INTRODUZIONE

Il sistema nervoso è comunemente diviso in sistema nervoso centrale, che comprende le strutture che si trovano all’interno
della cavità cranica e del canale vertebrale, quindi encefalo e midollo spinale, e sistema nervoso periferico che comprende tutto
il tessuto nervoso al di fuori del sistema nervoso centrale come i nervi e i gangli della base. Inoltre, il sistema nervoso è suddiviso
in lobi, e ad ogni lobo corrisponde una funzione specifica.
Per quanto riguarda il sistema motorio, il movimento volontario richiede la funzione della corteccia motoria e delle vie cortico
spinali. A livello della corteccia motoria ritroviamo l’homunculus motorio che ci mostra una mappa topografica per definire la
relazione tra le differenti parti del corpo e le porzioni della corteccia cerebrale dedicata all’elaborazione delle efferenze motorie.
Nell’homunculus motorio mano e volto sono ingranditi in proporzione al numero di placche motorie che permettono movimenti
più fini. I segnali viaggiano attraverso due vie principali: la via laterale, coinvolta nel movimento volontario della muscolatura
distale, dipende dal controllo diretto della corteccia ed è formata dal Tratto cortico-spinale nel quale gran parte degli assoni
origina da area 4 e 6 della corteccia prefrontale,Passano da mesencefalo e ponte,Creano un rigonfiamento nel bulbo, detto
piramidi bulbari e qui decussano; e la via ventromediale, coinvolta nel controllo della postura e della locomozione, controllata
dal tronco encefalico, formato dal tratto vestibolo-spinale e dal tratto tetto-spinale che mantengono la testa in posizione
bilanciata,e dal tratto reticolo-spinale pontino e reticolo-spinale bulbare, che hanno funzione antagonista.
Mentre le vie della sensibilità al contrario partono dalla periferia, dai recettori, e risalgono al livello dei gangli, rientrando nelle
corna posteriori, per poi passare dalla corteccia arrivando all’area parietale.
Tra la fine del nervo e il muscolo poi si trova una speciale sinapsi chimica detta giunzione neuromuscolare. Il nervo si allarga
all’estremità nel bottone sinaptico e c’è una struttura virtuale, cioè vuota che si chiama vallo sinaptico, ricco di
neurotrasmettitore, che è l'acetilcolina,che trasporta l'impulso motorio al muscolo, dove si trovano i recettori ai quali si legherà
per trasmettere il segnale .
I nervi spinali periferici sono i nervi del sistema nervoso periferico che traggono origine dalla combinazione delle radici dorsali
con le radici ventrali del midollo spinale. I nervi sono importanti strutture del sistema nervoso, risultanti dalla combinazione di
un gruppo di assoni e aventi l'importante compito di diffondere gli impulsi necessari al movimento muscolare, trasportare le
informazioni sensitive e controllare le risposte riflesse, quindi espletano funzione sia motorie che sensitive.
DIAGNOSI DIFFERENZIALE DÌ SEDE DI LESIONE
Ora, ovviamente, abbiamo l'ausilio di tantissime tecniche per cercare di capire la sede di una lesione neurologica, come le
tecniche di neuro imaging, le risonanze e le TAC, quindi abbiamo molti aiuti dal punto di vista del fare diagnosi, però dobbiamo
cercare di fare lo sforzo di muoverci soprattutto sulla semeiotica, e cioè sui segni che il sistema nervoso mostra in caso di
lesione.

Malattie SNP

Solitamente il trofismo muscolare(stato di nutrimento e di anche sviluppo del ventre muscolare) è precocemente scaduto, se
questa ipotrofia è dovuta ad una lesione nervosa periferica purtroppo non c’è molta possibilità di ripresa, cosa che si avrebbe se
fosse un’ipotrofia ex non uso. Il tono muscolare(livello di contrazione basale del muscolo a riposo) tende a essere ridotto e i
riflessi tendinei sono fiacchi. I riflessi tendinei sono movimenti riflessi che si vanno a ricercare con il martelletto percuotendo
diversi distretti tendinei, quando c’è una compromissione del SNP questi riflessi tendono ad essere ridotti.

Malattie SNC

La patologia più frequente è l’ictus, in cui il trofismo è scaduto, ma non subito, perché comunque è un’ipotrofia che si chiama ex
non uso, che compare dopo tempo se il muscolo non viene usato(es. frattura). Il tono, al contrario di quanto avviene nelle
lesioni periferiche, è aumentato, tanto che spesso questi pazienti arrivano ad avere un fenomeno di spasticità, cioè una difficoltà
importante nel rilasciare gli arti, tale che il paziente con ictus si dice abbia un’andatura falciante, in quanto ha la necessità di fare
una sorta di emiciclo per portare avanti la gamba perché non riesce a flettere il ginocchio a causa dell’aumento del tono. I riflessi
osseo tendinei sono vivaci, quindi aumentati. Il motivo per il quale sia il tono che i riflessi sono aumentati è perché il SNC ha
funzione inibitoria sull’arco riflesso quindi una lesione che coinvolge encefalo o midollo porta alla perdita di queste funzioni
inibitorie. Per quanto riguarda il trattamento di pazienti con ictus vi sono molti fattori da considerare, sicuramente nei più
giovani il recupero è migliore, e peggiora al peggiorare della gravità dell’ictus, un altro aspetto importante è quando iniziamo a
trattare il paziente dal punto di vista riabilitativo perché tanto più precoce sarà l’inizio della riabilitazione tante più chance
avremo di un recupero funzionale, bisogna vedere poi il punto di partenza, con un paziente plegico, che cioè non ha funzione
motoria residua, è improbabile che avremo un recupero.

SINDROMI MOTORIE
Riguardo le forme motorie, il sitema motorio può essere coinvolto a vari livelli. Partiamo dalla periferia, possiamo avere un
problema a livello del muscolo, quindi miopatie, a livello della Giunzione Neuromuscolare, miastenia, ma ci sono anche malattie
più rare, che sono la sindrome di Lambert Eaton e il botulismo che a causa della tossina botulino coinvolge sempre la giunzione,
oppure malattie del motoneurone come la SLA.
Per quanto riguarda invece le cause centrali di problemi motori possiamo avere un coinvolgimento dei sistemi piramidale ed
extrapiramidale, quindi Parkinson, o le meno frequenti forme di coree e atetosi, vi possono poi essere sindromi cerebellari, quali
atassia e disartria, che colpisce i muscoli che gestiscono la parola.

LESIONI VIE PIRAMIDALI

Un ictus può avere varie sedi. Un ictus nella carotide interna porterà un emiplegia, cioè dall’altro lato del corpo non c’è
completamente movimento e una diminuzione o assenza di sensibilità contro laterale, se la lesione coinvolge il lobo sinistro si
avrà un’ afasia(disturbo del linguaggio), se coinvolge il lobo destro un’ apratto-gnosia(l’incapacità da parte della persona di
programmare ed organizzare in maniera corretta un movimento o più azioni), e si ha una emianopsia controlaterale che dà una
perdita di metà campo visivo. Pensiamo invece che l’arteria coinvolta sia la centrale media, se abbiamo una lesione al tronco
principale avremo un quadro simile a quello della carotide interna, se colpita la branca superiore avremo paresi facio-
branchiale(danno al nervo) e afasia motoria se coinvolto il lobo sinistro, per quanto riguarda la branca inferiore, se coinvolto il
lobo sinistro si avrà un’ afasia sensoriale, se coinvolge il lobo destro un’ aprasso-gnosia(insieme eterogeneo di disturbi del
movimento finalizzati o meno ad uno scopo), e in più avremo una emianopsia.
A prescindere dalla risonanza, si deve cercare di capire quale sia la sede dell’ictus. Ad esempio se vi è un problema visivo o la
perdita improvvisa della vista, sappiamo che l’unica cosa che può dare questo genere di problemi è una lesione nel lobo
occipitale, quindi l’arteria basale e l’arteria vertebrale.
Poi esiste un sistema detto extrapiramidale, il cui esempio di patologia più frequente è il morbo di Parkinson. Si ha un
coinvolgimento dei nuclei della base che può dare origine ad una sindrome ipertonica-ipocinetica, tipica della m. di Parkinson,
con acinesia, ipocinesia, bradicinesia, rigidità, ipertono, tremore, come anche ad una sindrome ipotonica-ipercinetica, tipica
della Corea di Huntington, con ipercinesie (movimenti involontari): corea, torcicollo spasmodico, distonia di torsione, ballismo;
ipotono.
MALATTIE NEUROLOGICHE EREDITARIE
Le malattie neurologiche ereditarie si distinguono in malattie del SNC e del SNP, che comprendono malattie del nervo
periferico,malattie della giunzione neuromuscolare e malattie del muscolo,possono affiorare a qualsiasi età e hanno un impatto
di disabilità ampio (anche per le famiglie dei pazienti)
Hanno delle peculiarità. Sono spesso multisistemiche, quindi colpiscono più organi (multiorgano), presentano notevole
eterogeneità clinica e genetica quindi la stessa mutazione in geni diversi può portare alla stessa malattia, come anche alterazioni
diverse allo stesso gene per questo spesso non abbiamo farmaci adeguati per ogni malattia. Sono malattie rare e spesso si tratta
di patologie orfane, quindi senza una propria terapia. Una malattia si definisce "rara" quando la sua prevalenza, intesa come il
numero di caso presenti su una data popolazione, non supera una soglia stabilita. In UE la soglia è fissata allo 0,05 per cento
della popolazione, ossia 5 casi su 10.000 persone.
La patologia genica studia i fenomeni patologici che riconoscono come causa un’alterazione del genoma e fa la differenza tra
malattie congenite(dalla nascita e non per forza ereditarie), genetiche(patologie a carico del patrimonio genetico, ereditarie e
non) e ereditarie(derivate dai genitori, non si manifestano per forza alla nascita).
Il genoma umano si divide in genoma nucleare e mitocondriale, e queste malattie spesso riguardano mutazioni genomiche e
genetiche.
Esistono vari tipi di ereditarietà: DOMINANTE 1 solo genitore affetto ad ogni gravidanza ha il rischio del 50% di avere un figlio
malato qualunque sia il sesso del figlio; RECESSIVA 2 genitori portatori che ad ogni gravidanza hanno il 25% di avere un figlio
malato/sano e il 50% di avere un figlio portatore, il rischio in questo caso aumenta tra consanguinei; LEGATE AL CROMOSOMA
X trasmesse dalla madre portatrice ai figli, con più probabilità ai figli maschi, le figlie femmine hanno più possibilità di essere
portatrici che malate; MATRILINEARI solo dalla madre attraverso i mitocondri
Mutazioni: Si definisce come mutazione genetica un’alterazione ereditabile del genoma. Le mutazioni puntiformi interessano
poche coppie di basi del DNA. Se viene alterata anche la sequenza dei geni sono dette mutazioni geniche e sono sostituzione
(una coppia di basi è sostituita da un’altra coppia), inserzione (vengono inserite una o più coppie di basi in più) e delezione
(vengono meno una o più coppie di basi). Le mutazioni cromosomiche (Fig. 2) interessano la struttura o il numero dei
cromosomi e sono delezione (prodotta da rotture di cromosomi, è una mutazione in cui è mancante una porzione di
cromosoma), duplicazione (si ha un raddoppiamento di una porzione del cromosoma), inversione (un segmento di cromosoma è
escisso e reintegrato nel cromosoma dopo rotazione di 180° rispetto all’orientamento originale) e traslocazione (un tratto di
cromosoma assume una posizione diversa rispetto all’originale). Per mutazioni genomiche si intende il cambiamento dell’intero
assetto cromosomico. Si parla di Monoploidia, se un individuo ha un solo assetto cromosomico (è aploide) rispetto ai due assetti
normali; Poliploidia, se un individuo possiede più di due assetti cromosomici.

MALATTIE DA ESPANSIONE DI TRIPLETTE

Quando le triplette vengono ripetute in maniera abnorme danno la malattia.

Triplette sequenza di tre nucleotidi lungo la molecola di DNA, che designa un determinato amminoacido (➔ proteine.)
Concetto di premutazione Ripetute al limite superiore del normale, che di per sé non causano la malattia, ma possono
espandersi e diventare patogenetiche nella generazione successiva, ancora non si ha la malattia ma si è quasi vicini al cut off
Cut off perimetro limite
Anticipazionepeggioramento della malattia da una generazione alla successiva
Dovute all’espansione di triplette nella regione codificante (type I diseases).
Dovute all’espansione di triplette nella regione non codificante (type II diseases).

TRIPLETTA CAG

Sindrome x fragile

È il più comune ritardo mentale, tra il 15 e il 20% dei ritardi mentali legati all’X, a causa di X recessivo, può essere che vi siano i
sintomi ma che si abbia un X sano a causa dell’inattivazione dell’X.
Quadro clinico: ritardo mentale, disformismi facciali e anomalie comportamentali.
Premutazione (ancora no malattia): sindrome atassica, tremore e disturbi dell’equilibrio.
Trasmesso come tratto recessivo legato all’X. Necessaria una mutazione in due steps per l’espressione della malattia. tutti i
maschi affetti hanno madri portatrici. Alto rischio di trasformazione dalla pre-mutazione alla mutazione nella linea germinale
femminile. Possibile trasmissione da parte di maschi normali: attraverso le figlie portatrici sani ai loro nipoti

Corea di Huntington

L’insorgenza si ha in soggetti spesso molto giovani, tra i 30 e i 40 anni, è una malattia neurodegenerativa a ereditarietà
DOMINANTE che colpisce i gangli della base e lo striato(controlla il movimento), si ha quindi un ipereccitabilità cerebrale.
Gene localizzato su una regione ristretta del cromosoma 4. Il sequenziamento del DNA dei pazienti non evidenzia nessuna delle
mutazioni tradizionali, l’unica differenza identificata consisteva nella lunghezza di un particolare segmento genico,
corrispondente ad uno degli esoni di un gene della regione critica. Durante la replicazione del filamento di DNA
un frammento neo-sintetizzato, costituito da una serie ripetuta di CAG si stacca dal filamento stampo e si ripiega su se stesso e
verrà sintetizzato un numero eccedente di CAG.
L’espansione provoca una MUTAZIONE DELLA PROTEINA HUNTINGTINA
Per ogni tripletta di CAG presente nel gene viene aggiunto un amminoacido chiamato GLUTAMINA. La Corea di Huntington viene
perciò detta “Malattia da poliglutamine”.
Sintomatologia: ipercinesie(movimenti involontari),stati depressivi, aggressività, disturbi psichici fino a quadri di demenza
importanti.
Diagnosi differenziale, test genetico, altre malattie(genetiche e non),+ di 36 ripetizioni di triplette
Gain of function: L’ huntingtina mutata acquista tossicità perché il tratto poliglutaminico ne modifica la conformazione e quindi
la sua funzione, provocando interazioni anomale con altre proteine cellulari, modificandone la normale localizzazione,
rendendola suscettibile al taglio proteolitico e provocando tossicità cellulare
Loss of function: un’altra causa della patologia è la perdita della funzione della huntingtina normale che porta ad una funzione
anti apoptonica per le cellule dello striato In quanto interrompe la normale cascata di eventi molecolari che portano alla morte
cellulare di tipo apoptotico, e stimola il promotore del gene BDNF, sostanza prodotta dalla corteccia cerebrale che protegge le
cellule dello striato dall’azione tossica dell’huntingtina mutata.
Stadi della malattia: fase iniziale, in cui i sintomi compaiono in maniera lieve e sfumata e si inizia ad avere una leggera perdita
della coordinazione e difficoltà a concentrarsi; fase intermedia, in cui si ha la fase della ‘corea’ quindi aumentano i movimenti
involontari e compaiono i primi problemi di linguaggio con difficoltà di deglutizione; fase avanzata, in cui si ha una grave corea,
diventa difficoltoso parlare, camminare e mangiare e si ha una grave compromissione delle capacità cognitive.
Complicanze: polmonite da inalazione a causa della compromissione dei movimenti, patologie cardiache, suicidio a causa della
consapevolezza della propria malattia, soffocamento legato alla diminuzione delle capacità muscolari, malnutrizione legata alla
difficoltà nell’ingoiare, cadute involontarie legate all’incapacità di coordinazione dei movimenti.
Iter diagnostico: anamnesi quadro clinico, anamnesi familiare, risonanza encefalo, test genetico
Morti suicidarie in famiglia: campanello d’allarme.
Test genetico: sintomatologia classica, si ha il problema di come approcciare la famiglia e i soggetti presintomatici, quindi si ha
un team multidisciplinare. Vantaggi eliminazione incertezze, se negativo riduzione preoccupazioni, se positivo pianificazione
per il futuro, per il follow up e informare la famiglia. Svantaggi se negativo ‘colpa del superstite’, se positivo si avrà un ampio
impatto psicologico.

Malattia di Kennedy

La malattia di Kennedy, nota anche come atrofia muscolare bulbospinale (BSMA), è una malattia rara dei motoneuroni,
trasmessa con modalità recessiva legata all'X, caratterizzata da atrofia dei muscoli bulbari e prossimali.
Età esordio 30-60 anni
Sintomatologia: fatica, debolezza, disfagia, disartria, problemi endocrinologi, neuro degenerazione.
Il gene mutato codifica per una proteina che è un recettore per gli androgeni. La mutazione consiste in un’espansione di CAG
(maggiore di 38 ripetizioni).

TRIPLETTE NEL SNC

Distrofia miotonica

100-500 1000-1500 espansioni.

Fenomeno anticipazione genica: da una generazione all’altra l’età di insorgenza diventa più precoce e la malattia più grave.
È una malattia autosomica, a ereditarietà DOMINANTE (tutte le triplette), non ha un solo gene responsabile ma almeno 2: Tipo I
gene DMPK (CTG), Tipo II(prom) gene 2NFG (CCTG)
Sintomatologia: deficit forza, difficoltà nella deambulazione, ipotrofia arti e muscoli distali, fenomeno miotonico, cataratta e
calvizie precoce, sonnolenza diurna, disturbi del ritmo cardiaco, alterazione della memoria, alterazione endocrina (resistenza
all’insulina). Porta anche ad altri sintomi perché questo gene mutato altera l’espressione di altri geni.

Distrofia oculofaringea

Ereditarietà DOMINANTE.
Sintomatologia: debolezza muscoli e palpebre, disturbi nella deglutizione.
SINDROMI ATASSICHE EREDITARIE
Espansione di triplette
Malattie geneticamente determinate
L’atassia è il sintomo di una malattia ed è un disturbo legato alla compromissione dei sistemi muscolari che coordinano i
movimenti oculari, la parola, gli arti etc. Genera una severa disabilità e può insorgere in ogni epoca della vita, può avere
molteplici cause, il distretto più coinvolto è il cervelletto ma possono essere coinvolti diversi distretti. Vanno distinte le forme
congenite, acquisite e ereditarie dette eredodegenerative. Queste hanno una differente evoluzione, le forme acquisite hanno un
esordio acuto subacuto o legato a forme infettive e traumi mentre le forme ereditarie hanno un esordio subdolo.
In base al tipo di trasmissione ereditaria esistono varie forme.
FORME EREDITARIE
Progressive, a base genetica e con una variabilità fenotipica (non tutti si comportano allo stesso modo) e il coinvolgimento del
cervelletto.
Penetranza incompletaassenza di segni e sintomi
Penetranzala percentuale di soggetti che, recando la mutazione-malattia, manifestano effettivamente il fenotipo patologico.
Rare e poco conosciute, eterogeneità clinica a prescindere dalla differenza di presentazione hanno anche altri problemi, vi sono
differenti meccanismi patogenetici e non tutte hanno un trattamento specifico.
Esistono forme pure e forme associate ad altri segni neurologici come neuropatia periferica, alterazioni oculari, movimenti
involontari, alterazioni del sistema piramidale, ritardo mentale, demenza, epilessia
CLASSIFICAZIONE CLINICA
Ad esordio precoce, prima di 25 anni (recessivo)
Ad esordio tardivo, dopo i 25 anni (dominante)

ATASSIE AUTOSOMICO DOMINANTI

ATASSIE SPINOCEREBELLARI
in Italia sono le più comuni(SCA1, SCA2) hanno un numero progressivo in base all’identificazione dei geni, sono malattie da
espansione di triplette, espansione genica e relazione grado di espansione e manifestazione clinica che porta alla produzione di
sequenze di poliglutamina e determina un danno.
Proteinaatassina.
Il processo degenerativo può essere limitato al cervelletto (ADCA tipo 3), oppure può coinvolgere anche la retina (ADCA tipo 2), il
nervo ottico, la regione ponto-midollare, i gangli della base, la corteccia cerebrale, i nervi spinali o periferici (ADCA tipo 1).

FORME RECESSIVE

ATASSIA DI FRIEDREICH
Rappresenta il più noto disordine degenerativo del movimento, un'anomalia genetica a trasmissione autosomico-recessiva
responsabile del progressivo ed inevitabile danneggiamento a carico del sistema nervoso centrale e periferico. Il più delle volte,
l'atassia di Friedreich esordisce durante l'infanzia, in particolare nei bambini di età compresa tra i 6 ed i 15 anni; in taluni casi, la
suddetta sindrome atassica si manifesta dopo i 20 anni (esordio tardivo).
Essendo una patologia a trasmissione autosomico-recessiva, i genitori, clinicamente in buono stato di salute, possono
trasmettere il gene dell'atassia di Friedreich alla prole quando sia la madre sia il padre sono portatori sani, con una probabilità
del 25% (1 malato ogni 4 figli).
Attualmente, l'atassia di Friedreich è diagnosticabile tramite un test di genetica molecolare, possibile tramite l'analisi di un
campione di sangue.
Il gene responsabile dell'atassia di Friedreich è stato isolato a livello del cromosoma 9 il quale codifica per la fratassina,proteina
costituita da ripetizioni della tripletta GAA (Guanina-Adenina-Adenina) ed è responsabile della regolazione del ferro e dello
smaltimento dei rifiuti metabolici prodotti dai meccanismi energetici nei mitocondri. In condizioni standard, le sequenze delle
suddette basi nucleotidiche non contano più di 40 triplette (soggetti sani), ma nei pazienti atassici le sequenze GAA sono oltre
100 o addirittura 1.200
Sintomi:In base all'età d'esordio dell'atassia di Friedreich e alla gravità del disturbo, si possono costruire diversi quadri
sintomatologici; ne consegue che i sintomi derivati dalla sindrome atassica di Friedreich non sono sempre costanti. Ad ogni
modo, solitamente, i primissimi sintomi colpiscono l'equilibrio ed il controllo motorio, di conseguenza, il soggetto affetto non è
in grado di mantenere una certa postura corretta per lunghi periodi, specie quando si trova in luoghi affollati. L'atassia di
Friedreich è destinata a degenerare: con il tempo, il paziente presenta evidenti disturbi nello svolgere le più semplici attività,
come mangiare, parlare, scrivere ecc. L'atassia di Friedreich è una malattia invalidante, tant'è che spesse volte il paziente affetto
è costretto a spostarsi con una sedia a rotelle; nei casi di maggiore severità, la sindrome potrebbe provocare anche gravi
cardiopatie, talvolta fatali.
Altri sintomi correlati all'atassia di Friedreich sono la scoliosi e il piede cavo (in cui la pianta del piede risulta evidentemente
arcuata); inoltre, la quasi totalità dei pazienti affetti presenta un evidente ingrossamento delle pareti del setto interventricolare,
un elettrocardiogramma alterato ed un aumento della frequenza cardiaca. Quindi, l'atassia di Friedreich non coinvolge
solamente il sistema nervoso: a molti pazienti affetti viene diagnosticata una cardiopatia progressiva, responsabile dell'abnorme
ingrossamento del muscolo cardiaco e di un'evidente difficoltà a pompare sangue.
Terapie: Idebenone, evidenza di ruolo benefico sullo spessore del setto interventricolare e della parete venticolare,
Trattamento Riabilitativo, Terapia sintomatica per complicanze cardiache, diabetologiche, osteoscheletriche, Inibitori della
deacetilasi istonica(agiscono trasformando l’eterocromatina in eucromatina favorendo così la trascrizione genica), aumento
della proteina eritropoietina che aumenta i livelli di fratassina, La regolazione del pathway PPARg influenza i livelli di fratassina,
La somministrazione di INFγ sembrerebbe innalzare i livelli di fratassina in vari tipi cellulari in vitro.

DEFICIT DI VITAMINA E
Dosaggio vitamina E, esame genetico
Viene somministrata la vitamina E per via orale ad alto dosaggio, bloccando l’evoluzione
Simile a FREIDREICH
TELEANGECTASIA
Esordio infantile
Teleangectasie congiuntivali, maggiore frequenza di tumori
Le teleangectasie sono ingrossamenti dei vasi sanguigni
Gene ATM
Esami di laboratorio: dosaggio proteina WB, deficit monoglobulina, esame genetico

CON APRASSIA OCULOMOTORIA

Se si chiede di girare il capo, mantiene lo sguardo nella posizione primaria
Gli occhi non seguono il movimenti del capo
Due forme legate a due geni differenti
Aumento proteina
Atrofia muscoli interossei mani
Algoritmo diagnostico
Forme sporadiche non genetiche
Indice-naso, calcagno-ginocchio alterati
MODALITà DI COMUNICAZIONE DELLA DIAGNOSI

L’aspetto della comunicazione della diagnosi in questo campo più complesso si ha soprattutto in due tipologie di malattie: le
malattie severe del SNP in età pediatrica in cui la diagnosi viene riferita alla famiglia quindi la pressa in carico non è del paziente
ma del nucleo familiare e instaurano una serie di dinamiche anche all’interno della coppia genitoriale come sensi di colpa. Ad
oggi sarebbe meglio che le attività di counseling vengano affiancate da psicologi. Altra dinamica è quella delle patologie severe
dell’età adulta, dal punto di vista emotivo , un conto è un bambini che cresce sapendo quali sono i suoi limiti, un conto è una
persona in perfetta salute che nel giro di sei mesi perde le sue funzioni, questo è difficilmente accettabile, tanto che si arriva a
decidere di togliersi la vita. Uno dei problemi riguarda la difficoltà nel cercare sostegno, soprattutto negli uomini, durante l’età
adulta. È necessario quindi l’appoggio da parte di uno psicologo, sia nel momento della diagnosi che dopo. È importante anche il
setting in cui viene data la notizia, deve essere un luogo tranquillo e dare la possibilità al paziente di reagire.

SEMEIOTICA NEUROLOGICA

ESAME OBIETTIVO NEUROLOGICO

A prescindere dalla patologia si segue più o meno lo stesso iter per effettuare l’esame neurologico, nella pratica con l’esperienza
si impara ad adattare l’iter al sospetto diagnostico.

Nell’esame obiettivo neurologico andiamo a valutare 7 aspetti principali: la coscienza, la parola, l’osservazione, i nervi cranici, il
sistema di moto, la sensibilità e i riflessi.

Il primo aspetto da indagare è sicuramente lo stato di coscienza, va analizzata la vigilanza, quindi lo stato di veglia, sopore o
coma che il paziente ha spontaneamente; dopodiché possiamo andare ad analizzare i contenuti dello stato di coscienza ovvero
la capacità di orientamento personale e temporospaziale del paziente, vengono chiesti dati come nome e cognome, data di
nascita, se ha figli, cioè capire quanto il paziente sia orientato rispetto la sua situazione personale, orientamento spaziale
banalmente ‘dove si trova?’ ‘ in che ospedale?’, cioè capire se il paziente è consapevole di questi dettagli, e temporale come
mese, data, anno, tutto questo ovviamente in base alla presenza ad esempio di un coinvolgimento cognitivo precedente, ad es.
se ci si trova davanti un paziente molto anziano è possibile che già prima dell’evento si trovasse poco orientato, poi si valuta la
cooperazione quindi la capacità di attuare ordini semplici come aprire e chiudere gli occhi o la bocca che ci danno l’idea rispetto
anche alla sua capacità di comprensione e di esecuzione dell’ordine semplice.

Per quanto riguarda la parola tre sono le cose principali da indagare: il volume del suono, quindi il timbro vocale legato al
funzionamento delle corde vocali quindi viene definita afonia se assente la capacità di emettere suoni dalle corde vocali e
ipofonia se è ridotta; l’articolazione della parola, quindi si può avere la disartria quindi difficoltà nell’articolazione della
parola(alterazioni cerebellari, cervelletto); per quanto riguarda invece il significato della parola e l’articolazione del discorso,
abbiamo il termine di afasia che si distingue in afasia motoria o sensori motoria a seconda della localizzazione della lesione al
livello dell’encefalo, quando parliamo di afasia motoria si ha una lesione nell’area di Broca ed è legata ad una difficoltà nella
produzione della parola, l’afasia sensori motoria invece coinvolge l’aria di Wernicke ed è caratterizzata da alterazioni della
comprensione.

Per quanto riguarda l’osservazione clinica, il primo aspetto da guardare è la facies, in molte patologie neurologiche abbiamo
alterazioni della facies; abbiamo anche la scoliosi così come la presenza di scapola alata che si ritrovano in varie miopatie; la
riduzione del trofismo nei vari distretti, distali nel caso delle neuropatie, prossimali nel caso delle miopatie; la presenza di lassità
quindi una particolare flessibilità nei tendini o l’opposto quindi retrazioni; poi ovviamente ci sono dei tratti peculiari quindi
alterazioni legate a specifici disturbi. L’osservazione delle andature è sicuramente uno degli aiuti maggiori nella diagnosi ed è
legata alla sede della lesione: andatura emiparetica/paraparetica o falciante, tipica dell’ictus, quando c’è una lesione piramidale
gli arti inferiori sono solitamente in ipertono e il paziente non riesce a flettere il ginocchio ma ha bisogno di fare una
circonduzione per portare avanti la gamba; l’andatura steppante è invece tipica delle lesioni del nervo periferico e delle miopatie
distali, si ha una caduta della punta del piede; nelle forme invece cerebellari abbiamo un tipo di andatura atassica su base
allargata, scoordinata ‘da ubriaco’; in caso di atassia sensitiva si ha un andatura talloneggiante che viene peggiorata dalla
chiusura degli occhi; l’andatura anserina o andatura dell’oca, sculettante è tipica delle miopatie del cingolo pelvico;
parkinsoniana, a piccoli passi con difficoltà nel girarsi, tipica appunto delle sindromi parkinsoniane; vestibolare, caratterizzato da
una marcia a stella tipica delle lesioni vestibolari (vestibolo controlla l’equilibrio, labirintite); aprassica, perdita dello schema
della marcia. Noi quindi invitiamo il paziente dapprima a deambulare e poi a camminare sulle punte e sui talloni, allora la
difficoltà a camminare sulle punte è data da un’ipostenia dei muscoli gastrocnemi, quando al contrario non riesce a camminare
sui talloni può essere dovuto a un deficit nei muscoli della loggi anterolaterale della gamba o a retrazioni quindi un
accorciamento del tendine d’achille, va valutata la corsa e difficoltà nel salire le scale e la manovra di Gowers che va a verificare
difficoltà nell’alzarsi da terra per cui il paziente con deficit prossimale si appoggia con le mani sulle cosce e poi sulle ginocchia per
riuscire ad alzare il tronco.

Vanno studiati anche i nervi cranici: il primo nervo cranico non va indagato direttamente nell’esame neurologico ma è il nervo
olfattivo; il secondo nervo è il nervo ottico in cui si può effettuare un esame del campo visivo o del fundus oculi; il terzo, quarto e
sesto sono i nervi oculomotori che gestiscono i muscoli dell’occhio e si testano facendo inseguire nellle quattro posizioni dello
sguardo una mira e testando i movimenti oculari estrinseci; il quinto nervo è il nervo trigemino è importante perché può dare
una nevralgia molto comune, l nevralgia del trigemino, e va testata la sensibilità delle tre branche del nervo con un batuffolo di
cotone per testare se ci sia una riduzione o un aumento della sensibilità; l’ottavo nervo c. è il nervo acustico, è possibile quindi il
caso di ipoacusia; nono e decimo sono glossofaringeo e vago, localizzati a livello del bulbo ; l’undicesimo è un nervo accessorio; il
dodicesimo è l’ipoglosso, controlla la deglutizione e ha capacità di sensibilità del gusto e controlla i movimenti della lingua.

Nell’osservazione del sistema di moto andiamo ad analizzare il trofismo, quindi il grado di nutrimento del muscolo, definiamo
ipotrofia una diminuzione del trofismo, atrofia un grado ancora più severo di riduzione, in alcune patologie una zona in cui
spesso si hanno alterazioni del trofismo è il muscolo primo interosseo, che si trova tra il pollice e l’indice della mano, come
anche la loggia anteriore, per quanto riguarda il meccanismo opposto quindi l’ipertrofia, noi possiamo avere un aumento del
trofismo in alcuni distretti ad esempio nelle distrofinopatie, cioè nelle malattie musolari legate al deficit della distrofina, la più
nota è la distrofia muscolare di duchenne. L’altro parametro che andiamo a valutare è il tono muscolare, che si definisce come il
grado di resistenza al movimento passivo, in alcune forme abbiamo un riduzione del tono, come nelle compromissioni del SNP,
al contrario nelle lesioni del SNC abbiamo un ipertonia, in particolare l’ipertono può essere definito come ipertono spastico
quindi distribuito in modo ineguale tra i muscoli estensori e i muscoli flessori ; altra caratteristica dell’ipertono spastico è quella
definita coltello a serramanico, un altro tipo di ipertonia è l’ipertonia plastica, tipica del Parkinson e delle malattie che
coinvolgono i gangli della base, la caratteristica di questo ipertono è che si distribuisce in modo uguale tra muscoli agonisti e
antagonisti ; un'altra possibilità di aumento del tono si ha nella paratonia, una forma in cui aumenta la resistenza con la rapidità
del movimento. Un altro aspetto per valutare il sistema di moto è la forza, che va valutata nei vari distretti quindi muscolo per
muscolo, le modalità di valutazione della forza sono due: la manovra di Mingazzini, che viene usata soprattutto nelle lesioni del
SNC, è una manovra molto semplice, si invita il paziente a tenere le braccia avanti da sdraiato, prima ad occhi aperti poi ad occhi
chiusi, si valuta intanto la forza globale quindi se il paziente riesce a mantenere gli arti superiori in questa posizione ma
soprattutto un eventuale livellamento fra le due braccia, se per esempio un paziente ha un ictus molto lieve e ha una riduzione
della forza solo in un arto da quel lato l’arto tende ad abbassarsi un pochino rispetto all’altro, questo quadro si chiama
slivellamneto alla prova di mingazzini 1 che riguarda gli arti superiori, la prova di m. 2 riguarda agli arti inferiori e la posizione è
da supino con le ginocchia flesse e il meccanismo di valutazione è lo stesso;invece nelle forme periferiche si fa una valutazione di
forza segmentaria e si usano 3 strumenti, la scala MRC(medical research council) che è una scala che va da 0 a 5, da nessun
movimento a forza piena, nelle valutazioni più dettagliate si arriva a valutare fino a 32 muscoli , se abbiamo una malattia che
risponde alla terapia valuta gli effetti del farmaco sulla forza muscolare, inoltre va valutata la forza dei muscoli mimici che può
essere compromessa in alcune malattie o va utilizzata la manovra di Gowers per valutare la debolezza dei muscoli estensori del
tronco e nei glutei, un altro strumento che viene utilizzato è la risonanza muscolare in cui le infiltrazioni adipose, il grasso sono
visibili in bianco mentre le zone conservate hanno un colore grigio, la scala MRC come tutti gli strumenti ha pro e contro, è
sicuramente una scala facile da eseguire, fa parte della routine clinica ed è abbastanza riproducibile, i contro sono che
difficilmente si può usare in età pediatrica, ha gradi di forza troppo ampi,se però provassimo a creare intervalli più piccoli c’è il
rischio che uno stesso paziente venga valutato in maniera diversa; il miometro è un apparecchio che dà un valore in newton
della forza e dà un indice di miglioramento/peggioramento della forza, è sicuramente facile da usare e da trasportare e risulta
facilmente riproducibile, ma è difficilmente utilizzabile in pazienti al di sotto dei 5 anni e funziona poco bene con soggetti deboli.
Un altro aspetto da valutare è la coordinazione che dipende dal cervelletto, si testa con le prove indice naso o calcagno
ginocchio, quando il paziente non riesce ha un quadro chiamato dismetria con un effetto di frenage quando si avvicina al target,
con tremori ad alte scosse. Per quanto riguarda il tremore si ritrova in alcune malattie frequenti, in particolare nel morbo di
Parkinson, il tipo più comune è il tremore benigno essenziale che non ha correlazioni patologiche, vi è poi il tremore a riposo
tipico del Parkinson, il tremore posturale durante il mantenimento della postura e il tremore intenzionale durante un atto
motorio come il tremore benigno essenziale.

Anche la sensibilità fa parte dell’esame neurologico ed è importante ricordare che ve ne sono 3 tipi, i primi due viaggiano nelle
stesse strutture anatomiche, la terza quindi la propriocezione viaggia su altre vie. Le vie della sensibilità superficiale, quindi le vie
termo dolorifiche spino talamiche che hanno un organizzazione laterale a livello del midollo, mentre le vie della sensibilità
profonda si trovano ai livelli dei cordoni posteriori del midollo e danno prontezza del senso di posizione. Dal punto di vista
dell’esame neurologico la via superficiale va testata con l’aghetto del martelletto, per le vie profonde si usa il diapason che da
una vibrazione sui principali punti ossei, se non si ha il deficit si sentono chiaramente le vibrazioni. Altri due tipi di sensibilità più
complessa sono la sterognosia e la grafoestesia, che si hanno con delle lesioni localizzate al livello dei lobi parietali, la
sterognosia è il riconoscere la posizione del braccio e della mano nell’ambiente, la grafoestesia è la sensazione di riconoscere dei
numeri tracciati sulla fronte.

Un altro aspetto è quello dei riflessi, tra i riflessi superficiali va ricordato il riflesso plantare o segno di babinski, importante
perché è il primo segno che andiamo a cercare se ipotizziamo una lesione del SNC, e quello che succede è che quando io vado a
sollecitare la pianta del piede con l’aghetto la risposta fisiologica è quella di flessione delle dita dei piedi, la risposta patologica è
quella di sventagliamento delle dita e un a torsiflessione dell’alluce, è una risposta omolaterale mentre i deficit di forza sono
controlaterale. Altri segni sono il segno di chaddock che è lo strisciare l’aghetto attorno al malleolo laterale e la reazione è
sempre la stessa. I riflessi più comunemente testati nell’esame neurologico sono i riflessi profondi e quando si ha una lesione
che coinvolge l’arco riflesso, composto dalla fibra muscolare, dal nervo afferente b e dal nervo efferente, quando una di queste
strutture è danneggiata si avrà una riduzione dei riflessi periferici, agli arti superiori testiamo il riflesso bici pitale ponendo la
mano a contatto con il braccio e colpendo la parte attraverso la mia mano e la risposta sarà una flessione del braccio, o il
tricipitale percuotendo il tendine del tricipide e avremo un estesione del braccio, se questi riflessi sono alterati si ha
un’iporeflessia o areflessia se sono completamente assenti. Per quanto riguarda gli arti inferiori i due riflessi principali sono il
riflesso rotuleo, percuotendo il tendine della rotula e ho un estensione della gamba, vi è poi il riflesso achilleo, percuotendo il
tendine di achille e avrò una plantiflessione del piede. Poi vi sono dei riflessi arcaici che solitamente non sono presenti ma si
presentano in caso di lesioni, come demenze o ictus o altre alterazioni cerebrali, grasping prensione forzata , glabellare con un
riflesso di corrugamento della fronte, e il riflesso del grugno.

SCALE FUNZIONALI
Necessarie ma hanno Grado di funzione diverso a secondo dell’età , del tipo di patologia e della gravita’
Valutare la forza non è sufficiente , le scale valutano le capacità funzionali del paziente
Hammersmith functional motor scale
Atrofia muscolare spinale
breve, senza apparecchiatura costosa ed ingombrante da poter usare nella routine clinica adatta a bambini piccoli
si usa per: Ragioni cliniche, Programmazione intervento riabilitativo, Ricerca per trovare la storia naturale della malattia e
valutare effetto intervento
vantaggio scala: posso testare un peggioramento funzionale, solo la forza è un punto di vista parziale.
Misura pratica clinica: 6 minutes walking test: birilli a 25 mt. Di distanza, si misurano quanti mt si fanno in 1 min e in totale, mi
consente di monitorare il sintomo fatica
Malattie acquisite del sistema nervoso periferico
 GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE

Giunzione neuromuscolare: punto in cui il nervo si collega al muscolo

Neurotrasmettitore: acetilcolina
Quando l’acetilcolina viene rilasciata nel vallo si lega ai recettori, il sodio entra nella cellula e il potassio viene rilasciato nel vallo
per esocitosi
3 fasi: 1. Addensamento vescicole sinaptiche nella membrana cellulare 2. Fusione della vescicola con la membrana 3. Rilascio
acetilcolina
Ciclicità
Nella giunzione gli ioni coinvolti sono di calcio
Quando si ha il legame del neurotrasmettitore con il recettore si ha una modificazione a livello del muscolo, aumenta la
concentrazione di calcio e si contrae il muscolo
Sequenza contrazione: il calcio liberato per azione dei recettori si lega alla troponina modificandone la posizione rispetto
all’actina, la miosina ha così accesso all’actina formando i ponti

MALATTIE
Livello post-sinaptico: MIASTENIA
Livello pre-sinaptico:
• Sindrome di Lambert-eaton- autoAb (IgG) si legano ai canali voltaggio-dipendenti presinaptici
• Botulismo: legame dell’esotossina ai terminali presinaptici colinergici con loro inattivazione irreversibile.

MIASTENIA
Patologia giunzione a livello postsinaptico
Autoimmune: anticorpi che si legano ai recettori e non ci si può legare l’acetilcolina
Incidenza:2-5 casi per milione
Più frequente nelle donne, specie sotto i 40 anni(rapporto 4:1)
ESORDIO PRIMA DEI 40 ANNI (nel 60% dei casi)
Porta a faticabilità perché non riesce a passare l’impulso
Esordio oculare 50% ptosi + diplopia(visione doppia) oftalmoplegia (riduzione movimenti oculari)
Si ha una secondaria generalizzazione
Nel 10-15% resta oculare, per il resto entro 3 anni diffonde
I primi tre anni sono i più pericolosi, nei quali si verificano il 50% dei decessi principalmente a causa di insufficienza respiratoria,
dopo i sintomi tendono a diminuire(transitorietà) a differenza di altre malattie
Nel 20% dei casi si ha la cronicizzazione soprattutto a livello muscolareà debolezza cronica
Segni extraoculari: difficoltà nelle parole(disartria), disfagia, deficit nella masticazione, facies miastenica( riduzione capacità
mimica faccaile), difficoltà muscoli flessori e estensori del collo, debolezza dei cingoli, affaticamento fluttuante durante il giorno
con peggioramenti elle ore serali
È un blocco della trasmissione, se ci si ferma si recupera, peggiora la sera o dopo ripetizioni
Stadi:
Stadio I: oculare
Ia: oculare + segni EMG extraoculari
IIa: diffusa, non bulbare
IIb: diffusa, anche bulbare
III: diffusa recente, con insufficienza respiratoria
IV: diffusa grave cronicizzata, con amiotrofia
forme cliniche:
I: miastenia oculare(15-20%)
II: a) miastenia generalizzata di grado lieve(30%) b) miastenia generalizzata di grado medio(20%)
III:miastenia acuta fulminante
IV: miastenia tardiva grave

Anticorpi anti AchR(anti recettore dell’acetilcolina): si legano alla regione extracellulare del recettore.
Suscettibilità genetica familiare
Nell’80%: iperplasia timica (più centri germinativi) o timoma
Il timo dei MG produce in vitro anticorpi anti AchR.
timo: ghiandola che va incontro a regressione spontanea tra 13-14 anni, se resta può insorge una patologia, va rimosso e porta
miglioramenti per la miastenia perché rimuovendolo si riduce la produzione di anticorpi

fisiopatologia: Allargamento della fessura sinaptica neuromuscolare; perdita delle invaginazioni post-sinaptiche, con deposito di
IgG, perdita di AchR, presenza di anticorpi anti AchR circolanti (policlonali IgG) nell’85-90% dei casi, aumentata degradazione
degli AChR, danneggiamento della membrana post-sinaptica.
iter diagnostico: esame elettromiografico con elettromiografia di singola fibra e stimolazioni ripetute, TC del mediastino, esami
di laboratorio(anticorpi), esami neuroimmunologici .

EMG e stimolazione ripetitiva: La mancata attivazione delle fibre muscolari causata da un deficit della trasmissione
neuromuscolare è definita blocco. In presenza di un blocco che interessa un significativo numero di fibre muscolari, l’ampiezza
della risposta muscolare evocata dalla stimolazione di un nervo motorio è ridotta. All’EMG il cMAP a riposo può essere di
ampiezza ridotta e diminuisce ulteriormente dopo facilitazione (contrazione volontaria per 30 sec. o stimolazione tetanica).
Stimolazioni ripetitive a bassa frequenza (2-3 Hz) porta una risposta decrementale (riduzione di ampiezza dei potenziali).
Stimolazioni ripetitive ad alta frequenza porta una risposta decrementale solo nei casi più compromessi, altrimenti vi è un
compenso dato dall’aumentata esocitosi di Ach.

Terapia: Mestinon, inibitori della acetilcolinesterasi, migliora i sintomi. Corticosteroidi, solitamente Deltacortene, ha il ruolo di
immunosoppressore. Azatioprina, dato per diminuire la quantità di cortisone. Immunoglobuline e.v. :4 mg x5 giorni, ha l’effetto
di far precipitare la presenza di anticorpi.Plasmaferesi, purifica il sangue dagli anticorpi

SINDROME MIASTENIFORME DI LAMBERT-EATON

La sindrome miastenica di Lambert-Eaton (in inglese “Lambert–Eaton myasthenic syndrome” da cui l’acronimo “LEMS“) è una
rara forma di miastenia. E’ una malattia autoimmunitaria di interesse neurologico, immunologico, ortopedico e fisiatrico. La
LEMS è strettamente associata allo sviluppo di tumore polmonare a piccole cellule: oltre la metà dei pazienti con sindrome di
Lambert-Eaton sviluppano, nei tre anni successivi, un tumore di questo tipo, oppure già ne sono affetti al momento della
diagnosi.
diminuisce il rilascio di acetilcolina nel cervello
Prevalenza maschile (4:1)
Nell’80% dei casi è legato a calcinomi (polmoni, mammella, stomaco, colon; linfomi)
Affaticamento specie dei cingoli, pochi segni bulbari
Miglioramento dopo sforzo perché aumenta l’acetilcolina
Segni vegetativi (anidrosi, disgeusia, stipsi)per azioni involontarie e sensitivi
Areflessia profonda
Diagnosi differenziale: La diagnosi può essere complessa, perché i sintomi, specie all’esordi, sono subdoli, aspecifici e difficili da
distinguere da situazioni normali e da altre patologie neurologiche, autoimmunitarie, ortopediche quindi sia la diagnosi che la
diagnosi differenziale sono spesso complesse. La patologia si sospetta all’anamnesi ed all’esame obiettivo, in cui il paziente può
rivelare affaticabilità con debolezza compare con lo sforzo, migliora dopo il riposo e peggiora con la ripetizione dello sforzo.
L’elettromiografia (EMG), a differenza del quadro in corso di miastenia gravis, evidenzia un aumento dell’ampiezza dei potenziali
d’azione (risposta incrementale) per elevate frequenze di stimolazione (10 Hz o più). Il difetto principale consiste in un alterato
rilascio di quanti di acetilcolina in corrispondenza della membrana presinaptica della placca motoria, in modo analogo a quanto
accade in corso di botulismo. La presenza di una neoplasia polmonare può essere evidenziata mediante radiografia del torace,
tomografia computerizzata o risonanza magnetica (RM).
Terapia: il Mestinon ha un’efficacia relativa e il cortisone funziona ben poco

MALATTIE MUSCOLARI (SNP)

MIOPATIE
Sono patologie primitive del muscolo scheletrico che possono avere cause ereditarie o acquisite. Hanno aspetti multi sistemici,
sono eterogenee dal punto di vista ereditario, infatti la classificazione delle miopatie necessita un continuo aggiornamento
La debolezza muscolare(ipostenia, astenia) è senza dubbio il sintomo più importante nei pazienti con malattie muscolari spesso
ad esordio in età infantile e a localizzazione prossimale.
Dal punto di vista anamnestico due aspetti dobbiamo considerare: l’anamnesi familiare(indagare i precedenti della famiglia, se ci
sono precedenti patologie) e l’anamnesi personale (indagare sulle attitudini, sulle abitudini, anche lavorative, del paziente).
Approccio anamnestico diverso in relazione all’età del paziente. L’età d’esordio dei disturbi rappresenta un elemento di
fondamentale importanza nelle malattie muscolari:
- Sintomi esorditi alla nascita
- Sintomi esorditi in età infantile
- Sintomi esorditi in età adulta
Es. miopatia di duchenne: esordio intorno ai 3 anni, quindi se raccogliamo una anamnesi di un paziente in cui sospettiamo
questo tipo di malattia, andiamo a chiedere l’esordio dei sintomi e ci soffermiamo soprattutto su quella fascia d’età, in cui si
inizia a camminare, si inizia a correre, quindi 2-3 anni.
Per quanto riguarda l’anamnesi familiare è importante cercare di capire se c’è un disturbo simile o c’è stato in altri membri della
famiglia e in quale linea generazionale(nei genitori del bambino o addirittura dei nonni) e un altro caso da cercare di capire se i
genitori sono consanguinei, per esempio cugini di primo grado, o se vengono da piccoli centri, questo lo chiediamo soprattutto
nelle forme genetiche perché se i genitori sono parenti è più probabile che emergano forme con ereditarietà di tipo recessivo(se
entrambi i genitori hanno una copia del gene sano e uno malato, si incontrano le due copie del gene malato e quindi si avrà la
malattia)
Guardando i sintomi di un paziente in età pediatrica con un sospetto di miopatia abbiamo dei sintomi positivi e dei sintomi
negativi, i sintomi negativi sono cose che per definizione mancano al paziente rispetto ai coetanei, si hanno difficoltà motorie,
nel correre, nel giocare, una lentezza maggiore rispetto ai coetanei, un aspetto che a volte viene riferito dai parenti è
un’andatura che noi definiamo anserina, vuol dire sculettante e questo è legato alla debolezza dei muscoli del cingolo pelvico,
difficoltà nel salire le scale, cadute frequenti soprattutto nella fase iniziale dell’acquisizione della deambulazione, e difficoltà nel
rialzarsi da terra(segno di Gowers). I sintomi positivi sono delle cose in più riferite dal paziente o dai familiari come la presenza di
crampi muscolari, l’emissione di urine scure, questo perché il danno che si ha al livello del muscolo porta al rilascio di una grande
quantità di emoglobina(proteina filtrata a livello renale che ha un colore scuro, quando supera la quantità che viene eliminata a
livello renale passa nelle urine e crea il colorito scuro nelle urine), oppure un riscontro dell’aumento del CK(enzima che si trova a
livello muscolare, tecnicamente si chiama creatinchinasi, si può dosare con un qualsiasi prelievo del sangue, quando si ha un
danno del muscolo questo enzima, da dentro il muscolo, viene rilasciato nel sangue e quindi si ritrova un valore molto elevato a
livello degli esami del sangue).
Nell’adulto con sospetta miopatia possiamo essere più precisi a proposito della localizzazione del deficit di forza, per esempio
nella sede: prossimale, distale, cranica; nella modalità d’esordio: acuta, subacuta, cronica; nell’evoluzione e nell’andamento:
progressivo, accessuale(una sorta di intolleranza allo sforzo, il paziente ha dei momenti mentre fa sport in cui ha difficoltà
motorie e poi la situazione rientra). I sintomi positivi sono simili a quelli visti in età pediatrica(mialgie, crampi, rigidità, difficoltà
nella decontrazione muscolare, emissione di urine scure, riscontro occasionale di CK ).
Mialgie e crampi: crampi, contrazione acuta del ventre muscolare; mialgia, sintomatologia più blanda, dolenzia muscolare.
È importante anche l’associazione con altre compromissioni, per esempio la cardiopatia, tenendo conto che il cuore è un
muscolo e in molte miopatie c’è un’associazione con le cardiomiopatie, quindi un coinvolgimento del muscolo cardiaco.
Si deve cercare di capire quali siano le principali difficoltà se sono difficoltà che riguardano correre, salire le scale, alzarsi da una
sedia, si tratta di un deficit soprattutto in zona prossimale,nel cingolo pelvico, se invece sono difficoltà nell’aprire barattoli,
pettinarsi, sono difficoltà degli arti superiori quindi nella regione distale.
Vi sono poi alcuni sintomi ‘trascurati’, cioè che raramente vengono riferiti dal paziente e dai familiari senza che vengano chiesti,
come faticabilità, diplopia, disfagia, mialgie, crampi, intolleranza allo sforzo, urine scure
CLASSIFICAZIONE DELLE MIOPATIE
EREDITARIE
Distrofie muscolari: DuchenneÈ una distrofinopatia pseudo ipertrofica, nonostante il difetto il trofismo non è compromesso, a
causa del grasso il muscolo sembra più grosso. La proteina coinvolta è la distrofina. X-linked, solo i maschi sono affetti.
Bambini di sesso maschile, con esordio nei primi anni di vita, all’inizio si ha solo un aumento di CK di 10-20 volte.
Va valutata l’anamnesi familiare, va valutato se nella linea generazionale ci sono maschi affetti, mamme o zie materne magari
hanno cardiopatie. Va studiata anche l’anamnesi personale: solitamente si ha un ritardo dell’acquisizione della
deambulazione(>18 mesi), stancabilità muscolare(vogliono spesso essere presi in braccio, cadono spesso, si alzano in modo
goffo, non vuole salire le scale) Manovra di Gowes, per alzarsi si arrampica su se stesso.Non è necessaria la biopsia muscolare
ma basta l’analisi genetica, la biopsia si fa solo in casi di genetica negativa o non chiaro o in caso di fenotipo atipico(molto grave
o molto lieve) e permette di quantificare la distrofina che è assente in caso di atrofia muscolare di Duchenne con
l’immunoistochina o si fa un esame biochimico(Western-blot)
BeckerLa distrofina è parzialmente alterata, si hanno manifestazioni più benigne e più tardive rispetto alla sindrome di
duchenne e una mutazione nello stesso gene ma di tipo diverso.
Mutazioni
Duchenne: delezioni(pezzi di gene mancanti) o stop o piccole delezioni, autoframe
Becker: tutte delezioni, frame (verifica)
Come terapia vengono usati dei pezzi di DNA che si interpongono nella sede di delezione.

Miopatie congenite: Sono malattie che colpiscono quasi esclusivamente il tessuto muscolare scheletrico e che sono
accomunate dalla presenza di segni e sintomi clinici caratteristici alla nascita (capo e atri flaccidi e abbandonati, motilità
spontanea ridotta o assente, pianto flebile e difficoltà a succhiare. Sono comunque comprese anche patologie con scarsi sintomi
nei primi anni di vita (paucisintomatiche) e diagnosticate solo in età più avanzata o addirittura forme senza sintomi
(asintomatiche) e di conseguenza non diagnosticate. Le miopatie congenite sono causate da una alterazione di varie proteine
che costituiscono la fibra muscolare

Miopatie metaboliche: danno alle azioni del metabolismo del muscolo, deficit enzimi

Miopatie mitocondriali:alterazioni metabolismo mitocondri, organelli all’interno della cellula che gestiscono la produzione di
energia, quindi la trasformazione dell’ATP in energia quindi fondamentale per le attività cellulari, se c’è un danno dei mitocondri
avremo anche un danno a livello del funzionamento della cellula muscolare

ACQUISITE
Miopatie infiammatorie: polimiosite e dermatomiosite. Sono curabili, hanno il vantaggio rispetto alle altre forme che una volta
diagnosticate si può avere un discreto miglioramento con la terapia. Patologie su base autoimmune con genesi ancora non
chiara, spesso scatenate da fattori trigger. Può essere localizzata a uno (miosite focale) o più distretti muscolari, un’altra forma è
quella della dermatomiosite che è una patologie infiammatoria del muscolo in cui in più abbiamo un coinvolgimento della cute e
in particolare alcune aree, come la cute del volto o del tronco, con un edema che si chiama a mantellina e in posizione distal,
nelle dita delle mani, la dermatomiosite ha la caratteristica di coinvolgere maggiormente I bambini. queste forme hanno olttre la
classica debolezza in sede prossimale, l’associazione con dei fenomeni dolorosi che possono avere caratteristiche sia di mialgie
che dei crampi e con mioglobinuria, come anche nelle forme tossiche. Oltre le manifestazioni muscolari esistono delle
compromissioni multisistemiche come Difficoltà di deglutizione (disfagia), cui fanno seguito problemi di nutrizione e rischio di
polmonite ab ingestis (data dal fatto che un pezzo di cibo anziché andare in esofago fa in trachea e vado incontro a infezione),
problemi respiratori, soprattutto quando sono coinvolti i muscoli intercostali, e problemi cardiaci e possibile associazione con
miocardite.
Il farmaco più frequente è il cortisone, che può essere sia Prednisone che metilprednisolone, solitamente in queste malattie
viene dato ad alti dosaggi, il farmaco in commercio è il deltacortene in compresse , con lo scopo di smorzare il più possibile
l’aspetto infiammatorio. Generalmente è una malattia che risponde bene alla terapia, il problema si ha con una diagnosi tradiva,
in quel caso anche ad alti dosaggi di cortisone la risposta sarà relativa perché la fase infiammatoria sarà passata ad un processo
cronicizzato. Nei pazienti che tollerano male il cortisone o che non sono compatibili con il cortisone per i suoi effetti
collaterali(problemi di cataratta,aumento di peso, disturbi dell’umore, ipertensione) si usano dei farmaci immunomodulanti,
immunosoppressori, che riducono lo stato infiammatorio. Nei casi in cui si deve intervenire in maniera acuta si può pensare di
usare l’immunoglobulina endovena.
Nella maggior parte delle miopatie infiammatorie la prognosi è benigna con recupero della debolezza muscolare, anche se
spesso la terapia corticosteroidea o immunosoppressiva va protratta a lungo termine con monitoraggio clinico e dei livelli di CK.
La prognosi peggiora all’aumentare della distanza di tempo dall’esordio dei sintomi alla diagnosi.

Miopatie endocrine:legate ad alterazioni della tiroide nella maggior parte dei casi (ipo e ipertitoidismo, associazione con
tiroidite di Hashimoto)

Miopatie da farmaci/tossici: molti farmaci possono causare tossicità, principalmente le statine, farmaci usati prevalentemente
nelle persone anziane per diminuire il llivello di colesterolo, ma in alcuni casi danno un danno al muscolo con aumento del CK e
provocano una miopatia da statine

Miopatie in corso di malattie sistemiche: (ad es. LES, artride reumatoide)

DISTROFIE DEI CINGOLI
Le Distrofie dei Cingoli (LGMD) sono un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da un coinvolgimento primario dei muscoli
del cingolo scapolare e/o pelvico.
L’insorgenza è generalmente nella seconda o terza decade di vita in entrambi i sessi
Ck aumentato
Elettromiografia conferma il danno
La biopsia muscolare presenta un quadro di sofferenza muscolare di tipo distrofico
Possiamo studiare le proteina alterate, ma ad oggi considerando il numero di geni coinvolti vengono studiati più geni
contemporaneamente con strumenti di genetica avanzati
Deficit più diffusi riguardano i geni Calpaina e disperlina il resto sono molto rare
Nelle varie forme l’esordio è variabile

Esame neuromuscolare
I distretti che dobbiamo cercare di indagare di più sono i distretti del cingolo pelvico e del cingolo scapolare (andatura, stare su
punte e talloni, correre, salire le scale, alzarsi dal letto e da terra) e anche per quanto riguarda gli aspetti accessori(iperlordosi
lombare, scoliosi, scapola alta causati da una debolezza al livello del cingolo scapolare). Un altro distretto da indagare è quello
dei muscoli del collo in cui si può avere un deficit di forza, va verificata la presenza di alterazioni cutanee tipo rush al volto o allo
sterno e lesioni alle mani (papule di Gottron) e di mialgie riferite anche durante l’esame neurologico.
Scala Medical Research Council
5 = forza normale (5- = dubbio)
4 = forza diminuita contro resistenza (4+, 4, 4-)
3 = movimento contro gravità ma non contro resistenza
2 = movimento possibile senza gravità
1 = movimento assente; contrazione visibile o palpabile
0 = nessun movimento né contrazione
Protocollo diagnostico
una volta l’iter diagnostico classico comprendeva il dosaggio del CK,l’esame elettromiografico, e gli esami con altri strumenti
accessori come esami a livello muscolare o cardiaco,una volta si faceva poi la biopsia muscolare, esame invasivo, adesso per
molte malattie si salta la fase della biopsia muscolare e si passa direttamente all’esame genetico. Questo è dato dal fatto che
l’analisi clinica sia abbastanza semplice, ma soprattutto dagli avanzamenti della genetica, per cui il risultato dell’analisi genetica è
più rapido.
Infiltrazione fibroadiposa il muscolo risulta bianco invece che grigio nella risonanza magnetica
NEUROPATIE
LE NEUROPATIE PERIFERICHE
Malattie del sistema nervoso periferico che possono interessare uno o piu’ tronchi nervosi.
I sintomi suggestivi di neuropatia possono essere distinti in Sintomi negativi: debolezza primariamente distale,
riduzione/abolizione delle sensibilità definita ipoestesia o anestesia ( tattile, termo-dolorifica, vibratoria, senso di posizione),
dimagrimento, assottigliamento muscolare (ipotrofia),diminuzione del tono muscolare (ipotonia); e sintomi positivi: crampi e
fascicolazioni, miochimie, parestesie, disestesie, dolore neuropatico, tremore posturale
Sintomi di disfunzione vegetativa: ipotensione ortostatica, anidrosi/iperidrosi, xerostomie xeroftalmia, turbe sfinteriche ed
impotenza , alterazioni del diametro e della reflettivita’ pupillare.
Se il paziente lamenta sintomi suggestivi di neuropatia andranno successivamente valutati: Anamnesi (familiare-personale
remota e prossima) e esame obiettivo. Una attenta e approfondita valutazione clinico-anamnestica, oltre che strumentale e di
laboratorio, permette di definire la natura eziologica nel 70-90% dei casi.
Anamnesi: familiarità’? consanguineità’?( Esistono pazienti paucisintomatici quindi vanno studiati bene i soggetti familiari Es.
ricorrenza cavismo del piede Esistono anche casi sporadici) ,nel bambino: ritardo sviluppo psico-motorio, ipotonia alla nascita,
facili cadute, malattie sistemiche concomitanti (vasculiti, collagenopatie, malattie da accumulo),coinvolgimento di altri organi
(fegato, SNC)
Esame obiettivo: andatura e stazione eretta,valutazione trofismo muscolare, forza,¯ riflessi osseotendinei , sensibilita’ (ipo-
anestesia termodolorifica, atassia sensitiva, movimenti pseudo-atetoidi, Romberg), ispezione della cute (perché il nervo ha
funzione di nutrimento quindi se ho una neuropatia grave posso avere delle sofferenze del tessuto della cute), eventuali
deformità scheletriche (scoliosi, piede cavo, dita a martello, ipotrofia mani)
scala MRC per distretti distali.
Noi abbiamo due tipi di neuropatie, in cui è coinvolto primariamente l’assone o la mielina. se a soffrire prima è l’assone
l’ampiezza del potenziale d’azione si riduce, nelle forme mieliniche il danno è soprattutto sulla velocità della conduzione perché
si perde la conduzione saltatoria. Dal punto di vista di come andiamo a vedere i nervi, il nervo con una patologia della mielina ha
un aspetto definito a bulbo di cipolla perchè si sfalda
Diagnosi neuropatia
L’esame elettromiografico è molto utile, si fanno esami di laboratorio e del liquor, e la biopsia del nervo è praticamente ormai
abbandonata.
Topografia del danno
Mononeuropatie: (tunnel carpale) danno asimmetrico ad un solo nervo
Multi neuropatie: sono coinvolti più nervi, danno asimmetrico
Polineuropatie: tipicamente danno simmetrico

Basandoci su una classificazione eziologica abbiamo delle neuropatie acquisite o genetiche.

NEUROPATIE ACQUISITE
Sono tante.
Da ricordare:
Polineuropatia infiammatoria acuta demielinizzante (AIDP): sindrome di Guillan-Barrè, l’esordio è dato soprattutto dalla
debolezza, quindi si ha un deficit di forza che parte a livello distale e tende a risalire, questa attitudine ascendente è tipica di
questa malattia,con un nadir (massimo del peggioramento clinico) entro 4 settimane dopo di che va progressivamente a
migliorare e si ha un Ipo-reflessia ossotendinea , Sintomi sensitivi, Coinvolgimento nervi cranici, talora mm. Respiratori, se la
diagnosi viene fatta per tempo si riesce a salvare il paziente, se la diagnosi è tardiva possono esserci degli eisiti gravi perché si
arriva a casi di insufficienza respiratoria. Un dato importante dal punto di vista dell’anamnesi è che spesso prima degli episodi si
ha un’infezione delle più svariate che funge da trigger. Dal punto di vista della diagnosi essendo una malattia autoimmune può
essere d’aiuto l’esame del liquor, è un liquido che si trova a ricoprire il midollo e l’encefalo e li protegge da traumi, quando c’è
una malattia infiammatoria che coinvolge il sistema nervoso si può avere un aumento di alcuni parametri a livello del liquor, nel

caso specifico si ha un aumento delle proteine e una bassa presenza di cellule. Più i dati dell’elettromiografia: segni di
demielinizzazione multifocale con degenerazione assonale secondaria. Trattamento: approccio incisivo con plasmaferesi,
filtrando il sangue e ripulendolo dagli anticorpi(effetti collaterali: Rischio di infezioni,Ipotensione ,Disturbi
elettrolitici;controindicazioni: Insufficienza cardiaca o renale,Ipotensione ,Aritmie cardiache), terapie di supporto (inclusa la
respirazione assistita), non è utile il cortisone nonostante l’origine infiammatoria, per quanto riguarda le immunoglobuline ci
possono essere controindicazioni( non possono essere usati in pazienti con deficit selettivo di GH,insufficienza renale o in caso di
reazioni anafilattiche)

Polineuropatia infiammatoria cronica demielinizzante (CIDP): progressione oltre i due mesi e la caratteristica simile è la
presenza della riduzione dei riflessi, ed è anche simile dal punto di vista diagnostico. Nella terapia si hanno effetti con i
corticosteroidi, con l’uso della plasmaferesi e immunoglobuline. Gli elementi che ci fanno predire la risposta alla terapia sonola
durata della malattia inferiore ad un anno, le caratteristiche di progressione, la presenza o l’assenza dei riflessi, e il grado di
compromissione elettrofisiologico.

Neuropatia diabetica: 30% di tutte le neuropatie. La gravità e’ correlata a: età, durata e controllo del diabete. La neuropatia
diabetica fa soffrire il nervo per vari motivi, per cause metaboliche, perché crea un danno in piccoli vasi che si trovano all’interno
del fascicolo nervoso, si crea anche un’infiammazione a livello dei vasi periferici e quindi porta a alterazioni del supporto
neurotrofico. La forma più frequente è la forma sensitiva, con alterazioni alla sensibilità(sensazione di addormentamento,
sensazione di formicolio, di non sentire bene il pavimento quando camminano, quindi mantengono un aforza normale o quasi
ma alterazioni della deambulazione dovute ad una sensibilità deficitaria)

NEUROPATIE GENETICHE

Charcot-marie-Tooth: Distinte in base al danno e la modalità di trasmissione. Rara ma non troppo

Esordio nella prima o seconda decade di vita. Decorso lento
Sintomi iniziali: deformità dei piedi e difficoltà a deambulare, Ipotrofia e ipostenia distali, soprattutto negli arti superiori,
Riduzione sensibilità in sede distale, Ipoareflessia osteotendinea, Malformazioni scheletriche(piede cavo, scoliosi)
Variabilità fenotipica
Tremore posturale, atassia sensitiva, disturbo dell’equilibrio dovuto ad alterazioni delle vie sensitive, parestesie, talvolta disturbi
dei muscoli respiratori, dita a martello, ipotrofia mani

Classificazione su base elettrofisiologica

CMT1 demielinizzanti, CMT2 assonali
CMT1A, la più frequente legata alla proteina PMPP2 della mielina, dominante, duplicazione, bassa velocità, la velocità non è
correlata alla severità della malattia, onion bulbs fenomeno di compensazione senza funzione mielinica
CMT1B legata all’MP2 che permette l’ancoraggio della mielina all’assone, si ha quindi un poco ancoraggio che porta a problemi
all’assone, neuropatia mista
CMT2, più benigna, più tardiva, velocità poco rallentata
HNPP, suscettibilità alla compressione, traumi da compressione, demielinizzante ma chimicamente normale, raramente si ha il
piede cavo, ENG rallentamenti focali nei siti di intrappolamento, dominante, deleto, manca un pezzo di PMPP2

Polineuropatia amiloide familiare: Proteina transtiretina a livello epatico che produce una proteina amiloide anomala, multi
sistemica, danni al livello cardiaco e del SNC
Accumulo di transtiretina anomala sottoforma di amiloide che è tossica
Esordio tra la terza e quarta decade con disturbi prevalentemente sensitivi a cui si associano disturbi autonomini §(intstino,
sistema viscerale), anidrosi, ipotensione arto statica
Oggi si procede direttamente con l’analisi genetica ed esiste una terapia che sfrutta piccole sequenze che bloccano la produzione
di transtiretina
Più farmaci riducono l’espressione della proteina.
SLA

Sclerosi laterale amiotrofica

Malattia neurodegenerativa che colpisce il motoneurone a livello del midollo spinale
Una piccola percentuale è su base ereditaria
Colpisce prevalentemente i maschi e ha un esordio tardivo con un picco intorno ai 70 anni
È una malattia complessa che colpisce sia il SNC che il SNP, e dà una severa disabilità che porta ad un decesso precoce entro
circa i cinque anni dalla malattia, non è facile da diagnosticare soprattutto nella fase iniziale e ha cause sconosciute.
Ad oggi non vi sono terapie adeguate ma necessita un approccio multidisciplinare, in cui il supporto psicologico è fondamentale.
Dal punto di vista cognitivo non ci sono grandi problemi, ma grosse disabilità motorie, perdita della parola, per cui sono
necessari strumenti di comunicazione aumentativa(computer)

CLINICA
Colpisce sia il SNC che il SNP, malattia del sistema piramidale
Sono coinvolti il primo motoneurone (forme corticali) o il secondo motoneurone (forme spinali)
Nelle forme corticali viene intaccata la forza e si ha una debolezza muscolare, spasticità, iperreflessiia, riflessi patologici come il
riflesso di babinski, la risposta estensoria dell’alluce allo strisciamento nella regione plantare del piede che è proprio segno di
deficit piramidali
Nelle forme spinali oltre alla debolezza(ipostenia) si ha una riduzione dei riflessi(iporeflessia) ipotonia, crampi, fascicolazioni
(movimenti vermicolari di muscoli diffusi soprattutto nelle cosce e nel dorso)
La debolezza può colpire tutti i muscoli e solitamente si ha una progressione distoprossimale, si ha anche un coinvolgimento dei
nervi cranici che partono dal bulbo, nella parte inferiore del tronco dell’encefalo, in prossimità del midollo spinale (muscoli che
controllano la deglutizione, la respirazione e la fonazione, da qui il problema nel deglutire, nel parlare, nel comunicare)
Un aspetto caratteristico dei pazienti con SLA è l’ipotrofia della lingua che riporta delle pieghe che sono espressione di un’atrofia
della lingua, e si manifesta insieme a fascicolazioni nei muscoli della lingua.
Oltre alle forme classiche esistono alcune variabili cliniche come quelle in cui si ha l’interessamento di un solo arto
(monomelica), con esordio respiratorio e la sindrome SLA demenza frontotemporale.
L’evoluzione clinica varia in base alle forme, la più grave è la bulbare(i pazienti raramente sopravvivono oltre i 5 anni)

SLA demenza
5% dei pazienti con SLA hanno un’alterazione cognitiva nella regione frontale che porta a disturbi del comportamento, instabilità
posturale, allucinazioni e afasia progressiva primaria(disturbo nel linguaggio), nel 50% dei casi si tratta di forme familiari.
Si può presentare come SLA con progressiva comparsa di demenza ma anche come demenza con progressiva comparsa di segni
di SLA.
Irrequietezza, iperattività senza scopo,Giovialità esagerata, Profonda alterazione della condotta sociale, Disturbi
comportamentali predominanti, rispetto ai disturbi cognitivi, Inerzia, mancanza di spontaneità, Perdita di iniziativa, indifferenza
accentuata, Rigidità mentale e perseverazione, Incontinenza precoce, Stereotipie comportamentali pronunciate, Tratti
compulsivi e ritualistici
DIAGNOSI
La diagnosi va fatta sulla base dei dati clinici e dei biomarcatori della malattia che possono essere ricercati nel sangue, nel liquor
o nelle urine
Nel caso della SLA un biomarker ideale dovrebbe avere: alta sensibilità e specificità, tale da essere identificabile all’esordio dei
segni e sintomi della malattia; capacità di discriminare i fenotipi clinici in modo affidabile, sin dall’esordio dei sintomi; capacità
di predire coinvolgimenti distrettuali e modalità di diffusione dei sintomi; capacità di modificarsi in modo prevedibile con la
progressione di malattia e con sensibilità sufficiente da permettere di giudicare la risposta terapeutica; facile ottenimento e
misurabilità.
Biomarcatori neurofisiologici: neurofisiologia esame che ci permette di studiare la conduzione nervosa dei nervi periferici in cui
esistono test che ci permettono di studiare la conduzione nervosa nelle vie centrali che si chiamano potenziali evocati che
studiano sia le vie motorie che le vie sensitive, vi sono poi le elettromiografie per vedere il danno a livello del motoneurone in
quanto le fibre innervate da quel motoneurone vanno incontro a denervazione e vedremo che le fibre muscolari fibrillano , vi
sono poi le risonanze cerebrali, a scopo per lo più di ricerca in quanto se noi facciamo una risonanza magnetica ad un paziente
affetto da SLA non vediamo nulla se non a volte un iperintensità dei tratti corticospinali che solitamente in una risonanza
standard non si vede

GENETICA
Mutazioni in base ai geni alterati

SOD
Gene identificato per primo.
Correlata a forme con ereditarietà dominante, ma esistono anche forme de novo.

TARDBP
Correlato a SLA demenza con evoluzione rapida

FUS
SLA pura con evoluzione molto rapida, i pazienti in genere non sopravvivono oltre i 2 anni

C9orf72
SLA demenza con evoluzione più lenta

la maggior parte è sporadica mentre le forme familiari sono tra il 5-10% e, tra queste, il 20% è rappresentato dalla SOD
la più diffusa è la C9ORF7 che nel 67% dei casi è familiare e nel 11% sporadica, con bassa penetranza

TEST GENTICI
Quando è indicato eseguire il test genetico in un paziente con SLA?
Sempre, se vi è un familiare affetto da SLA
Se non vi sono familiari affetti da SLA:
-Nei soggetti con meno di 45 anni di età
-Nei soggetti con forme clinicamente atipiche: lenta o rapidissima evoluzione, prevalente o esclusivo interessamento del 2°
motoneurone, presenza di segni atipici
-Quando il soggetto interessato lo richieda
PATOGENESI
Nelle forme genetiche il danno al motoneurone è giustificato dal fatto che questi geni sono coinvolti nella crescita o nel danno
del gene che codifica per la proteina che è responsabile delle funzioni a livello del motoneurone. La SOD per esempio si ha un
danno nell’enzima superossido dismutasi 1 (SOD1), un enzima fondamentale per la cellula che interviene nei meccanismi di
difesa contro gli agenti ossidanti, quindi una SOD1 non funzionante fa prevalere processi pro ossidativi e ha un effetto tossico di
tipo ossidativo sulle cellule, che si riscontra anche nelle forme sporadiche, si pensa che alla base del processo degenerativo del
sistema motorio vi sia un danno da stress ossidativo.
Un altro aspetto che è stato considerato è quello della eccito tossicità, legato al neurotrasmettitore glutammato, si è visto che
nei pazienti con SLA vi è un aumento del glutammato e quindi un ipertossicità del glutammato che dovrebbe essere responsabile
del danno.

Geni di predisposizione: geni che esprimiamo tutti ma se si hanno delle alterazioni benigne(polimorfismi) is può avere un
maggiore rischio di sviluppare la malattia
Fattori ambientali: Distribuzione geografica, Esposizione a metalli pesanti e a tossine ambientali , intensa attività fisica(fattore
stressante, ipotesi), traumi, infezioni virali

MALATTIE NEURODEGENERATIVE

DEMENZE

Per demenza si intende un indebolimento delle facoltà mentali causato dalla degenerazione e/o dalla morte delle cellule
cerebrali. La caratteristica essenziale è una perdita delle prestazioni intellettuali di grado sufficiente da interferire con le attività
sociali o professionali. In passato le demenze erano associate alla pazzia e spesso i soggetti affetti venivano isolati o perseguitati.
Le demenze in età senile rappresentano l'85% di tutte le demenze. Questa forte correlazione con l'età ha fatto discutere sulla
possibilità che le demenze possano essere considerate diverse dall'invecchiamento fisiologico in termini "solo" quantitativi o
qualitativi. Quindi l'invecchiamento fisiologico potrebbe essere visto come una lentissima forma di demenza (differenza
quantitativa), oppure l'invecchiamento rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di una malattia vera e propria: la
demenza (differenza qualitativa).
È possibile distinguere due tipi principali di demenze: corticali e sottocorticali.

DEMENZE CORTICALI
(ossia quelle che colpiscono principalmente le strutture della corteccia cerebrale e si caratterizzano per deterioramenti a livello
cognitivo, della memoria e del linguaggio). Tra le demenze corticali ricordiamo l’Alzheimer.
Si tratta di una malattia del sistema nervoso centrale, è la più comune causa di demenza e rappresenta la terza causa di morte
nei paesi occidentali. Circa il 50-70% delle persone che soffrono di demenza sono affette dalla malattia d'Alzheimer. Il rischio di
ammalarsi aumenta con l'età. La durata media della malattia è di dieci anni. La malattia di Alzheimer non ha a tutt’oggi una
causa conosciuta. I primi sintomi della malattia sono spesso confusi e attribuiti semplicemente all'invecchiamento. Essi sono per
lo più rappresentati da disturbi della memoria e del linguaggio. Col progredire della malattia si ha una modificazione del
carattere, i pazienti possono diventare aggressivi, avere disturbi d'ansia e depressivi.
Le lesioni neuropatologiche della malattia di Alzheimer sono presenti diversi anni prima dell’insorgenza dei disturbi cognitivi.
Queste lesioni associano perdita neuronale, placche amiloidi, degenerazione neurofibrillare e angiopatia amiloide.
Evoluzione:L’evoluzione della malattia di Alzheimer è lentamente progressiva. Si osservano una riduzione delle attività
quotidiane, la comparsa di errori nel riconoscimento dei familiari e dei luoghi. La situazione può essere complicata dalla
comparsa di disturbi psichiatrici: depressione, ideazione delirante, allucinazioni, alterazioni comportamentali. Presto o tardi
sopraggiunge la perdita dell’autonomia, che spesso determina l’istituzionalizzazione. Tardivamente si possono osservare crisi
epilettiche o mioclonie. La fase terminale dell’evoluzione corrisponde a uno stato di allettamento permanente con perdita
completa delle capacità di comunicare.
Le forme familiari possono avere esordio precoce nel meno del 5% dei casi e tardivo tra il 15 e il 25% (AD2)
La forma ad esordio più frequente è l’AD3, che riguarda un’alterazione del gene presenilina, questi geni codificano per proteine
importanti nella malattia di Alzheimer, un accumulo di proteina Amiloide è alla base della malattia di Alzheimer formando
aggregati tossici per le cellule e portano alla demenza, quali le placche amiloidi e i fusi neuro fibrillari che provocano un danno al
livello dell’encefalo.
Nelle forme sporadiche non sappiamo perché si crea il danno.
L’allele APOE e4 è associato ad un rischio aumentato d’insorgenza tardiva di malattia di Alzheimer (AD), con esordio dopo i 65
anni. L’allele ha un effetto additivo: la presenza di una sola copia di e4 (e2/e4 o e3/e4) determina un certo rischio che è
maggiore in presenza di due copie di e4 (e4/e4), ossia in omozigosi. È tuttavia importante sottolineare che non si tratta di un
esame diagnostico: la maggior parte degli individui portatori dell’allele e4 non svilupperà mai AD nel corso della vita e esistono
persone malate negative per e4.
Terapia:Alcuni farmaci sono risultati utili per il trattamento sintomatico delle prime fasi della malattia. Non si tratta di farmaci
risolutivi, ma di terapie che permettono ai pazienti di mantenere più a lungo le loro capacità. In questo senso, è di primaria
importanza una diagnosi precoce.

DEMENZE SOTTOCORTICALI
(ossia quelle che colpiscono principalmente strutture che si trovano al di sotto della corteccia cerebrale e si caratterizzano per
deterioramenti a livello della personalità, della sfera emotiva e delle funzioni motorie). Tra le demenze sottocorticali troviamo la
Demenza vascolare e la Demenza dovuta a malattia di Parkinson.

Demenza dovuta a malattia di Parkinson

La malattia di Parkinson è un'affezione del sistema nervoso centrale che colpisce i gangli della base e la substantia nigra. La
malattia di Parkinson colpisce circa una persona su cento e l'età d'insorgenza è di solito riscontrabile tra i cinquantotto e i
sessantadue anni, anche se il 10% dei pazienti contrae la malattia prima dei quaranta anni.
È la seconda patologia autoimmune più comune.
Sintomatologia: I sintomi principali comprendono lentezza dei movimenti, tremore e rigidità muscolare, micrografia (scrittura
piccola) e untuosità della cute. Il tremore in questi pazienti si presenta a riposo mentre scompare nel corso di movimenti
volontari e nel sonno. Inoltre questi pazienti devono continuamente aggiustare la posizione e la postura in quanto presentano
un'andatura incerta che li porta a camminare a piccoli passi per evitare di cadere. Possono essere presenti anche dei disturbi
cognitivi e nel 10-40% dei casi si arriva a una demenza. Non è noto il perché solo alcuni pazienti sviluppino una demenza.
Terapia: non esistono farmaci specifici, ma vengono usate sostanze che compensino la carenza di dopamina nei gangli. Può
essere somministrata la L-DOPA o farmaci dopaminoagonistici che mimano l’effetto di dopamina che forniscono la dopamina
carente, principalmente per via orale, si tratta più che altro di una terapia sintomatica.
Teorie: Sono state formulate varie ipotesi che prendono in considerazione fattori genetici e ambientali. È possibile che entrambe
le possibilità siano vere e cioè che la malattia possa scaturire da una predisposizione genetica che si "incontra" con l'esposizione
a fattori di rischio ambientali. Vi sono le teorie tossica metabolica, che vede come cause l’esposizione a sostanze tossiche come i
pesticidi; la teoria tossica endogena, che trova le cause nell’alterazione dei sistemi di degradazione dei radicali liberi(I radicali
liberi sono composti che possono risultare dannosi se il loro livello diventa particolarmente alto, poiché risultano connessi con
svariate malattie); e l’ipotesi genetica, che afferma che sia possibile che dei geni determinino il danno.L'ipotesi genetica è stata
avvalorata dal fatto che in alcune famiglie è evidente una trasmissione ereditaria e in generale il 15-18% dei pazienti riporta altri
casi di malattia nella famiglia e dall’identificazione dei geni correlati alla malattia di Parkinson.

L’identificazione di alcuni geni correlati alla malattia di Parkinson ha permesso di approfondire, negli ultimi anni, la patogenesi
della malattia e di aprire nuove aree di ricerca

PARK 1
Il gene alterato è l’ α-synucleina, proteina di membrana che regola la sintesi dopaminergica. Ha trasmissione dominante, un
esordio precoce e un’evoluzione aggressiva, ed è caratterizzata dalla presenza di corpi di Lewy.

PARK2
Mutazioni PARKINA
Unica forma che si definisce recessiva, non si può trasmettere ai figli.
L’esordio è molto precoce(35aa), presenta una sintomatologia parkinsoniana, in più possibili distonie, riflessi vivaci e hanno
un’eccellente risposta alla L-DOPA.

PARK 5
UCHL1
Dominante, simile alla parkina, viene fatto un esame in cui si studiano tutti i geni insieme.

PARK 6
PINK1
Giovanile (32-48AA)
Progressione lenta, ottima risposta alla L-DOPA
CI SONO DEI GENI PREDISPONENTI ALLE FORME SPORADICHE La suscettibilità genetica, in associazione con fattori ambientali
può contribuire all’evoluzione della malattia di Parkinson

Demenza vascolare
Si tratta di demenze dovute ad aree di necrosi (morte del tessuto) cerebrale causate da un deficit nella circolazione sanguigna. Il
loro esordio è in genere improvviso, e non sempre comportano un deterioramento cognitivo globale. Lo stroke (o “ictus” o
“infarto cerebrale”) costituisce la causa più frequente di demenza vascolare. Si ha uno stroke quando un'arteria del cervello
viene occlusa o si rompe e quindi non è più in grado di fornire ossigeno e sostanze nutrienti ai tessuti cerebrali. Le cellule del
cervello, private di nutrimento, muoiono. Conseguentemente tutti gli organi sotto il controllo di quelle cellule subiscono delle
alterazioni e si hanno vari tipi di disabilità come la paralisi, le difficoltà visive, le afasie e così via, a seconda dell’area cerebrale
interessata. Ci sono quattro tipi fondamentali di stroke. Due sono provocati dall'occlusione delle arterie cerebrali (ictus
ischemici: trombosi cerebrale ed embolia cerebrale) e due sono dovuti al riversamento del sangue all'esterno dei vasi (ictus di
tipo emorragico: emorragia intracerebrale ed emorragia sub aracnoidea).
Fattori di rischio: modificabili come il fumo, l’ipertensione o l’obesità e non modificabili , costituzionali, quali il sesso(più colpiti
maschi), l’età, la familiarità, la razza e gli aspetti genetici.
Le forma genetiche sono legate ad alterazioni di un singolo gene e non hanno fattori di rischio modificabili.
MALATTIE GENETICHE CHE DANNO ICTUS
Cadasil
Arteriopatia dominante con infarto subcorticale e Leucoencefalopatia.
Provoca un danno nella regione sottocorticale con epilessia, demenza, emicrania.
Il gene colpito e il notch 3 la cui funzione non è ancora ben chiara.
Vi possono essere delle mutazioni de novo ovvero insorte nel paziente stesso, non ereditate ma trasmissibili.
Tra i 20 e i 30anni si può avere la presenza di emicrania con aura, mal di testa preceduto da dolore gastrico o scintillii, segni
premonitori. Tra i 30 e i 40anni se viene fatta una risonanza prima del disturbo si hanno delle mutazioni nella sostanza bianca
detti esiti di eventi ictali silenti. Tra i 40 e i 50anni generalmente avviene l’evento ischemico e si possono presentare disturbi
dell’umore, come la depressione, o disturbi del quadro esecutivo che evolvono in demenza.
Il notch 3 è un gene molto grande composto da 33 esoni, nell’esone quattro sono presenti più interazioni.
Leucoencefalopatia multifocale asintomatica è una patologia dell’encefalo che provoca un’esclusiva o prevalente
compromissione della sostanza bianca, caratterizzata da tetraplegia spastica, cecità e rapida evoluzione in demenza

Malattia di fabry
La malattia di Fabry è una rara malattia genetica ereditaria, causata dalla mutazione del gene GLA, che codifica per un enzima
chiamato alfa-galattosidasi A, che nelle persone con malattia di Fabry funziona male; di conseguenza. le molecole di
globotriesosilceramide tendono ad accumularsi in modo anomalo.
X linked (maschi affetti, femmine portatrici o con pochi sintomi)
Terapia specifica: si ha un accumulo di sfingolipidi quindi si somministra l’enzima per via endovenosa.
Sintomatologia: angiocheratomi, alterazione della cornea, insufficienza renale, cardiopatia ipertrofica.
Per la diagnosi si può dosare l’enzima attraverso spot di sangue prima di richiedere il test genetico.
Nel maschio in età infantile insorgono disturbi neurologici, gastrointestinali e uditivi ai quali poi si aggiungono danni renali
cardiologici e neurologici più complessi.
I pazienti possono essere asintomatici, asintomatici con lesioni, sintomatici con encefalopatia o con disabilità progressiva.
Nelle donne la malattia sviluppa in modo diverso, quando si hanno i sintomi, la malattia è monorgano e raramente viene
coinvolto il rene, a causa della ionizzazione randomizzata dell’X.
Pensiamo alla malattia di Fabry quando sono presenti sintomi suggestivi e a seguito di una anamnesi familiare, da tenere sotto
controllo sono le nefropatia, ictus e le cardiopatie.
Viene effettuata anche una terapia enzimatica sostitutiva consistente in una flebo ogni 15 giorni con efficacia clinica dimostrata
effetti collaterali di scarso rilievo clinico

Ehlers Danlos
Malattia geneticamente determinata, causata da alterazioni al livello del tessuto connettivo e porta fragilità ai vasi.
Ne esistono varie forme
Forma IV:
segni clinici: cute sottile e traslucida, predisposizione ad ematomi e ecchimosi, facies vecchieggiante, aneurismi, dissecazione
carotidi e branche digestive.
Dominante
COL3A1
MALATTIE MITOCONDRIALI
Dovute ad un alterato funzionamento dei mitocondri
Mitocondri: organuli delle cellule, forniscono energia, sono presenti in tutte le cellule dell’organismo, hanno una struttura
peculiare, a fagiolo e sono formati da una membrana interna e una esterna, producono ATP e hanno un loro nucleo e un loro
codice genetico e sono responsabili di alcuni processi biologici delle cellule
Colpiscono per lo più il SNC in quanto colpiscono gli organi che hanno una maggiore richiesta energetica come cervello, muscoli
e muscolo cardiaco, ma possono colpire qualsiasi tessuto, a qualsiasi età e si tratta di malattie multisistemiche rare di cui le
forme più frequenti sono ti tipo ereditario.
Le malattie mitocondriali sono considerate il disordine metabolico più frequente.
Queste patologie sono complesse anche dal punto di vista genetico.
Vi è il DNA mitocondriale che è una piccola molecola considerando che è formato solo da 16 kilobasi e codifica solo per 37 geni .
Questo DNA ha caratteristiche diverse rispetto a quello nucleare. Innanzitutto per il tipo di trasmissione: nella fase di
fecondazione abbiamo l’ovocita e gli spermatozoi, l’ovocita è una cellula che ha il suo nucleo e ha i suoi mitocondri , lo
spermatozoo ha il nucleo con i cromosomi del padre ma non ha i mitocondri, motivo per cui il corredo mitocondriale paterno di
solito non viene trasmesso ai figli, allora se il papà ha una malattia legata ad un’alterazione del DNA mitocondriale non viene
trasmessa, se invece la ha la madre la malattia verrà trasmessa, questo tipo di trasmissione si chiama matrilineare, perché deriva
solo dalla madre. Nel DNA mitocondriale si parla di eteroplasmia, quindi ogni cellula ha tanti mitocondri e ogni mitocondrio ha
tante molecole di DNA, alcuni mitocondri sono normali, altri sono mutati, la percentuale di mitocondri mutati varia e questo
costituisce l’eteroplasmia. Quando abbiamo pochi mitocondri mutati allora abbiamo un fenotipo normale, esiste poi un cut off,
una soglia di eteroplasmia in cui la quantità di DNA mutato è maggiore(>30) e quindi abbiamo la malattia, in quanto il grado di
eteroplasmia correla con la manifestazione dei sintomi ma anche con la gravità. Le variazioni di eteroplasmia sono random, non
prevedibili, però vi è il cosiddetto effetto soglia, con il quale le cellule che hanno alte percentuali di mutazione muoiono, quindi
non abbiamo mai forme con la percentuale di DNA totalmente mutato.
Abbiamo poi delle mutazioni che non si trasmettono e si tratta delle cosiddette mutazioni sporadiche e si tratta di delezioni
singole, in cui manca un pezzo di DNA . ci sono anche forme di malattie mitocondriali dovute a mutazioni dei geni nucleari,
quando si tratta di geni che funzionano per i mitocondri.
Gli aspetti clinici delle malattie mitocondriali sono variabili e hanno un coinvolgimento multi sistemico, il bersaglio più comune è
il muscolo, i pazienti riportano miopatie che si esprime o con una debolezza muscolare prossimale o con l’interessamento di
alcuni muscoli in particolare, che sono i muscoli oculari, la maggior parte dei pazienti ha un abbassamento delle palpebre che si
chiama ptosi e difficoltà nella motilità oculare quindi un deficit nella forza dei muscoli intrinseci degli occhi, che sono segni
apprezzabili anche nella miastenia.
Sono malattie legate all’attività fisica essendo un disturbo energetico.
Altre caratteristiche possono essere la sordità , l’atassia o disturbi a livello di molti organi, i quadri clinici sono molto complessi
con aspetti variabili.
Quando noi sospettiamo una malattia mitocondriale l’iter diagnostico parte dall’analisi della storia clinica e familiare, si
effettuano degli esami di laboratorio per i biomarcatori, esami strumentali per studiare il coinvolgimento multi sistemico, una
biopsia muscolare soprattutto nel caso di forme sporadiche per esaminare le alterazioni specifiche e l’esame genetico.
Biomarcatori: essendo una malattia muscolare la prima sostanza che noi andiamo a cercare è il CK che ha livelli moderatamente
elevati , poi l’acido lattico che viene prodotto a seguito dell’attività fisica perché stimolo i muscoli che derivano l’energia dai
mitocondri, se il mitocondrio non funziona l’acido non viene smaltito in maniera corretta per cui i pazienti hanno una un
iperlattacidemia che si ha sia dopo lo sforzo che a riposo perché c’è una richiesta energetica deficitaria anche a riposo. Questi
biomarcatori però sono poco specifici e poco sensibili perché ci dicono ci sia un danno ma non quale. Sono stati infatti
identificati dei biomarcatori più specifici, in particolare FGF21 e GDF15 e sono fattori di trascrizione che nei pazienti con malattie
mitocondriali sono molto alti rispetto alla popolazione normale o alle altre malattie neuromuscolari, motivo per cui oggi quando
sospettiamo malattie mitocondriali facciamo soprattutto un analisi di questi biomarcatori.

MELAS
Encefalomiopatia con episodi simil ictali con acidosi lattica
Giovani che hanno episodi tipo ictus in età giovanile però non si tratta di ictus da istruzione del vaso ma è legato a cause
energetiche in determinate aree del cervello, che dà un danno in quell’area e si vede nelle risonanze come delle zone bianche
ma non sono veri e propri ictus perché un ictus nella risonanza si vede in corrispondenza del vaso che si è ostruito invece in
questo caso non ha una distribuzione legata ad un danno dovuto a un ostruzione ma è aspecifico e ci fa sospettare ad una forma
di evento simil ictale, non ad un ictus. Questi pazienti hanno degli aspetti di biopsia muscolare con delle fibre scure, le cossi
dette fibre rosse raggiate dovute ad un accumulo mitocondriale.
Questa malattia è dovuta ad una singola mutazione nel DNA mitocondriale localizzata nella posizione 3243 e si può manifestare
con in fenomeni di ictus, ma certe volte anche con o solo problemi oculari , o con un quadro caratterizzato da diabete e sordità,
però nel 50% dei casi i soggetti non hanno la sindrome hanno una di queste cose ma non tutto insieme.

MERRF
Epilessia miolonica con fibre rosse raggiate
Fibre che si vedono durante la biopsia
È una malattia in cui i pazienti hanno l’epilessia, atasia, debolezza muscolare, ipoacusia,atrofia ottica e nel DNA mitocondriale
troviamo una mutazione A8344G.
Questi pazienti oltre l’atassia, quindi atrofia del cervelletto, hanno dei lipomi, masse sottocutanee di grasso a livello della regione
del tronco, dell’addome e degli arti, sono espressione clinica di questa malattia, nei punti in cui si hanno dei residui di grasso
bruno, si possono togliere ma spesso si riformano

LHON
Neuropatia ottica ereditaria di leber
Forma in cui i pazienti hanno un danno acuto e improvviso del nervo ottico , solitamente si tratta di giovani adulti
prevalentemente maschi che hanno un calo della vista acuto, si tratta di un danno monoculare, inizia solo in un occhio e
nell’arco dei sei mesi successivi coinvolge l’altro occhio. I pazienti hanno un disturbo della visione di centro ma si conserva la
visione periferica
Matrilineare
Ereditaria
Ma la hanno per lo più i maschi perché spesso le donne non la esprimono e se la esprimono la esprimono dopo i 50anni , ha una
bassa penetranza, soprattutto tra le donne perché gli estrogeni, ormoni femminili, sembrano avere un effetto protettivo sullo
sviluppo della malattia, quindi fino alla menopausa le donne sono protette. Vi sono due fasi della malattia, la fase infiammatoria
del nervo ottico e la fase atrofica in cui il nervo si atrofizza.
Possono esserci tre mutazioni diverse, ma ovviamente ne basta una per avere la malattia .

SINDROME DI KEARNS-SAYRE
Forma sporadica con esordio intorno ai 20 che si caratterizza principalmente da un progressivo deficit della oculomozione e
ptosi palpebrale, a cui si può associare miopatia, retinopatia pigmentosa, cardiomiopatia, atassia cerebellare, neuropatia
sensitiva, sordità, diabete, e altre endocrinopatie.
La mutazione è una delezione singola del DNA.

C PEO
in cui vi è solo la ptosi e il deficit nell’oculomozione.
Forme sporadiche, matrilineari, AD, AR
Esordio intorno ai 20 anni

TERAPIA: solo per la neuropatia ottica di Leber vi è un trattamento e consiste nel uso di un farmaco che si chiama l’idebenone,
che, in alcuni pazienti, è risultato efficace nel rallentare la progressione della malattia durante la fase acuta e va somministrato
per via orale ad alto dosaggio il più precocemente possibile per bloccare la degenerazione del nervo ottico.
Risultati incoraggianti sono stati invece ottenuti dalla terapia genica, consiste nell’inovulare dentro l’occhio un costrutto che
viene incamerato e sostituisce il mitocondrio alterato, ancora questa procedura non è stata approvata, ma può esserne
concesso l’uso compassionevole.
Paraparesi spastiche ereditarie
Malattie che rientrano nell’ambito delle malattie neurodegenerative ereditarie caratterizzate da un’alterazione delle vie
motorie, quindi le vie piramidali, questi pazienti hanno essenzialmente un aumento del tono agli arti inferiori,una spasticità, una
debolezza muscolare agli arti inferiori e un aumento dei riflessi. Esistono varie forme di paraparesi spastiche che si
caratterizzano per una notevole eterogeneità clinica, infatti esistono forme pure e forme complicate, le forme pure sono quelle
in cui il paziente ha solo la spasticità agli arti inferiori associai talora al piede cavo o ad un lieve declino cognitivo, nelle forme
complicate invece si associa un ritardo mentale, quadri di demenza o un interessamento extraneurologico, l’eterogeneità clinica
è dovuta al fatto che i pazienti talora hanno lo stesso genotipo ma si possono presentare forme diverse, quindi la diagnosi è
complessa. Esiste poi la cosiddetta eterogeneità genetica cioè dal punto di vita di trasmissione ereditaria distinguiamo forme
dominanti, recessive o legate al cromosoma X, che si distinguono anche per frequenza e manifestazione clinica, le forme
dominanti sono la maggior parte, hanno un esordio variabile che va dall’infanzia all’età adulta e sono prevalentemente delle
forme pure a lenta progressione; le forme recessive sono circa il 30%, con un esordio più precoce rispetto alle forme dominanti,
sono per lo più forme complicate e hanno una progressione un po' più rapida; le forme legate al cromosoma X sono molto rare e
esordiscono nei primi anni di vita con progressione rapida.
Una cosa che noi dobbiamo considerare nella diagnostica è la diagnosi differenziale con forme non genetiche, cioè si può
manifestare nel corso di patologie acquisite, ma ad un primo approccio dobbiamo valutare se vi è una ereditarietà, valutare l’età
di esordio, gli aspetti epidemiologici e altri esami come la risonanza e le neuro immagini per indirizzarci su una forma genetica o
una forma acquisita. Nell’ambito delle diagnosi differenziali con forme non genetiche dobbiamo dire che di solito i pazienti con
forme genetiche hanno un esordio più subdolo mentre nelle forme acquisite è più acuto, quindi più rapido, così come il decorso.
Come esami di laboratorio per differenziare le forme genetiche dalle forme acquisite abbiamo una serie di screening di
laboratorio e essenzialmente ci permettono di differenziare le forme da deficit vitaminico, infatti dosiamo la vitamina B12 o
l’acido folico, da forme che si manifestano con deficit di caruloplasmina. Alcuni esami di laboratorio ci aiutano nel definire il
fenotipo, se si tratta quindi di forme pure o multisistemiche, come la visita oculistica, per vedere se il paziente ha un’atrofia
ottica o una cataratta che ci indirizza su alcune forme invece che verso altre, la risonanza dell’encefalo e del midollo epr le
patologie vascolari o carenziali, lo studio neurofisiologico quindi l’elettromiografia, e talora anche l’esame del liquor che ci aiuta
con malattie acquisite autoimmuni del SNC.
Alcune malattie che noi valutiamo come diagnosi differenziale con le paraparesi spastiche sono la sclerosi multipla, le
leucodistrofie, deficit di vit. E b12 e rame, la sla, alcune forme di atassia.
Essenzialmente è importante in un sospetto di paraparesi spastiche valutare nell’anamnesi familiare il tipo di trasmissione,
esistono però le cosiddette forme sporadiche quindi senza precedenti in famiglia, che non sempre sono davvero sporadiche
dovute al fatto che esiste il fenomeno della penetranza incompleta, quindi i familiari possono avere la stessa alterazione
genetica e non manifestare la malattia. Esistono poi le mutazioni de novo quindi non trasmesse dai genitori ma che compaiono
per la prima volta nel paziente, o casi in cui i genitori non hanno potuto manifestare la malattia a causa di una morte prematura
o talora hanno dei segni clinici frusti di scarsa rilevanza, per cui è necessario visitare i familiari di primo grado.
Per quanto riguarda l’età di esordio può riguardare tutte le età ma solitamente nella prima infanzia suggerisce forme legate al
cromosoma x, in adolescenza suggerisce forme recessive e in età adulta suggerisce forme dominanti, anche se esistono
ovviamente delle eccezioni. Se poi parliamo di criterio epidemiologico per orientarci valutiamo questo criterio andando a
studiare da prima le forme più frequenti, allora se noi parliamo di forme dominanti la più frequente è la forma SPG4, poi SPG3A
mentre le altre sono forme molto rare, un altro aspetto che andiamo ad indagare sono le caratteristiche cliniche, vi sono infatti
forme associate al ritardo mentale o a neuropatie o altri aspetti clinici che ci aiutano ad identificare la forma specifica.
Per esempio la forma SPG11 si caratterizza per la presenza in risonanza di un aspetto mal formativo che è l’assottigliamento del
corpo calloso, ma anche SPG15; un altro segno è l’atrofia cerebellare che si trova in SPG3, 4, 5,7, 32; nell’SPG5 alla risonanza si
hanno degli aspetti di sostanza bianca diffusi come anche nella sclerosi multipla;un altro esempio è la SPG22 caratterizzata da un
ipomielinizzazione congenita con successivi incompleti aspetti di remielizzazione.

SPG4
Forma più frequente tra le forme dominanti, con lieve prevalenza maschile, e paziente per lo più sintomatici. Come età di
esordio vi è una prevalenza tra la terza e quarta decade con un discreto picco anche nei primi dieci anni, mentre più raramente
l’esordio si ha oltre i 50 anni. Per quanto riguarda l’espressione clinica, nella maggior parte dei casi si tratta di forme pure, quindi
i pazienti hanno solo la spasticità negli arti inferiori, una percentuale di casi hanno delle forme complesse con malformazioni
scheletriche o coinvolgimento cerebellare.
Per quanto riguarda gli aspetti di risonanza che di solito ci aiuta a distinguere le forme acquisite dalle forme genetiche e ci da
alcune caratteristiche di forme specifiche, di solito nella forma SPG4 non ci sono alterazioni di risonanza che i indirizzino
nell’identificazione del genotipo, raramente si ha un atrofia cerebrale e solo nell’1% una atrofia del cervelletto. Per quanto
riguarda le alterazioni genetiche possono essere diverse.
Casistica italiana uguale alla casistica francese
SPG3A
È una forma che esordisce più precocemente, quindi in età infantile, ha una progressione lenta che prevede prevalentemente
forme pure anche se i pazienti possono talora avere neuropatie o segni cerebellari e viene considerato come primo caso da
studiare come esordio prima dei dieci anni nelle forme dominanti.

SPG17
Forma rara, in cui si ha una neuropatia periferica che si manifesta con un ipotrofia dei muscoli distali degli arti e in questo caso i
pazienti vanno analizzati con una diagnosi differenziale con le neuropatie genetiche in particolare con le charcot marie thoot.

SPG5
Forma recessiva che si caratterizza per un esordio variabile tra la prima e la quarta decade ed una progressione lenta e per la
presenza a livello della risonanza delle alterazioni della sostanza bianca.

SPG7
Forma recessiva che si caratterizza per la presenza dei segni cerebellari e l’atrofia cerebellare alle risonanze, è una forma non
tanto frequente, un po' complicata perché può dare anche neuropatia o atrofia ottica.

SPG11
Forma con esordio spesso nell’infanzia e si caratterizza per la presenza del corpo calloso sottile, è una forma ad evoluzione non
molto lenta e intorno alla terza e quarta decade necessitano della sedia a rotelle e si ha una ridotta attesa di vita.

I geni coinvolti in queste forme sono geni che hanno ruoli differenti nel SN, per la SPG4 il gene codifica per una proteina che si
chiama spastina che ha un ruolo nell’organizzazione del trasporto assonale e quindi agisce sullo sviluppo degli assoni; nelle
forme SPG3A e SPG10 le proteine sono proteine che intervengono nel controllo del trasporto assonale e determinano un fanno
a livello degli assoni motori che poi è responsabile della malattia.
Quando noi andiamo a studiare questi pazienti del punto di vista genetico possiamo procedere in due modi. Possiamo o andare
ad analizzare il singolo gene o valutare dei pannelli di geni associati a tale patologia, un approccio ancora più esteso è quello di
fare tutto il sequenziamento dell’intero esoma, nonostante i vari approcci genetico molecolari, questi esami non ci permettono
di identificare le alterazioni genetiche in questi pazienti, vari studi dimostrano delle frequenze di diagnosi definitiva che variano
dal 20 al 60%.
Nella maggior parte dei casi non abbiamo una terapia specifica ma abbiamo dei farmaci di supporto, per ridurre la spasticità si
usano degli antispastici e in particolare per l’SPG5, la cui alterazione genica riguarda una proteina che è coinvolta nel
metabolismo lipidico si usa il farmaco definito atorvastatina che si usa per ridurre i livelli di colesterolo nel sangue.