Patologie della giunzione neuromuscolare

Sono patologie basate su meccanismi immunomediati, cioè sostenute dalla produzione di anticorpi;

Fisiologia della giunzione neuromuscolare

La sinapsi periferica che avviene tra l’assone del motoneurone e la fibra muscolare avviene attraverso la
giunzione neuromuscolare. I terminali dell’assone del motoneurone chiamati bottoni sinaptici, presentano
una zona chiamata “zona attiva” in cui confluiscono le vescicole ricche di acetilcolina (l’unico
neurotrasmettitore periferico del sistema nervoso somatico). Dal lato opposto, sulla membrana della fibra
muscolare, vi è un’altra regione specializzata, la placca motrice che presenta innumerevoli recettori per
l’ach. Quando un motoneurone è attivato, si genera un potenziale d’azione che si propaga fino ai bottoni
sinaptici; la depolarizzazione che ne consegue determina l’apertura dei canali calcio voltaggio dipendenti nel
bottone sinaptico con ingresso di calcio, aumento della sua concentrazione intracellulare che innesca la
“fusione” nelle zone attive delle vescicole sinaptiche con rilascio di ach. Quest’ultima diffonde nella fessura
sinaptica ed interagisce con i recettori AChr a livello della placca motrice. Questo legame determina
l’apertura dei canali ionici associati agli AChR e l'ingresso di cationi, soprattutto sodio e conseguente
depolarizzazione. Il potenziale d'azione, così generato, si propaga all'interno della cellula e dei tubuli
trasversi, grazie all'apertura dei canali del Na+ voltaggio dipendenti. L'attivazione di recettori presenti nella
membrana di questi tubuli T fa aprire specifici canali per il rilascio del Calcio situati nelle cisterne terminali
del reticolo sarcoplasmatico. Il calcio liberato dalle cisterne diffonde quindi nel citosol, raggiungendo
concentrazioni 100 volte superiori alla condizione di riposo e dando inizio alla contrazione muscolare. La
comparsa del calcio in prossimità della subunità Tn-C della troponina provoca la liberazione del sito attivo
sull'actina e la conseguente formazione dei ponti actomiosinici.

Nel frattempo, sul terminale presinaptico, i canali del potassio voltaggio-dipendenti (VGKC) permettono il
ripristino del potenziale di membran

La miastenia gravis si verifica proprio in seguito ad un’alterata trasmissione del segnale alla giunzione
neuromuscolare. È una patologia autoimmunitaria nel quale vengono attaccati i recettori dell ach.
Tutti i fattori che riducono l'efficienza di uno di questi passaggi hanno la capacità di inibire la
neurotrasmissione.

La giunzione neuro-muscolare è anatomicamente in una posizione particolarmente vulnerabile; in questa

sede il nervo è privo della guaina mielinica e si trova in prossimità di capillari che permeano il muscolo. Cio
può favorire il passaggio di autoanticorpi

Miastenia gravis
È una patologie autoimmunitaria clinicamente caratterizzata da un’abnorme affaticabilità muscolare
riportabile ad una riduzione della denistà (quindi del numero) dei recettori nicotinici per l’Ach post-sinpatici
a partire dalla produzione di autoanticopri diretti contro i recettori nicotinici stessi. La trasmissione sinaptica
è quindi gravemente compromessa.

Patogenesi:
Il ruolo patogenetico di anticorpi anti-AchR è suggerito da una serie di evidenze:

1) Riscontro di elevati livelli di anticorpi anti-AchR nel siero del 90& dei pz con miastenia generalizzata
e nel 70% dei pz con miastenia oculare
2) La possibilità di produrre un modello sperimentale di miastenia mediante la somministrazione di
anticorpi anti AchR o di IgG ottenute da sieri di pz miastenici

Il mancato riscontro di anticorpi anti AchR nei pz miastenici può essere spiegata (cdt sieronegativi) in
passato era spiegata dall’intimo legale anticorpo-recettore che sottraevano del circolo gli anticopri stessi e
non potevano essere evidenziati. Recentemente invece, sono stati identificati in miastenici sieronegativi
anticorpi diretti contro il recettore tirosinkinasi muscolo specifico (MuSK), una proteina intrinseca della
membrana della giunzione neuromuscolare.

La produzione di tali anticorpi sarebbe dovuta ad un fenomeno di mimetismo molecolare successivo ad

un’infezione virale, prevalentemente a carico del timo. Anomalie timiche sono presenti nel 80% di pz
miastenici o come timoma (15%) o come iperplasia linfofollicolare non neoplastica (65%)

Nei pz miastenici gli Autoanticorpi possono agire in diversi modi:

1) Danno diretto della funzione del recettore data dal legame diretto dell’Ab anticorpo con il recettore
stesso, impedendo il legame con l’Ach.
2) Aumentato turnover con accelerata degradazione del recettore in seguito al legame con
l’autoanticorpo
3) Distruzione complemento-mediata delle superfici post-sinaptiche
Come conseguenze avremo:

1) Notevole riduzione numerica ed appiattimento delle pieghe giunzionali

2) Allargamento dello spazio sinaptico
3) Depauperamento recettoriale della membrana postsinaptica, dove sono evidenti auto-Ab della
classe G

In conclusione, si può dire che la debolezza e la fatica sono quindi dovute ad una trasmissione
neuromuscolare inefficace a livello del versante post-sinaptica: a causa della notevole riduzione del numero
di recettori e dell’azione competitiva degli anticorpi anti AchR, l’ampiezza del potenziale di placca è
insufficiente per generare un potenziale d’azione nelle fibre nervose. Il blocco cumulativo della trasmissione
in numerose placche terminali comporta una riduzione del potere contrattile dell’intero muscolo.

Quadro clinico: La MG è caratterizzata da una ipoastenia muscolare che si manifesta in seguito a

contrazioni prolungate o ripetute e si attenua o scompare con il riposo.
L’interessamento dei muscoli faciali provoca amimia, con tipico sorriso “triste” miastenico a labbra
socchiuse. Spesso il pz tiene il capo iperesteso per ovviare alla riduzione verticale del campo visivo dovuta
alla ptosi palpebrale. Caratteristico è il fatto che la sintomatologia presenta fluttuazioni circadiane: grave alla
sera, attenuata o assente al mattino. Non si associa a segni clinici quali fascicolazioni, ipo/areflessia osteo-
tendina, ipo-atrofia muscolare ed altri segni elettromiografici tipici della deinnervazione.
Altri dati per la diagnosi:
1) Anamnestici: ptosi e/o diplopia dopo lettura, progressiva difficoltà a deglutire o masticare durante il
pasto, difficoltà nella parola dopo un lungo discorso
2) Clinici: esauribilità muscolare a livello oculo-cranio somatico, (se si chiede al pz di aprire e chiudere
il pugno più volte si osserva una graduale riduzione dell’energia con cui il movimento è compiuto)
3) Farmacologici -> test al Tensilon: tratta nell’effettuare un’iniezione di bromuro di edrofonio, un
anticolinesterasico ad azione rapida che determina un miglioramento del quadro clinico ed
elettromiografico.
4) Elettrofisiologici -> test elettromiografico di Desmdet: la stimolazione ripetitiva sopramassimale a
bassa frequenza (3 Hz) del nervo, evidenzia esauribilità della risposta muscolare con decremento di
ampiezza del potenziale muscolare (che viene visionato tramite degli elettrodi di superificie)

Terapia
La terapia della MG deve mirare essenzialmente a

1) Migliorare la trasmissione colinergica

2) Inibire la produzione /o rimuovere dal circolo gli autoanticorpi
3) Controllare le funzioni vitali in caso di grave crisi miastenica

-> Anticolinestarasici: migliorano la trasmissione colinergica ritardando l’idrolisi enzimatica dell’Ach da parte
dell’acetilcolinesterasi a livello dello spazio sinaptico. Si tratta quindi di una terapia somatica,
particolarmente efficace nelle fasi inziali di malattia quando il numero di AchR è ancora adeguato. Nelle fasi
più avanzate della malattia si rende necessario un incremento posologico con conseguente comparsa di
effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, iperidrosi, aumento delle secrezioni bronchiali e della salivazione
(effetti muscarnici); fascicolazioni, crampi muscolari, ipoastenia ( effetti nicotinici). Questi segni, associati a
bradicardia, ipotensione arteriosa e difficoltà respiratorie costituiscono quella che viene chiamata crisi
colinergica, espressione di un sovradosaggio della terapia.

I farmaci più utilizzati sono piridostigmina bromuro, generalmente preferita perché ha un azione più
prolungata e minori effetti collaterali. Oppure può essere usata la neostigmins metilsolfato, utilizzata per
intramuscolare quando non vi è possibilità di deglutire.

Corticosteroidi: prednisone, agiscono riducendo la produzione di anticorpi anti AchR.

Immunosopressori non steroidei: aziotioprina, ciclosporina, vengono impiegati nei pz con MG severa
associata ad altre terapie.

Plasmaferesi: trova la sua indicazione del trattamento delle crisi miasteniche quando in breve tempo si ha
necessità di ridurre drasticamente il titolo anticorpale, o per soggetti non responsivi ad altre terapie.

Timectomia: efficace soprattutto in assenza di timoma. Se il timoma è presente, l’efficacia è minore ma

l’intervento deve comunque essere eseguito per evitare i rischi di invasione mediastinica.
Per completezza:

Sindrome miastenica di Lambert-eaton: è un disordine caratterizzato clinicamente da ipostenia ed

affaticabilità muscolare riportabili ad una riduzione della quantità di Ach liberata a livello della placca
neruomuscolare. È un disordine autoimmune nel quale gli autoanticorpi sono diretti contro i canali del
calcio voltaggio dipendenti presenti sulla membrana pre sinpatica della giunzione neuromuscolare. Ciò
determina una riduzione dell’ingresso di calcio nella cellula e di conseguenza una riduzione nella liberazione
dell’Ach.

Sindormi miasteniche congenite: sono affezioni ereditarie riportabili a specifici difetti funzionali e strutturali
geneticamente determinati, di componenti della giunzione neuro muscolare. Parliamo di

- Deficit di sintesi o mobilizzazione dell’Ach

- Deficit di AchE giunzionale
- Sindrome dei canali lenti

Il quadro clinico è difficilmente distinguibile dalla miastenia gravis ma ritroveremo:

- Assenza di anticorpi anti AchR

- Responsività variabile agli anticolinesterasici

Botulismo: è un’intossicazione alimentare dall’ingestione di cibi contenenti tossina botulinica da parte del
Clostridium botulinum che inibisce il relase di AcH a livello della giunzione neuromuscolare e determina una
grave e prolungata paralisi dei muscoli oculo-cranio-somatici coinvolgendo anche i muscoli respiratori e la
muscolatura liscia intestinale e vescicale. Si manifesta con vomito, diarrea, dolori addominali e secchezza
delle fauci.
Polimiosite e Dermatomiosite