MALATTIE IMMUNUMEDIATE DEL SN E DELL’APPARATO NEUROMUSCOLARE

MALATTIE DEMIELINIZZANTI

Con il termine malattie demielinizzanti si intendono, un gruppo di patologie acquisite di natura infiammatoria,
caratterizzate dalla distruzione della mielina, nell’ambito del SNC. Tali malattie in base al loro decorso possono
essere distinte in:

CRONICHE come la SCLEROSI MULTIPLA (SM)

ACUTE come ENCEFALOMIELITE ACUTA DISSEMINATA

IPERACUTE come ENCEFALOMIELITE ACUTA EMORRAGICA

SCLEROSI MULTIPLA
E’ una malattia infiammatoria cronica demielinizzante e neurodegenerativa del SNC, caratterizzata da placche
sclerotiche disseminate nella sostanza bianca dell’encefalo e del midollo spinale.
EZIOLOGIA DELLA SM
FATTORI AMBIENTALI: un antigene ambientale, simile ad un autoantigene, eliciterebbe una risposta sia
immunitaria che autoimmunitaria (mimetismo molecolare). L’esposizione a tali fattori ambientali risulta essere
fondamentale nei primi 15 anni di vita, tra questi i più importanti sono

Infezioni MORBILLO, PAROTITE, ROSOLIA, MONONUCLEOSI (EBV)

Virus RETROVIRUS ASSOCIATI ALLA SM (MSRV), HHV-6

Traumi TRAUMI ELETTRICI, ARTROSI CERVICALE, PARTO

FATTORI GENETICI: espressione degli aplotipi HLA-DR15,DR2, DR3, DR4 e polimorfismi della catena alpha del
recettore per l’interleuchina 2 e 7, determinano un aumentato rischio di malattia.

FATTROI AUTOIMMUNITARI: perdita del meccanismo di auto tolleranza. Tuttavia, il reale ruolo
dell’autoimmunità è messo in dubbio dalla scarsa evidenza di malattie autoimmuni e dalla scarsa riisposta alle
terapie immunosoppressive.

EZIOPATOGENESI DELLA SM
La teoria più accreditata (definita OUTSIDE-IN) ritiene che il 1° evento patogenetico della SM sia da ricercare
nell’attivazione periferica di linfociti T-CD4 e linfociti B nei confronti di antigeni della sostanza bianca del SNC:
probabilmente si parla della proteina basica mielinica (MBP) o glicoproteina oligodendrocitaria (MOG) o la
proteina proteolipidica (PLP). L’attivazione nei confronti degli antigeni self potrebbe essere indotta, in soggetti
geneticamente predisposti, da un’infezione sistemica (forse virale), attraverso un meccanismo di MIMETISMO
MOLECOLARE. L’espansione di cloni auto-reattivi verosimilmente è correlata alla perdita delle funzioni
regolatorie normalmente garantite dai linfociti Treg e Breg e dalle cellule NK-CD56+, che favorirebbero
l’espressione di molecole di adesione sulla superfice di tali cellule auto-reattive. Successivamente, un secondo
evento ambientale (anche in questo caso, forse, di natura infettiva) potrebbe, dopo anni, indurre aumentata
espressione di molecole di adesione endoteliale (ICAM-1, VCAM-1, E-selectina) a livello della BEE, rendendola
permeabile al passaggio del clone di linfociti T e B auto-reattivi. Questi linfociti, riconoscerebbero come non self
gli antigeni mielinici e neuronali presentati da APC attivando una reazione infiammatoria nel SNC che porta ad
un’ulteriore espansione clonale. I linfociti infatti, giocherebbero un ruolo prominente con il rilascio di IL-2, il
TNF-alpha e l’INF-gamma in grado di danneggiare direttamente gli oligodendrociti o la guaina mielinica. Inoltre,
il TNF-a e l’INF-g insieme con le metalloproteasi rilasciate dai linfociti T e i ROS rilasciati dalla microglia e dai
macrofagi attivati, faciliterebbero ulteriormente la diapedesi attraverso la BEE. Infine, l’attivazione dei linfociti T-
CD8, dei linfociti B e il rilascio di fattori del complemento ad opera dei linfociti T-CD4 favorirebbe l’induzione
della via umorale.

Ciò che ne risulta è la perdita del rivestimento mielinico degli assoni che non sonio più in grado di trasmettere
efficacemente il potenziale d’azione all’interno del SNC, inoltre, degenera anche il neurone a monte dell’assone
dato il ruolo trofico della mielina stessa.

La risposta autoimmunitaria che induce demielinizzazione può danneggiare o meno l’assone:

- Se l’assone non è danneggiato è possibile una ri-mielinizzazione di compenso. Tale processo si avvia
grazie a particolari cellule presenti nel SNC dette OPC, e che rappresentano precursori staminali degli
oligodendrociti. Tali cellule migrane a livello lesionale, dove danno origine a oligodendrociti che
riformeranno la guaina mielinica.
- Se invece l’assone risulta essere danneggiato, il processo di ri-milinizzazione non si avvia, per cui si
procede verso l’accumulo di deficit neuronali, con la conseguente comparsa di disabilità. La regressione
dei sintomi, almeno nelle fasi iniziali di malattia, è infatti stata attribuita alla risoluzione dell’edema
infiammatorio e a questi processi di parziale remielinizzazione.

NEUROPATOLOGIA
La lesione caratteristica della SM è la PLACCA DI DEMIELINIZZAZIONE che, da un punto di vista istologico,
corrisponde ad un’area priva di mielina della sostanza bianca del SNC, a cui si associano in grado variabile a
seconda della fase evolutiva delle lesioni, un infiltrato cellulare di tipo infiammatorio, una perdita di
oligodendrociti e una Gliosi astrocitaria reattiva. Le aree del SNC maggiormente coinvolte sono: aree
periventricolari, i nervi ottici, il corpo calloso, il tronco encefalo, il cervelletto, e il tratto cervicale del midollo
spinale. A questo punto possiamo parlare di:

PLACCA ATTIVA Placca in fase acuta che si presenta molle, a margini sfumati e edematosa per la presenza di
un ricco infiltrato perivascolare di linfociti T, linfociti B e macrofagi. La mielina aggredita va incontro a
frammentazione e successiva fagocitosi ad opera dei macrofagi presenti. In questa fase gli oligodendrociti
possono tentare una remielinizzazione (PLACCA OMBRA)

PLACCA INATTICATA successivamente al centro della placca, con la scomparsa della mielina e degli
oligodendrociti, anche la quota infiammatoria lascia spazio ad una proliferazione astrocitaria, mentre il processo
infiammatorio-demielinizzante procede verso la periferia. Nella placca in fase tardiva le cellule infiammatorie
sono nettamente diminuite, la mielina è sostituita da una cicatrice fibrosa ben demarcata. La placca in questa
fase si manifesta dura e a margini demarcati.

CLINICA
Il corredo sintomatologico della SM è alquanto variabile, dipendendo dalla localizzazione delle lesioni nel SNC
ma fondamentalmente colpiscono tutti i sistemi tranne l’extrapiramidale. L’85% dei pz presentano un esordio
con un disturbo neurologico acuto o subacuto causato da una singola lesione della sostanza bianca. Tale
presentazione è nota come CIS (clinucally isolated syndrome) e persiste per almeno 24h (esordio brusco)
insorgendo in assenza di febbre, infezioni, o altri segni clinici suggestivi di encefalopatia. Possiamo avere anche
un esordio graduale ed insidioso che si manifesta in mesi o anni, passando per le forme più comuni di esordio di
giorni o settimane.
Generalmente i deficit neurologici che caratterizzano gli attacchi raggiungono la massima gravità entro 15-20 gg
dall’esordio e vanno incontro ad un graduale miglioramento entro 2-4 settimane.

Le manifestazioni d’esordio più frequenti sono: IPOSTENIA di uno o più arti (35%), NEURITE OTTICA (22%),
PARESTESIA o DISESTESIA (20%), SINTOMI CEREBELLARI, DIPLOPIA, VERTIGINI, DISTURBI DELLA MINZIONE.

SEGNI DELLA MALATTIA

VIE DELLA SENSIBILITA’causati da un interessamento della via spino-talamica, dei cordoni posteriori o delle
zone di ingresso delle radici posteriori dei nervi spinali. Si tratta di disturbi sensitivi soggettivi sotto forma di
parestesie, ipoestesia tattile, disestesie, deficit della sensibilità profonda. L’interessamento dei cordoni
posteriori del midollo nella zona cervicale può causare il SEGNO DI LHERMITTE, una sensazione di scossa
elettrica lungo la spina dorsale fino agli arti inferiori indotta dalla flessione del capo.

SISTEMA PIRAMIDALE E’il sistema più coinvolto all’esordio (30-40% dei casi) con ipostenia di uno o più arti,
spesso solo in seguito ad affaticamento e con parziale recupero dopo riposo. Tale debolezza è indotta da una
lesione del motoneurone superiore ecco perché è accompagnata da PARAPARESI SPASTICA PROGRESSIVA*
(risulta essere la manifestazione piramidale più comune), inoltre si riscontra positività al segno di BABINSKI e di
hoffmann. Si riscontra anche una IPERATTIVITA’ ROT (riflesso osteo-tendineo), considerando sempre lesione a
carico del motoneurone superiore e avendo quest’ultimo un’attività inibente sul riflesso, venendo meno tale
funzione se ne determina una iperattività (questo è per caperlo noi)

*PARAPARESI SPASTICA PROGRESSIVA: La paraparesi spastica implica una perdita parziale o totale della
funzione motoria volontaria degli arti pelvici (inferiori)

NEURITE OTTICA  E’ il sintomo d’esordio della malattia del 22% de pazienti. Tipicamente si verifica una perdita
parziale o totale della vista da un occhio, preceduta talvolta da dolore all’interno dell’orbita. Spesso sono
presenti altri disturbi visivi specie del campo visivo fino all’emianopsia. Nei pz esenti da disturbi visivi e possibile
rilevare lievi manifestazioni di interessamento del nervo ottico, come un difetto dell’afferenza pupillare, l’atrofia
delle fibre nervose della retina o lo slaminamento delle vene della retina.

VIE CEREBELLARI l’interessamento del cervelletto e dei peduncoli cerebellari può determinare: atassia,
incoordinazione della marcia, perdita dell’equilibrio, disdiadococinesia, nistagmo, tremore intenzionale.

TRONCOENCEFALICHE DIPLOPIA è solitamente dovuta ad una oftamoplegia internucleare, caratterizzata da

paresi del muscolo retto mediale o anche (L'oftalmoplegia internucleare è caratterizzata da una paresi
dell'adduzione dell'occhio omolaterale nello sguardo orizzontale, ma non nella convergenza). se l’oftamoplegia è
bilaterale, il disturbo è patognomico di SM. Altri possono essere; vertigini, vomito, dolore facciale, paralisi dei
muscoli facciali, nevralgia del trigemino.

UROGENITALI ritardo o incapacità ad iniziare la minzione, urgenza e frequenza dello stimolo urinario,
incontinenza urinaria svuotamento incompleto, impotenza.

COGNITIVO-COMPORTAMENTALE deterioramento cognitivo con riduzione dell’attenzione, della velocità di

elaborazione e di esecuzione, della memoria, demenza globale o stato confusionale psicotico nelle forme più
avanzate, depressione o disturbo bipolare.

TIPI DI PROGRESSIONE DELLA SM

SM RECIDIVANTE REMITTENTE (SMRR) forma più frequente di malattia, che interessa circa l80% dei pz. Nella
SMRR la malattia evolve con ricadute (poussée) seguita da remissioni parziali o complete. Le ricadute sono
caratterizzate dalla comparsa di nuovi sintomi neurologici o il peggioramento di sintomi già esistenti.

SM PRIMARIAMENTE PROGRESSIVA (SMPP) il 10% dei pz, presenta questa forma con un esordio lento e
subdolo, privo di poussée e una progressione continua e lineare con occasionali plateau.

SM SECONDARIAMENTE PROGRESSIVA (SMSP) in questa forma la malattia è caratterizzata da una prima fase
recidivante-remittente, seguita da un peggioramento progressivo dei sintomi neurologici con o senza poussée
interposte.

SM RECIDIVANTE PROGRESSIVA (SMRP) il 10% dei pz presenta un decorso progressivo nelle fasi iniziali e si
possono inserire nel tempo dei poussée, che vanno incontro a parziale remissione. Altra caratteristica è che le
esacerbazioni sono intervallate da fasi di progressione continua.

ALTRE FORMI DI SM
x Sclerosi cerebrale diffusa di Scilder: colpisce soprattutto bambini (sarebbe una sorta di “SM” dei bambini).
Clinicamente simile alla forma classica, presenta tipiche lesioni demielizzanti encefaliche molto grandi

x Neuromielite ottica di Devic: è una malattia demielinizzante a decorso monofasico o recidivante caratterizzato
da attacchi di neurite ottica e mielite trasversa, che risparmiano, negli stadi precoci, l’encefalo.

x Sclerosi multipla acuta di Marburg: colpisce soprattutto giovani con decorso clinico monobasico fino all’exitus

x Sclerosi concentrica di Balò: colpisce soprattutto giovani e si distingue dalla SM per il pattern neuro
radiologico delle lesioni “a bulbo di cipolla”

DIANGOSI
Data l’estrema variabilità clinica e di progressione della SM rendono necessaria la presenza di una scala di
valutazione clinica che permette di fornire una stima della disabilità neurologica del pz in un dato momento e
comparare lo stato di malattia nel tempo, e dunque riconoscere l’eventuale riacutizzazione o progressione della
stessa. La Expandend Disability Status Scale (EDSS) è la scala di valutazione della disabilità per SM. Essa si basa
su sistemi funzionali (funzioni piramidali, cerebellari, del tronco encefalico, sensitive ecc..) e assegna per ciascun
sistema un punteggio numerico che indica il grado di coinvolgimento clinico. Si attribuisce un punteggio totale
da 0 (assenza di malattia) a 10 (morte per SM).

Criteri di McDonald 2017: richiedono la dimostrazione di disseminazione spaziale (DIS), cioè l’evidenza dei segni
e sintomi clinici di interessamento di almeno due sedi non contigue del SNC, e disseminazioni temporali (DIT),
con cui si intende la presenza di almeno due episodi distinti di deficit neurologici compatibili con SM per
sintomatologia ed evoluzione clinica. Inoltre, la valutazione clinica di DIS e DIT e affiancata dalla RM e dall’analisi
del liquor.

ESAMI ESEGUITI PER LA DIAGNOSI DI SM

TEST ANATOMOPATOLOGICO ad un esame esterno il cervello non presenta alcuna alterazione riconducibile
alla malattia, ma la superficie del midollo spinale può apparire irregolare. La dissezione del cervello e del
midollo evidenzia lesioni disseminate lievemente depresse rispetto alla superficie e di colore rosa/grigio, dovuto
alla perdita di mielina. È interessata principalmente la sostanza bianca del cervello e del midollo spinale, le
lesioni non si estendono oltre la zona d’ingresso delle radici dei nervi spinali e cranici. Caratteristica è la
localizzazione periventricolare delle lesioni; altre strutture frequentemente interessate sono nervi ottici,
chiasma, tronco encefalo e peduncoli cerebellari.
Attraverso tale esame in base alle caratteristiche anatomopatologiche e gli infiltrati infiammatori, rilevati in
campioni istologici, ci permettono di individuare il tipo di placca che, come ricordiamo, può essere attiva o
passive e dunque, distinguere anche una fase evolutiva della patologia.

RM è molto utile sia nella diagnosi che nel follow-up dei pz con SM. Permette, infatti, in fase iniziale di
malattia, di riconoscere una disseminazione spaziale, evidenziandone lesioni del SNC clinicamente silenti,
inoltre, mediante RM seriali, è possibile anche la dimostrazione di una disseminazione temporale, riconoscendo
una lesione già esistente da una nuova lesione in una seconda RM, eseguita almeno a 3 mesi di distanza dalla
prima. Cosa osserviamo nelle RM?

SEQUENZE T2: le aree di demielinizzazione si evidenziano come aree iper-intense della sostanza bianca,
tipicamente ovoidali nelle aree periventriolari, che si allineano perpendicolarmente all’asse maggiore dei
ventricoli. Altre aree lesionali caratteristiche sono: porzione anteriore del corpo calloso e fossa cranica
posteriore.

IMMAGINI FLAIR: È un tipo di sequenza utilizzata nell'imaging a risonanza magnetica che permette di
visualizzare l'encefalo con una pesatura ponderata in T2 e soppressione del segnale del liquido cefalorachidiano.
Proprio grazie a tale soppressione, è possibile evidenziare lesioni iuxtacorticali e periventricolari non
evidenziabili alle sequenze T2, in particolare, l’uso delle scansioni sagittali FLAIR è utile per evidenziare le lesioni
del corpo calloso.

SEQUENZE T1: le lesioni ACUTE visibili in T2 e FLAIR spesso non sono visualizzabili in T1; solo 1/3 delle lesioni
iper-intense in T2 appare come lesioni ipo-intense in T1. Inoltre, le sequenze T2 pesate non sono in grado di
distinguere una placca attiva da una inattiva, cosa che invece può essere fatta con immagini pesate in T1 dopo
somministrazione di mdc (mezzo di contrasto), evidenziano lesioni demielinizzanti in fase attiva sotto forma di
un’impregnazione (dovuta alla captazione del farmaco) del parenchima. Le placche CAPTANO SOLO NEI PRIMI
30 40 GIORNI di vita ma poi non più.
ESAME DEL LIQUOR: il reperto del liquorale più frequente è l’aumento delle ig dovuta a sintesi intratecale di
igG, presente nel 70 80% dei pz che può essere valutato con il calcolo delle’ igG index o indice di Link (igG
liquorali/igG sieriche : albumina liquorale/albumina sierica) con valori patologici superiore a 0.6. la sintesi
intratecale di igG viene classicamente valutata mediante la ricerca delle bande oligoclonali di igG all’elettroforesi
su gel.

FOCUS SULLE BANDE OLIGOCLONALI DI IGG

Le Ig, o anticorpi, sono proteine prodotte e secrete da cellule appartenenti ai globuli bianchi (i linfociti
B) in risposta alla presenza di una sostanza estranea al corpo (antigene). Nella SM le IgG, cioè un tipo di
proteine anticorpali, vengono prodotte in quantità maggiore del normale all’interno del SNC (sintesi
intratecale). Questo significa che all’interno del SNC è in atto un processo infiammatorio. Nella SM
questi anticorpi sono tutti uguali, perché prodotti dalle stesse cellule, e risultano
all’immunoelettroforesi come una o poche bande omogenee e strette (bande oligoclonali)

STUDI NEUROFISIOLOGICI: i potenziali evocativi visivi, uditivi, somatosensoriali e motori, permettono di

studiare le vie afferenti ed efferenti del SNC. Nella SM la presenza di un rallentamento della conduzione
nervosa, dovuta alla demielinizzazione lungo tali vie comporta infatti un aumento del tempo di
conduzione centrale con incremento della latenza, mentre l’ampiezza è generalemnte invariata.

Sono stati recentemente elaborati dei criteri diagnostici per la SM:

Criteri di McDonald 2017: richiedono la dimostrazione di disseminazione spaziale (DIS), cioè l’evidenza dei segni
e sintomi clinici di interessamento di almeno due sedi non contigue del SNC, e disseminazioni temporali (DIT),
con cui si intende la presenza di almeno due episodi distinti di deficit neurologici compatibili con SM per
sintomatologia ed evoluzione clinica. Inoltre, la valutazione clinica di DIS e DIT e affiancata dalla RM e dall’analisi
del liquor.

TALI CRITERI SONO RIPORTATI CON SCHEMA NELLA PAGINA SEGUENTE

DIAGNOSI DIFFERENZIALE
o Disturbi metabolici: disturbi del metabolismo della B12, leucodistrofie
o Malattie autoimmuni: sindrome di Sjorgen, sindrome di Behcet, condizioni degenerative spino
cerebellari
o Infezioni: mielopatie associate ad HIV ed HTLV1, malattia di Lyme
o Malattie psichiatriche: reazione di conversione, simulazione
o Vasculopatie: fistola arterovenosa durale vertebrale, emangiomi cavernosi
o Sindromi genetiche: atassie e paraplegie ereditarie, atrofia ottica di Leber
o Lesioni della fossa cranica posteriore e del midollo spinale: malformazione di ArnoldͲChiari,
mielopatia spondilosica
o Malattie neoplastiche: tumori del midollo spinale, linfoma del SNC
o Varianti della SM: neurite ottica, malattia di Malburg
NEUROMIELITE OTTICA DI DEVIC (NMO)

L’acronimo NMOSD indica un gruppo di malattie infiammatorie croniche autoimmuni rare del sistema nervoso
centrale, in cui il sistema immunitario del corpo danneggia le cellule nervose, più frequentemente nel midollo
spinale e nei nervi ottici. La malattia può colpire anche il cervello. Si tratta di malattie recidivanti-remittenti che
possono portare rapidamente a gravi menomazioni fisiche.
Una volta, la neuromielite ottica (NMO) era nota anche come malattia di Devic (prendendo il nome del medico
francese Dr. Eugène Devic che la descrisse per la prima volta nel 1894) e veniva considerata come una forma di
sclerosi multipla (SM). Oggi, invece, i NMOSD e la SM sono chiaramente differenziati.

PATOGENSI
I NMOSD si riferiscono a malattie autoimmuni in cui il bersaglio è la “proteina canale” acquaporina 4
(AQP4), presente in diverse cellule, fra cui sulla superficie degli astrociti nel cervello, nel midollo spinale e nel
nervo ottico. La proteina canale AQP4 è importante perché permette di regolare il passaggio dell’acqua nel
cervello e sembra essere coinvolta anche nella barriera emato-encefalica, responsabile di proteggere il cervello
dalle sostanze dannose presenti nel sangue. Nonostante ancora non si conosca nel dettaglio lo sviluppo dei
NMOSD, nella maggior parte delle persone colpite il sistema immunitario attacca l’AQP4: circa il 75 % dei
pazienti NMOSD presenta nel sangue anticorpi anti-AQP4, individuati come possibili responsabili della causa
della malattia. Inoltre, anche la presenza di numerose cellule infiammatorie e messaggeri infiammatori
contribuiscono allo sviluppo dei NMOSD. Questi processi infiammatori distruggono il rivestimento mielinico dei
nervi, provocando la degenerazione di cellule nervose.

*L'Acquaporina-4 (AQP4) è una proteina-canale per l'acqua che è presente in alcune aree del sistema nervoso centrale
(SNC). La presenza di autoanticorpi diretti contro AQP4 causa un'attivazione immunitaria comportando la formazione di
lesioni demielinizzanti. Gli anticorpi anti-AQP4 sono presenti in più dell'80% dei pazienti affetti dallo Spettro dei Disordini della
Neuromielite Ottica (NMOSD) e rappresentano un importante supporto diagnostico-terapeutico per il corretto inquadramento
delle malattie demielinizzanti del SNC.

SEGNI E SINTOMI DELLA MALATTIA

I NMOSD possono avere un decorso molto diverso da paziente a paziente, per cui i sintomi possono
manifestarsi sia in forma lieve che acuta. Alcuni pazienti manifestano solo un episodio di infiammazione del
nervo ottico (neurite ottica) o del midollo spinale (mielite), riprendendosi in fretta dai sintomi e senza riportare
ulteriori ricadute per lunghi periodi. Tuttavia, in casi più gravi le ricadute possono susseguirsi e generare gravi
menomazioni fisiche qualora le fibre nervose non fossero in grado di ripristinarsi completamente in seguito agli
episodi infiammatori.

I sintomi più frequenti dei NMOSD sono:

-Debolezza muscolare in braccia e gambe (che può compromettere la mobilità)

-Crampi muscolari e aumento del tono muscolare
-Paralisi
-Disturbi della sensibilità al tatto, disturbi sensoriali
-Nevralgia (sensazione di bruciore o scossa)
-Danni alla vista (calo visivo fino a perdita della vista, danni alla visione dei colori), dolore agli occhi
-Disturbi delle funzionalità vescicali, intestinali e sessuali

DIAGNOSI

La modalità per porre diagnosi di NMOSD avviene sulla base dei sintomi del paziente e per mezzo di esami del
sangue ed esami con tecniche di diagnostica per immagini (risonanza magnetica). In questo modo, i medici
verificano l’eventuale presenza di determinati sintomi o alterazioni nell’ambito della risonanza magnetica o dagli
esiti ematici specifici. Nel 2015 sono stati definiti alcuni criteri diagnostici noti come “Criteri di Wingerchuk” a
cui fare

Non tutti i pazienti, tuttavia, presentano autoanticorpi anti-AQP4 nel sangue. In questo caso, il medico dovrà
prescrivere una risonanza magnetica (RM) del sistema nervoso centrale per verificare l’eventuale presenza di
tipiche alterazioni del NMOSD.
SINDROME DI GUILLIAN BARRE’
DEFINIZIONE

La sindrome di Guillian-Barrè è una radicolo-polinevrite acuta post-infettiva che si manifesta con paralisi
progressiva e ascendete, dagli arti inferiori a quelli superiori fino alla muscolatura respiratoria e bulbare
(PARALISI DI LANDRY). Si osserva in tutto il mondo e in tutte le fasce d’età (particolarmente dalla nascita alla
morte, con un picco tra i 50-70 anni) ed in egual modo in tutte e due i sessi.

EZIOLOGIA

È una malattia post infettiva: infatti, nella maggior parte dei casi è preceduta da un infezione (virale: esantemi
virale, CMV, EBV, HIV; batterica: Campylobacter jejuni, Mycoplasma pneumoniae, malattia di Lyme. Comunque
nel 70% dei casi è preceduta da un’infezione respiratoria o gastrointestinale). In altri casi può essere preceduta
da: vaccinazione, terapia trombolitica, linfomi. È, quindi, su base infiammatoria, autoimmune, demielinizzante,
tipicamente associata alla rottura della BEE, la lesione essenziale è un’infiltrazione infiammatoria mononucleare
perivascolare delle radici e dei nervi.

Patogenesi
La maggior parte delle evidenze è a favore di una reazione cellulo-mediata diretta contro il nervo periferico, in
particolare contro una proteina basica, denominata P2, che si ritrova solo nella mielina del nervo periferico. In realtà,
non esiste alcuna reazione antigene−anticorpo dominante: qualsiasi elemento dell’assone o della mielina può essere
coinvolto nello scatenamento della reazione immune.

La patogenesi segue diverse e caratteristiche tappe:

 Primo stadio: i linfociti si attaccano alla parete dei vasi endoneurali e migrano attraverso la parete vasale,
ingrandendosi e trasformandosi. Non sono ancora presenti le lesioni nervose
 Secondo stadio: il numero dei linfociti migrati aumenta. Il primo effetto è la frammentazione della mielina
con risparmio dell’assone (demielinizzazione segmentaria)
 Terzo stadio: la lesione è ancora più intensa e sono presenti, oltre ai linfociti, anche i leucociti PMN. In
aggiunta alla degenerazione della guaina mielinica, anche gli assoni vengono interrotti: di conseguenza, il
muscolo va incontro ad atrofia da denervazione ed il corpo cellulare presenta una cromatolisi centrale.
o In caso di lesione assonica distale: il corpo cellulare può sopravvivere, con possibile rigenerazione e
guarigione clinica
o In caso di lesione assonica prossimale, per una lesione radicolare o del tronco nervoso prossimale
particolarmente intensa: il corpo cellulare può andare incontro a degenerazione e dissoluzione. In
questo caso, non è possibile la rigenerazione, ma solo la reinnervazione collaterale del muscolo da
parte delle fibre motorie rimaste in vita
Un ruolo, infine, sembrano avere anche gli anticorpi anti-mielina, come quelli diretti contro i gangliosidi.

Clinica
Il caso tipico di GBS si identifica facilmente, ed è caratterizzato, oltre che da esordio precoce, da:
 Perdita di forza (ipostenia) con atrofia muscolare precoce ed areflessia: in genere, inizia agli arti inferiori,
per poi estendersi a quelli superiori, alla muscolatura respiratoria e bulbare (paralisi ascendente di Landry).
Questi sintomi sono accompagnati da dolore ed algie fastidiose ai muscoli colpiti e, talvolta, da bruciore alle
dita di mani e piedi
 Deficit sensitivo: parestesie ed ipoestesie sono in genere precoci, con coinvolgimento, in ordine di
frequenza, di propriocezione, sensibilità discriminativa e profonda (pressoria e di vibrazione) e superficiale
(dolore e temperatura)
 Disturbi vegetativi: tachicardia o bradicardia sinusale, ipertensione ed ipotensione fluttuanti, arrossamento
 del viso, deficit della sudorazione o diaforesi profusa
 Altro: ritenzione urinaria, complicanze secondarie all’immobilizzazione ed al deficit respiratorio
Il decorso vede:
 Nel 70−80% dei casi: remissione completa
 Nel 10% deficit residui lievi, soprattutto motori
 Nel 3−5%: morte per: arresto cardiaco, distress respiratorio, pneumo− od− emotorace, embolia
polmonare, complicanze batteriche dell’insufficienza respiratoria

Diagnosi
 Analisi del liquor: dissociazione albumino-citologica (aumento della proteinorrachia,ma non delle cellule)
 Anomalie della conduzione nervosa all’EMG o all’ENG:

o Riduzione d’ampiezza del potenziale d’azione muscolare, rallentamento della velocità di conduzione
o blocco di conduzione
o Segni di denervazione delle fibre muscolari
 RM: iperintensità a livello delle radici della cauda equina
 Antomia patologica
o Infiltrati linfocitari perivascolari, specie perivenosi, cui si associa, in seguito, demielinizzazione
segmentaria, con possibile degnerazione walleriana, a livello dei nervi periferici, dei gangli spinale e
dei nervi cranici
o Rigonfiamento delle radici nervose all’uscita dalla dura
 Esami di laboratorio di routine

Terapia
 Immunoglobuline endovena
 Plasmaferesi
 Terapia dell’eventuale insufficienza respiratoria e cardiovascolare

Varianti
 Sindrome di Miller-Fischer: è caratterizzata dall’associazione di oftalmoplegia completa, atassia ed
areflessia tendinea, con assenza di rilevanti disturbi di forza agli arti. È costantemente associata alla
presenza di Anticorpi-anti ganglioside GQ1B nel siero. La terapia è come per la GBS e la prognosi favorevole
 Forma assonale acuta
 Patologie della giunzione neuromuscolare
Sono patologie basate su meccanismi immunomediati, cioè sostenute dalla produzione di anticorpi;

Fisiologia della giunzione neuromuscolare

La sinapsi periferica che avviene tra l’assone del motoneurone e la fibra muscolare avviene attraverso la
giunzione neuromuscolare. I terminali dell’assone del motoneurone chiamati bottoni sinaptici, presentano
una zona chiamata “zona attiva” in cui confluiscono le vescicole ricche di acetilcolina (l’unico
neurotrasmettitore periferico del sistema nervoso somatico). Dal lato opposto, sulla membrana della fibra
muscolare, vi è un’altra regione specializzata, la placca motrice che presenta innumerevoli recettori per
l’ach. Quando un motoneurone è attivato, si genera un potenziale d’azione che si propaga fino ai bottoni
sinaptici; la depolarizzazione che ne consegue determina l’apertura dei canali calcio voltaggio dipendenti nel
bottone sinaptico con ingresso di calcio, aumento della sua concentrazione intracellulare che innesca la
“fusione” nelle zone attive delle vescicole sinaptiche con rilascio di ach. Quest’ultima diffonde nella fessura
sinaptica ed interagisce con i recettori AChr a livello della placca motrice. Questo legame determina
l’apertura dei canali ionici associati agli AChR e l'ingresso di cationi, soprattutto sodio e conseguente
depolarizzazione. Il potenziale d'azione, così generato, si propaga all'interno della cellula e dei tubuli
trasversi, grazie all'apertura dei canali del Na+ voltaggio dipendenti. L'attivazione di recettori presenti nella
membrana di questi tubuli T fa aprire specifici canali per il rilascio del Calcio situati nelle cisterne terminali
del reticolo sarcoplasmatico. Il calcio liberato dalle cisterne diffonde quindi nel citosol, raggiungendo
concentrazioni 100 volte superiori alla condizione di riposo e dando inizio alla contrazione muscolare. La
comparsa del calcio in prossimità della subunità Tn-C della troponina provoca la liberazione del sito attivo
sull'actina e la conseguente formazione dei ponti actomiosinici.

Nel frattempo, sul terminale presinaptico, i canali del potassio voltaggio-dipendenti (VGKC) permettono il
ripristino del potenziale di membran

La miastenia gravis si verifica proprio in seguito ad un’alterata trasmissione del segnale alla giunzione
neuromuscolare. È una patologia autoimmunitaria nel quale vengono attaccati i recettori dell ach.
Tutti i fattori che riducono l'efficienza di uno di questi passaggi hanno la capacità di inibire la
neurotrasmissione.

La giunzione neuro-muscolare è anatomicamente in una posizione particolarmente vulnerabile; in questa

sede il nervo è privo della guaina mielinica e si trova in prossimità di capillari che permeano il muscolo. Cio
può favorire il passaggio di autoanticorpi

Miastenia gravis
È una patologie autoimmunitaria clinicamente caratterizzata da un’abnorme affaticabilità muscolare
riportabile ad una riduzione della denistà (quindi del numero) dei recettori nicotinici per l’Ach post-sinpatici
a partire dalla produzione di autoanticopri diretti contro i recettori nicotinici stessi. La trasmissione sinaptica
è quindi gravemente compromessa.

Patogenesi:
Il ruolo patogenetico di anticorpi anti-AchR è suggerito da una serie di evidenze:

1) Riscontro di elevati livelli di anticorpi anti-AchR nel siero del 90& dei pz con miastenia generalizzata
e nel 70% dei pz con miastenia oculare
2) La possibilità di produrre un modello sperimentale di miastenia mediante la somministrazione di
anticorpi anti AchR o di IgG ottenute da sieri di pz miastenici
Il mancato riscontro di anticorpi anti AchR nei pz miastenici può essere spiegata (cdt sieronegativi) in
passato era spiegata dall’intimo legale anticorpo-recettore che sottraevano del circolo gli anticopri stessi e
non potevano essere evidenziati. Recentemente invece, sono stati identificati in miastenici sieronegativi
anticorpi diretti contro il recettore tirosinkinasi muscolo specifico (MuSK), una proteina intrinseca della
membrana della giunzione neuromuscolare.

La produzione di tali anticorpi sarebbe dovuta ad un fenomeno di mimetismo molecolare successivo ad

un’infezione virale, prevalentemente a carico del timo. Anomalie timiche sono presenti nel 80% di pz
miastenici o come timoma (15%) o come iperplasia linfofollicolare non neoplastica (65%)

Nei pz miastenici gli Autoanticorpi possono agire in diversi modi:

1) Danno diretto della funzione del recettore data dal legame diretto dell’Ab anticorpo con il recettore
stesso, impedendo il legame con l’Ach.
2) Aumentato turnover con accelerata degradazione del recettore in seguito al legame con
l’autoanticorpo
3) Distruzione complemento-mediata delle superfici post-sinaptiche
Come conseguenze avremo:
 1) Notevole riduzione numerica ed appiattimento delle pieghe giunzionali
2) Allargamento dello spazio sinaptico
3) Depauperamento recettoriale della membrana postsinaptica, dove sono evidenti auto-Ab della
classe G
In conclusione, si può dire che la debolezza e la fatica sono quindi dovute ad una trasmissione
neuromuscolare inefficace a livello del versante post-sinaptica: a causa della notevole riduzione del numero
di recettori e dell’azione competitiva degli anticorpi anti AchR, l’ampiezza del potenziale di placca è
insufficiente per generare un potenziale d’azione nelle fibre nervose. Il blocco cumulativo della trasmissione
in numerose placche terminali comporta una riduzione del potere contrattile dell’intero muscolo.

Quadro clinico: La MG è caratterizzata da una ipoastenia muscolare che si manifesta in seguito a

contrazioni prolungate o ripetute e si attenua o scompare con il riposo.
L’interessamento dei muscoli faciali provoca amimia, con tipico sorriso “triste” miastenico a labbra
socchiuse. Spesso il pz tiene il capo iperesteso per ovviare alla riduzione verticale del campo visivo dovuta
alla ptosi palpebrale. Caratteristico è il fatto che la sintomatologia presenta fluttuazioni circadiane: grave alla
sera, attenuata o assente al mattino. Non si associa a segni clinici quali fascicolazioni, ipo/areflessia osteo-
tendina, ipo-atrofia muscolare ed altri segni elettromiografici tipici della deinnervazione.
Altri dati per la diagnosi:
1) Anamnestici: ptosi e/o diplopia dopo lettura, progressiva difficoltà a deglutire o masticare durante il
pasto, difficoltà nella parola dopo un lungo discorso
2) Clinici: esauribilità muscolare a livello oculo-cranio somatico, (se si chiede al pz di aprire e chiudere
il pugno più volte si osserva una graduale riduzione dell’energia con cui il movimento è compiuto)
3) Farmacologici -> test al Tensilon: tratta nell’effettuare un’iniezione di bromuro di edrofonio, un
anticolinesterasico ad azione rapida che determina un miglioramento del quadro clinico ed
elettromiografico.
4) Elettrofisiologici -> test elettromiografico di Desmdet: la stimolazione ripetitiva sopramassimale a
bassa frequenza (3 Hz) del nervo, evidenzia esauribilità della risposta muscolare con decremento di
ampiezza del potenziale muscolare (che viene visionato tramite degli elettrodi di superificie)

Terapia
La terapia della MG deve mirare essenzialmente a

1) Migliorare la trasmissione colinergica

2) Inibire la produzione /o rimuovere dal circolo gli autoanticorpi
3) Controllare le funzioni vitali in caso di grave crisi miastenica
-> Anticolinestarasici: migliorano la trasmissione colinergica ritardando l’idrolisi enzimatica dell’Ach da parte
dell’acetilcolinesterasi a livello dello spazio sinaptico. Si tratta quindi di una terapia somatica,
particolarmente efficace nelle fasi inziali di malattia quando il numero di AchR è ancora adeguato. Nelle fasi
più avanzate della malattia si rende necessario un incremento posologico con conseguente comparsa di
effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, iperidrosi, aumento delle secrezioni bronchiali e della salivazione
(effetti muscarnici); fascicolazioni, crampi muscolari, ipoastenia ( effetti nicotinici). Questi segni, associati a
bradicardia, ipotensione arteriosa e difficoltà respiratorie costituiscono quella che viene chiamata crisi
colinergica, espressione di un sovradosaggio della terapia.

I farmaci più utilizzati sono piridostigmina bromuro, generalmente preferita perché ha un azione più
prolungata e minori effetti collaterali. Oppure può essere usata la neostigmins metilsolfato, utilizzata per
intramuscolare quando non vi è possibilità di deglutire.

Corticosteroidi: prednisone, agiscono riducendo la produzione di anticorpi anti AchR.

Immunosopressori non steroidei: aziotioprina, ciclosporina, vengono impiegati nei pz con MG severa
associata ad altre terapie.

Plasmaferesi: trova la sua indicazione del trattamento delle crisi miasteniche quando in breve tempo si ha
necessità di ridurre drasticamente il titolo anticorpale, o per soggetti non responsivi ad altre terapie.

Timectomia: efficace soprattutto in assenza di timoma. Se il timoma è presente, l’efficacia è minore ma

l’intervento deve comunque essere eseguito per evitare i rischi di invasione mediastinica.
Per completezza:

Sindrome miastenica di Lambert-eaton: è un disordine caratterizzato clinicamente da ipostenia ed

affaticabilità muscolare riportabili ad una riduzione della quantità di Ach liberata a livello della placca
neruomuscolare. È un disordine autoimmune nel quale gli autoanticorpi sono diretti contro i canali del
calcio voltaggio dipendenti presenti sulla membrana pre sinpatica della giunzione neuromuscolare. Ciò
determina una riduzione dell’ingresso di calcio nella cellula e di conseguenza una riduzione nella liberazione
dell’Ach.

Sindormi miasteniche congenite: sono affezioni ereditarie riportabili a specifici difetti funzionali e strutturali
geneticamente determinati, di componenti della giunzione neuro muscolare. Parliamo di

- Deficit di sintesi o mobilizzazione dell’Ach

- Deficit di AchE giunzionale
- Sindrome dei canali lenti
Il quadro clinico è difficilmente distinguibile dalla miastenia gravis ma ritroveremo:

- Assenza di anticorpi anti AchR

- Responsività variabile agli anticolinesterasici
Botulismo: è un’intossicazione alimentare dall’ingestione di cibi contenenti tossina botulinica da parte del
Clostridium botulinum che inibisce il relase di AcH a livello della giunzione neuromuscolare e determina una
grave e prolungata paralisi dei muscoli oculo-cranio-somatici coinvolgendo anche i muscoli respiratori e la
muscolatura liscia intestinale e vescicale. Si manifesta con vomito, diarrea, dolori addominali e secchezza
delle fauci.
Polimiosite e Dermatomiosite