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Il sistema colinergico PARTE

2

Sostanze nicotiniche

Le sostanze nicotiniche comprendono generalmente la nicotina e altre

sostanze che stimolano i gangli vegetativi e la ghiandola surrenale midollare.
La sostanza più importante che influenza la sinapsi gangliare è
nicotina, un alcaloide contenuto nella pianta del tabacco.
La nicotina stimola in modo specifico i recettori nicotinici. I recettori
nicotinici di tipo NN sono stimolati a dosi inferiori rispetto ai recettori nicotinici
di tipo NM e ad alte dosi la stimolazione dei recettori nicotinici è sostituita dal
loro blocco.
La nicotina non è utilizzata come farmaco, ma ha un interesse
tossicologico.

Ganglioplegici

I ganglioplegici (trimetafano, esametonio) comprendono un gruppo di

farmaci che paralizzano i gangli vegetativi, sia simpatici che parasimpatici.
I ganglioplegici diminuiscono fino ad annullarsi, l'attività dei gangli
vegetativi diminuendo il controllo colinergico e adrenergico delle varie strutture
effettrici.
Gli effetti più importanti dei farmaci ganglioplegici si manifestano sul
sistema cardiovascolare. Sui vasi sanguigni, che sono innervati praticamente solo
di adrenergici, la rimozione di questo controllo provoca una marcata diminuzione
della pressione sanguigna con un'importante componente ortostatica. La
diminuzione del tono simpatico nelle aree vascolari ricche di recettori β2-
adrenergici - cuore, cervello, reni - fa sì che questi farmaci diminuiscano
l'irrigazione vascolare in queste aree. Gli effetti di questi farmaci su altri apparati
e sistemi sono meno importanti rispetto agli effetti cardiovascolari.
Il più importante farmaco ganglioplegico utilizzato in terapia è il
trimetafano. Somministrato per via endovenosa, provoca una marcata riduzione
della pressione sanguigna. Il farmaco viene solitamente somministrato per
infusione endovenosa continua nelle situazioni in cui è necessaria una marcata e
rapida riduzione della pressione arteriosa, come nel caso dell'ipertensione
maggiore.
attacchi, aneurisma dissecante dell'aorta in crisi dolorosa, ipotensione controllata
per limitare l'emorragia nella ferita durante un intervento chirurgico molto cruento.

Derivati del curaro

I derivati del curaro comprendono una classe di sostanze che paralizzano i

muscoli scheletrici agendo sui recettori nicotinici della giunzione neuro-motoria.
Il nome di questi farmaci deriva da curara, l'estratto grezzo della pianta
Chondodendron tomentosum, utilizzata dagli indiani d'America per avvelenare le
frecce da caccia e che uccide gli animali cacciati paralizzando i muscoli
scheletrici, compresi quelli respiratori. Attualmente esistono diverse sostanze
naturali o sintetiche che provocano tale paralisi dei muscoli striati e sono
utilizzate principalmente in anestesiologia.

Le pachicure sono bloccanti dei recettori NM , impedendo l'attivazione dei

rispettivi recettori da parte dell'acetilcolina endogena e la depolarizzazione della
membrana postsinaptica - derivato antidepolarizzante del curaro (tubocurarina).
Questo provoca la paralisi della sinapsi neuromuscolare con paralisi dei muscoli
scheletrici. L'effetto può essere antagonizzato in modo competitivo aumentando
la quantità di acetilcolina nella fessura sinaptica, ad esempio somministrando
sostanze anticolinesterasiche, come la neostigmina.

Le leptocure agiscono come agonisti dei recettori NM . Stimolano questi

recettori
- le contrazioni muscolari che possono essere osservate clinicamente sotto forma
di fascicolazioni muscolari. Le leptocuree differiscono per la loro struttura
chimica dall'acetilcolina e pertanto vengono metabolizzate più lentamente dalla
colinesterasi, in modo da persistere molto più a lungo nella fessura sinaptica. Ciò
significa che nel caso di queste sostanze, a differenza dell'acetilcolina, la
stimolazione dei recettori nicotinici è di lunga durata. In queste condizioni, la
stimolazione muscolare prodotta dalle leptocuree viene sostituita molto
rapidamente dalla paralisi dei rispettivi muscoli. Sono agenti depolarizzanti. A
differenza degli agenti antidepolarizzanti, l'effetto degli agonisti depolarizzanti
non è antagonizzato dalle anticolinesterasi ma, al contrario, è potenziato da
queste ultime.

I derivati del curaro sono utilizzati principalmente in anestesiologia per

produrre la paralisi dei muscoli striati necessaria per gli interventi chirurgici.
 Tra le leptocuree, praticamente l'unico farmaco attualmente utilizzato è il
suxametonio (succinilcolina) - un agonista dei recettori nicotinici muscolari,
metabolizzato molto rapidamente nel sangue dalla pseudocolinesterasi. In queste
condizioni, l'effetto del farmaco si installa molto rapidamente, la latenza della
paralisi muscolare è di circa un minuto, la paralisi dei muscoli striati è preceduta
da contrazioni muscolari sotto forma di fascicolazioni muscolari e la durata
dell'effetto è molto breve, circa 5-10 minuti. Ci sono persone che hanno un
deficit genetico di pseudocolinesterasi. Per queste persone è molto difficile
metabolizzare il farmaco, il che rende l'effetto del suxametonio molto intenso e
duraturo, in quanto dosi terapeutiche regolari possono causare una pericolosa
paralisi dei muscoli respiratori, compreso il diaframma. L'uso sicuro del
suxametonio (in ospedale, in terapia intensiva) limita notevolmente le
conseguenze dell'apnea tossica. Le fascicolazioni muscolari prodotte dal
suxametonio possono causare dolore muscolare post-anestetico.

Le pachicure provocano una paralisi dei muscoli striati che si instaura in

circa 5-6 minuti e dura, a seconda del farmaco, tra i 30-60 minuti. Il loro effetto è
almeno parzialmente antagonizzato dalle anticolinesterasi - neostigmina.
La tubocurarina (d-tubocurarina) è il primo curativo conosciuto ed è l'alcaloide
contenuto nel curaro.
La gallamina è un pachicure sintetico, meno potente della tubocurarina,
ma con effetti ganglioplegici e di rilascio dell'istamina molto meno espressi.
Il pancuronio è un agonista sintetico, più potente della gallamina e con
effetti ganglioplegici e di rilascio dell'istamina molto deboli.

Anticolinesterasi

Le anticolinesterasi sono un gruppo di sostanze che inibiscono l'attività

dell'acetilcolinesterasi.
L'acetilcolinesterasi (AchE) è l'enzima che degrada l'acetilcolina dalla
fessura sinaptica.
Alcune delle sostanze anticolinesterasiche sono esteri dell'acido
carbamico, che ha una struttura amminica (struttura di ammonio quaternario) -
anticolinesterasi reversibili.
 Un secondo gruppo di sostanze anticolinesterasiche, chiamate
organofosfati, sono anticolinesterasici irreversibili. La riattivazione dell'AchE
richiede un tempo talmente lungo che la scomparsa dell'effetto degli
organofosfati avviene praticamente attraverso la sintesi di nuove molecole di
AchE.
Esistono alcune sostanze chiamate ossime, come l'obidossima e la
pralidossima - riattivatori della colinesterasi che possono essere utili nel
trattamento dell'intossicazione da organofosfati.
L'uso di queste sostanze dipende dalle loro caratteristiche
farmacodinamiche, farmacocinetiche e tossicologiche.

La neostigmina è una delle anticolinesterasi meno tossiche e può essere

utilizzata come farmaco sistemico, principalmente per il trattamento della
miastenia grave, ma anche in altre situazioni cliniche come quelle che
richiedono un aumento del transito intestinale, un aumento dell'attività vescicale
o per il trattamento di intossicazioni con curarizzanti non depolarizzanti.

L'ezerina, a causa della sua liposolubilità, ha effetti collaterali molto più

frequenti e gravi della neostigmina o dell'edrofonio, per cui non può essere
utilizzata per via sistemica. L'ezerina è utilizzata nelle instillazioni congiuntivali
per il trattamento del glaucoma.

La tacrina e il donepezil sono anticolinesterasi che attraversano la

barriera emato-encefalica e sono selettivi per l'AchE cerebrale, consentendone
l'uso nel trattamento della malattia di Alzheimer.

Infine, gli organofosfati anticolinesterasici sono molto liposolubili,

penetrano facilmente nella maggior parte dei tessuti e degli organi e hanno un
effetto molto duraturo, il che rende la loro tossicità estremamente elevata. Non
possono essere utilizzati come farmaci. Alcuni sono utilizzati come insetticidi e
altri sono stati sintetizzati come sostanze tossiche di controllo.