DEJSTVA HOLINERGIKIH

I ANTIHOLINERGIKIH
LEKOVA NA
HEMODINAMSKE
PARAMETRE

Farmakologija i toksikologija

AUTONOMNI NERVNI
SISTEM
TRANSMITERI I
MODULATORI

Autonomni nervni sistem kontrolie

funkcije unutranjih organa bez
direktnog uea svesti (volje).
Centri SIMPATIKUSA se nalaze u
bonim rogovima kimene modine
(C8-L2).
Centri PARASIMPATIKUSA se nalaze u
jedrima III,VII,IX i X kranijalnog nerva i u
bonim rogovima sakralnog dela
kimene modine (S2-S4).

ENTERIKI NERVNI
SISTEM
tzv. trei odeljak ANS
u zidu gastrointestinalnog sistema:
Auerbach-ov (plexus myentericus) i
Meissner-ov (plexus submucosus)
prima signale iz simpatikusa,
parasimpatikusa i crevnog zida
alje signale glatkim miiima i
sekretornim elijama GIT-a

FARMAKOLOKI ZNAAJ
ANS
Lekovi koji deluju putem ANS (na nivou
sinteze, skladitenja, oslobaanja i
razgradnje transmitera)
Neeljena dejstva lekova preko
vegetativnih receptora (uticaj na vitalne
centre)
Osnova za razumevanje sloenijih
biolokih i farmakolokih procesa
(organizam u malom)

Neurotransmiteri
1. Acetilholin - preganglijski i parasimpatiki
postganglijski
2. Norepinefrin - simpatiki postganglijski
3. Kotransmiteri (NANC: ATP, 5HT, His, GABA, Glu,
DA, neuropeptidi, NO...)
* Autakoidi prostaglandini, leukotrieni, histamin,
serotonin, PAF...

Receptori
1. Holinergiki
nikotinski ekscitatorni (NN, NM)
muscarinski - ekscitatorni ili inhibitorni (M1-5)
2. Adrenergiki
alfa ekscitatorni (1, 2)
beta - ekscitatorni ili inhibitorni (1, 2, 3)

AUTONOMNI NERVNI
SISTEM I LEKOVI
Zavisno od mehanizma i mesta
delovanja, lekovi koji deluju na organe
inervisane autonomnim nervnim
sistemom mogu se podeliti na:
1. Holinergike i antiholinergike lekove
2. Ganglijske stimulanse i blokatore
3. Adrenergike stimulanse i blokatore

HOLINERGIKI LEKOVI
LEKOVI
HOLINERGIKI
(HOLINERGIKI
(HOLINERGIKI
AGONISTI)
AGONISTI)
Prouzrokuju efekte koji su identini, ili
vrlo slini, sa dejstvima acetilholina:
1. holinergiki lekovi sa direktnim
delovanjem
2. holinergiki lekovi sa indirektnim
delovanjem tj. antiholinesterazne
supstancije

HOLINERGIKI LEKOVI SA
DIREKTNIM DELOVANJEM
a) ESTRI HOLINA
b) PILOKARPIN I MUSKARIN
HOLINERGIKI LEKOVI SA
INDIREKTNIM DELOVANJEM
(Antiholinesterazne
supstancije)
a) SA KRATKIM DEJSTVOM (REVERZIBILNI):
fizostigmin, neostigmin, piridostigmin i
edrofonium
b) SA DUGIM DEJSTVOM (IREVERZIBILNI):
- antiholinesterazni organofosfati:
paration, malation, fosfamidon, metrifonat i dr.
- antiholinesterazni bojni otrovi:
sarin, soman, tabun i "VX"

HOLINERGIKI LEKOVI SA
DIREKTNIM DELOVANJEM
ESTRI
HOLINA
1. Acetilholin i metaholin
stimuliu muskarinske receptore, na
nikotinske receptore deluju slabije
razgrauju se pod dejstvom
holinesteraze
2. Karbahol i betanehol
otporni su na delovanje holinesteraze
pored muskarinskih, snano stimuliu i
nikotinske receptore

ESTRI HOLINA DEJSTVA I

INDIKACIJE

1. kardiovaskularni sistem: periferne vaskularne

rezistencije i srane frekvencije, TA i
kontraktilnosti skeletnih miia.
2. oko: mioza, gr akomodacije i intraokulamog
pritiska.
3. respiratorni sistem: kontrakcija bronhija i
sekrecije bronhijalnih sluznih lezda.
4. gastrointestinalni trakt: motorne aktivnosti
creva i sekrecije lezda.
5. genitourinarni trakt: pranjenja mokrane
beike.
NAJVANIJE INDIKACIJE:
glaukom (karbahol i metaholin)
postoperativni ileus (betanehol)

PILOKARPIN I
MUSKARIN
DEJSTVA I INDIKACIJE
Stimuliu muskarinske receptore prouzrokuju miozu, intraokularni pritisak i
TA, sekreciju pljuvanih i bronhijalnih
lezda i motilitet gastrointestinalnog
trakta.
Atropinom, koji inae blokira muskarinske
receptore, mogu se blokirati svi opisani
efekti.
U terapijske svrhe se koristi samo
pilokarpin.

HOLINERGIKI LEKOVI SA
DIREKTNIM DELOVANJEM
a) ESTRI HOLINA
b) PILOKARPIN I MUSKARIN
HOLINERGIKI LEKOVI SA
INDIREKTNIM DELOVANJEM
(Antiholinesterazne
supstancije)
a) SA KRATKIM DEJSTVOM (REVERZIBILNI):
fizostigmin, neostigmin, piridostigmin i
edrofonium
b) SA DUGIM DEJSTVOM (IREVERZIBILNI):
- antiholinesterazni organofosfati:
paration, malation, fosfamidon, metrifonat i dr.
- antiholinesterazni bojni otrovi:
sarin, soman, tabun i "VX"

REVERZIBILNI
ANTIHOLINESTERAZNI
LEKOVI
NEOSTIGMIN
Neostigmin je sintetsko jedinjenje koje
ne prodire u centralni nervni sistem.
Delimino deluje preko acetilholina,
prouzrokujui muskarinske efekte, a
delimino deluje direktno na nikotinske
receptore i prouzrokuje fascikulacije
skeletnih miia.

INDIKACIJ
E
Glaukom - fizostigmin kapi za oi (0.1 do 0.5%)
Postoperativni ileus - neostigmin (0.5 mg)
Miasthenia gravis - neostigmin ili piridostigmin
Trovanje tubokurarinom - neostigmin i edrofonijum
Alchajmerova bolest takrin (40mg dnevno)

KONTRAINDIKACIJ
E
1. bronhijalna astma
2. hipertireoidizam
3. peptiki ulkus

IREVERZIBILNI
ANTIHOLINESTERAZNI LEKOVI
ORGANOFOSFORNE
ANTIHOLINESTERAZ
E
Izoflurofat, ehotiofat, paraokson, paration,
malation, fosfamidon, metrifonat, dihlorvos ...
Umereno snienje holinesteraze u krvi (20-40%)
ne prouzrokuje znaajne farmakoloke efekte.
Snienje ovog enzima u mozgu na 10-15% od
normalnih fiziolokih vrednosti redovno
prouzrokuje smrt.

DEJSTVA I SIMPTOMI
AKUTNOG TROVANJA
a) inhibicija holinesteraze izvan centralnog
nervnog sistema - mioza, salivacija, znojenje,
fascikulacije skeletnih miia, pojaan tonus i
peristaltika u digestivnom traktu (kolike i
dijareja), pojaana sekrecija bronhijalne sluzi i
bronhokonstrikcija.
b) inhibicija holinesteraze u centralnom
nervnom sistemu - nemir, zabrinutost,
generalizovane konvulzije i depresija disanja.
Neposredni uzrok smrti u ovom trovanju je
depresija disanja!

LEENJE AKUTNOG TROVANJA

Obezbeivanje prolaznosti disajnih puteva

Vetako disanje
Atropin - otklanja sve simptome koji nastaju
usled stimulacije muskarinskih receptora (2-4mg
na 5-10 min, 25-50mg ukupno)
Derivati oksima (pralidoksim, obidoksim) - u
prva 24 asa. Otklanjaju slabost skeletnih
miia (1g; dnevno 3-4g)
Diazepam otklanja konvulzije (10mg)
Morfin i aminofilin kontraindikovani su u trovanju
organofosfatima jer mogu produbiti depresiju
disanja i precipitirati pojavu konvulzija!

IREVERZIBILNI
ANTIHOLINESTERAZNI LEKOVI
BOJNI OTROVI
Najpoznatiji antiholinesterazni bojni otrovi su
sarin, soman, tabun i "VX nervni bojni
otrovi.
Mehanizam delovanja je isti kao kod
antiholinesteraznih organofosfata, sem to
su ovi otrovi 10-100 puta toksiniji i dejstvo
im nastupa bre.

ANTIHOLINERGIKI
ANTIHOLINERGIKI
LEKOVI (HOLINERGIKI
(HOLINERGIKI
LEKOVI
BLOKATORI)
BLOKATORI)
1. Antimuskarinski lekovi - blokiraju muskarinske
receptore. Tu spadaju atropin i skopolamin i
njihove sintetske i polusintetske zamene.
2. Ganglijski blokatori - blokiraju nikotinske
receptore u ganglijama i iskljuuju prenoenje
nadraaja u autonomnim ganglijama. Tipini
predstavnici su heksametonijum i mekamilamin.
3. Relaksanti - blokiraju nikotinske receptore u
skeletnim miiima.

ANTIMUSKARINSKI
LEKOVI
ATROPIN I
SKOPOLAMIN

Spadaju u najstarije lekove koje medicina

poznaje.
Lako se resorbuju iz digestivnog trakta, kao i sa
drugih sluznica. Preko 85% od primenjene doze
atropina izluuje se mokraom u toku 24 asa
posle aplikacije.
Trajanje farmakolokih efekata atropina moe
se korelisati sa brzim izluivanjem atropina.
Nalaze se u biljkama Atropa belladonna
(velebilje), Hyoscyamus niger (bunika) i Datura
stramonium (tatula) - alkaloidi beladone.

ATROPIN I SKOPOLAMIN
MEHANIZAM DELOVANJA
Kompetitivni antagonizam acetilholinu na
muskarinskim receptorima koji se nalaze u
srcu, glatkim miiima i lezdama.
Atropin ne pravi razliku izmeu podtipova
muskarinskih receptora i na sve njih deluje
podjednako.
Sintetisane su druge supstancije koje
pokazuju izvestan stepen selektivnosti za
razne tipove muskarinskih receptora
(pirenzepin za M1 receptor, galamin za M2,
heksahidrozil-adifenidol za M3).

ATROPIN I SKOPOLAMIN
MEHANIZAM DELOVANJA
U terapijskim dozama, atropin i skopolamin
nemaju dejstva na nikotinske receptore u
ganglijama i skeletnim miiima.
Periferni efekti atropina i skopolamina su
istovetni, centralni efekti se razlikuju jer
skopolamin deluje jae sedativno od atropina.
U velikim dozama obe supstancije
prouzrokuju simptome nadraaja centralnog
nervnog sistema koji dostie stepen
delirijuma.

ATROPIN I SKOPOLAMIN
FARMAKOLOKA DEJSTVA
Kardiovaskularni sistem tahikardija, blokada
hipotenzivnog delovanja acetilholina, crvenilo
koe i periferna vazodilatacija
Gastrointestinalni trakt smanjenje tonusa i
frekvencije peristaltikih talasa, relaksacija glatkih
miia unih puteva
Centralni nervni sistem - sedacija sa oseanjem
vrtoglavice i umora, razdraenje i delirijum praen
halucinacijama, duboka depresiju centralnog
nervnog sistema i koma, u kojoj postoji i depresija
disanja. Postoji amnezija za sve to se dogaalo
u toku intoksikacije.

ATROPIN I SKOPOLAMIN
FARMAKOLOKA DEJSTVA

Bronhije - bronhodilatacija
Sekrecija lezda - prestanak salivacije i
suenje usta, prestanak sekrecije sluzi u
bronhijama, prestanak znojenja
Urogenitalni trakt - retencija mokrae
Na svim glatkim miiima (izuzev krvnih
sudova) - relaksaciju.
Oko - midrijaza, paraliza akomodacije i
povienje intraokularnog pritiska.

ATROPIN I SKOPOLAMIN
TERAPIJSKE INDIKACIJE

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Trovanje organofosfatima
Trovanje gljivama
Spazmi u gastrointestinalnom traktu
Kinetoze
U oftalmologiji
Morbus Parkinsoni
Preanestetika primena

ATROPIN I
SKOPOLAMIN
KONTRAINDIKACIJE
hipertrofija prostate,
glaukom i postoperativna
retencija mokrae

NEELJENI EFEKTI
suvoa usta, poremeaj vida,
tahikardija, opstipacija i
retencija mokrae

TOKSINOST
Glavni simptomi trovanja:
razdraenje i manino ponaanje,
halucinacije, suvoa i crvenilo koe,
hipertermija, midrijaza, tahikardija.

ANTIMUSKARINSKI
LEKOVI
SINTETSKE I POLUSINTETSKE
ZAMENE ZA ATROPIN I
SKOPOLAMIN
1. Midrijatici (homatropin, eukatropin, tropikamid,
ciklopentolat i dr.)
2. Spazmolitici (metil-atropin,
skopolaminbutilbromid, homatropin-metilnitrat,
ipratropium bromid, propantelin,oksifenonijum,
oksifenciklimin i dr.)
3. Antiparkinsonici (triheksifenidil,
etilbenzatropin, biperiden i dr.)

"ONESPOSOBLJAVAJUI "
BOJNI
OTROVI
Izvestan broj sintetskih analoga atropina
su potencijalni bojni otrovi, tzv. "BZ
otrovi: ditran, hinuklidin-benzilat. Njihovi
osnovni efekti su psihomotorni nemir,
delirijum i halucinacije.
Fizostigmin je antagonist ovim otrovima jer
prodire u centralni nervni sistem i otklanja
psihike poremeaje.
Za suzbijanje motornih efekata ovih otrova
koristi se diazepam.

GANGLIJSKI BLOKATORI
MEHANIZMI BLOKADE
1.

2.

blokada dejstva neurohumoralnog transmitera u ganglijama acetilholina

(heksametonijum, pentolinijum, hlorizondamin,
trimetafan i mekamilamin)
produena depolarizacija ganglijskih elija
(nikotin)

DEJSTVO
Ganglijski blokatori kompetitivnim mehanizmom
onemoguavaju depolarizantno delovanje
acetilholina na ganglijske elije.

GANGLIJSKI BLOKATORI
Blokadom simpatikih ganglija prouzrokuju
hipotenziju.
Blokadom parasimpatikih ganglija
prouzrokuju smanjenje tonusa glatkih miia
digestivnog trakta sa opstipacijom i oteanim
mokrenjem, midrijazu sa poremeajem
akomodacije, inhibiciju sekrecije pljuvake i
znoja.
U praksi se koriste efekti blokade simpatikih
ganglija, dok se svi efekti blokade
parasimpatikih ganglija u tom sluaju
smatraju neeljenim.

GANGLIJSKI BLOKATORI
NAIN PRIMENE I INDIKACIJE
Moraju se aplikovati parenteralno. Izuzetak
ini mekamilamin - dobro se resorbuje posle
oralne primene.
Koriste se za izazivanje kontrolisane
posturalne hipotenzije i kod hipertenzivnih
kriza.
Ganglijski blokatori su dragocene supstancije
za eksperimentalna istraivanja, jer
smanjuju ili otklanjaju nervne uticaje na
efektorne organe inervisane autonomnim
nervnim sistemom.

NIKOTIN DEJSTVO
Manje doze nikotina prevashodno stimuliu
simpatike ganglije, usled ega se javlja
oslobaanje kateholamina, vazokonstrikcija,
tahikardija, hipertenzija i bledilo koe. Na isti
nain je potenciran i sino-karotidni refleks.
Kao rezultat stimulacije parasimpatikih
ganglija i nikotinskih receptora na
neuromiinoj spojnici javljaju se bradikardija,
nauzeja, nesvestica, povraanje,
hipersalivacija i pojaanje peristaltike sa
prolivima.
Na skeletnim miiima se javljaju fascikulacije.

TROVANJE
NIKOTINOM
Najvaniji centralni efekti su vrtoglavica,
nauzeja i povraanje, a posle veih doza i
konvulzije. Nikotin prouzrokuje znaajno
smanjenje ili ak i prestanak sekrecije
mokrae.
Velike doze nikotina prouzrokuju blokadu
ganglija, paralizu skeletnih miia, depresiju
disanja i komu.
Ovaj tip trovanja se doivljava posle prve
cigarete, posle prekomernog puenja, ili posle
sluajnog unoenja nikotina.
Leenje trovanja nikotinom sprovodi se
simptomatski. Nije poznat efikasni antagonista.

RELAKSANTI
1.

2.

Nedepolarizujui (tubokurarin-hlorid,
pankuronijum, vekuronijum, atrakurijum,
galamin) prouzrokuju kompetitivnu blokadu
nikotinskog holinergikog receptora u nivou
zavrne motorne ploe (moe se nadvladati
dodavanjem acetilholina), a zatim i blokadu
jonskih kanala (ne moe se antagonizovati).
Depolarizujui (sukcinilholin) depolarizuju
postsinaptiku membranu u dve faze:
depolarizacijski blok nastaje usled vezivanja za
nikotinske receptore a desenzibilizacijski blok
usled desenzibilizacije membrane na dejstvo
acetilholina.

RELAKSANTI DEJSTVO
Relaksacija skeletne muskulature uzrokuju
slabost ili mlitavu paralizu. Zahvaenost miia ide
ovim redom: oni miii (diplopija), miii za
gutanje i govor (dizartrija i disfagija), ekstremiteti,
vrat, trup i kimeni stub, interkostalni miii i na
kraju dijafragma.
Kardiovaskularni sistem tubokurarin izaziva
hipotenziju, galamin tahikardiju.
Centralni nervni sistem ne deluju! Zato je
primena mogua samo u stanju opte anestezije.
Ostala dejstva povienje koncentracije kalijuma
u krvi, povienje intraokularnog i intragastrinog
pritiska, fascikulacije skeletnih miia.

INDIKACIJE
1.
2.
3.
4.

Pojaanje relaksacije skeletnih miia za vreme

opte anestezije najvanija klinika primena!
Doziranje se vri prema postignutom efekt.
Spreavanje traume u terapiji elektrookom
Olakavanje endotrahealne intubacije
Olakavanje ortopedskih procedura

KONTRAINDIKACIJ
E
Myasthenia gravis!

ANTAGONISTI
Nedepolarizujui relaksanti se antagonizuju
neostigminom i edrofonijumom.
Adrenalin, efedrin i aminofilin su parcijalni
antagonisti.
Antagonisti depolarizujuih relaksanata nisu poznati.