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Shock

Lo shock è la condizione in cui la gittata cardiaca diminuita o l'effettivo volue di sangue circolante
ridotto compromettono la perfusione tissutale e causano ipossia cellulare.
All'inizio, il danno cellulare è reversibile, ma la persistenza della condizione di shock provoca danni
tissutali irreversibili e spesso risulta fatale. Lo shock può complicare emorragie già gravi, traumi o
ustioni estese, l'infarto miocardico, l'embolia polmonare e la sepsi microbica.
Le sue cause rientrano in tre categorie principali:
– lo shock cardiogeno è il risultato di una ridotta gittata cardiaca dovuta a insufficienza della
pompa cardiaca. Questa insufficienza può essere causata danno miocardico intrinseco
(infarto), aritmie ventricolari, compressione estrinseca (tamponamento cardiaco) o da
ostacolo al deflusso (per esempio, embolia polmonare).
– Lo shock ipovolemico è dovuto a una ridotta gittata cardiaca in seguito a ridotto volume di
sangue per un'estesa emorragia o per perdita di liquidi in seguito a gravi ustioni.
– Lo shock associato a infiammazioni sistemiche può essere scatenato da diversi fattori, in
particolare infezioni microbiche, ustioni, traumi, e/o pancreatite. La caratteristica
patogenetica comune è l'emissione massiccia di mediatori dell'infiammazione da parte di
cellule dell'immunità innata e acquisita, che producono vasodilatazione arteriosa, fuoriuscita
di liquido dai vasi e ristagno del sangue venoso. Da queste anomalie cardiovascolari
derivano ipoperfusione tissutale, ipossia cellulare e disturbi metabolici che causano una
disfunzione d'organo e, se gravi e persistenti, insufficienza d'organo e decesso. Si noti che
diverse cause scatenanti di shock (microbico e non microbico) associate a infiammazione
producono una serie simile di esiti clinici denominata sindrome da risposta infiammatoria
sistemica. La patogenesi dello shock causato da infezione microbica (shock settico) sarà
discussa oltre.
Più raramente, lo shock può verificarsi nel contesto di un incidente anestesiologico o a causa di una
lesione spinale (shock neurogeno) o di una risposta di ipersensibilità IgE – mediata (shock
anafilattico). In entrambe queste forme di shock, la vasodilatazione acuta provoca ipotensione e
ipoperfusione dei tessuti.

PATOGENESI DELLO SHOCK SETTICO


Con un tasso di mortalità superiore al 20%, lo shock settico rappresenta la prima causa di morte nei
reparti di terapia intensiva e viene ritenuto responsabile di oltre 200.000 decessi ogni anno negli
Stati Uniti. La sua incidenza è in crescita, paradossalmente a causa del miglioramento delle tecniche
rianimatorie per i pazienti ad alto rischio, cosi come per il numero crescente di soggetti
immunocompromessi (a caua di chemioterapia, immunosoppressione, età avanzata o infezione da
HIV) e per l'aumento della prevalenza di microrganismi multifarmaco – resistenti nell'ambiente
ospedaliero.
Lo shock settico è scatenato nella maggior parte dei casi da infezioni da batteri Gram – positivi,
seguite da infezioni da batteri Gram – negativi e infezioni micotiche.
Il vecchio termine “shock settico” non è quindi più appropriato.
La capacità di differenti microrganismi di provocare shock settico conferma l'ipotesi che il processo
possa essere innescato da un'ampia varietà di microrganismi. Macrofagi, neutrofili, cellule
dendritiche, cellule endoteliali e componenti solubili del sistema immunitario (per esempio, il
complemento) riconoscono numerose sostanze derivate dai microrganismi e ne sono attivati. Una
volta attivati, queste cellule e questi fattori innescano una serie di risposte infiammatorie he
interagiscono tra loro in un modo complesso e ancora non del tutto chiaro, fino a provocare lo
shock settico e una disfunzione multiorgano.
Si ritiene che i fattori che svolgono un ruolo principale nella patofisiologia dello shock settico siano
i seguenti:
– Risposte infiammatorie e controinfiammatorie. Nella sepsi, vari costituenti della parete
cellulare microbica si legano ai recettori presenti su cellule el sistema imunitario innato
innescando risposte proinfiammatorie. Probabilmente gli iniziatori dell'infiammazione nella
sepsi sono vie di segnalazione a valle dei recettori Toll – like (TLR), che – si ricorderà –
identificano numerose sostanze di derivazione microbica contenenti i cosiddetti pattern
molecolari associati ai patogeni (PAMP), come per esempio i recettori associati alla proteina
G che rilevano i peptidi batterici e le proteine NOD1 e NOD2 (proteine dotate di un dominio
per il legame di oligomerizzazione dei nucleotidi) quando vengono attivate, le cellule
immunitarie innate producono TNF, IL – 1, IFN – γ, IL – 12 e IL – 18, nonché altri
mediatori dell'infiammazione come la proteina HMGB1 (High Mobility Group Box 1), ma
vengono prodotti anche specie reattive dell'ossigeno e mediatori lipidici come le
prostaglandine e il fattore di attivazione delle piastrine (PaF). Queste molecole inducono le
cellule endoteliali (e altri tipi di cellule) a iper-regolare l'espressione di molecole di adesione
e, inoltre, a stimolare la produzione di citochine e di chemochine. Sostanze di origine
microbica attivano la cascata del complemento, sia direttamente sia mediante l'attività
proteolitica della plasmina, che stimola la produzione di anafilotossine (C3a, C5a),
frammenti chemiotattici (C5a) e opsonine (C3b); tutti questi fattori contribuiscono a
provocare infiammazione. Ancora, sostanze di derivazione microbica possono attivare la
coagulazione direttamente tramite il fattore XII e, indirettamente, alterando la funzione
endoteliale.
La concomitante attivazione generale della trombina può inoltre peggiorare l'infiammazione,
innescando i recettori attivati dalle proteasi (PAR) su cellule infiammatorie. Lo stato
iperinfiammatorio iniziato dalla epsi attiva anche i meccanismi immunosoppressivi
controregolatori, che possono coinvolgere le cellule della risposta immunitaria innata e
acquisita. Ne consegue che i pazienti settici possono oscillare tra stati iperinfiammatori e di
immunosppressione durante il decorso clinico. I meccanismi proposti per
l'immunosoppressione includono il passaggio dalla produzione di citochine
proinfiammatorie (TH1) a quella di citochine antiinfiammatorie (TH2), la produzione di
mediatori antinfiammatori (per esempio, recettore solubile del TNF, antagonista del
recettore dell'IL – 1 e dell'IL – 10), l'apoptosi linfocitaria, gli effetti immunosoppressivi delle
cellule apoptotiche e l'induzione di anergia cellulare.
– Attivazione e lesione endoteliale. Lo stato proinfiammatorio e l'attivazione delle cellule
endoteliali associati alla sepsi comportano diffusa permeabilità vascolare ed edema tissutale,
che hanno effetti deleteri sia sull'apporto dei nutrienti sia sull'eliminazione dei prodotti di
scarto. Uno egli effetti delle citochine infiammatorie consiste nell'allentamento delle
giunzioni occludenti endoteliali, con conseguente aumento della permeabilità vascolare e
accumulo di edema ricco di proteine in tutto il corpo. Questa alterazione impedisce la
perfusione tissutale e può venire esacerbata da tentativi di aiutare il paziente con infusione
endovenosa di ulteriori liquidi. L'endotelio attivato aumenta anche la produzione di ossido di
azoto (NO) e di altri mediatori dell'infiammazione vasoattivi (per esempio, C3a, C5a e
PAF), che possono contribuire alm rilassamento della muscolatura liscia vascolare e
all'ipotensione sistemica.
– Induzione di uno stato procoagulante. L'alterazione della coagulazione è sufficiente per
produrre la temibile complicanza denominata coagulazione intravascolare disseminata in
una percentuale dei pazienti con shock settico che può raggiungere il 50%. la sepsi altera
l'espressione di numerosi fattori, favorendo la coagulazione. Le citochine pronfiammatoie
aumentano la produzione di fattore tissutale da parte dei monociti ed, eventualmente, delle
cellule endoteliali e diminuiscono la produzione di fattori endoteliali anticoagulanti, come
l'inibitore della via del fattore tissutale, la trombomodulina e la proteina C. esse, inoltre,
attenuano la fibrinolisi aumentando l'espressione dell'inibitore – 1 dell'attivatore del
plasminogeno. Il danno vascolare e l'edema tissutale riducono il flusso ematico a livello dei
piccoli vasi e ciò determina stasi e riduce lo smaltimento dei fattori della coagulazione
attivati. L'insieme di questi fattori comporta l'attivazione sistemica della trombina e il
deposito di trombo ricchi di fibrina nei piccoli vasi, spesso di tutto il corpo,
compromettendo ulteriormente la perfusione tissutale. Nella coagulazione intravascolare
disseminata conclamata il consumo dei fattori della coagulazione e delle piastrine è cosi
ingente da indurre uno stato di loro effettiva carenza, con conseguenti emorragie.
– Anomalie metaboliche. I pazienti con shock settico sviluppano insulino – resistenza e
iperglicemia. Le citochine come il TNF e l'IL-1, gli ormoni legati allo stress (come il
glucagone, l'ormone della crescita e i glucocorticoidi) e le catecolamine stimolano la
gluconeogenesi. Al contempo, le citochine proinfiammatorie inibiscono il rilascio di insulina
e favoriscono simultaneamente la resistenza all'insulina nel fegato e in altri tessuti,
probabilmente impedendo l'espressione sulla superficie cellulare di GLUT - 4, un
trasportatore di glucosio. L'iperglicemia riduce la funzionalità dei neutrofili - sopprimendo
la loro attività battericida - e favorisce un incremento di espressione di molecole di adesione
sulle cellule endoteliali. Sebbene la sepsi sia inizialmente associata a un picco acuto di
produzione di glucocorticoidi, questa fase può essere seguita da insufficienza surrenalica e
deficit funzionale di glucocorticoidi. Ciò può essere dovuto alla depressione della capacità
di sintesi delle ghiandole surrenali o a una grave necrosi surrenalica dovuta a coagulazione
intravascolare disseminata (sindrome di Waterhouse - Friderichsen). Infine, l'ipossia
cellulare e la diminuita fosforilazione ossidativa conducono ad aumentata produzione di
lattato e acidosi lattica.
– Disfunzione d'organo. L'ipotensione sistemica, l'edema interstiziale e la trombosi dei
piccoli vasi riducono l'apporto di ossigeno e di nutrimento ai tessuti, i quali, a causa
dell'ipossia cellulare, non sono in grado di usare correttamente le sostanze nutritive che
ricevono. Alti livelli di citochine e di mediatori secondari diminuiscono la contrattilità
miocardica e la gittata cardiaca, mentre la maggiore permeabilità vascolare e il danno
endoteliale possono provocare la sindrome da distress respiratorio acuto. Alla fine, tutti
questi fattori possono interagire e determinare danni a più organi, in particolare a reni,
fegato, polmoni e cuore, con esiti fatali.
La gravità e l'esito dello shock settico dipendono probabilmente dall'estensione e dalla virulenza
dell'infezione, dalla condizione immunitaria del paziente, dalla presenza di altre condizioni di
comorbilità, nonché dal tipo e dai livelli di mediatori chimici prodotti. La molteplicità dei fattori
coinvolti e la complessità delle interazioni molecolari che sono alla base della sepsi spiegano perché
la maggior parte dei tentativi terapeutici con antagonisti di specifici mediatori non sia risultata
efficace e, in alcuni casi, abbia avuto addirittura effetti nocivi. Il trattamento standard rimane tuttora
la somministrazione di antibiotici per trattare l'infezione scatenante, insieme a liquidi endovenosi,
farmaci volti a sostenere la pressione sanguigna e ossigeno per limitare l'iposia tissutale. Basti dire
che, anche nei migliori ospedali, lo shock settico rimane un problema clinico estremamente difficile
da risolvere.
Un altro gruppo di proteine batteriche chiamate superantigeni può provocare una sindrome simile
allo shock settico (per esempio, la sindrome da shock tossico). I superantigeni sono attivatori
policlonali dei linfociti T che inducono il rilascio di alti livelli di citochine e provocano una serie di
manifestazioni cliniche che vanno da un'eruzione cutanea difusa alla vasodilatazione, all'ipotensione
e allo shock, fino alla morte.

STADI DELLO SHOCK


Lo shock è un processo patologico progressivo che, se non curato, conduce a esiti fatali. Il
meccanismo preciso della morte da sepsi è tuttora incerto: a parte l'aumento dell'apoptosi di linfociti
ed enterociti, la morte cellulare è minima e i pazienti raramente presentano ipotensione resistente
alla terapia, il che suggerisce che l'insufficienza d'organo secondaria all'edema e alla concomitante
ipossia tissutale rivesta un ruolo centrale.
Tuttavia, per quanto riguarda lo shock ipovolemico e cardiogeno, i meccanismi sono piuttosto
chiari. Se il danno non è massivo e rapidamente letale (per esempio, un'emorragia massiva per
rottura di un aneurisma aortico), lo shock tende a evolvere in tre fasi (più convenzionali che reali):
– un iniziale stadio non progressivo durante la quale vengono attivati meccanismi riflessi
compensatori che di fatto mantengono la perfusione degli organi vitali;
– uno stadio progressivo caratterizzati da ipoperfusione tissutale e dall'insorgenza di
scompensi metabolici e circolatori, come l'acidosi lattica;
– uno stadio irreversibile che si instaura dopo che l'organismo ha subito danni cellulari e
tissutali talmente gravi he, anche correggendo i deficit emodinamici, la sopravvivenza non è
più possibile.
All'inizio dello stadio non progressivo dello shock, vari meccanismi neuroumorali aiutano a
mantenere stabili la gittata cardiaca e la pressione arteriosa. Questi comprendono i riflessi
barorecettoriali, il rilascio di catecolamine, l'attivazione del sistema renina – angiotensina, il rilascio
di ADH e la stimolazione simpatica generalizzata. Gli effetti visibili sono tachicardia,
vasocostrizione periferica e ritenzione renale di liquidi.
La vasocostrizione cutanea, per esempio, è responsabile della caratteristica cute pallida e fredda
nello shock conclamato (sebbene lo shock settico possa inizialmente causare vasodilatazione
cutanea e quindi accompagnarsi a una cute calda e arrossata). I vasi coronarici e cerebrali sono
meno sensibili a questa risposta compensatoria del simpatico e pertanto il loro calibro, il flusso
sanguigno e il rilascio di ossigeno restano entro valori relativamente normali.
Se le cause scatenanti non sono rimosse, lo shock evolve impercettibilmente verso la fae
progressiva, nella quale compare una diffusa ipossia tissutale. Nel contesto di un persistente deficit
di ossigeno, la respirazione aerobica intracellulare viene sostituita dalla glicolisi anaerobica, con
produzione eccessiva di acido lattico. L'acidosi lattica risultante abbassa il pH tissutale e attenua le
risposte vasomotorie; le arteriole si dilatano e il sangue inizia ad accumularsi nel microcircolo.
L'accumulo periferico non solo peggiora la gittata cardiaca, ma espone le cellule endoteliali al
rischio di sviluppare un danno anossico con conseguente coagulazione intravascolare disseminata.
L'ipossia tissutale diffusa colpisce gli organi vitali, che iniziano a dare segni di insufficienza.
In casi gravi, il processo è destinato a entrare nello stadio irreversibile. Il danno cellulare diffuso si
riflette nella liberazione di enzimi lisosomiali, evento che aggrava ulteriormente lo stato di shock.
Se, a causa dell'ischemia intestinale, la flora batterica intestinale riesce a penetrare nel circolo, allo
stato già critico si può sovrapporre uno shock settico batteriemico. A questo punto possono
svilupparsi anuria risultante da una necrosi tubulare acuta e insufficienza renale e, qualunque misura
venga adottata, la spirale di eventi clinici culmina pressochè inevitabilmente nella morte.

Morfologia
Le alterazioni cellulari e tissutali indotte dallo shock cardiogeno e ipovolemico sonon
fondamentalmente quelle del danno da ipossia e possono manifestarsi in qualsiasi tessuto, sebbene
siano particolarmente evidenti a livello di cervello, cuore, polmoni, reni, ghiandole surrenali e tratto
gastrointestinale.
Le modificazioni del surrene in un quadro di shock sono le stesse osservate in qualsiasi forma di
stress e sono caratterizzate dalla deplezione di lipidi delle cellule corticali, dovuta non tanto a un
esaurimento surrenalico quanto piuttosto alla conversione delle cellule vacuolate relativamente
inattive in cellule metabolicamente attive che utilizzano i lipidi immagazzinati per la sintesi degli
steroidi.
I reni vanno incontro a necrosi tubulare acuta. I polmoni sono rara ente coinvolti nello shock
ipovolemico puro, grazie alla loro relativa resistenza al danno ipossico.
Tuttavia, quando lo shock è causato da sepsi o da trauma, può verificarsi un danno alveolare
diffuso, il cosiddetto “polmone da shock”. Nello shock settico, lo sviluppo di coagulazione
intravascolare disseminata porta al deposito diffuso di microtrombi ricchi di fibrina, in particolare
nel cervello, nel cuore, nei polmoni, ei reni, nelle ghiandole surrenali e nel tratto gastrointestinale. Il
consumo di piastrine de di fattori della coagulazione, inoltre, porta spesso ala comparsa di
emorragie petecchiali sulla superficie delle sierose e sulla cute.
Fatta eccezione per la perdita ischemica di neuroni e di miociti, praticamente tutte queste
modificazioni tissutali possono normalizzarsi se il paziente sopravvive. Sfortunatamente, la maggior
parte dei pazienti con alterazioni irreversibili da shock grave muore prima che i tessuti possano
recuperare.

Conseguenze cliniche
Le manifestazioni cliniche dello shock dipendono dal fattore lesivo scatenante. Nelo shock
ipovolemico e cardiogeno il paziente presenta ipotensione, polso debole e rapido, tachipnea e cute
fredda, umida e cianotica.
Nello shock settico, invece, la cute inizialmente può essere calda e arrossata a causa della
vasodilatazione periferica. L'effettivo pericolo di vita dipende dalla patologia che ha provocato lo
stato di shock (per esempio, infarto del miocardio, emorragia grave o sepsi).
In breve tempo, tuttavia, lo shock causa disfunzioni cardiache, cerebrali e polmonari, e infine gli
squilibri elettrolitici e l'acidosi metabolica aggravano ulteriormente la già critica condizione del
paziente.
Se sopravvive alle complicanze iniziali, il paziente entra in una seconda fase dominata
dall'insufficienza renale e contrassegnata da una progressiva riduzione della diuresi e da gravi
squilibri idroelettrolitici. Spesso lo shock è complicato da alterazione dei processi di coagulazione,
in particolare quando la causa è rappresentata da sepsi o trauma, e ciò può comportare conseguenze
gravi o addirittura fatali, in particolare in pazienti con coagulazione intravascolare disseminata
grave.
La prognosi varia a seconda della causa dello shock e della sua durata. Oltre il 90% dei pazienti
giovani e sani sopravvive alo shock ipovolemico con un adeguato trattamenti, mentre lo shock
settico e lo shock cardiogeno, associati a un esteso infarto del miocardio, presentano tassi di
mortalità nettamente superiori, pur in presenza della migliore assistenza sanitaria.

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