Corso avanzato Microimmunoterapia,

Bioregulatory Systems Medicine e Low Dose

Medicine

Neuroinfiammazione

Dott. Marco G. Monzani

Spec. Endocrinologia e Malattie del Ricambio
 TOPICS

• Sistema immunitario e neuro-infiammazione

• Casi clinici e pannelli nelle patologie neurologiche e
neuropsichiatriche
• I virur possibili trigger di neuro-infiamamzione
• SM (Sclerosi Multipla)
• Sindromi PANS/PANDAS
• Covid e long Covid
• Lo statto dell’arte
• Covid. Long Covid e riattivazioni virali
• L’esperienza della Scuola Italiana di MIT: casi clinici e pannelli
• La terapia di supporto
• Cliniche esempi di approccio MIT e Low Dose Medicine
Funzione antinfiammatoria del nervo vago
Il nervo vago, oltre al ben noto ruolo su molteplici attività neurovegetative, ha dimostrato di essere un importante costituente di un
meccanismo riflesso neurale-antinfiammatorio, cioè in grado di modulare le risposte immunitarie innate durante l'invasione patogena e
relativo danno tissutale. L’attività colinergica efferente del vago, sopprime i livelli di citochine pro-infiammatorie (TNF, IL-1β e IL-18
prodotte dai macrofagi, su stimolo lipopolisaccaride).
Il riflesso infiammatorio è un meccanismo fisiologico centralmente integrato in cui afferenti del vago, come il ganglio nodoso del vago, e
altri nuclei parasimpatici, vengono attivati dalle citochine rilasciate da cellule dell'immunità o da prodotti patogeni derivati, (PAMP),
attivando a livello tronco-encefalico le vie efferenti con funzione antinfiammatoria.

La risposta efferente del nervo Vago, si concretizza (dopo aver integrato le informazioni a livello troncoencefalico e ipotalamico) tramite
stimolazione del Sistema Enterico, a rilasciare Acetilcolina, un neuromodulatore che dimostra di avere un effetto anti infiammatorio sulle
cellule dell’immunità

L'azione anti-infiammatoria appena descritta, avviene grazie alla sotto regolazione dell'espressione del corecettore CD14 (presente su
monociti e neutrofili e che riconosce LPS) e del recettore TLR4 presente sulle cellule immunitarie, e dunque reprimendo l'attività del NF-
Kb ( un fattore di trascrizione), diminuendo in questo modo, la sintesi ed il rilascio di citochine pro-infiammatorie da parte dei macrofagi
intestinali (GALT).
• La classica distinzione tra disordini infiammatori e neurodegenerativi del sistema
nervoso centrale (SNC) sta progressivamente sfumando, parallelamente alla migliorata
comprensione dell’intima natura dei processi patologici che sono alla base di tali
disordini. I processi infiammatori hanno un ruolo importante nella fisiopatologia dei
disordini primariamente neurodegenerativi, quali la sclerosi laterale amiotrofica, la
malattia di Alzheimer e la malattia di Parkinson; d’altra parte, la neurodegenerazione si
sovrappone ai processi primariamente infiammatori del cervello e del midollo spinale,
come accade nella sclerosi multipla (SM). La ricerca di laboratorio compiuta negli
ultimi anni ha messo in evidenza una complessa, e ancora incompletamente nota,
interazione tra sistema immunitario e funzione/disfunzione neuronale. A tale riguardo,
specifiche citochine infiammatorie quali il tumor necrosis factor-α (TNFα) e
l’interleuchina 1β (IL-1β) sembrano essere all’interfaccia tra sistema immunitario e
sistema nervoso: sono infatti rilasciate in risposta a molteplici stimoli in grado di
attivare la risposta immunitaria e interagiscono con l’attività delle cellule gliali e
neuronali, modulando per esempio la sensibilità delle sinapsi all’attivazione di recettori
di membrana per il glutammato, per il GABA o per gli endocannabinoidi, e regolando il
rilascio di neurotrasmettitori quali la dopamina.
 La neuroinfiammazione e lo
stress ossidativo hanno un
ruolo chiave nell’insorgenza e
nel decorso delle malattie
neurodegenerative,
demielinizzanti e nei disordini
psichiatrici e del
neurosviluppo.
Neuroinfiammazione: un po’ di storia…
1. La neuroinfiammazione e le encefaliti
• Storicamente, la neuroinfiammazione è stata inizialmente affrontata
come argomento di ricerca solo relativamente allo studio delle
encefaliti. L’encefalite è definibile come un processo infiammatorio
sviluppatosi a livello cerebrale, e può essere classificata in: encefalite
primaria, quando l’infezione origina direttamente a livello encefalico,
encefalite secondaria, quando invece è una conseguenza di uno stato
infiammatorio organico esterno al cervello, ed una encefalite
autoimmune, provocata da una risposta anomala del sistema
immunitario dell’individuo.
 Un po’ di storia…
• Tra il 1916 e il 1925, subito dopo la prima guerra
mondiale, venne riportata una devastante epidemia di
“encefalite letargica”.
• L'encefalite letargica (o encefalite epidemica o encefalite
di von Economo-Cruchet) è una patologia infiammatoria
dell'encefalo, dovuta a un virus non ancora identificato,
che ha infierito sotto forma di pandemia dal 1916 al 1925.
• Fu descritta per la prima volta dall'austriaco Constantin
von Economo e dal francese Jean-René Cruchet, e
acquistò la definizione di "letargica" dall'ipersonno che ne
caratterizzava la sintomatologia.
• Oltre al sonno si associavano sindromi
extrapiramidali, disturbi neuropsichiatrici quali
il disturbo ossessivo-compulsivo (DOC), disturbi della
condotta, catatonia, mutismo e apatia.
Un po’ di storia…

2. La neuroinfiammazione e le patologie psichiatriche

• Le osservazioni effettuate nella encefalite letargica hanno evidenziato l’importanza del
ruolo svolto dalla neuroinfiammazione nelle varie patologie inerenti il cervello;
• pertanto, negli ultimi decenni, lo studio delle molecole legate alle risposte infiammatorie
è stato esteso anche all’ambito psichiatrico.
• Uno dei primi studi scientifici è rappresentato dalla pubblicazione nel 1988 di un lavoro di
Mednick e colleghi, che riporta un aumento del rischio di sviluppo della schizofrenia nei
figli delle madri affette dall’influenza epidemica del 1957 in Finlandia. Nel lavoro veniva
proposta l’idea che un’infezione virale durante gli ultimi due trimestri di gravidanza
potesse aumentare il rischio di sviluppare la schizofrenia in età adulta.
 Un po’ di storia…
• L’analisi retrospettiva di pazienti ricoverati ad Helsinki con diagnosi di
schizofrenia, mostrò come molte delle madri dei pazienti, all’epoca in
gestazione, avevano contratto o erano state esposte all’influenza
epidemica di tipo A2.
• Successivamente, nel 2007, uno studio danese confermò i dati
precedentemente riportati da Mednick, mostrando nuovamente un
aumento del rischio per la schizofrenia associato all’influenza della
madre durante la gestazione. Oltre agli stati influenzali, è stata riportata
un’associazione fra un’ampia varietà di infezioni virali e batteriche
contratte dalle madri durante la gestazione (morbillo, varicella-zoster,
rosolia etc) ed un aumento del rischio di sviluppo di schizofrenia dei figli.
Neuroinfiammazione e patologie degenerative e
psichiatriche

teoria “macrofagica della depressione”, così come inizialmente definita da Smith, ed oggi riconosciuta come “teoria della
depressione basata sulle citochine”.
Le molecole pro-infiammatorie correlano positivamente con la gravità della sintomatologia depressiva e l’utilizzo di
antidepressivi riduce il rilascio di fattori infiammatori circolanti, incrementando la IL 10.
Anche i fattori di crescita neuronale hanno un ruolo importante nei meccanismi di neuroinfiammazione.
I pazienti affetti da depressione maggiore presentano bassi livelli della neurotrofina BDNF (brain-derived neurotrophic
factor): studi recenti mostrano come i pazienti che presentano, alla baseline, livelli maggiori di BDNF rispetto al
decremento generale riportato, hanno anche una risposta migliore agli antidepressivi, in particolare agli SSRI
Cervello e sistema immunitario (1.)
• Il cervello non possiede un proprio sistema immunitario
specifico.
• Il primo elemento che protegge meccanicamente
(fisicamente, con la propria presenza) ed enzimaticamente il
cervello è la barriera ematoencefalica (BBB).
• La BBB lascia passare selettivamente e bidirezionalmente
diverse citochine: l’interleuchina 1-α (IL-1 α), IL-1β, IL-1ra,
IL-6, fattore di necrosi tumorale (TNF), fattore inibitorio di
leucemia (LIF) e diverse adipochine (citochine secrete dal
tessuto adiposo).
• Queste citochine, che fungono da segnalatori di
comunicazione fra le cellule del sistema immunitario e i
diversi organi, rivestono un ruolo importante sia nella
risposta fisiologica ad uno stato infiammatorio che nei
processi neurodegenerativi.
• Per esempio, il TNF-α può causare uno stato infiammatorio,
la morte cellulare inducendone l’apoptosi, e fungere da
mediatore per la produzione/rilascio di altre citochine come
IL-6, IL-1β e IL-8.
Cervello e sistema immunitario (2.)
• Una seconda forma di protezione del CNS viene fornita dalla
microglia, in condizioni normali si presenta in uno stato definito
“silente”, caratteristico per la presenza di un piccolo soma e
ramificazioni. In questa condizione, lo scopo della microglia è quello
di controllare e sorvegliare costantemente l’ambiente circostante per
verificare eventuali alterazioni dell’omeostasi cerebrale in seguito a
traumi, infezioni, o alterazioni dell’attività neuronale stessa.
• Se rileva una di queste condizioni, la microglia cambia conformazione
e passa ad uno stato “attivo”, assumendo una forma tondeggiante e
acquisendo maggior motilità per raggiungere il sito dove è stata
riscontrata tale anomalia.
• Una delle funzioni principali della microglia attivata è quella di
regolare la risposta immunitaria del CNS e promuovere delle risposte
idonee alla situazione, come il rilascio di citochine pro ed anti
infiammatorie.
• E’ proprio questa risposta infiammatoria a livello cerebrale che viene
definita neuroinfiammazione e rappresenta una risposta fisiologica
fondamentale atta a difendere e proteggere il CNS.
• Se, però, tale stato fisiologico si protrae nel tempo in modo
incontrollato, può risultare potenzialmente dannoso; ciò è
particolarmente evidente nelle patologie neurodegenerative, dove è
riscontrabile una condizione di neuroinfiammazione e la microglia
risulta essere attivata.
 NEUROINFIAMMAZIONE E LOW-GRADE CHRONIC INFLAMMATION

• C.A.D.
SISTEMA• C.V.D.
CARDIO• ATHEROSCLEROSIS
•
VASCOLARE …

APPARATO
OSTEO-
ARTICOLAR
INTESTINO
• OSTEOARTHRITIS
• OSTEOPOROSIS E • IBDs/IBS
• … • GLUTEN SENSITIVITY
• CELIAC DISEASE
• …

LOW GRADE • DEPRESSION

APPARATO
•
RIPRODUTTORE CHRONIC S.N.C. • ALZHEIMER’S
MALE IMPOTENCE • AUTISM
• PCOS INFLAMMATION • NEURODEGENERATIVE
• ... DISEASES
• …

TESSUTI SISTEMA • CANCER

• UV-ray DAMAGES IMMUNITARI • AUTOIMMUNE
EPITELIALI DISEASES
• SKIN AGING O
• ... • C.F.S.
SISTEMA • …
ENDOCRIN0
• OBESITY METABOLIC
• TYPE II DIABETES O
• MetS
• …
TRIGGERS DELLA LOW-GRADE CHRONIC
INFLAMMATION

ALIMENTA GENETICA
ZIONE

SCORRETTO STRESS
“LIFESTYLE” CRONICO

LOW GRADE
CHRONIC
INFLAMMATION
ABUSO DI SOVRAPPESO
FARMACI OBESITA’

INQUINANTI
AMBIENTALI
OGM
 CRONOBIOLOGIA DELL’INFIAMMAZIONE : TREND
FISIOLOGICO

ONSET MANTENIMENTO RISOLUZIONE

IL-6

FLUTTUAZIONE DEI LIVELLI DI CITOCHINE

TNF-α

IL-10
IL-1β

TGF-β

ORE
0 24 48 72 96

Petersen AM1, Pedersen BK. The anti-Inflammatory effect of exercise. J Appl Physiol (1985). 2005 Apr;98(4):1154-62
 CRONOBIOLOGIA DELL’INFIAMMAZIONE:PATOLOGIA
ACUTA

ONSET MANTENIMENTO RISOLUZIONE

IL-1β

IL-6

FLUTTUAZIONE DEI LIVELLI DI CITOCHINE

TNF-α IL-10

TGF-β

ORE
0 24 48 72 96

Petersen AM1, Pedersen BK. The anti-Inflammatory effect of exercise. J Appl Physiol (1985). 2005 Apr;98(4):1154-62
.
 CRONOBIOLOGIA DELL’INFIAMMAZIONE CRONICA

ONSET MANTENIMENTO Low

Grade
FLUTTUAZIONE DEI LIVELLI DI CITOCHINE
IL-6

TNF-α
Chronic
IL-1β
Inflammatio
n

IL-10
TGF-β

ORE
0 24 48 72 96
Petersen AM1, Pedersen BK. The anti-Inflammatory effect of exercise. J Appl Physiol (1985). 2005 Apr;98(4):1154-62
DEPRESSIONE E MIT

Depression is a debilitating psychiatric disorder and a

growing global public health issue.
The relationship between bacterial or viral infections
and depression remains uncertain.
However, there were statistically significant
associations between depression and infection with
Borna disease virus, Herpes Simplex virus-1, Varicella
Zoster virus, Epstein Barr virus, and Chlamydia
trachomatis.
Depression is treated by general practitioner without
considering the viral aspect of the disease
DEPRESSIONE CRONICA E DEMENZA

EVENTI STRESSANTI INNESCANO UNA CATENA DI REAZIONI:

ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-SURRENE

CRH ACTH CORTISOLO

L’AUMENTO DI CORTISOLO PERSISTENTE DETERMINA LESIONI ANATOMICHE DELLA

REGIONE DELL’IPPOCAMPO CON PERDITA NEIURONALE IMPORTANTE

RELAZIONE INVERSA TRA CORTISOLO E BDNF CON CONSEGUENTE < DELLA MEMORIA
Bilancia Th1-Th2-Th3 cerebrale

La risposta cellulare cerebrale è determinata dall’equilibrio tra le citochine pro infiammatorie Th1
le citochine anti infiammatorie Th2
le citochine con fine regolatorio Th3
Bilancia Th1-Th2-Th3 nella depressione

• Durante la Depressione
l’equilibrio si rompe:
➢ Le citochine pro infiammatorie
sono sovra-espresse
➢ Le citochine anti infiammatorie
sono sotto-espresse
➢ La citochina Th3 è sotto-espressa
 Depressione: ipotesi
neurodegenerativa e infiammatoria IFN-γ è il principale induttore dell’enzima.

• Il TRIPTOFANO è il precursore della neuroprotettivo

SEROTONINA
• Il Triptofano è metabolizzato attraverso l’IDO
(indolamine 2,3-dioxygenase) in
KINURENINA neuro-degenerativo
• La Kinurenina viene metabolizzata attraverso
2 enzimi principali :
- una idrossilasi che dà ac.quinolinico con
effetto neuro-degenerativo
- una aminotransferasi che dà ac.kinurinico
con effetto neuroprotettivo
 Depressione e Neuroplasticità
• Neurotrophine: NT3, NT4
• TGFα

• Ruolo nella:
- differenziazione e sopravvivenza dei neuroni
- crescita assonale
- plasicità sinaptica
Le citochine causano depressione agendo E tramite interazione con il metabolismo della Serotonina
direttamente
a livello del SNC
La carenza di triptofano causa una carenza di
serotonina e determina una sintomatologia
depressiva
 TERAPIA LDM E MICROIMMUNOTERAPIA

IL 4 4CH
IL 10 4CH
Triptofano e serotonina

…ricordiamo che …
• Il triptofano è il precursore della serotonina e dobbiamo
introdurlo con la dieta

• Le cellule cromaffini dell’intestino contengono il 95% della

serotonina totale dell’organismo… la disbiosi è alla base della
patologia depressiva
• Un microbioma ben costruito nei primi mesi di vita è
fondamentale per bene impostare la funzionalità dell'asse
intestino-cervello e della futura capacità di sintesi serotoninergica.
FOCUS SUI METALLI PESANTI
 INVECCHIAMENTO CEREBRALE e MIT

• Diminuzione della capacità di apprendimento

➢Per esempio non riuscire a memorizzare un nome

• Perdita della memoria a breve termine

➢«cosa ho mangiato oggi?»

• Coscienza della perdita di memoria

 FATTORI DI RISCHIO

• MALATTIE CRONICHE: diabete, malattie cardiovascolari…

• GENETICA
• INQUINAMENTO AMBIENTALE
➢ Onde elettromagnetiche,solventi …
➢Accumulo di metalli pesanti cerebrali
• ALIMENTAZIONE
• SEDENTARIETA’
PROTEZIONE DEL CERVELLO :Barriera emato encefalica
La perdita di parti cerebrali :

➢l’ippocampo
➢la corteccia pre-frontale

apprendimento-memoria-organizzazione-
attività cerebrali complesse
• Modificazione dei neuroni e
dei neuro-trasmettitori

• Distruzione parziale o totale

della mielina

comunicazione intraneuronale
• Modificazione della circolazione sanguigna

➢diminuzione del lume arterioso

➢diminuzione della crescita dei capillari

diminuito flusso sanguigno

apporto di O2
• Comparsa di :

➢placche amiloidi
➢Aggregati di neuro-fibrille

• In quantità meno importanti che in M. di Alzheimer

INFIAMMAZIONE CEREBRALE
• Danno causato dai Radicali Liberi

➢Reazione a catena…

della produzione di NGF e BDNF

diminuzione della popolazione neuronale

 TERAPIA LDM E MICROIMMUNOTERAPIA
• Modificazione dei neuroni e
dei neuro-trasmettitori
- FATTORI NEUROTROFICI
- SOPRAVVIVENZA DEI NEURONI DOPAMINERGICI
- SOPRAVVIVENZA DEI NEURONI COLINERGICI
- SOPRAVVIVENZA DEI MOTONEURONI
- SOPRAVVIVENZA E PROLIFERAZIONE STAMINALI
PLASTICITA’ SINAPTICA
-
EGF (Epidermic Growth Factor)
IGF-1(Insulin –Like Growth Factor)
stimolo della funzione
dell’ippocampo
BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor)
NGF (Nervous Growth Factor)
CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor)
TGF BETA(Trasforming Growth Factor)
NT3 – NT4
La sclerosi multipla è una malattia neurodegenerativa che colpisce il sistema
nervoso centrale.
È caratterizzata da una reazione anomala delle difese immunitarie che attaccano
alcuni componenti del sistema nervoso centrale scambiandoli per agenti estranei,
per questo rientra tra le patologie autoimmuni.
Il processo infiammatorio, scatenato dal sistema immunitario, può danneggiare sia
la mielina (guaina che circonda e isola le fibre nervose) sia le cellule specializzate
nella sua produzione (oligodendrociti) che le fibre nervose stesse. Questo processo,
detto demielinizzazione può provocare aree di perdita o lesione della mielina, che
vengono definite placche. Possono presentarsi ovunque nel sistema nervoso
centrale, in particolare nei nervi ottici, cervelletto e midollo spinale. Le placche
possono evolvere da una fase infiammatoria iniziale a una fase cronica, in cui
assumono caratteristiche simili a cicatrici (dette sclerosi).

In base all’entità e alla sede della lesione nel sistema nervoso centrale possono
manifestarsi sintomi anche molto diversi tra loro.

Alcuni dati:
• La sclerosi multipla (SM) può esordire ad ogni età della vita, ma è più
comunemente diagnosticata nel giovane adulto tra i 20 e i 40 anni.
• Le persone con SM stimate nel mondo sono circa 2,8 milioni, di cui 1.200.000 in
Europa e circa 130.000 in Italia
• Il numero di donne con sclerosi multipla è quasi triplo rispetto agli uomini.
L’ambiente
In alcune aree del mondo, la sclerosi multipla è più frequente. In particolare, allontanandosi
dall’equatore sembra aumentare l’incidenza. Questa correlazione può dipendere dall’assenza
di esposizione alla luce del sole e alla vitamina D. Anche se ancora non è chiaro se un
supplemento di vitamina D può aiutare a prevenire la malattia, numerosi studi confermano
che un basso livello di vitamina D nel sangue rappresenti un fattore di rischio per la SM.

Predisposizione genetica
La sclerosi multipla non è ereditaria. Non è geneticamente trasmissibile tra genitori e figli,
ma studi epidemiologici hanno riscontrato una maggiore frequenza all’interno dello stesso
nucleo familiare. L’incidenza è comunque molto bassa: figli e fratelli o sorelle di persone con
SM hanno un rischio di sviluppare la malattia di poco più alto rispetto a chi non ha casi in
famiglia (circa 3-5%).

Agenti infettivi
Sono stati studiati differenti virus e batteri, come potenziali fattori che possono scatenare
l’insorgere della malattia. In particolare numerose ricerca hanno indicato un ruolo
significativo nel virus Epstein-Barr (responsabile della mononucleosi) che può concorrere,
insieme ad altri fattori, all’insorgenza delle SM.

Altri fattori
Sono ancora in corso numerosi studi che indagano altri elementi, tra le cause della sclerosi
multipla. Un numero crescente di ricerche, ad esempio, ha portato alla luce il ruolo
del fumo come fattore di rischio sia nello sviluppare la malattia, sia nell’aumentare la sua
progressione.
SK pannello alla diagnosi di SM, non terapia in atto
SK dopo un anno, terapia MIT, nessuna recidiva
Uomo 47 aa nessuna terapia
Anticorpo monoclonale
Uomo anticorpo monoclonale
Case Report sclerosi multipla 1.
• M.V donna anni a. 60
Anamnesi : in buona salute
comuni esantemi
16 a. mononucleosi acuta
Intorno ai 55 a. comparsa di episodio di difficoltà motoria e difficolta ad esprimersi una RMN cerebrale mostrava
alcune lesioni della sostanza bianca suscettibili per SM
La pz. inizia terapia con Interferone con effetti collaterali astenia, febbricola … sospesa terapia inizia terapia con
teriflunomide anche questo sospeso per effetti collaterali importanti.
La pz. decide di sospendere qualsiasi terapia anche perché erano più importanti gli effetti collaterali del disagio
saltuario che provava a causa della malattia e inizia una «cura» maggiore della sua alimentazione cibo biologico,
attività fisica moderata , ma regolare, farmaci omotossicologici ed omeopatici in caso di sintomatologia clinica.
La paziente giunge alla mia osservazione per alcuni sintomi che la preoccupano: si ammala facilmente: tracheite,
sindrome influenzale, depressione e difficoltà di memoria .
Faccio eseguire un pannello linfocitario e serologia per virus erpetici e analisi dei minerali intracellulari per
valutare eventuali carenze nutrizionali e metalli tossici.
M.V. nessuna terapia allopatica in corso
• La paziente da febbraio sta assumendo
• SNA EBV il contenuto di una capsula la mattina + SNA EID il pomeriggio
• Supplementi nutrizionali
• Drenaggio omotossicologico
• Idrogel per washout enterico + Colostro+Noni+ Sym Lact
• Riferisce di non essersi ammalata in questi 3 mesi e mezzo di avere ripreso energia
e di sentirsi «bene» l’umore è notevolmente migliorato. Si sente più lucida e ricorda
meglio.
• Dal punto di vista motorio, essendo meno stanca, ha ripreso a svolgere attività fisica
e a camminare.
• Riferisce di essere venuta in contatto con covid positivi e non essersi ammalata
 Case Report sclerosi multipla 2.
Mamma affetta da ipertensione in terapia, iperglicemia, Nonna materna deceduta per ictus (80), affetta da sindrome metabolica. Familiarità
in linea materna ma remota per SM. Padre con glaucoma, k rene, Familiarità per k intestino

.
Nata a termine da parto eutocico, allattamento al seno per 2-3 mesi. Sviluppo somatopsichico nella norma. Vaccinazioni eseguite. Menarca
12 anni Flussi regolari Broncopolmonite all’età di 7 anni,. 18-20 anni storia di anoressia con perdita di circa 10 kg

Dopo questa fase riferisce episodi ricorrenti di infezioni delle alte vie respiratorie e sensazione di minore benessere fisico. Stitichezza e
disbiosi intestinale da sempre.

25 anni condilomi da HPV con consiglio di vaccino anti HPV. Dopo la terza somministrazione di vaccino comparsa di acne cistico trattato con
antibiotico per lungo periodo. Appena terminata la terapia antibiotica comparsa di disestesie e iperestesie. Risveglio con sensazione di
anestesia a livello arti inferiori. Si reca in PS dove in un primo momento la sintomatologia viene attribuita a “stress” con indicazione ad
assumere neurolettico (non assunto). Il giorno successivo peggioramento delle disestesie e comparsa di steppage e difficoltà alla
deambulazione, alterazione prova indice - naso. TAC negativa e successivo ricovero.

Iniziata terapia con steroide e successiva RMN con lesione C1 con diagnosi successiva dopo una seconda ricaduta avvenuta dopo 8 mesi di
SM (in questo secondo episodio dislessia, aprassia, disfagia e difficoltà ai movimenti).

Iniziata terapia 2018 con fingolimod con recidiva dopo 3 mesi considerata come ancora “normale” per la recente introduzione del
farmaco. Nel frattempo ha eseguito terapia psicologica, alimentare, lavoro sul microbioma intestinale.
XXXXXXXXXXXXXXXXXXX
XXXXXXXXXXXXXXXXXXX
Alcune considerazioni…
• Non sempre i pazienti affetti da sclerosi multipla presentano un
Sistema Immunitario iper attivato e quindi da immunosopprimere
• In tutti i casi considerati notiamo la presenza di serologia positiva per
riattivazione da EBV e a volte da Citomegalovirus in accordo con la
letteratura
• Affiancarsi alla terapia convenzionale in senso modulante con i
farmaci della MIT ci permette di gestire la malattia e spesso di
diminuire o sospendere il farmaco allopatico
Nuovi anticorpi monoclonali nella
sclerosi multipla: le terapie attuali
https://www.fondazioneserono.org/sclerosi-multipla/ultime-notizie-sclerosi-
multipla/nuovi-anticorpi-monoclonali/

1.Natalizumab
2.Alemtuzumab
3.Rituximab
4.Ocrelizumab
5.Ofatumumab
6.Opicinumab
Natalizumab (NTZ) è un anticorpo monoclonale che blocca la migrazione dei leucociti legando l’integrina
alfa-4. Questo meccanismo conduce a una riduzione marcata della frequenza delle ricadute nei pazienti
con sclerosi multipla. L’efficacia clinica e radiologica del NTZ è stata provata sia in uno studio di fase II
pubblicato nel 2003 [1] sia in altri due studi (AFFIRM) di fase III pubblicati nel 2006 [2] come ampiamente
dimostrato dal ridotto numero di nuove riacutizzazioni e lesioni alla risonanza magnetica (RM) rispetto al
placebo in pazienti con forme “remittenti-recidivanti” (RR). Mentre nelle forme “progressive” NTZ non è
riuscito a raggiungere il risultato prefissato dallo studio di fase III ASCEND in pazienti con decorso clinico
secondariamente progressivo (SP) [3].
Sebbene NTZ sia un farmaco ben tollerato e sicuro, il suo utilizzo nella sclerosi multipla è limitato dal
rischio di un gravissimo evento avverso infettivo: la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). Il
trattamento con NTZ è associato a un più alto rischio di sviluppare PML in pazienti che risultano
sieropositivi per anticorpi anti-JC (John Cunningham virus), rispetto a tutti gli altri farmaci approvati per la
sclerosi multipla [4]. Stime del 2018 parlano di un’incidenza totale di PML associate a NTZ di 4,16 per 1000
pazienti trattati e nel 2018 il totale dei casi di PML è risultato di circa 800 casi [5].
https://it.wikipedia.org/wiki/Poliomavirus_JC
Il rischio di sviluppare la PML prende in considerazione un algoritmo caratterizzato da tre fattori di rischio:
il livello di risposta anticorpale anti-JCV (index), la durata di trattamento con NTZ e l’uso precedente di
immunosoppressori. Infatti all’aumentare della durata della terapia e all’aumentare dell’anti-JCV index
aumenta il rischio stimato di contrarre la PML [6]; allo stesso modo, pazienti precedentemente trattati con
immunosoppressori hanno un rischio più elevato di svilupparla. Per pazienti trattati precedentemente con
farmaci immunosoppressori il rischio di PML si è rivelato di 4/1000. Lo studio della stratificazione del rischio
della PML è stato fondamentale per creare un “cut off” utile a decidere quando sospendere la terapia con
NTZ, nel momento in cui, evidentemente, i rischi hanno superato i benefici.
Alemtuzumab
Alemtuzumab (ATZ) è un anticorpo monoclonale ricombinante diretto
selettivamente contro il recettore CD52 che conduce a una duratura deplezione
dei linfociti T e B. I linfociti B ripopolano rapidamente il sangue periferico in circa
3 mesi, mentre i linfociti T possono rimanere a livelli quasi non rilevabili per 12-
18 mesi. La diminuzione dei livelli di cellule B e T circolanti e il successivo
ripopolamento conducono a una “riconfigurazione del sistema immunitario”.
Al di là dei noti effetti avversi correlati a patologia tiroidea, piastrinopenia e
glomerulonefrite, più rari ma clinicamente significativi, sono stati segnalati eventi
avversi gravi nei pazienti durante e dopo il trattamento con ATZ come
esacerbazioni infiammatorie del SNC con demielinizzazione tumefattiva,
colecistite acuta, vasculite, sarcoidosi, alopecia, vitiligine, meningite da Listeria,
meningoencefalite, anemia emolitica, linfoistiocitosi emofagocitica, infezioni
opportunistiche come l’infezione da citomegalovirus e polmonite e pericardite
acuta.
Rituximab
Rituximab (RTX) è un anticorpo monoclonale diretto contro le cellule
positive per il recettore di superficie cellulare CD20, come le cellule B e
in misura minore le cellule T, causandone il loro depauperamento. In
uno studio di fase II con pazienti RR [26], RTX ha dimostrato una
notevole efficacia, mentre in uno studio di fase II/II (HERMES) [27] in
pazienti con forma PP non ha dimostrato alcun tipo di risultato. Ad
oggi sono stati condotti una serie di studi sull’efficacia di RTX nelle
forme particolarmente aggressive di sclerosi multipla [28].
Ocrelizumab
Ocrelizumab (OCZ) è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato che si lega
selettivamente, come i suoi biosimilari RTX e ofatumumab, alle cellule B esprimenti il
CD20.
Il CD20 è un antigene di superficie presente sulle cellule pre-B, sulle cellule B mature e
sulle cellule B della memoria, ma che non risulta espresso sulle cellule staminali linfoidi e
sulle plasmacellule. Una volta legatosi alla superficie, OCZ determina una selettiva
deplezione delle cellule B esprimenti CD20 mediante fagocitosi cellulare anticorpo-
mediata, citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente, citotossicità complemento-
mediata e apoptosi. Risultano conservate la capacità di ricostituzione delle cellule B e
l’immunità umorale preesistente. Inoltre, l’immunità innata e la conta delle cellule T non
sono interessate da questa azione.
Ad oggi, OCZ è il solo anticorpo anti-CD20 ad essere stato testato e approvato sia per la
forma “recidivante” sia per la forma primariamente progressiva (PP). La sua efficacia è
stata dimostrata in due studi di fase III (OPERA I e II) [29] per le forme “recidivanti” e in uno
studio di fase 3 (ORATORIO) [30] per la forma PP. Nelle forme recidivanti OCZ è risultato
superiore a IFN-β1a ad alta dose nel ridurre le ricadute e le lesioni infiammatorie alla RM.
L’incidenza di infezioni e neoplasie è ancora in fase di studio mancando dati a lungo
termine sull’utilizzo del farmaco.
Ofatumumab
Ofatumumab è un anticorpo monoclonale anti-CD20 autosomministrato per via
sottocutanea. In uno studio di fase II verso placebo, ofatumumab ha dimostrato rispetto
al placebo di sopprimere le nuove lesioni alla RM [31]. Una dose cumulativa di 60 mg
somministrati in 12 settimane riportava il massimo beneficio senza la necessità di usare
dosi superiori.
In due studi di fase III (ASCLEPIOS I e II) ofatumumab sottocute si è dimostrato
superiore a teriflunomide in pazienti recidivanti di sclerosi multipla.

Opicinumab
Opicinumab è un anticorpo monoclonale umano diretto contro LINGO-1 che ha
mostrato una capacità remielinizzante in studi preclinici [32]. Il prodotto è un anticorpo
monoclonale umano che agisce sulla proteina Lingo-1 espressa nel sistema nervoso
centrale come regolatore negativo della mielinazione e la rigenerazione assonale. In uno
studio recente, in doppio cieco, controllato verso placebo (SYNERGY), opicinumab
come terapia aggiuntiva all’IFN-β1a intramuscolare ha ottenuto un relativo risultato
positivo rispetto al miglioramento clinico dopo 72 settimane di trattamento. Comunque vi
è necessità di condurre ulteriori studi con questo tipo di molecole.
SM IL RUOLO DEI VIRUS ERPETICI
The Journal of Neurology, Neurosurgery, and
Psychiatry, 2020
https://jnnp.bmj.com/content/early/2020/05/04/jnnp-2020-
322941.citation-tools
Potential mechanisms responsible for the
association of EBV infection with MS

1. EBV-specific T cells or antibodies

could cross-react with
autoantigens expressed in the CNS
and attack the myelin sheath of
axons.
2. Latent EBV antigens could sustain
the survival of autoreactive B cells.
3. EBV infection transactivates
retroviral elements such as HERVs
human endogenous retrovirus),
which in turn mediate cell death of
oligodendrocytes.
4. Autoreactive B-cell activation could
initiate EBV replication and in turn
augment EBV-specific T- and B-cell
responses.
(A) Le cellule B naive autoreattive (bianche) sono infettate dal virus
Epstein-Barr (EBV, arancione) e proliferano nei centri
germinativi
(B) Circolazione: le cellule B di memoria infettate da EBV escono
dalla tonsilla nella circolazione (arancione). Le cellule T CD8+
citotossiche specifiche per EBV normalmente controllano il
numero di cellule B infettate da EBV ma, nel caso della sclerosi
multipla (SM), c'è un difetto in questo meccanismo.
(C) Le cellule B infettate da EBV entrano nel cervello della SM
risiedendo per lunghi periodi di tempo dove producono bande
IgG oligoclonali e autoanticorpi patogeni che attaccano e
danneggiano i neuroni. Le cellule B infettate da EBV forniscono
segnali di sopravvivenza co-stimolatori (B7) ai recettori CD28
espressi sulle cellule T autoreattive (verde) che normalmente
subiscono l'apoptosi. Le cellule T autoreattive che entrano nel
cervello vengono riattivate dalle cellule B infettate da EBV che
presentano antigeni del SNC (Cp) legati alle molecole MHC. Le
cellule T autoreattive producono citochine [ad es. IL2,
interferone (IFN)-γ, fattore di necrosi tumorale (TNF)-β] e
reclutano altre cellule infiammatorie (cellule T effettori e
citotossiche) che danneggiano gli oligodendrociti (giallo), la
mielina e i neuroni. Adattato, con permesso, da [18].
Abbreviazioni: B7, molecola costimolatrice; CD28, recettore di
superficie delle cellule T; SNC, sistema nervoso centrale; Cp-
MHC, peptidi del SNC legati a molecole MHC; TCR, recettore
delle cellule T.
 M di Alzheimer ,
depressione cronica e
infiammazione di basso
grado

Montenero – Milani LA MEDICINA

BIOLOGICA OT TOBRE - DICEMBRE 2019
 PANS/PANDAS E MIT
CASI CLINICI DI MALATTIE DEL SISTEMA NERVOSO
ASSOCIATI A RIATTIVAZIONI VIRALI
• PANDAS
E’ l’abbreviazione di disturbi neuropsichiatrici infantili autoimmuni associati a infezioni da streptococco.
L’espressione è usata per descrivere un sottogruppo di bambini e adolescenti che improvvisamente
sviluppano un’insorgenza acuta di disturbo ossessivo compulsivo (DOC) e / o tic, a seguito di un’infezione
da streptococco di gruppo A, come faringite. È tipicamente accompagnata da ulteriori sintomi che si
trovano anche in PANS.
Gli attuali criteri di classificazione della sindrome PANDAS sono:
• Presenza di DOC e/o di tic, in particolare di tic multipli, complessi o insoliti
• Età di insorgenza (i sintomi del disturbo si manifestano per la prima volta tra i 3 anni e la pubertà)
• Inizio acuto e corso episodico (recidivante-remittente)
• Correlazione con un’infezione da Streptococco di gruppo A (GAS)
• Correlazione con anomalie neurologiche, compresi i movimenti accidentali
 PANS/PANDAS E MIT
• PANS
Sta per sindrome neuropsichiatrica infantile ad insorgenza acuta e comprende tutti i casi di DOC ad insorgenza improvvisa
e/o disturbi restrittivi dell’alimentazione, accompagnati da almeno 2 sintomi di co-morbosità elencati di seguito *. A
differenza della sindrome PANDAS, la sindrome PANS non implica un’infezione streptococcica. Sebbene la sindrome PANS sia
diagnosticata clinicamente, si crede che essa sia il risultato di una risposta immunitaria ad una delle infezioni batteriche o
virali che creano gli anticorpi autoimmuni che interessano il cervello. Le infezioni batteriche o virali includono, ma non sono
limitate a, streptococco, polmonite da micoplasma, influenza, infezioni delle vie respiratorie superiori e sinusite. Anche lo
stress psicosociale può peggiorare i sintomi.
• Gli attuali criteri di classificazione della sindrome PANS sono:
• Comparsa o recidiva improvvise di DOC o disturbo restrittivo dell’alimentazione
• Sintomi neuropsichiatrici con co-morbosità (almeno 2) con insorgenza acuta simile:
• ansia elevata e / o da separazione
• amplificazione sensoriale o anomalie motorie (compresi tic e disgrafia)
• regressione comportamentale
• peggioramento improvviso del rendimento scolastico
• disturbi dell’umore (irritabilità, aggressività e/o gravi comportamenti oppositivi)
• sintomi urinari
• segni somatici (compresi i disturbi del sonno)
• I sintomi non sono maggiormente giustificati da un disturbo neurologico o medico noto
• Linee Guida Terapia 1.

• Antimicrobici e profilassi secondaria.

• Terapie immunomodulanti e antinfiammatorie, compresi FANS, steroidi, IVIG
(somministrazione di immunoglobuline endovena) e plasmaferesi.
• Gestione dei sintomi tramite psicoterapia cognitivo-comportamentale e farmaci
psichiatrici.

Gli agenti infettivi che erano spesso coinvolti nelle riattivazioni dei disturbi legati a
questa sindrome erano: varicella, influenza, virus diversi (Epstein-Barr Virus,
cytomegalovirus, herpes simplex, herpes zoster ecc.)
• Linee Guida Terapia 2
• Al Congresso Europeo di Como del 26-27 Settembre 2015, la Dott. Swedo, Cunnigham e Latimer del Neuroscience
Institute Bethesda (i maggiori studiosi della PANS/PANDAS) hanno consigliato una terapia prolungata come nella Febbre
reumatica, 5 anni almeno.
• Oggi abbiamo da parte del Consortium PANS/PANDAS nuove indicazioni.
• Per la PANDAS, dopo 2 anni di completa assenza di sintomi si può sospendere la profilassi nei 3 mesi estivi, reintrodurla
all’inizio della scuola quando i bambini trovano un ambiente pieno di batteri e/o virus, e proseguirla per tutto l’anno per
poi sospenderla se non si ripresentano sintomi.
• Per la PANS, qualunque sia l’agente responsabile, terapia d’attacco come nella PANDAS o con l’antibiotico specifico se si
identifica l’agente responsabile; per la profilassi a lungo termine va valutato la risposta alla terapia, l’ambiente in cui il
paziente vive, le infezioni che presenta nel decorso, pronti a introdurre la terapia antibiotica e la profilassi in caso di
riattivazione.
• Da rilevare che i tics e i DOC possono riattivarsi anche nei soggetti in regolare profilassi,in occasione di eventi infettivi di
natura diversa dallo SBEGA (bronchite, gastroenterite etc).
• E’ stata inoltre suggerita terapia antiinfiammatoria di accompagnamento con Nurofen.
• Qualsiasi evento nuovo, emozione, ansia per l’esame, interrogazioni, infezioni nei componenti della famiglia può
riattivare i tics o il disturbo del comportamento.
• L’ambiente è molto importante, fondamentale l’alimentazione, lo sport è utile ma non l’agonismo, l’eccessivo
affaticamento aumenta la produzione di citochine infiammatorie che possono riattivare i sintomi.
Considerazioni personali:
alla luce di quanto riportato dalla letteratura scientifica, ancora una volta, ci troviamo davanti ad una sindrome
complessa dove sono compromessi molti networks regolatori (immunitario-infiammatorio, intestinale/mucosale,
ambientale, genetico, nutrizionale/biochimico).
La nostra visione PNEI ci permette pertanto di lavorare su tutti gli aspetti dei networks coinvolti. Dal punto di vista
immunitario tutti i pannelli eseguiti nei pazienti con PANS/PANDAS hanno rilevato un aumento della risposta
immunitaria soprattutto rilevabile da un aumento dei linfociti T4 totali, linfociti B, T8 citotossici (da riattivazione virale),
T4v (trigger intestinale), T4n con valori inappropriatamente bassi di Treg.
Le riattivazioni virali più frequentemente riscontrate nella nostra casistica sono da EBV e da varicella-zona. Le
caratteristiche immunitarie da pannello sono sovrapponibili a quanto osserviamo nelle situazionidi immunoflogosi da
sindrome fibromialgica e nelle malattie da sensibilizzazione chimica multipla.
Buoni risultati li abbiamo ottenuti con i farmaci della MIT (2LXFS se riattivazione virale da EBV, oppure 2LEAI se non si
riscontrano riattivazioni virali degne di nota), con le citochine unitarie nche associate (in primis IL10; a volte ho trovato
una mutazione G-1082A della IL10 con minor produzione della stessa e conseguente mancanza del “freno” da parte dei
Treg), con lavoro su ntestino (in primis enterosgel e colostrononi associato ad alimentazione antiinfiammatoria),
curcumina (vari prodotti in commercio non tutti altrettanto validi) per bloccare l’NFKb, magnesio.
In alcune situazioni con problematiche neurologiche più importanti è stato associato anche BDNF 4CH.
I risultati sono promettenti anche perché i bambini/ragazzini visti già avevano un protocollo in atto (la maggior parte di
loro seguiti dalla Prof.ssa Falcini, della Reumatologia Pediatrica del Meyer di Firenze ed esperta di riferimento per le
sindromi PANS/PANDAS).
CAALF13aa

Mamma con trait talassemico, 2012 diagnosi di fibromialgia. Trait genetico per celiachia.
Papà con sindrome di Gilbert
Nonno materno affetto da cardiopatia ischemica, psoriasi e DM tipo 2
Nonna materna con trait talassemico e storia di k mammella
Nonna paterna con storia di ipertensione arteriosa e tiroidite di Hashimoto
Nonno paterno affetto da DM tipo2.
1.
Alessia è nata a termine da parto eutocico, allattamento al seno sino ai 6 mesi.
Sviluppo somatopsichico nlla norma.
Vaccini dell’obbligo eseguiti.
Varicella a 10 mesi.
Bambina sempre in buona salute
2016-2017 dolori articolari con aumento degli indici di flogosi e aumento TAS e antiDNasiB
2018 episodio di orticaria e allergia di ndd, nuovo episodio di faringite da streptococco.
11 anni circa (febbraio 2019) infezione da citomegalovirus e EBV paucisintomatico (diagnosi fatta con sierologico in seguito a profonda astenia).
Nello stesso periodo durante l’allenamento sportivo episodio di sincope. Accesso in P.S. senza riscontro di patologia in atto. Eseguito EEG e RM encefalo risultate nella norma
Da metà aprile inizia a lamentare cefalea fissa con picchi di dolore importante.
Primi di maggio si reca in PS per episodio cefalgico molto intenso , dimessa con diagnosi di cefalea dovuta a stress.
Permane cefalea e nuovo episodio acuto e intenso durante una lezione scolastica.
Nuovo invio in PS (ospedale Pescara) ricovero con negatività esami radiologici (TAC e RMN).
Durante il ricovero comparsa di contratture muscolari e movimenti tonico-clonici. Somministrato placebo senza beneficio. Diagnosi di sospetta sindrome da conversione.
Valori comunque alti di TAS e antiDNasiB.

Su indicazione del pediatra di base inizia a prendere corpo il sospetto di sindrome PANDAS e pertanto Alessia viene inviata a Chieti presso la Reumatologia Pediatrica dove viene
confermata la diagnosi e iniziata terapia con antibiotico (giugno 2019)

A metà luglio, comunque in corso di terapia, e nonostante questa viene segnalato peggioramento. Si scopre però che la sorella presenta tampone positivo per sbea.
La risoluzione della infezione della sorella e la terapia antibiotica ha portato a miglioramento della clinica movimenti degli arti

Settembre - ottobre tutto bene e poi peggioramento con le prime infezioni parainfluenzali

A novembre viene effettuata visita dalla Prof.ssa Falcini reumatologia pediatrica di Firenze e terapia come da protocollo
Sintomatologia altalenante con miglioramenti e peggioramenti con indicazione all’utilizzo di serenase gtt.

Nuovo ricovero per TIC vocali e movimenti tonico clonici che rispondono al valium (pertanto con indicazione ad utilizzo al bisogno).

Esegue altresì visita NPS ad Ancona e successivo ricovero senza riscontro ai test neuropsicologici di particolari problematiche.

Dal periodo del lock-down miglioramento clinico e sintomatologico (isolamento?, uso della mascherina?, dieta senza lattosio e glutine?).

Viene effettuata la visita via Skype alla presenza di Alessia della madre e del padre.
Si raccoglie la storia anamnestica che viene integrata con le visite e gli accertamenti inviati per mail.

Si prende visione del pannello immunitario con lo studio delle sottopopolazioni linfocitarie e delle riattivazioni virali da me richiesto.

Alla luce delle valutazioni del sistema immunitario consiglio la seguente terapia (mantiene profilassi antibiotica, vitamina D):

2LXFS Labo’ Life, cps, 1 cps al amttino a digiuno. La cps va aperta e il contenuto in granuli disperso sotto la lingua rispettando l’ordine numerico delle cps (da
1 a 10).
FORTEND CP PHARMA SUISSE, 1cpr a metà mattina o nel pomeriggio comunque a digiuno
GSH-GLUTATIONE VALA VANDA FARMACEUTICI, 1 cp sempre a metà mattina o pomeriggio come desiderato un poco lontano dal pasto.

Sostituire magnesio supremo con cloruro di magnesio (se accettato per il sapore molto amaro) un cucchiaino da caffè più o meno raso in acqua naturale
fredda da assumere al mattino o prima di coricarsi (un piccolo aggiustamento della dose in funzione della risposta intestinale avendo un effetto purgante).

Continua con dieta senza lattosio e glutine o meglio con dieta a rotazione privilegiando nel caso di consumo di cibi con glutine i grani antichi (Graziella Ra,
Tumminia, Senatore Capelli etc.).
DAIANDM 5 anni e 10 mesi

Padre con malformazione artero-venosa in regione temporo-occipitale dx, epilessia in trattamento.

Cocepito da ovodonazione.
2.
Nato a 38 settimane, parto eutocico, allattamento artificiale.
Buona salute sino al 13 ottobre 2015 dopo vaccinazione trivalente e pneumococco.
27 novembre iperpiressia con tampone positivo per streptococco trattato con augmentin per 10 giorni.
24 gennaio 2016 ricovero per persistenza e recidive di eventi febbrili. La febbre ha caratteristiche intermittenti e prevalentemente notturna
accompagnata da sudorazione e malessere importante.
Vien posto sospetto di mononucleosi infettiva ma con esami negativi e tampone ancora positivo per streptococco. Pertanto viene trattato
ancora con amoxicillina+clavulanico per 10 giorni. Nuovi episodi di tamponi positivi con terapie successive di antibiotico fino a giugno.

Visita ORL a giugno e terapia con azitromicina per tre giorni al mese (luglio, agosto e settembre) + integratori.
In questi mesi comparsa di iperattività dal punto di vista comportamentale, situazione poi migliorata dopo i tre mesi di terapia antibiotica
sino a dicembre quando, in concomitanza con episodio virale influenzale, si assiste ad un peggioramento della situazione comportamentale
che la mamma descrive come importante agitazione, atteggiamento oppositivo, grande rabbia.

A questo punto nel sospetto di sindrome PANDAS la mamma ha iniziato consulti specialistici (ottobre 2017) con indicazione a terapia
antibiotica per cinque anni sia per os che i.m.
Novembre altro consulto con indicazione sovrapponibile a continuare con terapia antibiotica che ha eseguito per 5-6 mesi.
Nel mentre comparsa di tick motori, oppure “tirare su con il naso”, “digrignare denti”.

La mamma riferisce decisi miglioramenti anche dei tick con al terapia antibiotica che però perde di effetto nel lungo periodo.
Buoni miglioramenti sono stati osservati anche con un regime alimenatre antinfiammatorio, senza glutine, latticini e zuccheri sempli.
Nuovo peggioramento in concomitanza di episodio di otite catarrale nell’agosto 2019.

D allora due ulteriori cicli di terapia antibiotica a settembre e poi a febbraio.

In terapia con Klamin, Nutriflor, diidrogyl, terapia omeopatica per parassiti intestinali,
xXXXXXXX

3.
LUPVAL M 7 aa. Maggio 2021
Si effettua visita di controllo via google meet con i genitori.
Viene visionato il pannello immunitario di controllo eseguito in corso di terapia immunomodulatoria con 2LEAI
Labo’ Life e con citochine unitarie (IL10 e anti-IL1, 4CH).

I genitori segnalano che nell’ultimo anno Valerio siè ammalato di meno (in parte anche per l’uso di mascherine e
per i minori contatti sociali, ma probabilmente anche per una migliore efficienza del sistema immunitario).
Miglioramento in linea generale dei TIC e dei DOC e della enuresi notturna seppure con riacutizzazioni
periodiche.
Complessivamente hanno comunque notato un miglioramento del quadro soprattutto con dosaggi più elevati di
Anti-IL1, 4CH

Si prende visione del pannello eseguito in data 06.05.2021 e lo si confronta con quello basale pre terapia
effettuato in data 04.12.2019 e lo si spiega ai genitori.
Miglioramento notevole del quadro immunitario che risultava in iperattività al basale.
In particolare si osserva normalizzazione dei leucociti (da 151.6 → 83.2) dei linfociti totali (165.8 → 134.1), dei
linfociti T8 (169.2 →127.7) riduzione dei T4 (191.8 → 155), normalizzazione dei NK (195.6 → 160.9), ancora un
po’ alti i T8c seppure in netto miglioramento (326,8 → 249.5), ridotti i T8s. Si accompagna una riduzione dei T4n
(“le giovani leve”, 255.1 → 208.6).

Unica nota “negativa” un aumento dei T4v (166.8 → 208.6) segno di disbiosi intestinale e di peggioramento della
situazione a questo livello. I genitori segnalano una meno attenta osservanza delle norme dietetiche, ma
apparentemente non così importante nel determinare il quadro attuale). Si ipotizza pertanto una componente
anche “parassitaria” e si consigli pertanto un ciclo con combantrim o con integratore naturale (che viene preferito
dai genitori).
• D.A. 5 anni e 10 mesi

• Anamnesi
4.

• Padre con malformazione artero-venosa in regione temporo-occipitale dx, epilessia in

trattamento.
• Concepito da ovodonazione.

• Nato a 38 settimane, parto eutocico, allattamento artificiale.

• Buona salute sino al 13 ottobre 2015 dopo vaccinazione trivalente e pneumococco.
• 27 novembre iperpiressia con tampone positivo per streptococco trattato con amoxicillina-
clavulanico per 10 giorni.
• 24 gennaio 2016 ricovero per persistenza e recidive di eventi febbrili. La febbre ha
caratteristiche intermittenti e prevalentemente notturna accompagnata da sudorazione e
malessere importante.
• Vien posto sospetto di mononucleosi infettiva ma con esami negativi e tampone ancora
positivo per streptococco. Pertanto viene trattato ancora con amoxicillina+clavulanico per 10
giorni. Nuovi episodi di tamponi positivi con terapie successive di antibiotico fino a giugno.
• Visita ORL a giugno e terapia con azitromicina per tre giorni al mese (luglio, agosto e settembre) +
integratori.
• In questi mesi comparsa di iperattività dal punto di vista comportamentale, situazione poi migliorata dopo i
tre mesi di terapia antibiotica
• sino a dicembre quando, in concomitanza con episodio virale influenzale, si assiste ad un peggioramento
della situazione comportamentale che la mamma descrive come importante agitazione, atteggiamento
oppositivo, grande rabbia.
• A questo punto nel sospetto di sindrome PANDAS la mamma ha iniziato consulti specialistici (ottobre 2017)
con indicazione a terapia antibiotica per cinque anni sia per os che i.m.
• Novembre altro consulto con indicazione sovrapponibile a continuare con terapia antibiotica che ha
eseguito per 5-6 mesi.
• Nel mentre comparsa di tick motori, oppure “tirare su con il naso”, “digrignare denti”.
• La mamma riferisce decisi miglioramenti anche dei tick con al terapia antibiotica che però perde di effetto
nel lungo periodo.
• Buoni miglioramenti sono stati osservati anche con un regime alimentare antinfiammatorio, senza glutine,
latticini e zuccheri semplici.
• Nuovo peggioramento in concomitanza di episodio di otite catarrale nell’agosto 2019.
• Da allora due ulteriori cicli di terapia antibiotica a settembre e poi a febbraio.
• In terapia con ESTRATTO NATURALE brevettato da microalghe Klamath, probiotico a base di Lattobacillo
Acidophilus DDS-1, Calcifediolo, terapia omeopatica per parassiti intestinali,
Sistema immunitario in iper reattività
Aumento dei linfociti B (produzione di anticorpi)
Aumento dei NK e linfociti T8 citotossici (la risposta del sistema
immune nei confronti dei virus).
Aumento considerevole del titolo anticorpale anti Ebstein Barr
virus.

Terapia:
SNA XFS 1 die x 6
mesi
Elmint G 1 bustina x
3 volte al dì da
ripetersi a cicli dopo
15 giorni
 Caso Clinico di Pans
Qui non c’è presenza di Streptococco e come si può vedere dalla serologia
Il virus coinvolto è lo Zona

Terapia.
SNA ZONA per 4 mesi
NEUROINFIAMMAZIONE, NON SOLO MIT
Ruolo dei fattori di crescita
nervosi low dose nel
controllo dei markers di
aging cerebrale

Dr. Marco G. Monzani

Medico Chirurgo
Spec. Endocrinologia e Malattie del Ricambio

Milano 16 ottobre 2021

 WHAT’S AGING ?

L’invecchiamento è un insieme di cambiamenti fisici e fisiologici, non dovuti a malattie, che

avviene in tutti gli individui a partire dalla maturità e che gradualmente comporta una riduzione
nelle capacità di adattarsi allo stress e di mantenere l’omeostasi.
E’ un processo irreversibile e comporta un aumentata suscettibilità alle malattie.
L’invecchiamento è differente da persona a persona ed è la somma di invecchiamento
cronologico, biologico, sociale e psichico.
Dipende per il 30% da cause genetiche e per il 70% dall’ambiente.

E’ il risultato di modifiche della struttura e della funzione cellulare, delle biochimica e del
metabolismo.

Diverse teorie sono state proposte per spiegare l’invecchiamento ......

 Processi generali dell’invecchiamento: i networks
condivisi

Viewpoint TNO
(Organizzazione
olandese per la
ricerca scientifica
applicata): i
processi generali
Inflamm-aging disregolati 1
and • Questi sono i
immune-aging processi connessi
con: stress
metabolico,
stress ossidativo,
stress
infiammatorio e
stress
neurologico.
1van Ommen, Ben. Integrated vision of healthy ageing and systems biology. Link ( January 2016).

Courtesy from Medical Affairs & Research Department - Heel

 Cause dell’invecchiamento cerebrale

Oxidative
Telomere damage
damage and Mitochondrial
cell dysfunction
senescence

Dysregulated Impaired
neuronal molecular
calcium waste
homeostasis dysposal

Impaired
adaptive
Impaired DNA
stress
repair
response
signaling
Aberrant
Glial cell
neuronal
activation and
network
inflammation
Stem cell activity
exhaustion

Modificato da: Hallmarks of Brain Aging: Adaptive and Pathological Modification By Metabolic States, MP Mattson and TV Arumugam,
Cell Metabolism , 2018 - DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.05.011
 Neurone
Gli Attori:

Astrocita

Cellula staminale
 • Trasmissione impulso
Gli Attori: • metabolismo energetico
Astrocita • Omeostasi ioni extracelluari
• Neuroprotezione, disintossicazione
• Proteine di membrana ed enzimi
• …..

È probabile che i disturbi di queste interazioni neurone-astrociti svolgono un ruolo

importante nei disturbi neurologici compresa la neurodegenerazione
Gli Attori: le cellule staminali
ricambio cellulare e potenziale rigenerativo

Courtesy of Prof. Molinari

È stato ipotizzato che l'invecchiamento dell'ipotalamo abbia un ruolo chiave
nell'invecchiamento dei vertebrati. L'aumento dell'infiammazione nelle cellule della
microglia durante l'invecchiamento riduce il numero di cellule staminali neurali (NSC) nella
regione mediobasale dell'ipotalamo.
Lo sviluppo di farmaci che attenuano l'infiammazione microgliale e/o promuove il
mantenimento della vitalità del NSC può avere un'utilità significativa per estendere la salute
e la durata della vita.

Le cellule staminali neuronali determinano la

velocità con cui i nostri corpi invecchiano.
Introducendo cellule staminali fresche, parte
del processo di invecchiamento potrebbe
essere rallentato o invertito
Il numero di cellule staminali neurali ipotalamiche diminuisce naturalmente
durante la vita e questo declino si correla con l'invecchiamento di tutto
l’organismo.

Questo meccanismo coinvolge il network immuno-endocrino e il cross-

talk microglia-neurone-s.immunitario attarverso IkB kinasi beta il
fattore nucleare kB (NF-KB).

Reintegrando queste cellule staminali o le molecole che producono, è possibile

rallentare e persino invertire vari aspetti dell'invecchiamento in tutto il corpo…
 Pertanto il riequilibrio del corretto cross-talk tra
astrociti, neuroni, e cellule staminali
e la gestione della infiammazione microgliale, come
supporto all’ anti-aging cerbrale
 … ma esistono fattori di crescita per le
cellule nervose e quale la loro
implicazione nelle malattie
neurodegenerative?

Numerosi stud i hanno evidenziato che una riduzione di fattori neurotrofici è

coinvolta nella patogenesi di malattie neurodegenerative come il morbo di
Alzheimer, il morbo di Parkinson, di Huntington, la sclerosi laterale
amiotrofica e la neuropatia periferica.
Nobel 1986: Rita Levi-Montalcini & Stanley Cohen
 ALZHEIMER’S DISEASE

•High concentrations of BDNF are linked to

higher cognitive capabilities.

•It is supposed that BDNF plays a protective

role against Alzheimer’s and other forms of
dementia.
January 27, 2016 ARTICLE
Higher brain BDNF gene expression is associated with slower cognitive decline in older adults
Aron S. Buchman, Lei Yu, Patricia A. Boyle, Julie A. Schneider, Philip L. De Jager and David A. Bennett
First published January 27, 2016, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000002387
• Acute intermittent stress Physical exercise
• Depression
• Anxiety

Tejeda GS, Díaz-Guerra M. Integral Characterization of Defective BDNF/TrkB Signalling in Neurological and Psychiatric Disorders Leads
the Way to New Therapies. Int J Mol Sci. 2017;18(2). pii: E268
 Domande

1. Potrebbe essere utile somministrare basse

dosi di BDNF dinamizzato?

2. Le basse dosi hanno un effetto paragonabile
alle dosi farmacologiche? (25-50 ng/ml)
3. Siamo sicuri che il BDNF non riesca ad
attraversare la Barriera Emato-Encefalica?
4. Quanto dura l’effetto?
 Study goal: To demonstrate the effectiveness of low dose SKA BDNF
(GUNA-BDNF) in counteracting brain aging induced by oxidative stress
Methods

In vitro In vivo
experiments experiments

Main outcomes
• Ability of BDNF low dose to overcome
biological barriers
• ROS REDUCTION
• CELL VIABILITY
Transwell • Ability of BDNF low dose to overcome
biological barriers

Intestinal
Barrier

BBB
IN VITRO

INTESTINAL ABSORPTION
In vitro BLOOD-BRAIN BARRIER
BDNF QUANTIFICATION

Analysis of the effects at blood–brain barrier

(BBB) level.

(a) Brain-derived neurotrophic

factor (BDNF) quantification,

(b) reactive oxygen species (ROS) production

(c) NO measurements

Data are expressed as means SD (%) of

four independent experiments performed in
triplicates normalized to control (0 line as
control). * < 0.05 vs. control; ** p < 0.05 vs.
saline solution.

Conclusioni: BDNF low dose SKA ha effetti

sovrapponibili alla dose ponderale senza nessun
effetto collaterale
BDNF quantification in mice
in serum and brain tissue.

(a) Serum

(b) Brain tissue .

Data are expressed as

means SD (%) normalized to control (0 line as
control).
* p < 0.05 vs. control; ** p < 0.05 vs. saline
solution;
⏀ < 0.05 vs. the same treatments in the same
time of administration; ‘
⏀⏀ p < 0.05 vs. the same treatments at 24 h
and 24 h plus 24 h.

Conclusioni: BDNF low dose SKA viene meglio

assorbita a livello intestinale e dura più a lungo
rispetto alla dose ponderale.
Anche a livello cerebrale viene assorbita e si
mantiene per tempo più prolungato
 Effects of BDNF low dose solutions on
primary cortical neuronal cells
and astrocytes, in vitro

. 50 ng/ml

(a) Cell viability

(b) ROS production

(c) The effects on astrocytes proliferation

Data are expressed as means SD (%) of

four independent experiments performed
in triplicates
normalized to control (0 line as control).
* p < 0.05 vs. control;
** p < 0.05 vs. saline solution; ‘
⏀ p < 0.05 between p. cortical neuronal
cells and astrocytes

Conclusioni: BDNF low dose SKA ha maggiori

effetti rispetto alla dose ponderale sulla vitalità
cellulare, sulla riduzione della produzione di ROS
e sulla proliferazione degli astrociti
 Cell viability and ROS production
in primary cortical neuronal cells
and astrocytes under oxidative
condition.

(a) Cell viability and

(b) ROS production measured in
primary cortical neuronal cells (on
the left) and astrocytes (on the
right) after treatments. H2O2 =
200M

H2O2 added 30 min before

stimulations. Data are expressed as
means SD (%) of five independent
experiments performed in triplicates
normalized to control (0 line as
control). * p < 0.05 vs. control;
** p < 0.05 vs. H2O2; ⏀ p < 0.05 vs.
H2O2+50 ng/mL BDNF in the same
cells.

Conclusioni: BDNF low dose SKA aumenta la

vitalità cellulare e riduce la produzione di
ROS in condizioni di stress ossidativo.
 Analysis of intracellular
pathways activated by BDNF
NS solutions in astrocytes.

In the left column densitometric analysis

and in the right the examples of Western
blot are reported.

(a) TrkB receptor

S (b) ApoE
(c) SIRT1
(d) ERK/MAPK

Data are expressed as

means SD (%) of five independent
experiments normalized on specific total
S protein if possible and
verified by -actin detection.
* p < 0.05 vs. control;
** p < 0.05 vs. saline solution;
⏀ p < 0.05 vs. 50 ng/mL BDNF.

Conclusioni: BDNF low dose SKA attiva le vie

S metaboliche negli astrociti in condizioni
fisiologiche
Plasma BDNF QUANTIFICATION
 In vivo BRAIN BDNF QUANTIFICATION

12 monthh old mice type C57BL

 Conclusione dello studio
IL BDNF 4CH SKA….

➢ … riesce a passare la barriera intestinale, arrivando così al sangue nelle prime

3-4 ore dopo assunzione orale, indicando una buona biodisponibilità

➢ … riesce a passare la barriera ematoencefalica, riuscendo a passare

lentamente nel tempo, raggiungendo così il tessuto cerebrale…. il tessuto
risponde bene al trattamento sia in termini di vitalità che di funzionalità
mitocondriale, senza alterazione cellulare strutturale evidente
 Conclusione dello studio
IL BDNF 4CH SKA….

… riesce ad agire su entrambe le popolazioni cellulari coinvolte

nell’invecchiamento
○ in condizioni fisiologiche la spinta alla vitalità è molto alta
○ negli astrociti diventa una spinta proliferativa
○ in condizioni patologiche (mimetiche di una condizione cronica) riesce a
contrastare gli effetti negativi dei radicali dell’ossigeno già dopo una sola
somministrazione
○ attiva i principali meccanismi neuronali coinvolgendo il suo recettore
trkB, per esplicare i suoi effetti benefici
○ attiva le MAPK per meccanismi di sopravvivenza cellulare
○ spinge l’apolipoproteina E2 a sanare il danno da stress o radicali
○ vi è un’azione anti-ossidante, derivante da SOD ed iNOS
○ vi è una spinta alla fosforilazione di tau, per il mantenimento della
polarità neuronale, insita nel mantenimento della sua funzionalità
biologica
 Conclusione dello studio
IL BDNF 4CH SKA….

➢ … riesce ad arrivare al plasma in 24h dopo l’assunzione orale

➢ … riesce ad arrivare al cervello dopo assunzione orale già nelle prime

24h e raggiunge livelli maggiori nelle 48h

➢ ... riesce rimanere presente a lungo nel tessuto cerebrale anche in

assenza del trattamento, in quanto innesca i sistemi fisiologici di
produzione che sono alla base del buon funzionamento del
meccanismo anti-invecchiamento endogeno
COVID E LONG COVID
• Lo stato dell’arte
• Covid, Long Covid e riattivazioni virali
• L’esperienza della Scuola Italiana MIT:
casi clinici e pannelli
• La terapia di supporto
• Clinciche: esempi di approccio MIT e
LDM
 IMMUNITA’ INNATA
il riconoscimento del virus
Le cellule dell’immunità innata
come i fagociti e le cellule
dendritiche riconoscono i
microorganismi e le cellule
danneggiate tramite recettori per i
DAMPS (profili molecolari associati
al danno) e i PAMPS (profili
molecolari associati ai patogeni).
Questi recettori sono i Toll-like
receptors e i recettori lectinici
(sulla membrana cellulare)
e iNOD e RIG e CDS a livello
citoplasmatico.
Trasduzione del segnale dei recettori Toll-like e NOD-like e avvio della risposta infiammatoria e antivirale
 LE STRATEGIE DI DIFFUSIONE E DI ESCAPE DEL VIRUS
DAL CONTROLLO DEL SISTEMA IMMUNITARIO: LE VIROPORINE
 LE VIROPORINE: fattori di virulenza
Le viroporine possono essere considerate fattori di virulenza;
Sono proteine virali multifunzionali piccole e solitamente idrofobe che modificano le
membrane cellulari, facilitando così il rilascio di virus dalle cellule infette.
Le viroporine non sono necessariamente essenziali per la replicazione virale, ma aumentano i tassi di crescita. Si trovano in
una varietà di genomi virali ma sono particolarmente comuni nei virus a RNA . Molti virus che causano malattie umane
esprimono viroporine, come il virus dell'epatite C , l' HIV-1 , il virus dell'influenza A , il poliovirus , il virus respiratorio
sinciziale e il SARS-CoV .

Nel 2012 la proteina E5 del papillomavirus umano, una delle tre proteine oncogeniche
conosciute dell’HPV (oltre ad E6 ed E7), è stata identificata come una viroporina. Questo è stato
il primo esempio noto di viroporina oncogenica.
 LE VIROPORINE, CORONAVIRUS E INFIAMMAZIONE

Recenti studi hanno riportato che l'attività della viroporina è in grado di

indurre l'attività dell'inflammosoma e la produzione di IL-1β

L'infezione da virus corona (SARS, MERS e COVID-19) si associa a livelli

più elevati di IL-18 e IL-1β, non solo nel sangue dei pazienti, ma anche nei
polmoni e nei tessuti linfoidi , indicando una maggiore attivazione
dell'inflammosoma
Il virus Corona codifica per due viroporine la Proteina E e la proteina 3a,
che fungono da pori ionici nei doppi strati lipidici planari e sono necessarie
per la massima replicazione e virulenza del SARS-CoV. Queste viroporine
potrebbero essere responsabili dell'attivazione dell’inflammosoma.
Viroporine e inflammosoma ipotesi di innesco

Efflusso di potassio?
Ingresso di calcio?
 LE STRATEGIE DI DIFFUSIONE E DI ESCAPE DEL VIRUS
DAL CONTROLLO DEL SISTEMA IMMUNITARIO:
IL BLOCCO O LA RITARDATA ATTIVAZIONE DEL SISTEMA IMMUNE ADATTATIVO
 MACROFAGO

Nell'immunità innata:
• Fagocitosi dei microbi e distruzione
degli stessi.
• Produzione di citochine capaci di
richiamare e attivare altre cellule
infiammatorie. Secrezione di enzimi
e di fattori di crescita, p.e. fattore di
crescita piastrinico, che stimolano
la crescita e l'attività dei fibroblasti
e delle cellule endoteliali
contribuendo così alla riparazione
dei tessuti lesi dall'infezione. n
• Produzione, in corso di infezioni
virali, di interferon-alfa, citochina
capace di inibire la replicazione
virale e il diffondersi dell'infezione
ad altre cellule sane.
Nell'immunità specifica:
• Presentazione dell'antigene ai
linfociti T.
 Un'efficace risposta
immunitaria innata contro
l'infezione virale si basa
fortemente sulle risposte di
tipo I dell'interferone (IFN) e
la sua cascata a valle che
culmina nel controllo della
replicazione virale e
nell'induzione di una risposta
immunitaria adattativa
efficace.

Innate immune response plays crucial role in

protective or destructive responses and may
open a window for immune intervention.

Figura 3. Potenziali meccanismi di evasione immunitaria condivisi da SARS-CoV, MERS-CoV e SARS-CoV-2

I coronavirus interferiscono con più passaggi durante la risposta immunitaria innata iniziale, incluso il rilevamento dell'RNA (1 e 2), la via di segnalazione
della produzione IFN di tipo I (3), l'attivazione STAT1/2 a valle dell'IFN/IFNAR (4) come indicato da segni di soppressione. Queste risposte ritardate o
attenuate dell’INF di tipo I incidono sull'attivazione immunitaria adattativa. La persistenza virale prolungata aggrava le risposte infiammatorie che
possono portare all'esaurimento immunitario e alla soppressione immunitaria come meccanismo di regolazione del feedback. La risposta distorta di tipo
Th2 favorisce anche il cattivo esito della malattia.
Older Immune Systems Are Weaker IN AGGIUNTA
When a pathogen invades, the difference between illness and health is a race
between how fast the pathogen can spread within you and how fast your immune
response can react without causing too much collateral damage.
As people age, their innate and adaptive immune responses change, shifting this
balance.
Monocytes from older individuals produce less interferon in response to viral
infection. They have a harder time killing infected cells and signaling the adaptive
immune response to get going.

and viruses reactivation ?

Low-grade chronic inflammation in individuals that commonly occurs during aging

can also dull the ability of the innate and adaptive immune responses to react to
pathogens. It’s similar to becoming used to an annoying sound over time.
Abbiamo farmaci allopatici immunostimolanti? Cortisone? E poi?
Stage I (mild) – Early Infection:
SARS-CoV-2 binds to its target using the angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) receptor on human cells. These receptors
are abundantly present on human lung and small intestine epithelium, as well as the vascular endothelium. As a result of the
airborne method of transmission as well as affinity for pulmonary ACE2 receptors, the infection usually presents with mild
respiratory and systemic symptoms.

Stage II (moderate) - Pulmonary Involvement (IIa) without and (IIb) with hypoxia:
In the second stage of established pulmonary disease, viral multiplication and localized inflammation in the lung is the norm.
During this stage, patients develop a viral pneumonia, with cough, fever and possibly hypoxia. Rx and Tc scan: bilateral
infiltrates or ground glass opacities. Blood tests: increasing lymphopenia, along with transaminitis. Markers of systemic
inflammation may be elevated, but not remarkably so. In early stage II (without significant hypoxia), the use of corticosteroids
in patients with COVID-19 may be avoided. However, if hypoxia ensues, it is likely that patients will progress to requiring
mechanical ventilation and in that situation, we believe that use of anti-inflammatory therapy such as with corticosteroids may
be useful . Thus, Stage II disease should be subdivided into Stage IIa (without hypoxia) and Stage IIb (with hypoxia).

Stage III (severe) – Systemic Hyperinflammation:

A minority of COVID-19 patients will transition into the third and most severe stage of illness, which manifests as an extra-
pulmonary systemic hyperinflammation syndrome. In this stage, markers of systemic inflammation appear to be elevated.
COVID-19 infection results in a decrease in helper, suppressor and regulatory T cell counts. Studies have shown that
inflammatory cytokines and biomarkers such as interleukin IL-2, IL-6, IL-7, GCSF, macrophage inflammatory protein 1-α,
TNF-α, Creactive protein, ferritin, and D-dimer are significantly elevated in those patients with more severe disease.
IL-1 IL-6
 Overlapping terapeutico medicina low dose con medicina allopatica

MIX
citochine ANTI IL-1
EMAPALUMAB TOCILIZUMAB
ENGYSTO ARNICA C
EID ANAKINRA
ARTH SARILUMAB
ECC.

Sostegno immunitario Riduzione infiammazione

 MIT e formula ARTH

• La formula 2 L ARTH è efficace

Interleuchina 1 10 e 17 CH
nelle diverse fasi infiammatorie
acute e sub-acute svolgendo Interleuchina 2 10 e 12 CH
una azione modulatrice e sulla TNF α 10 e 17 CH
tendenza alla cronicizzazione SNA-HLA I 10 e 16 CH
del processo infiammatorio
SNA-HLA II 10 e 16 CH
SNA-ARTH 10 e 16 CH
• Infiammazione acuta
➢Risposta standard le cui cellule effettrici principali
sono neutrofili e cellule endoteliali, l’infiammazione
sub-acuta inizia gradualmente, ma ha un’alta
propabilità di evolvere in una forma cronica

• Infiammazione cronica
➢Dura più di 15 giorni le cellule più rappresentate
sono i macrofagi,nell’infiltrato infiammatorio
troviamo fibroblasti, collagene e leucociti
mononucleati
➢Nella stessa lesione possiamo trovare diverse fasi
contemporaneamente
Infiammazione come fenomeno di Immunita’

• La risposta Infiammatoria è regolata da una serie di

avvenimenti che limitano e circoscrivono la durata
dell’evento acuto per ripristinare l’integrità dei tessuti
ed evitare la persistenza
• Se i meccanismi sono inadeguati può instaurarsi un
fenotipo infiammatorio che caratterizza numerose
malattie cronico-degenerative
• A. Secrezione di citochine pro-infiammatorie SNA-ARTH

➢Le citochine pro-infiammatorie sono sovra-espresse

nell’infiammazione acuta
➢Risposta infiammatoria : sovra-espressione dei
mediatori infiammatori
• Obiettivo dell’SNA è ridurre la sovra-espressione dei
mediatori pro- infiammatori
• B. NFK-b, prostaglandine e metallo proteinasi, IL1, TNFα

➢Inducono infiammazione con aumento della permeabilità

vascolare, degradazione del collagene attraverso l’attivazione di
NFK-b,l’attivazione di COX-2 (ciclo ossigenasi 2) con produzione di
PGE2 (prostaglandine E2) e MMP (metalloproteinasi) di condrociti
umani

➢Risposta infiammatoria:
infiammazione
aumento permeabilità vascolare
Degradazione della matrice extra-cellulare

Obiettivo di IL1 e TNFα ridurre infiammazione edema e

degradazione del collagene
 • C. Chemochine e IL 2
➢Il liquido sinoviale normale contiene macrofagi e sinoviociti di tipo
fibroblastico, i pazienti con osteoartrosi producono alti livelli di
MCP-1 (proteina con proprietà chemioattrattive su diversi tipi di
leucociti)…i neutrofili sono i principali attori dell’In. acuta… IL2
prodotta dalle cellule T induce i fibroblasti a secernere MCP-1, da lì
:
migrazione delle cell.mononucleate pro infiammatorie
infiltrazione dei macrofagi nella sinovia
dolore

Obiettivo dell’IL2 frenare la migrazione,l’infiltrazione infiammatoria

e il dolore

P.S. quello che succede a livello sinoviale potrebbe essere replicato

a livello di altri tessuti, es. tessuto polmonare
 • D. Proliferazione delle cellule endoteliali ed angiogenesi
SNA-HLA II CLASSE
➢ L’HLA è sovra-espresso nell’artrosi e attraverso la sintesi di MCP-1 da parte
dei fibroblasti favorisce la produzione di cellule endoteliali che danno inizio
alla neo-angiogenesi

➢Risposta infiammatoria:
Sinovite
Aggravamento del dolore
Perdita della struttura con perdita della funzione articolare
Obiettivo di SNA-HLA II classe evitare la perdita strutturale per
impedire il danno funzionale

P.S. quello che succede a livello sinoviale potrebbe essere replicato a livello di altri tessuti, es. tessuto
polmonare
 • E. Citotossicità autologa T CD8+ SNA-HLA I classe
➢La presenza di infiltrati di cell.T attivate e di citochine Th1 nelle lesioni croniche
artrosiche suggerisce che le cellule T contribuiscano all’infiammazione cronica,
HLA I è sovraespressa nell’artrosi.Nei condrociti l’attivazione dei T CD8+
citotossici HLA I dipendenti contribuisce al passaggio di cronicizzazione del
processo infiammatorio

➢Risposta infiammatoria:
Infiltrato sinoviale di cell. T attivate
Presenza di citochine Th1
Progressione verso la cronicità
Obiettivo di SNA-HLA I classe frenare la progressione e/o il passaggio
alla cronicizzazione del processo

P.S. quello che succede a livello sinoviale potrebbe essere replicato a livello di altri tessuti, es.
tessuto polmonare
• Per le caratteristiche considerate:
➢Interferenza con la cascata dei mediatori infiammatori acuti e sub acuti (punti
A.B.C.)
➢ con tendenza a cronicizzare (punti D.E.)
➢ottenere una regolazione della risposta infiammatoria immunitaria
L’applicazione terapeutica di 2 L ARTH non si limita alla patologia artrosica ma si
può utilizzare in tutte le forme infiammatorie ad esordio acuto o sub-acuto con
tendenza a cronicizzare osteo-muscolari e non ,traumatiche o per modulare
poussées di malattie autoimmuni e potrebbe giocare un ruolo anche nella fase
infiammatoria della infezione da COVID 19
TROMBOEMBOLIA VENOSA GENERALIZZATA (SOPRATTUTTO POLMONARE) – EPARINA SODICA 2000 U.I./die (basso
rischio tromboembolico)/4000 U.I./die (alto rischio tromboembolico)
 SOLANUM COMP.
• Embryo tot. suis D 8
• Secale cornutum D 4 • Placenta suis D 6
• Tabacum D 10 • Vena suis D 8
Rimedi omeopatici
• Strophantus D 6 a tropismo vasale • Arteria suis D 10
• Aesculus D 4 • Funiculus umb. suis D 10
• Melilotus off. D 6 • Hypophisis suis D 10

• Cuprum sulf. D 6
• Baryum carb. D 13
• Plumbum jod. D 18 • Ac L (+) lacticum D 4
• Natrium pyruvicum D 8
• Vipera berus D 10
• Solanum nigrum D 6
 INFEZIONE DA COVID, SINDROME POST COVID E
RUOLO DELLE RIATTIVAZIONI VIRALI

POSSIBILE UTILIZZO DELLA MICROIMMUNOTERAPIA

Donna, 53 aa con stanchezza cronica post
COVID contratto a ottobre con sintomi lievi.

NK e T8 c
Riduzione leu, T8, linfociti B Inappropriatamente bassi
Treg ridotti
riduzione T4n Tentativo di compenso
le riserve del sistema

La cellularità e rapporto Th1/Th2 Evento acuto citotossicità

 LA SINDROME POST COVID
L'affaticamento post-virale è completamente
diverso dalla stanchezza 'normale’ ed può essere
accompagnato da inspiegabile dolore muscolare e
articolare, scarsa concentrazione, mal di gola, mal
di testa e ingrossamento dei linfonodi
Questa situazione di «fatigue» spesso è
indipendente dal fatto che la infezione iniziale sia
grave o meno.
I sintomi sono molto simili, o identici, a quelli delle persone con sindrome da
stanchezza cronica (CFS) / encefalomielite mialgica (ME).
Il sonno non è ristoratore e la stanchezza può intensificarsi dopo uno sforzo
mentale o fisico molto minore.
PREVALENZA DELLA SINDROME POST COVID
143 ricoverati per covid valutati dopo media di
60,3 (SD, 13,6) giorni dopo l'inizio del primo
sintomo da COVID-19; al momento della
valutazione, solo 18 (12,6%) pz. erano
completamente liberi da sintomi correlati a
COVID19, mentre il 32% presentava 1 o 2 sintomi e
il 55% 3 o più. Nessuno dei pazienti aveva febbre o
segni o sintomi di malattia acuta. Un
peggioramento della qualità della vita è stato
osservato nel 44,1% dei pazienti. La figura mostra
che un'alta percentuale di individui ha riferito
persistenza di affaticamento (53,1%), dispnea
(43,4%), dolori articolari (27,3%) e dolore toracico
(21,7%).
Questo studio ha rilevato che nei pazienti che si
erano ripresi da COVID-19, l'87,4% ha riportato la
persistenza di almeno 1 sintomo, in particolare
affaticamento e dispnea.
Carfi et al. Jama on line, July 9, 2020.
doi:10.1001/jama.2020.12603
277 pz.

Discussion:
The present study confirmed a high incidence of persistent symptoms in patients with COVID-19
(around 50%), 10–14 weeks after disease onset. These symptoms were mostly mild general
(fatigue), respiratory (dyspnea) or neurological complaints, but were not found to be associated
with other pathological findings in the examinations performed. Radiological and spirometric
changes were observed in less than 25%. PCS entails a high psychological distress influencing the
quality of life.
 UNA STRANA SOMIGLIANZA …
• Pz. COVID spesso presentano una sudorazione intensa (soprattutto notturna)
che si associa ad un'astenia invalidante, polimialgia, difficoltà di
concentrazione… sintomi simili alla infezione acuta da EBV…
• Le condizioni di stress (psichico, chirurgico, traumatico, infettivo, ecc.), spesso
si associano a iporeattività immunitaria con possibile riattivazioni da virus
erpetici soprattutto da virus di Epstein-Barr che più di tutti gli altri è in grado di
destabilizzare la riposta immunitaria
• E’ pertanto probabile che molti dei pazienti affetti da COVID presentino anche
una sierologia di riattivazione virale per il virus di Epstein-Barr che
giustificherebbe la sintomatologia
• E’ pertanto molto probabile che anche la “sindrome post COVID” che ha molte
somiglianze con la “sindrome da stanchezza cronica” possa essere mantenuta
dalla riattivazione da EBV con sistema immunitario iporeattivo.
l'EBV latente nei linfociti B può essere
riattivato stimolando il recettore dei
linfociti B.
La riattivazione in vivo avviene
probabilmente quando i linfociti B
infettati in modo latente rispondono a
infezioni non correlate.
Maschio 60 anni
29-06-2020 post COVID contratto inizio aprile

Utilizzo NK (sistema innato)

poca cellularità
Riduzione T4, T8, linfociti B
T8s e T4n Treg ridotti
poche giovani leve Tentativo di compenso
e più anziani T8

La cellularità e rapporto Th1/Th2

Valori non particolarmente elevati ma significativi in un sistema in iporeattività
Tre mesi dopo…. terapia con 2LEID + 2LEBV

NK e T8c riconoscono
Il virus riattivato

Aumento cellularità T4, T8, linfociti B T4n ancora ridotti , seppure migliorati e Treg
ancora bassi ci suggeriscono di sostenere ancora il
S.I.

Possibile supporto anche con IL12 4CH, INF gamma 4CH IL7 4CH
Gli anticorpi non si riducono ma il sistema gestisce meglio la riattivazione virale
 Variazioni sottopopolazioni dopo 3 mesi di terapia
200

180

160 T8s 59% dei T8c

140
T8s 85% dei T8c

120

100

80

60

40

20

0
leucociti linfociti T4 T8 linfociti B NK T8c T8s T8c/s T4v T4n Treg rsIL2
AEB, 36 anni, long covid
Un sistema che invecchia

Il sistema riconosce
Un virus riattivato
riduzione T4n
le riserve del sistema

T4v un intestino
da regolare
Treg ridotti
Ts un sistema che Una spinta per il sistema
invecchia T8s 54% T8c
LE INFEZIONI VIRALI PERSISTENTI E L’IMMUNE AGING
In condizioni di stress del sistema immunitario per vari motivi (attualmente per
esempio nel long-covid) è possibile una riattivazione virale da EBV e CMV.
Queste riattivazioni virali possono contribuire ad un invecchiamento precoce del
sistema immunitario
The most pronounced effect of CMV in the immune system is
memory inflation, a term used to describe the expansion of
memory T cells with the accumulation of late-differentiated
CD8+ effector cells (TEMRA) that re-express CD45RA, are
considered senescent cells and increase with age
 YOUNG MIDDLE-AGE OLD

No chronic CMV
infection
Persistent CMV
infection

Tnaive Memory T cell Exausted T cell

Edited by S. Brunner et al. / Ageing Research Reviews 10 (2011) 362–369
L'infezione persistente da CMV porta
all’accumulo di T monoclonali specifici per
CMV. Lo spazio immunologico è occupato da
questi con conseguente riduzione di altri
cloni di memoria e successivo esaurimento
linfocitario.
Etided by S. Brunner et al. / Ageing Research Reviews 10 (2011) 362–369
 LINFOCITI T SENESCENTI: CHI SONO ESATTAMENTE?
I linfociti CD8 citotossici sono gli effettori della difesa immunitaria Th1 (Virus e tumori)

Le cellule senescenti sono cellule CD8 che si sono

CD27 CD57 replicate molte volte e si sono differenziate in
CD28 CD28 maniera terminale a causa di:

Età del paziente

Nel pannello i T senescenti (Ts) identificati
come CD8+ CD28- CD57+ Stimolazione da infezione cronica

Tumori in portatori lungo sopravviventi

La perdita di CD28, che è una importante molecola di costimolazione per

l’attivazione dei CD8 citotossici, e l’acquisizione di CD57 sono considerati i
markers della senescenza dei T8 citotossici

Etided by Nicola Frisia

F.S. 47 aa long covid
Un sistema che invecchia, un altro caso clinico

Ts un sistema che
Aumento cellularità T8 invecchia

T8c alti Problemi all’intestino

Il riconoscimento del o foci dentari
virus

Le rrisorse si stanno
esaurendo
Proposta terapeutica
frenare il sistema e gestire
le riattivazioni virali: 2LXFS
AM, 37 anni, long covid
Un sistema… alla frutta

Riduzione T4, T8, linfociti B

NK e T8 c
Inappropriatamente bassi
Tentativo utimo di
compenso
Le rrisorse sono
esaurite
La proposta terapeutica: 2LEID, 2LEBV, IL7 4CH, VISHEEL, MEDULLA OSSIS SUIS INJEEL
I meccanismi di
autoregolazione
MA…
ESISTE UNA CORRELAZIONE TRA
COVID E VIRUS DI EBSTEIN BARR
ANCHE NELL’ACUTO?

LE «VOCI» DELLA LETTERATURA

 CONFRONTO TRA PAZIENTI RICOVERATI IN ICU COVID + E NON

• I pazienti COVID-19 hanno una maggiore prevalenza di viremia da EBV rispetto ai non-
COVID-19. I livelli di viremia da EBV sono correlati ai livelli di IL-6 in pazienti COVID-19 ma
non in pazienti non COVID-19.

• Poiché l'EBV può indurre una disregolazione immunitaria e l'espressione di IL-6 nelle
cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) tramite la deossiuridina trifosfato
nucleotidoidrolasi (dUTPasi) in vitro , si potrebbe ipotizzare che EBV agisca come un trigger
infiammatorio aggiuntivo in pazienti COVID-19 in condizioni critiche.
• Conclusioni: è stata osservata una correlazione tra la riduzione delle cellule T
CD8+, dei NK e i livelli di DNA EBV e la gravità della infezione da COVID-19.
Non sono state osservate altre infezioni virali opportunistiche. La relazione
tra Il carico di EBV e la gravità del COVID-19 dovrebbero essere ulteriormente
valutati in studi longitudinali.
Le domande possibili :

1. La coesistenza di entrambi i virus (SARS-CoV-2 ed EBV) implica una

coinfezione simultanea con questi due virus?
2. SARS-CoV-2 è la causa di una riattivazione virale dell'EBV?
3. Entrambi i virus condividono sequenze simili nel loro genoma o hanno
meccanismi in comune tali da amplificarne la virulenza?
4. E’ una pregressa riattivazione virale da EBV con iporeattività del sistema
immune a determinare una maggiore vulnerabilità’ all'infezione da SARS-
CoV-2 e la prognosi più o meno buona?
5. Un trattamento precoce dei pazienti con COVID + con 2LEBV potrebbe
contribuire al miglioramento clinico e a prevenire la sindrome post
covid?
UN’ALTRA IPOTESI AFFASCINANTE:
RISPOSTA IMMUNITARIA,
microRNA, EBV e COVID
meccanismi simili?
 i microRNA del COVID
un'interazione tra il microRNA ospite e SARS-CoV-2 potrebbe essere
responsabile del range di gravità della malattia.
• FACCIAMO UN PASSO INDIETRO …

COSA SONO I microRNA?

 I can’t find the Could it be a non-
open reading file coding RNA?

I MicroRNAs (miRNAs) sono dei piccoli RNAs non codificanti (21 – 25

nucleotidi).
Regolano negativamente l’espressione genica a livello post-trascrizionale,
fanno parte dei meccanismi di silenziamento genico
 I microRNA: un altro esempio di controllo epigenetico
I microRNA (miRNA) sono piccole molecole endogene di RNA
non codificante a singolo filamento riscontrate nel trascrittoma di
piante, animali e alcuni virus a DNA, attivi nella regolazione
dell'espressione genica a livello trascrizionale e post-
trascrizionale.

I miRNA vengono inglobati nel complesso di silenziamento

indotto da RNA (RISC) e inducono il silenziamento
genico tramite sovrapposizione con sequenze complementari
presenti su molecole di RNA messaggero (mRNA) bersaglio.

Tale legame comporta una repressione della traduzione o la

degradazione della molecola bersaglio.

Il silenziamento può avvenire secondo i seguenti meccanismi:

1.taglio della molecola di mRNA;

2.destabilizzazione della molecola di mRNA tramite
accorciamento della coda di poli(A);
3.diminuzione dell'efficienza di traduzione del messaggero;
AZIONE PRO TUMORALE O ANTITUMORALE
 miRNA EBV E
SISTEMA IMMUNE DELL’OSPITE

Int J Biol Sci 2018; 14(5):565-576. doi:10.7150/ijbs.24562

Review
Epstein-Barr virus-encoded microRNAs as regulators in host immune responses
 miRNA SARS-COV 2 E
SISTEMA IMMUNE DELL’OSPITE
• I risultati suggeriscono che gli UTR (Untranslated regions) non codificanti di SARS-
CoV-2 sono costituiti da sequenze che, sulla base dell'accoppiamento delle basi,
della complementarità e delle analisi di interazione, possono interagire con i
microRNA nell'uomo o in altre specie.
• L’interazione avverrebbe con il microRNA umano hsa-miR-1307-3p (azione anti-
apoptotica e pro-proliferativa, implicato nella gravità dei tumori)
• risultati dello studio mostrano che miR1307 funge da interruttore: accende o spegne
vari geni del virus, rendendo potenzialmente la malattia più o meno pericolosa. Ad
esempio, regola la velocità di replicazione del virus.
• Studi precedenti hanno visto che miR1307 è in grado di ridurre la replicazione del
virus dell'influenza H1N1 nelle cellule umane.
• miR1307 è stato identificato anche come un agente regolatore chiave del virus
Epstein-Barr

L’azione di mirna 1307 non è al momento del tutto chiara

CONCLUSIONI: LE CERTEZZE E LE DOMANDE
UN SISTEMA IMMUNITARIO DISREGOLATO SIA IN
IPO- CHE IN IPEREATTIVITA’ E’ MENO EFFICACE NEI
SUOI MECCANISMI DI CONTROLLO E DIFESA.
LE RIATTIVAZIONI VIRALI POSSONO CAUSARE O
MANTENERE UNO STATO DI DISREGOLAZIONE

REGOLAZIONE IMMUNITARIA E BLOCCO DELLA ESPRESSIONE DI EBV CON I

FARMACI DELLA MIT POTREBBE ESSERE UN VALIDO AIUTO NELLA SINDROME POST
COVID LADDOVE SI EVIDENZI UNA RIATTIVAZIONE VIRALE

VISTO IL POSSIBILE RUOLO DELL’EBV NELLA DISREGOLAZIONE IMMUNIARIA E

NELLA PATOLOGIA DA COVID, COMPRESA LA «TEMPESTA CITOCHINICA DA IL6»
L’ UTILIZZO DEI FARMACI DELLA MIT POTREBBE RENDERSI UTILE ANCHE IN FASE
PRECOCE
“You Only Know What You Measure”

«Quando puoi misurare ciò di cui stai

parlando, ed esprimerlo in numeri, tu
conosci qualcosa su di esso; ma
quando non puoi misurarlo, quando
non puoi esprimerlo in numeri, la tua
conoscenza è scarsa e
insoddisfacente: può essere l’inizio
della conoscenza, ma nei tuoi
pensieri, sei avanzato poco sulla via
della scienza»

William Thomson, Lord Kelvin (1824-

1907)