Lezione 16 e lezione 17 – Elementi di farmacologia in psicologia

Terapia del dolore e farmaci oppioidi

Peptidi e farmaci oppioidi

Farmaci analgesici o antinocicettivi
Dolore: complessa sensazione soggettiva che riflette un danno tessutale, potenziale o reale, unitamente alla
risposta affettiva al danno stesso.
Analgesia: alterata risposta comportamentale al dolore, ovvero diminuita percezione degli stimoli dolorosi
senza perdita di coscienza.

Fasi funzionali del dolore

1. Attivazione dei nocicettori
2. Trasmissione dell’impulso attraverso le fibre nervose
3. Attivazione ed integrazione del SNC

La sintomatologia dolorosa ha importanti effetti sulla psiche del paziente, ha effetti riflessi simpatici e
parasimpatici. Inoltre, comporta impotenza funzionale e attiva meccanismi riflessi su muscoli la cui
contrazione può peggiorare la sintomatologia.

Classi di farmaci ad attività analgesica

 Analgesici oppioidi
 Antinfiammatori non steroidei (FANS)
 Anestetici locali (generali)
 Deperimenti del SNC (barbiturici, alcool, antipsicotici)
 Farmaci antidepressivi
 Altre (cannabinoidi, gabapentina, nicotinici).

I farmaci oppiodi appartengono alla classe conosciuta come analgesici narcotici:

- riducono il dolore senza perdere la coscienza, ma causano il senso di rilassamento e sonnolenza, e ad alti
concentrazioni, coma e morte.
- Oltre a indurre analgesia, gli oppioidi presentano una serie di effetti collaterali e un senso di euphoria e
benessere.
Diversamente dagli analgesici, gli anestetici riducono tutte le sensazioni mediante depressione del SNC e
causano perdita di coscienza.
I farmaci oppiodi mimano gli oppioidi endogeni. Il sistema oppioide endogeno è composto da: peptidi
endogeni oppioidi e recettori degli oppioidi.
Tutti i farmaci oppioidi appartengono alla classe conosciuta come farmaci analgesici narcotici.
Riducono il dolore senza indurre perdita di coscienza, ma causano senso di rilassamento e sonnolenza e, ad
alte dosi, coma e morte.
Sono i migliori antidolorifici che l’uomo conosca e presentano anche senso di benessere (ciò può portare
all’uso eccessivo). L’uso continuo conduce alla tolleranza e dipendenza.

L’oppio è un succo lattiginoso ottenuto per incisione delle capsule immature dei semi del Papaver
Sonniferum. È utilizzato a scopo sociale e medico da migliaia di ani per la sua capacità di indurre euforia,
analgesia, ipnosi e per prevenire la diarrea. Continente più di 20 alcaloidi. Tre di questi possiedono proprietà
utili in campo clinico: morfina, codeina e papaverina.
Oppioide: qualsiasi sostanza che produce effetti morfinosimili.
Oppiacei: sostanze contenute o derivate dall’oppio.

Classificazione dei farmaci oppioidi

In base all’origine:
 Derivati dall’oppio —> morfina e codeina
  Derivati semisintetici —> da morfina a eroina, naloxone, naltrexone, da codeina a destrometorfano.
 Derivati sintetici —> metadone, petidina, pentazocina.
In base all’attività:
 Agonisti puri —> morfina, codeina, fentanyl, metadone.
 Agonisti parziali —> buprenorfina
 Agonisti puri μ, d e k —> naloxone, naltrexone.
 Agonisti – antagonisti misti —> pentazocina.

Classicamente gli oppioidi agiscono sui recettori del SNC denominati mu, kappa e delta.
Tali recettori sono stati anche trovati nei: neuroni periferici, cellule immunitarie, tessuti infiammati, apparato
respiratorio e tratto GI.
I recettori sono accoppiati a proteine G e sono in grado di condizionare l’ingresso di ioni, la distribuzione del
calcio intracellulare e la fosforilazione del calcio.

Sui neuroni gli oppioidi hanno due azioni ben caratterizzate:

 Possono produrre i loro effetti sia attraverso la riduzione del flusso Ca2+ nei terminali presinaptici,
riducendo il rilascio di neurotrasmettiori.
 Possono aprire i canali del K+ portando ad una iperpolarizzazione e inibizione dei neuroni post-
sinaptici.

Al di fuori del SNC e periferico i recettori per gli oppioidi sono presenti:
 plessi nervosi intramurali del GI e delle vie biliari.
 delle vie uro-genitali
 apparato circolatorio
 apparato respiratorio

Gli effetti farmacologici della morfina sono: analgesia, euforia, depressione respiratoria, miosi, riduzione
motilità gastrointestinale, effetto emetico, tolleranza e dipendenza.

Effetto degli oppioidi sul SNC

Dosi medio -bassi (5-10mg) - dolore ridotto, sonnolenza, la
ridotta percezione dell’ambiente circostante, l’incapacità di concentrarsi, sonno sognante, riduzione riflesso
della tosse, dell’appetito, della temperatura corporea del desiderio sessuale, alterazioni ormonali.
Dosi più elevate - stato di esaltazione o euforia. Puo causare disforia.
Dosi alti - perdita di coscienza, top corporea, pressione, pupille completamente costrette - segno di overdose.
La respirazione è gravemente compromessa.
Effetti degli oppioidi sul sistema gastrointestinale
Trattamento di diarrea. Loperamide. Effetto collaterale nella
terra del dolore.

Usi terapeutici degli oppioidi

 Dolore moderato o severo
 Edema polmonare
 Tosse
 Diarrea

Uso clinico degli oppiacei

Analgesia per il dolore grave e continuo:
• cronico da cancro.
• post-operatorio.
• neuropatico.
• analgesia regionale (via epidurale)
• durante il travaglio (petidina)
• colico
Sempre in associazione (FANS, clonidina, amfetaminici)

I recettori per gli oppioidi sono presenti sia sui neuroni del midollo spinale che trasmettono il dolore, sia sulle
afferenze primarie trasmettenti ad essi il messaggio algogeno.
Gli agonisti oppioidi inibiscono il rilascio dei trasmettitori eccitatori dalle afferenze primarie; inoltre inibiscono
direttamente i neuroni che trasmettono il dolore localizzati nelle corna dorsali avendo una potente attività
analgesica direttamente a livello del midollo spinale (azione spinale).
L’applicazione diretta di agonisti oppioidi sul midollo spinale evita gli effetti indesiderati dovuti ad azioni
sovraspinali (centrali).
Di particolare importanza sono i siti di legame celebrale degli oppioidi relativi alla modulazione del dolore
attraverso le vie discendenti.
A livello di questi siti gli oppioidi inibiscono. Inoltre, neuroni che mandano processi al midollo spinale e
inibiscono i neuroni della trasmissione del dolore, sono attivati da questi farmaci.direttamente i neuroni.
Questi neuroni sono localizzati nell’area grigia periacqueduttale mesencefalica, nel locus coeruleus, bulbo
rostro-ventrale.
Il neurone inibitore del dolore è eccitato indirettamente dagli oppioidi (esogeni ed endogeni) che inibiscono
un interneurone inibitorio GABAenergico.

L’analgesia si esercita ad almeno quattro livelli:

1. Effetto periferico.
2. Effetto spinale con il blocco presinaptico della neurotrasmissione sulle afferenze primarie alle corna
posteriori del midollo.
3. Effetto centrale con la stimolazione a livello del grigio periacqueduttale del Nucleo Rafe Magno e da
questo di vie inibitorie discendenti serotoninergiche e noradrenrgiche.
4. Effetto con la modulazione affettiva della percezione del dolore.

Morfina
È agonista μ. Capostipite derivato dall’oppio.
Impieghi: L’oppioide più ampiamente utilizzato nel trattamento del dolore acuto e cronico.
Bassa biodisponibilità per via orale, con un'emivita di circa 2 ore.
Durata d’azione: 4 ore (formulazione a pronto rilascio), 8-24 ore (formulazione a lento rilascio).
Vie di somministrazione: orale, endovena, epidurale, intratcale.
Metabolismo epatico.
Effetti farmacologici: analgesia, euforia, sedazione, depressione respiratoria, nausea, vomito.

Codeina
È agonista μ.
È attiva anche per os (biodisponibilità 60 % per minore effetto di I passaggio). 10% viene convertita in morfina
(dipende dal polimorfismo genico).
L’effetto analgesico è inferiore a quello degli altri oppiodi (trattamento dolore moderato)
Scarsa o nulla dipendenza.
L’effetto anti-tosse coinvolge recettori diversi da quelli per gli oppioidi, specifici per la codeina
Emivita: da 2 a 4 ore.
Impieghi: antitussigeno, analgesico.
Altri antitosse: Destrometorfano (Minore induzione di stipsi della codeina); Levopropoxifene (Minori effetti
avversi).

Meperidina cloridrato (Petidina)

È agonista μ.
10 volte meno potente della morfina, ma ha la stessa probabilità di causare la dipendenza.
Non raccomandata la somministrazione per os (biodisponibilità 50%).
Tremori, delirio, convulsioni (dovuti ad un metabolita di meperidina) • in ostetricia, non rilassa la muscolatura
uterina. Impieghi: analgesia.

Fentanyl e derivati
È agonista μ.
È 80 (-500) volte più potente della morfina.
Via endovenosa, epidurale e intratecale.
Dà rigidità muscolare.
Remifentanil maggiore rapidità d’azione (1-1,5 min.); ha una emivita più breve (8-20 min.)
Impieghi: durante e dopo le operazioni chirurgiche nella anestesia generale a causa della velocità con la quale
raggiunge analgesia (5 min.), breve durata.
L’uso illegale è responsabile di tanti morti per la soppressine respiratoria.

Metadone
È un agonista μ.
Proprietà farmacologiche simili alla morfina.
Assorbito bene per os. Picco plasmatico dopo 4 ore.
90 % legato a proteine plasmatiche
Si accumula a livello tissutale (volume di distribuzione 4 L/Kg) e quindi alla sospensione viene rilasciato
lentamente.
Emivita 27 ± 12 ore. Sviluppo della tolleranza più lento
Alla sospensione —> sindrome di astinenza.
Impieghi: analgesico 2,5-15 mg x os; 2,5-10 mg i.m.
Trattamento di eroinomani.

Naloxone
Antagonista μ.
1 mg e.v. blocca 25 mg eroina.
10-15 mg per bloccare effetti da pentazocina.
L’assorbimento in seguito a somministrazione per os è buono ma viene completamente metabolizzato dal
fegato (biodisponibilità vicina a 0); quindi deve essere somministrato per iniezione endovena.
Antagonizza la depressione respiratoria in 1-2 min. Durata d’azione è circa 15-30 minuti - bisogna
risomministrarlo a intervalli brevi per contrastare un'overdose con l’agonista μ con emivita più lunga
Impieghi: salvavita in corso di overdose e la depressione respiratoria in neonati da madri dipendenti da
oppioidi.

Naltrexone
Antagonista μ.
Somministrabile per os.
Ha una emivita di 14 ore.
100 mg per os bloccano per 48 ore gli effetti euforizzanti di 25 mg eroina.
Impieghi: depressione respiratoria meno grave, diagnosi di dipendenza fisica, controllo dell’uso compulsivo
di oppioidi e di alcol.

Reazioni avverse più frequenti nel setting clinico: stipsi, nausea e vomito, sedazione e sonnolenza, ritenzione
urinaria, orticaria.
Reazioni avverse più gravi tipiche dei tossicodipendenti: dipendenza, disforia, allucinazioni, depressione
respiratoria, miosi, coma, morte da overdose.
Crisi di astinenza
Sintomi principali
“Grave influenza”: febbre e sudorazione, nausea e diarrea, insonnia, sbadigli, aggressività, dilatazione
pupillare, piloerezione.
Inizia a manifestarsi dopo 6-10 h dall’ultima somministrazione di morfina o eroina.
La sintomatologia peggiora e diventa eclatante dopo 36-48 h e diminuisce fino a scomparire dopo 5-6 giorni.
La crisi da metadone dà sintomi attenuati che raggiungono intensità massima dopo vari giorni e scompaiono
dopo 2-3 settimane.
Si usa anche per prevenire i sintomi dell’astinenza nelle persone che cercano di disintossicarsi da droghe
oppiacee.

Sindrome di astinenza protratta

Dura fino a 6 mesi dopo la fase acuta. È il periodo di maggior rischio di ricadute.
Depressione, bramosia del farmaco, diminuzione autostima, ansietà .

Trattamento della dipendenza da oppiacei

Interruzione assunzione oppiacei illegali.
Sostituzione con metadone (per os, ha azione prolungata e sopprime i sintomi dell’astinenza) per pochi giorni
o settimane (5-10 mg, 3 x die).
Astinenza da metadone gestita con clonidina
Vita assistita; impiego di naltrexone per bloccare qualunque effetto da oppiaceo assunto dal soggetto.
Reinserimento nella collettività .
Una alternativa è il mantenimento permanente con metadone (50-100 mg die x os).