L'andatura umana dipende da una complessa interazione delle principali componenti del sistema

nervoso, muscoloscheletrico e cardiorespiratorio. Il modello di andatura individuale è influenzato

dall'età, dalla personalità, dell'umore e da fattori socioculturali.
La semplice osservazione dell’assetto corporeo e delle modalità di cammino è significativa sotto
molteplici aspetti e da questa semplice indagine è possibile ottenere informazioni su eventuali
alterazioni strutturali e funzionali caratteristiche di ogni individuo.

La locomozione consiste in movimenti ciclici e alternati degli arti inferiori durante i quali ciascun
arto prende periodicamente contatto con il suolo sostenendo il peso corporeo (periodo di
appoggio) per poi essere sollevato e traslocato in avanti (periodo di oscillazione).
Lo schema ritmico di alternanza dei movimenti di flessoestensione dell’arto viene prodotto a livello
del midollo spinale da parte di circuiti dotati di ritmicità intrinseca, i cosiddetti centri generatori del
cammino (CPG). I circuiti spinali adattano lo schema ritmico del passo sulla base dei segnali
afferenti, i quali sono determinanti per regolare la transizione tra le varie fasi del passo.
L’avvio della locomozione e le modificazioni volontarie dello schema del passo sono controllate
dall’attività integrata di varie strutture sopraspinali ciascuna delle quali può contribuire ad aspetti
specifici della funzione locomotoria. La regione locomotoria mesencefalica contribuisce ad avviare
il passo, modularne la frequenza e regolare la transizione tra diverse forme di locomozione. Il
cervelletto regola la cinematica del passo modificando appropriatamente lo schema di
coordinazione intersegmentaria. Inoltre contribuisce al mantenimento della postura antigravitaria
durante le fasi del passo. I nuclei della base facilitano la fase flessoria del passo coordinando
l’attivazione del centro locomotorio mesencefalico con una riduzione del tono estensorio degli arti.
Infine, la corteccia cerebrale presiede alle modificazioni volontarie e al controllo visuomotorio della
locomozione.

Accanto a ciò vi è il mantenimento dell'equilibrio il quale è garantito attraverso l’integrazione di tre

sistemi: quello visivo, propriocettivo e il vestibolare
Sindromi midollari
Ricordiamo: CORNA ANTERIORI: Motoneuroni α e γ per la muscolatura scheletrica CORNA
POSTERIORI: Neuroni che danno vita ai tratti ascendenti per la sensibilità A LIVELLO DEI
METAMERI TORACICI E LOMBARI : CORNA LATERALI: Contenente neuroni pregangliari del
sistema nervoso ortosimpatico, a livello sacrale il nucleo autonomo sacrale, i neuroni pregangliari
del parasimpatico.

Per lesioni del midollo spinale intendiamo l'interruzione completa o parziale nella trasmissione
degli impulsi generati nel cervello verso i muscoli del corpo e dai vari organi sensitivi presenti sulla
cute e nei muscoli verso il cervello. Le lesioni del MS, indipendentemente dall’eziologia, provocano
una paralisi dei sistemi sensitivi, motori e vegetativi , al di sotto del livello della lesione

La gravità della lesione è dipendete dalla

Localizzazione: Cervicale, dorsale, lombosacrale
Completezza o meno della lesione:
Lesioni complete: Si manifestano con totale assenza di motilità volontaria e di sensibilità al di sotto
del livello lesionale ( compresi i segmenti sacrali)
Lesioni incomplete: La lesione viene definita incompleta se esiste un parziale risparmio delle
funzioni sensitive e/o motorie sotto il livello lesionale. Tra queste avremo:
la sindrome dei 2/3 anteriori, la sindrome del cordone posteriore, la sindrome di Brown Sequard
(coinvolge metà midollo), sindrome midollare di scheneider (lesione spinale del midollo cervicale)

Le cause di lesione del MS possono essere di varia natura: Traumatica ,vascolare, neoplastica,
degenerativa, idiopatica, infettiva metabolica, iatrogena
Inoltre il midollo può essere compresso da un osso, sangue (ematoma), ascessi, tumori, ernie e
parliamo di sindromi da compressione midollare.
Paraparesi spastica ereditaria. Pag 92
Rappresentano un largo gruppo di disordini geneticamente trasmessi il cui sintomo predominante è
la debolezza spastica degli arti inferiori.
Presentano un coinvolgimento legato al motoneurone superiore, sebbene alcune di queste
coinvolgono anche il nervo periferico, unendo i segni del primo motoneurone a segni del nervo
periferico (se parliamo di 2 motoneurone ci riferiamo solo alla componente motoria, il nervo
periferico invece ha sia la componente motoria, sensitiva e disautonomica).
Sono malattie neurodegenerative con un esordio variabile tra la 2 e 4 decade di vita
Presentano inoltre un eterogenecità sia clinica che genetica.
A livello clinico distinguiamo forme "pure" e forme "complicate". Le forme pure sono caratterizzate
da spasticità e debolezza lentamente progressive a carico degli arti inferiori, cui spesso si associano
disturbi urinari, disturbi della sensibilità degli arti inferiori, ed occasionalmente della
propriocezione articolare. Le forme complicate sono caratterizzate dalla presenza di disturbi
neurologici e non neurologici correlati come atassia, grave amiotrofia, atrofia ottica, retinite
pigmentosa, ritardo mentale, segni extrapiramidali, demenza, sordità, neuropatia periferica ed
epilessia.
A livello genetico avremo una trasmissione autosomica dominante (gene SPG4 spastina),
autosomica recessiva (gene SPG7 paraplegina) e X linxed (SPG1 e SPG2)
 Malattie del motoneruone
Il termine “Malattie del motoneurone” indica un insieme di patologie aventi come comune
denominatore la compromissione primaria dei neuroni motori corticali, midollari e dei nuclei dei
nervi cranici motori
 Sclerosi laterale amiotrofica pag112

La SLA è una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla progressiva perdita dei motoneuroni: •
corticali (1°motoneurone); • spinali (2°motoneurone). • I segni ed i sintomi devono avere carattere
evolutivo e progredire coinvolgendo altri distretti, in 6-12 mesi dall'esordio.

La malattia viene definita anche come:

Malattia di Charcot (Neurologo francese che per primo la indentificò e la descrisse)
Malattia di Lou Gehrig (Famoso giocatore di baseball americano che ne fu colpito all’età di 36 anni,
nel 1939, all’apice della sua carriera agonistica
Dal punto di vista epidemiologico differenziamo
SLA sporadica classica,
SLA familiare,
SLA del Pacifico Occidentale
L'eziopatogenesi è sconosciuta, ma verosimilmente si tratta di una malattia ad origine multifattoriale.
Attualmente le ipotesi più accreditate per spiegare la degenerazione neuronale sono due:
STRESS OSSIDATIVO: aumentata attività della selenioproteina enzimatica glutatione perossidasi
nel midollo spinale; aumentato mRNA per la SOD1 in motoneuroni residui; aumentato livello nel
midollo spinale e nella corteccia frontale di carbonili proteici derivati dall’ossidazione di alcune
proteine.
ECCITOTOSSICITÀ GLUTAMMATERGICA: Il glutammato determina un aumento dell’afflusso
di Ca++ intracellulare che si traduce in un’attivazione enzimatica (endonucleasi, fosfolipasi, ossido
nitrico sintetasi) che culmina nella degenerazione e necrosi cellulare.

Il coinvolgimento del primo motoneurone causa • DEBOLEZZA • SPASTICITA’ • RISPOSTA

PLANTARE IN ESTENSIONE • IPEREFLESSIA OSTEOTENDINEA • SEGNI AFFETTIVI
(Segni pseudobulbari: riso e pianto spastico)

il coinvogimento del secondo motoneurone causa: • DEBOLEZZA • ATROFIA •

FASCICOLAZIONI • CRAMPI • SINDROME MIASTENICA (dovuta alla reinnervazione

circa il 25% dei casi di sla è ad “inizio bulbare” nel quale riscontreremo DISARTRIA • DISFAGIA
• FACIES IPOMIMICA • LINGUA IPO/ATROFICA E FASCICOLANT
 Atrofie muscolari spinali
Sono un gruppo di patologie il cui comune substrato neuropatologico è una degenerazione
progressiva dei motoneuroni delle corna anteriori del midollo spinale e spesso dei nuclei motori del
bulbo. Avremo quindi una denervazione del muscolo scheletrico → indebolimento, atrofia e paralisi
muscoli volontari . La debolezza muscolare si manifesta inizialmente nei muscoli più prossimali al
tronco per poi proseguire in senso distale.
E' in gran parte ereditaria attraverso un meccanismo di tipo autosomico recessivo, raramente X-
linked.

Eziologia:
il 96% di tutte le AMS sono dovute alla mutazione gene localizzato sul cromosoma 5 (5q12-13), il
suo ruolo è quello di codificare la proteina di sopravvivenza dei motoneuroni, proteina SMN.
Tale locus genico è una regione caratterizzata da un'elevata instabilità genomica con sequenze
ripetute, pseudogeni, delezioni e duplicazioni invertite.
Il gene è presente in due copie altamente omologhe: una telomerica, SMN1, e una centromerica,
SMN2. È stato ormai definitivamente chiarito che la patogenesi della malattia è riconducibile alla perdita
in omozigosi della copia telomerica del gene SMN
La proteina SMN ha un ruolo fondamentale nella biogenesi degli spliceosomi e nello splicing del
pre-mrna.
Dall' elenco mancano la paralisi bulbare progressiva e la sclerosi laterale primaria che non ci sono
sulle slide

Paralisi bulbare progressiva

malattia neurodegenerativa progressiva che colpisce i motoneuroni localizzati a livello del bulbo. A
ciò consegue una atrofia e paralisi dei muscoli innervati dai nervi cranici e cioè dei muscoli labio-
glosso-faringo-laringei. La causa del PBP non è nota. È stata riscontrata una forma di PBP in
pazienti con mutazione della CuZn-superossido dismutasi ( SOD1 )
 Patologia muscolare

Le patologie neuromuscolari sono malattie acquisite o, più spesso, congenito-ereditarie, che comportano
alterazioni strutturali e funzionali dell’unità motrice. Per “unità motrice” si intende l’insieme di quattro
componenti funzionali: il corpo cellulare del motoneurone (o cellula nervosa motoria), il suo assone
contenuto all’interno di un nervo periferico, la giunzione neuromuscolare e le fibre muscolari che
dipendono dal neurone stesso. Come si vede, l’insieme delle strutture che permettono la risposta
muscolare in seguito a uno stimolo nervoso. A seconda di quale delle componenti di cui sopra è interessata
dall’affezione, si hanno le malattie del motoneurone (quando è interessato il corpo cellulare), le neuropatie
periferiche (qui a essere interessate sono le fibre nervose), e le miopatie (quando le alterazioni sono a livello
dei muscoli).
Miopatie: distrofie muscolari, miopatie congenite, miopatie metaboliche, miopatie mitocondriali, miopatie
da patologia di membrana, miopatie infiammatorie, miotonie distrofiche
Atrofie neurogene (il danno muscolare è secondario): amiotrofie spinali, neuropatie periferiche, miastenie e
sindromi miasteniformi

Principali sintomi delle affezioni muscolari:

•debolezza, dolori (crampi, mialgie);
•fatica e fatigabilità, contratture
Principali segni: ricerca sistematica d'amiotrofia/atrofia e d‘ipertrofia muscolare.
Gli esami di cui ci avvaliamo nella diagnosi di queste patologie sono sicuramente dosaggio della CPK (il cui
aumento ematico ci indica un processo ha distrutto il sarcolemma) ed esame elettromiografico che ci
consente di fare una diagnosi tra patologie muscolare miopatiche e patologie neurogene

Distrofie muscolari

Le Distrofie Muscolari (DM) sono un gruppo di malattie, geneticamente determinate e a decorso cronico
progressivo, riportabili ad un processo degenerativo primario che interessa prevalentemente il tessuto
muscolare scheletrico. Sono caratterizzate da progressiva debolezza muscolare scheletrica, difetti delle
proteine muscolari , e morte delle cellule e dei tessuti muscolari . La debolezza muscolare, o difetto di forza,
colpisce la muscolatura prossimale dei cingoli scapolare e pelvico e, in certe forme in modo suggestivo,
quella del collo e della faccia.
In questo ambito sono classificate nove malattie tra cui la distrofia di Duchenne, Becker, dei cingoli,
congenita, facioscapolomerale , miotonica , oculofaringea , distale , e di Emery Dreifuss , ma ci sono più di
100 malattie in totale con analogie alle distrofie muscolari . La maggior parte delle DM è rappresentata da
disordini multisistemici con manifestazioni che coinvolgono il cuore, il sistema gastrointestinale , il sistema
nervoso, le ghiandole endocrine, la pelle , gli occhi ed altri organi
Distrofia di Duchenne
La DM di Duchenne è la più comune malattia neuromuscolare ereditaria (X-linked recessiva), colpisce quasi
esclusivamente il sesso maschile durante i primi anni di vita, l'incidenza stimata è 1 su 3500 maschi.

Eziologia:
Vi è una mutazione del gene codificante per la distrofina, uno dei geni più grandi dell’essere umano ed
espresso maggiormente nelle cellule del muscolo scheletrico e liscio, muscolo cardiaco e alcune popolazioni
neurali. La distrofina è una larga proteina intracellulare di 400.000 dalton, ha sede immediatamente
subsarcolemmale e garantisce la flessibilità e la stabilità della membrana cellulare; risulta essere il legame
tra il citoscheletro intracellulare e la matrice extracellulare.
Il terminale NH2 ha estrema affinità di legame con la F-actina del citoscheletro della fibra muscolare
Il dominio ricco di cisteina è coinvolto nei legami con il Ca++ e con il beta-distroglicano ( β DG) che consente
la connessione della distrofina con la ECM;
La porzione carbossiterminale della distrofina è attaccata al sarcolemma, la membrana superficiale del
muscolo striato, al beta-distroglicano e ai siti glicoproteina-distrofina associati. Quando la distrofina non è in
grado di legare il beta-distroglicano, si ha la perdita del complesso beta-distroglicano sarcoglicano dal
sarcolemma. La destabilizzazione di questo complesso porta a una sregolazione della concentrazione
intracellulare di Calcio, ed è proprio l’eccesso di Calcio ad attivare processi di proteolisi Ca-dipendente e a
provocare la disfunzione dei mitocondri e la morte cellulare, sia per apoptosi, sia per veri e propri fenomeni
di necrosi. Il complesso distrofina- glicoproteine (DCG) è un aggregato di proteine e glicoproteine integrali di
membrana e periferiche, raggruppate in tre sotto complessi principali (distroglicano, sarcoglicano e
sintrofine) che funge da ponte attraverso la membrana plasmatica tra l’actina del citoscheletro e la matrice
extracellulare.

Riassumendo le funzioni della distrofina sono:

- conferire stabilità alla membrana muscolare durante lo sforzo
- stabilizzare le altre glicoproteine associate alla membrana (DAG)
- Regolare i movimenti dello ione calcio all'interno della cellula
Poiché i processi di degenerazione sono più rapidi rispetto alla formazione di nuove cellule muscolari, su
avrò sostituzione di tessuto nervoso con tessuto fibrotico e cellule adipose; tale fenomeno è chiamato
pseduoatrofia

La diagnosi clinica è basata essenzialmente su tre criteri:

1) Progressiva debolezza muscolare simmetrica maggiormente prossimale che distale, spesso con
ipertrofia dei polpacci
2) Sintomi presenti prima dei 5 anni
3) Perdita della capacità di deambulare e utilizzo di sedia a rotelle prima dei 13 anni

I maschi affetti sono raramente sintomatici alla nascita o nella prima infanzia, sebbene alcuni possano già
presentare una modesta ipotonia. Lo sviluppo psicomotorio e l’acquisizione della marcia solitamente
avvengono in epoca appropriata o in leggero ritardo. DMD si manifesta clinicamente entro i primi 3-4 anni
di vita con frequenti cadute, difficoltà a salire e scendere le scale, correre, alzarsi da una sedia, sollevare le
braccia. La debolezza muscolare si presenta inizialmente nel cingolo pelvico e successivamente nel cingolo
scapolare con difficoltà a eseguire tutti i movimenti che richiedono principalmente il lavoro della
muscolatura prossimale. La rotazione anteriore delle anche, determinata dalla debolezza muscolare dei
glutei, determina una iperlordosi lombare con andatura che diventa anserina. La “manovra di Gowers” che
mostra la difficoltà ad alzarsi in piedi si rende evidente entro il terzo anno di età e si esprime chiaramente
intorno al 5°-6° anno. L’ipertrofia dei polpacci (pseudoipertrofia) con sostituzione fibroadiposa del muscolo
degenerato si rende ben evidente all’età di 4-5 anni. I riflessi osteotendinei diminuiscono nel tempo e i
rotulei scompaiono abbastanza precocemente, in contrasto i riflessi Achillei sono usualmente eccitabili per
molti anni. La perdita di forza muscolare ha luogo quando circa un terzo della massa muscolare di un dato
distretto è stata perduta. 23 DMD è rapidamente progressiva e i bambini affetti diventano dipendenti dalla
sedia a rotelle dall’età di 12 anni
 . Con la perdita della
deambulazione si manifesta precocemente la comparsa di una insufficienza ventilatoria progressiva. Inoltre
il muscolo cardiaco viene compromesso, infatti nelle fasi più avanzate della malattia sono evidenti turbe
della conduzione atrio ventricolare e ipertrofia ventricolare
Manovra di growers: il bambino nell'alzarsi da terra flette il tronco in avanti facendo forza con le mani
poggiate sulle ginocchia per compensare la mancanza di forza degli arti inferiori.

Distrofia muscolare di Becker

Come nella malattia di Duchenne, il difetto è localizzato sul cromosoma X. Pertanto, solo i maschi possono
essere colpiti da tali forme, mentre le femmine generalmente non hanno sintomi (la presenza di due
cromosomi X permette di compensare il difetto) ma possono essere portatrici sane della malattia.
La causa è l'anomalia del gene che codifica la sintesi della distrofina (DMD), mappato in Xp21. La distrofina è
una proteina fibrillare del citoscheletro muscolare, che si localizza a livello della faccia interna
del sarcolemma, soprattutto in prossimità delle giunzioni neuromuscolari e muscolo-tendinee. Stabilizza la
membrana ancorandola al citoscheletro e organizzando la distribuzione delle glicoproteine. Mentre nella
malattia di Duchenne l'individuo è incapace di sintetizzarla, nella distrofia di Becker la sintesi si verifica, ma
la proteina risulta danneggiata nelle parti non terminali e presenta un peso molecolare minore.
La sintesi di una distrofina "difettosa" determina una maggiore fragilità di membrana, che a sua volta
provoca una aumentata liberazione di creatinchinasi (CK) e un eccessivo ingresso di calcio nella cellula, con
conseguente disfunzione muscolare. Questo spiega l'esordio clinico in età più avanzata e la manifestazione
di un fenotipo meno grave di quello della Duchenne infatto di solito diventa sintomatica molto più tardi ed è
più lieve. La deambulazione è abitualmente conservata fino all'età di 15 anni, e molti bambini riescono a
deambulare in età adulta.
La DM di Becker ha un quadro clinico meno grave da tutti i punti di vista, la debolezza muscolare ha un inizio
più tardivo, con individui che camminano sino ai 20 anni, e la sopravvivenza è più lunga. Non raramente
l’esordio è anomalo, in forma di crampi, mialgie e episodi di mioglobinuria. A dispetto del coinvolgimento
più lieve della muscolatura scheletrica, le alterazioni cardiache sino alla DCM sono la più comune causa di
morbilità e di morte. La maggior parte dei bambini affetti sopravvive fino all'età di 30-40 anni.

IMPORTANTE:
Entrambe possono essere causate da delezioni massive del gene della distrofina ma ciò che è importante è il
luogo della delezione e se interrompe o meno il codice di lettura.

Le mutazioni che causano la Becker possono essere anche molto estese ma sono definite IN FRAME: non
interrompono il codice di lettura ( Le delezioni in frame e le inserzioni in frame determinano rispettivamente
l'eliminazione di una tripletta o di un numero di nucleotidi divisibili per 3 oppure l'inserzione di una tripletta o di un
numero di nucleotidi divisibili per 3. Sono "in frame" poiché non spostano la cornice di lettura a livello ribosomiale,
questo infatti comporterebbe il pressoché totale cambiamento della sequenza amminoacidica di una proteina). Sono
proteine troncate (più corte) ma parzialmente funzionanti con sequenza amminoacidica rispettata

Nel caso della Duchenne si osservano delezioni che interrompono una tripletta codificante per un
determinato aminoacido, determinando così una lettura sfalsata della sequenza nucleotidica (delezioni out
of frame) che, oltre a produrre una sequenza aminoacidica completamente diversa, dà luogo ben presto
alla formazione di un codone di STOP con prematura interruzione della catena polipeptidica

La diagnosi si basa oltre che sui dati clinici, sull’incremento dei valori di CPK costantemente molto elevati
anche negli stadi presintomatici; la concentrazione serica usuale è di 15.000-35.000 UI/l (con valori normali
inferiori a 160); Altri enzimi muscolari, quali le aldolasi, le transaminasi e l’LDH, sono aumentati, ma meno
specifici. L’EMG è utile nel distinguere un processo miopatico da un disordine neurogeno. Biopsia
muscolare: l’istologia del muscolo mostra precocemente cambiamenti distrofici non specifici, con variabilità
del diametro delle fibre, centralizzazione dei nuclei accompagnati da aspetti di tipo infiammatorio.
Successivamente compaiono focolai di necrosi e di rigenerazione, ialinizzazione, e, più avanti nella malattia,
deposito di tessuto grasso e connettivo. Alla fine della malattia il muscolo appare 27 quasi irriconoscibile,
con poche fibre muscolari in vaste zone di tessuto fibroso, adiposo o fibroadiposo.

Distrofie muscolare dei cingoli

Le distrofie muscolari dei cingoli o limb-girdle muscular dystrophies (LGMD) comprendono un gruppo
eterogeneo di disordini progressivi riguardanti principalmente la muscolatura del cingolo scapolare o
pelvico, che vanno da forme più gravi con insorgenza nella prima decade di vita e rapida progressione, con
perdita della deambulazione prima dei trent’anni, a forme più lievi ad insorgenza tardiva e lenta
progressione e forme addirittura scarsamente sintomatiche. In alcune forme di distrofie dei cingoli è
presente un interessamento cardiaco.
Mutazioni in numerosi geni causano LGMD parlando quindi di un’ eterogeneità genetica. In alcune forme il
difetto riguarda proteine della membrana plasmatica come i sarcoglicani del complesso transmembrana che
lega la distrofina, in altre il difetto riguarda proteine del sarcomero (miotilina, disferlina, teletonina), un
enzima citoplasmatico e persino una proteina dell’involucro nucleare (lamina).

Distrofie miotoniche
Le distrofie miotoniche sono malattie genetiche, autosomiche dominanti, caratterizzate da debolezza
muscolare, cataratta precoce (prima dei 50 anni), miotonia ed interessamento multisistemico.

La miotonia, disturbo definito clinicamente come difficoltoso e lento rilasciamento di un muscolo dopo
contrazione, è la conseguenza di contrazioni ripetitive in risposta alla stimolazione nervosa fisiologica
(miotonia d’azione), alla percussione del ventre muscolare (miotonia meccanica) o ad un breve stimolo
elettrico (miotonia elettrica).

Nel caso di queste distrofie parleremo di pleiotropismo ovvero di un coinvolgimento di più organi: oltre al
muscolo scheletrico sono compromessi anche il cuore (difetti di conduzione, aritmie, cardiomiopatia
dilatativa), apparato respiratorio (apnee notturne, eccessiva sonnolenza diurna, tosse inefficace,
insufficienza respiratoria cronica), il corpo vitreo dell’occhio (cataratta), le ghiandole sessuali (atrofia delle
gonadi, sterilità), il sistema endocrino (ipotiroidismo, diabete), il muscolo liscio(disturbi gastrici, stitichezza)
ed il sistema nervoso centrale (ritardo intellettivo, alterazioni comportamentali).

Distrofia miotonica di tipo 1 o anche Malattia di Steinert

È una malattia muscolare caratterizzata da miotonia e da danni multiorgano, associata a debolezza
muscolare di gravità variabile, aritmia e/o disturbi della conduzione cardiaca, cataratta,
endocrinopatie, disturbi del sonno e calvizie.
Nella forma DM1 il gene mutato è chiamato DMPK (myotonic dystrophy protein kinase) e codifica per una
miosin chinasi espressa nei muscoli scheletrici. Questo gene è localizzato nel braccio lungo del cromosoma
19 . In questo locus vi è un difetto molecolare specifico, costituito da una sequenza trinucleotidica instabile
CTG nella porzione intronica del gene che viene ripetuta 50-4000 volte quando nella popolazione normale il
range varia da 5 a 37 volte. È quindi una malattia da espansioni di triplette

La Distrofia Miotonica di tipo 1 è molto variabile nell’età di presentazione, comprendendo una forma
congenita, una forma infantile-giovanile, una forma adulta ed una forma ad esordio tardivo. La forma
congenita esordisce entro i primi 30 giorni di vita

Per completezza ma non spiegata: La Distrofia Miotonica di tipo 2 comprende una forma simile alla DM1 sia
per compromissione e distribuzione della debolezza, sia per la presenza di cataratta, e miotonia; una forma
classica, definita miopatia miotonica prossimale (PROMM) in cui l’interessamento è predominante a livello
cingolare, soprattutto pelvico, vi è poca ipotrofia, miotonia fluttuante e cataratte; e la forma definita
distrofia miotonica prossima (PDM) in cui l’interessamento è cingolare, con grave ipotrofia, cataratta anche
non presente, e miotonia clinica assente e difficile da riscontrare anche negli studi EMG. ll gene coinvolto è
CNBP, sul cromosoma 3q che contiene la sequenza CCTG che è solitamente ripetuta 26-30 volte nelle
persone non affette. Nelle persone con DM2, l’espansione può variare da 75 ripetizioni a 11.000.

Miopatie ed encefalopatie da disordini mitocondriali

I mitocondri sono minuscoli organelli cellulari filiformi (mitos: fil) che si attorcigliano, si allungano e
cambiano di forma continuamente, coinvolti nella produzione e utilizzazione di energia. Hanno il proprio
DNA; i disordini risultano da difetti del mtDNA o del DNA nucleare
Riscontreremo miopatie ed encefalopatie proprio perché sono tessuti che richiedono una gran quantità di
energia per il loro funzionamento.
I mitocondri sono organelli implicati nella produzione di energia attraverso i meccanismi di fosforilazione
ossidativa, nella regolazione di apotosi e nella partecipazione a varie vie metaboliche (sintesi di steroidi,
sintesi di fosfolipidi di membrana)
Nel genoma mitocondriale riscontremo 37 geni:
•13 per proteine coinvolte nella catena respiratoria;
•24 per RNA non codificante ma necessario per l’espressione del genoma mitocondriale

confronto tra mt dna e dnanucleare

Il mtdna ha una struttura cromatinica diversa: non e’ protetto dagli istoni. Il 93% del DNA mitocondriale e’
codificante e andando incontro a numerosissimi cicli di replicazioni e’ piu’ soggetto agli errori della
macchina replicativa. Inoltre, i meccanismi di riparo sono meno efficienti rispetto al DNA nucleare. Tutto ciò
fa si che un certo numero di patologie genetiche siano originate da alterazioni della funzione mitocondriale
(produzione di energia) manifestandosi in quei distretti dell’organismo in cui e’ richiesta una piu’ alta
produzione di energia: sistema nervoso, muscolo, occhi, fegato e hanno un’elevata variabilita’ clinica anche
all’interno della stessa famiglia.

Concetto di eteroplasimia e di omoplasmia

Ogni cellula contiene migliaia di mitocondri ognuno dei quali presenta il dna mitocondriale uguale. Tale
condizione è chiamata omoplasia. Se vi è in presenza di mutazioni nel DNA mitocondriale saremo quindi di
fronte a diverse popolazioni di DNA mitocondriale: tale condizione è detta eteroplasmia. Dato che, durante i
meccanismi di replicazione cellulare, la segregazione è completamente casuale possiamo trovarci di fronte a
una condizione in cui vi saranno cellule con la presenza più o meno preponderante di mitocondri sani o
mutati. La soglia di espressione (della patologia credo) sarà direttamente collegata a quante cellule
omoplasmiche in termini di mitocondri malati avremo.
Ciò avviene in tutti i tessuti, ma ovviamente quelli che richiedono una maggior quantità di energia avranno
una soglia più alta, rispetto ad una soglia piu bassa richiesti da tessuti che necessitano di una minor quantità
di energia.
Questo giustifica il concetto di associazione illegittima dei sintomi: potremmo avere degli eventi celebrali
drammatici in alcuni casi, altri invece casi di patologia celebrale più lievi, il tutto collegato alla soglia di
espressione.

Ovviamente sono malattie multisistemche in quanto i mitocondri sono in tutte le cellule

Esempi che non ha detto:
MELAS: miopatia mitocondriale, encefalopatia, acidosi lattica e ictus
La neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON) è una malattia neurodegenerativa mitocondriale del nervo
ottico che causa l'improvvisa perdita bilaterale della vista.