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01/04/2011

SEGNALI DI DANNO
Il sistema immune risponde a sostanze che causano danno piuttosto che a quelle considerate
semplicemente non-self. Più che le cose estranee sono i segnali di danno a provocare
infiammazione.
In grado di scatenare una risposta infiammatoria: molecole che vengono rilasciate in seguito a stress
o morte e riconosciute da APC(cellula presentante l’antigene). Queste in seguito a questi segnali
sono in grado di scatenare la risposta adattativa.
2 categorie di danno:
-segnali endogeni: primari e di feedback (in grado di modulare o amplificare o ridurre la risposta
primaria)
-segnali esogeni.

I segnali di danno possono essere


-intracellulari,
-extracellulari,
-secreti,
-costitutivi e
-inducibili.

Durante il danno i segnali di danno primari possono essere presenti come mediatori sul danno e in
questo caso NON richiedono l’attivazione delle APC(cellule presentanti l’antigene).
Invece i segnali di feedback sono forniti da cellule APC attivate oppure da altre cellule stimolate da
APC. –quando una cellula dendritica incontra un patogeno si attiva e diventa APC, questa è in
grado di scatenare risposta immunitaria innata e adattativa secernendo citochine-

I segnali primari possono non essere a feedback

Gli endogeni primari e di feedback sono:


- CD40,
- TNF-α,
- IL-1 β.

Prodotti da cellule non immuni andate


incontro a stress o da sistemi immuni entrano
in un circuito di feedback regolativo.
Il CD40 è espresso dalle cellule T attivate e
serve come segnale poststimolatorio. È anche
espresso sulle piastrine attivate cioè quando
c’è un danno o emorragia può servire come
fonte primaria di attivazione delle cellule
presentanti l’antigene per scatenare la risposta
immunitaria.
TNF α e IL-1β: attivate come segnali di
feedback e segnali di danno primario. Ad es i
cheratinociti possono produrre IL-1β.

by Salvo 49
In seguito a questi processi si possono avere delle risposte autoimmuni transienti tessuto specifiche.

Segnali di danno costitutivi.


Ad es. Nucleotidi intracellulari ATP, ADP che sono nel citosol e se vengono liberati in caso di
ipossia, ischemia, stress meccanico, infiammazione. Questi nucleotidi una volta rilasciati sono in
grado di attivare sia le cellule presentanti l’antigene da soli o sinergicamente con TNF α. Possono
infatti legarsi ai recettori colinergici per fare questo.
Un altro prodotto l’acido urico (deriva degradazione dei nucleotidi) è attivatore dei linfociti T
citotossici. Le cellule necrotiche possono rilasciare le heat shock protein che possono attivare sia i
dendriti che i macrofagi. Le HSP possono legare sulle APC delle strutture recettoriali come il CD
91 (proteina legata al recettore LDL) CD 36, la Hsp60 e 70 che agiscono con il toll like receptor e
CD14.

Segnali di danno inducibili


Ci sono segnali di danno che si possono indurre che possono essere neosintetizzati o sono già
presenti ma alterati da segnali di danno.
Tra i segnali di cellule abbiamo gli interferone α e β che attivano le cellule dendritiche non attivate
e i monociti. Le cellule dendritiche sono in grado di produrre interferone α che può interagire col
tnf α per attivare completamente le cellule dendritiche.
Poi ci sono i ROS che attivano NF-kB.
Ci possono essere segnali costitutivi modificati: durante l’infiammazione ci può essere attivazione
di proteasi extracellulari o rilascio di proteasi intracellulari che clivano componenti dalla matrice
extracellulare che attivano l’APC. Come nel caso dell’eparan solfato (glicocalice). Se si degrada
l’eparan solfato c’è una via di attivazione che attiva le cellule dendritiche interagendo con i toll like
receptor. Anche lo ialuronano quando è degradato si può legare a CD44 per attivare le cellule
dendritiche che in questo modo saranno stimolate dal TNFα

INFIAMMAZIONE ACUTA
Nell’infiammazione acuta c’è una serie di eventi che si verificano in maniera conseguenziale.
All’inizio abbiamo fenomeni vascolari con iniziale vasocostrizione transitoria a cui succede una
vasodilatazione del microcircolo arterioso che provoca un aumento del flusso ematico. Con questo
vi è modificazione della permeabilità che è importante perché garantisce fuoriuscita di liquidi e
proteine dal distretto circolatorio (edema). Si può quindi trovare un essudato che deve essere
distinta dal trasudato che ha peso specifico inferiore (ha plasma e basso contenuto di proteine) che
deriva da alterato equilibrio pressorio senza alterazione della permeabilità vascolare quindi non è

by Salvo 50
associato ad infiammazione acuta.

In fisiologia: I parametri da considerare sono la pressione intracapillare Tc e la pressione colloido


osmotica (dovuta al fatto che all’interno del distretto vascolare abbiamo proteine che non possono
uscire in condizione normale). All’estremo arteriolare la pressione intracapillare porta liquido
dall’interno all’esterno, la pressione collodio osmotica attira verso l’interno. se si fa la sommatoria
vince la pressione verso l’esterno. All’estremo venulare succede il contrario (porta roba verso
l’interno).
Nel processo infiammatorio abbiamo la vasodilatazione che consegue alla rilevazione di mediatori
chimici. Nell’estremo arteriolare un aumento della pressione intracapillare molto maggiore del
normale (da 30 a 50 mmHg) porta liquido verso l’esterno. All’estremo venulare diventa da 20 a 30
mmHg. Le forze quindi portano liquidi verso l’esterno come le proteine per la diminuzione della
pressione colloido osmotica.
Nell’infiammazione c’è un aumento netto della pressione intracapillare dovuta alla vasodilatazione.
Con l’aumento della permeabilità c’è una fuoriuscita verso l’esterno di proteine. Quindi la pressione
colloido osmotica diminuisce. In sommatorio si ha quindi una uscita verso l’esterno. Questo
provoca edema ed essudazione.
(Robbins pag60)
Per variare la permeabilità ci sono dei fenomeni che portano a cambiarla. Ad esempio nelle venule
postcapillari: mediatori come istamina, sostanza P, sono in grado di favorire le aperture tra le cellule
endoteliali. La formazione di queste aperture porta ad aumento della permeabilità. Questa risposta è
transitoria (15-30 min).
Ci può essere anche una risposta ritardata (4-6 ore) e dura 24 ore o più. Il risultato è che al livello
dell’endotelio la presenza di IL1 e TNF α, sono in grado di mediare un processo di riorganizzazione
del citoscheletro che porta a ritrazione delle cellule endoteliali.
Il danno all’endotelio può essere diretto (ustione) o batteri che producono tossine con proprietà
necrotizzante. Oppure questo processo può essere dovuto a un accumulo di leucociti sempre a causa
delle tossine.

by Salvo 51
Questi vasi possono ripararsi o si possono formare
trombi dovuto alla cascata coagulativa.
I leucociti possono danneggiare direttamente
l’endotelio perché nei leucociti ci sono principi
idrolasici che liberano le componenti di questi granuli
e le proteasi o elastasi ecc danneggiano l’endotelio.
Dato che si producono I ROS possono danneggiare
direttamente l’endotelio aumentando la permeabilità.

Un altro aspetto è il processo di transcitosi: in


corrispondenza delle giunzioni intercellulari, il fattore
di crescita vascolare dell’endotelio è in grado di
favorire la fuoriuscita attraverso canali di componenti
plasmatiche con aumento della permeabilità vascolare.
Questo processo di transcitosi può essere favorito
dall’istamina.
Si può avere neoangiogenesi nel sito infiammatorio.
L’immaturità iniziale delle cellule fa si che si abbia un
aumento della permeabilità vascolare perché le cellule
immature non riescono a fare da schermo. Il fattore di
crescita delle cell endoteliale media la formazione di
questi nuovi vasi. Dove c’è angiogenesi le nuove cell
endoteliali hanno una densità di recettori per
l’istamina o VEGF o sostanza P elevata che quindi
rispondono in maniera esaltata ai mediatori chimici.

Nel momento in cui c’è un processo infiammatorio i fenomeni vascolari sono importanti anche ai
fini del processo di diapedesi: il processo in cui devono arrivare negli interstizi i polimorfo nucleati
e poi i monociti attraversano l’endotelio e vanno nell’interstizio.

by Salvo 52
I processi vascolari
sono fondamentali
perché si abbia
diapedesi perché
dato che c’è stato
una perdita di
liquidi, il sangue in
quella zona fosse
emoconcentrato cioè
le componenti sono
stipate nei capillari
di quella zona,
quindi è più facile il
contatto tra i
leucociti e la
superficie dell’endotelio.
C’è stato un aumento del flusso ematico con aumento della pressione intracapillare. Siccome però
c’è una fuoriuscita di liquidi e quindi accumulo di sangue porta a un processo di stasi vascolare. Si
ha diminuzione di flusso e quindi facilitano la diapedesi (leucociti dal distretto vascolare che vanno
negli interstizi).
Le interazioni tra i leucociti e la superficie endoteliale: ci devono essere delle interazioni
recettoriali. Nel microcircolo i leucociti e la sup endoteliale si avvicinano per la stasi vascolare ma
poi i leucociti rotolano sull’endotelio (rolling) mediato da particolari proteine. Dopo questo il
leucocita si ferma saldamente al livello della superficie endoteliale con adesione e interrompe il
rolling per saldarsi all’endotelio attraverso altre strutture recettoriali con conseguente
attraversamento per diapedesi mediato da molecole PECAM.
Nelle prime 24 ore subentrano i polimorfonucleati poi entrano i monociti(seconda fase
dell’infiammazione). Il gm e csf (colonial stimulating factor) vengono liberati al livello del sito
d’infiammazione quindi arrivano i monociti dal midollo al torrente ematico nel sito di
infiammazione.
I neutrofili arrivano prima dei monociti perché sono più numerosi. Gli eosinofili nella risposta
infiammatoria di tipo allergico o nelle parassitosi.

La fuoriuscita dei leucociti dal torrente ematico è controllata dalle proprietà dell’endotelio e dai
segnali chemiotattici.
Alla base della trasmigrazione dalla cavità dall’interstizio ci sono 2 componenti: i fattori
chemiotattici e la presenza dell’endotelio con le sue proprietà recettoriali della superficie. Questi 2
componenti sono responsabili del reclutamento dei leucociti in circolo dove c’è l’infiammazione.

In condizioni normali i leucociti sono in un pool circolante e uno marginato(sulla superficie).


Nel processo infiammatorio sono aumentati i leucociti marginati. Se si valuta un processo
infiammatorio si va a vedere quanti leucociti sono marginati.
In condizioni fisiologiche ci sono delle molecole adesive (ICAM1 E 2) che aumentano
nell’infiammazione (l’endotelio diventa più appiccicoso)

L’IL1 e il TNF agiscono sull’endotelio dicendogli di produrre prostaciclina il monossido d’azoto, e


di produrre in maniera esaltata molecole recettoriali dei leucociti.

by Salvo 53
La P selettina è espressa in maniera rapida. Le ICAM
aumentano in maniera più graduale e raggiungono un
plateau d’espressione.
Quali sono le molecole di adesione importanti per il
reclutamento leucocitario.
Le selettine E e P appartengono alla famiglia
LECAM (molecole di adesione dei leucociti
all’endotelio), che hanno una sequenza simile alla
lettina(capaci di legare gli zuccheri). Sono in grado di
interagire con le porzioni zuccherine di altre molecole
che sono le basi di Lewis che sono frammenti
zuccherini oligosaccaridici che
interagiscono(interazione zucchero-proteina)
frontalmente. Queste basi sono legate a molecole
simil mucina come psgl1 espresse sui leucociti.
La L selettina è importante per l’homing cioè la
capacità che hanno le cellule di potersi dirigere verso
un determinato distretto tissutale.
La E selettina lega i leucociti alla superficie
dell’endotelio.

ICAM 1 VCAM1 fanno parte delle immunoglobuline


in cui quindi non ci sono solo gli anticorpi ma anche
molecole di adesione. Queste molecole dell’endotelio
interagiscono con molecole recettori dei leucociti che fanno parte della famiglia delle integrine
(LFA1 MAC1 VLA4) che garantiscono l’interazione tra endotelio e leucociti attraverso le
immunoglobuline.
Le integrine sono formate da sub α e β. Consentono l’interazione di cellule con la matrice
extracellulare oltre alla funzione di adesione dei leucociti.

La P selettina è conservata nelle cellule endoteliali in granuli di weibel palade (non va sintetizzata
ex novo cosa che succede nella famiglia VCAM ICAM). Quando c’è liberazione di istamina tramite
questi recettori fanno si che l’endotelio possa liberare granuli di liberina(?) e si ha espressione di P
selettina. I TNF e IL1 sono in grado di stimolare la sintesi ESALTANDO la produzione dei
mediatori della famiglia VCAM ICAM.

Un altro aspetto è che le chemochine sono in grado di aumentare l’affinità delle integrine per le
molecole recettoriali della superficie dell’endotelio. Quindi la chemochina dice al neutrofilo che
l’integrina sta aumentando perché deve interagire meglio con la superficie dell’endotelio.
Nella interazione del leucocita con la superficie dell’endotelio
-è importante da un lato l’interazione delle E selettine con le basi di lewis.
-è importante la sostanza chemoattraente.
-È importante il tipo di interazione di integrina e molecola di superficie sull’endotelio e sono
importanti i fattori chemio tattici.
Quindi La tipologia di reclutamento leucocitario nel sito di infiammazione si possono quindi
associare a un codice a 3 cifre:
1. interazione di selettine e leucocita(base)
2. tipo di chemochina(chemoattraente)
3. tipo di interazione tra integrine e immunoglobuline presenti sulla sup endoteliale.

by Salvo 54
Ad es 121. Codice a tre numeri.(figura slide 307)
100: vuol dire che vi deve essere un interazione sull’endotelio tra p selettina e l base di lewis
presente sula sup del neutrofilo
20: vuol dire che questo tipo di viaggio viene favorito dall’ IL8
1: è il tipo di interazione forte (fase di rolling). L’interleuchina 8 aumenta il legame tra ICAM 1 e
integrina .

CHEMIOTASSI:
Cosa succede al neutrofilo che dal lume deve finire nel sito di infiammazione?
I leucociti che devono migrare in risposta a un gradiente di concentrazione. C’è la chemiotassi. Le
sostanze chemoattraenti che fanno questo sono endogene edmesogene
-i peptidi formilati,
-il PAF,
-il leucotriene P4 e
-componenti proteiche come quelle del complemento, citochine (IL5), chemochine (chiamate così
perché sono citochine a significato chemio tattico).

Le chemochine sono una nuova classe che sono proteine lunghe 60 80 amminoacidi. Hanno 4
cisteine con ponti disolfuro in modo alternato (primo-terzo secondo-quarto).
Si possono classificare le chemochine sulla base della posizione delle prime due cisteine.
Ci sono chemochine di tipo cxc o alfa, cc o beta, c o gamma, cx3c o delta (tra le prime due cys ci
sono 3 amminoacidi qualsiasi).
Le chemochine sono molto importanti perchè sono in grado di mediare la chemiotassi ma svolgono
ruoli fondamentali nella economia dell’organismo (processo di homing delle cellule immunitarie
come la collocazione dei linfociti).
Una chemochina l’IL8 che media la risposta infiammatoria della fibrosi cistica dove esprime grossa
quantità di IL8 prima della colonizzazione batterica richiamando molti polimorfonucleati.
Le chemochine agiscono attraverso recettori di membrana che interagiscono con le chemochine e
appartengono alla famiglia dei recettori rodopsinici e sono proteine a 7 domini transmembrana
associate a proteine G. Queste chemochine vengono accumulate sulla superficie dell’endotelio al
livello del glicocalice dove c’è una riserva di chemochine.
I fattori chemiotattici sono in grado di favorire
-l’attivazione leucocitaria,
-di movimento cellulare,
-attività protesiche,
-produzione di ROS,
-produzione di metaboliti
dell’ac arachidonico ecc.
Durante l’attivazione
leucocitaria si può avere
priming, sinergizza un
altro fattore
chemiotattico che ha di
per se attività modesta
che viene esaltato dal
fattore chemiotattico.

by Salvo 55

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