HOLINERGICI; ANTIHOLINERGICI

Autonomni nervni sistem-deo nervnog sistema koji kontrolie visceralne funkcije. Parasimpatikus i simpatikus. Dva glavna neurotransmitera u autonomnom nervnom sistemu su acetilholin i noradrenalin. Holinergika transmisija:
preganglijski neuroni parasimpatikusa i simpatikusa postganglijski neuroni parasimpatikusa neka postinaptika vlakna simpatikusa (znojne i pljuvane lezde)

Parasimpatomimetici, parasimpatolitici

simpatikus

Holinergiki nikotinski receptor

Adrenergiki postganglijski neuron

Adrenergiki receptor

Holinerg. pregangl. neuron

Autonomna ganglija Holinergiki nikotinski receptor Holinergiki postgangl. neuron

Ciljno tkivo Holinergiki muskarinski receptor

parasimpatikus

Holinerg. Pregangl. neuron

Autonomna ganglija

Ciljno tkivo

Holin
N,N,N-trimetiletanolamonijum katjon

CH3 O + C H 3-N -C H 2-C H 2-O -C -C H 3 CH3

Acetilholin
2-acetoksi-N,N,N-trimetiletanamonijum (hlorid)

Propadanje holinergikih naurona: Alchajmerova bolest. Autoimuna bolest: miastenia gravis.

Biosinteza acetilholina

Acetil CoA AcCoA

holin

holin acetiltransferaza

Acetilholin

holin
CAT

CoA
1. transport holina 2. acetilovanje holina 3. skladitenje ACh

ACh

Biosinteza acetilholina

Akson

Mitohondrija

ACh nastaje iz holina i acetil CoA

Acetilholin

Vezikula

U sinaptikoj pukotini deluje Ach esteraza

Holin Acetat

Holinergiki receptor

Holin se transportuje nazad u akson

Acetilholinesteraza (AchE)

postsinaptika elija

Holinergiki receptori
-muskarinski receptori (srce, glatki miii, egzokrine lezde) -nikotinski receptori (autonomne ganglije, nadbubrena lezda, skeletni miii)

Tobacco

Amanita Muscaria

nikotinski -nikotin

muskarinski - muskarin
HO

N N CH3
H3C

CH3 N CH3 CH3

(S) 3-(1-metil-pirolidinil-2)-piridin

[(2S)-(2, 4, 5)-tetrahidro-4hidroksi-N,N,N, 5-tetrametil-2furan]-metan-amonijum bromid

Nikotinski receptor Nik otinski

Katjonski jonski kanal: atj onski kanal:
Ach, nikotin
Glasnik

Receptor

Mesto vezivanja

el membrana

Indukovana promena jonski kanal otvoren

el membrana

Pet glikoproteinskih jedinica

Nikotinski receptor Nik otinski

Mesto vezivanja

Mesto vezivanja vezi

jonski kanal onski ana

el membrana membrana

2x, , , subjedinice 2x subjedinice

Dva mesta vezivanja, uglavnom na a-subjedinici subjedinici

N1 i N2

Muskarinski receptor-G Protein Musk arinski receptorglasnik

Indukovana promena

vezan receptor

zatvoren

otvoren Enzim

G-protein vezan Enzim

G-protein disosuje

Aktivno mesto (zatvoreno) subjedinica

Aktivno mesto (otvoreno) Intracelularna reakcija

5 M receptora, samo se 4 funkcionalno i farmakoloki razlikuju, tri tipa su dobro opisana

M1-nervni, u CNS, perifernim neuronima, parijetalnim elijama eluca, spora ekscitacija.

Efekti vie funkcije mozga, memorija, uenje, Alchajmer !!!

M2-srani, smanjenje frekvence rada srca i kontraktilnosti

Efekti smanjenje snage i kontraktilnosti sranog miia

M3-lezdani-sekrecija, kontrakcija visceralnih glatkih miia (peristaltika-kolike), tonus gl. m. mokrane beike, bronhokonstrikcija) i relaksacija krvnih sudova
Efekti kontrakcije i sekrecije ( pljuvane lezde, pankreas, bronhije)
M4 receptori kao i M2 imaju inhibitornu ulogu. M5 su takoe kao M1 i M3 aktivatorni receptori.

Aktivna konformacija acetilholina tivna onformacija aceti lholina

O C Me O H H H H Me N Me

Me

Slobodna rotacija oko jednostrukih veza Veliki broj moguih konformacija mogu Aktivna konformacija nije nuno i najstabilnija ! nu

Estarska grupa Kvaternerna amonijum grupa Etilenski most

120 80 (torzioni ugao ravni estra i N+)

Aktivna konformacija acetilholina tivna onformacija aceti lholina

Rigidni analozi acetilholina Rigidni analozi aceti lholina
HO O Me O CH2NMe3 Me O CH2NMe3 Me O O H H NMe3

MUSKARIN

Rotacija ograniena prstenom Rotacija ograni Smanjen broj moguih konformacija broj mogu Definie rastojanje estra i N i Defin estra
O
4.4A

O N

5.9A

Muskarinski receptor

Nikotinski receptor

Nestabilnost acetilholina aceti lholina

Me 3N
O + C

H 3C

Uticaj susednih grupa Poveava elektrofilnost karbonilne grupe Pove Poveava se osetljivost prema nukleofilima Pove

ACh-Stabilan samo u kristalnom stanju, nema znaaja u terapiji kao lek. II Etilenski most

O NMe3 Me
I Acetil grupa

O
III Amonijum grupa

I-vezuje se za receptor, zamena sa karbaminskom kis. II- izomerizacija -muskarinsko dejstvo, -nikotinsko III- hidrosolubilnost, vezivanje za receptor

Neaktivni analozi
Estar Estar

H3C

NMe3

H3C

NMe3

Etilenski most
O H 3C
H 3C O

NMe3

NMe3

Kvaternerni N je esencijalan
O H3C CMe3

O H3C NMe2

O
O H 3C Et O N Et Et

Et O N Me Me

H 3C

neaktivan

aktivan

Minimum dve metil grupe na kvaternernom azotu meti grupe kv

O H 3C O NMe3

neaktivan Acetoksi grupa se ne moe produavati cetoksi grupa avati

SAR za acetilholin
O N M e3 Me O

Zakljuak: Zaklju ak: Vezivanje Ach za receptor Metil grupe fituju u hidrofobni dep Meti grupe fituju hidr Estar se vee vodoninim vezama Estar vodoni nim Kvaternerni azot-jonskim vezama azot-

Mesto vezivanja (muskarinski receptor) muskarinski receptor)

hidrofobni dep CH3

Trp-307 Asp311

CH3

Jonske veze
N O O

CO 2

H-veze
H O N H

CH3 hidrofobni dep CH3 Trp-616 Trp-613

hidrofobni dep

Asn-617

10

Mesto vezivanja (muskarinski receptor) muskarinski receptor)

Mogua indukovana dipol dipol interakcija izmedju 4 Mogu azota i hidrofobnih aromatinih prstenova na mestu aromati vezivanja N+ indukuje dipol u aromatinom prstenu indukuje aromati d + d R NMe3

d + d -

Holinergici
Lekovi koji stimuliu parasimpatikus Holinergici-parasimpatomimetici - agonisti holinergikih receptora
direktno dejstvo na receptor indirektno dejstvo na acetilholinesterazu

11

Direktni holinergiki agonisti holinergi agonisti

Acetilholin kao agonista Aceti Prednost: Prirodni glasnik Lako se sintetie sinteti
O HO NMe3 AcO NMe3

NMe 3

Ac2O

Nedostaci: Lako podlee hidrolizi u stomaku (kiselo katalizovana) sto katalizovana) Lako hidrolizuje u krvotoku (esteraze) esteraz Ne pokazuje selektivnost prema tipu receptora Ne pokazuje selektivnost izmedju ciljnih organa

Holinergiki agonisti
Sintetisani sa ciljem: Stabilnost u kiseloj sredini i na esteraze Selektivnost za holinergike receptore Selektivnost izmedju muskarinskih i nikotinskih receptora Poznavanje mesta vezivanja Odgovarajue veliine Odgovarajue farmakofore - estar i 4 azot

12

Dizajn holinergikih agonista holinergi agonista

Korienje sternih efekata Kori

titi estar od nukleofila i enzima nukleofil Veiina sternog tita je znaajna Vei tita zna Dovoljno veliki da zatiti od hidrolize veliki za Dovoljno mali da fituje za receptor

Dizajn holinergikih agonista holinergi agonista

O Me

Sterno ometa esteraze i nukleofini napad

NMe3

Metaholin
Me O

Osobine

Asimetrini centar

Tri puta stabilniji od Ach Poveanje R (Me) poveava se stabilnost ali smanjuje aktivnost Selektivan za muskarinske receptore S-enantiomer je aktivniji od R-enantiomera Stereohemijski odgovara muskarinu Ne koristi se kliniki

HO
Me

O O

Me CH2NMe3 H

O Me O

H CH2NMe3 Me

Me

O
MUSKARIN

CH2NMe3

(S)

(R)

13

Dizajn holinergikih agonista holinergi agonista

Korienje elektronskih faktotra Kori Zamena acetatnog estra karbamatnim Stabilizuje se karbonilna grupa Stabilizuje grup

O C H 2N
H 2N

O C

H 2N

Dizajn holinergikih agonista holinergi agonista

O C H2N O NMe3

Karbahol

Osobine Otporan na hidrolizu Dugo delovanje NH2 i CH3 iste veliine (fituju za hidrofobni dep) veli ( fituju NH2 = bioizosteri bioiz osteri Muskarinska aktivnost = nikotinska aktivnost Musk arinska nikotinska Kod glaukoma glauk

14

Dizajn holinergikih agonista holinergi agonista

Sterni + Elektronski faktori Sterni Elek tronski fak tori
O C H2N O
*

Me NMe3

Betanehol

Osobine Veoma stabilan Oralno aktivan Oralno Selektivan za muskarinske receptore Selektivan Stimulie GI i urinarni trakt posle operacije timuli urinarni

Upotreba holinergikih agonista holinergi agonista

Muskarinski selektivni agonisti Musk arinski selek tivni agonisti Tretman glaukoma Tretman glauk Stimulie GI i urinarni trakt posle operacije timuli urinarni Tretmant nekih sranih oboljenja-smanjuju Tretmant sr oboljenjakontraktilnost i frekvencu sranog rada sr

15

CH3 H3C O
*
2 3 1

prirodni

4 4

N1 N3
H
+
2

Cl-

Pilokrapin (3S, 4R)

3-etildihidro-4-[(1-metil-1H-imidazol-5il) metil]-2(3H)-furanon 3R,4R izopilokarpin (inaktivan stereoizomer) Nestabilan u baznoj sredini-epimerizacija, otvaranje laktona. Antidot, kod suvoe usta.

7 A

SAR holinergika
+ N

5 A

O O

H o l i n e st a r

CH O + N

OH O CH N
3

M u sk a r i n

CH

P i l ok ar pi n

+ N H

+ N

N i k oti n

16

Indirektni holinergici-inhibitori Ach-esteraze

reverzibilni inhibitori enzima ireverzibilni inhibitori enzima
kvaternerni alkoholi (vezivanje elektrostatikim silama) karbamati (kovalentno vezivanje) organofosfati (kovalentno vezivanje, ireverzibilno) -miastenia gravis -glaukoma -leenje simptoma Alchajmer-ove bolesti -insekticidi

Miastenia gravis
Holinergiki neuron Holinergiki neuron

antitela

AchReceptori receptori acetilholina

blokiran signal

Razgradjeni receptori

17

Acetilholinesteraza Aceti lholinesteraza

Uloga Hidrolizuje i deaktivira Ach

Nerv 1 Signal

.. . .. .

Nerv 2

.. .

Acetilholinesteraza enzim Aceti lholinesteraza enzim

Acetilholinesteraza Aceti lholinesteraza

Hidroliza droliza

O C C H3 O NMe3

O C C H3 OH HO

+ Holin

NMe3

Acetilholin

Siretna kiselina

aktivan tivan

neaktivan tivan

18

Acetilholinesteraza Aceti lholinesteraza

Efekat inhibicije Efekat inhibicije Enzimski inhibitor Enzi (Antiholinesteraza) Antiholinesteraza)

2o Message

Ach

Inhibitor blokira blokira acetilholinesterazu aceti lholinesterazu Ach se moe vezati za receptor Enzimski inhibitor ima isti efekat Enzimski kao holinergiki agonist holinergi

Nerv 2

Reverzibilni inhibitori AchE

1) kompleks enzim inhibitor 2) disocijacija kompleksa

Kliniki znaajni: -aril karbamati (estri karbaminske kiseline i fenola, FIZOSTIGMIN) -alkil karbamati (estri karbaminske kiseline i alkohola, KARBAHOL i BETANEHOL)

Pirolo [2,3-b] indol

19

Ach+AchE

Fizostigmin+AchE

DFP+AchE

Acilenzim intermedijer t1/2 = mikrosekundi

Karbamoilenzim intermedijer t1/2 = 15-20 min

Fosforilenzim intermedijer t1/2 ~ h ili dani

brzo

sporo

dugo

AchE

AchE

Inaktivni AchE

Reverzibilni inhibitori acetilholinesteraze in

Fizostigmin Fizostigmin

O C O Me N H
Karbamat

Me

N Me

N Me

Pirolidin N

3o amin

(3aS-cis) 1,2,3,3a,8,8a-heksahidro-1,3a,8 trimetil pirolo[2,3-b] indol -5-ol-metilkarbamat

Prirodni proizvod Karbamat znaajan za dejstvo (ekvivalent estru Ach) zna (ekvivalent estru Aromatini prsten je znaajan Aromati zna Pirolidinski N znaajan (jonizovan na fiziolokom pH) rolidinski zna jonizov fiziolo Pirolidinski N je ekvivalentan 4 N Ach rolidinski

20

Fizostigmol (ezerolin)

Rubrazerin
crvene boje

Analozi fizostigmina Anal fizostigmina

3o amin
O Me C N H O Me CH NMe2
Me O C N Me O NMe3

4o amin

(jonizovan na fiziol.pH)

Miotin
Pojednostavljen analog Podloan hidrolizi Podlo Prolazi HEB kao slobodna baza CNS neeljeni efekti ne efekti

Neostigmin
Potpuno jonizovan Ne prolazi HEB Nema CNS neeljene efekte ne Stabilniji na hidrolizu Dimetil grupa poveava pove stabilnost

21

Mehanizam hidrolize hidrolize Mogui mehanizam 1 Mogu mehanizam

Me

-O +C
N H OAr
H2O

Me N H

: O:
C OH OAr

O Me N H C OH

MeNH2 + CO2

Mehanizam hidrolize Mogui mehanizam 2 Mogu mehanizam

O Me N H C OAr
-H

Me N C O

H2O

O Me C N H OH

MeNH2 + CO2

reaktivan Uporediti:
O Me N Me C OAr

-Me Nema hidrolize

22

-sintetski4o amin m

dimetil

Neostigmin bromid
3-[[dimetilamino) karbonil]oksi]N,N,N-trimetil-benzen-aminijum bromid

Piridostigmin bromid
3-hidroksi-1-metilpiridinijum bromid dimetilkarbamat

-per os, -parenteralno (neostigmin metilsulfat) -prevencija atonije intestinalne muskulature -miastenia gravis

biskvaternerna

Demekarijum bromid
3,3-[1,10-dekan-di-il-bis[metilimino)karbonil-oksi]]bis[N,N,N-trimetil-benzen-amonijum]-dibromid

Distigmin bromid
3,3-[1,6-heksan-di-il-bis[metilimino)karbonil]oksi]bis[1-metil-piridinijum] dibromid

23

Inhibitori acetilholinesteraze-centralno selektivni acetilholinesteraze-

Deluju u CNS Moraju proi HEB pro U tretmanu Alzheimer-ove bolesti AlzheimerInhibiraju hidrolizu Ach i poveavaju aktivnost na pove preostalim receptorima preo

NMe2 CH Me O C O

Et N Me

NH 2

Rivastigmin
(S)-N-etil- N-metil- 3-[1-(dimetilamino)etil]fenil karbamat (analog fizostigmina)
HO

Aminoakridin - Takrin
1,2,3,4-tetrahidroakridin-9-amin Mala bioraspoloivost, 4 x dnevno!

O MeO
O MeO

Cl

CH2 MeO
N Me

N H

Donepezil
Bioraspoloivost 100%

Galantamin

24

Ireverzibilni inhibitori AchE

Grade jake kovalentne veze. Insekticidi i bojni otrovi, toksikoloki znaaj. Derivati fosforne i pirofosforne kiseline.

A
F, CN

R1

P R2

X
Nu

Organofosfati Nervni gas

i

PrO P

O F

PrO P Me

O F

iPrO

Diflos (Diizopropil fluorofosfonat)

Sarin

Bojni otrovi Ireverzibilno inhibiraju acetilholinesterazu Permanentna aktivacija holinergikih receptora Ach Resultat-smrt

25

Organofosfati Organofosfati Organofosfati kao insekticidi Organofosfati insek ticidi

EtO P EtO O NO2 S

MeO P MeO

S CO2Et S CH CH2 CO 2Et

Paration

Malation

Relativno bezopasni za sisare Relativno Pro drug (kod insekata) (k Biotransformacijom-toksini metaboliti (kod insekata) Biotransformacijom- toks

Organofosfati Organofosfati Organofosfati kao insekticidi Organofosfati insek ticidi

Sisari
EtO P EtO O NO2 S

Insekti
EtO P O O NO 2

PARATION (Inaktivan Prodrug)

Insekt Oksidativna desulfuracija

EtO

Aktivan lek Metabolizam

EtO P EtO OH S

Fosforilisan enzim

Inaktivan & izluivanje

Smrt

26

CH3 N N OH Cl

pralidoksim HCl
2-piridin aldoksim metil hlorid

antidot

2-[(Hidroksiimino)metil]-1-metilpiridinijum hlorid

Antidot kod trovanja organofosfornim jedinjenjima

27

Antiholinergici
Parasimpatolitici
Kompetitivni inhibitori delovanja Ach na muskarinske receptore. Ne deluju na nikotinske receptore ! Midrijatici, spazmolitici, antisekretorno delovanje.

Neeljena dejstva antiholinergika: zamagljen vid, retencija urina, suvoa usta.

Prirodni-alkaloidi Belladonne (tropanski alkaloidi)

Pirolidin

Nortropan

Piperidin

Tropan

8-metil-8-aza-biciklo[3,2,1] oktan

28

Prirodni-alkaloidi Belladonne
Ravan simetrije

R ili S

Tropanol (3) (1H, 5H) N-metil-8azabiciklo[3,2,1]-oktan-3-ol

Tropa kiselina (hidroksimetil) benzensiretna kiselina

..
1 5

-prirodni-

* Atropin, () hiosciamin
1H, 5H-tropan-3-ol-()-tropat
H O O C -C H -O H

Skopolamin
6,7-epoksi-1H,5Htropan-3-ol (-) tropat

() atroscin Homatropin
zadrava dejstvo

Bademova kiselina

Nespecifina blokada autonomnih funkcija!

29

Poredjenje atropina i acetilholina Poredjenj

Me N NMe3

CH2

CH2 H
CH2 OH O

O
C O

CH3 C CH O

Slino rastojanje izmedju estra i N Sli N u atropinu je jonizovan Amin I estar se vezuju za receptor (jonske i H-veze) veze) Aromatini prsten atropina se vezuje za receptor (vdW) Aromati vdW) Atropin se vezuje jae od Ach ja

Polusintetski

Br-

Ipratropium bromid

N-butilskopolamin bromid

Br-

Homatropin metil bromid

8-metil-3-hidroksi-1H,5H-tropanijum bromid () mandelat

30

R1 R2 C X R4 R3

Sintetski

R1, R2- karbociklus ili heterociklus R3-H, OH, CH2OH, CONH2 X-duina delovanja, fiziko-hemijske osobine ali ne utie na vezivanje za receptor ( COO-, -O- ili -(CH2)n- n=2-4) R4 - (CH2)n-N 3o ili 4o amin

Hipotetiki model vezivanja muskarinskih antagonista za muskarinske receptore

hidrofobne veze

Vodonine veze

Estarsko mesto

Anjonsko mesto

31

SINTETSKI LEKOVI
4 grupe

Aminoalkoholni estri

Aminoamidi

Aminoalkoholi

Aminoetri

Aminoalkoholni estri

Mepenzolat bromid Klidinijum bromid (ulkus)

3-hidroksi-1-metil hinuklidinijum bromid benzilat 3-(2-hidroksi-2,2-difenilacetoksi) -1,1-dimetilpiperidin

BrOdstupanje od rigidne strukture tropana !

Pipenzolat bromid

32

Glikopirolat bromid (salivacija)

3-(2-ciklopentil-2-hidroksi-2fenilacetoksi)-1,1-dimetilpirolidin

Br-

N,N-dietil-N-metil-2-[(9H-ksanten-9-il karbonil)oksi]-etanamin

Metantelin Propantelin (N-diizopropil)

Amino-amidi

J-

Izopropamid jodid (ulkus)

(3-karbamoil-3,3-difenilpropil) diizopropilmetilamonijum jodid

Tropikamid
N-Etil-a-(hidroksimetil)-N-(4-piridinilmetil) benzenacetamid

Pirenzepin
(M1 selektivan, antiulkusni lek)

33

Aminoetri

Antiparkinsonici

CH3SO3H

Benztropin (mesilat)

3(difenilmetoksi)-1H,5H-tropan metansulfonat

Simptomi Parkinskonove bolesti nazivaju se jo i ekstrapiramidni poremeaji (antipsihotici !)

Orfenadrin
N,N-dimetil-2-[(2-metilfenil)- fenilmetoksi]-etanamin

difenhidramin
H1 antagonist, antihistaminik

Hlorfenoksamin
{2-[1-(4-hlorfenil)-1-feniletoksi]etil}dimetilamin

34

Aminoalkoholi

Biperiden
(biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-il)--fenil-1piridin propanol hlorid

Triheksifenidil
30 antiparkinsonici 40 spazmolitici, antisekretorno delovanje
-fenil--cikloheksil-1-piperidin propanol hlorid

L-DOPA
(-)-3-( 3,4-dihidroksifenil)- L-alanin

Dopamin

35

Periferni

Centralni

HO HO

HN-NH2 COOH
CH3
(2S)-3-(3,4-dihidroksifenil)-2hidrazino-2-metilpropanska kis

Karbidopa
hidrazid -metildopa

HO O HO
H N N H NH2
Ne prolaze HEB !

OH

Benserazid

36

CH3 CH N H 3C
NH 2

Selegilin
(aR)-N,a-Dimetil-N-2propinilbenzenetanamin

Amantadin
Triciklo[3.3.1.13,7]dekan-1-amin

Agonisti dopaminskih receptora

CH3 H3 C O H N O H N O O N H CH3 CH3 CH 3 OH N

HN Br

2-Bromokriptin

37

1. U leenju Parkinsonove bolesti se ne koristi dopamin ve DOPA. Objasnite zato? 2. Na slici je prikazana struktura betanehola, leka koji se koristi kao prirodni/sintetski, direktni/indirektni ________________. Uporedite stabilnost betanehola i acetilholina.

O + * H3C-N-CH2-CH-O-C-NH2 CH3 CH3 CH3

3. Neostigmin je (zaokruite tane iskaze): A. prirodnog porekla B. sintetsko jedinjenje C. prolazi hemoencefalnu barijeru D. ne prolazi hemoencefalnu barijeru E. holinergik direktnog dejstva F. holinergik indirektnog dejstva G. pokazuje reverzibilno delovanje H. pokazuje ireverzibilno delovanje

38

4. Na slici je prikazana struktura __________________, koji pripada grupi ____________ alkaloida. Ovi alkaloidi pokazuju delovanje ________________.

5. Napiite naziv i formulu jednog direktnog parasimpatomimetika. Kakva je razlika u nainu delovanja izmeu direktnih i indirektnih parasimpatomimetika?

6. Ipratropijum bromid je prirodnog/polusintetskog/ sintetskog porekla. Za razliku od _____________, prolazi/ne prolazi HEB. 7. Karbahol hlorid pripada grupi (zaokruite taan iskaz): a) indirektnih parasimpatomimetika b) direktnih parasimpatolitika c) indirektnih parasimpatolitika d) direktnih parasimpatomimetika 8. Na slici je : a) levo dopa b) dopamin c) karbidopa d) benserazid

HO HO

N-NH2 COOH
CH3

39

9. Diizopropilfluorofosfat pripada farmakoterapijskoj grupi ______________________. Ovaj lek reverzibilno/ ireverzibilno inhibira enzim ______________________. 10. Pilokarpin je (zaokruite tane iskaze): a) prirodni proizvod b) sintetski proizvod c) direktni parasimpatomimetik d) indirektni parasimpatomimetik e) direktni parasimpatolitik f) indirektni parasimpatolitik

11. Upiite taan odgovor ili zaokrite odgovarajue slovo:

a) Enzimski inhibitor je A B b) Sintetsko jedinjenje je A B c) Hemoencefalnu barijeru prolazi jedinjenje A B d) Hidrolizom jedninjenja A u baznoj sredini nastaje alkohol ____________, daljom oksidacijom ________.

40

NEUROMUSKULARNI BLOKATORI

ANTAGONISTI NIKOTINSKIH RECEPTORA

NIKOTINSKI RECEPTORI
Lokacija: autonomne ganglija neuromuskularne sinapse Dejstvo neuromuskularnih blokatora: nivo zavrne motorne ploice blokada transmisije sa nerava na motornu ploicu miia

41

ANTAGONISTI NIKOTINSKIH RECEPTORA

1) Neuromuskularni blokatori (periferni) 2) Ganglijski blokatori (centralni)

Centralni miorelaksansi kao to je hlorzoksazon koriste se u drugaije svrhe - kod bolova u miiima, ukoenosti i kod bolova zbog trauma.

Neuromuskularna sinapsa
akson neuromuskularna spojnica postsinaptiki neuron
sinaptike vezikule

mii kapilare mitohondrija miofibrile

sinapsa postsinaptika membrana

Postsinaptika membrana je miino vlakno !

42

NEUROMUSKULARNI BLOKATORI
1. Nedepolarizujui neuromuskularni blokatori kompetitivni relaksanti Tip kurarea (dugodelujui: tubokurarin, atrakurijum, pankuronijum, vekuronijum...; 40, slabo se resorbuju, iv) 2. Depolarizujui relaksanti dekametonijum i sukcinil Tip suksametonijuma (kratkodelujui: suksametonijum, dekametonijum)

SAR Neuromuskularnih blokatora

-4 amonijum grupa (i depol. i nedepol.) -alkil radikali na kvaternernoj amonijum grupi odredjuju distribuciju pozitivnog naelektrisanja i vezivanje za receptor -nedepolarizujui su voluminozniji i rigidniji od depolarizujuih -depolarizujui imaju fleksibilniju strukturu -sterne smetnje: L-tubokurarin je manje aktivan od d-tubokurarina -kurariformna distanca

Mehanizam delovanja
-inhbicija sinteze Ach -inhibicija oslobadjanja Ach (botulintoksin) -interferencija sa postsinaptikim delovanjem Ach (najznaajniji)

43

Nedepolarizujui neuromuskularni blokatori kompetitivni relaksansi

40
H 3C + CH 3 N O OH OCH 3

C1
H H 2 Cl -

C1
O H 3 CO OH H + N CH 3

Tubokurarin

Monokvaternerno Parenteralno Efekat: paraliza Ne. efekat

Kurariformna razdaljina 1,15 nm rastojanje izmeu dva azota ! Ako je vee-PAM, manje-blokatori ganglija.
U psihijatriji (elektrokonvulzivna terapija), onset 5 min (40 min).

- polusintetski H3 C N H H O H 3CO OCH 3 H 3C N CH 3 CH3 OCH 3 2I O OCH 3

Metokurijum jodid

biskvaternerno

6,6,7,12-tetrametoksi-2,2,2,2-tetrametiltubokuraranium dijodid

Neuromuskularna spojnica nema lipofilni omota !

44

Nedepolarizujui neuromuskularni blokatori - sintetski derivati tetrahidroizohinolina

MeO O O C O (CH 2)5 O CH 2 OMe

Me
MeO N CH 2 CH 2

H
CH 2 N OMe

OMe OMe

MeO OMe

Fleksibilan lanac izmedju onium glava

Atrakurijum besilat (benzen sulfonat)

-

O O S O

1974, 2,5x jai od tubokurarina; onset 1,5 min; do 30 min.

Inhibitori Ach esteraze delovanje !

ema Hofmanove eliminacije

H+

30 Papaverin +

Laudanozin (metabolit)
N-metiltetrahidropapaverin

GABA, opioidni, nikotinski receptori

45

Nedepolarizujui neuromuskularni blokatori derivati tetrahidroizohinolina

MeO

Me
N MeO

O O O O
N

OMe

OMe

H3C

OMe MeO OMe OMe

Cis/trans, nefleksibilan

Mivakurijum hlorid
Kratkodelujui, onset 1,5 min; do 15 min. Hipotenzija.

OCH 3 H 3CO OCH 3

OCH 3 H3 CO OCH 3

H OCH3 H H 3CO N CH 3 H 3CO O O O O H3C N

OCH 3 OCH 3

2 Cl

OCH 3

Doksakurijum hlorid
Slian mivakurijumu, dugo delovanje; laudanozin, hipotenzija.

46

Nedepolarizujui neuromuskularni blokatori derivati aminosteroida -sintetski16 2

R2

R1

Nisu hormoni

Pankuronijum
5 X jai od tubokurarina Nije histaminoliberator Tahikardija onset 1,5 min (bre od tubokurarina); 180 min (due od sukdsametonijuma-45 min); Komponenta letalne inj.

R1=R2
2,16-dipiperidino-5-androstan3,17-diacetatdimetobromid

Pankuronijum
(2 Ach molekule-crveno)

Steroid-spacer Acil grupe-Ach skelet Ne deluje na krvni pritisak

47

Nedepolarizujui neuromuskularni blokatori derivati aminosteroida -sintetski-

R2 R1

Vekuronijum

R1

R2
(monokvaternerni analog pankuronijuma)

onset 2 min; 30-40 min; olakanje endotrahealne intubacije

Nedepolarizujui neuromuskularni blokatori derivati aminosteroida -sintetski-

R2 R1 R3

R1=R2
Pipekuronijum
onset 3 min; 180 min; tahikardija

R3

48

Nedepolarizujui neuromuskularni blokatori derivati aminosteroida -sintetski-

R1 R3 R1 R2

R2

R3

Rokuronijum
1994, brz poetak delovanja, srednje dugo delovanje 45-70 min.

Depolarizujui relaksanti
Agonisti holinergikih receptora, dovode dodugotrajne depolarizacije. Ach ne dovodi do bloka. Ova blokada se ne otklanja inhibitorima Ach esteraze, naprotiv !

Kontraindikacija: myastenia gravis ! - metonijum jedinjenja -

Dekametonijum bromid

49

O O (H3 C)3 N O O N (CH3 )3 2 Br

Suksametonijum bromid
Sukcinilholin: estar ilibarne kiseline i holina Ne. ef: agonisti M2- bradikardija, intraokul. p.

n=6 Heksametonijum (6CH2, dejstvo na autonomne ganglije)

Ne deluje na muskarinske receptore u organima ni na nikotinske na neuromuskularnoj spojnici).

Kurariformna distanca

50

CENTRALNI MIORELAKSANSI
Mehanizam djelovanja nije poznat. Pretpostavlja se da djeluju depresivno na CNS i tako dovode do relaksacije muskulature. Primena: kod bolnih miinih spazmi i nekih reumatskih bolesti.

O O Cl N H
Hlorzoksazon derivat benzoksazol-2-ona

Hlorzoksazon + acetaminofen=Parafon; hepatotoksian!

Botulin toksin- Proizvod bakterija Clostridium botulinum. Najotrovnije jedinjenje poznato oveanstvu. Spreava oslobadjanje acetilholina iz nervnih zavretaka prema miiu. Oko 200 g istog, kristalnog botulin toksina dovoljna da ubije sve ljude na svetu !!! Izuzetno male koncentracije slue kao lek kod odreenih patolokih spazama miia. U kozmetike svrhe - injektovanjem male koliine u facijalne miie postie se prividno i privremeno smanjenje bora.

51

1. Nedepolarizujui neuromuskularni blokatori su(zaokruite tane iskaze): a) jedinjenja velike molekulske mase b) male molekulske mase c) jonizovana jedinjenja d) nejonizovana e) deluju na muskarinske receptore f) deluju na nikotinske receptore g) koriste se per os h) koriste se parenteralno 2. Na slici je prikazana struktura_____________. Ovaj lek je po svom delovanju ______________________. Kontraidikacija za primenu je ________________________.

3. Tubokurarin (zaokruite tane iskaze): a) prolazi krvno-modanu barijeru b) ne prolazi krvno-modanu barijeru c) vezuje se za nikotinske receptore d) vezuje se za muskarinske receptore e) dovodi do kontrakcije skeletne muskulature f) dovodi do relaksacije skeletne muskulature

4. Lekovi koji deluju kao antagonisti nikotinskih receptora mogu, po svom delovanju biti blokatori ganglija i neuromuskularni blokatori. Iako je teko razdvojiti ova delovanja objasnite koji je to strukturni uslov da jedinjenje ispoljava dominatno jedno od ova dva delovanja.

52

5. Iz navedene grupe jedinjenja izdvojte (zaokruite) ona koja pripadaju direktnim parasimpatomimeticima: a) karbahol b) homatropin c) fizostigmin d) pilokarpin e) skopolamin f) piridostigmin g) Atropin 6. Piridostigmin se koristi u terapiji autoimunog oboljenja______________________. Mehanizam delovanja je reverzibilna/ireverzibilna ______________________. Nacrtajte strukturu piridostigmina. 7. Acetilholin je stabilan samo u kristalnom stanju i nema znaaja u terapiji kao lek. Nacrtajte strukturu acetilholina i navedite koje reakcije su odgovorne za njegovu in vitro i in vivo nestabilnost.

CH3

H3C-N-CH2-CH-O-C-NH2 CH3 CH3

CH3 H3C O 5 + N N Cl-

a) Prirodni proizvodi su A B C D E b) Enzimski inhibitor je A B C D E c) Antagonisti holinergikih receptora su A B C D E d) Jedinjenje D ima _______________ strukturu. Objasnite mehanizam delovanja i vrstu receptora na koje deluje jedinjenje D___________________ e) Supstituisani karbamat sadre strukture___________. Zaokruite ovu funkcionalnu grupu na strukturama koje ih sadre. f) Hemijskim reakcijama pokaite nestabilnost jedinjenja E u baznoj sredini. g) Oznaite i imenujte heterociklus jedinjenja B_______________________. h) Objasnite stabilnost jedinjenja A u odnosu na acetilholin________________. i) Hemoencefalnu barijeru prolazi jedinjenje oznaeno sa _____________

53