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sbobinature

Neurologia

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Prof. Orzi 2-03-2011
Introduzione al Corso
Per “organici” intendiamo quella serie di disturbi dati da meccanismi strutturali, chimici, o metabolici noti.
Per “non organici” intendiamo i disturbi di cui non conosciamo ancora cause specifiche di tipo fisiopatologico.
Damasio, ha cercato di classificare in senso gerarchico le funzioni cerebrali, dalle meno complesse, site in fondo
alla lista, alle più complesse.
- Coscienza
- Linguaggio
- Azioni specifiche
- Emozioni specifiche
- Attenzione focalizzata
- Attenzione di base
- Stato emotivo
- Vigilanza
- Funzioni sensitive e motorie

Chiaramente la neurologia ha cominciato a studiare i disturbi sensitivi e motori, poichè erano i primi e più
elementari che potevano essere indagati dai medici dei secoli passati.
Altro concetto fondamentale nell’analisi del cervello è: è un organo molto eterogeneo ossia diverse parti di esso
svolgono funzioni anche molto diverse tra loro, a differenza del cuore o del fegato, che sono
anatomofunzionalmente piuttosto omogenei.
Questo concetto diede vita alla frenologia, “scienza” che studiava le aree cerebrali destinate alle singole emozioni
o azioni (tipo un area per l’amore, una per l’odio etc..), dando anche luogo a idee malsane come la capacità di
determinare l’intelligenza dell’individuo dalla sua conformazione cranica.
Ovviamente le indagini Pet hanno fornito e stanno fornendo grandi informazioni circa la funzione di alcune aree
rispetto ad altre.

Per quanto concerne le funzioni più elementari, è verosimile affermare che la lesione di un’area, ne determina la
compromissione. Ma per funzioni più complesse, le lesioni di aree diverse possono compromettere la stessa
funzione.
Quindi ricapitolando:
1- Il Cervello è un organo eterogeneo.
2- L’eterogeneità riflette Processi Evolutivi.
3- Molte funzioni mentali emergono dalla complessità.

Lesione Focale:

- Esiste una estrema varietà di sintomi o segni a seconda della sede di lesione
- Lo stesso sintomo può essere prodotto da lesioni diverse
- La stessa lesione può dare sintomi diversi

Più spesso il medico, a seguito di una patologia focale osserva delle lesioni che sono ESITI del danno focale stesso.
Segni o sintomi saranno pertanto espressione di queste lesioni; e possono essere:
a. In difetto (paralisi)
b. In eccesso (tremori)

Le Lesioni Globali invece sono più spesso causate da disturbi metabolici o da lesioni estese e bilaterali. Si
intendono qui più comunemente quei disturbi che alterano lo stato di coscienza, inteso come danno non focale
che causa una alterazione della vigilanza (arousal).

Ebbene, come si è proceduto nello studio del sistema nervoso centrale? Dall’approccio descrittivo iniziale (si pensi
alla nomenclatura pedante delle varie scissure, dei nervi o dei processi etc...), si è proceduti andando a
selezionare dei modelli animali. Quindi o si cercava di capire l’effetto di determinate lesioni o si indagava l’azione
di alcuni organi basilari, negli animali meno evoluti (nel gergo anglosassone si identificano questi due approcci
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come top-down ossia dalla lesione alla manifestazione, e bottom-up, ossia analogia con modello animale).
Paul Broca per esempio ebbe l’intuizione geniale di analizzare i cervelli presi come reperti autoptici, che
provenivano da pazienti con difetti di funzionalità del linguaggio.
Fu così definita l’Afasia di Broca:
- Il soggetto ha una parola non fluente
- Agrammaticale
- Usa più spesso l’infinito
- Parla in modo monotonico.
- Viene però conservata la comprensione delle parole
- E’ alterata la capacità ripetizione delle parole.

Questo piccolo test, serve a capire il difetto afasico del paziente: come potete leggere l’operatore dice una frase
con una sintassi da frase passiva, e il paziente capisce solo le parole cavallo calcio e mucca, quindi indicherà la
figura di sinistra.

Qualche anno dopo un altro medico, Wernicke comprese i meccanismi di un’altra afasia che da allora porta il suo
nome:
- I soggetti hanno parola fluente
- Intonazione corretta
- Hanno in questo caso difficoltà di comprensione del linguaggio (anomia)
- Hanno anche la tendenza a coniare nuove parole (parafasia).

Fino a qualche tempo fa si usava un modello di analisi e diagnosi differenziale tra le aree del linguaggio: il modello
di Lichtheim.

Come vedrete dalla figura, questo modello vede:


- La corteccia come apice del triangolo, che produce il concetto della parola
- La zona recettiva, indicata dalla A, che è deputata alla recezione del significato della parola
- La zona motoria del linguaggio, indicata dalla M, deputata alla esecuzione motoria del linguaggio
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Tale modello consente di fare una prima distinzione delle afasie in base a tre parametri clinici:
la fluidità di linguaggio, la comprensione e la ripetizione. A seconda delle caratteristiche conservate o perse, una
tabella purtroppo non pervenuta, classifica sommariamente le afasie, distinguendo quella di Wernicke, quella di
Broca, quella transcorticale e quella globale. Conoscere la tabella non è fondamentale.

Prosegue citando gli esperimenti sulla depolarizzazione neuronale degli anni 40 effettuati sui neuroni dei calamari
giganti.
Porta come esempio inoltre i riflessi osteomioarticolari, tipo quello rotuleo. Con una percussione stimoliamo dei
sensori di tensione tendinei che con un sistema monosinaptico, conservato nell’evoluzione, stimola la contrazione
di un gruppo muscolare (antigravitario) ed inibisce il gruppo muscolare antagonista.
Proprio i riflessi sono oggetto di indagine dei neurologi: ci sono condizioni di riduzione della sensibilità ai riflessi,
ma anche condizioni di aumento della loro capacità di risposta. Si hanno quindi alterazioni:
- In eccesso
- In difetto, patologia dell’arco riflesso riguardante il tratto sensitivo
- Globale: nella Sindrome di Guillain Barrè per esempio sia il neurone afferente che quello efferente sono
lesi, perciò il difetto sarà generalizzato.
- Locale: indicativa di malattia del singolo nervo, più spesso traumatica

In condizioni di lesione della via piramidale (tipo del primo motoneurone), si avrà un accentuazione del riflesso da
stiramento (intende i riflessi evocati dal martelletto).

Gli esperimenti di neurochirurgia di Penfield negli anni 50 permisero di identificare in modo più corretto l’azione
della via piramidale, definendo il famoso Homunculus motorio. La via Piramidale è filogeneticamente più recente
e compare nei primati; è deputata all’esecuzione volontaria delle azioni.
Il tono muscolare è dato dalla resistenza allo sforzo, ed è determinato sopratutto dall’azione dei riflessi di
stiramento antigravitari. Nei soggetti che subiscono una lesione della via piramidale:
- Si ha accentuamento del riflesso da stiramento, che determina una tendenza maggiore a flettere l’arto
superiore ed estendere l’arto inferiore.
- Riduzione della forza muscolare.
- Ipertonia della sola muscolatura antigravitaria, determinata dalla accentuazione dei riflessi suddetti.
Queste tre condizioni caratterizzano la spasticità muscolare di tali pazienti.
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Per cercare di intuire il livello a cui è avvenuta la lesione, partiamo dalla clinica capendo quali movimenti siano
compromessi, e usando come riferimento l’homunculus motorio possiamo risalire alla zona corticale o midollare
lese dalla patologia di fondo.
Esempio inerente al nervo faciale:
Il faciale innerva il corrugatore della fronte e gli orbicolari di occhio e bocca, ma le efferenze motorie buccali sono
in un punto della corteccia, mentre quelle orbicolari oculare e della fronte provengono in parte anche da aree
corticali controlaterali. Ne consegue che se la lesione è centrale o comunque prima di un nucleo centrale
(presumiamo sia un nucleo pontino o bulbare, non ci ha detto quale), solo l’orbicolare della bocca sarà stato leso,
mentre gli altri due muscoli conserveranno la loro azione.
Viceversa alla lesione del nervo faciale periferico, si associa una paresi o paralisi completa dei tre gruppi muscolari
indicati, come vedete nella figura sottostante.
Paralisi Periferica Faciale (VII Nervo Cranico)

Sere, non noti una certa somiglianza?

Schema della via piramidale

Segue esercizio di ragionamento sulle lesioni della via piramidale a diverse altezze. (seguite lo schema sottostante)

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Elencheremo le lesioni cerchiate, con un numero crescente, dall’alto verso il basso:
1. La lesione vascolare determina danno corticale in corrispondenza dell’area motoria del braccio (secondo
l’homunculus) controlaterale, dato che siamo sopra la decussazione bulbare.
2. La lesione causa emiparesi controlaterale, poiché coinvolge tutto il fascio nervoso che convoglia le fibre
motorie corticali (di tutto l’Homunculus).
3. Si avrà tetraparesi perchè coinvolge tutto il diametro del midollo spinale
4. La lesione determinerà paresi/paralisi dell’arto inferiore omolaterale (supponendo che il danno sia ben
sotto C7)
5. Danno che coinvolge sia i motoneuroni che la via piramidale, ed essendo sistemica, può dare paraparesi
(paresi degli arti inferiori)
6. Lesione della radice o del nervo, che causa paralisi flaccida del distretto innervato da quella radice

Per ricapitolare:
- La lesione della via piramidale darà deficit di forza, spasticità ed iperreflessia
- La distribuzione del difetto suggerisce la localizzazione del danno
- La modalità di insorgenza suggerisce la patogenesi, ossia se impiega anni per diventare emiparetico il
paziente, mi aspetto un’eziologia degenerativa, neoplastica, infiammatoria...

Come si osserva, vediamo una lesione


completa del midollo spinale dopo C4,
pertanto ipotizziamo che il danno sarà una
paraparesi, con conservazione della
funzione degli arti superiori (almeno fino
alla spalla). Gli arti inferiori saranno
pertanto paretici, estesi e spastici.

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Caso clinico tipico da esame:
Un uomo di 65 anni si presenta in ambulatorio per improvvisa comparsa di “bocca storta” e “occhio aperto”.
L’esame obbiettivo mostra debolezza del muscolo orbicolare della bocca di destra ed orbicolare dell’occhio di
destra (difficoltà ad abbassare la palpebra). Presenza di diabete in anamnesi. (Paralisi di Bell, o periferica del
nervo faciale)

SENSIBILITA’ – Recettori somatosensoriali (mostra una brutta immagine schematica dei vari recettori)

Esistono sostanzialmente due vie della sensibilità: una che media quella superficiale, tattile e termica (protopatica)
ed una che media la sensibilità epicritica o propriocettiva, più profonda, che determina appunto il senso di
posizione, ed è determinata dai vari fusi miotatici, complessi di golgi, strutture articolari etc..
La sensibilità epicritica si incrocia all’altezza del bulbo, mentre quella protopatica si incrocia molto
prossimalmente, quando ancora è nel midollo spinale (per prossimale, se parlo di sensibilità periferica, intendo
quello che è più vicino alla cute e ai muscoli).
I neurologi testano queste due sensibilità o con la stimolazione dolorosa, termica etc.. per la sensibilità
protopatica, o chiedendo al paziente di chiudere gli occhi e di indicare al medico dove si trovano le diverse parti
del loro corpo (per la epicriticità o propriocezione).

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04.03.11
Prof Orzi

Lo stesso disturbo può esser dovuto a diversi tipi di lesioni.


La scorsa volta è stata trattata la differenza tra lesione globale e focale. Per riprendere il discorso un esempio di
lesione focale e alterata funzione è l’afasia di Brocà.

Le afasie non sono patologie ma esiti di patologie quindi se sono causate da uno stroke ci potrà essere -

Nel broca il pz ha difficoltà a parlare, manca la sintassi e la grammatica e nella ripetizione delle frasi pronunciate
dal medico il pz è lento e impreciso. Usa un monotono ma cmq le parole sono corrette. Individua gli oggetti e
comprende le parole.
Bisogna porla in diagnosi differenziale con l’afasia di Wernicke, anch’essa dovuta ad una lesione focale. In questo
caso il linguaggio è fluente , volubile e ben articolato, la comprensione è alterata e usa parole inventate e che
non hanno senso(ad es usa un misto tra parola forchetta e coltello e dice colchetta). C’è prosodia.
Le lesioni associate all’afasia sono visibili alla TAC; una causa frequente è lo stroke.

Se la lesione coinvolge sia l’area anteriore che quella posteriore abbiamo una afasia globale. Il pz non pronuncia
nessuna parola, sia la comprensione che la parte motoria del linguaggio(formulazione della parola) sono alterate.
Non riesce nemmeno a dare un nome agli oggetti che vede né a ripetere frasi.

Lichtheim’s model

Se il pz riesce a ripetere ciò che gli viene detto significa che l’asse A2-M1 (A2 = comprensione ; M1=
verbalizzazione)è integra; se invece la connessione tra le 2 o una delle 2 è lesionata si avranno problemi del
linguaggio. Il test di ripetizione è quindi utile per vedere quali aree del linguaggio interessa. Importante è
l’intensità / gravità della lesione infatti nella Broca tipicamente il pz non ripete le parole ma se la lesione è poco
estesa lo fa.

Ci sono anche forme di afasie che non sono collegate a stroke come ad es da demenze. Un tipo di afasia da
demenza è l’afasia primaria progressiva in cui il pz nel tempo perde le parole per cui la situazione si aggrava
sempre di più negli anni o addirittura nei mesi. Il disturbo in questo caso non è immediato, come nello stroke, ma
è graduale nel tempo.

I RIFLESSI
Nella valutazione dei riflessi importante è valutare la simmetria e la differenza di risposta tra gli arti superiori ed
inferiori.
Le situazioni in cui il riflesso è ridotto sono tutte quelle situazioni in cui c’è una compromissione di una delle
strutture dell’arco riflesso. Sono patologie del Sistema nervoso periferico. La distribuzione dell’iporiflessia mi dà
l’idea della patologia.
La localizzazione dell’iporiflessia ci indica dove è localizzata la patologia. Se è molto limitata pensiamo ad una
radicolopatia, se invece è diffusa pensiamo ad una polineuriopoatia o una malattia dei muscoli. Per capirlo
dobbiamo valutare sempre tutti i riflessi di tutti i distretti.
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L’iperiflessia
Il riflesso è aumentato in caso di lesione della via piramidale(è una via monosinaptica). Influisce soprattutto sul
riflesso da stiramento e quindi abbiamo ipertonia (cioè aumento della resistenza) dei muscoli antigravitari e
diminuzione della forza.
Il riflesso di Babinski è un riflesso polisinaptico, non è un riflesso da stiramento ma si ha una sua alterazione in
caso di lesione della via piramidale. Di conseguenza se il babinski è positivo vado comunque a valutare
l’iperriflessia, l’ipertonia e la poerdita della forza.
Una perdita di forza è tipica della lesione della via piramidale però se associata agli altri segni perché una perdita
solo della forza può essere associata anche ad altre patologie come quelle muscolari.

VALUTAZIONE DELLA FORZA (ci dovrebbero essere le immagini sulla valutazione della forza ma a me nn si aprono
quindi nn le posso allegare)

1. La pz è seduta con le braccia distese e gli occhi chiusi: se c’è perdita di forza c’è caduta del braccio
interessato.
2. Pz seduta con le braccia distese e gli avambracci supini. (le braccia e le mani si mettono come se uno
dovesse reggere un vassoio). La manovra è positiva quando c’è pronazione. In questo caso non valutiamo
l’abbassamento del braccio ma la rotazione. È un segno importante per valutare la forza!!

Se queste due manovre sono positive e si associa anche ipertonia e iperiflessia significa che c’è stata una lesione
della via piramidale.

3. Pz stesa in posizione supina con le cosce sollevate e gambe estese (decubito supino e gambe a 90°). Se
abbassa una delle gambe la manovra è positiva.
4. pz a decubito prono con gambe alzate a 90°. Se una delle due gambe scende la manovra è positiva.

La conclusione è che:
- I riflessi si valutano tutti perché talvolta il quadro può essere sfumato.
- Bisogna paragonare non solo la simmetria ma anche le differenze tra arti superiori e inferiori perché se c’è una
paraparesi la forza è diminuita solamente negli arti inferiori ma non in quelli superiori.

EMIPARESI
Spesso l’esordio è improvviso perché il pz non sente dolore e si accorge dalle conseguenze del danno(il pz si
sveglia la mattina va a lavarsi i denti e vede che ha la bocca storta e che non riesce a lavare i denti come
quotidianamente fa). Verosimilmente in questi casi la patogenesi è vascolare.
Se un pz ha una paresi della bocca dobbiamo valutare se è stato colpito il facciale centrale o periferico.
Se c’è la lesione solo del facciale centrale la paresi interessa solo la bocca mentre corruga la fronte e chiude gli
occhi.
Invece nella lesione del facciale periferico il pz non corruga la fronte, non chiude bene l’occhio dal lato colpito e
non muove bene la bocca.

Altro caso in cui la patogenesi è vascolare è:

Caso clinico
Pz 65 anni pz si presenta al ps con bocca storta e occhio aperto con interessamento del muscolo orbicolare. La ha
diabete. Diagnosi: paresi del facciale da mononeuropatia diabetica associata causata da lesione dei vasa
nervorum.

VIE SENSITIVE
Vie sensitive si distinguono in via sensitiva protopatica (superficiale) e via sensitiva epicritica (profonda). Le due
vie decussano in maniera diversa. La protopatica decussa subito mentre l’epicritica decussa dopo. L’epicritica è
insieme alla piramidale una via moderna dal punti di vista filogenetico e quindi decussano insieme.

Trigemino
Il nervo è misto per cui è sia sensitivo ch motorio. La parte motoria riguarda i muscoli della masticazione , dal
punto di vista clinico ci importa poco.
La parte sensitiva sia profonda che superficiale della testa sono mediate tutte dal trigemino. La distinzione della
via superficiale e profonda nella testa è molto difficile. 9
Il nervo trigemino ha un grosso nucleo posizionato nel tronco. È chiamato così perché ha tre branche(superiore=
oculare intermedia = mascellare , inferiore= mandibolare).
Quindi se la lesione è a livello di una branca, cioè periferica, sarà molto localizzata mentre se interessa la parte
iniziale del nervo, cioè quando ancora non si è diviso nelle tre branche (ma non nel nucleo), il disturbo riguarderà
tutte e tre le branche.

DERMATOMERI
Si dividono in cervicali, toracici e lombari.
Se una persona dice di avere un disturbo del braccio nella porzione anteriore che non comprende però tutte le
dita possiamo capire se il disturbo è radicolare o no andando ad evocare il riflesso relativo a quella radice. In
caso di disturbo radicolare il riflesso è ridotto. A questo punto andiamo a valutare anche la componente motoria.
La componente sensoriale la valutiamo batuffolo o con l’aghetto mentre quella motoria con il martelletto.

(il prof ci ha lasciato 2 assunti: ciascun nervo può contenere diverse radici e le radici confluiscono in più nervi!!).

La distribuzione della ipoestesia e del dolore suggerisce la localizzazione del danno. Se ho una lesione encefalica
dx noterò una lesione motoria a sx. il sintomo sarà controlaterale rispetto alla localizzazione della lesione.

Nel talamo passano tutte le vie che vanno alla corteccia. Nella corteccia abbiamo anche l’homunculus sensitivo
(vedi altra lezione con l’homunculus motorio). La rappresentazione dei diversi distretti a livello della corteccia e
quindi la diversa grandezza delle varie porzioni dell’homunculus dipendono dall’acutezza sensitiva dei distretti
( per cui avremo delle dita enormi, grandi polpastrelli etc mentre il tronco sarà molto piccolo). Poiché le vie
sensitive del viso sono veicolate dal trigemino, questo sarà ampiamente rappresentato sull’homunculus sensitivo.

A seguito di domanda di mallel il prof ha detto che : I due homunculus sono contigui e in mezzo c’è la scissura di
rolando.

SINDROMI ALTERNE

La via protopatica ( in verde) decussa subito quindi entra nel midollo già decussata.

La via profonda epicritica (si chiama profonda perché i recettori non sono sulla cute, come nella protopatica, ma
a livello delle articolazioni e dei tendini. Questa via la possiamo analizzare o con il diapason o valutando il pz in
piedi ad occhi chiusi). Colore azzurro

In rosso c’è il trigemino. 10


A livello del talamo tutte e tre le vie sono unite e vanno all’homnculus.

NB il disegno è un modello semplicistico delle vie utile in clinica ma il tutto è molto più complesso.

Caso clinico 1
Una pz ha una lesione alta a livello del midollo cervicale. La pz avrà una perdita sia della sensibilità epicritica che
protopatica bilaterale ad esclusione del viso (perché non è coinvolto il trigemino). Dobbiamo valutare il livello per
capire a che punto si trova la lesione testando la sensibilità della pz.

Caso clinico 2
La pz dice di non sentire bene a tutte e due le gambe. A questo punto dobbiamo chieder fino a che punto non
sente e valutare con lo spillo la sensibilità. Andiamo così a stabilire il LIVELLO.

 Se è stato colpito tutto il midollo la lesione sarà bilaterale e ci sarà anche paralisi.
Se la signora ha un disturbo della sensibilità, ma non motorio, nel midollo la lesione sarà prevalentemente
posteriore. Se invece c’è un danno anche motorio la lesione coinvolgerà sia la porzione anteriore che posteriore
del midollo. (nel midollo i cordoni anteriori veicolano principalmente la funzione motoria ,mentre quelli posteriori
la sensibilità).

 Se la lesione è a livello del tronco, essendo una porzione vitale e ricca molto spesso le lesioni del tronco
portano alla morte. Se la lesione è qui la pz avrà perdita della sensibilità epicritica e protopatica contro
laterali per cui sarà emiparesi mentre sarà colpita anche la via del trigemino ma omolaterale (perché
bisogna ricordarsi che tutto sta per due !!!!!!nel disegno c’è solo una linea).

IN caso di SINDROME ALTERNA la localizzazione è AL TRONCO!!!!!

Se la sindrome alterna c’è disturbo del volto da un lato e del tronco dall’altro lato. La dimensione del danno e la
precisa localizzazione dà adito a tanti diversi quadri clinici.
Se c’è una patologia del plesso che prende più radici c’è diagnosi differenziale tra sindromi alterne e radiculopatia.
La differenza sostanziale è che il plesso ha sia fibre sensitive che motorie quindi andiamo a vedere i riflessi e la
forza perché non solo la sensibilità ma anche i riflessi saranno persi. Chiedo alla pz se non sente solo in alcune dita
o in tutte perché può essere solo una cosa di una radice.

 Se la lesione è a livello del talamo avremo perdita della sensibilità epicritica, protopatica e paresi e
perdita di sensibilità del volto tutto contro laterale.

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A Lesione talamica tutte le fibre hanno già decussato quindi la paresi e la perdita di sensibilità sono entrambe
contro laterali al danno

B sindrome alterna del tronco

C lesione midollare il livello ci dice che è una lesione toracica

D patologia del canale mielinico (molto rara) che prende le fibre verdi che passano all’interno del canale. Colpisce
solo un tratto del midollo. Il quadro clinico non si accorda con nessuna delle spiegazioni sopra spiegate. Data la
localizzazione infatti è improbabile che sia una patologia radicolare o una lesione celebrale.

E polineuropatia periferica (detta a guanti e calza vista la localizzazione su mani, gambe e piedi). Colpisce tutte le
dita a dx e a sx. Sono molto frequenti le polineuropatie diabetiche. I riflessi del signore saranno diminuiti in modo
simmetrico per cui non abbiamo modo di comparare i riflessi nei 2 arti anche se a volte sono così tanto diminuiti
da essere facilmente riconosciuti. La polineuropatia sarà soprattutto distale perché il nervo è nutrito dal corpo
cellulare, quindi se non funziona qualcosa le prime parti a soffrirne saranno quelle periferiche, soprattutto quelle
dei nervi lunghi, perché non ci arrivano i nutrienti. Nelle sindromi piramidali il motoneurone funziona quindi non
c’è ipotrofia a meno che questa non derivi dal mancato uso dell’arto (solitamente dopo 1 mese che il pz non usa
più l’arto) mentre nella polineuropatia c’è ipotrofia dell’arto.

F emisezione del midollo a livello toracico. Il quadro clinico dipenderà dalla diversa distribuzione delle vie della
sensibilità: l’epicritica viaggia insieme alla piramidale quindi avremo perdita della sensibilità epicritica e spasticità
omolaterali mentre avremo perdita della sensibilità protopatica contro laterale.

G Radiculopatia. Il pz avrà problemi non solo di sensibilità ma anche di forza. Il pz ha paralisi flaccida con ipotrofia
della zona interessata.

Caso clinico 1

Una donna di 37 anni ha incominciato ad avere sensazioni ovattate, formicolio e debolezza ai piedi. I disturbi si
sono estesi alle gambe e alle mani, simmetricamente. I sintomi sono progrediti in pochi mesi al punto da
costringerla alla sedia a rotelle (Poleneuropatia subacuta)

Caso clinico 2

Pz 30 anni riferisce progressiva pesantezza(la pesantezza è indice di alterazione della forza) e formicolio (quindi
alterazione della sensibilità) agli arti inferiori. Ha perso il controllo della vescica e ha difficoltà a muovere le gambe.
All’esame obiettivo c’è riduzione della forza (valutiamo con le manovre) e iperiflessia agli arti inferiori. Il livello
sensitivo, valutato con il batuffolo e l’aghetto partendo dal basso e salendo per scoprire il livello del deficit, è a T
10. Il deficit di forza non si esprime bene a livello del tronco ma si esprime bene a livello degli arti e del volto. I
disturbi della sensibilità invece si vedono bene anche al tronco (ricorda l’homunculus!!) DIAGNOSI mielite
trasversa..

Perché mielite e non un danno completo ?? per la storia di 2 giorni. Se fosse insorta da un momento all’altro
avremmo pensato ad una patologia vascolare, se è insorta da molti anni pensiamo ad una patologia degenerativa.
Se è insorta da un anno pensiamo ad una compressione da lesione(ad es neoplastica). In due giorni, a 30 anni,
probabilmente è qualcosa di infiammatorio.

Emiparesi + emianestesia + afasia o emianopsia sono suggestivi di lesione corticale. Non del talamo.
Se è una emiparesi pura immaginiamo una lesione della capsula intera(o ponte) o della corona radiata invece se
si associano altri sintomi di tipo corticale lesione ovviamente sarà alla corteccia.

I GANGLI DELLA BASE


C’è una gran parte della nostra via motoria che non è sotto il controllo della via piramidale (lo scoiattolo è
agilissimo ma non ha la via piramidale..i roditori hanno solo i gangli della base). Le parti più antiche del cervello

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sono le centrali che sono state ricoperte dalla corteccia che dal punto di vista evolutivo è molto recente e “ come
un budino ha travasato sulla parte vecchia”. La corteccia è dotata di pieghe che ne aumentano la superficie in
modo da raccoglierla nel volume limitato della scatola cranica.
Si chiamano vie extrapiramidali, nome più moderno: gangli della base: nome più antico vie extrapiramidali. I
gangli della base sono:
- putamen
-globo pallido interno
-globo pallido esterno
-nucleo rosso
-sostanza nera
- nucleo subtalamico (controllare libro di anatomia perché probabilmente non li ha detti tutti)

(info anatomia: il nucleo caudato si chiama così perché avvolge il talamo e si vede bene alla sezione sagittale cioè
laterale del cervello)

Tipicamente i gangli della base sono stati considerati come dei nuclei che proiettano al midollo e ultimamente
hanno acquistato molto significato perché nell’evoluzione anche gli elementi di base hanno avuto il loro sviluppo.
Non si considerano più i gangli della base come una cosa vecchia infatti c’è stata un’evoluzione anche dei gangli
della base.
Questi nuclei comunicano molto tra loro e ci sono delle comunicazioni in qualche modo preferenziali. Il concetto
importante è che oggi si sa che queste strutture non proiettano solo al midollo ma anche moltissimo alla corteccia.
Questo significa che svolgono funzioni non solo motorie.
Concetto importante è che questi nuclei comunque non sembrano mediare l’attività volontaria. Diciamo che se
avete una lesione di questi nuclei non avete una paralisi cioè non avete un disturbo di forza. Non c’è una
rappresentazione somatotopica come nelle lesioni piramidali. Potete avere un emilato colpito ma più spesso sono
disturbi come dire diffusi, infatti vengono chiamati disturbi del movimento ma non paralisi o paresi.
Considerate che quando voi scendete le scale, voi decidete di avviare un’azione motoria, quindi c’è un’attività
volontaria ma gran parte dell’impostazione motoria è automatica. Decidete di scendere le scale ma non come
impostare tutti i muscoli del tronco per rimanere in equilibrio tra uno scalino e l’altro. Un’enorme quantità delle
espressioni motorie sono automatiche e hanno a che fare con i gangli della base. I roditori hanno soltanto i gangli
della base.
Il concetto fondamentale è che le patologie dei gangli della base riguardano disturbi del movimento e tipicamente
riguardano i comportamenti automatici, tipo quelli posturali.

Nei gangli della base è molto più difficile studiare il cervello. E’ difficile vedere come una lesione in un posto
produca un certo disturbo. Questi nuclei non hanno una relazione precisa tra distribuzione del danno e
localizzazione della lesione.
Osservazioni neuropatologiche alla Salpetrière: egli descrive il morbo di Parkinson. Vedendo il pz si intuisce che
non ha una paralisi, può avere un disturbo della postura, e ha atteggiamenti delle mani che non sono
atteggiamenti in flessione, di spasticità. Potete anche intuire che i disturbi non riguardano i muscoli antigravitari
ma un po’ tutti i muscoli. La mimica facciale è ridotta. Più tardi la malattia (descritta alla fine dell’800) verrà
chiamata morbo di Parkinson. Più tardi, e arriviamo al 900 abbondante, metà del 900, facendo l’autopsia della
signora e facendo il cervello a fette, si è notato un tipico pallore del tronco. La sostanza nera si chiama così perché
facendo a fette il cervello si vede una stria un po’ più nera. In questi signori questa parte nera era pallida e quindi
hanno attribuito qualche nesso causale tra il pallore della sostanza nera e il tipo di malattia. Dopo i lavori di Broca
e Wernicke questo è uno dei primi esempi in cui una lesione è stata associata ad una malattia ed è la prima
senz’altro delle malattie degenerative. La sostanza nera quando sta male diventa pallida. Con l’imaging si può
misurare l’uptake di dopamina.

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Roma 9.03.2011

Specializzanda
La sensibilità somatica: si distingue in
 ESTEROCETTIVA:
1. Termica
2. Tattile
o Protopatica (vitale)
o Epicritica ( discriminativa)
3. dolorifica
 PROPRIOCETTIVA:
1. Cosciente:
o Batiestesia
o Chinestesia
o Barestesia
o pallestesia
2. incosciente
La sensibilità somatica è veicolata attraverso tre fasci:
A. FASCIO SPINOTALAMICO
B. CORDONE POSTERIORE
C. FASCIO SPINO-CEREBELLARE
La via sensitiva è formata da:
recettore  neurone pseudo-unipolare  nucleo sensitivo spinale o cranico  nucleo sensitivo talamico (i nuclei
più esterni sono per la sensibilità tattile)  aree sensitive corticali

Recettori: trasduttori che convertono l’energia contenuta nello stimolo in una variazione di potenziale.
-Terminazioni libere Aδ: temperatura (freddo) -dolore iniziale
-Terminazioni libere C: temperatura (caldo) -dolore prolungato
-Dischi di Merkel: tatto (a lento adattamento)
-Corpuscoli di Meissner: tatto (a rapido adattamento)-vibrazione
-Corpuscoli di Ruffini: tatto (sottocute) come pressione
-Corpuscoli di Pacini: tatto (sottocute) come pressione
-Recettori follicolari: spostamento del pelo
-Fusi neuromuscolari, meccanorecettori capsule art. e cute periarticolare: senso di movimento e di posizione

FIBRE SENSITIVE
Fibre A alfa (gruppo I) assoni mielinici di grosso diametro.
Terminazioni I fusi neuromusc.
Fibre A beta (gruppo II):assoni mielinici di diametro intermedio.
Terminazioni II fusi neuromuscolari e meccanorecettori a bassa soglia
Fibre A delta (gruppo III):assoni mielinici di piccolo diametro.
Terminazioni libere (freddo; dolore iniziale)
Fibre C :assoni amielinici. Terminazioni libere (caldo; dolore prolungato e bruciante)

SISTEMA ANTEROLATERALE: attivato da fibre Adelta e C, con campi recettivi particolarmente ampi. più lo stimolo
è importante e più riesci a disrcriminare un campo recettivo; per le fibre sensitive ci sono regioni del corpo in cui
la discriminazione è molto fine. Privilegia la sicurezza rispetto alla precisione. Trasmette la sensazione dolorosa,
termica e l’orgasmo. È costituita dal FASCIO SPINOTALAMICO più il FASCIO SPINO-RETICOLO-TALAMICO.

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FIGURA: Ganglio posteriore  talami  corteccia. I fasci ad alcuni livelli tendono a decussare. Il midollo è una
struttura molto piccola (1cm3), le fibre sono molto ammassate, arrivando poi in periferia, verso la corteccia si
ampia un po’ lo spazio e quindi il danno è minore.

FASCIO SPINOTALAMICO CORTICALE: recettori  radice post  tratto di Lissauer  lamina I-V corno posteriore
omolaterale (qui decussa)  colonna antero-laterale del midollo  talamo  corteccia (Area S I, sensitiva
primaria e S II, sensitiva secondaria).
Il midollo è formato da una farfalla d sostanza grigia che è formata da lamine. Intorno c’è la sostanza bianca.

SISTEMA LEMNISCALE
È attivato da fibre Aß e Aа, con campi recettivi ristretti.
E’ una via di recente sviluppo filogenetico che privilegia la precisione del messaggio.
Trasmette la sensazione di tatto, vibratoria, di posizione e di movimento.
È costituito dal FASCIO DELLE COLONNE DORSALI e dal FASCICOLO DORSO-LATERALE

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FASCIO DELLE COLONNE DORSALI
Recettoriradice posteriorecolonna posteriore, da questa area partono due fasci:i l fascicolo gracile di Goll,che
decorre medialmente e arriva al nucleo gracile; l’altro, il fascicolo cuneato di Burdach che decorre lateralmente e
arriva al nucleo cuneato. A livello di questi due nuclei i fascicoli decussano e arrivano al lemnisco mediale. Da qui
si portano al talamo e infine alla corteccia (area S I).

FASCICOLO DORSO-LATERALE
Recettori radice posteriorecolonna posteriorefascicolo gracile di Gollcolonna di Clarkenucleo
Zlemnisco mediale: talamo  corteccia (area S I).
Dal lemnisco mediale partono dei fasci che arrivano al cervelletto.

ESAME DELLA SENSIBILITA’


 Sensibilità Termica: si valutano le tre branche trigeminali (nervo oftalmico, mandibolare e mascellare):
uso provette contenenti acqua calda e fredda e li metto a contatto con la pelle per vedere se il pz
percepisce variazioni di temperatura anche piccolissime che di norma si sentono. Soprattutto su mani e
lingua. Questa cosa nella pratica clinica non si fa mai!! Quello che si fa magari è chiedere se quando si lava
nota le differenze di temperatura.
 Sensibilità dolorifica: si valuta usando uno spillo o un pennellino: se il pz dice di non sentire niente, usi lo
spillo, pungendo tutto il corpo, su entrambi i lati. Quando si tratta di patologie di vecchia data è possibile
che i pazienti non discriminino bene. L’altra possibilità è usare un pennellino, ancora più sensibile rispetto
allo spillo.
Si può inoltre chiedere al pz di chiudere gli occhi e toccarlo con lo spillo o convil pennellino per vedere se
discrimina tra i due differenti stimoli.
 Sensibilità tattile
 Sensibilità vibratoria: uso il diapason: lo stesso usato in musica, è costituito da una forcella di acciaio con
un manico saldato alla base che consente di tenere lo strumento senza ostacolare l’oscillazione della
forcella e di trasmettere le vibrazioni ad un altro corpo. quando lo batti inizia a vibrare. A seconda di
quanto abbassi la molletta quello vibra. Il senso di vibrazione è un tipo di sensibilità profonda. Chiediamo
al paziente di chiudere gli occhi, lo mettiamo a contatto con il diapason che vibra e chiediamo quando
smette di sentire la vibrazione.
 Senso di posizione, Ho due possibilità:
1. Il pz è sdraiato ad occhi chiusi; gli metti un dito in una posizione particolare e gli chiedi di fare ad
occhi chiusi la stessa cosa con l’altra mano.
2. Muovi un dito del pz , sempre ad occhi chiusi, e gli chiedi se l’ho mosso o no. Come si vede
nell’homuncolus ci sono regioni del corpo molto rappresentate e delle regioni meno
rappresentate. Se do uno stimolo in una zona poco rappresentata è più probabile che il pz sia
meno preciso nel riferire la percezione sensoriale.
 Senso di movimento, è molto complesso. Sono implicate le sensibilità profonde. Mettendo il pz ad occhi
chiusi o aperti si valutano le sensibilità profonde e del cervelletto.
Posizione di Romberg: il pz sta in piedi ad occhi chiusi; a parte delle piccole oscillazioni fisiologiche che si
hanno appena chiusi gli occhi, normalmente il paziente riesce a stare in equilibrio senza oscillare. Se
invece il paziente oscilla in modo evidente il test è positivo.
 Stereogenesi
Vanno prese tutte in considerazione.

Ci sono metodiche più sensibili: le indagini che si fanno con ago e pennello, possono essere approfondite con
apparecchi elettromiografici che valutano i potenziali delle singole fibre.
Ci sono due problemi riguardo al danno sensitivo:
 le sensibilità più importanti come la vibratoria, il senso di posizione, sono veicolate da fasci piuttosto
grossi con componente mielinica spessa; quando viene lesa la guaina, per esempio in malattie
infiammatorie demielinizzanti, il recupero delle funzioni è molto improbabile, perché non c’è
rigenerazione al 100% della guaina mielinica.
C’è un parziale recupero ma la sintomatologia resta fluttuante.
Stessa cosa può succedere ai nervi cranici. Soprattutto alle fibre periferiche, nelle quali la mielina essendo
importante rigenera difficilmente.
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 L’altro problema è il tipo di terapia da dare. La fibra sensitiva risponde molto male al trattamento. Una
cosa a cui risponde bene a scopo rigenerativo è la vit B12 e anche la vitamina E ed altri antiossidanti. In
genere quello che viene recuperato entro i 6 mesi è il massimo che si può recuperare. È importante
intervenire precocemente per favorire al massimo la rigenerazione della fibra mielinica. Ci sono poi danni
ischemici e allora se il danno è corticale, rimane. Se il danno è periferico è diverso dove recupera
parzialmente.

Si possono studiare anche le piccole fibre con la elettroneurografia, ma non si fa eccetto che per alcune patologie
del periferico.
Le patologie del centrale si studiano con i potenziali evocati, ci sono potenziali evocati somatosensoriali che sono
evocati per valutare l’integrità della conduzione.

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Roma 9.03.2011
Neuroradiologia
Prof neuroradiologo
La neuroradiologia è una branca della radiologia in crescita e sempre più specializzata, che sfrutta una serie di
metodiche quali Rx, mielografia, angiografia TC, RM.
L’Rx tradizionale sfrutta da un tubo radiogeno, una pellicola e una piastra ai fosfori (usata dall’attuale radiologia
digitale). Si usa, seppure oggi in modo molto limitato per l’introduzione della TC, nello studio del cranio, dei seni
paranasali, della sella e del rachide. Una delle poche indicazioni ancora proposte è quella del Rx della sella in
proiezione anteroposteriore per fornire informazioni sull’approccio chirurgico alla sella per via transfenoidale.
Lo studio della sella oggi si preferisce eseguirlo con una RM , a seguito di una diagnosi di solito clinica.
Per quanto riguarda la colonna invece il discorso cambia. Per il rachide infatti la radiografia tradizionale non è
stata ancora abbandonata perché permette di eseguire anche uno studio sotto carico o uno studio dinamico (che
può mostrare problemi di instabilità vertebrale).

Esistono poi delle tecniche radiografiche speciali che sfruttano l’iniezione di un mezzo di contrasto esogeno
(positivo o negativo quale l’aria) abbinate all’acquisizione di un immagine radiografica, che sono:
 Mielografia: è lo studio degli spazi subaracnoidei , dove veniva inserito un mdc iodato, e il pz veniva poi
basculato. Si usava per studiare aracnoiditi e fistole periliquorali, ma oggi si fa solo nei pz in cui
sospettiamo una compressione midollare ma su cui non possiamo eseguire una risonanza.
 Cisternografia: serviva per studiare pz con idrocefalia a cui veniva iniettato mdc che riusciva a passare
negli spazi subaracnoidei; oggi è stata praticamente abbandonata e nei casi in cui si esegue si fa sempre
seguire all’acquisizione di immagini TC.
 Angiografia: si fa con iniezione di mdc idrosolubile non ionico intra-arteriosa tramite puntura diretta CI o
cateterismo (più spesso transfemorale, ma anche succlavia,brachiale e carotide) associata a tecnica
digitale (DSA).Per eseguire un’angiografia si deve pungere l’arteria con una ago di Seldinger, introdurre il
mandrino nel filo guida, rimuovere il mandrino e far progredire la guida, su cui scorrono vari tipi di
cateteri (specifici per i vari tipi di arterie che si devono studiare). L’angiografia per fare diagnosi non si usa
più, si preferiscono tc e rmn, mentre è ancora la tecnica d’elezione per l’approccio
terapeutico/interventistico.
(piccolo excursus sulle malformazioni MAV a partire da un’immagine. Le MAV sono delle malformazioni artero-
venose a carico del snc,in cui arterie e vene sono connesse tra loro senza la normale interposizione di capillari,
quindi il sangue che arriva nelle vene è ad una P. molto elevata che col passare del tempo tende a sfiancare le
pareti; le vene si dilatano fino alla rottura che causa emorragia cerebrale. L’approccio interventistico raramente
porta alla chiusura totale delle MAV ma permette dei progressivi alleggerimenti di flusso attraverso l’angiografia
interventistica. Le MAV però saranno argomento di un’altra lezione.)

Un altro impiego dell’angiografia associata a RM è la fibrinolisi nello stroke acuto.


Qualora correttamente eseguita, ed in alcuni gruppi di pazienti (ICA, MCA1, VB), ha probabilmente risultati
migliori della trombolisi venosa e delle terapie convenzionali, ma necessita di uno staff altamente specializzato,
on call-24 ore, e di criteri di selezione precisi (TC, tempo all’esordio, DW-MRI) non ancora definiti.
Si inserisce un catetere che deve attraversare l’embolo responsabile dello stroke e durante il passaggio l’embolo
si frammenta e avremo più superficie sui cui effettuare la trombolisi.
Ci sono criteri per decidere quando agire e quando non agire; la grossa difficoltà è proprio quella di avere uno
staff adeguato.
Questa tecnica nasce per riparare complicazioni intraoperatorie come appunto il distacco di un embolo: se il
paziente è sul tavolo operatorio, puoi intervenire in pochissimo tempo e probabilmente con buoni risultati. Se
l’embolo si stacca mentre siamo a casa o a lavoro, molto spesso passa troppo tempo dal momento della diagnosi
all’intervento fibrinolitico e più tempo passa meno probabilità avremo di lisarlo.
Questa di cui abbiamo parlato è un tipo di fibrinolisi farmacologica. Esiste anche un tipo di fibrinolisi meccanica, in
cui il catetere viene inserito, arriva all’embolo, lo imprigiona e con la retrazione del catetere portiamo via anche
l’embolo; questo si fa per emboli molto grandi, perché la fibrinolisi da sola non riesce a lisare completamente
l’embolo. Il vantaggio della fibrinolisi arteriosa rispetto a quella sistemica è sicuramente quello di non dare la
massima dose del farmaco.

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA
È stata una rivoluzione storica della radiologia.
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Si basa sulla presenza di un tubo radiogeno che emettendo radiazioni attraversa il soggetto. I raggi vengono
captati dai detettori che trasformano le radiazioni in impulsi elettrici, che vengono elaborati e danno l’immagine.
La TC può essere:
 “convenzionale” (III generazione )
 Spirale o volumetrica, che permette di avere velocità di acquisizione molto elevate, spessori di
ricostruzione < 1 mm; consente di effettuare studi dinamici (perfusione), studi angiografici; permette di
fare ricostruzioni multiplanari e volumetriche.
 Multistrato

Tecnica della tomografia computerizzata


Si può eseguire con o senza m.d.c. (iodato non ionico); quando si usa lo si introduce in una vena periferica,
generalmente la basilica.
Il m.d.c. è fondamentale per valutare la barriera ematoencefalica; ci può essere un’ischemia, una neoformazione
ecc. nel caso di una neoformazione possiamo studiare la neovascolarizzazione.
Posso fare poi studi “vascolari”.
La modificazione del contrasto sarà diversa a seconda delle varie patologie.

Semeiotica della tc
La TC studia delle densità. L’unità di riferimento è detta unità Hounsfield (H) definita con il valore 0 per l’acqua; si
parla quindi di aree ipodense, isodense o iperdense, rispetto al tessuto cerebrale normale. I ventricoli cerebrali
hanno una densità bassissima, prossima allo zero e infatti li vediamo neri (sono ipodensi, e appaiono come
ipodense le aree cerebrali interessate da patologie che comportano un aumento della quantità d’acqua nel
cervello); la teca cranica invece è costituita da ossa e sarà iperdensa, quindi appare bianca (anche il sangue
appare bianco quindi in caso di patologie che comportano la presenza di stravasi e quindi di ematomi
intraparenchimali avremo aree iperdense).

Applicazioni elettive della tc nella patologia neurologica


 Traumi cranici
 Patologia acuta (emorragie, ESA, ischemia)
 Studio delle rocche petrose
 Studio dei seni paranasali
 Studio del rachide

RISONANZA MAGNETICA
Siamo fuori dalla radiologia tradizionale
La risonanza magnetica è una metodica per immagini che si basa sulla genesi di un segnale indotto
dall’applicazione di impulsi di Radiofrequenze sui nuclei di H immersi in un campo magnetico stabile.
Si usano nuclei di idrogeno, perché sono gli ioni più rappresentati nel nostro organismo. Sono costituiti da un
protone in rotazione intorno al proprio asse e sono assimilabili a un piccolo dipolo magnetico. In condizioni
normali gli Spin sono orientati in modo random nel corpo umano.
Quando l’uomo viene inserito in un campo magnetico statico, gli Spin si orientano in senso parallelo ed
antiparallelo ma esiste un lieve eccesso in senso parallelo che ruotano secondo un movimento di precessione
proporzionale al campo magnetico.
I magneti RM per uso clinico sono:
 PERMANENTI: < 0,3 T (recentemente fino a 1T), possono essere usati open e dedicati (articolari), in disuso
 RESISTIVI, in disuso
 SUPERCONDUTTORI: 0,5-1,5T, recentemente fino a 3T, potenza dei gradienti (>23 mT/m ecoplanari

Quando noi mandiamo una radiofrequenza, questa viene ceduta con gradienti di campo magnetico esterni in
aggiunta al campo magnetico pulsante.
Una volta disattivato il gradiente, i nuclei di H tornano d orientarsi lungo la direzione del campo magnetico
pulsante; in questo processo, cedono l’energia acquisita sotto forma di radiofrequenza captata da una bobina.
Le bobine sono delle antenne messe il più vicino possibile alla struttura anatomica oggetto dello studio. Esistono
pertanto bobine dedicate per lo studio del cervello, del rachide, delle articolazioni etc; quando più bobine
gestiscono contemporaneamente il segnale si parla di bobina sinergy.
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Dal momento che le energie in gioco sono nel campo delle radiofrequenze, tutto il sistema magnete, gradienti,
bobine, deve essere isolato dall’esterno mediante una gabbia di rame, detta GABBIA DI FARADAY.
Ci sono tre fasi nella genesi del segnale RM:
 Orientamento magnetico
 Eccitazione: il sistema viene posto in condizioni di risonanza ed alcuni nuclei transitano di livello
energetico.
 Rilassamento T1 T2: ridistribuzione dei nuclei nei due livelli energetici UP e DOWN
T1: tempo di rilassamento longitudinale (T1: spin reticolo): è il tempo necessario al recupero della
magnetizzazione longitudinale. Nelle immagini in T1 si mostrano iperintensi: il tessuto adiposo, gli ematomi
subacuti e le aree con potenziamento.
T2: tempo di rilassamento trasversale (T2: spin-spin): descrive l’andamento temporale della perdita di coerenza di
fase. Si mostrano iperintensi: le placche aterosclerotiche, le lesioni ischemiche subacute, i tumori e le placche
della sclerosi multiple (ma lui dice che non è proprio corretto perché tendono ad essere sottostimate con questa
tecnica).

ANGIO RM:
si basa sullo studio dei flussi. E’ una tecnica RM che consente l’esclusiva visualizzazione delle strutture vascolari
arteriose e venose.
Nelle sequenze convenzionali le strutture ad alto flusso non danno segnale (appaiono ipointense).
Ci sono delle sequenze in cui viene soppresso il segnale dei tessuti statici e viene esaltato il segnale dei tessuti
dinamici.
Utilizza “tecniche di afflusso” che valutano il tempo di volo e il contrasto di fase senza mezzo di contrasto e
“tecniche contrastografiche”.
Le tecniche di afflusso (TOF: time of flight,tempo di volo) si basano sull’impiego di sequenze di impulso con TR
molto brevi in modo tale che il segnale dei tessuti stazionari viene saturato e solo gli spin dei vasi afferenti
generano un segnale elevato. Le tecniche a contrasto di fase (PC) si basano sull’impiego di sequenze che saturano
il segnale degli spin stazionari risaltando quello degli spin in movimento in quanto questi accumulano uno
spostamento di fase. Si basano sull’impiego di sequenze molto veloci abbinate alla somministrazione endovenosa
di gadolinio.

Applicazione cliniche dell’angio-RM in neuroradiologia


 Distretto intracranico (TOF): malformazioni vascolari, aneurismi, meningiomi della grande falce, rapporti
vascolari con patologia neoplastica (PC).
 Vasi epiaortici: valutazione della stenosi carotidee (Gd)

La TOF è molto sensibile(buona sensibilità fino a 2-3 mm) ed è usata anche per lo screening di aneurismi cerebrali
indicato soprattutto in pazienti che hanno patologie a cui spesso si associano questi aneurismi. Gli aneurismi sono
una patologia piuttosto frequente, 6% della popolazione generale ne ha almeno uno.
A livello del distretto esocranico si usano le sequenze contrastografiche a sequenze veloci con mezzo di contrasto
che permettono di vedere bene la stenosi mentre invece con la sequenza TOF non la vedo bene perché a livello
della stenosi il sangue entra in turbolenza.
L’uso dell’ angio-RM nel distretto epiaortico è complementare al color-doppler ed è un alternativa all’angiografia
per il cateterismo.

RM in patologia neurologica:
Applicazioni elettive
• epilessia
• neoplasie cerebrali
• m. demielinizzanti
• ipoacusie neurosensoriali
• disendocrinie ipofisarie
• malformazioni cerebrali
• patologia mielinica
• studi funzionali

Applicazioni di II istanza 20
• sequele traumi cranici
• esiti di patologia vascolare ischemica/emorragica
• patologie degenerative cerebrali (parkinson, etc)
• demenze

Studio della diffusione


Sequenza di impulsi che valuta la mobilità browniana delle molecole d’acqua.
Dove è presente una ridotta diffusione delle molecole d’acqua come nel caso di ischemia in fase acuta, in cui in
una primissima fase c’è un edema citotossico e quindi si altera la pompa del sodio e rimangono imprigionate delle
molecole d’acqua nel territorio dell’ ischemia, si osserva un incremento del segnale nelle relative sequenze e un
decremento nelle relative mappe ADC (apparent diffusion coefficient).
Il tessuto ischemico andrà incontro a necrosi ed è impossibile da salvare ma il tessuto ad esso adiacente invece ha
solo una live riduzione del flusso per cui può ancora essere salvato ed è questo che va ricercato con tecniche di
studio della perfusione.

Studio della perfusione


La diffusione non fornisce indicazioni utili sulla presenza e entità di tessuto salvabile ma questo dato lo possiamo
ottenere con lo studio della perfusione che può essere valutata mediante studi con traccianti diffusibili (SPECT) o
mezzi di contrasto intravascolari (RM e TC).
Un immagine in rosso è un area a diffusibilità ristretta mentre l’immagine in giallo è un area a bassa perfusione
ma ancora funzionante, c’è una sorta di paralisi nutrizionale. La differenza tra le due aree è la cosiddetta
“penombra ischemica”.

SPETTROSCOPIA
Studia delle molecole, in particolare N-acetilaspartato.
Studio funzionale della fluenza verbale
• Si acquisiscono le immagini anatomiche di base
• sugli stessi strati, si acquisiscono con sequenze rapide di tipo “funzionale” alternando più cicli di
attivazione a più cicli di riposo (al paziente diciamo di fare delle cose ad esempio il “fiber test” per attivare
l’area motoria)
• la task attivatoria è rappresentata dalla richiesta al soggetto di pensare parole (es., il maggior numero di
parole che iniziano con una determinata lettera)
• nella fase di riposo il paziente ripete mentalmente una parola non-sense

Studio della funzione visiva: fai vedere al paziente delle immagini e si attiva la corrispondente area.

Una cosa molto importante è lo “studio del Tensore” che si ottiene con una RM intraoperatoria; sono delle
sequenze di diffusione che vengono poi elaborate da un computer e mi danno informazioni sull’area motoria.

CONTROINDICAZIONI ALL’ESAME RM
• portatori di pace-maker
• clips vascolari (aneurismi cerebrali !!)(se risalgono a prima degli anni 90)
• protesi valvolari meccaniche
• protesi del cristallino (vecchia concezione)
• impianti otologici
• corpi estranei (intra-oculari)
CHIEDERE AL MEDICO RADIOLOGO DI VALUTARE SEMPRE I PRONTUARI DI COMPATIBILITA’ DI QUALUNQUE
ELEMENTO PROTESICO

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08/03/2010
Prof. ORZI – Seconda Parte

NERVI CRANICI
12 nervi cranici. Ha una rilevanza per la clinica la relazione coi vasi sanguigni.

I NERVO - OLFATTORIO
Scarsamente significativo nell'uomo, molto più sviluppato negli animali. Grosso nervo. Raramente si trovano in
clinica disturbi dell'olfattorio. Ci possono essere ANOSMIE, perdita dell'olfatto, dovute a compressione diretta da
parte di tumori alla base dal cranio o, se sono bilaterali, si può pensare a traumi cranici o negli sniffatori di cocaina.

II NERVO - OTTICO
Molto importante dal punto di vista clinico. Dal punto di vista semeiologico il difetto, il disturbo che consegue al
danno di questo nervo, riguarda l'Acutezza Visiva (la vista) o il Campo Visivo.
ACUTEZZA: si può trovare in diverse patologie ma le più frequenti sono la Neurite ottica (citata molto quando si
parla di malattie demielinizzanti e nella sclerosi multipla) e la Neuropatia Ischemica (fa parte del grosso capitolo
delle patologie cerebro vascolari).
CAMPO VISIVO, ci può essere:
- un difetto altitudinale (il paziente non vede nella parte alta o bassa);
- uno scotoma (macchia cieca);
- emianopsia (alterazione del campo); può essere Omonima, posteriore al danno, o Bitemporale, danno a livello
del chiasma.
Se un paziente vi dice che ha una emianopsia bitemporale (non dirà così ovviamente, dirà che non vede ai lati del
campo) molto probabilmente ha un adenoma ipofisario.
Scotoma (non vedo in una certa zona, macchia cieca) suggestivo di neurite ottica.
Emianopsia suggestiva di compressioni dei tratti ottici a vari livelli.
[fa vedere lo schema del campo visivo con i vari tipi di difetti a seconda di dove insorge la lesione lungo le vie
ottiche].
Il campo visivo si testa chiedendo al paziente di mirare davanti un punto fisso, quindi non spostare gli occhi, e poi
facendo delle mire, dando degli stimoli nel campo e chiedendo se lo vede o non lo vede.
Questo per avere una indicazione grossolana del campo visivo.
Se invece volete una misura del campo visivo vi rivolgete all'oculista che ha degli strumenti computerizzati e verrà
fuori una mappa che indica tutti i punti in cui il paziente individua il segnale o tutti i punti in cui non lo individua.
Tipica domanda da esame: un uomo di 64 anni improvvisamente (questo suggerisce sempre una patogenesi
vascolare) mentre camminava ha avuto difficoltà a vedere a destra e doveva girare la testa per poter guardare in
quella direzione. Quindi disturbo del campo visivo a destra. Il giorno dopo va dall'oculista il quale vede che la
motilità oculare è in ordine ma c'è un difetto nel campo visivo destro omonimo. La patogenesi vi suggerisce un
disturbo vascolare. Il tipo di disturbo vi suggerisce una lesione retro-chiasmatica. Se la emianopsia è completa la
lesione sarà relativamente vicina al chiasma. Se invece c'è una quadrantopsia vi suggerisce una lesione un po' più
posteriore.
Questo signore ha avuto una embolia dell'arteria cerebrale posteriore, quindi un ictus nel territorio di questa
arteria che prende in pieno l'area visiva.

A livello del nervo cranico ottico troverete prevalentemente due tipi di patologia per frequenza: ischemia e
neurite ottica.
La NEURITE OTTICA è una infiammazione che può avere diverse cause (molto frequente nella sclerosi multipla). I
sintomi sono: un difetto dell'acutezza visiva (difetto della vista), uno scotoma centrale e spesso c'è dolore.
"Non vedo bene da un po' di tempo. Vedo un po' appannato come se ci fosse qualcosa davanti. A un occhio solo e
ho un po' di dolenzia". Questo in un giovane o giovane donna è molto suggestiva di un inizio di sclerosi multipla.
L'altra è una patologia di natura ISCHEMICA. Le cause sono quelle di tipo vascolare. Ad esempio è molto
frequente nel diabete. In questo caso ci sarà una riduzione o perdita della vista improvvisa. Senza dolore. Non
progressiva. Tutti aspetti che vi suggeriscono patogenesi vascolare e, in questo caso, ci può essere un difetto di
tipo altitudinale.

ESEMPIO: signore di 65 anni con diabete e ipertensione ha una improvvisa perdita, senza dolore, non progressiva,
in occhio sinistro. E' verosimilmente una neuropatia ottica ischemica.

III - IV - VI NERVO CRANICO 22


Hanno a che fare prevalentemente con la motilità del globo oculare.

NERVO III
Emerge in un contesto molto angusto, stretto tra i vasi della comunicante posteriore, la cerebrale posteriore, la
cerebellare superiore. Da sottolineare perché frequentemente in questa zona si hanno degli aneurismi. Quindi un
aneurisma facilmente da una compressione del terzo nervo cranico.
Due componenti:
una MOTORIA che ha a che fare con la muscolatura dell'occhio;
una MOTORIA VISCERALE, riguarda la muscolatura intrinseca dell'occhio.
Un difetto del terzo nervo cranico, di qualsiasi natura, da una PARALISI della MOTILITÀ'. Il sintomo spesso è la
diplopia che non si ha sempre ma quando dovrebbe intervenire il terzo nervo.
Non è importante ricordare quali muscoli innerva il terzo nervo, basta sapere che innerva la maggior parte dei
muscoli oculari e che c'è un difetto soprattutto nell'ADDUZIONE cioè nello spostarsi medialmente.
Siccome c’è una innervazione del costrittore della pupilla, se c'è un difetto del terzo nervo cranico avrete
MIDRIASI.
Quindi se avete midriasi e un difetto dell'adduzione, che viene riferito come diplopia dal paziente, siete
abbastanza sicuri che sia coinvolto il terzo nervo cranico.
PATOGENESI frequenti:
- ISCHEMIA: tipicamente la pupilla è risparmiata per cui il paziente vi riferisce soprattutto diplopia. Ad esempio
paziente iperteso, diabetico che improvvisamente sviluppa una diplopia ("vedo doppio quando guardo da un lato")
molto probabilmente ha una neuropatia diabetica. Il diabete può dare neuropatie di varia natura ma anche
mono-neuropatie.
- ANEURISMA: molto importante, potete salvare la vita se la riconoscete. Se c'è un aneurisma in quella zona può
dare una compressione del terzo nervo cranico. In questo caso avete una persona giovane senza diabete o altri
problemi che improvvisamente sviluppa diplopia e midriasi da un lato. Quindi una persona giovane che vi dice
"non vedo bene, vedo doppio quando guardo da un lato", voi guardate e vedete una midriasi da un lato, dovete
riconoscerla perchè molto probabilmente è un aneurisma che si è ingrossato ed è a rischio rottura quindi è una
situazione di urgenza.

Signore di 60 anni con diabete e ipertensione si presenta con diplopia nella lateralità dello sguardo e cefalea
severa e insolita (può far sospettare emorragia sub-aracnoidea). Quindi diplopia + cefalea, diagnosi quasi certa di
aneurisma che si è ingrossato, ha compresso il terzo nervo cranico e probabilmente ha sanguinato un pochino,
non tanto sennò la persona sarebbe in coma. Obiettivamente si rileva ptosi parziale (il terzo nervo innerva
l'orbicolare quindi se non funziona c'è una ptosi), midriasi in occhio destro e l'esame della motilità oculare mostra
ridotta adduzione in occhio destro. Classica situazione semeiologica che identifica il terzo nervo cranico come
oggetto della patologia e questo signore ha un aneurisma dell'arteria comunicante posteriore.

NERVO IV
Innerva l'obliquo superiore, quello che fa ruotare il globo oculare in basso. I pazienti in genere riferiscono che
hanno difficoltà a scendere le scale perché non riescono a ruotare l'occhio in basso e spesso, per compensare
questo disturbo, ruotano un po' la testa. La lesione di questo nervo provoca quindi una Diplopia Verticale. Il terzo
è soprattutto in orizzontale, questo in verticale.
Cause più frequenti: trauma e patologia microvascolare.

NERVO VI
Importante, si incontra spesso. Come i due precedenti ha a che fare con la motilità oculare. Un difetto del sesto
nervo da un disturbo della motilità oculare, da un lato affetto ovviamente. In questo caso ci sarà un difetto della
ABDUZIONE cioè difficoltà a ruotare il globo verso la lateralità e ci sarà quindi diplopia nella lateralità dello
sguardo. Ci sono tecniche semeiologiche per poter distinguere se è un difetto del terzo o del sesto, perchè se ho
un difetto a ruotare a destra potrebbe essere il sesto di destra o il terzo di sinistra. Ma comunque sono cose
molto tecniche che non vi interessano a questo livello.

Concetto importante. I nuclei del sesto e del settimo sono molto vicini. Una lesione del Tronco difficilmente
interessa un unico nervo cranico. Quindi quando il neurologo vede un unico nervo cranico coinvolto, isolato,
secco, suppone spesso che la patologia sia fuori dal Tronco, che ci sia una compressione del singolo nervo.
Molto difficilmente una lesione troncale produce un difetto di un singolo nervo. Il Tronco è molto compatto, c'è 23
un sacco di roba, molti nuclei, ci passano le fibre ascendenti e discendenti motorie e sensitive, quindi quando c'è
un unico nervo cranico il neurologo si orienta su una patologia esterna al Tronco.
La situazione si complica un po' perche poi tutti i nervi cranici, una volta usciti dal tronco, passano nel SENO
CAVERNOSO dove c'è la Carotide, il III, il IV, il VI nervo cranico e due branche, oftalmica e mascellare, del
trigemino.
Quindi in linea generale la patologia di un unico nervo cranico vi suggerisce qualcosa che avviene fuori dal tronco
perchè nel tronco, per quanto piccola la lesione, prenderebbe vari nuclei, varie fibre.
Però ci sono alcune situazioni in cui più nervi cranici possono essere coinvolti anche per patologie extra-troncali,
cioè dentro il cranio ma fuori dal tronco.
Una di queste è la cosiddetta SINDROME DEL SENO CAVERNOSO. Struttura alla base del cranio e c'è la parte
venosa del seno (c'è un seno venoso) e dentro il seno venoso c'è la carotide, i nervi oculari (i tre nervi oculomotori
III-IV-VI), più due branche del quinto nervo. Quindi quando vedete i tre nervi oculomotori coinvolti e una parte del
quinto, una ipotesi è che sia la sindrome del seno cavernoso.

Uomo di 37 anni, storia di ipertensione , si presenta al medico per una improvvisa grave cefalea estesa a tutto il
capo, molto intenso (già questo suggerisce emorragia sub-aracnoidea). L'esame mostra rigidità nucale (tipico
esempio di irritazione meningea), bocca deviata (settimo nervo), impossibilità ad abbassare la palpebra (ancora
settimo), diplopia e debolezza dello sguardo in basso (quarto nervo, trocleare) e laterale. La TC indica segnale
iperdenso (vuol dire sangue) nelle cisterne pre-pontine cioè lo spazio che sta intorno al tronco.
Quindi in questo caso ci sarà emorragia sub-aracnoidea con coinvolgimento della base cranica, dove ci sono i
nervi cranici, e i nervi sono più di uno. In questo caso sono almeno due, settimo e quarto, che soffrono per lo
spandimento emorragico alla base del cranio.

Il sesto nervo cranico è quello che ha uno dei percorsi più lunghi alla base del cranio, quindi spesso quando c'è
ipertensione endocranica è uno dei nervi che soffre di più.

MEMO:
•Se viene un paziente con MIDRIASI, PTOSI e DIPLOPIA considerate l'aneurisma se questi disturbi sono improvvisi.
E' molto importante per il medico perchè tutto sommato questi pazienti stanno bene, vengono da voi con giorni
di ritardo. "da due giorni vedo doppio, non mi fa male, forse un occhio un po' più grande (cioè la midriasi)".
Quindi dovete capire l'urgenza della cosa perchè è probabile un aneurisma.
Se invece il paziente è in coma e c'è ptosi e midriasi, c'è un peggioramento dell'ipertensione endocranica e quindi
compressione dei nervi.
Se vede doppio ma la pupilla è risparmiata, non c'è midriasi ma vede doppio, soprattutto se è una persona con
diabete, considerate una mono-neuropatia diabetica.
•Se c'è DIPLOPIA PER PARALISI DELL'ABDUCENTE e lo vedete perchè se la persona prova a guardare di lato il globo
oculare non va in quella direzione, considerate aneurisma e anche il diabete (mono-neuropatia del VI) se è
improvviso. Se sono coinvolti più nervi cranici, considerate una patologia del seno cavernoso (infezione,
aneurisma).

DISORDINI CENTRALI DI MOTILITÀ' OCULARE


Fino adesso abbiamo parlato dei disturbi della motilità oculare di un solo globo oculare. Difetto di un nervo
cranico da un lato, dall'altro occhio vede bene.
Se volete essere sicuri che la diplopia sia una vera diplopia chiedete al paziente di chiudere un occhio e una delle
due immagini deve scomparire. Quindi una diplopia entale se c'è con i due occhi altrimenti non è una diplopia.
Ci sono delle situazioni in cui si può avere un disturbo della motilità oculare non per difetto del nervo cranico ma
per difetto di altre strutture troncali. E' abbastanza intuitivo che se devo guardare da un lato, ad esempio sinistra,
ho bisogno di attivare il sesto di sinistra e il terzo di destra. Questo tipo di coordinamento viene fornito
prevalentemente da questa struttura che è il Fascicolo Longitudinale Mediale che è in parte controllato dalla
formazione reticolare pontina paramediana. Questa parte è abbastanza automatica, riflessa, però generalmente
noi decidiamo di guardare da un lato. E quando decidiamo abbiamo bisogno di strutture corticali frontali.
Quindi ci sono strutture corticali che interagiscono su questa struttura che è di tipo riflesso. Se ho una lesione di
questa zona che è prevalentemente pontina, avrò un difetto della motilità CONIUGATA ORIZZONTALE. Non è il
difetto di un solo occhio a girare ma sono entrambi gli occhi che non hanno più il movimento coniugato.
Lesioni Pontine danno alterazioni della motilità coniugata orizzontale associate, ovviamente, ad altri sintomi
perchè nel ponte ci passa molta roba.
Il paziente NON avrà diplopia ma solo difficoltà a ruotare gli occhi in modo coniugato. Questo suggerisce una 24
patologia pontina o frontale.

Queste strutture che mediano il coordinamento tra i vari muscoli oculari e che quindi sottendono la funzione di
motilità coniugata sono anche collegate ai LABIRINTI. Se osservate un piccione camminare con quel movimento
ondulatorio del collo, vedete che a ogni movimento del collo corrisponde un movimento sincrono degli occhi
perché il fine è quello di avere la mira fissa in un certo punto. Questo movimento degli occhi a seconda dei
movimenti del collo e dell'intero corpo sono mediati dai labirinti che sono sensibili alla accelerazione e quindi, per
ogni movimento di accelerazione, ci sono dei sistemi riflessi che utilizzano queste strutture che fanno muovere gli
occhi per mantenere la mira.
Noi abbiamo conservato questo meccanismo, però è molto controllato dalle strutture corticali per cui posso
decidere di inibire questo riflesso e quindi posso modificare la mia mira. Questa decisione supera il riflesso.
In alcune situazioni come il coma e nelle situazioni in cui c'è un disturbo della coscienza questo riflesso riemerge
perché viene a mancare questo controllo corticale della volontà. E’ il "Fenomeno degli occhi di bambola", quando
un neurologo va a vedere una persona in coma gli muove la testa e guarda se gli occhi rimangono fissati in una
certa mira come le bambole di una volta. Questo indica l'integrità di questa circuiteria ma indica anche la perdita
del controllo corticale. Sono persone in coma, se il fenomeno degli occhi di bambola o il riflesso oculo-vestibolare
è integro vuol dire che questa circuiteria è integra e quindi è una della indicazioni che il neurologo usa per
stabilire una certa integrità del tronco. Se c'è integrità del tronco, la prognosi è molto più favorevole.
Quando il coma è molto profondo e c'è un danno del tronco questo riflesso viene perduto e quindi,
paradossalmente, è come nella persona vigile che sta bene.
PARALISI SOPRANUCLEARE PROGRESSIVA: disturbo extra-piramidale. Si chiama sopranucleare perché queste
persone, tra gli altri disturbi, hanno difficoltà a muovere gli occhi soprattutto in senso verticale con la loro volontà
ma, se gli evocate il riflesso oculo-vestibolare, la motilità ritorna. Quindi vuol dire che perdono le funzioni alte. C'è
un danno prevalentemente corticale, il riflesso sostanzialmente rimane.
SINDROME DI HORNER: una danno dell'innervazione simpatica da miosi e una lieve ptosi. Una innervazione
simpatica parte sostanzialmente dal Talamo, e poi fa un lungo percorso, passa per i gangli e arriva nei vari organi.
In un punto qualsiasi di questa lunga via, un danno può provocare un difetto dell'innervazione simpatica
dell'occhio e semeiologicamente si esprime con una miosi e una lieve ptosi.
Quindi se vedete una persona che ha lieve miosi e lieve ptosi da un lato, per il resto sta bene, dovete sospettare
una Sindrome di Horner.
Questa esprime un danno del simpatico che può avvenire ai vari livelli della via simpatica. Quindi può essere una
lesione centrale (sclerosi multipla, sindrome ischemica, tumori, etc), importante per il medico generico può
essere anche un tumore dell'apice del polmone, può essere qualcosa che riguarda la carotide perchè il simpatico
passa li vicino e in parte la avvolge, quindi lesioni del collo o della carotide, e molte altre sedi.
[è solo un accenno, questa sindrome verrà fatta in seguito]
Dovete essere sicuri di non confondere la Sindrome di Horner con la paralisi del terzo nervo cranico. Quindi:
miosi e lieve ptosi suggerisce Sindrome di Horner.
Ptosi e midriasi, soprattutto se c'è diplopia, suggerisce terzo nervo cranico.

Uomo di 45 anni si presenta con miosi e ptosi destra, sta bene, senza altri disturbi. Due giorni prima ha avuto un
trauma al collo per un incidente in moto. Da allora tre episodi di ridotta vista transitoria mono-oculare.
Obiettivamente c’è una lieve ptosi, lieve miosi e ridotta risposta da luce in occhio destro. Questo signore ha avuto
un trauma al collo con dissecazione della carotide. La carotide aumenta di volume e danneggia il simpatico che
passa vicino. Viene due giorni dopo perché la dissecazione nel frattempo matura. Perché ha avuto i tre episodi di
ridotta vista transitoria mono-oculare? Neurite ischemica della retina o del nervo ottico, ripetuta tre volte perché
è partito un embolo. La dissecazione carotidea da emboli, è il rischio maggiore. Quindi sono partiti degli emboli
che sono andati nell'arteria retinica-oftalmica e hanno provocato tre piccoli TIA nel territorio.

Quindi ptosi da un occhio soltanto: se lieve Horner, in questo caso ci sarà una lieve miosi, oppure terzo nervo e
andate a vedere se c'è anche midriasi, diplopia e un disturbo della adduzione.
Ci sono casi in cui la ptosi è bilaterale e isolata. In genere è difficile metterla insieme con dei nervi cranici perché
dovrebbero essere due nervi cranici bilaterali. Improbabile. Poi perché isolata, senza miosi, midriasi, diplopia, non
torna molto.
Una ptosi bilaterale spesso suggerisce una MIASTENIA GRAVE cioè una malattia dei muscoli che da debolezza
muscolare e quindi il paziente avrà debolezza anche in altre parti del corpo, ma spesso è localizzata all’orbicolare
degli occhi.

Donna di 20 anni ha una storia di ptosi bilaterale e diplopia orizzontale, nessun altro disturbo, soprattutto la 25
sera. Quindi ptosi bilaterale e il fatto che viene la sera, affaticamento, suggerisce una miastenia gravis. Diplopia
orizzontale (questa può confondere). Il soggetto vede doppio sempre, sia quando guarda a destra che a sinistra.
Questo suggerisce un disturbo del muscolo.
Diplopia bilaterale spesso indica non disturbo dei nervi cranici ma una miopatia, una debolezza, come nella
miastenia.

NERVO V
Trigemino, tre branche: oftalmica - mascellare - mandibolare.
Prevalentemente un nervo sensitivo. Clinicamente si incontra soprattutto per il dolore, per la disestesia. Da
soprattutto un disturbo della sensibilità o dolore.
Ma c'è anche la parte motoria.

NERVO VII
Anche qui c'è la parte oculare, la parte mascellare e mandibolare ma in questo caso è prevalentemente motorio. Il
difetto del settimo darà un disturbo di questa muscolatura quindi l'occhio rimarrà aperto, la bocca è deviata verso
il lato sano perché il nervo integro "tira" dal lato sano. Il neurologo usa dei trucchi per capire a che livello è
potenzialmente la lesione perché da qui parte un nervo che va al muscolo stapedio dell'orecchio e c'è una parte
sensitiva che media il gusto della lingua. Quindi a seconda che ci sia un disturbo dell'udito ad alte frequenze o un
disturbo della lingua, oltre a deficit motorio, il neurologo li utilizza per cercare di localizzare il danno lungo il
percorso. Ma questo non vi interessa, è importante ricordare la differenza tra lesione centrale e lesione periferica.
Se c'è una lesione centrale ci sarà solo la bocca storta.
Se c'è lesione periferica ci sarà difficoltà nel corrugare la fronte, l'occhio rimane aperto e la bocca è storta.
Paziente con bocca storta: o ictus o paralisi periferica del facciale. Andate a vedere subito come chiude le
palpebre. Se non chiude bene è un periferico, se chiude bene le palpebre è una lesione centrale.

NERVO VIII
Due componenti: Vestibolare, Acustica. Struttura di interesse anche dell'otorino. Oltre alla ipoacusia, il disturbo
più frequente è quello dell'equilibrio, il disturbo vertiginoso. Questo può essere di competenza otorino o
neurologica a seconda che sia del tutto periferico o del tutto centrale.
Il sintomo più frequente è la VERTIGINE. Sensazione di rotazione, generalmente. I pazienti vengono e dicono che
hanno vertigini ma bisogna indagare ("lei ha un senso di rotazione o di testa vuota o di instabilità?"). La
sensazione di testa vuota può avere molte patogenesi diverse. Il disturbo vestibolare in genere ha caratteristiche
con sensazione di rotazione e durante l'episodio vertiginoso difficilmente una persona può stare in piedi o
camminare o fare delle cose. Quindi c'è una sensazione di rotazione o, qualche volta, di spinta o di pulsione
indietro o da un lato e la deambulazione senza appoggio è impossibile durante questo episodio. Quindi bisogna
chiedere alla persona cosa fa durante l'episodio vertiginoso ("si deve fermare, si siede, si deve attaccare o
continua regolarmente").
E le cause possono essere di tipo periferico o di tipo centrale, per esempio una lesione tumorale, ischemica,
infettiva.
Dal punto di vista semeiologico il segno più frequente è il NISTAGMO: scossa dell'occhio. Quando si cerca di
guardare da un lato, seguire una mira, l'occhio invece di avere un andamento liscio, ha delle scosse. C'è una fase
lenta e una veloce. Per capirlo conviene ricordare che il labirinto normale spinge l'occhio verso il labirinto malato.
Quindi se ho un difetto nel labirinto di sinistra, l'occhio tende a spostarsi verso sinistra. Si tende poi a compensare
riportando l'occhio in posizione normale. Quindi nello sguardo in lateralità l'occhio va a scatti. A una persona con
vertigini andate a vedere se c'è nistagmo, gli dite "segua questo dito" e guardate il movimento dell'occhio e
vedete se ci sono queste scosse che confermano una possibile patogenesi di tipo vestibolare a livello centrale o
periferico.

NERVO IX - NERVO X
Dal punto di vista pratico si testano insieme. Riguardano l'innervazione glosso-faringea. Non è una patologia
molto frequente. Una delle cause è la Nevralgia Glosso-Faringea. Abbastanza rara.

NERVO X
Molto complesso. Ha una innervazione anche viscerale, cardiaca. Si incontra in tutta la medicina interna. Dal
punto di vista pratico il neurologo vede una disfunzione del palato, ugola e faringe per cui questi pazienti hanno
disfagia e disfonia (dal punto di vista neurologico, tralasciando le varie complesse funzioni su cuore etc). Una
lesione può avvenire a vari livelli, dal tronco in poi. Ad esempio la patologia della tiroide può colpire parte del26
decimo; la dissecazione della carotide, patologie toraciche, etc. L'esame neurologico quindi consiste in una
osservazione del palato molle, notare una eventuale deviazione dell'ugola e poi la paralisi o paresi delle corde,
disfonia.

27
11/03/2011
PROF. ORZI
SEMEIOTICA DELLO STATO DI COSCIENZA
La semeiotica dello stato di coscienza, chiamata in inglese consciousness, tradotta nel miglior modo come
consapevolezza del proprio sé , è tra le funzione mentali più significative, è privata e difficile da obiettivare
clinicamente.
La coscienza può essere valutata da una duplice prospettiva:
1.“Esterna”:
1. Vigilanza (intesa come la risposta agli stimoli; è una funzione molto primordiale, presente
addirittura nei molluschi. Non possiamo valutare la coscienza in una persona che non è vigile
ad esempio anche in una condizione non patologica come il sonno)
2. Emozioni (anche dalle espressioni del volto possiamo vedere delle componenti della coscienza)
3. Attenzione (orientamento verso uno stimolo)
2. “Interna”: è difficile da oggettivare. È una componente che dal punto di vista medico ci interessa poco.
Consiste in:
 Immagini mentali integrate di oggetti o eventi
 Senso di sé (consapevolezza di possedere quelle immagini)
Comportamenti o attività mentali
• Coscienza
• Linguaggio
• Azioni specifiche
• Emozioni specifiche
• Attenzione focalizzata
• Attenzione di base
• Stato emotivo
• Vigilanza

PUNTO DI VISTA NEUROLOGICO


Facendo una distinzione grossolana, da un punto di vista medico, consideriamo due aspetti:
 AROUSAL o vigilanza, la cui espressione è l’essere svegli (wakefulness)
 COGNITION o pensiero in senso lato, la cui espressione più significativa è l’essere consapevole(awareness)
Questo tipo di distinzione è tuttora molto usato. Possiamo organizzare gli argomenti su un diagramma che ha
sulle ascisse la wakefulness e sulle ordinate la awareness:

In questo diagramma sono indicate una serie di situazioni fisiologiche e patologiche che hanno un diverso livello
di vigilanza e consapevolezza. Nel sonno si ha un livello di vigilanza ridotto ma un certo livello di consapevolezza in
quanto si sogna. Si può essere svegliati e quindi rispondere ad uno stimolo, a differenza del coma. Le due funzioni
(vigilanza e consapevolezza) sono ridotte, ma sono mantenute e tra il sonno profondo e la consapevolezza ci sono
varie vie di mezzo.
Adesso il prof fa alcuni esempi relativi al diagramma anche se non tutti li vedete scritti:
Il delirium è un episodio confusionale, è una condizione in cui la vigilanza è normalissima, ma il livello di
consapevolezza è ridotto. Poi abbiamo i vari livelli di coma, molto comparabili all’anestesia generale, dal punto di
vista clinico. Una intossicazione da barbiturico è difficile da diagnosticare, appare come un coma di varia natura,
ci sono però elementi che poi vedremo che ci consentono di fare la diagnosi. 28
Stato vegetativo, locked in syndrome, etc
TGA: amnesia globale transitoria.
Sogno lucido: limpido, che tutti noi abbiamo, in cui la vigilanza è ridotta, ma l’attività mentale è distorta ma quasi
normale.
Il coma è una condizione transitoria, che può avere varie cause, in genere c’è un danno di varia natura
(traumatico, ischemico, metabolico), che poi evolve in situazioni più o meno permanenti, che sono la morte, il
recupero completo o situazioni intermedie di cui la più importante è lo stato vegetativo. Lo stato vegetativo può
essere transitorio, persistente o permanente. (sulla distinzione tra permanente e persistente c’è un dibattito).
Dal punto di vista anatomo-funzionale, ricorderete dalla fisiologia la sostanza reticolare attivante. La vigilanza ha a
che fare con la sostanza reticolare attivante, nel senso che se c’è una lesione in questa zona manca la vigilanza. Si
chiama attivante perché è responsabile della vigilanza e reticolare perché è una struttura diffusa nel tronco.
AROUSAL
– Tronco dorsale
– Talamo mediale

COGNITION
– Corteccia cerebrale
– Nuclei sottocorticali maggiori
Un’alterazione della cognition vuol dire una lesione estesa della corteccia, in genere bilaterale e difficilmente si
perde la vigilanza, a differenza della lesione del talamo.
Caso clinico: Terri Schiavo.

Ricordate il caso Terri Schiavo??La problematica era se staccare la spina o no. Come si vede dall’immagine ha gli
occhi rivolti verso la signora che la accudisce, sembra sorridere, ha funzioni respiratorie e cardiache normali, giace
ferma nel letto giorno e notte, non muove nulla, può aprire o chiudere gli occhi in funzione di un residuo del ciclo
sonno veglia, può ammiccare, fare piccoli movimenti in riposta a stimoli molto intensi.Qui sembra guardare la
donna, ma non ha nessuna risposta finalizzata agli stimoli, i riflessi spinali e del tronco sono presenti.

Alla TAC si vede un’enorme dilatazione degli spazi ventricolari, le cortecce sono limitate ad un sottile strato
esterno, lesioni estese bilaterali. La signora è in uno stato vegetativo. L’arousal è presente parzialmente, ma non
finalizzato (ad esempio se sbatto una porta lei si gira, ma non guarda la porta, risponde solo allo stimolo).La
cognition è completamente andata e qui si inseriscono le problematiche bioetiche, se interrompere o meno la vita.
Lo stato vegetativo sui vecchi libri è chiamata Sindrome Apallica.
CRITERI PER LA DIAGNOSI DELLO STATO VEGETATIVO PERSISTENTE (2006)
Il prof ha specificato che non vanno saputi ai fini dell’esame, ma sono solo per farsi un’idea
Tutti i criteri devono essere presenti per fare diagnosi tranne la persistenza dei riflessi dei nervi cranici.

29
Questo secondo schema indica quello che potenzialmente possono fare i pazienti in uno stato vegetativo
persistente.
Nistagmo: segno di funzione non normale del riflesso oculo- vestibolare, ma comunque è una funzione.
L’altro criterio per stabilire la persistenza è il tempo: dopo 1 mese di stato vegetativo (a seguito di trauma cranico
o di disturbo metabolico cronico o degenerativo) alcuni autori parlano di stato vegetativo persistente. Altri
sbagliando per motivi bioetici usano il nome di permanente. Ma permanente indica la irreversibilità, mentre
persistente è reversibile.

PROBLEMA DELLA PROGNOSI


In letteratura sono stati descritti casi di recupero dopo molti anni, anche se probabilmente relativi a diagnosi
errate in quanto non c’era la neuro immagine. Le probabilità di recupero sono inferiori all’1%. Se persistono dopo
3 mesi nei pazienti con danno non traumatico e dopo 12 mesi in quelli con danno traumatico i criteri detti prima
si definisce uno stato vegetativo persistente/permanente.
La DIAGNOSI è clinica e quindi soggettiva, se ad esempio sbattendo la porta la persona si gira è da considerare
una risposta riflessa o parzialmente finalizzata? Lo stato vegetativo non è o bianco o nero, ci sono situazioni
intermedie che vanno diagnosticate. A tal proposito è stato coniato il termine di MINIMALLY CONCIOUS STATE: è
una situazione in cui i criteri di stato vegetativo non sono completamente applicabili, c’è una qualche forma di
espressione di consapevolezza di sé e dell’ambiente. I pazienti seguono di programmi semplici, insomma
rispondono a qualcosa, c’è una forma elementare di risposta a stimoli verbali, dolorosi etc. Qui non stacco la spina.
Ci sono anche qui dei criteri (non è necessario saperli per l’esame). Dal punto di vista etico-bioetico è difficile
gestire queste situazioni. Le neuroscienze si stanno muovendo nel tentativo di fare imaging, si sta cercando di
dare un riscontro oggettivo alla consapevolezza. Si cerca di andare ad esplorare l’attività cerebrale nel tentativo di
trovare elementi oggettivi per vedere se una parte del cervello funziona o meno. Gli esami utilizzati sono RMN,
PET, EEG Sofisticata.

LOCKED IN SYNDROME
È un blocco esclusivamente motorio (coinvolge più muscoli), c’è una paralisi completa gli unici muscoli non
coinvolti sono gli oculomotori, il paziente è fermo a letto, bloccato, non muove nulla, ha gli occhi aperti, sembra
guardare nel vuoto, può ingoiare o no, si prova a parlargli ma non risponde, c’è però una differenza fondamentale
dallo stato vegetativo, con molta difficoltà si potrebbe capire che ammicca in modo significativo, cioè ammicca
per rispondere, chiude gli occhi in risposta a delle domande anche complesse. Quindi l’aspetto è dello stato
vegetativo, c’è consapevolezza, c’è normalità da un punto di vista della coscienza e della vigilanza, la cognition è
completa ( oggi queste persone possono esprimersi grazie a tecnologie molto sofisticate). Non è quindi uno stato
vegetativo. La sua risonanza è sostanzialmente normale, la corteccia è a posto. C’è una lesione nella parte
anteriore del tronco che blocca i fasci piramidali dando quindi un completo blocco motorio, se la lesione fosse
stata anche 1 cm più indietro avrebbe dato un coma. Anche in alcune forme di paralisi c’è una locked in syndrome,
come per esempio nella sclerosi laterale amiotrofica. Quindi nella locked in syndrome l’arousal è presente e così
la cognition.

COMA
Nel coma manca sia l’arousal che la cognition.
STATO DI COSCIENZA (neurologico):
– Vigilanza: è alterata se c’è un danno nella formazione reticolare o lesioni estese di 2/3 dell’encefalo
– Cognition: lesioni nelle aree corticali estese, gangli della base
Dal punto di vista clinico ci sono delle modalità per valutare la profondità del coma. L’arousal si testa valutando se
c’è risposta agli stimoli che possono essere verbali o dolorosi. Le risposte possono essere verbali o motorie.
30
Quelle motorie riguardano soprattutto gli occhi o gli arti. Tra le varie scale di valutazione la più usata è la
Glasgow Coma Scale (si usa al PS). Si valuta la risposta degli occhi, quella verbale, e quella motoria. Il punteggio
varia da 1 a 15, per mancata risposta si attribuisce 1 punto, si va da un minimo di 3 a un massimo di 15.
Risposta verbale:
• Orientata
• Confusa
• Inappropriata
• Borbotta, parole incomprensibili
• Nessuna risposta
Risposta motoria:
• Risposta in decorticazione (tronco conservato)
• Risposta in decerebrazione
È importante vedere se il danno è troncale o corticale, uno dei riflessi che si fa è il riflesso occhi di bambola, detto
anche oculo-vestibolare, per vedere se il tronco è integro (importante!) e il riflesso alla luce (si illumina e ci deve
essere miosi, è un riflesso che coinvolge il nervo ottico e il III nervo cranico di risposta, utilizza strutture troncali
quindi se il riflesso è positivo il tronco è integro. Deve essere ovviamente bilaterale eccetto in un paziente che sia
cieco da un occhio).

Occhi di bambola: sfrutta le vie vestibolari (canali vestibolari), verifica la funzione mesencefalica. I canali
vestibolari rispondono all’accelerazione, se il riflesso funziona c’è un movimento congruo dei globi oculari. Per
ogni movimento del collo c’è un movimento degli occhi tale da non modificare la visione in una persona vigile. In
pratica in una persona normale il riflesso è sovrastato dal controllo corticale e quindi il riflesso NON c’è. Se c’è
un danno corticale ma il tronco è funzionante il riflesso è presente, si muove la testa e gli occhi mantengono la
mira, il paziente continua a guardare fisso nonostante muova il collo (come i piccioni), quando muove la testa
gli occhi accompagnano i movimenti ( il riflesso si cerca in una persona in coma per localizzare la lesione). Se c’è
un danno troncale il riflesso non ci sarà. Il riflesso oculo-vestibolare si può testare anche facendo delle prove con
acqua calda o fredda come fanno gli otorini, perché così si stimolano i canali vestibolari.
Esempio: arriva un paziente al PS in coma, non risponde agli stimoli, ha una lesione devastante cerebrale o è
impasticcato (troppo valium o troppi farmaci)? Si deve valutare la funzionalità troncale attraverso i riflessi. Il
paziente può avere una risposta finalizzata, chiamata decorticata cioè una risposta alta nel tronco (danno
corticale) o una risposta decerebrata che indica un danno più basso che coinvolge il tronco.

SEMEIOLOGIA DELLE PUPILLE: ad esempio se abbiamo midriasi da un lato pensiamo ad una lesione del III nervo
cranico, se la persona è in coma non c’è molto da fare, se è vigile si valuta la motilità oculare. Se invece ad
esempio abbiamo pupille puntiformi ma simmetriche e non reagenti alla luce, pensiamo ad una lesione pontina.
L’importante per un medico è vedere se le pupille sono simmetriche no, perché se c’è asimmetria ci si orienta
verso una lesione del III nervo cranico (il Prof. non si è soffermato molto su questo argomento perché di
competenza specialistica)

Esercizio di localizzazione del danno:


Esempio: paziente in coma con pupille piccole ma reattive alla luce, il riflesso oculo-cefalico è presente (occhi di
bambola), quando si dà un pizzicotto o ha una risposta finalizzata o decorticata in flessione. La lesione lascia il
tronco integro perché questi riflessi sono presenti. Altro esempio: se la lesione è sopra il tronco, ma sotto
corticale, le pupille sono fisse, non reattive e il riflesso oculo cefalico è assente. Questo è suggestivo di un danno
troncale.

MUTISMO ACINETICO: la persona sta a letto, guarda nel vuoto o fuori dalla finestra, non risponde, è indifferente,
ma con molta insistenza si può arrivare ad una forma di comunicazione, il linguaggio è abolito o ridotto, risposte
motorie a stimoli, la comunicazione è ridotta (lesione bilaterale del giro cingolato o gangli della base, talamo).
Arousal e cognition sono entrambe +/-,in questi casi la lesione è dei gangli della base o frontale, il tronco è
conservato. Si trova spesso in malattie degenerative molto avanzate o in forme psichiatriche. (il Prof. ha detto di
vederla meglio sui libri)

Caso clinico: un ragazzo fa un incidente in moto, cade a terra e batte la testa, perde coscienza per un paio di
minuti, poi si rialza un po’ stordito e addirittura si rimette in moto e torna a casa (quindi dal punto di vista
motorio è tutto ok), va a letto un po’ insonnolito e la mattina è in coma. Arriva al PS in coma profondo, midriasi
monolaterale, si valutano i riflessi troncali, si è formato un ematoma che è cresciuto durante la notte, e ha
provocato un danno del tronco. Per questo si fanno osservazioni delle 24 h.
31
Il Prof. ha detto che la lezione sui nervi cranici che è saltata verrà recuperata, probabilmente nelle sue ore di
lezione!

II ORA
ANTONINI
Probabilmente in alcuni punti questa lezione non risulterà chiarissima, ci teniamo a dirvi che non è per colpa
nostra! Abbiamo sbobinato parola per parola, purtroppo il Prof. non ha espresso con chiarezza tutti i concetti!
Speriamo comunque di aver fatto un buon lavoro…!

ELETTROMIOGRAFIA (EMG), ELETTRONEUROGRAFIA (ENG), POTENZIALI EVOCATI


Il dott. H. Jasper costruì il primo elettromiografo tra il 1942 e il 44, negli anni c’è stata un’evoluzione notevole
delle tecniche, ma il concetto di base è rimasto lo stesso.
Che cosa sono e che cosa studiano l’elettromiografia e l’elettroneurografia? Sono degli esami strumentali che
studiano dal punto di vista neurofisiologico il normale funzionamento del sistema nervoso, in particolare il
sistema nervoso periferico, non chiediamo questi esami per malattie del sistema nervoso centrale perché non
sono in grado di studiarlo. Se vogliamo definire da un punto di vista anatomico quali sono i confini entro i quali
possiamo avere delle informazioni utili da un punto di vista diagnostico facciamo riferimento a questo schema che
come vedete indica le strutture del sistema nervoso periferico, queste sono rappresentate dai neuroni sensitivi
che stanno a livello delle radici e a livello dei nervi periferici, e dai neuroni motori anch’essi con una parte a livello
radicolare e una a livello del sistema nervoso periferico.

I neuroni sensitivi pur avendo tutti il corpo cellulare a livello del ganglio hanno tipologie diverse secondo la loro
funzionalità, ad esempio le fibre mielinizzate di grosso calibro sono quelle che trasportano le sensibilità profonde,
mentre le scarsamente mielinizzate o amieliniche sono quelle che trasportano la sensibilità termica e dolorifica.
Poi ci sono i neuroni che regolano il sistema nervoso vegetativo che controllano le funzioni autonomiche.Con
questi esami quindi studiamo la funzione di queste strutture.
Il campo di applicazione non finisce qui perché c’è anche la giunzione neuromuscolare (punto di contatto tra
neurone motore e muscolo) e il muscolo. Quindi per riassumere con queste tecniche valutiamo:
 neuroni
 giunzione neuromuscolare
 muscolo

Spesso è difficile capire il passaggio dalla fisiologia all’applicazione pratica. Quando parliamo in termini fisiologici
ci riferiamo all’unità funzionale e cioè alla cellula, all’assone, al neurone e quindi alla fibra nervosa intesa come
un’entità unica, si eccita con meccanismo “tutto o nulla” e c’è un valore soglia superato il quale si genera il
potenziale d’azione. Ma in anatomia tutto questo non è applicabile perché non esistono ovviamente nervi formati
da una singola fibra nervosa, sono strutture complesse formate da più fasci nervosi rivestiti da guaina mielinica,
delimitati da una struttura connettivale densa detta perinervio, tenuti insieme da un tessuto connettivo lasso
detto endonervio e poi tutti raggruppati insieme dall’epinervio. Perciò quando parliamo di malattie del sistema
nervoso periferico non parliamo della malattia di un neurone, ma di tutto il tronco nervoso nelle sue varie parti,
con coinvolgimento di un diverso numero di fibre in modo più o meno predominante a carico della componente
mielinica o assonale. Il concetto del tutto o nulla perciò si perde nella valutazione strumentale perché noi
riusciamo a stimolare tutte le fibre o solo una parte, quindi avremo segnali diversi che non saranno il potenziale
d’azione.
Cosa valutano l’elettroneurografia e l’elettromiografia?
MALATTIE DEI NERVI 32
 Neuroni motori e sensitivi
– Malattie del motoneurone
– Ganglionopatie sensitive
 Radici spinali
 Plessi
 Nervi

(le malattie indicate sopra sono elencate con un criterio di localizzazione, dal corpo cellulare alla periferia)

Neuroni motori e sensitivi:


Malattie del motoneurone: il prof. fa l’esempio di Lou Gehrig, un giocatore di basket, che ammalò di sclerosi
laterale amiotrofica, la malattia porta il suo eponimo. Altro esempio: la poliomelite era un’altra patologia che
poteva danneggiare il motoneurone, il virus si localizzava nel corpo cellulare.
Neuronopatia sensitiva: ad esempio nell’infezione da herpes zoster il virus sta nei gangli del sistema nervoso
periferico, in condizioni di immunodepressione si riattiva e provoca grave infiammazione del ganglio sensitivo e
viene trasportato alla cute dove provoca l’eruzione vescicolare. C’è un grave danno della cellula sensitiva, ma per
fortuna è localizzato ad un dermatomero, quindi coinvolge un numero limitato di gangli sensitivi e anche se grave
non è mortale!! La gravità è evidenziata dal fatto che anche a distanza di tempo si continua a vedere una perdita
di fibre sensitive nel tronco nervoso formato da fibre provenienti dai gangli infiammati.
Radici spinali:
La causa più frequente è la compressione da parte di ernie discali. L’ernia si forma quando per microtraumatismi
o per degenerazioni dovute all’invecchiamento si formano fissurazioni nella parte fibrosa del disco creando
porzioni di minore resistenza (il disco è una struttura fibrosa, la parte più esterna è composta da un anello di fibre
compatte, quella centrale è il nucleo polposo, più ricco di acqua). Con la colonna facciamo soprattutto movimenti
di flessione e in questo modo spremiamo la parte anteriore del disco e spingiamo il contenuto posteriormente,
così il nucleo polposo si fa strada e si viene a trovare in rapporto con il forame intervertebrale ( punto in cui
fuoriescono le radici) se la dislocazione avviene in senso postero-laterale, se invece questa avviene
posteriormente si verrà a trovare direttamente in rapporto con le radici. Sono le parti più mobili della colonna
quelle più suscettibili e cioè la colonna cervicale e lombosacrale. La fuoriuscita dell’ernia provoca compressione
della radice che come sappiamo è formata da una parte motoria e una sensitiva, perciò ci saranno sintomi motori
come il deficit di forza e sintomi sensitivi (predominanti) come il dolore, in particolare lombosciatalgia (che però
non ha nulla a che fare con il nervo sciatico, qui si riferisce solo alla distribuzione posteriore del dolore) e
lombocruralgia se interessato il femorale. È un dolore che ricalca il territorio dermatomerico della radice
interessata, aumenta con i colpi di tosse (espressione tipica della compressione radicolare in atto) perché questi
aumentano la pressione del liquido cerebro spinale. Con l’EMG possiamo vedere quale radice è interessata , il tipo
e l’entità del danno. Fortunatamente nell’80% dei casi le ernie guariscono da sole, quindi è bene avere le idee
chiare prima di mandare il paziente dal chirurgo!!Va ricordato che con l’EMG non facciamo diagnosi di ernia, che
si diagnostica invece in base ad un sospetto clinico confermato dalla diagnostica per immagini.
Plessi:
Sono patologie meno comuni di quelle delle radici. I plessi vengono spesso interessati da traumi, per esempio il
plesso brachiale è coinvolto in quelli degli arti superiori come nel caso di una caduta sulla spalla con trazione del
capo nel verso opposto, questo causa uno stiramento importante del plesso e delle sue radici; altro esempio sono
le paralisi ostetriche. I plessi possono essere sede di infiltrazioni neoplastiche come i tumori dell’apice polmonare
(Sindrome di Pancoast) o sede di fenomeni infiammatori come le plessiti, il termine corretto sarebbe in realtà
amiotrofia nevralgica perché sono caratterizzate da intenso dolore e da una rapida atrofia dei muscoli innervati
dal plesso infiammato.
Nervi:
La causa più comune è quella traumatica, in quanto localizzati spesso in parti molto esposte ai traumi come
braccia e gambe, inoltre sono in rapporto con strutture ossee e quindi si possono lesionare in caso di fratture, poi
attraversano canali formati da strutture ossee e legamenti come il canale cubitale o il canale del carpo. L’EMG e
ENG sono utilissimi in queste patologie: permettono di identificare il nervo interessato, localizzare la sede del
danno e la gravità (ossia se riguarda solo il rivestimento mielinico delle fibre, in tal caso ha una prognosi più
favorevole, se riguarda prevalentemente il rivestimento mielinico o se è un danno prevalentemente degli assoni
che necessita di più tempo per recuperare e pertanto ha prognosi meno favorevole, quindi discrimina danni
trattabili conservativamente da danni che necessitano di chirurgia).

Giunzione neuromuscolare: 33
Queste sono malattie causate dall’alterazione del cosiddetto fattore di sicurezza di placca, caratterizzate dal fatto
che la capacità del muscolo di resistere alla fatica si riduce con l’esercizio muscolare (segno tipico della miastenia)
e migliora con il riposo. Dal punto di vista neurofisiologico questa condizione può essere diagnosticata
riproducendo in laboratorio una condizione analoga alla fatica e cioè stimolando il nervo in modo ripetitivo e
registrando il potenziale dal muscolo, così nel caso di un’alterazione della trasmissione neuromuscolare si vede un
decremento della risposta che si ottiene dalla registrazione muscolare durante la stimolazione del nervo.

MALATTIE DEI MUSCOLI


Sono ad esempio le distrofie muscolari come la Duchenne. C’è notevole difficoltà ad alzarsi da terra, azione che
non può essere eseguita se non con la manovra di Gowers (il soggetto prima si mette carponi, poi piano piano tira
su il bacino aiutandosi con le braccia e infine si appoggia sulle ginocchia, praticamente si “arrampica” sulle gambe
per tirarsi indietro e quindi per alzarsi, questo perché i muscoli del cingolo pelvico sono deboli). Il Prof. fa un altro
esempio di un paziente con una distrofia muscolare con aspetto clinico particolare: ipertrofia dei polpacci, atrofia
dei quadricipiti, iperlordosi (figura sotto). Esistono anche patologie dei muscoli su base infiammatoria come la
dermatomiosite caratterizzata da rush cutaneo e infiammazione muscolare che all’istologico mostrerà un
infiltrato di linfociti nell’endomisio.

Nelle malattie dei nervi l’EMG è sicuramente lo standard nella diagnostica strumentale, nelle malattie dei muscoli
il gold standard è l’esame bioptico del muscolo, l’EMG però ci permette di capire se la debolezza è attribuibile alla
malattia del muscolo e quindi programmare una procedura diagnostica successiva.
Quando si richiede un esame EMG il più delle volte ci si aspetta una diagnosi, ma in realtà questo esame è
subordinato ad un’attenta valutazione clinica del paziente perciò non effettuarlo prima di aver richiesto una
consulenza neurologica. Quindi che informazioni ci può dare l’EMG? Allora in primo luogo noi ci troviamo di
fronte ad un paziente con un deficit di forza, una volta stabilito che questa è attribuibile a patologia del sistema
nervoso periferico, bisogna tenere presente che le malattie responsabili possono essere tre:
1. Malattie dei nervi, che in neurofisiologia danno un quadro detto neurogeno
2. Malattie della giunzione neuromuscolare (miastenia)
3. Malattie del muscolo, quadro miogeno

Quindi la prima informazione che ricaviamo riguarda l’origine del deficit di forza. L’altra informazione può essere
relativa a un paziente che ha un disturbo della sensibilità (l’esame della sensibilità è tedioso e ingannevole, perché
se dovesse essere fatto bene sarebbe estremamente lungo e poi ad esempio quando pungiamo con l’aghetto può
accadere che il paziente si confonda, che noi non applichiamo sempre la stessa forza etc., quindi la cosa migliore e
più rapida è farsi dire dal paziente in che punto sente di non avere più sensibilità). Dobbiamo capire per prima
cosa se il disturbo della sensibilità è relativo a una patologia del SN centrale o periferico e una volta appurato che
sia un disturbo di quest’ultimo cercare di capire quali strutture sono coinvolte:
1. Gangli sensitivi
2. Radici
3. Tronchi nervosi

Quindi la seconda informazione che ricaviamo riguarda l’origine del deficit sensitivo. Qui l’ENG, cioè lo studio
della conduzione sensitiva, permette di valutare questo aspetto e discriminare queste variabili.
Fatte queste premesse vediamo come funzionano questi esami, ma prima dobbiamo fare un’altra premessa di
carattere anatomico, cioè dobbiamo ragionare in termini di UNITA’ MOTORIA che è un’ unità funzionale
costituita dal corpo del motoneurone, dal suo assone e dalle diramazioni dell’assone e dalle fibre muscolari
innervate.

34
Come funzionano le unità motorie?
Quando noi eseguiamo uno sforzo reclutiamo le unità motorie ovvero utilizziamo un numero sempre maggiore di
motoneuroni e quindi di fibre muscolari che si attivano e nello stesso tempo facciamo scaricare le stesse unità
motorie con una frequenza sempre maggiore, questo man mano che aumentiamo il nostro sforzo. Quindi per
eseguire uno sforzo facciamo due tipi di reclutamento:
1. RECLUTAMENTO SPAZIALE: si basa sul reclutamento di
un numero sempre maggiore di unità motorie;
2. RECLUTAMENTO TEMPORALE: si basa sul
reclutamento delle stesse unità motorie ad una frequenza sempre maggiore.

I due tipi vengono contemporaneamente coinvolti durante uno sforzo muscolare. Quello che facciamo con
l’EMG non è altro che valutare quali sono le caratteristiche dell’unità motoria ossia qual è il rapporto di
innervazione fra neurone e fibre muscolari, in sintesi quanto sono grandi queste unità. Ad esempio a livello
dei muscoli oculari il rapporto di innervazione è molto basso (1 neurone innerva 2-3 fibre muscolari) poichè
devono eseguire movimenti molto fini, il quadricipite invece avrà un rapporto di innervazione molto più alto
perchè ci servono unità motorie che hanno tante fibre muscolari. Poi l’EMG evidenzia come queste unità
motorie vengono innervate cioè quando eseguiamo uno sforzo se c’è predominanza del reclutamento
spaziale o di quello temporale (questo sarà importante per la diagnosi).
Questa immagine non è stata commentata dal Prof., abbiamo comunque pensato di inserirla, può essere utile!

Nell’immagine sotto si vede cosa accade nella fibra muscolare e nella fibra nervosa. Come sappiamo per
generare il potenziale d’azione la depolarizzazione deve arrivare al valore soglia, se lo stimolo è sopra soglia
genera lo stesso il potenziale però lo fa prima perché non c’è la fase di raggiungimento del valore soglia.

Se noi mettessimo il nostro sistema di registrazione sulla superficie della fibra nervosa, tenendo presente che
quest’onda di depolarizzazione la percorre ad esempio nel caso sotto da sinistra verso destra e che abbiamo
un elettrodo registrante e uno di riferimento, avremo che quest’onda di depolarizzazione (cioè l’inversione
delle cariche elettriche) nel momento in cui passa sotto l’elettrodo di registrazione, provoca una
modificazione della differenza di potenziale tra i due elettrodi (quello di registrazione e quello di 35
riferimento). Per cui abbiamo un picco negativo (in neurofisiologia negativo è verso l’alto e positivo verso il
basso), poi si riporta a zero quando la depolarizzazione è tra i due elettrodi perché non c’è differenza di
potenziale tra i due, quando si porta sotto il riferimento diventa positivo e poi si riazzera, quindi genera un
potenziale difasico. Però il problema è che quando si registra non si fa la registrazione su una fibra nervosa,
ma su un muscolo (mettendo un elettrodo al suo interno che è più o meno lontano dalle fibre che si
depolarizzano) e quindi si fa una registrazione su un sistema elettrico in movimento, quello che registreremo
saranno dei potenziali la cui ampiezza e la cui durata saranno in rapporto non solo alle caratteristiche
dell’evento elettrico nella zona che stiamo registrando, ma anche a quanto è lontano rispetto a questo evento
elettrico il nostro elettrodo di registrazione. Comunque possiamo registrare questo potenziale trifasico e lo
possiamo registrare con un’ampiezza più o meno aumentata secondo la posizione dell’elettrodo.

ELETTROMIOGRAFIA

Qui vedete un muscolo normale, inseriamo un elettrodo dove vedete la freccia, quest’elettrodo per le sue
caratteristiche di resistenza è in grado di registrare gli eventi elettrici che avvengono entro una certa area che è
qui indicata con un cerchio. Dentro questa area si vengono a trovare fibre che appartengono ad unità motorie
diverse, conseguentemente quello che registreremo durante l’attività del muscolo saranno potenziali di unità
motorie diverse che scaricheranno con frequenza variabile a seconda dello sforzo del muscolo e man mano che
aumenta lo sforzo la loro frequenza di scarica aumenterà e il tracciato verrà detto interferenziale, questo è il
quadro elettromiografico di un muscolo normale. Ad esempio nel tracciato si vede che per un piccolo sforzo
scaricano le unità motorie vicine al sistema di registrazione, mano a mano che aumentiamo lo sforzo aumenta il
reclutamento spaziale delle unità motorie, la quantità delle scariche tenderà ad aumentare, le unità motorie
spesso scaricheranno ad alta frequenza e a sforzo massimo la linea isolettrica non si riconosce più tra un
potenziale e l’altro.

Se c’è una malattia dei nervi alcuni assoni degenerano e questo provoca la reinnervazione da parte degli assoni
superstiti, questo implica che le unità motorie rimaste saranno più grandi(cioè aumentano il loro rapporto di
innervazione) e allo stesso tempo la quantità di unità motorie sarà diminuita perché il danno delle fibre nervose
ridurrà il numero di quelle che possono essere attivate durante la contrazione. Quindi vedremo che fibre
appartenenti alle stesse unità motorie sono molto raggruppate e dentro questo territorio di registrazione
identificheremo potenziali di ampiezza aumentata proprio perché provenienti da unità motorie più grandi e
contemporaneamente quando questo paziente cercherà di fare uno sforzo non riuscirà ad arrivare al quadro
interferenziale in cui scompare l’isoelettrica, ma recluterà un numero limitato di unità motorie anche se ad alta
frequenza e avrà un tracciato molto più povero.
Quando invece la causa della debolezza è un danno muscolare la quantità di assoni nel nervo è normale,
proprio perché è una patologia del muscolo, conseguentemente il numero di unità motorie è normale, però 36
ciascuna unità avrà perso delle fibre muscolari quindi il campo elettrico che genera sarà diminuito, cioè i
potenziali saranno più piccoli e nello stesso tempo questa persona avendo delle unità motorie più povere dal
punto di vista del contenuto di fibre muscolari per eseguire lo stesso sforzo sarà costretta a reclutare tante unità
anche per sforzi lievissimi. In questo caso all’esame EMG si vede un quadro in cui quando il paziente cerca di fare
lo sforzo arriva subito ad un tracciato di tipo interferenziale come per uno sforzo valido. Queste caratteristiche
permettono di distinguere le tre forme:
 EMG normale, quadro muscolare normale, innervazione normale, reclutamento normale, unità motorie
normali;
 Quadro di tipo neurogeno con unità motorie grandi e impoverite;
 Quadro miogeno con unità motorie più piccole e numericamente normali.

La slide sintetizza così:


3 principali informazioni dall’EMG:
• Attività spontanea
– Denervazione
– Infiammazione
– Ipereccitabilità
• Caratteristiche dell’unità motoria
– Aumento del rapporto di innervazione
– Perdita di fibre muscolari
• Reclutamento
– Perdita di unità motorie
– Perdita di fibre muscolari

ELETTRONEUROGRAFIA
È lo studio della velocità di conduzione, si può studiare sia la conduzione motoria che la sensitiva.
Quali informazioni ci può dare l’ENG?
• Conduzione delle fibre nervose motorie e sensitive mielinizzate
• Contentenuto di fibre motorie e sensitive nei nervi
• Tipi di fibre interessate (motorie, sensitive)
• Grado di interessamento
• Tipo di struttura interessata (assone, mielina)
• Sede dell’interessamento
• Distribuzione dell’interessamento (simmetrica, asimmetrica)
CONDUZIONE SENSITIVA

Si applicano degli elettrodi stimolanti, nel caso in figura si sta studiando il nervo mediano quindi li mettiamo a
livello dei rami digitali del mediano (elettrodi ad anello in figura), poi c’è un elettrodo di terra e poi i registranti (al
polso). A questo punto stimoliamo i rami digitali del mediano in maniera sovramassimale cioè usiamo stimoli di
intensità tale da essere sicuri che vengano stimolate tutte le fibre del nervo, genero quindi un’onda di
depolarizzazione che parte dal catodo dell’elettrodo stimolante, viaggia lungo il nervo e passa sotto l’elettrodo
registrante (ricordiamo che quando registro da lontano compare un’onda trifasica) e così compare la prima
deflessione positiva, poi si azzera e quando passa sotto il secondo elettrodo diventa negativa e infine si riazzera,
ho un potenziale trifasico di cui posso misurare la latenza. La latenza corrisponde al tempo che l’impulso ha
impiegato a partire dall’elettrodo stimolante fino ad arrivare a quello registrante, se misuro questa distanza (si fa
semplicemente con il centimetro) posso fare un rapporto e misurare una velocità di conduzione. In un nervo
37
normale la velocità di conduzione è circa 50 m/sec. L’altra informazione che posso ottenere è l’ampiezza che è
la somma di tutti i singoli potenziali delle singole fibre, in questo caso di tipo tutto o nulla, quindi se questo
potenziale è molto ampio significa che il nervo ha un buon contenuto mielinico, se non è ampio o è sotto i valori
standard significa che il nervo ha perduto fibre nervose. In pratica il potenziale nella sua globalità ci dà
informazioni sul contenuto di fibre nel tronco nervoso. Poiché chi regola la conduzione dei nervi è soprattutto la
mielina che consente la conduzione saltatoria e chi regola il contenuto di fibre dentro il nervo è soprattutto la
quantità di fibre che ci sono e quindi il numero di assoni presenti, la valutazione della latenza del potenziale e
quindi della velocità di conduzione da un lato e dell’ampiezza del potenziale dall’altro, mi dà un’idea del grado di
mielinizzazione delle fibre e del grado di contenuto assonale del nervo e mi permette di differenziare le
neuropatie demielinizzanti da quelle assonali.

CONDUZIONE MOTORIA
Si valuta simolando le fibre motorie. In figura (la seconda) si vede un altro esempio con il nervo mediano, si mette
un elettrodo di superficie sull’eminenza tenare (i muscoli che ne fanno parte sono ovviamente innervati dal
mediano), dopodiché viene stimolato il nervo al polso e si ottiene un potenziale bifasico perché il punto di
stimolazione viene applicato dove finisce il tronco nervoso cioè a livello della giunzione neuromuscolare e quindi il
potenziale nasce sotto l’elettrodo di registrazione e si ottiene un potenziale con una sua latenza e ampiezza. La
latenza dipende dal tempo che l’onda di depolarizzazione impiega a provocare la depolarizzazione del muscolo.
Quali sono i fenomeni fisiologici che si sono verificati in questo periodo di tempo? La conduzione della parte
terminale del nervo, la latenza di placca (cioè tutti i processi che servono alla trasmissione neuromuscolare) e poi
la propagazione dell’onda di depolarizzazione lungo i tubuli T, lo scorrimento dei filamenti di actina e miosina.
Come facciamo a misurare con precisione la conduzione delle fibre nervose? Non possiamo ricorrere alle stesse
metodiche utilizzate per la conduzione sensitiva, ma stimoliamo il nervo in un punto più prossimale a livello della
piega del gomito, otteniamo un potenziale che è uguale all’altro come ampiezza però ovviamente con una latenza
diversa. La differenza tra la latenza di questo secondo potenziale con quella del primo ci darà un valore che
corrisponde al tempo che l’onda di depolarizzazione impiega a partire dalla piega del gomito ad arrivare al polso
che è solo relativa alla conduzione della fibra nervosa perché la parte muscolare è tagliata fuori, anche qui
misuriamo la distanza, facciamo un rapporto e otteniamo il valore della velocità di conduzione. In questo modo
possiamo vedere il grado di mielinizzazione del nervo e fare eventualmente diagnosi di una anomalia
demielinizzante. Anche la conduzione motoria così come la sensitiva ci dà un’idea del grado di innervazione del
muscolo, se c’è una grossa perdita di fibre motorie sul tronco nervoso ovviamente la quantità di fibre muscolari
innervate sarà diminuita e l’applicazione dello stimolo depolarizzerà un numero minore di fibre muscolari e quindi
l’ampiezza del potenziale sarà ridotta e questo ci dà un’idea del contenuto di assoni nel tronco nervoso e ci
orienta nella diagnosi di neuropatia assonale.

POTENZIALI EVOCATI
Rappresentano un esame neurofisiologico che si fa per studiare la conduzione delle vie del SNC, cioè si danno
degli stimoli alla periferia e si misura quanto tempo questi stimoli impiegano ad arrivare alle aree competenti
situate nella corteccia cerebrale , ad esempio posso studiare quanto tempo uno stimolo acustico impiega ad
arrivare alla corteccia temporale o uno visivo alla corteccia occipitale. Questo esame mi dà un’idea della
conduzione di queste vie e là dove ci sono delle sinapsi o dei nuclei (es. gracile e cuneato della sensibilità
profonda o i nuclei delle vie acustiche) ogni volta si genera un’onda che posso registrare e la cui latenza mi può
dare idea della sede della lesione. Per esempio per i potenziali evocati visivi si stimola con uno schermo e con
delle immagini, si registra a livello occipitale e si ottiene un potenziale normale che si chiama P100 perché ha una
latenza di 100 millisecondi.
Possiamo valutare anche le vie motorie stimolando la corteccia motoria, in origine si faceva elettricamente ma era
dolorosa e poi si scoprì che si poteva fare anche con la stimolazione magnetica. Si registra dal muscolo e si ottiene
una risposta motoria. La stimolazione viene fatta a livello della corteccia cerebrale a livello cervicale per cui la
differenza tra le latenze ottenute dalla stimolazione frontale e quella cervicale ci dà un’idea di come è la
conduzione dalla corteccia frontale al midollo cervicale.

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Roma 14-03-2011 Pomeriggio Gruppo 3

Lezione pratica su ESAME OBIETTIVO NEUROLOGICO

L’esame obiettivo neurologico segue questo ordine di valutazione:

- Funzioni nervose superiori


- NNCC
- Funzione Motoria
- Sensibilità
- Coordinazione
- ROT
- RCP

L’esame neurologico ha come scopo principale la localizzazione del disturbo, sia esso a carico del SNC o del SNP, o
anche del midollo. Poi si può circoscrivere ulteriormente il campo anatomico in cui si suppone sia il danno, per
dare anche ai colleghi (radiologo) un’indicazione più precisa sulla localizzazione della lesione e sul tipo di indagini
da chiedere.
Anche nel contesto di un sospetto di lesione centrale, è fondamentale circoscrivere tra Encefalo e Midollo spinale.

Segno Neurologico

Centrale Periferico

Encefalo Midollo

1) Funzioni Nervose Superiori, indaghiamo pertanto:

- Vigilanza – la possiamo valutare col termine di sensorio (sonnolento, soporoso, risvegliabile a stimoli
verbali/dolorifici), e si utilizzano delle scale di valutazione come la Glasgow Coma Scale. Esaminata in DEA,
le cause di alterazioni della vigilanza possono essere neurologiche o meno; per la maggior parte dei casi
alla base si riscontra un disturbo encefalico.
- Orientamento nello Spazio e nel Tempo
- Linguaggio – I disturbi del linguaggio, come vedremo spiegato bene a lezione, si dividono nell’ambito delle
AFASIE (difficoltà nella comprensione del significato) e delle Disartrie (dove abbiamo un difetto di
articolazione delle parole). Queste due tipologie di patologie hanno diverse localizzazioni encefaliche. Le
Afasie possono essere distinte in fluenti e non fluenti (Broca, Wernicke) e le individuiamo su aree definite
della corteccia encefalica, mentre le Disartrie riconoscono più spesso alla base una lesione al cervelletto,
o della sua connessione col tronco.
Le afasie non fluenti o dipendono da lesioni frontali (Broca)
Le fluenti più spesso dal lobo temporale.

2) Valutazione dei Nervi Cranici:


sono 12 paia, i cui nuclei di origine, tranne che per le prime due paia, sono tutti localizzati nel tronco
dell’encefalo. Il I e il II paio, olfattorio e ottico, sono sensitivi e non hanno nuclei encefalici.
La difficoltà è spesso quella di poter distinguere fra una lesione centrale ed una periferica di un nervo
cranico.
Sebbene l’olfattorio non si valuti praticamente mai nella pratica clinica, ricordatevi questa chicca:
l’anosmia è un segno precoce di Parkinson idiopatico!!
Il II paio non sempre viene valutato dai neurologi, anche perchè non sempre girano con un oftalmoscopio,
ma due quadri sono importanti da valutare:
- la Neurite Ottica (tra le prime manifestazioni di Sclerosi Multipla), che osserviamo come un
impallidimento della fovea del nervo ottico
- la Papilla da Stasi, dove i margini della papilla del nervo ottico non sono definiti; questa è segno
indiretto di ipertensione endocranica (c’è edema pertanto). 39
Motilità oculare: distinguiamo quella
- Intrinseca (riflessi pupillari)
- Estrinseca (movimenti volontari del bulbo).
Quella intrinseca si valuta tramite il riflesso pupillare fotomotore, con una luce diretta su un occhio. Come
noto le pupille reagiscono in modo sincrono, se una è miosica anche l’altra si restringerà
consensualmente. Il riflesso fotomotore consta di una via afferente, data dal II paio, ed una via efferente
data dal III paio, che con la sua componente parasimpatica reagisce dando miosi pupillare bilaterale.
Ricordiamo che la miosi (costrizione) della pupilla è mediata da fibre parasimpatiche veicolate dal III paio,
mentre la midriasi è mediata da fibre ortosimpatiche, veicolate dal V paio.

Nota sulla sindrome di Claude-Bernard-Horner, che dà miosi, ptosi ed enoftalmo (bulbo oculare rientrato),
quando una massa o un fluido comprimono e ledono completamente l’ortosimpatico. Si reperta infatti
Anisocoria (condizione di diversa dilatazione tra pupilla di un lato e sua controlaterale).

La motilità estrinseca valuta il III, il IV ed il VI paio, dove:


o III o Nervo Oculomotore: innerva il M. Retto superiore, Retto inferiore, Elevatore della paplebra,
Retto mediale
o IV o Nervo Trocleare: innerva il M. Obliquo superiore
o VI o Nervo Abducente: innerva il M. Retto laterale

Slide che descrive la semeiotica della attività motrice estrinseca, dove gli occhi vengono fatti orientare verso
destra o verso sinistra...

Contemporaneamente alla motilità estrinseca, si valuta anche la presenza di Nistagmo: segno di lesione
cerebellare, o di disturbi otorino-mediati. Si hanno movimenti saccadici, a scatto e involontari, dell’occhio. Un
minimo nistagmo alla massima lateralità dell’occhio è parafisiologico, se dopo un pò comunque l’occhio si ferma.
Se viceversa anche fisslndo un punto lievemente laterale si manifesta nistagmo o laterale o torsionale, abbiamo
un buon segno di danno neurologico.

Il V paio o nervo Trigemino, di cui valutiamo percezione tattile, dolorifica e termica:


- Sensibilità Superficiale del volto: è mediata da
1. Branca Oftalmica
2. Branca mascellare
3. Branca Mandibolare
- Muscoli Masticatori e loro motilità (massetere, temporale)
- Riflesso Corneale (Blink Reflex): V-VII – lo valutiamo toccando con una garzina sterile la cornea
delicatamente, e ne segue un riflesso di chiusura della palpebre.
- Jaw-Jerk reflex, mi fornisce ulteriori info. sulla componente motoria del nervo: l’esaminatore fa aprire la
bocca al paziente e poggia il pollice nel solco tra labbro inferiore e mento; a seguire percuote col
martelletto il prorio pollice, provocando un riflesso di chiusura della mandibola del paziente. Questo
riflesso si accentua in pazienti con lesioni della componente motoria del nervo Trigemino.

Il VII o nervo Facciale, essenzialmente motorio, che innerva buona parte della muscolatura del volto.
Se ricordiamo dalla lezione di Orzi, la prima del corso, sul VII nervo possiamo distinguere una lesione centrale o
una periferica, seconda che sia coinvolta tutta la motilità di un emivolto (lesione periferica), o solo una parte
dell’emivolto (lesione centrale, o meglio, sovranucleare).

L’VIII paio, o nervo Vestibolo-Cocleare, media la funzione uditiva e quella vestibolare: generalmente il neurologo
non la valuta, ma si può esaminare col Test di Rinne, che discrimina tra ipoacusia nervosa o ossea. Con un
diapason percosso, se ne poggia la base sul mastoide per valutare la conduzione ossea, e si avvicinano le barre
vibranti al meato acustico, per valutare la condizione aerea.

Il IX e X paio o Nervi Glosso Faringeo e Nervo Vago:


valutiamo l’innervazione sensitiva e motoria di:
- Palato
- Laringe 40
- Faringe
Si chiede al paziente di dire A, e valutiamo il sollevamento bilaterale del palato molle, se simmetrico o meno, e si
stimola anche il Gag Reflex, stimolato premendo con l’abbassalingua un emipalato in profondità, a cui il paziente
reagisce con un accenno di deglutizione/conato (avete mai provato a ficcarvi due dita in gola?).

N.B. Nota estemporanea: i nervi cranici generalmente non decussano, tranne il Trocleare (IV).

L’XI paio o Nervo Accessorio Spinale, che passa tra lo Sternocleidomastoideo ed il trapezio innervandoli entrambi.
Ne saggiamo la funzionalità, chiedendo al paziente di sollevare le spalle contro resistenza, e facendogli ruotare il
capo sempre contro resistenza.

Il XII paio o Nervo Ipoglosso, che media l’innervazione motoria della lingua:
chiediamo al paziente di tirare fuori la lingua (segno dei Rolling Stones) e ne valutiamo anche la motilità,
chiedendogli di spostarla di lato. Per il gusto, che normalmente non si valuta all’EON, si ricordi che i 2/3 anteriori
della sensibilità gustativa sono controllati dal VII paio, mentre il 1/3 posteriore è mediato dal IX e X paio.

3) Valutazione della Funzione Motoria:


Se sospettiamo un deficit neurologico centrale che determina un deficit muscolare diffuso, valutiamo la forza
muscolare con le seguenti prove:
- Prova di Mingazzini – E’ una prova antigravitaria che valuta il deficit di forza, chiedendo al paziente di
estendere gli arti (superiori per esempio) ad occhi chiusi, per prevenire il feed back visivo. Se un arto sottoslivella
il segno è positivo. Idem se il paziente non riesce a supinare un arto completamente (ossia a ruotare i palmi verso
l’alto), accennando un movimento pronatorio sulla mano con deficit. Per gli arti inferiori, a paziente sdraiato ad
occhi chiusi, facciamo flettere le gambe e valutiamo lo slivellamento di queste.
Prova di Barrè – si ritiene sia una prova un poco più sensibile rispetto al Mingazzini, chiediamo al paziente di
sollevare gli arti a mano aperta con palmo rivolto in avanti. Valutiamo lo slivellamento e la concavità della mano.
Il corrispettivo per gli arti inferiori vede il paziente prono con ginocchia flesse. Dopo un pò potremo vedere una
gamba che tende a scendere estendendosi.

Se si volessero valutare deficit di singoli gruppi muscolari, ci sono prove specifiche che non ha specificato.
Inizialmente andiamo a valutare la Forza Muscolare.
Altra valutazione per la funzione motoria è l’esame del Tono Muscolare:
andiamo a valutare la Spasticità (segno di deficit piramidale) o la Rigidità (segno di deficit extrapiramidale). Nella
spasticità vedremo un segno detto del coltello a serramanico, ossia un cedimento dell’arto valutato dopo una
certa intensità di forza applicata dall’operatore; allo stesso modo l’operatore, nella rigidità percepisce il segno
della troclea o della ruota dentata, in cui valutiamo la mobilità di alcune articolazioni (più frequentemente il
polso), avvertendo delle resistenze ad intervalli, come appunto quelle fornite da una ruota dentata, che di ingrana
con un’altra.
Vengono poi mostrati dei video per distinguere i tremori intenzionali come quello Essenziale, da quelli non
intenzionali, tipo quello del Parkinson (vedi lezione di Pontieri del 18-03).

4) Valutazione della Sensibilità :


Distinguiamo quella:
- superficiale (sia tattile, che termica e dolorifica),da quella
- profonda (vibratoria e propriocettiva).
Nella prima potremo riscontrare ipoestesia e/o parestesie, mentre valutando la sensibilità profonda potremo
riscontrare disturbi del senso di posizione.
L’ipoestesia è una condizione di ridotta sensibilità, invece la parestesia consiste nella presenza di formicolii e
bruciore, in assenza di alcuno stimolo.
La sensibilità profonda si valuta col diapason: lo strumento vibrante si pone sulle prominenze osse delle estremità.
Si valuta così la integrità degli organi di Golgi e dei fusi miotatici.
Queste 2 sensibilità devono essere discriminate in quanto tributarie di vie nervose differenti; ad es. un’alterazione
della sensibilità profonda è attribuibile ad un deficit cordonale posteriore.

Schema riassuntivo:
41
Se riscontriamo un deficit di forza/sensibilità, dobbiamo distinguere se questo sia a carico delle componenti
nervose:

- Centrale – Nel caso sia centrale, valuteremo inoltre se deriva da un danno dell’encefalo (che si associa a deficit
di un emisoma, controlaterale) o del midollo spinale (che si associa ad un deficit bilaterale, di tipo sensitivo, e
riscontrabile a livello dei vari dermatomeri cutanei).

- Periferica (tale deficit sarà isolato ad un muscolo o un solo distretto).

Le polineuropatie come la Guillaim-Barrè però ci pongono in difficoltà di diagnosi differenziale tra lesioni midollari
e lesioni periferiche! Ci sono però degli stratagemmi per discriminare le due forme, per esempio i riflessi.

5) Valutazione della Coordinazione:


Si usano prove statiche e dinamiche che comprendono esami della:
- Postura e deambulazione (per es. Atassia)
- Prove di Eumetria (per es. Dismetrie), ossia quelle Indice-naso e quella calcagno-ginocchio.
- Valutazione di Diadococinesia, come la prova di pronosupinazione rapida delle due mani sulle cosce (per
es. Adiadococinesia)
La coordinazione è pertinenza del cervelletto, pertanto ricercarne dei deficit, significa ricercare danni al
cervelletto.
Ma i disturbi della coordinazione, non sono solo causati da disturbi cerebellari: anche l’atassia sensitiva determina
problemi di coordinazione. Nella forma sensitiva il paziente ha disturbi alla propriocezione e della sensibilità
profonda, pertando ricerchiamo un disturbo dei nervi sensitivi periferici o del loro transito nel midollo spinale.
Esiste un Test Discriminativo, detto di Romberg, in cui chiediamo al paziente di rimanere in piedi con gli occhi
chiusi. Se manifesta il deficit di coordinazione ad occhi chiusi soltanto, ci orientiamo su una atassia sensitiva, dato
che nelle forme cerebellari il paziente non riesce a mantenere bene l’equilibrio neanche ad occhi aperti.

6) Valutazione dei Riflessi Osteo Tendinei (ROT):


Utili per discriminare tra un deficit centrale ed uno periferico. Valutiamo:
- Presenza ( ROT presenti/assenti)
- Intensità (ROT normoevocabili/ ipo /iper reflessia)
- Simmetria (eventuali discrepanze tra un lato e l’atro)
Come regola generale se abbiamo un deficit:
- Centrale vedremo un’ accentuazione dei ROT, mentre se avremo un
- deficit Periferico, i ROT saranno diminuiti per intensità e presenza.
Sia chiaro che l’accentuazione del riflesso non si ha in fase iperacuta, ma a distanza di un paio di giorni dall’evento
lesivo. Parimenti la riduzione o abolizione dei riflessi si riscontra dopo un certo periodo di tempo dal trauma
periferico.

7) Valutazione del Riflesso Cutaneo Plantare:


non pensate subito al Babinski, nel senso che si dice Babinski o RCP in estensione, solo se tale riflesso plantare è
positivo alla stimolazione con la punta smussa. Come sappiamo se positivo denota lesione delle vie piramidali
centrali. Se positivo bilateralmente, denota o più lesioni focali, o una lesione midollare.

42
15/03/11
Prof Antonini

NEUROPATIE PERFIERICHE
In questa lezione parleremo di alcuni elementi di base della diagnostica delle neuropatie periferiche utili a
inquadrare:

 il sospetto diagnostico di una patologia nervosa periferica e


 a puntualizzare quali siano i procedimenti per confermare tale diagnosi e individuare la causa

Si parlerà poi di due forme di neuropatia periferica in particolare: la Sindrome di Guillain-Barré e la Neuropatia
diabetica.

[Mostra foto di un quadro presente alla facoltà di medicina di Parigi. Si vede Charcot che fa lezione a Parigi, gran
parte delle neuropatie perfieriche vengono da suoi studi. Gente come Babinski e Pierre-Marie anche vengono da
quella scuola che ha fatto la storia della neuropatia periferica]

IL SISTEMA NERVOSO PERIFERICO

Il sistema nervoso periferico è tutto ciò che sta fuori del SNC, ed è composto grosso maodo dai nervi cranici e
spinali.
In realtà, il SNP non possiede un confine funzionale dal SNC così ben delimitato. Questa contiguità ha la sua
rilevanza dal punto di vista clinico medico, infatti se abbiamo una malattia del neurone sensitivo che provoca una
degenerazione dell'assone questà potrà procede verso la periferia ma finirà per interessare anche i cordoni
posteriori, estendendosi così di fatto anche al SNC (midollo). Questo è un esempio di ciò che accade nella
43
carenza di vit.B12 per dirne una.
Altro punto importante su cui tornare è la struttura del nervo. Nelle neuropatie periferiche parliamo di malattia
che interessano tutta la struttura complessa del nervo.

Struttura nervo

Si vede parte nobile composta dagli assoni e dal rivestimento mielinico (se milinizzato, altrimenti è presente solo
la cell di schwann che in questo caso non forma mielina); gli assoni sono tenuti insieme dall'endonervio, un
tessuto connettivo che contiene anche strutture vascolari e che forma i fascicoli circondati dal perinervio (altro
tessuto connettivo, più denso dell'endonervio). Il perinervio contiene i vasa nervorum e nervi nervorum. Il
perinervio svolge la stessa funzione di barriera svolta dalla barriera emato-encefalica detta "emato-neurale"
ovvero seleziona il materiale che può e non può ragginrgere le fibre. Il perinervio è scarsamente rappresentato
nelle regioni distali dei tronchi nervosi.

In alcune neuropatie immunomediate da Ab diretti contro la mielina (in particolare contro l'antigene marg,
glicoproteina associata alla mielina) con l'esame neurofisiologico si vede che le alterazioni sono a livello distale e
delle radici, questo perchè il perinervio è scarsamente rappresentato a livello distale dei tronchi nervosi e a livello
delle radici così da permettere un più facile passaggio di Ab; come si vede nella sindrome di guillain-barrè.

Istologia del neurone e integrità del sistema pirenoforo-assone-milina-organo effettore

Il metabolimo del neruone avviene a livello del pirenoforo (è il corpo cellulare dei neuroni NDR) dove sono
presenti gli appartati necessari alla sintesi proteica, da qui il materiale si sposta lungo l'assone con spostamenti di
tipo lento e rapido, sia in senso anterogrado (da pirenoforo a assone) sia retrogrado (da sinapsi a pirenoforo). Se
immaginiamo un neurone con pirenoforo di un metro il suo assone sarà lungo ben 50 km; Questo per dare l'idea
dell'importanza dei movimenti nei due sensi l'ungo l'assone e della necessità di far giungere metaboliti dal corpo
cellulare a grande distanza (trasporto anterogrado) così da mantenere la continuità proteica tra tra le divsrse
strutture sel neurone. Gli spostamente dalla periferia al centro (retrogradi) permettono al pirenoforo di essere
costantemente informato su cosa succede in periferia.
Gli spostamenti avvengono soprattuto grazie e a strutture composte di microtubuli e microfilamenti.
Se tagliate una fibra nervosa distalmente, in breve tempo il pireforo assumerà una colorazione basofila, segno di
una attivazione del dna destinata ad attivare la sintesi proteica per riparare la lesione. Chi ha avvisato il corpo
di tale danno? Appunto il flusso assoplasmatico retrogrado. 44
Tale flusso retrogrado è anche il meccanismo attraverso cui alcune sostanze, tossine e virus arrivano al
pirenoforso (esempi: la tossina tetanica e l'herpes virus); il sistema è quindi anche coinvolto in alcuni meccanismi
fisiopatogenetici.
Le strutture proteiche del neurone che mediano gli spostamenti e la comunicazione tra la periferia e il centro (e
viceversa) hanno quindi una funzione vitale per la cellula e possono essere danneggiate da sostanze tossiche
come i chemioterapici (particolare menzione per la vincriastina). Queste , provocando alterazioni della capacità di
flusso normale lungo assone, portano in ultimo luogo a neuropatia.
L'integrità dell'assone è indispensabile per l'integrità della mielina e degli organi effettori. L'integrità della mielina
influenza invece solo parzilamente quella dell'assone. L'integrità del pirenoforo è indispensabile per l'integrità
dell'assone. Un danno all'assone provoca la cromatolisi del pirenoforo.

LA PATOLOGIA DEL SNP

Superate le premesse entriamo nel problema neuropatie periferiche.


La difficoltà principale nel campo delle neuropatie periferiche non è tanto sospettare una neuropatia, ma capirne
la cusa, perchè è dalla comprensione di questa che posso trattarla in maniera efficace. Questo tanto più se
consideriamo che le neuropatie tendono a dare quadri clinici tra loro molto simili (se non per 2-3 forme
particolari). Invece le cause sono numerosissime.

Eziolgia

Nel classificare le eziologie delle neuropatie periferiche distinguiamo principlamente: Forme acquisite e forme
ereditarerie.

ACQUISITE:
 Associate a malattie metaboliche: es diabete, metabolismo porfirine.
 Immunomediate: Grossa fetta, la cui diagnosi è quanto più importante per le possibilità terapeutiche che
esistono
 Infettive: la Lebbra ad esempio mostra particolare elettività per i tronchi nervosi. Herpes.
 Associate a neoplasie: tumori (infiltrazione neoplastica nervi in particolare leucemie linfatiche e linfomi
infiltrano tronchi nervosi ma anche neuropatie paraneoplastiche per ab creatice come difesa nei
confronti del tumore che però per somiglianza molecolare danneggiano sn)
 Tossico-carenziali: le carenziali sono rera da noi, più frequenti nei paesi meno sviluppati. Fra le tossiche la
più frequente è quella da alcol ma anche da farmaci chemioterapici e da uso di sostanze tossiche in
ambito lavorativo.
 Traumatiche-compressive: tra le più comuni perchè i tronchi nervosi sono facilmente esposti ai tarumi.
 Idiopatiche: quando non riconosciamo una causa per una nostra incapacità. La loro % diminuisce in
relazione alla capacità del centro di esame fino a raggiungere 15-20%. Infatti quelle che in alcuni centri
vengono classificate come iodiopatiche sono in altri centri riconosciute come ereditarie grazie alla
disponibilità di screening genetici (come la malattia di Charcot dove sono presenti mutazioni di particolari
proteine).

EREDITARIE:
Hanno un grosso peso, per quantità di proteine coinvolte nella struttura e per loro importante ruolo nel
metabolismo e funzione delle fibre nervose. È quindi lecito pensare che sia facile esistano mutazioni di queste
proteine con conseguenti neuropatie genetiche.

Epidemiologia

Incidenza diverse forme espressa in numero nuovi casi/100.000 abitanti/anno:

 Polineuropatia diabetica 54
 Neuropatie compressive escluso CTS 4
 Altre neuropatie escluso alcool 15
. GBS 3

Confrontandole con le incidenze di altre patologie comuni del SN....: 45


 Stroke 205
 Epilessia 46
 Tumori primitivi SN 10
 Parkinson 19

...vediamo che "se la battono": non sono proprio rare. E' quindi importante che anche un medico non specialista
sappia orientasi per inviare il paziente ad un centro spcializzato.

ALTERAZIONI PATOLOGICHE A CARICO DEL SNP

-Neuronopatia:
Eziologie tipiche: nell'herpes o in alcune forme di sindrome paraneoplastica associata a formazione di Ab anti
canale del Ca volt.dipendente come nel microcitoma
Effetti: In entrambi i casi, sia per il virus herpes che per l'Ab c'è una predilezione per i neuroni sensitivi, con
danno in particolare a livello del corpo cellulare. La degenerazione del corpo comporta una degenerazione di
tutto il neurone. Stessa cosa può succedere però anche ai neuroni motori (come nella poliomelite anteriore
acuta).
Prognosi: il neurone non in grado resuscitare, al max i neuroni superstitii vicariano il neurone morto, ma non
sempre possibile soprattuto se la causa eziologica non è selettiva di una zona ma diffusa a tutto corpo com'è il
caso delle sindromi paraneoplastiche.

-Degenerazione walleriana:
Eziologie tipiche: neurpoatie traumatiche, quando la fibra viene danneggiata in un punto preciso nervo. Altro
esemprio è l'infiammazione dei vasa nervorum (vasculite) che trombizzano e la fibra subisce un danno ischemico.
Effetti: la fibra subisce un danno che provoca la degenrazione in senso prossimo distale con conseguente
denervazione dell'organo effettore.
Prognosi: il neurone mantiene la funzione del corpo che attiva la sintesi proteica al fine di generare nuovi assoni
che possano reinnervare l'organo effettore. Possibile rigenenrazione assonale.
Clinica: quindi no sintomi generalizzati ma piuttosto asimettrici. Esempio: danno in zona ulnare e altro in zona del
nervo peroneo (esempio di multineuropatia)

46
-Degenerazione assonale:
Assonopatia, è la più comune di tutte le neuropatie del snp. Due caratteristiche:
1) Prima colpisce le fibre lunghe
2) provoca denervazione dell'assone in direzione disto-prossimale (con sintomi quindi da periferia a colonna
progressivi)
Eziologie tipiche: patologia metabolica (diabete) che altera metabolismo del neurone (motore o sensitivo).
Effetti:questa tipologia è detta neuropatia con degenerazione retrograda della fibra.
Clinica: sintomi sono simmetrici. Inizieranno parti più distali e tenderennao ad avvicniarsi a radici arti.
Prognosi: Non c'è danno al corpo, quindi se identifichiamo la causa e la blocchiamo possiamo avere un
miglioramento del quadro clinico e anatomopatolgico.

-Demielinizzazione segmentale
In questo caso è interessata la mielina. Ricordiamo il
suo importante ruolo trasmissione impulsi lungo fibra
saltatoria.
Effetti: Demielinizzazione causa il blocco della
conduzione saltatoria con conseguente alterazione
della trasmissione dell'impulso. Caratteristica è che la
demielinizzazione non altera l'integrità dell'assone,
però non lo fa funzionare bene o affatto ma l'assone
mantiene la continuità (a differenza della
degenerazione assonale), non abbiamo quindi atrofia
dell'organo effettore che tuttavia diviene
transitoriamente non funzionante.
Clinica: deficit di forza se ad essere interessato è
neurone motorio; sintomi parestetici vari in caso di
neurone sensitivo. Poichè la milina c'è in tutto il tronco nervoso (dalle radici a tutta la lunghezza del tronco) i
sintomi potranno essere diffusi con debolezza sia del cingolo che distale (in caso fibra mtoria). Percentualmente è
più facile avere sintomi più marcati distalmente, ma sono presenti anche centralemente. Questo la differenzia
da forme assonali. 47
Prognosi: avendo le cell di schwann rigenerezione molto più spiccata la prognosi è decisamente migliore delle
assonali per quanto riguarda il recupero. Questo sempre che la causa della demielinizzazione venga meno (anche
spontanemante come in Guillan-Barrè).

Vediamo quindi che nei diversi casi l'anatomia patologica trova un corrispettivo clinico diverso che può orientare
la diagnosi di causa.

DIAGNOSI CLINICO-STRUMENTALE
Come si fa diagnosi e queli obiettivi?

Obiettivi

- diagosticare sindrome neruopatica: evidenziare l'alterazione della funzione delle componenti nervose.

- individuare la causa della neuropatia

Mezzi
 anamnesi, e.o
 esami strumentali
 diagnostica di laboratorio.

-DIAGNOSI CLINICA-

1) Fibre nervose interessate


2) Familiarità
3) Esordio
4) Distribuzione dei sintomi
5) Tipo di danno anatomico

1)Quali sono fibre nervose danneggiate?


A) FIBRE SENSITIVE
 Fibre di grosso calibro [mielinizzate]: Parestesie (addormentamento, formicolio), Disturbo del senso di
posizione e di movimento, Atassia(Fibre indispensabili per effettuare correttamente movimenti.
Perdita queste afferenza porta a movimeni imprecisi, marcia instabile ovvero atassia, in questo caso
atassia sensitiva: disturbo coordinazione per perdita afferenze sensitive; la caratterizza il fatto che
con gli occhi posso correggere mancanza di info da periferia. Cosa che non riesco a fare in caso di
atassi per danno al cerveletto.), Ipo-Anestesia tettile superficiali, Ipo-Apallestesia, Areflessia profonda
(visto che queste fibre portano anche arco riflesso da fuso neromuscolare a neuromotre a seguito del
rapido stiramento).
 Fibre di piccolo calibro [scarsamente-non mielinizzate] : Abbiamo molti sintomi e pochi segni che
portano spesso a sottovalutazione. Parestesie (termiche, dolorose), Allodinia, Ipo-Anestesia
48
termica e dolorifica
Esame sesibilità:
 Tocco leggero
 Dolore e temperatura
 Vibratoria
 Posizione
 Discriminazione

Si usano alcuni strumenti: per Sensibilità Super: batuffolo. Profonda: diapason. Dolorifca: vari.

B) FIBRE MOTORIE
In questo caso avremo nel quadro clinico: crampi, fascioclazioni, deficit di forza segmentale, atrofia (deformità
scheletriche), alterazioni riflessi profondi (per interesse arco riflesso).

Deficit forza segmentale: analizzata con scala da 0 a 5 (da nulla a normale contro resistenza).

Fibre motorie: esame muscolare c'è sclaa da 0 a 5 con tabella.

Foto esempi pazienti con neuropatie motorie:

 atrofia tenare e inteorssei


 atrofia imporante muscoli con alterazione anche a carico delle articolazioni;
 piede cavo dita a martello.
 muscoli antibrachiali.
 muscoli gambe con grave atrofia con atrofia muscoli anteriore con piede cadente. Sintomi particolari con
paziente che cammina con andatura particolare perchè deve sollevare l'arto più del normale perchè il
piede ciondolante non urti il terreno.

C) FIBRE VEGETATIVE:

Domande da fare per vedere interess fibre vegetative:

 Apparato cardiovascolare: Soprattutto in amilodiosi assistiamo a grave danno vegetativo a 49


interessamento cardiaco,
 episcodi sincopali: dovuti prevalentement e riflessi cardiovascolari posturali.
 ipotensione posturale: perdite coscienza pr disregolazione pressione.
 Alterazione frequenza cardiaca

 Genito urinario: precocemente interessato in neuropatia


 disunzione erettile
 dispareunia

 Gastroenterico:
 gastroparesi: sensazione rallentato svuotamenteo post prandiale
 diareea notturna

 Cute e annessi:
 Anidrosi, caduta delle unghie, alterazioni cutanee

 Pupille

Esistono metodiche strumentali per valutare fibre vegtative come: Studio dei riflessi cardiovascolari. Esistono
cetnro specifici. Se c'è danno vegetativo non evidente si valutano questi riflessi cardiovascolari.

-ESORDIO CLINICO-
Importante capire qual'è il decorso della neuropatia.
 Acute,
 Subacute
 Crponiche.

In base a quanto tempo necessitano i sintomi per arrivare alla max gravità. Acute necessitano 1 mese, subacute 2
mesi, croniche oltre 2 mesi.

-DISTRIBUZIONE ANATOMICA DEI SINTOMI e CARATTERISTICHE DEL DANNO ANATOMICO-

distribuzione anatomica sintomi: due acategorie


1) NEUROPATIE SIMMETRICHE:
1. Polineuropatie
1. Assonali: da periferia a centro, col procedere della malattia interessamento anche centrale del
ventre e dello sterno
2. Demielinizzanti: prevale periferia

2. Neuronopatie

2) ASIMMETRICHE:
1. Mononeuropoatie
2. Multineuropatie.: danneggiati più nervi ma in maniera casuale.
Paziente con paralisi n.ulnare e n.perone isolate non può essere dismetabolica...difficile che sindrome
dismetabolica danneggi due nervi diversi interessando piccolo tratto..possiamo invece pensare a vasculite dei
vasa nervorum che va casualemte ad interessare un nervo da una parte e uno in un'altra.

-DIAGNOSI STRUMENTALE-

 Esame elettrodiagnostico
 studio della conduzione
 elettromiografia

 Test neurovegetativi 50
 Biopsia nervosa.

Esame elettrofisiologico
Obiettivi:
 Confermare la diagnosi clinica o individuare forme subcliniche di neuropatia periferica
 Valutare la distribuzione anatomica (asimmetria clinicamente non apparente)
 Fornire elementi utili per la caratterizzazione del danno anatomico (assone, mielina, neuronopatia):
caratteristiche di ognuna dette nella lezione precedente* (Demielinizzante: q quando stimoliamo un
tronco nervoso per tutta lunghezza mano a mano che saliamo stimolando tratti sempre più lunghi di
nervo (aumentando la probabilità di incontrare fibre demielinizzate) vediamo che la risposta motoria, che
normalmente dovrebbe essere costante sia stimolando il nervo nella parte distale che nella parte
prossimale, perde invece salendo la sua morfologia da stimolazione distale e il complesso diviene
allungato e con velocità di conduzione ridotta)
 Individuare le fibre prevalentemente interessate

*
Assonopatie e neuronopatie

 VCN
 normale o lievemente ridotta
 Onda F con latenza normale o non ottenibile

 CMAP e/o SAP


 ampiezza ridotta

 EMG
 danno neurogeno con denervazione

Mielinopatie

 VCN
 ridotta
 Blocchi di conduzione
 Dispersione temporale
 LT aumentata
 Onda F ritardata o rara

 CMAP e/o SAP


 normale o ridotto

 EMG
 Danno neurogeno senza denervazione

Test neurovegetativi
tecniche particolari:
 Valutazione della funzione sudomotoria
 Test termoregolatorio di sudorazione
 Risposta simpatica cutanea

 Test cardiovascolari:
 Deep breathing: alterazioni della frequenza cardiaca associate alla respirazione (funzione cardiovagale)
 Manovra di Valsalva (funzioni cardiovagale e adrenergica)
 Head-up tilt (funzioni cardiovagale e adrenergica)
51
Biopsia del nervo

Informazioni utili a proposito di:


-Vasculiti:conferma della presenza di infiltrato infiammatorie vasa nervorum
-Amiloidosi
-Sarcoidosi
-Lebbra
-Neuropatie metaboliche ereditarie

Studia caratteristiche anatomiche. Si effettua solo su alcuni nervi in zone in cui non si causano danni. Di solito si fa
su nervo surale al'altezza del malleolo esterno, dov'è facilmente sezionabile chirugicamente, residua solo un pò di
parestesie sostenibile.

C'è anche un esame più nuovo che consiste nella biopisa cutanea: con prelievo molto limitato (1 mm cute
prelevato con aghetto). Materiale viene trattato con Ab fluoriscinati che marcano le terminazioni nervose per
dare informazione sull'innervazione della cute. Si vedono strati di cute con tronchi nervosi che formano candelieri
che arrivano fino alla cute

[Mancano foto]

[Sinistra normale. Destra mostra neurpatia sensitiva dove si vede che l'innervazione è perduta, manca l'aspetto a
candelabro e le fibre nervose]. Questo è importante sopratutto nelle neuropatie dolorose delle fibre a piccolo
calibro, cioè quelle in cui il medico vede pochi segni e poco altro con metodiche normali. Con questa tecnicha
invece posso ben studiare fibre dolorifiche.

RIASSUMERE PROCEDIMENTO DIAGNOSTICO


Se il paziente presenta sintomatologia sensitiva, motoria o neurovegetativa dobbiamo osservare:
- La distribuzione: simmetrica o asimmetrica (vegetativo mai asimmetrico).
- L'esordio: acuto, subacuto o cronico. Sottoponiamo a studio neurofisiologico: può esserci conferma di
polineuropatia o esclusione di quest'ultima e quindi bisogna cercare altro, e poi ci dirà se è una polineuropatia
dovuta a un danno della mielina oppure ad un danno degli assoni. Su questa base possiamo avanzare un
orientamento diagnostico sulla natura e fare quindi ulteriori procedure diagnostiche per poi arrivare a trattare
teraupeticamente il paziente.

Sindrome di Guillain-Barrè-Strohl ("GBS")

Prima chiamata malattia ma oggi sindrome perchè presenta diversi qudri clinici.

QUADRI CLINICI

 Demielinizzante (AIDP) è la forma più comune

 Assonale
 Motoria (AMAN)
 Sensorimotoria (AMSAN)
52
 Miller-Fisher

Forma demielnizziante (immagine)


Assonale(immagine)

PATOGENESI
Fondamentalmente è causata da una disregolazione immunologica a seguito di un infezione (spesso da
campilobacter jejuni ma anche CMV) che espone un Ag analogo ai gangliosidi della mielina e provoca una
reazione immunitaria.
Questa azione immunitaria vede due possibilità:
1) Nella maggiorparte dei casi c'è una reazione infiammatoria contro gli Ag mielinici con conseguente fagocitosi
da parte dei macrofagi della mielina. L'assone rimane così senza rivestimento in più punti lungo tutta la fibra;
questo meccanismo comporta che dove manca il perinervio (radice e parte terminale tronco nervoso) il danno si
faccia più grave. L'assone mantiene l'integrità e la guaina viene persa.

2) C'è poi invece la forma assonale (AMAN) .In realtà questa è un entità nosografica ben delineata in cui la mielina
non viene interessata perchè i macrofagi si infiltrano sotto la mielina a livello dei nodi di Ranvier e attaccano
direttamente l'assone. Questa forma è stata studiata soprattutto in Cina (dov'è endemica).

CLINICA
Quindi a seguito di una sintomatologia febbrile con eventuale diarrea o tosse, passati 15 gg si presentano i
sintomi neruologici. A prescindere dalla forma clinica l'evento eziologico alla base è sempre lo stesso: evento
infettivo.

AIDP (demielinizzante)
Più comune in europa e usa. M/F 1.25/1. Preceduta da prodromi gastro intestinali nel 28% prevalentemente
dovuti a campilobacter. Infezioni delle vie aeree superiori per CMV (20%) più rare le altre. Può esserci rapporto
anche con vaccinazioni influenzali, per rabbia o tetano. Mycoplasma, parto, gvhd sono rare cause. Importante
associazione con gvhd, nei pazienti con trapianto allogenico. Dati epidemiolgici: c' è una leggera prevalenza nel
sesso maschile ma non così sostanziale da doverla ricordare, incidenza 1-2/100000/anno. Molto strano ma il prof.
non ricorda di averne visto al policlinico tante AIDP come al s.andrea, possibile causa territroriale cioè come i
pazienti arrivano all'ospedale tramite quali vie. Può essere mortale nel 5-10% , ridotta però molto per trattamenti
che abbiamo oggi. Di per se tenderebbe a guarire, poichè la mielina tende a rifarsi. Con la plasmaferesi si trattava
con degenze lunghe. Però nella fase acuta un danno così grave del sistema nervoso che può provocare la morte
del paziente. I sintomi di esordio: neuropatia, quindi sensistivi, motori e anche vegtativi; sono sintomi acuti con
comparsa già nella prima settimana di sintomatologia florida.
Sintomi motori principali:
-debolezza che essendo demielinizzante è sia prossimale che distale degli arti;
Sintomi sensitivi principali:
-dolore e addormentamento.
Altro modo per descrivere la GBS è "paralisi ascendente di Landrì" ma improprio per il concetto base che se un
deficito di forza è sia ditale che prossimale dobbiamo pensare a demielinizizzazione, sarà poi il decorso a dire altro.
Decorso: nadir (massimo della gravità) entro 9 gg.
53
Sintomi fase conclamata:
-Motori: Possono provocare sintomatologia grave come tetraplegia (fino 33% casi)quindi 1/3 dei pazienti
sono allettati. Attenzione a paralisi respiratoria restrittiva quindi i pazienti devono essere attentamente
monitorizzati soprattutto nella prima settimana, 1/3 pazienti viene intubato. Tempo medio ventilazione assisitita
è 3 settimanae. Paziente se visto entro la prima settimana deve andare in un centro con terapia intensiva.
Frequente è l' interesamento dei nervi cranici con sintomi fino a diplegia facciale completa. Anche muscoli
extraoculari possono essere coinvolti o il nervo ipoglosso con paralisi della muscolatura della lingua.
-Sensitivi: lamentano sensazione addormentamento arti; predomina agli arti inferiori ma anche diffusa a
tutto il corpo (90%). Il 70% dei pazienti riferisce dolore, dolore che va trattato perchè può diventrare molto
gravoso anche Terapia con oppiacei. Dolore è legato a molteplici fattori: qui la componente infiammatoria ha
molto peso, bisogna effettuare manovre per vedere irritazione delle radici. Mancano i riflessi per il
coinvolgimento delle fibre mielinizzate perchè sono proprio le fibre mielinizzate a mediare i riflessi;
-presenza didisturbi disautonomici in più di metà paziveni--> può dare problemi cardiaci anche gravi e crisi
ipertensive o ipotensive, anche gastro-intestinali con gastroparei e ileo.

DIAGNOSI
 gambe deboli, non riesce ad alzarsi se non appoggiandosi,
 formicolii a piedi, mani , viso,
 dolori
 E.o: deficit forza segmentale non solo ai muscoli cosce ma anche alla punta dei piedi, bisogna far
sollevare braccia contro una resistenza, sollevare collo, non è in grado di stringere gli occhi con forza
adeguata
 febbre
 diarrea 15 giorni prima dell'inizio della suddetta sintomatologia--> sospetto concreto di neuropatia
generale.

A questo punto si eseguono:


 Esame della conduzione nervosa
 Esame liquor: rachicentesi interessa conoscere:
-il quandro laboratoristico classico della GBS è la dissociazione albumino-citologica quindi troviamo un
aumento importante delle proteine con numero cellule normali, questa dissociazione compare in una % variabile
nella prima settimana , ma nel 40% non ce l'hanno nella prima settimana. nell'80% nella seconda settimana è
presente questa dissociazione. Ma noi dobbiamo saperlo subito. Nei primi due gg nell'85% non è presente la
dissociazione. Quindi l'altra informazione importante in acuto è che cellule liquorali non sono aumentate: ci dice
che la sintomatologia non è attribuibile a infiltrazione neoplastica massiva delle radici dei nervi, oppure qualora le
cellule fossero aumentate ci dice che questo paziente potrebbe avere, anche GBS, ma associata a HIV+--> fare
esami di accertamento per HIV+. Però il numero delle cellule normali è presente nel 90% dei pazienti.

PATOLOGIE ASSOCIATE:
-infezioni prodromiche gastro intestinali e respiratorie,
-hiv,
-porfiria,
-iponatriemia lieve e anche grave (SIADH),
-nefropatia comune (proteinuria),
-Aritmie (10-75%),
-alterazioni ECG>50%..

DECORSO: i pazienti possono rappresentare come esito una disabilità residua di grado variabile influenzabile da
fattori indicati in slide:
-esordio <40 anni;
-debolezza grave a rapida insorgenza con necessità di ventilazione,
-areflessia completa nella fase acuta,
-diarrea prodromica (campilobacter più associata a danno importante fibre), miglioramento dopo i 21 gg,
-evidenza elettromiografica del danno assonale (quando c'è demielinizzazione grave anche l'assone va in
sofferenza, non solo nella forma assonale).

TERAPIA: entro le prime due settimane (fase acutissima)


54
 plasamexchagne con 4-5 scambi;
 Ig e.v con 2g/kg/die in infusione per 5 giorni.
Efficacia simile ma plasma exchange torglie via i fattori dell' infiammazione e la componente di Ab che partecipa,
mentre le Ig hanno effetto più di antiidiotipo su Ab e immunomodulante
 Non bisogna usare cortisone
 Evitare ipotensivi per effetti vegetativi importanti associati.
 nei pazienti con tetraplegia attenzione a trombosi, quindi somministrare eparina a basso p.m.
 Fisioterapia

Grazie a questi si può ottenre un calo drastico della mortalità malattia e della sua disabilità residua.

AMAN (forma assonale)


Epidemiologicamente è più frequente in cina, messico, giappone con picchi stagionali. Associata a l consumo di
cibi come pollame che contiene campilobacter. In Europa e usa è evento occasionale. Più frequente in bambini.
Evento prodromico è la diarrea nel 70% perchè più spesso causato da campilobacter. CMV più raro . Sintomi più
che altro motori ma assenza di parestesie. All' elettromiografia osserviamo danno assonale precoce e
predominante. Terapia simile a AIDP.

MFS: Sindrome di Miller-Fischer


Sindrome del tutto particolare, i pazienti sviluppano
-atassia
-oftalmoplegia, dilopia
-areflessia profonda.
-Liquor presenta lieve aumento proteinorrachia.
-Ab anti gangliodisi GQ1b nell'80%.
Prognosi buona anche spontaenamente, terapia identica alle altre forme di GBS

Neuropatia diabetica
E' la prima causa di neuropatia periferica in occidente, e dopo la lebbra la seconda nel mondo intero. Prevalaenza
del diabete è del 7.5% . Presente sia nel DM I che II. I nel 66% nel II 60%. Fattori rischio che aumentano il rischio di
insorgenza di neuropatia sono la durata, scarso controllo, peso, sesso M, altri fattori cardiovascolari. 8% presenta
neuropatia già alla diangosi di DM. Dopo 25aa di DM il 50% sviluppa nauropatia. Prevalenza generale 33% dei
diabetici presenta neuropatia. Si distinguono:

 Polineuropatie
◦ polineuropatia distale simmetrica:forte prevalenza dei sintomi senisitivi. Coinvolgimento di Fibre
piccolo e grosso calibro. Piccole calibro provocano sintomo comune di dolore nei diabetici. Non c'è
grossa differenza di danno e di sintomatologia tra i diversi tipi di diabete. Il danno che si verifica
provoca impoverimento di fibre nervose nel tronco, sia mielinizzate che non, con anche fenomeni di
rigenenerazione assonale che cerca di vicariare con gemmazione degli assoni supersiti. Il danno è da
causa metabolica con coinvolgimento della via dei polioli.

 Neuropatie focali o multifocali.

MULTINEUROPATIA: danni neurovascolari dei vasi nervorm con ipertrofia della lamina basale dei vasa nervorum
che porta a occlusione e alterazione della vascolarizzazione del nervo e conseguente danno ischemico del nervo.

◦ Mononeuropatia acuta: colpisce prevalentemente i nervi


1. -oculomotore, causa ptosi palpebrale, occhio deviato in alto e laterlamente (Strabismo divergente).
2. -l'abducente,
3. -lo sciatico
4. -peroneo profondo
5. -associazione con sindrome del tunnel carpale 55
◦ Neuropatie multifocali e radicocopatie: sono spesso dolorose. Le più frequenti sono
1. Radicoloplessopatia lombosacrale: caratterizzata da
- dolore e atrofia dei muscoli quadricipite femorale e adduttore innervato dal n.otturatore (muscoli innervati dal
plesso lombosacrale)
- terapia con steroidi
- causato da vasculopatia infiammatoria dei nervi del sitema lombo sacrale
- se si effettua una biopsia si osserva infiltrato infiammatorio nei vasa nervorum
2. radicoloneuropatia troncale: è una multineuropatia dei nervi intercostali che provoca aree di dolore e
anestesie distribuite lungo il tronco. Porta a pensare in un primo momento ad un danno al midollo
che però risulta poi alla RM normale perchè il problema è la multineuropatia dei nervi intercostali.

Ultima cosa: vi ricordo che i pazienti con diabete hanno alterzione metabolica di base che causa la presenza di
nervi meno resistenti alla compressione quindi più facilmente neuropatia da compressione, esempi:
 peroneo per gambe accavallate,
 neuropatia femorocutaneo sotto legamento inguinale
 sindrome del tunnel carpale

56
16/03/11
Prof. Antonimi

MALATTIE DELLA GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE

Sono argomenti vasti e ci riferiremo quindi alle situazioni cliniche più comuni, dando la poche nozioni
che devono far sorgere il sospetto clinico in un paziente.

Quando parliamo di malattie della giunzione neuromuscolare parliamo di


pazienti che possono essere curati, quindi una delle frustrazioni del
neurologo in questo caso viene meno. La diagnosi perciò assume un valore
ancora maggiore.

Nell’immagine si vede un preparato anatomico con un assone che entra nel


muscolo e forma le strutture definite placche neuromuscolari. Le
conoscenze sul funzionamento della placca si sono arricchite notevolmente
grazie al fatto che la può essere studiata per l’effetto che molti veleni hanno
su di essa.

> Uno di questi veleni proviene dal bungarus bungarus che priduce la bungarotossina. (servito per
studiare la miastenia gravis)
> Un’altra tossina (conotossina) è prodotta da un mollusco (usata per studiare la sindrome miastenica di
Lambert-Eaton)
> Il pesce palla, poi, libera una tossina che blocca i canali del sodio con conseguente alterazione della
trasmissione e della stimolazione nervosa.
> Il curaro è invece un veleno largamente utilizzato dagli indiani d’america e in medicina per ottenere la
paralisi neuromuscolare utilizzato nella fase di intubazione del paziente.
>C’è poi la ben nota tossina botulinica.
Le sostanze sono tante e possono agire sia a livello presinaptico sia postsinaptico.

La giunzione neuromuscolare è costituita dall’assone che a livello del rapporto con il muscolo forma il bottone
sinaptico. C’è una parte presinaptica e postsinaptica
- A livello postsinaptico vi sono pliche che aumentano lo spazio di rapporto.
- La parte presinaptica contiene vescicole contenenti acetilcolina e canali voltaggio dipendente per il calcio.
A livello della membrana postsinaptica sono poi presenti i canali ionici per l’ACh che generano il
micropotenziale di placca.

La depolarizzazione provoca l’apertura dei canali voltaggio dipendenti per il calcio e si attiva il complesso VAMP
che consente la fusione della vescicola di ACh con la membrana. Questa, nello spazio intersinaptico può venire
esterificata oppure interagire con i canali nAchR e determinare il potenziale di placca. Quando questo raggiunge il
valore soglia si genera il potenziale d’azione che si propaga lungo il sarcolemma. L’effetto dei vari veleni è quello
di alterare tutto questo processo fino ad impedire la contrazione muscolare.

Le malattie sono distinte in tre tipi:


- patologie presinaptiche
- intersinaptiche
- postsinaptiche. Tra queste ultime rientra la miastenia gravis, quindi sono le più frequenti.

MIASTENIA GRAVIS

Epidemiologia
La prevalenza è di 50-120 casi per milione
Incidenza 1 x 300.000 57
Caratteristica è l’esordio bimodale: c’è un primo picco tra i 20 e i 30 anni, prevalentemente femmine, e un
secondo tardivo tra 60 e 70 anni, prevalentemente maschi.
Un errore è considerarla una patologia dei giovani, anzi, sta aumentando l’incidenza degli esordi tardivi.

Patogenesi
La patogenesi è autoimmune. È una malattia provocata da anticorpi che agiscono a livello dei recettori della
placca. A conferma di questo dato ci sono
 riproducibilità sperimentale
 miastenia neonatale causata dal passaggio degli anticorpi materni (i sintomi infatti regrediscono dopo un
mese)
 effetto terapeutico della plasmaferesi: Se togliamo via la parte anticorpale del plasma otteniamo un
miglioramento del quadro clinico
 è possibile dosare gli anticorpi diretti contro il recettore

Il meccanismo d’azione patogeno dell’anticorpo è


di due tipi. Bisogna premettere che il recettore
colinergico non è una struttura stabile, ma è
sottoposto ad un turn over che prevede un
ricambio continuo nell’arco di poche settimane.
Primo meccanismo: Gli anticorpi si fissano con le
due Fab su due recettori diversi. Per avere una
quantità normale di recettori deve aumentare la
loro produzione ed il risultato del processo può
essere quello di un impoverimento dei recettori a
livello della membrana postsinaptica.
Secondo meccanismo: prevede lo scatenarsi della
cascata del complemento fino all’assemblaggio del
complesso di attacco alla membrana. Nel paziente
miastenico c’è una estrema semplificazione della membrana postsinaptica (ben evidenziabile in microscopia
elettronica).
Un’ulteriore meccanismo è la competizione dell’anticorpo con l’ACh, che si verificherebbe tuttavia soltanto in rare
condizioni cliniche (blocco del recettore artrogriposi dipendente).

Sintomi
Se non siamo affetti da patologie particolari, quando avvertiamo la fatica muscolare non insorge la paralisi,
perché la quantità di ACh e di rispettivi recettori è decisamente superiore al limite oltre il quale insorge fatica
(fattore di sicurezza di placca).
Al miastenico compare invece una vera paralisi muscolare. Questa paralisi è fluttuante, peggiora con lo sforzo e
migliora con il riposo e sotto l’effetto di anticolinesterasici. (rimane ACh liberata nello spazio intersinaptico). Si
verifica, infatti, una condizione in cui l’effetto elettrico che l’acetilcolina può determinare raggiunge il valore
soglia e scende sotto di esso, il fattore di sicurezza di placca si riduce ed al perdurare dello sforzo la quantità di
fibrocellule di cui può disporre il muscolo diminuisce fino alla paralisi. In una persona con la miastenia possono
essere interessati tutti i muscoli, che possono presentare i sintomi sotto lo sforzo e tornare asintomatici a riposo.
Più la perdita di recettori è maggiore più gravi sono i sintomi.
I sintomi sono
 oculari (disassiamento dei globi oculari e conseguente diplopia)
 mimici (deficit di forza a chiudere gli occhi)
 bulbari (deficit di forza del velopendulo, con frequente fuoriuscita di liquidi dal naso quando si beve e
voce nasale e disfagia motoria quindi paradossa, prima per i liquidi e poi per i solidi, al contrario di quella
meccanica).
 arti (difficoltà nel salire le scale, cadute improvvise in bicicletta, a volte sono così plateali che i pazienti
vengono scambiati per psichiatrici)
 generalizzati
 respiratori
ci sono infatti dei compartimenti maggiormente coinvolti, come la palpebra (ptosi palpebrale) e i muscoli del collo,
che sono i muscoli più frequentemente utilizzati.
La caratteristica costante è che i sintomi peggiorano con la fatica.
58
Viene fatto guardare in alto e dopo un certo lasso di tempo compare la ptosi palpebrale. Questo fa diagnosi, ha
sia elevato VPP che VPN.
A volte la sintomatologia può presentarsi in modo critico con insorgenza di crisi miasteniche. La crisi miastenia si
osserva in pazienti già diagnosticati che si complica per malattie intercorrenti.

Le diverse forme di miastenia vengono classificate con la classificazione di Osserman e Jenkin


•1 oculare
•2A generalizzata di grado lieve
•2B generalizzata di grado moderato
•3 acuta fulminante
•4 tardiva di grado severo

Storia naturale
Nel 50% l’esordio e con sintomi oculari. Solo il 40% rimane confinata. Questi sintomi sono caratterizzati da
remissioni spontanee (22%) o miglioramenti spontanei (18%).
Se prima degli attuali presidui terapeutici la mortalità raggiungeva il 25% , attualmente raggiunge il 2%.
Normalmente la qualità della vita è buona, le donne possono fare figli, si può lavorare anche se si
raggiunge dopo un trattamento lungo, che richiede compliance. L’errore più grande è la fretta nel
ridurre i dosaggi.

Diagnosi
La diagnosi è prettamente clinica e viene confermata e implementata da test specialistici, che sono:
 diagnosi neurofisiologica (si fa affaticare
il muscolo e si valuta la risposta
funzionale: si registra un potenziale
d’azione la cui ampiezza corrisponde alla
quantità di fibre muscolari che si attivano.
Stimolando a bassa frequenza, la quantità
di mediatore chimico si riduce e in
presenza di alterato fattore di sicurezza di
placca, diminuisce progressivamente
l’ampiezza degli spike, fino a raggiungere
una situazione stabile, quando la quantità di ACh disponibile smette di ridursi. Con questo test (di Desmet)
di valuta la trasmissione neuromuscolare

 diagnosi farmacologica, utilizzando i farmaci anticolinersterasici.


- test con prostigmina o piridostigmina
- test del Tensilon o cloruro di idrofonio (1mL ev, alla cui somministrazione il sintomo regredisce
per alcuni minuti) questo farmaco ha una durata estremamente breve e per questo si utilizza solo
a scopo diagnostico.
- somministrazione di curari, che alterano il fattore di placca (decurarizzazione più lenta). Questo è
un test non più preso in considerazione
 diagnosi umorale. Si cercano Ab antirecettore colinergico con metodo ELISA. La sensibilità è dell’80%
(forme AchR-ab positive). I 20% negativi (miastenie sieronegative) si dividono in forme AchR-ab negativi,
in cui l’ab c’è ma non è dosabile e Anti-MuSK positivi (70%), in cui l’anticorpo è un altro ed è diretto
contro la proteina MuSK, che ha una funzione protettrice nei confronti del recettore: questi pazienti
hanno in genere sintomi generalizzati.
Non c’è una correlazione chiara tra il livello di anticorpi e la sintomatologia clinica: questa non è il risultato di
quanti anticorpi circolano, ma di quanto siano in grado di danneggiare la giunzione. Pazienti che hanno un
evidente miglioramento clinico possono infatti continuare ad avere un elevato titolo. Inoltre, vi sono forme in cui
gli anticorpi sono negativi, ma la forma clinica è evidente, anche se bisogna considerare che tra i negativi sono più
frequenti sintomi esclusivamente oculari, con una forma paucisintomatica.
La proteina MuSK ha un ruolo importante nella formazione della giunzione neuromuscolare: l’embrione non ha
una distribuzione focale dei recettori come nella giunzione. Questa proteina è importante per clusterizzare i
recettori a livello della placca.
Queste miastenie sieronegative sono prevalentemente giovanili, insorgono maggiormente nel sesso femminile,
59
danno sintomi generalizzati, marcato interessamento dei muscoli faciali, non si associano a patologia proliferativa
timicae sono più resistenti alla terapia steroidea.

Miastenia gravis e timo


Sappiamo che c’è uno stretto rapporto tra la miastenia gravis e il timo. I timomi sono rari, ma sono ben il
10% nei miastenici. Nel 60-80% dei casi c’è un’iperplasia timica, e soprattutto nel picco di incidenza
giovanile, in cui l’esordio è anteriore ai 50 anni; nel secondo picco, oltre i 50 anni il timo non è
iperplastico, ma normalmente atrofico. La diagnosi di patologia timica è un problema. Nel paziente
miastenico bisogna sempre valutare il timo perché oltre al fatto che il timoma è un tumore e va tolto, la
miastenia associata a timoma non migliora senza togliere il timo. Inoltre, nei pazienti senza timoma si
può prendere in considerazione l’asportazione del timo pur in assenza di tumore, così da ridurre il
meccanismo di formazione di anticorpi. Nel timo ci sono cellule mioidi che esprimono recettori identici a
quelli per ACh a livello della placca. L’ipotesi è che un evento infiammatorio trigger determini
l’esposizione di questi antigeni a cellule immunocompetenti, con perdita dei meccanismi di tolleranza
centrale e selezione di un clone linfocitario che provoca anticorpi identici a quelli contro il recettore
AchR. L’iperplasia sarebbe correlata proprio a questi eventi infiammatori.
La TC del torace è un esame che permette di individuare il timoma. Ha alta sensibilità, quindi elevato
valore predittivo negativo, quindi si usa per escludere il sospetto. La lesione prende contrasto.
Nel caso di iperplasia timica non c’è presa di contrasto, ma molto spesso la TC ha un quadro negativo.
Nella diagnosi dell’iperplasia timica quindi la sensibilità cala. Ci comportiamo, quindi nella scelta della
timectomia, basandosi sull’epidemiologia:
- prima dei cinquant’anni c’è una elevata associazione con iperplasia.
- Inoltre, gli anticorpi anti MuSK non si associano a iperplasia
- le forme oculari si trattano in maniera meno aggressiva e non si effettua la timectomia, che
servirebbe soltanto a migliorare le aspettative terapeutiche, ma il trattamento di queste forme
non deve comunque essere aggressivo quindi si risparmia l’intervento.
Non è mai stato dimostrato che la timectomia migliori effettivamente le prospettive terapeutiche del
paziente e si sta facendo uno studio prospettico per valutare quanti ridurranno i farmaci.

Terapia
Abbiamo bisogno di una terapia farmacologica per
 migliorare la trasmissione neuromuscolare
- anticolinesterasici. Si danno per os, un farmaco molto maneggevole è il Mestilon, la cui dose deve
essere valutata da paziente a paziente. 60mg hanno un effetto dalle 4 alle 5 ore. Attualmente c’è
a disposizione un farmaco a rilascio lento da 180mg che permette anche di coprire le ore
notturne. Il suggerimento è comunque avere sempre a disposizione il farmaco. Purtroppo il
sovradosaggio provoca un’iperpolarizzazione della placca che ha a sua volta un effetto
miastenizzante. È meglio quindi tenere il paziente leggeremente sottodosato. Comunque il
dosaggio viene portato a livello ottimale per il paziente. Questa è chiaramente una terapia
sintomatica e anche la risposta al farmaco con il tempo cambia.
 influenzare i meccanismi alla base della patologia (immunosoppressione/immunomodulazione)
- prednisone. (anche nei diabetici, che a quel punto debbono immediatamente passare alla terapia
sostitutiva insulinica), Il prednisone funziona molto bene, è farmaco di prima scelta per la MG, si
dà 1mg/kg/die non superando i 50 oppure si usa a giorni alterni 100mg un giorno si e un giorno
no. Bisogna raggiungere i dosaggi nel tempo, partendo con dosi basse e aumentando di 5mg a
settimana, in quanto all’inizio della terapia si può avere un peggioramento della sintomatologia
miastenica per motivi idiomatici. La terapia è cronica, che dura parecchi mesi o anni e sappiamo
che associando altri immunosoppressori, si ottiene un effetto di risparmio sulla dose del cortisone
a distanza di tempo. Comunemente, quando viene somministrato il prednisone, l’infiammazione
di placca diminuisce e la placca comincia a riformare la sua struttura anatomica. Tipicamente i
pazienti non sentono più il bisogno di prendere il farmaco e a quel punto si toglie dalla terapia.
Associando l’azatioprina dall’inizio si riesce ad anticipare la sospensione. L’azatioprina va
mantenuta per almeno un anno dopo la sospensione del prednisone. La dose di mantenimento
del prednisone è di 7,5/10 mg più AZT. In seguito si sospende il prednisone e si punta a diminuire i
dosaggi dell’immunosoppressore. Nella risposta alla terapia rientrano chiaramente anche
60
fattori psicosociali.
- Timectomia
Se i pazienti presentano una crisi miastenica o dei sintomi particolarmente debilitanti bisogna
 rimuovere e inattivare gli anticorpi circolanti
- plasmaferesi
- terapia immunomodulante ev (Ig a dosaggio fisso 400mg/Kg/die). (minor livello di evidenza
rispetto alla sindrome di Guillan-Barret)

SINDROME MIASTENICA DI LAMBERT-EATON

Patologia rara.
A differenza della MG, qui sono coinvolti i canali per il calcio voltaggio dipendenti. presinaptici importanti per
l’assemblaggio del complesso molecolare di attacco delle vescicole di ACh alla membrana (VAMP). A differenza
della MG i recettori postsinaptici e la plicatura della membrana postsinaptica aumentano.
C’è una forte associazione di questa sindrome con il microcitoma polmonare, (ed anche altre patologie
neoplastiche come il tumore dell’ovaio) che esprime una proteina simile al canale per il calcio, con
successiva produzione di anticorpi che interagiscono con i recettori presinaptici. Il 30% dei pazienti con
questa sindrome non presentano tuttavia il tumore, quindi può essere una patologia ad origine
esclusivamente autoimmune.
È stata descritta la prima volta da Anderson nel 1963 e definita un’inusuale forma di neuropatia periferica. Infatti
oltre i sintomi dell’astenia sono presenti alterazioni a livello dei riflessi.
Inoltre, i pazienti con sindrome miastenica hanno un fenomeno particolare definito potenziamento post-tetanico.
Se si chiede a questi pazienti di fare uno sforzo, inizialmente non riescono a farlo, poi migliora gradualmente la
capacità di svolgerlo, perché con la stimolazione continua il calcio tende ad aumentare e l’ACh, che qui è presente,
potrà essere liberata.
Tutto ciò si vede a livello neurofisiologico (vedi immagine): con la
stimolazione a bassa frequenza non c’è risposta, ma dopo l’applicazione di
tetanizzazione muscolare, c’è un aumento del voltaggio che è diagnostico di
questa sindrome.

I sintomi sono quelli della miastenia associati ad areflessia profonda e


sintomi muscarinici o vegetativi con stipsi, secchezza della bocca e
impotenza.

La terapia prevede nel caso in cui la patologia sia di origine pareneoplastica:


> il trattamento della neoplasia.
>Viene poi utilizzata la 3,4-diaminopiridina (DAP) che migliora la trasmissione neuromuscolare ma ha il difetto di
agire su tutti i neuroni e può avere come effetto collaterale l’insorgenza di crisi epilettiche.
>Infine, nel caso di assenza di patologia neoplastica, si insatura il trattamento immunosoppressivo.

61
18-03-11

Prof. Pontieri

PARTE 1
SEMEIOTICA DEI DISORDINI DI MOVIMENTO
Anatomia e fisiologia

Tutto il nostro movimento volontario è mediato dall’attivazione di un fascio di fibre centrali: il fascio
corticospinale, e dai secondi motoneuroni. I secondi motoneuroni arrivano dal SNC ai muscoli scheletrici e ai
muscoli striati volontari e provocano la contrazione muscolare. E’ un sistema banale, che implica due neuroni, che
ci fanno muovere, e richiede un controllo molto attento.

Ci sono 2 grossi sistemi di controllo, ciascuno costituito da più di una via:


[La parte seguente è un po’ confusionaria, ma è stata sbobinata parola per parola con il registratore]
Il primo sistema è più alto, viaggia in parallelo lungo i gangli della base e il cervelletto, ed è rappresentato
da fasci di fibre che ricevono informazioni da aree corticali motorie che ci dicono cosa vogliamo fare.
Questi due sistemi di controllo hanno il compito, in modo differente tra loro, di far sì che quello che facciamo
corrisponda a quello che vogliamo fare, e sia adattato in base alla situazione contingente. Se sto in ritardo posso
aumentare la velocità e l’ampiezza del passo: adatto lo schema motorio alla situazione contingente.
In entrambi i sistemi inoltre, il ritorno delle informazioni in corteccia, ciò che viene modulato da questi due
sistemi per dire alla corteccia: “guarda, devi cambiare qualcosa”, avviene attraverso i nuclei talamici motori, che
sono in comune.
Questo spiega perché alcuni sintomi, come il tremore, sono presenti sia in patologie cerebellari che dei gangli
della base.
Il secondo grosso sistema di controllo si trova nel tronco encefalico, ed è costituito dai fasci discendenti
ad origine da nuclei troncoencefalici: sono essenzialmente tre fasci di fibre che originano da nuclei reticolari, del
tetto, e dai nuclei vestibolari, e che hanno un ruolo importante nella postura, ci fanno stare in piedi.
Un altro fascio, quello che origina dal nucleo rosso, è un fascio di regolazione della funzione motoria segmentale:
contribuisce, con il fascio piramidale, alla regolazione del movimento volontario degli arti.
Questi 4 fasci di fibre originano tutti a livello troncoencefalico, e discendono nel midollo spinale.
Questi nuclei a loro volta ricevono un controllo da parte del fascio corticospinale, quindi lavorano, in condizioni
fisiologiche, assieme al fascio corticospinale. Tutto ciò significa che c’è una via motoria costituita da 2 neuroni,
che funziona regolata da una serie di altri sistemi.
Quello che dobbiamo vedere è cosa succede quando qualcuno di questi sistemi funziona male. Quello che
succede prende il nome delle malattie (che sono facili da ricordare). Prenderà anche una serie di nomi di sintomi.
I sintomi possono essere facili ma a volte serve più attenzione: non basta parlare di tremore, ma si deve
identificare il tipo di tremore, da cui si può risalire a dove, in questo sistema, qualcosa va male.

62
Il nostro scopo è, sulla base della semeiologia del pz, cercare di identificare dove qualcosa non funziona nel
sistema nervoso (diagnosi di sede di lesione). Deciso il dove, sulla base dell’andamento clinico e di una serie di
altre cose, bisogna poi cercare di capire qual è la malattia (diagnosi di natura) che ha provocato i sintomi.

GANGLI DELLA BASE

Per “gangli della base” si intende una serie di nuclei profondi telencefalici e troncoencefalici, collegati in modo
abbastanza ordinato da fasci di fibre, per far sì che sia possibile, lungo i gangli della base, identificare sistemi di
proiezioni che ricevono informazioni corticali, le filtrano e le reinviano in corteccia, modulate secondo le esigenze.

MODULAZIONE DOPAMINERGICA DEL MOVIMENTO

La dopamina fu identificata da Karson. La dopamina è un neurotrasmettitore che nell’ambito della regolazione


motoria ha, in condizioni fisiologiche un duplice ruolo, che si esercita tramite la stimolazione di 2 sottotipi
recettoriali.
1) Tramite la stimolazione dei D1 si incrementa l’eccitazione talamo corticale: i nuclei motori del talamo
aumentano il numero di informazioni o comandi che danno di ritorno alle aree motorie. Questo significa
facilitare il movimento.
2) D’altra parte, tramite i D2 si riduce l’eccitazione talamo corticale, e quindi si riduce l’imput alla corteccia.
Questo si manifesta in clinica in due modi:
- se c’è un eccesso di funzione di D1, la corteccia motoria riceve dai nuclei sottocorticali troppi stimoli a
muoversi  eccesso di movimento.
- Quando si altera il secondo: la corteccia motoria riceve carenza di stimoli  riduzione del movimento
basale.
63
Un disordine di movimento è una variazione del movimento volontario o involontario rispetto alla stimolazione
basale di chi si muove bene.
Tra i disturbi ipercinetici ci sono anche i tick.

BRADICINESIA
 Riduzione della velocità, complessità ed ampiezza di movimenti volontari ed involontari
 Mimica facciale: povertà di mimica
 Tono della voce: voce monotona
 Deglutizione e masticazione
 Pendolarismo degli arti superiori nella marcia
 Movimenti grossolani e fini delle estremità

Molti libri usano come sinonimi “acinesia” e “bradicinesia”. In realtà per acinesia si intende paralisi, per
bradicinesia solo un rallentamento dei movimenti.

Vedi video 1
I movimenti volontari sono ridotti come frequenza, più lenti, a volte solo accennati, ridotti d’ampiezza.
Anche il depresso ha un rallentamento dei movimenti, ma non c’è un correlato organico. Il depresso però non
riduce l’ampiezza dei movimenti, il Parkinsoniano, che ha una bradicinesia organica, sì.
Il parkinsoniano ha difficoltà a girare, e pendola poco con le braccia quando cammina.

RIGIDITA’
 Incremento del tono muscolare caratterizzato da aumento della resistenza alla mobilizzazione passiva in
tutte le direzioni di movimento
 Spesso si associa alla presenza di segno della “troclea” o “ruota dentata”

Le variazioni in incremento sono chiamate ipertono ed esistono 2 tipi di ipertonia:


- indice di lesione del fascio corticospinale (iperreflessia e fenomeno del coltello a serramanico 1)
- alterazioni dei gangli della base, clinicamente caratterizzate da aumento di resistenza a mobilizzazione
passiva in tutte le direzioni di movimento spesso associate al segno della troclea.
Il segno della “troclea” o “ruota dentata” si manifesta con una resistenza alla mobilizzazione che fa percepire degli
scatti durante la mobilizzazione dell’articolazione. A volte gli scatti si vedono, a volte si percepiscono con la mano
(alla palpazione).

INSTABILITA’ POSTURALE
 Conseguenza della riduzione (fino alla perdita completa in alcuni casi) dei meccanismi di mantenimento
posturale ad origine troncoencefalica
 È un sintomo invalidante in quanto provoca frequenti cadute

E’ un sintomo cinetico conseguenza della riduzione dei meccanismi di controllo posturale, che sono meccanismi a
regolazione troncoencefalica. I principali fasci discendenti per la motilità sono vestibolospinale, reticolospinale e
tettospinale.

1
[Internet] Coltello a serramanico: l’improvvisa contrazione provoca un rapido e netto aumento della resistenza, seguito da
64
una sua improvvisa risoluzione
Se viene meno la stabilità posturale, o per alterazione primaria di questi fasci, o perché è alterato il controllo di
questi fasci, il pz perde la fisiologica capacità di controllare la postura, e modificarla a seguito di perturbazioni
esterne: il soggetto vi riferisce che cade senza che ci sia un vero e proprio motivo.

Vedi video 2
Si arriva a condizioni in cui il soggetto non riesce a stare in piedi da solo.

TREMORE
 Oscillazione involontaria e ritmica di un segmento corporeo intorno ad un asse di equilibrio
 Viene classificato sulla base di:
 Frequenza (Hz)
 Ampiezza
 Modalità di comparsa
 A riposo
 Posturale
 Intenzionale o cinetico

Non è che tutto ciò che si muove è tremore. Se la mano si muove solo verso il basso non è tremore, deve
muoversi verso l’alto e verso il basso. E il movimento deve essere intorno ad un asse di equilibrio.
Mioclono positivo: movimento solo verso l’alto, iperestendendo e poi tornando sull’asse normale.
Mioclono negativo: movimento solo verso il basso, cedimento e ripresa degli estensori.
Tremore cinetico o intenzionale: compare durante il movimento.

COREA
 Movimento involontario rapido, irregolare, “danzante”, della muscolatura del volto, collo, tronco e arti
 Prevalente nei distretti prossimali
 Può essere conseguenza di lesioni organiche e/o di stimolo iatrogeno
Ci sono pz che a seguito di farmaci vanno incontro a corea (soprattutto nelle fasi avanzate delle sindromi
parkinsoniane).

Vedi video 3

ATETOSI
 Movimento involontario lento, di aspetto “tentacolare”, prevalente nei segmenti distali degli arti –
diversamente dalla corea che è rapida, irregolare e prossimale.
 Frequente esito di lesioni ipossico-ischemiche in età neonatale o nella prima infanzia
 Nell'adulto può essere conseguenza di lesioni organiche e/o di stimolo iatrogeno

Tentacolare: il movimento volontario tende a ripetersi anziché essere vario

Vedi video 4

DISTONIA
 Contrazione involontaria e prolungata di uno o più muscoli, che comporta l'assunzione e il mantenimento
di posture anomale
 Il movimento distonico ha natura torsionale, ed è costante e prevedibile
 Può essere focale o generalizzata

E’ un brutto sintomo. E’ una condizione in cui, a seguito di lesioni organiche o a volte conseguenti a stimolo
iatrogeno, si ha contrazione involontaria dei muscoli scheletrici. Postura anomala spesso con rotazione del braccio.
Generalizzato: interessa tutto il corpo. Focale: interessa uno o più muscoli.
Spesso ha caratteristiche occupazionali: il crampo dello scrivano o del violinista.

BALLISMO (EMIBALLISMO)
 Violenta elevazione di un arto superiore, nella maggior parte dei casi conseguenza di una lesione
strutturale o del silenziamento funzionale del nucleo subtalamico
 Può provocare traumi osteoarticolari ed è sostanzialmente non responsivo alla terapia farmacologica
L’emiballismo in genere è dovuto a lesioni unilaterali. 65
Vedi video 5

I movimenti violenti dell’emiballismo possono causare lussazioni spontanee delle articolazioni (addirittura
dell’anca)!

PARTE 2
TREMORI
TREMORE
 È il più frequente disordine di movimento riscontrabile nella pratica clinica
 Viene definito come un movimento involontario, oscillatorio, ritmico, di un segmento corporeo rispetto ad
un asse di equilibrio

TREMORE FISIOLOGICO
 Oscillazione che si verifica in un soggetto normale in ogni segmento corporeo libero di oscillare
 Frequenza 8-12 Hz, piccola ampiezza
 In condizioni di eccessiva stimolazione beta-adrenergica (ansia, fatica, assunzione di farmaci beta-agonisti)
si può osservare accentuazione del tremore fisiologico, che può essere trattata, se necessario, con beta-
bloccanti

Il tremore fisiologico può essere accentuato per azione dello stress, della tensione emotiva. Questa però non è
una malattia! In alcuni casi però, quando il soggetto è eccessivamente ansioso, si può anche pensare di
intervenire in una situazione fisiologica, o con piccole dosi di benzodiazepine, ocon beta bloccanti.

TREMORE PSICOGENO
 Esordio e remissione improvvisi
 Assenza di tremore delle dita
 Associazione inusuale di vari tipi di tremore
 Riduzione del tremore durante distrazione o esecuzione di movimenti volontari con l'arto controlaterale
 Aumento di ampiezza del tremore conseguente a aumento di carico sul segmento corporeo coinvolto
 Segno della coattivazione: bouffeè di attivazione contemporanea di agonisti ed antagonisti che precede la
comparse del tremore

Se il tremore non è dovuto a una lesione organica, è clamorosamente irregolare. Il pz spesso sa riferire il giorno in
cui il tremore compare. Inoltre se si chiacchiera con il pz e lo si distrae, il pz non trema più.
Se facciamo fare qualcosa con la mano sinistra al pz con tremore psicogeno, la mano destra smette di tremare. Al
contrario, se c’è una lesione organica a destra, quando muovo la sinistra il movimento della destra si accentua.
Un tremore psicogeno, contro l’opposizione delle braccia del medico (sotto carico), si accentua ancora di più. Un
tremore organico invece, in condizioni di sforzo si riduce. Se il medico sostiene le braccia del pz, il tremore si
riduce se la lesione è organica; si accentua se il tremore è psicogeno.
Nel tremore psicogeno, all’elettromiografia, si ha comparsa di attività di agonisti e antagonisti prima della
comparsa di tremore.
Una estrema irregolarità di tremore, il fatto che si riduce con la distrazione, la variabilità di distribuzione, fanno
pensare alla possibilità di un tremore psicogeno. Una buona regola della neurologia attuale, è di definire
“psicogeno” il tremore, solo se non si ha nessuna evidenza di una patologia organica.

Vedi video 6

TREMORE IATROGENO
 Occasionale, episodico ed intermittente durante il movimento
 Frequenza di 6-10 Hz, ampiezza variabile
 Coinvolge il capo, le palpebre e gli arti superiori
 Può essere associato a tremore della voce
 Bilaterale, ma non necessariamente simmetrico
 Peggiora durante i movimenti volontari e con lo stress emotivo
 Scompare durante il sonno
Sopra i 6-7 Hertz, il tremore si considera frequente. Sotto, si considera lento. 66
I più frequenti sono i simpatico mimetici, gli spray adrenergici negli asmatici.
Molti farmaci psichiatrici possono dare tremore, gli antiepilettici (acido valproico) possono sia migliorare che
causare tremore. Nicotina e caffeina possono dare tremore.

Vedi video 7
Con il litio, il pz non riesce bene a regolare il movimento per arrivare sul target.

TREMORE ESSENZIALE
 È la più frequente causa di tremore (prevalenza 1-5%)
 Familiarità (autosomica dominante, penetranza incompleta)
 Tremore bilaterale, simmetrico anche se talvolta prevalente ad un lato, che interessa gli arti superiori in
sede distale
 Posturale e/o cinetico, di entità tale da essere chiaramente apprezzabile alla valutazione clinica, e
persistente nel tempo
 L'ampiezza del tremore può variare nel tempo anche del 50%
 Frequenza 4-12 Hz

 Può esserci anche tremore del capo (molto raramente in assenza di tremore degli arti), purchè privo di
caratteristiche distoniche
 In rari casi, in età avanzata, può manifestarsi anche tremore a riposo
 All'esame neurologico, oltre al tremore, può essere apprezzata una lieve rigidità muscolare con troclea
agli arti superiori
 Può comparire ad ogni età, e tende col tempo a ridurre la frequenza ed aumentare l'ampiezza

La più frequente causa di tremore nell’adulto è una malattia, a lungo considerata non malattia, che è il tremore
essenziale.
Alcuni studi dicono che fino al 5% della popolazione ha tremore, il prof dice che è troppo.
Può essere invalidante. Queste persone fanno difficoltà a prendere una tazzina di caffè.
La frequenza del tremore è molto variabile (quando la frequenza è bassa, l’ampiezza è maggiore).
Può esserci tremore del capo, oltre a quello degli arti. In questo caso ci può essere anche tremore della voce, ma
si ritiene che un tremore isolato del capo non sia definibile come tremore essenziale. Ci deve essere il tremore
delle mani.
L’unica alterazione è, nei segmenti corporei interessati dal tremore, troclea senza altri segni di ipertono di tipo
extrapiramidale.
Può comparire a ogni età, soprattutto in età giovanile. Si ritiene che il tremore essenziale sia conseguenza di
qualcosa di anatomicamente non identificato ma si ritiene ci sia un’attivazione delle vie cerebellari del nucleo
rosso e talamo, in assenza di lesioni.
Oltre al tremore, in questi soggetti può essere apprezzabile una lieve rigidità.

 Attivazione cerebellare, del nucleo rosso, e del talamo, in assenza di lesioni strutturali e di deficit
dopaminergico
 Una piccola percentuale di pazienti sviluppa nel tempo una vera e propria sindrome parkinsoniana
 La decisione di trattare il tremore essenziale dipende dall'entità del sintomo e da fattori personali (attività
lavorativa, vissuto di malattia, vita di relazione) 67
Una via è diretta al nucleo rosso; una via è di ritorno verso la corteccia cerebrale e transita per i nuclei del talamo;
e una via transita dai nuclei vestibolari. Quella vestibolare regola la postura. I due precedenti regolano il
movimento volontario del talamo.

La popolazione di soggetti affetti da tremore cerebrale ha un rischio di diventare parkinsoniana nel corso della
vita, superiore rispetto alla popolazione generale.
Ad oggi non si conoscono le cause di questo fenomeno. Succede a una percentuale inferiore al 10% dei pz con
tremori essenziali. Il primo segnale che avremo è un pz curato per il suo tremore essenziale che non risponde più
alla terapia, perché sta virando verso un tremore parkinsoniano .

TERAPIA DEL TREMORE ESSENZIALE


 Farmacologica
 Beta-bloccanti
 propanololo, 20-80 mg/die
 Antiepilettici
 Primidone, 125-500 mg/die
 Topiramato, 50-100 mg/die
 Pregabalin, 150-300 mg/die
 Neurochirurgica
 DBS dei nuclei talamici (unilaterale)

Bisogna trattare tutti i tremori essenziali?


Il professore sostiene che “meno ne trattiamo meglio è”! Infatti, anche se diamo farmaci, comunque il pz trema in
condizioni di stress. Poi il farmaco ha effetti avversi e controindicazioni.
E’ necessario utilizzare i farmaci quando il tremore causi un’invalidità sociale o personale.
Si dà propranololo a meno che il pz abbia controindicazioni cardiologiche.
Il primidone si chiama Nysulin, è un vecchio antiepilettico che non si usa più per l’epilessia ma funziona molto nel
tremore essenziale. La % di soggetti che hanno riduzione del tremore con propranololo o primidone è del 60-70%,
tuttavia la % di soggetti che NON hanno effetti collaterali è molto bassa.
Gli effetti avversi di primidone sono di tipo sedativo e cognitivo: i pz si dimenticano le cose.
Poi ci sono gli antiepilettici più recenti con meno effetti collaterali: topiramato e pregabalin.
Con il pregabalin (LYRICA), la % di soggeti che vanno meglio come tremore, è significativa.
Ultima possibilità è quella neurochirurgica. Si fa una neurochirurgia funzionale per silenziare i nucleo
motori talamici: inseriamo elettrodi stimolatori nei nuclei profondi. Il risultato di stimolazione ad alta frequenza è
il silenziamento del nucleo: si ha come una lesione del nucleo che però è modulabile e soprattutto reversibile. Se
il soggetto non la tollera, spengo l’elettrodo e si ritorna alla situazione originaria.
Il talamo ha una infinita quantità di nuclei e, per quanto si possa essere precisi nell’impianto, il raggio di
stimolazione è 2-3mm intorno alla punta dell’elettrodo, quindi oltre ai nucleo motori talamici si ha un’influenza
anche sui nuclei cognitivi e limbici  effetti collaterali comportamentali e cognitivi che non vanno bene.
Per questo si consiglia un intervento unilaterale, controlaterale alla mano dominante. Si ha così un miglioramento
nella mano dominante lasciando perdere l’altra mano.

Vedi video 8

TREMORE PRIMARIO DELLA SCRITTURA


 Tremore che compare elettivamente durante la scrittura, non accompagnato da altri sintomi neurologici
 È prevalentemente di prono-supinazione, con frequenza di 6-8 Hz, alternante e sincrono su agonisti e
antagonisti

E’ una variante di tremore essenziale che compare elettivamente durante la scrittura. Se scrivo con la mano
destra compare a destra, se scrivo con la sinistra compare a sinistra (anche nel destrimano).
E’ considerato una patologia differente dall’essenziale.

Vedi video 9

TREMORE PARKINSONIANO
 Spesso è il sintomo iniziale di malattia di Parkinson, ma non il più invalidante 68
 Esordio unilaterale, più spesso ad una mano, mantiene sempre una certa asimmetria
 Movimento oscillatorio, a 3-7 Hz, presente a riposo, si attenua o scompare durante il movimento
 Nel tempo può aggiungersi anche un tremore posturale
 Accentuato da stimoli emotivi, scompare durante il sonno

Difficilmente gestibile con i farmaci. Quando si deve fare qualcosa con quell’arto, l’arto smette di tremare. Il pz
riconosce che, nelle attività quotidiane, il tremore non gli dà fastidio, perché cessa con il movimento. Però è
socialmente invalidante: il pz può vergognarsi di uscire.
Più frequentemente l’esordio è unilaterale, a un arto superiore. Dopo 30 anni di Parkinson, il pz continua a
tremare di più nel lato in cui è esordito il tremore.
Nel pz parkinsoniano il tremore si associa ad altri sintomi della malattia.

Vedi video 10

TREMORE CEREBELLARE
 Tremore cinetico, a bassa frequenza (3-5 Hz) ed ampia escursione, che compare all'inizio o in prossimità
del raggiungimento di un bersaglio (tremore cinetico o intenzionale)
 Dovuto a contrazioni muscolari non correttamente sequenziate
 Scarsa risposta alla terapia farmacologica
 Possibilità di intervento stereotassico sui nuclei talamici
Conseguenza di malattie strutturali o funzionali del cervelletto. E’ molto difficile da gestire e da trattare.
Il tremore è intenzionale e inficia il quotidiano.

Vedi video 11

DISTONIE
DISTONIA
 Spesso difficile da diagnosticare, in quanto le caratteristiche cliniche sono piuttosto diverse tra i pazienti
 La distonia è caratterizzata dall'associazione di movimenti distonici e posture distoniche
 I movimenti distonici hanno natura torsionale e qualità direzionale, sono costanti e prevedibili, ad indicare
che lo stesso gruppo di muscoli è ripetutamente coinvolto
 Tali movimenti costringono la regione del corpo colpita ad una postura anomala
 La maggior parte delle distonie compare per la prima volta, o peggiora, durante l'esecuzione di movimenti
Spesso la distonia si sovrappone e peggiora durante l’esecuzione di movimento volontario.

DISTONIE - CLASSIFICAZIONE
 Distonia primaria: presenza esclusiva di distonia (± tremore), detta anche distonia primaria di torsione
Distonia primaria: malattie genetiche in cui c’è il sintomo distonia. A volte al sintomo distonia può essere
associato il sintomo tremore, che però deve essere nello stesso segmento corporeo in cui troviamo tremore.
 Sindromi distoniche plus: distonia associata ad altri segni neurologici (ad es., distonia responsiva alla
levodopa)
Ci sono poi malattie in cui in sintomo distonico è associato ad altri segni. Distonia responsiva alla levodopa è una
forma che risponde a 50-100 mg/die di levodopa, dosaggi che nel Parkinson non funzionano (nel Parkinsoniano si
danno almeno 250-300 mg come trattamento iniziale, figuriamoci dopo).

 Distonie secondarie: a farmaci o a lesioni focali cerebrali


 Malattie eredodegenerative: si presentano come sindromi distoniche plus e sottostante
neurodegenerazione
Malattie eredogenetiche, spesso associano alla distonia anche sintomatologia psichiatrica.

La distonia è un sintomo. Ma per distonia si intendono anche molte patologie.

DISTONIE - FISIOPATOLOGIA
 La sintomatologia è causata da un difetto di inibizione a livello corticale e da una alterazione dei processi
di preparazione del movimento, che si traducono in mancanza di accuratezza nella scelta dei movimenti e
inadeguatezza nell'elaborazione dello stimolo sensoriale
Continuano ad arrivare impulsi in eccesso soprattutto durante il movimento volontario. 69
 Le posture distoniche si associano a sensazioni di rigidità e trazione, e sono le principali responsabili della
presenza di dolore
 Le posture distoniche possono comparire alcuni mesi o anni prima che i movimenti distonici siano
manifesti
 I movimenti e le posture distoniche possono essere alleviati da una serie di movimenti volontari specifici
(trucchi sensoriali)
 I movimenti volontari, soprattutto le azioni finalizzate che richiedono una specifica abilità, di solito
aggravano la distonia

Si pensa che sia dovuto a una corteccia che non si silenzia ma che manda segnali oltre il giusto pattern. Il fatto che
questa origine sia corticale rende ragione del perché la distonia compaia durante il movimento volontario ed è più
difficile che compaia a riposo.
Oltre al movimento volontario si instaura e si mantiene il movimento di tipo involontario. Tipicamente questi pz
hanno un sintomo che lamentano: il dolore, un sintomo non motorio! Hanno il dolore che ha una persona che fa
una eccessiva fatica (contrazione) muscolare. Questo si ritiene essere a supporto del fatto che l’alterata inibizione
corticale può essere modulata da afferenze sensitive alla corteccia. C’è la possibilità di alleviare la distonia con
stimolazioni sensoriali. Alcuni pz con torcicollo riescono a migliorare il loro torcicollo distonico accarezzandosi il
collo e la mandibola. Tanto che spesso questo accarezzamento diventa un tick. Questi pz sono spesso trattati
come pz psichiatrici invece fanno un movimento volontario per prevenire la distonia.

Dovete sapere che esistono tante forme di distonia ereditaria. La più importante è la Dyt1.

DYT1
 Trasmissione autosomica dominante a bassa penetranza
 Esordio in età infantile, solitamente ad un arto, e tendenza alla generalizzazione
 Gene sul cromosoma 9, codifica per una ATP-asi detta Torsina A
 La proteina mutata è normalmente espressa nel cervello, ma tende ad assumere una distribuzione
intracellulare alterata formando inclusioni che verosimilmente danneggiano il reticolo endoplasmatico
cellulare

Vedi video 12 – che però non è una DYT1, è un’altra forma

DISTONIE FOCALI
 Caratterizzate dalla localizzazione selettiva del sintomo distonico a singoli muscoli o gruppi di muscoli

Spesso osservabili su base iatrogena in parkinsoniani sotto stimolo farmacologico. Esistono distonie focali
localizzate a arto inferiore, superiore, o al segmento cranio-cefalico. La più nota è il torcicollo spasmodico.
Se oltre alla distonia, si ha anche tremore, si parla di tremore distonico.

Vedi video 13

DISTONIE OCCUPAZIONALI
 Distonie focali legate ad una specifica attività, come ad esempio il crampo dello scrivano 70
Nelle distonie occupazionali conta il peso emozionale di ciò che si sta facendo.
Di solito la distonia compare in modo graduale, ed è limitata a un segmento corporeo. La distonia non è presente
nel sonno.

REAZIONI DISTONICHE ACUTE


 Presentazione subito dopo l'inizio della terapia neurolettica (a volte anche con metoclopramide o analoghi)
 Distretto craniocefalico (occhi, bocca, lingua, collo)
 Prevalenza nel sesso maschile e nei soggetti che assumono farmaci più incisivi (nel 10% dei casi entro 2-24
ore dalla prima assunzione)
 Improvviso sbilanciamento tra ACh e DA striatale, per il blocco dei recettori dopaminergici
 Distonie dolorose che richiedono un intervento immediato (anticolinergici, benzodiazepine) e sostituzione
della terapia neurolettica con farmaci atipici

Possono comparire distonie a seguito di somministrazione di neurolettici. Esistono reazioni distoniche acute a
seguito di assunzione di procinetici (plasil, motilex e affini). In soggetti predisposti, soprattutto giovani maschi e
soggetti giovani piuttosto che negli anziani, possono comparire anche dopo una prima somministrazione. Il
soggetto può andare incontro a fenomeno distonico il più delle volte localizzato nel distretto cranio cefalico. La
gola stringe, si può andare incontro a insufficienza respiratoria a seguito di contrazione distonica.
Quindi questo può essere pericoloso: a parte per il problema della gola, questi soggetti, se prenderanno di nuovo
quei farmaci, si faranno una distonia.
Uno degli errori dei medici è classificare questa patologia come psichiatrica.

Vedi video 14 e 15

DISCINESIE

ACATISIA
 Molto comune all'inizio della terapia neurolettica, si presenta come una fastidiosa impazienza alle gambe
e al tronco, con necessità continua di movimento nel tentativo di trovare conforto. Possibile anche con
calcio-antagonisti
 Molto spesso viene scambiata per ansia, irritabilità, agitazione
 Incidenza >35% dei pazienti che assumono neurolettici, si manifesta entro 1-3 mesi dall'inizio del
trattamento
 È frequentemente causa di sospensione della terapia, e a volte può condurre a comportamenti suicidiari
 Blocco dei recettori dopaminergici mesocorticali, alterazioni noradrenergiche e oppioidi?
 Riduzione o sospensione dei neurolettici tipici, eventualmente sostituzione con neurolettici atipici
 Anticolinergici, beta-bloccanti, benzodiazepine

Non essere in grado di stare fermi. Necessità di muoversi, se si sta fermi si sta male. Il trattamento neurolettico,
anziché sedare il pz, gli sta dando ansia. L’insorgenza di acatisia deve portare a modificazione del trattamento
psichiatrico. Questo è giusto, ma non tanto perché è un sintomo invalidante (in genere si risolve in un paio di mesi)
ma perché l’insorgenza di acatisia è suggestiva di successivo sviluppo di parkinsonismo iatrogeno. Quindi ha un
peso prognostico per quel pz. L’acatisia si risolve se sospendiamo il trattamento; il parkinsonismo iatrogeno non è
detto che si risolva.

DISCINESIE TARDIVE
 Movimenti involontari abnormi senza tremore dovuti a trattamento con neurolettici per almeno 3 mesi in
pazienti con nessun altra causa identificabile di disordine del movimento
 Stereotipie che ricordano le discinesie tardive possono far parte del quadro clinico di pazienti psicotici
oppure possono comparire in pazienti anziani peraltro normali
 Sono movimenti irregolari, di tipo coreo-atetosico, che interessano il capo, tronco e arti, e più raramente i
muscoli respiratori e fonatori
 Acatisia tardiva
 Movimenti mioclonici e tics,tremore tardivo

 Insorgenza spontanea del 14%. Nel primo anno di trattamento 5%, nel secondo 10%, nel terzo 15% 71
 Fattori di rischio: età, sesso femminile, disturbo affettivo piuttosto che schizofrenico, alti dosaggi di
neurolettici
 Alla sospensione della terapia neurolettica alcuni pazienti migliorano, altri peggiorano, altri restano stabili.
Il miglioramento è più frequente nel caso di sospensione subito dopo l'insorgenza delle discinesie
 Circa il 15% dei soggetti presenta una remissione spontanea nonostante la prosecuzione della terapia
neurolettica

DISCINESIE TARDIVE - FISIOPATOLOGIA


 Iperattività del sistema dopaminergico nigrale conseguente alla “denervazione chimica” indotta dai
neurolettici, che porta ad aumento del numero e affinità dei recettori D2
 Riduzione del GAD e quindi della sintesi di GABA, che porta secondariamente all'aumento di attività
dopaminergica
 Iperattività glutamatergica corticostriatale con azione sui neuroni della via indiretta

DISCINESIE TARDIVE – TRATTAMENTO


 Non esiste trattamento specifico, per cui la prevenzione acquista grande importanza
 Limitare, se possibile, l'uso di neurolettici tipici ad un periodo < 6 mesi
 Uso di neurolettici atipici, in particolare clozapina
 Reserpina o tetrabenazina (ipotensione, depressione del tono dell'umore)
 Benzodiazepine
 Anticolinergici solo nel caso di distonia isolata
 Tossina botilinica

Prevalenti al segmento orofaringeo, a origine iatrogena, sebbene possano essere presenti in pz anziani. Non sono
una conseguenza acuta del trattamento neurolettico, ma cronica. Insorgono dopo alcuni mesi di trattamento. Il
problema principale della discinesia è che è quasi impossibile curarle. Su 100 soggetti in cui si interrompe la
terapia neurolettica per l’insorgenza di discinesia tardive, in più della metà le discinesie proseguono inalterate.
La discinesia acuta è più frequente negli uomini. Questa invece nelle donne. La sintomatologia può residuare.

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22\03\2011

Prof Pontieri
MALATTIA DI PARKINSON E PARKINSONISMI
CASO CLINICO:
Signore di 65 anni che ha cambiato umore ultimamente, è molto silenzioso, fa fatica la mattina a farsi il nodo alla
cravatta, non riesce più ad allacciarsi le scarpe ed è lento nei movimenti. Cosa vi viene in mente?
DIAGNOSI DI SINDROME PARKINSONIANA
Patologie croniche progressive inquadrabili nell’ ambito delle sindromi parkinsoniane caratterizzate da quadro
clinico con diversi aspetti in comune. Si parla di sindrome parkinsoniana di fronte ad un soggetto che
all’obiettività clinica presenta:
 Bradicinesia + almeno uno dei seguenti sintomi
 Tremore a riposo
 Rigidità muscolare
 Instabilità posturale non atassica
In fase iniziale quasi tutti i soggetti presentano bradicinesia più instabilità posturale non atassica. Il giorno della
prima visita in linea di massima si può stabilire solo se il pz ha una sindrome parkinsoniana o meno.
Per correttezze diagnostica la classificazione della patologia si può effettuare in maniera più precisa dopo 3 anni
dall’ inizio della sintomatologia. Possiamo suddividere le sindromi parkinsoniane in :

1) Malattia di Parkinson: copre l’80%


2) Parkinsonismi atipici:gruppo di patologie degenerative del SNC con sindrome parkinsoniana + altri sintomi:
- MSA atrofia multi sistemica
- PSP paralisi sopranucleare progressiva
- DLBD : malattia a corpi di levi diffusi
- CBD:degenerazione cortico basale

Cos’è la malattia di Parkinson?


La prima descrizione risale al 1817 ed è di James Parkinson che descrisse 6 casi in cui trovò degli aspetti
semeiologici comuni. Questi soggetti adulti presentavano:
 Tremori involontari accompagnati da riduzione della forza muscolare nelle parti del corpo non impegnate
in movimento, anche se sorrette( tremore a riposo)
 Tendenza ad inclinare il tronco in avanti e a passare dal cammino alla corsa (festinare, cioè il soggetto
inizia a camminare e poi accelera, come se le gambe seguissero il tronco).
 Le sensibilità e le funzioni intellettive sono conservate, tranne che per la presenza di una lievissima
disartria
In realtà, oggi, sappiamo che le sensibilità non sono conservate e sappiamo anche che il 30-40% sviluppa una
demenza vera e propria, non solo alterazioni cognitive. Abbiamo confermato che è una malattia dell’adulto, più
frequente nei maschi che nelle femmine la cui prevalenza negli ultra ottantenni è del 10% circa ma è una
prevalenza, non un ‘incidenza quindi c’è gente che ha la malattia già da molti anni.
In uno studio del 2004 si ritrova una % di soggetti viventi in età avanzata abbastanza rilevante. Prima non era così,
l’aspettativa di vita era intorno ai 7-8 anni. Fino al 1965 circa l’ aspettativa di vita era inferiore ai 10 anni e tra
questi pz la maggior parte aveva una riduzione della motilità. Attualmente i pz trattati con levodopa hanno
un’aspettativa di vita quasi normale. Il primo trail clinico sulla levodopa risale al 2004, è in commercio però dal
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1960 ed è in fascia C, nonostante l’assenza di evidenze. Ciò perché prima della levodopa soggetti affetti da
Parkinson morivano, dopo la levodopa la mortalità si è quasi annullata. Anche la qualità di vita è migliorata perché
più della metà dei soggetti, a15 anni dalla diagnosi, non presentano una severa disabilità.

Sopravvivenza PD

 Nei primi anni dopo l'introduzione


della levodopa gli studi mostravano
una sopravvivenza uguale ai
controlli

 Studi più recenti con follow-up più


lungo hanno dimostrato

 Rischio di morte più elevato dei


controlli

 Sopravvivenza ridotta rispetto


ai controlli

 Minore sopravvivenza in

 Pazienti in età avanzata


al momento della diagnosi

 Elevato stadio H&Y


Esiste tuttavia una percentuale

di soggetti che tende ad “andare male”, sono pochi ma non sono da dimenticare
Insufficiente terapia con
perché una delle domande che il pzlevodopa
fa è: quindi che cosa mi succederà? Non bisogna dare un messaggio troppo
tranquillizzante perché c’è sempre quella piccola percentuale di soggetti non respoder. Per valutare come e se il
paziente risponderà alla terapia ci si avvale della “regola dei 3 anni” ( così l’ha chiamata il prof): se il pz risponde
bene alla terapia e per i successivi 3 anni dall’esordio dei sintomi non presenta un peggioramento del quadro
clinico ci sarà ragionevolmente una buona aspettativa di vita.

FATTORI DI RISCHIO PER “ANDARE MALE” :


- età avanzata al momento della diagnosi. >75 anni
- elevato stato della scala di Hoehn &Yahr (H&Y)
- insufficiente risposta alla terapia con levodopa.

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Eziologia PD

ancora sconosciuta

si ipotizza che la malattia possa derivare da una interazione genetico-ambientale

Oggi ancora non si sa perché ci si ammala di Parkinson, nonostante le innumerevoli pubblicazioni. Per quanto
riguarda il Parkinson idiopatico, che rappresenta la maggior parte dei casi, esiste una relazione tra fattori genetici
(predisposizione genetica) e fattori ambientali: tra questi di maggior rilievo è l’esposizione a sostanze
neurotossiche che danneggiano le terminazioni dopaminergiche. In meno del 5% dei casi invece riscontriamo i
cosiddetti Parkinsonismi monogenici, ovvero forme cliniche legate a specifiche mutazioni:

Parkinsonismi Monogenici

Tra queste forme monogeniche, la più frequente è la PARK8, legata alla mutazione del gene che codifica per la
Dardarina, presente in più del 10% dei soggetti affetti (soprattutto nel sud). Lo studio di queste forme
monogeniche ha permesso di identificare meccanismi di danno cellulare che sono presenti in maniera variabile
anche nella malattia di Parkinson idiopatica, pur non essendo correlate a mutazioni geniche specifiche bensì
all’interazione tra predisposizione genetica e fattori ambientali.
Torniamo indietro di molti anni: Carlson insieme ai suoi collaboratori notò nei suoi studi su campioni bioptici che
soggetti affetti da Parkinson avevano un pallore della sostanza nera dovuta ad una rarefazione cellulare dei
neuroni della stessa (con scomparsa quasi completa dei neuroni pigmentati).
Le manifestazioni cliniche compaiono quando il depauperamento neuronale ed il grado di deplezione
dopaminergica sono superiori al 75%: a ciò si aggiunge anche una degenerazione dei neuroni non 75
dopaminergici che peggiora il decorso della patologia e contribuisce ad aggravare la disabilità motoria del
paziente.
 Degenerazione dei neuroni dopaminergici della SNc
 Riduzione della dopamina nel corpo striato
 Disequilibrio tra la via diretta e la via indiretta
 Abnorme output dal Gpi/SNr
 Ridotta facilitazione delle aree corticali motorie

Il danno dopaminergico si ripercuote sui gangli della base


provocando un aumento di funzione della via indiretta ed una
diminuzione della via diretta con riduzione del movimento
involontario del pz. Il marcatore biologico del processo
degenerativo dei neuroni dopaminergici è rappresentato da
inclusioni alfa-sinucleina positive (neuriti o corpi di Lewy).
Tuttavia il significato patogenetico di queste inclusioni è ancora
incerto ( accumulo di proteine degradate? Tossico? Protettivo?).
In ogni caso, i corpi di Lewy sono indice di sofferenza cellulare e
nelle fasi più avanzate della malattia sono presenti in
percentuale minore dal momento che vengono meno con la
morte stessa delle cellule.. I corpi di Lewy possono essere
studiati solo in sede autoptica poichè subito davanti alla sostanza nera nel mesencefalo ci passa il fascio cortico
spinale e quindi una biopsia potrebbe provocare un’emiplegia!

STAGING NEUROPATOLOGICO
Il Dott: BraaK è considerato il padre della neuropatologia dell’Alzheimer. Egli studiò anche il cervello dei
Parkinsoniani, alcuni morti per la patologia stessa, altri per cause diverse (incidenti, ecc). Colorando i corpi di
Lewy si accorse che questi erano disposti secondo gradiente di concentrazione: più elevato nel bulbo, e
diminuendo progressivamente nel ponte e infine nel mesencefalo. Inoltre vide che queste inclusioni erano
presenti anche in alcune aree corticali. Questo ha permesso di effettuare uno staging della malattia di
parkinson,individuando 6 stadi:
-stadio 1 e 2(preclinici):presenza di inclusioni a livello di bulbo,tegmento pontino,strutture olfattorie. Inizio nel
locus caeruleus.
-stadio 3 e 4(sintomatici):le inclusioni sono presenti a livello della sostanza nera e di altri nuclei troncoencefalici.
Il paziente inizia a tremare.
-stadio 5 e 6(avanzato)neocorteccia sintomatologia cognitiva.

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Ipotesi di Braak – Implicazioni

 PD è una patologia multisistemica


(e multitrasmettitoriale) che
coinvolge diverse strutture
(olfattorie, autonomiche, limbiche e
sensorimotorie)
 Lo spettro sintomatologico copre
pertanto manifestazioni motorie e
non-motorie
 È teoricamente possibile Langston, 2006

identificare sintomi e segni iniziali


che precedono l'insorgenza delle
tipiche manifestazioni motorie

Non è quindi solo una malattia del segmento motorio ma oggi non c’è alcun modo per identificare un malato nella
stadio 1 e 2 a meno che non facessimo uno screening completo su tutta la popolazione,ma dato che non ci sono
evidenze che la diagnosi precoce è associata ad un migliore trattamento non si esegue(anche per i costi). Tuttavia
è teoricamente possibile identificare sintomi e segni clinici iniziali, non motori che precedono la malattia motoria.
Attualmente si fa diagnosi alla comparsa di segni motori. Cioè la diagnosi è clinica, basata su criteri di
probabilità :
- anamnesi
- esame neurologico,
- la valutazione del decorso clinico
tuttavia la diagnosi definitiva è istopatologia (si dovrebbe aspettare la morte del paziente,ma ovviamente questo
al pz non si dice). Le immagini sono solo di supporto ma non confermano con certezza la diagnosi.

ANAMNESI
Esordio della sintomatologia
-Sintomo di esordio
-Localizzazione all'esordio
-L'esordio è spesso antecedente a quanto riferito dal paziente
Il paziente può omettere di descrivere sintomi molto precoci
Inoltre, indagare
-Familiarità(per le forme di parkinson monogeniche)
-Possibile esposizione a farmaci o tossici che possono aver facilitato o scatenato l’esordio

PERCORSO DIAGNOSTICO
Prima di procedere con la diagnosi bisogna escludere le altre possibili cause che possono simulare la malattia di
parkinson idiopatica ,quindi bisogna conoscere i segni atipici,caratteristici delle altre forme.

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Esclusione di altre cause

 Assenza di segni atipici  Assenza di altre cause

 Crisi oculogire  Vascolari, con progressione “a


gradini”
 Remissione prolungata
 Traumi cranici ripetuti
 Segni strettamente unilaterali
dopo 3 anni  Encefalite

 Paralisi sopranucleare di  Trattamento con neurolettici


sguardo tipici all'esordio dei sintomi

 Segni cerebellari  Presenza di più di un altro


caso tra i familiari
 Disautonomia grave e precoce
 Tumore intracranico
 Risposta negativa ad una
inadeguata dose di farmaci  Idrocefalo
dopaminergici

Ad esempio una paralisi sopranucleare di sguardo, questa è poco diagnostica di malattia di Parkinson idiopatico.
Inoltre è necessario affiancare all’esame clinico(almeno alla prima visita)un esame di imaging che permetta di
escludere cause secondarie quali ad esempio le forme vascolari o da compressione estrinseca neoplastica.
Una volta esclusi i segni atipici e radiologici si procede alla ricerca di elementi di supporto(nessuno di questi è
patognomonico,ma più ce ne sono più probabile è la diagnosi):
-esordio unilaterlaterale
-presenza di tremore puro a riposo
-aggravamento progressivo(incrementare la terapia per garantire il movimento)
-asimmetria persistente con sintomi dal lato interessato all’esordio che mostrano maggiore sensibilità alla terapia.
-risposta positiva alla terapia dopaminergica per 5 o più anni
-movimenti involontari di tipo coreico o atetosico dovuti ai farmaci dopaminergici e alla progressione della
malattia.
-decorso clinico >10 anni

SINTOMI DI ESORDIO (riferiti dal paziente)


1)tremore a riposo 51%
2) bradicinesia
3)dolore articolare 20%. Di solito è una spalla perché si fa una periatrite da ridotta mobilitazione e vanno
dall’ortopedico
4) depressione 11%, non è un sintomo motorio ma psichico presente in un soggetto con malattia organica.
5)equilibrio ridotto 2%, percepito subito dal soggetto
6)distonia 1%
7)marcia a piccoli passi 1%., difficile che sia sintomo d’esordio, se alla prima visita il paziente riferisce questa cosa
come esordio bisogna pensare che si tratti di qualcos’altro.
8)postura in flessone 1%
9)altro 4%
SE però si passa dalla parte del medico e si osserva la % di soggetti che in fase iniziale e conclamata di malattia
hanno i sintomi importanti si osserva che il tremore a riposo è presente in un’elevata % di soggetti (69-100%) .
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Segni Cardinali PD
* Tremore a riposo 69-100%
* Bradicinesia 88-99%
* Rigidità 77-98%
* Esordio asimmetrico 72-77
* CRITERI DIAGNOSTICI

Si parla di diagnosi possibile o probabile di malattia di parkinson. Possibile: indica la presenza di due segni tra
bradicinesia e tremore + rigidità o esordio asimmetrico con assenza di segni atipici (con durata< 3anni) e con
positiva risposta alla terapia dopaminergica. Si parla di probabile malattia di parkinson quando sono presenti
almeno 3 segni e la durata è maggiore di 3 anni(vedi tabella).
Tuttavia nonostante la diagnosi di parkinson possibile c’è una parte di falsi positivi che si stima del 10% circa per il
possibile ,mentre per il probabile la percentuale è inferiore.
In Inghilterra hanno preso 100 casi consecutivi di cervelli a cui avevano fatto diagnosi di Parkinson in prima visita
e,all’autopsia, 26cervelli risultarono negativi. Da ciò è nata la distinzione tra diagnosi possibile e probabile. Nel
2002 sempre gli stessi inglesi hanno riscontrato il 91% di diagnosi autoptiche positive in base a questi nuovi criteri
di probabile e possibile.

SEGNI ATIPICI
In fase precoce la presenza di questi segni atipici ci fanno escludere il parkinson idiopatico ma ci fa pensare ad un
soggetto con Parkinsonismo atipico o secondario.
 Instabilità posturale precoce
 Freezing precoce
 Allucinazioni precoci non iatrogene
 Decadimento intellettivo precoce
 Paralisi sopranucleare di sguardo
 Disautonomia grave non dipendente dalla terapia
 Movimenti involontari atipici
 Cause accertate di parkinsonismo secondario

IMAGING
L’imaging ha un’ alta sensibilità ma una bassissima specificità. Importante per escludere che la sintomatologia sia
secondaria a lesioni strutturali macroscopiche del snc. Abbiamo inoltre la possibilità di misurare gli indici
funzionali,i segni di alterazione neurotrasmettitoriali. Se le terminazioni dopaminergiche sono integre si vede una
normale densità nei nuclei del putamen. In caso di parkinson idiopatico la captazione dopaminergica del putamen
è diminuita dal lato controlaterale a quello di predominanza di alterazioni motorie.
Il dat-scan consente di valutare la progressione di malattia, permette una valutazione semiquantitativa della
progressione del danno dopaminergico nigro striale. In conclusione oggi visitando il pz con un quadro clinico e
con sintomatologia presenti da qualche mese si deve porre diagnosi generica. Questa verrà approfondita dopo
aver osservato il decorso clinico, la risposta terapeutica e la sintomatologia associata dopo qualche anno
dall’esordio dei sintomi.

EVOLUZIONE CLINICA
 Esordio
– Fase Preclinica
– Fase Clinica: comparsa dei sintomi motori
 Decorso
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Pre-trattamento: equilibrio tra le richieste del paziente, lo stato motorio, la garanzia di
performance lavorativa(in questa fase il cervello del soggetto malato riesce a compensare
discretamente con sintomi lievi)
– In trattamento: necessità di intervento terapeutico
 Comparsa dei fenomeni tardivi
– Scadimento dell'effetto motorio dei farmaci(interruzione della “luna di miele”)
– Fluttuazioni motorie
– Discinesie

SCALA DI HOEHN & YAHR(questa bisogna conoscerla)


 Stadio 1: sintomi unilaterali
 Stadio 2: sintomi bilaterali(obiettivo:mantenere il pz in questo stadio per almeno 10 anni,questo si può
considerare un ottimo risultato)
 Stadio 3: sintomi bilaterali + iniziale compromissione posturale (il pz è ancora autonomo, questa è una
fase border line cioè di pericolo oltre la quale la condizione del pz si aggrava irreversibilmente))
 Stadio 4: severa disabilità, in grado di mantenere la stazione eretta e deambulare solo con assistenza
 Stadio 5: non autonomo

SCALA UPDRS (questa non è da sapere, si usa negli studi clinici)


 Sez. 1: stato mentale
 Sez. 2: attività di vita quotidiana
 Sez. 3: esame della funzione motoria
 Sez. 4: complicanze motorie

PARKINSONISMI DEGENERATIVI
 Synucleinopatie
 PD
 MSA
 DLBD
 Taupatie
 PSP
 CBD
 FTDP-17

ATROIFIA MULTISISTEMICA (MSA)


Sindrome con 3 varianti cliniche accomunate da una sindrome parkinsoniana:
– Parkinsoniana (MSA-P): parkinsonismo non responsivo alla terapia dopaminergica
– Cerebellare (MSA-C): atassia cerebellare con note parkinsoniane
– Disautonomica: cardiovascolare, genitourinaria, gastroenterica (spesso senza parkinson
all’esordio ma con degenerazione del SNA con disautonomia cardio vascolare, ipotensione
ortostatica senza compenso con sincopi in ortostatismo, alterazione genitorurinarie, impotenza,
incontinenza, rilevante stipsi ,diarrea o entrambe.
NEUROPATOLOGIA MSA
 Perdita neuronale e gliosi reattiva(sia pre che post sinaptica a differenza del parkinson idipatico in cui il
danno è solo presinaptico)
– Nigrale
– Striatale
– Olivopontocerebellare
– Nuclei autonomici
 Inclusioni gliali positive per alfa-synucleina
 Non ci sono corpi di Lewy(a differenza della malattia di Parkinson)

A volte l’esordio è indistinguibile dal parkinson idiopatico anche se a volte non tremano e presentano un disturbo
di deambulazione più precoce del parkinson idiopatico . Questi arrivano allo stadio 3 entro 3 anni, più
rapidamente! Hanno anche altri segni che se presenti suggeriscono la presenza di altre condizioni. Ad esempio,
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iperreflessia che fa pensare ad una compromissione piramidale o anterocollo con corrugazione della fronte
(distonia della muscolatura mimica) per guardare in alto. Inoltre disartria spastica (assente nel parkinson
idiopatico).

SINTOMI MSA(non sono stati spiegati)


 Parkinsonismo
– Può essere asimmetrico
– Non tremore a riposo
– Precoce disturbo di deambulazione
– Scarsa e transitoria risposta alla terapia dopaminergica
 Segni cerebellari
– Atassia della marcia
– Atassia degli arti
– Nistagmo

 Segni vegetativi
– Ipotensione ortostatica
– Disfunzioni sessuali
– Precoce incontinenza
 Altri segni
– Iperreflessia OT
– Anterocollo
– Disartria spastica
– Sintomi bulbari
– Distonia degli arti

MALATTIA A CORPI DI LEWY DIFFUSI (DLBD)


 È la seconda causa di demenza degenerativa
 Associazione di sintomi motori parkinsoniani con demenza entro 1 anno
 Disautonomia precoce e severa
 Fluttuazioni delle condizioni di vigilanza(durante la visita il pz si addormenta ma risponde sensatamente
alle domande. La fluttuazione è anche motoria,infatti tali pazienti, indipendentemente dall’assunzione di
farmaci, sono talvolta più confusi, straparlano, si muovono in maniera incardinata per poi riprendersi
improvvisamente)
 Allucinazioni visive(riguardano maggiormente familiari)
 Ipersensibilità ai neurolettici (assunti in seguito alle allucinazioni.questi farmaci possono essere letali
proprio per la maggiore sensibilità )

PARALISI SOPRANUCLEARE PROGRESSIVA (PSP):


-Presenza di un quadro motorio rilevante e sintomatologia cognitiva
 Parkinsonismo simmetrico
 Precoce instabilità posturale, con cadute nel primo anno
 Tremore molto raro
 Paralisi sopranucleare di sguardo
– Esordio con riduzione dei movimenti saccadici verticali, poi riduzione dello sguardo verso il basso,
infine paralisi dello sguardo verticale correggibile con l'evocazione del riflesso oculo-cefalico
Esistono due livelli di controllo sopranucleare(corticale) dello sguardo: frontale e parietale. Questi due
sistemi mandano fibre ai nuclei dell’oculomotore tramite il fascicolo longitudinale superiore e fanno
muovere gli occhi in modo concorde attivando il muscolo retto laterale di un occhio e il retto mediale
dell’altro. Se il sistema di controllo corticale viene meno mentre sono integri i nuclei oculomotori e il
fascicolo il paziente non riesce a seguire un bersaglio con il solo sguardo ma è costretto a muovere
attivamente la testa.
 Iperestensione del collo
 Sintomi bulbari precoci e gravi
 Distonia degli arti
 Demenza frontale severa( riduzione della memoria di lavoro: difficoltà a programmare sequenze di
pensiero o atti volti ad una risultato,riduzione della concentrazione,difficoltà a cambiare
repentinamente argomento) 81
 Apatia(riduzione dell’interesse per qualsiasi cosa. Sintomo più frequentemente e gravemente presente.)

DEGENERAZIONE CORTICO BASALE (CBD)


Malattia molto rara che però non si dimentica. E’ drammaticamente asimmetrica, si ha la percezione di avere 2
persone diverse davanti. Una delle 2 è un emisoma perfetto, l’ altro è aprassico (cioè non è in grado di fare
correttamente un compito perché ha perso la programmazione del movimento). Nell’emisoma aprassico c’è
anche distonia( contrazione involonatria e prolungata).
Altra caratteristica è l’arto alieno, cioè non riconoscono un arto come il proprio ma come elemento estraneo. In
fase avanzata , terminale non c’è modo di fare DD tra PSP o CBD perché presentano entrambi gli stessi elementi.
IL principale danno della CBD è parietale e asimmetrico ciò lo rende facilmente riconoscibile nelle neuro immagini
in cui si evidenzia una netta atrofia controlaterale ,rispetto ai sintomi, a livello parietale.
Parkinsonismi degenerativi:diagnosi differenziali(da tenere nel cassetto)

PARKINSOMISMO VASCOLARE
Relativamente frequente e importante perché è una delle principali forme negli anziani. Sono presenti una forma
acuta e una cronica:
1)lesione strategica : infarto sostanza bianca e corpo striato (lesione ipodensa da ischemia) e in entrambi i casi ci
sarà sintomatologia unilaterale. Il primo(infarto della sostanza bianca) è presinaptico e risponde ai farmaci,
l‘altro(infarto del corpo striato è post sinaptico)non risponde ai farmaci.L ‘ultimo è indice di danno delle fibre di
ritorno della sostanza bianca e in queste forme di Parkinsonismo può esse giustificato il DAT scan.
2)Le forme ad evoluzione cronica, molto più frequenti, sono associate a disturbi cerebellari, piramidali, cognitivi.

Entrambe le forme si trattano con levodopa con prospettiva di risultato in meno della metà dei casi. Chi ha un
DAT scan alterato ha più probabilità di avere benefici dalla terapia.

PARKINSONISMO IATROGENO
 Incidenza del 4-40% dei soggetti trattati con farmaci potenzialmente parkinsonizzanti
 Fattori predisponenti: alterazioni organiche cerebrali, età
 Comparsa entro 3 mesi dall'inizio del trattamento, di solito preceduta da acatisia
 Reversibile con la sospensione del trattamento (anche in tempi lunghi, specialmente con metoclopramide
e cinnarizina). Se ciò non avviene considerare l'ipotesi che il trattamento abbia slatentizzato un PD
idiopatico
 Sintomi iniziale è la bradicinesia, seguita da rigidità (senza troclea), e tremore a riposo ma soprattutto in
movimento(dovuto ad attivazione serotoninergica)
 Risponde agli anticolinergici con remissione della sintomatologia alla sospensione dei farmaci
antidopaminergici

PRINCIPALI FARMACI PARKINSONIZZANTI


 Neurolettici tipici
 Benzamidi (sulpiride, metoclopramide)
 Reserpina, tetrabenazina
 Alfa-metil-dopa
 Ca-antagonisti (cinnarizina, flunarizina)
 Isoniazide
 SSRI 82
DIAGNOSI DIFFERENZIALE PARKINSON IATROGENO VS PARKINSON IDIOPATICO
IATROGENO
 Bilaterale e simmetrico
 Acuto o subacuto
 Tremore bilaterale, simmetrico, prevalentemente posturale
 Buona risposta agli anticolinergici
 Remissione in settimane o mesi dopo la sospensione del trattamento
IDIOPATICO
 Unilaterale o asimmetrico
 Cronico progressivo
 Tremore a riposo asimmetrico
 Risposta agli anticolinergici lieve o moderata
 Sintomi e segni lievemente progressivi nel tempo

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23/03/11
Prof. Pontieri

TERAPIA DELLA MALATTIA DI PARKINSON E DEI PARKINSONISMI


Parlare di terapia in una malattia cronica e progressiva, quindi in una malattia che nel tempo evolve con
l’aggravamento dei sintomi pre-esistenti e con la comparsa di nuovi sintomi, significa concepire che un soggetto
affetto da una sindrome parkinsoniana, in particolare da una malattia di Parkinson idiopatica, è un soggetto che
dal momento della diagnosi fino alla fine della sua vita assumerà farmaci. È prevedibile inoltre che questa persona
vada incontro a modificazioni della terapia che sono conseguenza di 2 fenomeni:
 La malattia che avanza
 La modifica della risposta del cervello di quel soggetto, o se vogliamo dell’intero suo organismo,
all’esposizione ripetuta e prolungata nel tempo dei principi attivi.
Questo significa che ciò che si vede il primo giorno, mese o anno della terapia non necessariamente si continuerà
a vederlo dopo 10 anni di trattamento, quando si potranno osservare alcune modalità di risposta ai farmaci che
non c’erano all’inizio. Quindi nel momento in cui si decide di iniziare il trattamento (oggi questo momento
coincide più o meno a quando il paziente fa la prima visita), esiste per quel soggetto un’evoluzione della sua
malattia e della risposta terapeutica che fa sì che esista un intervallo di tempo durante il quale il trattamento è
efficiente 24 ore su 24 e successivamente una seconda fase (fase dei fenomeni tardivi) di malattia in cui la
risposta ai farmaci è diversa: c’è riduzione dell’efficacia della terapia e la comparsa di alterazioni motorie, in alcuni
casi anche non motorie, che sono indice da una parte di una ridotta stimolazione DAergica (fluttuazioni di fine
dose spiegati più avanti) e dall’altra di un eccesso di stimolazione DAergica rispetto a quello che dovrebbe essere
la condizione ottimale.

Terapia PD- Questioni aperte

1. Quale spazio per terapie non farmacologiche?


2. Quando iniziare la terapia farmacologica?
3. Quali farmaci privilegiare nella fase iniziale?
4. Come affrontare le problematiche delle complicanze motorie?
5. Come trattare i sintomi non-motori?

1. Quale spazio per terapie non farmacologiche?


Frequentemente i pazienti chiedono se fare fisioterapia sia utile, se praticare sport faccia o meno bene, se si
debba fare ricorso alla psicoterapia nel caso ci sia un disturbo dell’umore o la negazione della propria condizione
patologica. In realtà non esistono prove a supporto o contrarie sull’efficacia di qualsiasi modalità di trattamento di
tipo riabilitativo con l’eccezione dell’uso del tapis-roulant, che sicuramente è efficace nel disturbo della
deambulazione del parkinsoniano.
Per il resto abbiamo un notevolissimo numero di piccoli studi, sono poco più di 20-40 pazienti, fatti in ogni caso
senza nessuna modalità di controllo e molto spesso senza neanche che siano confrontate 2 modalità riabilitative
diverse (per dire la modalità A è meglio della B), c’è solo la riabilitazione da una parte e nessun trattamento
dall’altra: si considerano le condizioni iniziali del soggetto e quelle alla fine del trattamento.
Gli studi sono difficili da fare perchè, solo per il fatto di inserire un soggetto in una modalità di trattamento,
questo ha il 50% di possibilità di migliorare per l’effetto placebo. In questo caso non c’è la possibilità di fare uno
studio in cieco perchè il paziente sa che sta facendo la riabilitazione e il medico sa che il paziente sta facendo la
riabilitazione perchè gliel’ha prescritta. L’unica possibilità è di prendere 2 gruppi di pazienti: un gruppo che fa
fisioterapia e che è visionato da un medico che non sa che quel gruppo fa fisioterapia, e l’altro che non fa
fisioterapia e che non è al corrente della possibilità di poterla fare. Ci sono 2 studi del genere per un totale di 37
pazienti: nonostante il numero esiguo di pazienti l’opinione comune e tutto sommato valida è che c’è la
percezione soggettiva del paziente dell’efficacia della terapia; i dati dicono che alla fine del trattamento i pazienti
stanno meglio anche oggettivamente rispetto che all’inizio del trattamento; altri studi dicono che dopo poco
meno di un mese dalla sospensione della riabilitazione il paziente ha perso tutto il beneficio che aveva acquisito.

Principali scopi della riabilitazione nei pazienti parkinsoniani:


 Supplire gli automatismi motori deficitari
 Ricercare strategie motorie alternative 84
 Ricercare attivazione motoria globale e autonomia funzionale
 Rieducare la respirazione e il linguaggio
 Controllare le condizioni articolari
Tutto questo secondo le varie condizioni di malattia: se all’inizio la maggiore utilità è quella di insegnare al
paziente a riuscire a fare qualcosa in maniera alternativa rispetto allo schema motorio che non riesce più a
eseguire bene, nel tempo la riabilitazione si deve adeguare al fatto che il paziente peggiora e che diventano
sempre più importanti le complicanze di tipo respiratorio, linguistico e articolare da scarsa mobilizzazione.

2.Quando iniziare la terapia farmacologica?


Fino al 2001 non era indicato il trattamento farmacologico del parkinsoniano finchè l’entità dei suoi sintomi non
fosse stata per lui invalidante nella sua esistenza quotidiana. Quindi il trattamento del paziente iniziava quando la
qualità della sua vita era sensibilmente modificata dall’entità del suo deficit.
Dal 2002 non è più così in quanto la terapia inizia subito dopo aver fatto diagnosi di malattia di Parkinson.

I farmaci a disposizione potenziano la trasmissione Daergica: si sostituisce con farmaci ciò che il cervello non
produce più.

 Precursori della DA: levoDOPA (LD) e derivati (LD metilestere); sono metabolizzati in DA nell’organismo
 Farmaci che riducono il catabolismo di DA endogena ed esogena inibendo le 2 vie di degradazione della
DA:
 Inibitori delle MAO (mono-amino-ossidasi)
 Inibitori delle COMT (catecol-ossi-metil-transferasi)
 Farmaci Da agonisti diretti: sostituiscono la DA legandosi ai recettori Daergici post-sinaptici e mimando il
suo ruolo fisiologico
 Farmaci anti-colinergici: sono i meno usati ma i primi ad essere stati usati; oggi si usano per la loro
efficacia sul tremore di alcuni pazienti
 Farmaci derivati dell’amantadina: amantadina: la sua efficacia anti-parkinsoniana è stata scoperta
casualmente, veniva usata per curare l’encefalite letargica che provoca anche parkinsonismo e si è visto
che curava i sintomi parkinsoniani; il farmaco veniva usato come patogenetico (cioè doveva agire contro
l’agente eziologico dell’encefalite) invece funzionava come farmaco sintomatico nei confronti dei sintomi
del parkinsonismo; il farmaco è efficace a condizione che ci siano alterazioni della trasmissione Daergica
sufficienti a squilibrare i circuiti dei gangli della base, cioè a provocare delle alterazioni in uscita tra la via
diretta e indiretta tipiche delle sindromi parkinsoniane, che sono caratterizzate da un aumento
dell’attività glutammatergica dal nucleo subtalamico verso il pallido interno lungo la via indiretta;
l’amantadina funziona perchè è un antagonista dell’acido glutammico e riduce l’iperattività del nucleo
subtalamico; non ha azione agonista Daergica.

Concetto di neuroprotezione
Se si riesce a dilazionare nel tempo il momento in cui il paziente con parkinsonismo necessita di terapia
sintomatica, si rallenta l’evoluzione della malattia.
Questo concetto non vale sul singolo caso ma su gruppi di pazienti.
STUDI CLINICI:
1. PRIMO STUDIO:
Se si seguono nel tempo 2 gruppi di pazienti, uno trattato con principio attivo e l’altro con placebo, si può
calcolare l’intervallo medio in cui ciascuno dei due gruppi avrà necessità di terapia DAergica sostitutiva. Se i 2 85
intervalli sono diversi, il principio attivo è riuscito a essere efficace nel prolungare l’intervallo di tempo necessario
per raggiungere la necessità del farmaco sintomatico. Questo è lo studio DATATOP del 1993, il primo studio al
mondo che dimostrò la neuroprotezione della malattia di Parkinson. Il gruppo trattato con selegilina (iMAO), che
non doveva avere effetto sintomatico sulla malattia, aveva necessità di inserimento di LD molto dopo rispetto al
gruppo col placebo: la selegilina è in grado di modificare positivamente l’evoluzione naturale della malattia. In
questo studio è però sorto un problema: la selegilina è in realtà sintomatica perché metabolizzata dall’organismo
in un derivato anfetaminico, e le anfetamine sono dei farmaci DAergici.

2. SECONDO STUDIO:
Un gruppo di pazienti si tratta con il farmaco e un gruppo col placebo, a un certo punto si interrompono entrambi
i trattamenti, si fa passare un intervallo di tempo sufficiente perché non ci sia più principio attivo nell’organismo e
si vede se le condizioni di disabilità finali sono diverse da quelle iniziali. Se il principio attivo è in grado di
rallentare l’evoluzione della malattia, il gruppo cui è stato somministrato starà meglio di quello che ha assunto il
placebo. Qui il problema, tuttora non risolto, è determinare con precisione l’intervallo di tempo necessario per
escludere che quella differenza sia conseguenza di un effetto sintomatico del farmaco, in fase iniziale di malattia
si ritiene essere >3 mesi.

Poi si è provato a usare il datscan (definizione presa da internet: apparecchio che effettua una tomografia ad
emissione di singolo fotone [SPECT] con un tracciante radioattivo che si lega ad una molecola situata sul terminale
della cellula DAminergica e deputata al recupero all'interno delle cellula stessa della DA non utilizzata dopo il
rilascio): se un principio attivo riduce la progressione del danno misurabile in datscan, significa che ci sono più
terminazioni espresse, rispetto al placebo quindi anche qui si rallenta l’evoluzione della terapia.

La modalità di studio comunque più usata è questa:


si dividono i pazienti in 2 gruppi, il primo inizia subito il principio attivo mentre il secondo fa un intervallo di
tempo (6-9 mesi) di placebo e poi passa anch’esso al principio attivo, si possono avere 2 condizioni:
 Si sta misurando solo un effetto sintomatico e nel giro di poco tempo il secondo gruppo si appaia al
primo: si vede solo la capacità del principio attivo di migliorare i sintomi
 Anche se il secondo gruppo migliora con l’introduzione del principio attivo, si è in grado di discriminare la
differenza tra i 2 gruppi; il principio attivo è stato in grado di modificare la progressione della malattia
per cui prima si inizia il trattamento, migliore sarà l’outcome nel tempo del paziente
È stato dimostrato che la rasagilina, iMAO, (nome commerciale Azilect) è in grado di ottenere questo
risultato.

In questo paragrafo sono riportate le parole del prof perché si fa riferimento a un concetto espresso nella lezione
precedente e che quindi qui non ha spiegato bene
Questa cosa è quella che ieri vi accennavo essere la variazione di 1.6 punti su una scala di 240 e qualcosa, però in
realtà, io ora vi farò vedere il grafico dello studio, in realtà questa differenza, che credetemi è irrisoria sotto
l’aspetto clinico, è misurabile su 500 pazienti ma su 20 o su 100 non sarebbe verificabile, vi aggiungo che su
ciascuno dei 500 pazienti visti singolarmente non si è osservato nessun effetto, ha anche un peso perché questi
sono soggetti reclutati in una fase estremamente iniziale di malattia; in questa fase questi pazienti avevano un
punteggio in UPDRS inferiore a 20 e quindi 1.6 è da riferirsi su un massimo di 20 e non di 240. Inoltre c’è chi
sostiene che, siccome questo trial ha durata di un anno e siccome si ritiene che il parkinsoniano per conto suo
perda tra i 2 e i 4 punti in scala UPDRS all’anno, se si trasformano 1.6 punti in 10 anni questi diventano 16 punti, e
16 punti cominciano ad essere qualcosa che già nel tempo lungo potrebbe avere più senso. Tuttavia questo
risultato, chiaramente emerso da una grande ideologia statistica, è valso all’azienda produttrice dell’Azilect
l’approvazione in tutto il mondo per questo prodotto sin dall’esordio della malattia stessa. Se noi vogliamo
seguire le indicazioni delle linee guida attuali e ci trovassimo a fare diagnosi di Parkinson in un soggetto all’inizio
della malattia senza sintomatologia, siamo correttamente autorizzati a prescrivere questo prodotto ma non
ancora autorizzati a prescrivere farmaci con azione sintomatica.

86
Rasagilina:
 Approvata sin dall'esordio di PD (prima della necessità di intervento terapeutico)
 Monosomministrazione giornaliera (1 mg)
 Effetto sintomatico molto blando, ma pochi effetti collaterali. Occasionale riscontro di efficacia sul
tremore
 Necessità di piano terapeutico altrimenti il suo costo è di 140 euro al mese (afferenza del paziente a
struttura pubblica)
 Il trattamento può essere mantenuto anche a seguito di introduzione di DAgonisti o LD
Oltre all’indicazione all’esordio di malattia, a volte si può proseguirla inserendola nel trattamento sintomatico e
può essere utile reinserirla nel caso di alcune delle complicanze a lungo termine del paziente cronico.

3.Quali farmaci privilegiare nella fase iniziale?


In sostanza: quando iniziare il trattamento? Il giorno in cui attraverso la visita si diagnostica al paziente una
malattia di Parkinson idiopatica, quello è il giorno in cui iniziare il trattamento con rasagilina. Se il paziente non ha
ancora una sintomatologia che interferisce con la qualità della sua vita non si inizierà subito una terapia
sintomatica.
Quando il paziente riferisce di essere nelle stesse condizioni motorie 24 ore al giorno, viene definito in stadio
iniziale della terapia e a questo punto lo scopo del medico è di mantenere il paziente in questo stadio il più a
lungo possibile: stadio della malattia durante il quale il paziente mostra una risposta costante-stabile-
soddisfacente alla terapia dopaminergica, con un grado di disabilità che non interferisce con l'autonomia
personale e sociale.
 Costante: ogni giorno è uguale all’altro
 Stabile: in qualsiasi momento della giornata sta allo stesso modo
 Soddisfacente: non ottimale: si regola il paziente sul 90-95% di quello che era il suo ottimo, questo
significa far comprendere al paziente che avrà alcune limitazioni nel fare alcune azioni ma dà la sicurezza
che non stia assumendo un eccesso di farmaco

Tutto questo discorso contempla un concetto di relatività: possiamo decidere quali sono le condizioni costanti-
stabili-soddisfacenti di una popolazione di pazienti parkinsoniani o dobbiamo decidere parkinsoniano per
parkinsoniano quali sono? Chiaramente la seconda è la risposta giusta: anche se ci sono delle regole da seguire, si
deve considerare che ciascun paziente ha le sue esigenze e la sua risposta ai farmaci.
Ci sono alcuni aspetti molto importanti che contribuiscono in quelle che sono le decisioni del medico:
 Età del paziente: non modificabile
 Condizioni cognitive: non modificabili, possono essere legate all’età o alla comorbidità (in caso di pazienti
anziani con problemi di aterosclerosi ad esempio)
 Richiesta funzionale: può essere in parte messa in discussione (non in situazioni in cui il paziente fa un
lavoro che lo porta a viaggiare spesso, questo per un problema di orario in cui prendere le medicine se il
paziente si sposta in continuamente in zone con fusi orari diversi)
 Comorbidità
 Efficacia a breve e lungo termine dei farmaci: condizione prevedibile, quella che noi sappiamo o ci
aspettiamo essere l’efficacia di ciascun principio attivo nel breve e nel lungo termine
 Effetti collaterali precoci e tardivi: anche questa è una condizione prevedibile; ciò che ci si aspetta
essere gli effetti collaterali sia come severità che come probabilità 87
 Farmacoeconomia: aspetto da non trascurare, tenendo presente che un mese di LD costa meno di 10
euro mentre un mese di rasagilina costa 140 euro.

Terapia della fase iniziale


Ci sono 3 classi di farmaci da considerare, tutte e 3 DAergiche:
 DA agonisti diretti: il Pramiprexolo, il Ropinirolo e la Rotigotina sono i prodotti attualmente utilizzabili
senza limitazioni, gli altri prodotti come la Bromocriptina,la Cabergolina e il Pergolide sono derivati
ergolinici che possono essere utilizzati solo a fronte di evidenza di non tollerabilità o di non effetto da
parte dei primi, in quanto questi secondi oltre a provocare effetti collaterali quali fibrosi peritoneale,
provocano fibrosi delle valvole cardiache e sono stati responsabili di numerosi casi di sostituzione
valvolare
 L-DOPA: nelle sue formulazioni a rilascio normale o immediato(IR) o a rilascio controllato(CR); non usare
mai la LD a rilascio controllato o modificato perché non funziona (questo perché viene assorbita con una
variabilità da dose a dose anche nello stesso soggetto, tale da non consentire di prevedere che cosa
succederà o quando)
 Inibitori MAO come Selegilina e Rasagilina.

Questo schema, che è didatticamente molto efficace, dà un messaggio paradossale.

L’efficacia sui sintomi motori della LD è notevolissima, con i DA agonisti c’è ma non è così marcata e gli iMAO-B
invece sono i meno efficaci.
Efficacia di lunga duratacioè quanto a lungo nella storia del parkinsoniano ciascuno di questi prodotti mantiene
la sua efficacia:
 la LD dura a vita, modifica la sua modalità di risposta e 30 anni dopo l’esordio della malattia continua a
funzionare, paradossalmente più va avanti la malattia più ci si accorge di quanto la LD funziona perchè il
paziente peggiora per conto suo ma con la LD risale di più; il dosaggio normale è di 200-300 mg die ma si
può arrivare anche a 2 g al giorno
 i DA agonisti hanno un’efficacia terapeutica per un intervallo di tempo di alcuni anni, la maggior parte dei
pazienti continua a rispondere per un totale tra i 3 e i 5 anni, poi però è come se la risposta si riducesse o
svanisse, l’opinione del professore è che questo è conseguenza del fatto che andando avanti la malattia
bisognerebbe incrementare la posologia dei farmaci ma i DA agonisti a dosaggi alti hanno effetti
collaterali tali che non ha senso andare oltre (quindi si dice che non funzionano più ma semplicemente
perché non hanno più margine di risposta terapeutica)
Prevenzione di fluttuazioni e discinesie:
 la LD ha un segno negativo:la linea di pensiero di qualche anno fa era quella di non cominciare mai i
farmaci prima del necessario(sintomi evidenti),perché la persona comincerà nel giro di pochi anni ad avere
complicanze dovute alla LD, per cui nel tempo pagherà la terapia iniziata precocemente. Ora sappiamo
che questa linea non è l’unica o la più giusta in assoluto da seguire perché, è vero che le fluttuazioni e le
discinesie sono in qualche modo correlate al tempo e alla posologia di esposizione alla LD, però è
altrettanto vero che sono correlate alla durata di malattia: questo significa che se io prendo un paziente in
fase iniziale e comincio a trattarlo con LD con un dosaggio alto (fino a 750 mg al giorno), quel paziente
comincia ad avere movimenti involontari iatrogeni 6 mesi-1 anno dopo la diagnosi di Parkinson. Si è visto
che anche soggetti che sono trattati per10 anni con DA agonisti ma non usano la LD e successivamente
cominciano ad usarla, sviluppano in pochi mesi movimenti involontari pur avendola cominciata a 88
dosaggio basso, quindi bisogna tener conto anche della durata della malattia (cioè da quando è stata
persa la riserva funzionale DAergica del cervello)e come quel cervello è in grado di gestire la LD esogena.
 i DA agonisti hanno una serie di dati tutti estremamente consistenti a supporto del fatto che riducano e
posticipino il tempo di insorgenza di queste fluttuazioni e di queste discinesie

Facile titolazione:
 se si decide di mettere il paziente sotto LD si deve fare uno schema che prevede che ogni settimana, per
lo meno per 1 mese e mezzo, aumenti il dosaggio e che per le prime 2-3 settimane il paziente non abbia
nessun beneficio clinico (perché si sta dando un dosaggio troppo basso per avere un effetto clinico); in
altre parole la titolazione per la LD è estremamente facile
 la titolazione è facile anche per gli iMAO-B perché anche questi si assumono dal primo giorno di terapia a
dosaggio standard
 La titolazione è complicata per i DA agonisti

Conclusione dello schema sopra: In questa serie di punti in quasi tutte le voci vince la LD, a conferma che è
tuttora il farmaco migliore per la malattia di Parkinson, tranne che per la voce “prevenzione di fluttuazioni e
discinesie” dove perde, ebbene questo è un motivo sufficiente perché non ci sia un paese al mondo dove c’è
l’indicazione a iniziare la terapia con LD.
Il che significa:
 Se il paziente ha un’entità di sintomi veramente bassa si continua con l’iMAO finchè si può
 Quando si deve iniziare la terapia sintomatica si privilegiano i DA agonisti in soggetti <70 anni (questo
discorso vale anche per un 75enne in buone condizioni generali)
 Nelle persone di 70-75 anni si usa un’associazione tra LD e DA agonisti in maniera tale da non portare
nessuno dei 2 farmaci a un dosaggio molto alto
 In chi è oltre i 75 anni è ragionevole iniziare con la LD per un rapporto costo-benefici, la sua efficacia è
maggiore, la sua tollerabilità in acuto è migliore, l’aspettativa di vita di questo paziente è tale che non si
creano troppi problemi nel futuro (se si mette sul tavolo il numero di giorni in cui questa persona starà
meglio e quelli in cui starà peggio pesa talmente di più il numero dei giorni positivi che ha senso
cominciare subito con la LD). Però i parkinsoniani che sono in questo gruppo sono un piccolo numero,
per la maggior parte sono sotto i 70 anni quindi lo stragrande numero dei parkinsoniani che iniziano la
terapia sintomatica, la devono iniziare con un DA agonista.

Vantaggi dei DA agonisti


 Stimolazione diretta dei recettori dopaminergici postsinaptici: fanno lavorare poco i neuroni danneggiati
dalla malattia perché vanno direttamente sui recettori post-sinaptici
 Assorbimento estremamente prevedibile e regolare
 Attivazione selettiva di differenti sottotipi recettoriali
 Assenza di competizione con il trasporto di aminoacidi della dieta nel tratto gastroenterico e a livello della
barriera E-E
 Non sono necessarie tappe enzimatiche intermedie di conversione del farmaco: non viene metabolizzato
in altri principi attivi e quindi si prevede quanto dura
 Lunga emivita striatale: hanno un’emivita a livelli intra-cerebrale lunga (questo significa che si danno
poche volte ma si ottiene un effetto che dura parecchie ore)
 Miglioramento della sintomatologia motoria con efficacia di poco inferiore alla LD
 Ritardata necessità di LD
 Comparsa ritardata di complicanze motorie
 Recenti evidenze di un possibile effetto neuroprotettivo

Oggi esistono 3 DA agonisti, sono tutti e 3 derivati non ergolinici, di cui la Rotigotina è un cerotto trans dermico,
mentre gli altri (Pramipexolo e il Ropinirolo) sono compresse da assumere una volta al giorno con la posologia in
mg al giorno, indicata nel seguente schema:

Settimana PPX RP RT
1 0.26 2.00 2.00
2 0.52 4.00 4.00
89
3 0.78 6.00 6.00
4 1.05 8.00 8.00
5 2.10 10.00 10.00
Max 4.20 mg/die 24 mg/die 16 mg/die

PPX: Pramipexolo, nome commerciale Mirapexin


RP: Ropinirolo, nome commerciale Requip
RT: Rotigotina, nome commerciale Neupro (questo è il farmaco in cerotto)

La posologia all’inizio del trattamento si incrementa di settimana in settimana più o meno con un raddoppio di
dosaggio a settimana e, in linea di principio, per ciascuno di questi principi attivi il primo dosaggio a cui portare il
paziente è quello alla 4° settimana ( cioè si porta il soggetto in Pramipexolo come minimo a 1.05 mg, in Ropinirolo
e in Rotigotina a 8 mg) perché a qualsiasi dosaggio inferiore è estremamente improbabile se non impossibile che
possa avere efficacia terapeutica anche nella fase iniziale del trattamento.
Nell’ultima riga è indicato il dosaggio massimo che si può utilizzare per ogni farmaco. Questo è molto importante
perché questi farmaci hanno alcuni effetti collaterali periferici, in particolare di tipo ipotensivo e gastro-enterico
che possono provocare nausea e vomito all’inizio del trattamento, hanno anche altri effetti collaterali psichiatrici:
insorgenza e facilitazione delle allucinazioni e slatentizzazione di comportamenti convulsivi che si sa essere dose-
dipendenti e per i quali molti colleghi medici hanno pesanti cause in corso.
Questi mg sono comunque tutti raggiungibili nella maggior parte dei pazienti in buone condizioni cerebrali e in
linea di principio la curva di risposta dose-effetto è molto lineare per tutti questi prodotti, al punto che, con un
po’ di esperienza, se si porta una persona a 8 mg di Ropinirolo e la si valuta dopo un mesetto a 8 mg, da quella
valutazione si può ragionevolmente prevedere di quanto si deve salire di dosaggio in proporzione con un margine
di errore basso.

CONFRONTO TRA FARMACI:C’è qualcosa che può far preferire uno di questi farmaci rispetto a un altro?
Il Pramipexolo è quello che sicuramente ha la miglior probabilità di efficacia sul tremore parkinsoniano; ha inoltre
una buona evidenza, sia sui test clinici che visibilmente sul paziente, di efficacia anti-depressiva: molti
parkinsoniani sono depressi, e la depressione può essere responsabile di una alterata percezione dell’efficacia
terapeutica da parte del soggetto (condizione tipica in cui il medico dice al soggetto che sta meglio ma lui dice di
no, cioè prevale quello che lui prova soggettivamente rispetto alla valutazione oggettiva del medico, se il soggetto
non trae beneficio soggettivo la terapia non funziona).
Il Ropinirolo è quello dei 3 che ha una migliore possibilità su una sindrome bradicinetico-rigida e importante.
La Rotigotina è il più tollerato dei 3, dà gli stessi effetti collaterali degli altri farmaci ma con entità e frequenza
inferiori, soprattutto nei pazienti più anziani e con comorbidità.
Tutti i DA agonisti provocano sonnolenza, tra i 3 il pramipexolo è quello che lo fa di più; il Pramipexolo inoltre è il
farmaco che più di tutti slatentizza i comportamenti compulsivi. La peggiore controindicazione all’uso del Requip
è che questo dura al massimo 18 ore, dopodichè cala troppo: questo significa che finchè il parkinsoniano è
proprio all’inizio della malattia l’effetto dura per tutto il giorno, ma con il suo progredire il Requip in
monosomministrazione non è più sufficiente. In più spesso per cercare di farlo durare per tutto il giorno, si
aumenta il dosaggio e questo causa effetti di accumulo (finisce col pesare troppo come carico DAergico) e dà più
facilmente problematiche di tipo cognitivo e comportamentale nella seconda metà della giornata.
Il cerotto (Rotigotina) ha sostanzialmente un solo limite: è prescrivibile solo fino a 16 mg al giorno ma
difficilmente è efficace sotto i 12 mg (in base all’esperienza del professore), il che significa che ha margine di
incremento della posologia molto basso, difficilmente si riesce a tenere un paziente in monoterapia con il cerotto
per più di un anno; e forse è lievemente meno efficace a dosaggi indicati come analoghi rispetto agli altri 2
farmaci.

LD in fase iniziale
 Ad oltre 40 anni dalla sua introduzione, LD rimane il farmaco più efficace sulla sintomatologia motoria di
PD
 Tuttavia, il trattamento a lungo termine con LD espone al rischio di complicanze motorie (fluttuazioni e
movimenti involontari, LTS), la cui patogenesi non è completamente definita
 L'ottimizzazione del trattamento con LD potrebbe contribuire a ridurre l'incidenza e l'entità di LTS
 La posologia di ciascuna dose di LD è un fattore importante per l'insorgenza di LTS 90
 La breve emivita plasmatica di LD, e la conseguente pulsatilità di stimolazione recettoriale, è il principale
fattore esogeno responsabile dell'insorgenza di LTS

Ricapitolando: la LD si usa in monoterapia sopra i 75 anni.


Tra i 70 e i 75 anni si usa LD in associazione con DA agonista in modo tale da fermare quest’ultimo al dosaggio
della 4° settimana e quindi invece di aumentare la posologia del DA agonista, si aggiunge un po’ di LD.

Mentre ci sono un’infinita quantità di trials clinici che dicono come usare i DA agonisti, come usare la LD è
qualcosa che per oltre 40 anni è stato “tramandato” da professore a studente, senza che fosse mai stato fatto uno
studio; questo è conseguenza del fatto che la LD è uno dei pochi principi attivi talmente clamorosamente efficace
da non aver avuto bisogno di trias clinici. In realtà si sa che alcuni aspetti propri della LD sono importanti per
quella che è la risposta a lungo termine di questo farmaco e la risposta a lungo termine è quella che serve di più
NEL 2004 fu fatto il primo trial clinico di dose-risposta della LD (la LD è stata messa in commercio nel ‘66-67).
Questo trial è importante perché dice 3 cose:
 C’è una clamorosa curva dose-risposta, all’aumentare del dosaggio migliorano le condizioni dei pazienti
 La maggior parte dei pazienti ha una risposta terapeutica in poco tempo
 A 38 settimane di trattamento in soggetti affetti da malattia di Parkinson in fase iniziale l’11% dei soggetti
trattati con 600 mg di LD al giorno (200mg x 3) sviluppa movimenti involontari clinicamente e
soggettivamente significativi; quelli trattati con 300 mg al giorno (100mg x 3) non hanno nessun problema
Questo studio è servito per uniformare alcune indicazioni:
 Mantenere un dosaggio < 500 mg/die: stare al massimo a 400 mg al giorno
 Frazionare sin dall'inizio le dosi (almeno 3 dosi al giorno, meglio 4): questo perché, essendo un farmaco a
emivita breve, più si fraziona e più si riducono le grosse dosi di concentrazioni plasmatiche nel corso della
giornata
 Se possibile associare DA agonisti al fine di ridurre la posologia quotidiana di LD (non il numero di
somministrazioni)
 Sorvegliare attentamente l'insorgenza di fluttuazioni motorie o non-motorie (primo sintomo di LTS): oggi
si suggerisce di indicare in anticipo al paziente che un giorno, difficilmente nei primi 3 anni, comincerà ad
accorgersi che le sue condizioni motorie risentiranno degli orari di assunzione del farmaco: verso la fine di
ogni dose il paziente comincerà a peggiorare, poi riassumendo la terapia migliorerà nuovamente, quindi
durante la giornata andrà incontro a delle fluttuazioni motorie e non motorie; nel momento in cui il
paziente comincia ad accorgersi di questa cosa, il paziente è virato nella sua storia clinica ad una fase
avanzata di malattia.

4. Come affrontare le problematiche delle complicanze motorie?


Il medico di famiglia deve essere in grado di identificare l’insorgenza delle complicanze nel parkinsoniano,
secondo le attuali indicazioni nel momento in cui queste si identificano il medico sarà autorizzato a mandare il
paziente a un centro Parkinson.
Principale problema in proposito: a questo punto tutti i pazienti hanno la LD (ci sono casi in cui è stata inserita
precocemente nel piano terapeutico, casi in cui è stata affiancata al DA agonista perché questo non funzionava
più e casi in cui la LD ha sostituito il DA agonista perché questo dava troppi effetti collaterali). Tutti gli organismi
umani hanno 2 modalità di risposta alla somministrazione di LD:
 Le persone sane hanno una modalità di risposta sotto l’aspetto di concentrazione intra-cerebrale di DA,
ma non di concentrazioni extra-cellulare di DA (se un sano assume LD, dopo alcune ore si trova nel
cervello più DA, però la DA è conservata nelle terminazioni pre-sinaptiche quindi non c’è un incremento di
trasmissione DAergica ma un incremento di riserve di DA, la persona non avrà una stimolazione DAergica)
 Il cervello di un parkinsoniano ha poca DA endogena e quindi risente di più della DA che gli viene
somministrata, con un incremento della trasmissione DAergica

CI SONO 2 MODALITA’ DI RISPOSTA ALLA TERAPIA CON LD:


 Una prima modalità di risposta terapeutica alla LD, che si osserva di rado all’inizio del trattamento, ma
che è la regola negli anni è quella detta di “risposta di breve durata “(SDR): cioè il soggetto assume la LD,
nelle poche ore successive all’assunzione migliora, quando la LD scende di concentrazione peggiora.
 La seconda modalità di risposta è la “risposta di lunga durata” (LDR): il soggetto assume la LD e ne ha un
beneficio clinico che dura molte ore (addirittura si ritiene che all’inizio della terapia la risposta alla LD
possa durare fino a 3 settimane).
91
I pazienti hanno un’immediata percezione della risposta di breve durata perché prima dell’assunzione non
riescono a muoversi e subito dopo l’assunzione si muovono; non hanno percezione della risposta di lunga durata
perché non riescono a collegare il loro stato motorio con l’assunzione di LD di giorni prima: di conseguenza la
risposta di lunga durata, che è quella su cui ci si deve basare e che si deve cercare di prolungare negli anni il più
possibile, è quella che il soggetto malato non riferisce al medico. Il malato percepisce questa risposta di lunga
durata solo quando viene meno e questa viene meno quando la malattia è andata avanti e quando i meccanismi
intra-cellulari di riutilizzo della DA sono diventati troppo scarsi.

Caso di un parkinsoniano in terapia con LD Il paziente riferisce che fino a 2-3 mesi prima, seguendo
regolarmente il piano terapeutico (pillole 3-4 volte al giorno) non ha mai avuto disturbi neanche se dimenticava
una somministrazione. Adesso invece, ogni volta che salta una dose se ne accorge: il principio attivo non copre più
per tutto l’intervallo di tempo, il tempo di azione si riduce progressivamente. Andando avanti con la malattia
questo significa che, pur continuando ad esserci un’importantissima risposta alla somministrazione di LD, le
modalità di risposta si modificano in maniera importante e si modificano sotto 2 aspetti:
 minor durata della risposta
 le concentrazioni plasmatiche di LD oltre le quali il soggetto mostra movimenti involontari si abbassano
sempre di più, il che significa che se oggi il paziente con 2 dosi di 100 mg di LD non ha movimenti
involontari, tra un anno con la stessa posologia li comincerà ad avere, inoltre la durata della risposta si
accorcerà.
Quindi contemporaneamente si va incontro a una riduzione della durata dell’efficacia e a una riduzione
dell’intervallo di tempo in cui l’efficacia non è associata a effetti collaterali.

Quali sono le principali complicanze motorie?


 Fluttuazioni: condizioni variabili durante la giornata, occasioni in cui si ha una riduzione o perdita di
risposta alla terapia
 Movimenti involontari: condizioni o fasi della giornata in cui prevalgono sull’efficacia della terapia gli
effetti collaterali, indice di una eccessiva stimolazione DAergica

Alcune complicanze motorie della malattia, cioè sintomi della malattia di Parkinson nella fase più avanzata della
malattia stessa, non sono DAergici e come tali non si possono correggere con la terapia DAergica.
Complicanze motorie legate alla progressione di PD (poco o nulla responsive alla terapia dopaminergica):
 Freezing: da internet: incapacità improvvisa a produrre il cammino, in genere transitoria,che viene
avvertito dal paziente come una sensazione di piedi incollati al terreno
 Instabilità posturale
 Cadute
 Ipofonia
 Disartria
 Camptocormia: da internet: atteggiamento posturale tipico e instabile causato dalla rigidità unitamente
alla acinesia
 Cifoscoliosi
In tutti questi casi non è indicato un aumento di dosaggio della LD ma si può far fare al paziente fisioterapia:
questi sintomi migliorano con una corretta riabilitazione.

Percentualmente le complicanze motorie arrivano a essere sostanzialmente presenti in tutti i pazienti a 10 anni
dall’esordio, con più o meno un incremento dell’ordine del 10% circa.

Esistono alcuni fattori di rischio, cioè condizioni per cui è più facile che insorgano precocemente questi sintomi:
 Età del soggetto: più il soggetto è anziano, indipendentemente dalla durata della malattia, più
precocemente va incontro alle complicanze
 Durata di malattia
 Dose giornaliera di LD: ancora di più conta la posologia nella vita di LD
 Esordio giovanile (< 50 aa.): i parkinsoniani che esordiscono a 50 anni o anche prima dovranno
certamente assumere nella loro vita LD

Il primo di questi disturbi che è opportuno imparare a riconoscere è il wearing-off. Durante la giornata le
condizioni motorie del soggetto si modificano con una periodicità legata agli orari di assunzione della terapia.
Questo legame con l’assunzione della terapia è fondamentale perché si può parlare di wearing-off se c’è 92
l’evidenza che il sintomo insorge e che si risolve con la nuova assunzione di farmaci. Se il sintomo compare e poi
rimane, quello non è più un wearing-off ma una fase della giornata durante la quale la risposta alla terapia non c’è
indipendentemente dalla presenza di farmaco in concentrazioni soddisfacenti: è quello che si definisce un no on
(la terapia è stata assunta ma non ha funzionato).

Il wearing-off può essere motorio, e di questo il paziente se ne accorge subito, o non motorio, e cioè più che avere
un calo delle performance motorie il paziente ha una modifica di alcuni aspetti comportamentali o vegetativi o ha
insorgenza di dolore che migliora riassumendo la LD.
In questa condizione il soggetto è diventato “dipendente” dalla LD (termine brutto solo per far capire) nel senso
che le sue performance motorie dipendono strettamente da quanta LD c’è nel suo organismo.
In questo paziente il medico generico può ancora fare qualcosa: può decidere di ridurre il wearing-off reinserendo
o incrementando la posologia di DA agonisti, mantenendo la LD alla stessa posologia o frazionandola
ulteriormente (in questo caso nessun DA agonista è meglio dell’altro). Il paziente però può avere delle
controindicazioni o limitazioni all’incremento di DA agonisti oppure può rifiutare la cura perché aveva già in
precedenza provato i DA agonisti ma questi non avevano funzionato (se il paziente è convinto che non funzionerà,
la cura non funzionerà veramente). In questi casi si inserisce un DA agonista a dosaggio basso, si mantiene la LD
agli stessi dosaggi e in più si aggiunge:
 Entacapone: iCOMT, riduce la degradazione della DA aumentandone l’area sotto la curva di un 20-25%,
clinicamente migliora di molto l’entità e la severità dei wearing-off durante la giornata (ci sono casi in cui
questi scompaiono completamente), agisce in 3-4 giorni; oppure
 Rasagilina: iMAO, è un’alternativa clinicamente equivalente all’entacapone, l’unica differenza è che la
rasagilina agisce in un mese-un mese e mezzo, per questo viene preferito l’entacapone
Entrambi questi farmaci necessitano di piano terapeutico, prescrivibile da qualsiasi neurologo di struttura
pubblica (il medico di base che ha provato a ovviare agli effetti collaterali aggiungendo DA agonisti senza risultato,
si salva da eventuale denuncia mandando il paziente dal neurologo perché questo gli prescriva anche entacapone
o rasagilina).

Una volta che si comincia a trattare un parkinsoniano fluttuante con entacapone, con il tempo si devono
aumentare le dosi del farmaco, poi si arriva a inserire anche un po’ di DA agonista e infine si può associare anche
la rasagilina (se si associa entacapone a rasagilina si potenzia l’efficacia di ciascuno dei 2 farmaci); si arriva
comunque al punto in cui il paziente non è più gestibile con terapia orale, cioè per sbloccarlo subisce un peso
notevole di movimenti involontari e rischia di avere l’esistenza inficiata. A questo punto ci sono 3 alternative in
ordine di azione (da sapere in linea generale, non la posologia):
 Infusione continua di apomorfina: l’apomorfina è un DA agonista, il più potente farmaco anti-
parkinsoniano che si conosca, ha un solo difetto, dura solo 45 minuti; però se si infonde l’apomorfina
sottocute con una pompa, proprio l’emivita così breve fa sì che non ci sia rischio di accumulo, si riesce a
ottenere un plateau plasmatico; il passaggio all’apomorfina significa potere a volte addirittura eliminare la
terapia orale o almeno lasciare solo qualche bolo di terapia orale per alcuni momenti della giornata come
la mattina e dopo il pranzo (momenti peggiori nella vita di un parkinsoniano) con relativamente poche
controindicazioni tranne il rischio ipotensivo e, soprattutto negli anziani, l’insorgenza di psicosi iatrogena
(per lo più delirio di gelosia nei confronti del coniuge).
 Impianto di elettrodi stimolatori cerebrali (DBS: deep brain stimulation): se non si può dare l’apomorfina,
se l’apomorfina non ha funzionato, se l’età del paziente è <70-75 anni, se è in buone condizioni generali,
se non ha controindicazioni né co-patologie soprattutto vascolari (se non è sotto terapia anticoagulante
per esempio) e se ha una buona risposta a LD. 93
 Infusione di LD nel duodeno (pompa alla Duodopa): la LD viene assorbita a livello del digiuno, i
parkinsoniani nel corso della malattia vanno incontro a una denervazione dell’apparato GI che non
comporta sintomi ma solo un ritardato svuotamento gastrico a volte molto importante (la LD assunta
oralmente rimane intrappolata nello stomaco, e questo avviene anche per 2-3 dosi consecutive, con un
no on anche di mezza giornata dopodichè passano 3 dosi di LD tutte insieme); se si infonde la LD
direttamente nel digiuno, si può regolare la velocità di infusione e si ha una curva plasmatica costante
durante tutta la giornata; principale limite: un mese di trattamento costa 3000 euro.

Un problema serio sia dell’apomorfina che della Duodopa è che entrambe vanno sospese durante la notte per 2
motivi:
 Evitare il sovraccarico di stimolazione DAergica nel tempo
 Trattandosi di infusioni continue, c’è il rischio che infondendo 24 ore al giorno per mesi ci siano
più fenomeni di tachifilassi; la LD è in sacche da 2 g e non si può usare più di una sacca nelle 24
ore; l’apomorfina di solito si infonde a una velocità di 5-10 mg/ora ed è consigliato non superare i
120-130 mg/die. La notte resta un problema: l’apomorfina dura 45 minuti e la LD dura 2 ore, il
calo notturno si tampona con boletti di apomorfina o LD (LD metilestere, forma idrosolubile di LD
e penne di apomorfina simili a quelle dell’insulina con lo stesso meccanismo di regolazione ma
non in unità bensì in mg).

94
23/03/11
Prof. Pontieri

Video sui disturbi del movimento


I video. 1_torc.mpeg
Distonia focale con interessamento sternocleidomastoideo destro (che determina il movimento verso sx), c'è
tremore distonico nella sede della distonia, c'è il trucco sensoriale (la pz si tocca il mento e le si allevia la
sintomatologia).
Tutte le distonie focali si trattano con infiltrazione botulinica locale. La prob di successo è intorno al 100%. Il
dosaggio è standard anche se alcune persone hanno bisogno di dosaggi maggiori e altre di dosaggi minori. Vanno
ripetute ogni 2-6 mesi in base alle dimensioni del muscolo e non in base all'entità del disturbo. C'è il vantaggio che
qnd la tossina smette di funzionare la sintomatologia compare gradualmente quindi il pz se ne accorge e può
anticipare la somministrazione della dose successiva. Dopo un po' dall'inizio tratt. il pz non risp più perchè
sviluppa anticorpi contro la tossina botulinica utilizzata. Esistono 2 tipi di tossina (a e b) basta cambiare il tipo e la
terapia torna efficace.

II video. 2_praying.mpeg
Distonia focale occupazionale orofaringea. Questa distonia appare qnd prega, ma non quando parla normalmente.
Può apparire psichiatrico come pz. ma sull'orbicolare del labro si nota una distonia. All'esame elettrofisiologico si
evidenzia un quadro distonico all'orbicolare del labbro. Se volontario il quadro elettrofisiologico è diverso.

III video. 3_dystonia.mpeg


2 ragazzi, cugini con distonia generalizzata (compiono e mantengono nel tempo posture anomale e in torsione).
Ovviamente non si può fare un'infiltrazione botulinica sistemica. In questi casi è indicato (solo in centri di
competenza) impianto bilaterale di elettrostimolatori nel pallido interno ad alta frequenza (DBS=Deep Brain
Stimolator), non del nucleo subtalamico. Si fa li perchè è un nucleo facile da raggiungere, anche se profondo,
facilmente identificabile alla RMN; in cui le possibilità di successo sono notevoli. Non si sa perchè gli elettrodi
posizionati lì risolvono la sintomatologia.

IV video. 4_dystonia+DBS.mpeg
Pz. con distonia generalizzata trattato con DBS.
Segmento 1: Pz in pre operatorio.
Segmento 2: Post operatorio con elettrodi accesi. Pressochè completa remissione dei sintomi.
Segmento 3: Post operatorio con elettrodi spenti. Ricomparsa dopo 3-5 sec della sintomatologia distonica.
"I pz. con elettrodi sono come i conigli della duracell". Il rischio grande nell'impianto è l'intervento stesso, in
quanto c'è possibilità di lesionare un'arteriola con conseguente emorragia o ischemia, o rischio di infezione
tramite i fili degli elettrodiche dal sottoclaveare raggiungono i nuclei. In presenza di pacemaker cardiaco è
controindicato il DBS per interferenza tra i 2.

V. 1_wilson1.mpeg
Il pz ha il morbo di wilson con sintomi neurologici e sintomi psichiatrici. Ha un parkinsonismo bradicinetico con
una forte componente distonica a mani e gambe. Il pz si è accorto che assumendo cannabis presentava un
miglioramento della sintomatologia (I cannabinoidi sono dei miorilassanti e antidistonici). Il pz presenta
miglioramento della sintomatologia nella seconda parte del video a distanza di 12 h dall'assunzione di cannabis, il
cui effetto dura fino a 36/48h. La terapia di elezione in questo caso è il trapianto cardiaco.

VI video 2_wilson-transplant.mpeg
Segmento 1. Pz. con Morbo di Wilson: presenta flapping tremors (tremore a battito d'ali) come segno di
encefalopatia epatica dovuta a cirrosi secondaria a morbo di wilson. Il flapping tremor è più evidente nei
segmenti non in movimento.
Segmento 2: pz rivalutato dopo 6 mesi dal trapianto di fegato. Si nota una importante riduzione del tremore che
comunque resta presente nei segmenti non in movimento.
Segmento 3: a 1 anno scomparsa del tremore
Segmento 4: a 2 anni. Quadro indistinguibile dal sano. 95
Nella malattia di Wilson si ha accumulo di rame a livello epatico fino alla cirrosi. A cirrosi avvenuta l'accumulo
diviene encefalico con sintomi dapprima neurologici (parkinsonismo bradicinetico distonico) e successivamente
psichiatrici. I pz che possono giovarsi di trapianto di fegato sono quelli privi di sintomi psichiatrici (che per legge
sono controindicazione al trapianto).

VII video 3_HD


Corea di huntinton. Si notano i movimenti a scatti tipici della malattia. Movimenti improvvisi, prossimali, ripetuti
ma non del tutto uguali tra loro che si sovrappongono al movimento volontario e lo complicano; interferiscono
anche con la vocalizzazione.

VIII 4_HD.mpeg
Localizzazione preferenziale alla pelvi. Spesso gli Huntington sono ipotonici.
Anche questa è huntinton.

IX. 5_chorea_hist.mpeg
2 ragazze con movimenti involontari ripetuti. Corea isterica con movimento ritmico. Differente dalla corea
organica per la regolarità del movimento.

X. 6_tourette.mpeg
Tourette. Pz con movimenti improvvisi e esplosivi con concomitanti sintomi psichiatrici. Esiste una forma
particolare( forma maligna di Tourette) in cui ai tic si aggiungono anche atti di autolesionismo. I tic e gli atti di
autolesionismo danno sollievo al pz in modo da scaricare l'ansia accumulata altrimenti andrebbero incontro a
psicosi. Esiste la possibilità di curare la sintomatologia con dei neurolettici convenzionali (che funzionano bene
sulla componente motoria e comportamentale ma possono dare parkinsonismo iatrogeno) o non
convenzionali( clozapina che non dà parkinsonismo iatrogeno). Un'altra possibilità di trattamento è un farmaco
nato per la corea TETRABENAZINA derivato della reserpina (che non si usa più, era un'antipertensivo che dava
depressione e parkinson). Questo farmaco svuota le vescicole di neurotrasmettitori
noradrenalina,adrenalina,dopa A )e Serotonona. Risolve la componente motoria, cioè i movimenti involontari
rapidi ma può accentuare i problemi psichiatrici.

XI. 1- ET +PROP
Tremore essenziale pre e posttrattamento con propanololo.

XII:2-ET + PGB
Pz con tremore essenziale non responder al Propanololo e Primidone viene trattato con Pregabalin(Lyrica)e
presenta miglioramento notevole dopo tre mesi dall'inizio del trattamento per la necessità di lenta titolazione.

XII.3-ET+DBS
Pz con tremore essenziale trattato con elettrodi.
Nella prima parte del video gli elettrodi sono spenti mentre nella seconda parte sono accesi con evidente
miglioramento della sintomatologia.
(Stimolazione profonda dei nuclei talamici con miglioramento del tremore essenziale. (pezzo che ha scritto
alberto mentre io cazzeggiavo). L'importante nella terapia (o impianto o farmacologica) è il tempo di
autosufficienza durante la giornata. Durante la terapia infatti c'è un autosufficienza maggiore. Durante la terapia
con l'elettrodo peggiora la locuzione, ma migliora la deambulazione, anzi sono inversamente proporzionali tanto
che se una volta acceso l'elettrodo il pz parla male è indice di successo. Il pacemaker sottocorticale della
deambulazione si trova nei nuclei peduncolo cerebrali nel ponte, nel parkinson c'è quasi sempre un problema a
questo livello.))

XIII4-WT+DBS
Pz con Tremore primario della scrittura( variante del tremore essenziale) che dopo anni ha sviluppato una
sindrome parkinsoniana. Una volta curato il tremore con DBS talamico gli migliora il tremore ma non la
bradicinesia parkinsoniana che non si può trattare con elettrodo talamico perchè non risponderebbe.

XIV. 5- Cerebellar
Pz con Atassia cerebellare di Friedriech: Tende ad allargare la base di appoggio in ambulazione, è molto impreciso
nel test dito-naso; al pull test cade; babinsky positivo; presenza di movimenti opsoclionici degli occhi durante
inseguimentp lento di un oggetto( con gli occhi). 96
Parkinson (video)
In ambulatorio troviamo pz fino al valore 3 della scala di Hoehn & Yahr (valori compresi tra 1 e 5)

I. 1_EOGrav1
Pz. con parkinson di livello 1 con deficit di forza nella mano dx. Bradicinesia localizzata nel solo emisoma dx. Voce
leggermente monotona, Mingazzini negativo, assenza di tremore, il finger tapping è ridotto a dx, il braccio dx
pendola meno del sx. Gli diamo la rasagilina per non oltre un anno dopo aver escluso cause secondarie (ha 40 aa.
e la malattia di Parkinson è in stato iniziale).

II. 2_EOGrav2
Pz. in stadio 2 con bradicinesia bilaterale più marcata a dx. Tremore del mento, dito lento nel test dito-naso,
finger tapping ridotto, tremore a riposo gamba dx, pendolarismo diminuito bilateralmente. Ci sono pz che
arrivano in queste condizioni in ambulatorio, dopo averle prescritto una risonanza le daremo piccola dose di L-
dopa e un dopamino ago, gli diamo rasagilina se non ha problemi di ipertensione ecc.

III. 3_EOGrav3
Il pz. non trema (1/3 dei pz infatti hanno un lievissimo tremore quasi impercettibile), è in stadio 3 con
bradicinesia bilaterale più marcata a sx. Sguardo attonito. Pendolarismo diminuito.

IV. 4_EOGrav4
Pz in stadio 4, trema visibilmente ha la bocca aperta. Un pz in qusto stadio non riesce a vivere in modo autonomo.
Il pz ha anche una distonia in estensione dell'alluce e del collo. Trema anche se in movimento.

V. 5_PD_Visual_Cue
Pz. con parkinson con difficoltà nella deambulazione con riduzione del deficit se presente una guida visiva che
illustri il percorso (laser in questo caso, non visibile al video). Il paziente festina ossia accelera improvvisamente
durante la marcia a scopo antigravitario.

VI. 6_Off_on
Notare la differenza tra prima e seconda parte del video con pz. rispettivamente in OFF (elettrodi spenti) e ON
(elettrodi accesi).
A questo punto il prof. ci ha fatto vedere prima il video 8 e poi il 7.

VII. 8_vasc_park
Parkinsonismo vascolare, il deficit è particolarmente accentuato negli arti inferiori (paraparkinson o overbody
parkinson). Se ci troviamo di fronte una condizione simile facciamo una TC o RMN cerebrali in cui saranno
presenti i danni vascolari dei nuclei della base o sostanza bianca.

VIII. 7_hemipark+disc
Pz. con emisindrome parkinsoniana dx che risponde alla terapia con apomorfina (ago dopaminergico). La pz ha
un'encefalite che coinvolge la sostanza nera a sx e parzialmente la via piramidale, si notano infatti sintomi
parkinsoniani a dx: deambulazione falciante a dx, sintomo piramidale. Essendo il danno pre-sinaptico
l'apomorfina risolve i sintomi parkinsoniani. Non ha alcun effetto sui sintomi piramidali poichè il fascio piramidale
non ha dopamina come neurotrasmettitore.

IX. 9_PD_quale terapia


Pz con bradicinesia bilaterale più marcata a sx con tremore alla mano sx. Al pz. facciamo una TC o una RMN (per
escludere altre forme di parkinson: per esempio vascolare). Il pz sicuramente avrebbe giovamento dalla terapia
con L-Dopa anche se normalmente è meglio iniziare con Pramipexolo+ L-Dopa (1mg di Pramipexolo equivale a ca.
100 mg di L-Dopa), potrei iniziare con 200mg di L-Dopa e 1 di pramipexolo (anzichè 300 mg di L-Dopa in
monoterapia), perchè così ho più margine di terapia.

X. 10_wearing_off
Pz in terapia con L-Dopa da lungo tempo nel video il paziente è ripreso a vari intervalli di tempo dalla assunzione
di L-Dopa. Nella prima parte del video il pz. presenta discinesie (o movimenti involontari) dovuti alla fase di picco
delle concentrazioni plasmatiche di L-Dopa (il pz. non presenta ne bradicinesia ne tremore). Nella seconda
parte (che equivale alla fase di pateau della concentrazione plasmatica di L-Dopa) le discinesie sono assenti e il 97
pz non è bradicinetico (queste concentrazioni plasmatiche sono ideali ma difficili da mantenere stabili in pz in
terapia da molto tempo). Nella terza parte del video la riduzione della concentrazione di L-Dopa fa si che
ricompaiano i sintomi parkinsoniani. Tutto questo fenomeno (ricomparsa dei sintomi parkinsoniani prima
dell'assunzione della dose successiva di L-Dopa con conseguente necessità di aumentarne la dose, cosa che
induce discinesie) si chiama wearing off. A questo pz diamo L-Dopa (4 dosi da 150mg) a cui possiamo aggiungere o
un iCOMT (entacapone) o iMAO o Dopa ago. Gli effetti si evidenziano rispettivamente dopo 1 sett.,1 mese, più di
1 mese. I dopa ago sono da preferire in caso di discinesie di picco con L-Dopa. La nostra decisione sulla terapia
deve tener conto del tipo di pz, delle sue attività, della fretta che ha nel risolvere il problema, la nostra
conoscenza verso un farmaco ecc...

XI. 11_motor_complication
Pz in cui la terapia con l dopa provoca delle discinesie particolarmente accentuate per cui si gioverebbe della
terapia infusionale. Ha però deciso di rinunciare ad essa in quanto rifiuta la dipendenza da una macchina.
12_PD DBS non è stato illustrato

Instabilità posturale
1_postural_instability
Il video mostra l'esecuzione di vari pull test in pz con instabilità posturale progressivamente più grave Se un pz.
nei primi anni ha un'instabilità posturale con buone probabilità non è considerato parkinson, è più che altro una
paralisi sopranucleare progressiva.

2_MSA_camptocormia
Pz. sembra spondiloartrosico ma non lo è dato che sul lettino assume tranquillamente la posizione supina (NB
guardare il pacco). Quest'atteggiamento viene chiamato camptocormico

3_trunk_dystonia
Sindrome di pisa: distonia dei muscoli paravertebrali prevalente su un lato, è stata descritta per la prima volta nel
Parkinson idiopatico (generalmente almeno dopo 4-5 aa. di malattia). Se insorge entro 2-3 è più suggestiva di
MSA (Atrofia multisistemica).

4_PSP
Paralisi dei mm. oculari. E' però conservato il riflesso oculo-vestibolare.

5 e 6 PSP li ha fatti vedere in silenzio.

7_CBD
Degenerazione corticobasale: non riconosce l'arto sinistro come suo. Caratterizzata da arto fantasma.

98
29-03-2011

Prof. Ristori
ATASSIA
La lezione è iniziata con la definizione di atassia, il professore ha tralasciato le slides sull'anatomia che però copio
qui di seguito:

Il cervelletto occupa la maggior parte della fossa cranica posteriore dorsalmente al tronco dell’encefalo
Sebbene costituisca solo il 10 % del volume di tutto il cervello contiene oltre la metà dei neuroni cerebrali.
Struttura anatomica in lobi:
 lobo anteriore
 lobo flocculonodulare
 lobo posteriore
Sono separati dalla fissura primaria (tra lobo anteriore e posteriore)e dalla fissura posterolaterale (tra il lobo
flocculonodulare e posteriore)
Oltre a queste, altre fissure meno profonde suddividono ciascun lobo in numerosi LOBULI. Tale struttura in
sezione sagittale somiglia a rami di un albero che si dipartono da un tronco comune costituito da sostanza bianca.
Da ogni ramo originano numerosi piccoli rami secondari, denominati FOLIA, che rappresentano sezioni di piccole
convoluzioni che decorrono da un lato all’altro del cervelletto. Gli anatomici hanno identificato 10 diversi lobuli.

Rappresentazione topografica:

Verme: Controllo motilità della muscolatura assiale del corpo e dei cingoli scapolare e pelvico
Emisferi cerebellari (parte intermedia):Controllo motilità parti distali degli arti sia superiori sia inferiori,
specialmente mani, piedi e singole dita
Emisferi cerebellari (parte laterale):Nessuna rappresentazione topografica. Verifica e coordinazione dei
programmi delle varie sequenze motorie (timing)

Struttura anatomica:
Parte esterna o corticale → sostanza grigia
Parte interna o midollare → sostanza bianca
Nuclei profondi → nucleo del fastigio, nucleo dentato, nucleo interposito (nucleo globoso ed emboliforme)
Imput cerebellare
 Vestibolo-cerebellare
 Spino-cerebellare
 Cortico-cerebellare
 Olivo-cerebellare

Output cerebellare:
La corteccia cerebellare e le vie afferenti mandano fibre ai nuclei profondi da cui si dipartono 4 principali vie
efferenti:
 Cerebello-vestibolare diretta e indiretta (nucleo fastigio)
 Cerebello-rubro-spinale; cerebello-vestibolo-spinale; cerebello-reticolo-spinale.
 Cerebello (dentato)-rubro-talamo-corticale
 Cerebello-rubro-olivare
Sulla slide c'era la seguente figura che però il professore non ha spiegato: 99
Generalmente l’equilibrio tra eccitazione ed inibizione è leggermente in favore dell’eccitazione ed il livello di
scarica delle cellule dei nuclei profondi si mantiene relativamente costante a un livello di moderata e continua
attività.

Funzioni del cervelletto nel controllo del movimento


 controllo dei movimenti posturali e dell'equilibrio mediante la valutazione istantanea delle posizioni
attuali dei rispettivi segmenti corporei (atassia)
 Controllo a feedback (aggiustamenti correttivi) dei movimenti delle parti distali degli arti che assicurano
movimenti omogenei e coordinati dei mm agonisti ed antagonisti per prestazioni motorie complicate ed
altamente finalizzate (dismetria)
3) Funzione di smorzamento per la regolazione dei movimenti pendolari dotati di inerzia (tremore cinetico).
 Automatismo dei movimenti ballistici (movimenti rapidi privi di feedback) (movimenti saccadici)

In queste malattie cerebellari ci sono molti geni coinvolti,mentre nel parkinson o nella SLA ci sono dei
polimorfismi presenti in circa il 5 % della popolazione, che danno una maggiore suscettibilità alla malattia, le
malattie coreiche e cerebellari sono associate a mutazione genetiche : neurogenetica (atassie e manifestazioni
coreiche)

Bisogna saper riconoscere quando il pz ha atassia: non ha deficit forza, non ha paresi o paralisi, ma si muove male,
impreciso e scoordinato, non riesce a fare gli aggiustamenti correttivi che rendono l'azione morbida, precisa x
raggiungere il bersaglio, ha tremore.
Nella motilità oculare, che è molto importante per mantenere la postura, interviene la correzione cerebellare, ma
in questi casi di atassia è alterata.

Sindromi atassiche:(non tutte sono di natura cerebellare)


 sensoriale: quando viene meno la sensibilità propriocettiva
 vestibolare: la sensibilità propriocettiva del capo è dovuta alle afferenze che arrivano dal vestibolo
dell'orecchio interno che ci informa sulle accelerazioni lineari e non; una disfunzione di queste strutture
da atassia vestibolare
 cerebellare

Come si studia l'atassia:


Coordinazione globale:
6) postura: prova di Romberg: pz in posizione eretta con i piedi uniti e gli occhi chiusi, è positiva nelle atassie
cerebellari e vestibolari, ma non sempre un romberg positivo significa atassia
7) osservare la deambulazione: si valutano base d’appoggio, ampiezza dei passi, controllo della posizione
degli arti, posizione delle braccia, traiettoria, marcia del funambolo, saltelli, arresto, controllo visivo. Il pz
con atassia cerebellare cammina come un ubriaco; si ha la scomposizione patologica della marcia, con
movimenti scomposti e andatura a basi allargate. Dato che le cellule del Purkinje sono le più sensibili dal
punto di vista metabolico, appena entrano in contatto con l'alcool, subiscono un danno e vanno fuori
funzione, quindi si ha la marcia da ubriaco, che è reversibile.
Nel pz con atassia vestibolare, dato che il danno è unilaterale, ci sarà una marcia con latero pulsioni,cioè tende ad
andare più da un lato.
100
Nel pz con atassia cerebellare l'andatura è talloneggiante (sbatte i talloni sul pavimento)
Quindi nel paziente atassico la deambulazione si caratterizza per essere:
cauta, peggiorata da scarsa luminosità o terreni sconnessi, a base allargata, con lancio degli arti, talloneggiante,
con braccia abdotte “a bilanciere”; è necessario il controllo visivo.

Coordinazione segmentaria:
 valutare il gesto: si valuta la precisione, durata, fluidità e rapidità del movimento con la prova indice-naso
o calcagno-ginocchio, con l'esecuzione di movimenti rapidi alternati e con la scrittura.
Il pz atassico mostra scomposizione del movimento (esitazione), difficoltà nel raggiungere la mira e presenta un
teletremore, ovvero trema quando si avvicina al bersaglio ed è dismetrico.
Tipicamente l'atassia si valuta anche ad occhi aperti, ovvero con la correzione visiva che manca nel pz atassico.
Le atassie sensoriali e vestibolari sono le più correggibili dal controllo visivo.
Un peggioramento nell'esecuzione delle prove ad occhi chiusi è tipica delle forme non cerebellari.

Il cervelletto è formato da una parte mediana o verme,più antica, che controlla la postura e la deambulazione, e
dagli emisferi cerebellari a cui sono dovute le funzioni segmentarie, valutabili con le prove indice-naso e calcagno-
ginocchio.
Se c'è una lesione del verme: postura ed equilibrio sono alterate, andatura a basi allargate, instabile nei cambi di
direzione; nelle fasi iniziali può essere evidente solo una difficoltà della marcia in tandem.
Se c'è lesione degli emisferi: interessamento degli arti, dismetria alle prove indice-naso e calcagno-ginocchio.

Diadococinesia: capacità di eseguire con ritmo rapido movimenti in direzioni opposte, quindi la
ipo/disdiadococinesi è l'incapacità di eseguire velocemente movimenti alternati in direzioni opposte (battere la
mano sulla coscia alternativamente con il palmo o con il dorso)

Disartria:
IL pz atassico ha un disturbo disartrico, ovvero l'eloquio somiglia molto all'accento che hanno normalmente i sardi,
parola rallentata, scandita, l'equivalente sulla struttura fonatoria di ciò che avviene da altre parti, ritmo irregolare
La comprensione è però conservata. La disartria può avere numerose cause diverse dall'atassia.

Valutazione della motilità oculare: Dismetria oculare:

Il lobo flocculo nodulare è in comunicazione con i nuclei vestibolari che controllano i movimenti oculari; infatti i
nuclei vestibolari, a seconda di come muoviamo il capo permettono di ridirezionare la vista e lo sguardo.
Un disturbo cerebellare coinvolge quindi la motilità oculare. Generalmente la funzione del cervelletto prevede: la
corteccia cerebellare, che da sola contiene un numero di cellule pari alla metà di quelle presenti nel cervello
(come un computer), proietta alle cellule del Purkinje e questi assoni hanno un' azione inibitoria verso i nuclei del
tetto del cervelletto, sopra il quarto ventricolo,e comunicano con midollo spinale, corteccia e oliva inferiore.
Il lobo flocculo nodulare invece comunica direttamente con i nuclei vestibolari.

Quindi i disturbi sono:


 Nistagmo: movimento oculare coniugato, ripetitivo e asimmetrico, evidente in lateralità di sguardo,
presenta una fase lenta e una fase rapida di ritorno; si osserva con il pz a capo fermo che segue una mira
con gli occhi; può essere orizzontale, rotatorio o verticale, si dice se batte a destra o a sinistra. E' tipico
dell'atassia cerebellare.
 Saccadi ipo o ipermetriche: si valutano i movimenti saccadici: si chiede al pz di inquadrare a capo fermo 2
mire in modo alternato(ovvero girando lo sguardo prima a destra e poi a sinistra);se si ha una lesione
cerebellare si ha ipometria saccadica, cioè il movimento di un occhio è rallentato rispetto all'altro nel
seguire una mira.
 Movimenti di Inseguimento: se una mira percorre il nostro campo visivo, i movimenti oculari permettono
di seguirla, invece l'atassico ha la scomposizione dei movimenti oculari di inseguimento , osservabile
come movimento non fluido e scattoso.

Ci sono forme di atassia cerebellare che sono le aprassie oculomotorie: se chiedo al pz di volgere lo sguardo
verso una mira, il pz gradualmente gira le testa, ma gli occhi è come se avessero un'inerzia, restando più a lungo
sulla mira precedentemente fissata, quindi con una lentezza nel movimento coniugato degli occhi a seguire il
movimento del capo.
101
Tono muscolare: grado di tensione presente nel muscolo a riposo, ci permette di stare in piedi, è antigravitario,
mantenendo in flessione gli arti superiori ed in estensione gli arti inferiori.

Ipotonia cerebellare:
In atassia si ha la riduzione del tono muscolare, si apprezza come riduzione della resistenza al movimento passivo
degli arti.
I segni sono:
 carattere pendolare dei riflessi
 manovra di Stewart-Holmes (segno del rimbalzo)
 dondolio degli arti in risposta a rapide spinte passive

Tremore:
Oscillazione ritmica involontaria che l'intero corpo o una parte di esso descrive intorno alla propria posizione di
equilibrio.
Il tremore cerebellare è intenzionale( d'azione, compare durante il movimento volontario, a differenza di quello
del Parkinson che è a riposo); i movimenti non sono coordinati, è più vistoso all'avvicinarsi dell'arto al bersaglio.

EREDOATASSIE
Prevalenza:
circa 10 su 100000,
almeno 3 su 100000 sono dominanti;
3-4 su 100000 sono rappresentate dall'Atassia di Friedreich (recessiva) che è la più frequente tra queste;
1-2 su 100000 è l'Atassia-teleangectasia (recessiva);
sono malattie rare, come la Corea
Ci sono poi tutte le forme acquisite.

(La nosografia delle eredoatassie non la sa nessuno, non ci verranno chieste le 28 forme di SCA)
Il prof dice che bisogna sapere il decorso del disturbo, il tipo di trasmissione e la differenza tra forme ereditarie
rare e forme acquisite(diagnostica complessa di laboratorio)

Prognosi:
malattie rare, gravi, nella maggior parte dei casi danno grave disabilità, l' aspettativa di vita è ridotta, sono
patologie spesso a carico della neuropsichiatria infantile.

Genetica molecolare: sono in genere malattie da espansione di ripetizioni trinucleotidiche (GAA o CAG nella
maggioranza dei casi); ma c'è anche una mutazione di un gene, come la delezione di ATM nell'atassia
teleangectasia, che è un gene coinvolto nella riparazione del DNA.
L'espansione trinucleotidica è instabile, infatti troviamo, nelle forme dominanti, soprattutto una trasmissione
paterna con fenomeno dell'anticipazione( anticipo dell'età di insorgenza della malattia e gravità dei disturbi)da
aumento del numero di trinucleotidi, con esordio più precoce.
Invece nell'atassia di Friedreich(recessiva) c'è una contrazione dell'espansione trinucleotidica se la trasmissione è
paterna, mentre ci può essere contrazione o espansione se materna.

Classificazione delle sindromi atassiche basata sulla trasmissione:


Ereditarie:
 autosomiche dominanti:- ADCA tipo I, II, III (SCA 1-28)
- DRPLA
- atassie episodiche (EA1,EA2): non tutte le atassie sono progressive, in genere lo sono, ma ci
sono atassie episodiche dominanti, ne sono state descritte sei, sono delle forme in cui la crisi dura giorni o
settimane e si intervalla a periodi di relativo benessere, sono tra le poche atassie trattabili (acetazolamide)
 autosomiche recessive: -Atassia di Friedreich
- Atassia teleangectasia
- Atassia con aprassia oculomotoria (AOA 1, AOA 2)
- Atassia da deficit di vitamina E
- Abetalipoproteinemia
102
- Malattia di Refsum
- Atassie intermittenti (difetti del ciclo dell’urea; aminoacidurie)
 X-linked :possono avere prime manifestazioni durante la quarta o quinta decade
- adrenoleucodistrofia
- premutazione x-fragile
- atassia con anemia sideroblastica
- atassie intermittenti (alcuni difetti del ciclo dell'urea e deficit della piruvato-deidrogenasi)
 Dna mitocondriale (13 geni): sono forme sistemiche, ma colpiscono soprattutto muscoli e snc, ovvero
tessuti che necessitano di maggiore energia
- Neuropatia, atassia, retinite pigmentosa (NARP)
- Myoclonus, epilepsy with ragged-red fibers (MERFF)
- Atassie intermittenti (S. di Leigh)
 Forme a modalità di trasmissione genetica non riconoscibile: in caso di adozione, falsa paternità; sono
forme dominanti con bassa penetranza o decorso benigno, nuove mutazioni, forme recessive o diaginiche
con una singola occorrenza. Le forme dominanti hanno una manifestazione tardiva, mentre le recessive,
una manifestazione precoce.
Le forme dominanti a bassa penetranza a decorso benigno potrebbero non manifestarsi durante la vita del pz
perchè magari potrebbe morire prima per altra causa.
Le forme diaginiche recessive si sviluppano oggi meno frequentemente perchè le fratrie si sono ridotte(pochi figli),
anche se i genitori sono portatori.
 Forme sporadiche da cause non genetiche (ndd)

Atassia cerebellare Acquisita (è importante saperle riconoscere perchè trattabili)


 Forme ad esordio acuto e transitorie:
- Intossicazione da alcool o da farmaci (bzd, antiepilettici)
- Episodi di sclerosi multipla
 Forme ad esordio acuto e permanenti
-Intossicazioni da mercurio, toluene
- Malattie infiammatorie dell’infanzia
 Forme subacute (settimane)
- Processi espansivi
- Sindromi paraneoplastiche: anticorpi verso antigeni onconeurali, epitopi che il tumore condivide con le
cellule del Purkinje
- Disturbi nutrizionali da alcool
- Deficit vitaminici (vit E, vit B12)
- Encefalopatie da prioni

 Forme croniche (mesi o anni)


- Atassie ereditarie
- Patologie dismetaboliche ereditarie e non (distiroidismi)
- Celiachia :la complicazione neurologica più frequente nel morbo celiaco è l'atassia da glutine, che a volte
si manifesta addirittura senza che ci sia malassorbimento.
- Atrofia multisistemica: ce ne sono 2 tipi:
1) P (Parkinson)
2)C (con sindrome cerebellare): disturbi della sfera motoria di tipo cerebellare, disturbi di tipo
disautonomico, problemi del sonno, della sfera emozionale, alterazione degenerativa di molti sistemi; si possono
fare molti esami e test genetici, senza trovare nulla, poi però alla RMN si osserva un quadro progressivo di atrofia
del cervelletto.

Autosomiche dominanti:
L'albero genealogico è verticale, con un rischio del 50 % in presenza di un solo portatore; due generazioni
consecutive colpite.

Classificazione ADCA:

All'interno di ogni ADCA troviamo la classificazione SCA


 ADCA 1: quadro clinico molto ampio, interessa il sistema cerebellare e disturbi del sistema motorio
periferico, piramidale, extrapiramidale ed autonomo. Si osservano atassia cerebellare progressiva, 103
iposaccadi, debolezza piramidale, demenza, neuropatia periferica.
Comprende SCA 1, 2, 3, 4, 8,12,17
 ADCA 2: atassia cerebellare e degenerazione maculare. Comprende la SCA 7
 ADCA 3: forma cerebellare pura, generalmente benigna; non si riconosce il portatore. Comprende le SCA
5, 6, 10, 11, 14, 15
 ADCA 4: atassie episodiche. Comprende EA1,2,3,4,5,6.

Le forme più frequenti sono le SCA 1,2, 3,6,7,8,


Importante è l'effetto del fondatore: fondatore ha trasmesso una mutazione nel gene coinvolto nella patologia
alle generazioni successive con un effetto stocastico, quindi diversa prevalenza in aree geografiche diverse. Per
esempio,in Italia, la sca 3 è rarissima.

SCA1
Trasmissione autosomico dominante, età di insorgenza terza o quarta decade, la durata della malattia va da 10 a
30 anni.
Individui con esordio in età giovanile mostrano una progressione più rapida ed un decorso più severo.
Caratteristiche neurologiche:
Sistema cerebellare (interessato nel 100%dei casi):
3) l'atassia è più assiale che segmentale, atassia della marcia
4) disturbi oculari: paralisi di sguardo, nistagmo, rallentamento o assenza delle saccadi
5) disartria
Sistema motorio:
6) Babinski
7) Spasticità AAII (75%)
Sistema periferico:
8) atrofia ottica e ipoacusia neurosensoriale
9) neuropatia assonale, deficit propriocezione
Sistema extrapiramidale:
10) distonia e corea (più rari)

Funzioni cognitive:
11) mild cognitive impairment (50%)

SCA2:
Trasmissione autosomico dominante; età di insorgenza nel 40% dei casi < 25 aa .
Individui con esordio in età giovanile mostrano una progressione più rapida ed un decorso più severo.
Caratteristiche neurologiche:
Sistema cerebellare (100%):
 Atassia: della marcia, tremore posturale e cinetico
 Oculari: saccadici lenti (100%) Paralisi di sguardo (50%);
 Disartria
Sistema motorio:
 disfagia
 fascicolazioni e amiotrofia
 deficit di forza prossimale AAII
Sistema periferico:
 neuropatia sensitiva
 ipopallestesia
Sistema extrapiramidale:
 segni parkinsoniani rari
Sistema sfinterico:
 disfunzione urinarie (40%)

SCA6:
E' la più frequente tra le ADCA 3, è una forma cerebellare pura, l' interessamento sistema piramidale è molto raro,
la trasmissione è autosomica dominante, età d'insorgenza dalla terza alla quinta decade, alterazione del gene
CACNA1A(canale del calcio) 104
Caratteristiche neurologiche:
Sistema cerebellare (100%):
 atassia del tronco è maggiore degli arti
 andamento episodico
 oculari:nistagmo
 disartria
 disfagia
Sistema periferico:
 neuropatia sensitiva, ipopallestesia
Sistema extrapiramidale:
 bradicinesia, parkinsonismo, distonia

In questa Sca, al Neuroimaging, il cervelletto appare vuoto, diventano ampi gli spazi liquorali.

Atassie cerebellari autosomiche recessive:


L'albero genealogico è orizzontale, una possibilità su 4 di ereditare la mutazione
sono l'atassia di Friedreich e l'Atassia teleangectasia.

Atassia di Friedreich:
età d'insorgenza <20aa(forma tipica)
Prevalenza 1 su 50000, Incidenza 1 su 30000.

Caratteristiche neurologiche:
Sistema cerebellare (100%):
 atassia assiale, segmentale e della marcia (100%)
 Oculari: Square wave jerks; nistagmo (20%)
 Disartria (95%)
Sistema motorio
2. Babinski (80%)
3. Spasticità

Sistema visivo uditivo:


- Atrofia ottica e ipoacusia neurosensoriale
Sistema nervoso periferico:
 neuropatia sensitiva: ipoallestesia e batiestesia
 ROT assenti (75%) o ridotti

Caratteristiche sistemiche:
Sistema cardiovascolare:
2. cardiomiopatia ipertrofica(50-75%)
Sistema endocrino:
 intolleranza glucidica
 diabete mellito(10-20%)
Sistema muscoloscheletrico:
 scoliosi (60-80%)
 piede cavo(50-75%)
Queste caratteristiche sistemiche condizionano maggiormente la vita del pz.
Questa patologia è più frequente nel nord africa e nell'europa del sud.
Alla risonanza magnetica il midollo appare filiforme per prevalente interessamento delle vie lunghe e della
sensibilità profonda.

Atassia teleangectasia o sindrome di Louis-Bar


Patologia neurodegenerativa autosomica recessiva
Seconda causa di atassia cerebellare infantile dopo FRDA
Esordio nel primo anno di vita
Frequenza 1:40.000 nati
105
Decesso intorno alla seconda decade per le ricorrenti infezioni broncopolmonari e l’elevato rischio di tumori (38%)
Sintomatologia neurologica:
 atassia progressiva:può essere presente già nei primi 6 mesi con atassia troncale e tende ad evidenziarsi
con l’inizio della deambulazione che è caratterizzata da frequenti cadute e atteggiamento a base allargata.
 Aprassia oculomotoria
 nistagmo
 strabismo
 coreoatetosi
 distonia
 dislalia
 ipotonia
 talora epilessia
Le funzioni cognitive sono conservate.

Essendo il gene Atm coinvolto nella riparazione del DNA ci sarà tendenza a sviluppare tumori e infezioni, ciò
condiziona la prognosi molto di più rispetto al quadro neurologico. Quindi avremo una sintomatologia sistemica
caratterizzata da:
 teleangiectasie oculocutanee
 infezioni broncopolmonari ricorrenti
 deficit di IgA, IgE, IgG
 aumento di alfafetoproteina
 difetti endocrini
 anomalie ecocardiografiche
 ipersensibilità alle radiazioni ionizzanti
 predisposizione a leucemie e linfomi T

Atassia con aprassia oculomotoria


Patologia frequente in Portogallo dove rappresenta la seconda forma più frequente dopo la FRDA. Alcune famiglie
sono state descritte in Giappone, Canada ed Emirati Arabi.
Esordio nell’infanzia.
Difficile effettuare analisi di linkage per l’esiguo numero delle famiglie descritte anche se l’AOA sembra
geneticamente eterogenea.

Le atassie con aprassia oculomotoria (AOA) rappresentano un piccolo sottogruppo all’interno delle atassie
autosomiche recessive identificato in tempi relativamente recenti e che include al momento almeno due distinte
entità genetiche:
 AOA1: gene APTX → apratassina
 AOA2: gene SETX → senataxina
Quadro clinico:
 Atassia cerebellare : predomina i primi stadi della malattia
 Aprassia oculomotoria: segue a diversi anni dall’esordio e diviene il segno patognomonico della sindrome
 Neuropatia sensitivo-motoria: è di tipo assonale periferico e sempre accompagna gli stadi avanzati di
malattia.
 Distonia: si presenta nel 50% pazienti
 Deterioramento cognitivo

E' comunque più importante il quadro di neuropatia motoria rispetto al quadro cerebellare.

Atassie trattabili:
 Deficit vit. E e Ipo-abeta-lipoproteinemia (in fase precoce): vitamina E
 Xantomatosi cerebrotendinea: acido chenodesossicolico
 M. di Refsum: dieta
 Deficit enzimatici del ciclo dell’urea (nei casi con difetto enzimatico parziale): dieta e idratazione durante
gli “attacchi”
 M. di Hartnup e varianti: dieta e vitamine (nicotinamide, tiamina)
106
 Deficit piruvato-deidrogenasi (se il difetto enzimatico è parziale): dieta
 EA 1 (migliora dopo la seconda decade): acetazolamide; utile anche fenitoina alle dosi usuali; evitare le
situazioni scatenanti gli episodi
 EA 2: acetazolamide; evitare fenitoina e altre situazioni scatenanti gli episodi

Atassie non trattabili:


Sono la maggior parte delle atassie piu frequenti. Si usa x es:
 l'idebenone che si da in pz con Fredreich per ridurre la cardiopatia.
 Vitamine e antiossidanti per l'atassia-teleangectasia e per le SCA

Inoltre si stà studiando un nuovo farmaco: il Riluzolo,per trattare queste atassie cerebellari.
Infine centrale è il ruolo della consulenza genetica, per stimare il rischio per i familiari del probando(forme AD),
identificare i portatori e per la diagnosi prenatale

107
30/03/2011

PROF.GIUBILEI

DEMENZE
Breve introduzione sulle funzioni cognitive
Cosa sono le funzioni cognitive? Sono le funzioni legate alla corteccia cerebrale: in altri termini è quello che ci
distingue da tutti gli altri animali, ci ha fatto sviluppare il linguaggio, ci fa pianificare le attività, tutto questo è
legato alla corteccia. Sono funzioni molto complesse per cui c’è bisogno di integrità dei circuiti neuronali. Non è
come muovere una mano in cui servono solo 2 neuroni, parlare ad es è molto più complesso, tant’è che gli altri
animali non hanno un linguaggio così complesso.

Le funzioni
della corteccia cerebrali sono:
-comprensione ed articolazione del linguaggio
-abilità musicali
-processi di attenzione, percezione ed elaborazione cosciente di tutte le sensazioni.
-Integrazione di input derivati dalle svariate modalità sensitive
-Pianificazione ed esecuzione di attività motorie complesse
-Pianificazione di comportamenti complessi
Per tutto questo serve una grossa integrità dei circuiti neuronali. Nel nostro cervello ogni area è deputata a una
area ben precisa. Sono identificate con dei numeri. Ci sono funzioni in cui servono entrambi gli emisferi, per es gli
arti, il superiore destro e sinistro sono 2 per cui servono 2 emisferi, mentre il linguaggio è uno per cui è inutile che
ci siano 2 emisferi coinvolti nel linguaggio, per cui,dato che serve un solo emisfero, si viene a creare una
lateralizzazione emisferica, per cui una dominanza. Se abbiamo dominanza sinistra per es, una lesione
nell’emisfero sinistro creerà disturbo del linguaggio mentre un danno nella stessa area ma nell’emisfero destro
creerà un altro tipo di danno,non disturbi del linguaggio ma altri problemi di tipo cognitivo.

Aree unimodali:
aree semplici, circondano aree primarie. In queste aree le cellule elaborano una modalità sensitiva soltanto o
hanno a che fare esclusivamente con la programmazione dei movimenti (es scissura calcarina delle strutture
visive.una volta che arriva lo stimolo es. visivo io gli devo dare un’interpretazione. Stessa cosa per uno stimolo
uditivo che arriva all’area temporale. Es se arriva uno stimolo uditivo “casa” io non solo sento il suono ma capisco
il significato di casa, se uno mi dice “casa”in ungherese posso solo ripetere il suono ma non capire il significato.
Dunque non c’è bisogno solo dell’input sensoriale che arriva e viene analizzato ma c’è bisogno dell’interazione di
altre aree oltre a quella uditiva, come l’area della memoria, l’area delle emozioni ecc. che ci permettono di
identificare il concetto di casa. Oltre allo stimolo uditivo l’informazione sarà integrata da altri stimoli. Es se io
parlo con una persona e questa dice vaff io devo capire dalla faccia o dal tono di voce che ha se quello scherza o
mi ci sta mandando veramente. Le lesioni delle aree unimodali determinano deficit complessi della percezione
sensoriale, pur lasciando intatte le sensazioni elementari.

Aree etero modali:


aree complesse che ricevono input da molteplici aree unimodali.
I neuroni associativi etero modali hanno a che fare con contingenze sensitive e sensori-motorie integrate o in
alcuni casi emettono impulsi solo in risposta a stimoli di significato emozionale.
I deficit delle aree unimodali sono semplici mentre quelli nelle eteromodali danno deficit complessi. Es. di aree
unimodale (arrivano stimoli visivi uditivi e partono i comandi per il movimento)
Si trovano nella zona prefrontale e nella zona temporoparietale e sono in collegamento con le aree della memoria.

Principali aspetti cognitivi della persona


1. Aprassie
2. Agnosie
3. Afasie
Il linguaggio si basa su due aree :wernicke(sensitiva, posteriore vicina all’area uditiva) e broca(motoria,anteriore).
Quando arriva un input nel linguaggio c’è prima l’area uditiva, poi l’area primaria e poi l’area etero modale,che
108
permette l’associazione dei vari input. Poi c’è l’area motoria che permette la costruzione della parola. Fin qui
abbiamo un problema di afasia, da qui in poi avremo un problema di disartria. La parte corticale programma la
risposta mentre il cervelletto coordina la risposta in quanto coordina i muscoli e le corde vocali.
Dunque in seguito a uno stimolo uditivo si attiva l’area uditiva e poi le Aree associative unimodali e multimodali e
poi c’è la risposta. Nella ripetizione non centrano le aree associative (se dico una cosa in ungherese e la devo
ripetere io la ripeto senza comprenderla) perciò nell’area di wernicke non c’è bisogno di analizzare la parola per
capirla sulla base delle esperienze, ma da qui va direttamente all’area di broca.
Quindi ci sono due circuiti:
-via diretta : da wernicke a broca
-cirucito più complesso: che passa per le aree associative unimodali e polimodali

Disturbi del linguaggio


Afasia Wernicke:
lesione nella parte posteriore del giro temporale superiore (area22).
Scarsa comprensione del linguaggio con produzione di frasi senza senso.
la frase è grammaticalmente corretta ma l’insieme di parole non ha senso
Il linguaggio è fluente e spontaneo senza sforzo a trovare e articolare le parole.
ci sono parafasie semantiche e fonemiche (dice gatto invece di cane o gotto invece di gatto)
esempiodott:”che lavoro facevi prima di arrivare in ospedale?” pz:” Mai ora voglio dirti che è successo
quando..è successo che ho affittato..io..ah…
sono frasi corrette ma senza senso.
Qui il pz può non aver capito la domanda oppure può aver capito la domanda e avere un problema
nell’esprimersidobbiamo dirgli di indicare un oggetto per capire qual è il problema.
I pz sono inconsapevoli del problema es. non sono imbarazzati quando gli vengono fatte delle domande anche se
non le capiscono. non riescono a capire cos’è che non va.

Afasia Broca:
interessata la terza circonvoluzione frontale, è un problema motorio.
Linguaggio lento non fluente.
la frase ha un senso logico perchè il pz riesce a capire quello che sta dicendo e si corregge essendo consapevole
dell’errore.
Non ci sono articoli e congiunzioni. Es…ah lunedi…ah papà e paolo ..e papà..ospedale…due dottori…ah trenta
minuti…denti ah..
I pazienti possono comprendere il linguaggio meglio di come lo producono.
Deficit principali:
-agrammatismo(incapacità a usare costruzioni grammaticali, sbagliano i verbi)
-anomia(difficoltà a trovare le parola, usano spesso la parola “cosa” o “coso” o suoni come ahm ehm per
sopperire a deficit di parole )
-difficoltà articolatorie (rosbetto anziché rossetto,sono delle parafasie)

Afasia di conduzione
lesionata la via diretta che unisce l’area di wernicke all’area di broca
comprende e risponde bene
linguaggio fluente
Il problema è quando si chiede di ripetere un discorso.es. dott:” bicicletta” pz:” bicicletta”. Dott:”Ippopotamo”
pz:”ippopotamo”. Dott:”paico” il pz non ripete perché non capisce. Quindi se io dico una parola vissuta di cui
conosce il significato lui ripete perchè quello stimolo fa dei giri più lunghi ovvero passa dalle aree associative
unimodali e etero modali, capisce il significato e la ripete. Riesce a ripetere anche piu parole che però hanno una
connessione semantica tra di loro (es risparmia denaro) ma non due paroleche non hanno connessione semantica
tra di loro (es. sguardo macchina casa).

Afasia anomica:
area temporo parieto occipitale,area associativa eteromodale
qui abbiamo un danno lieve
qui sentiamo il termine ma non riusciamo a dare un significato a quella parola. fanno giri di parole.. Linguaggio
fluente grammaticato ottima comprensione .es.Faccio vedere un martello e gli chiedo cos’è e lui mi dice che serve
per attaccare i quadri ma non sa come si dice. non è un problema di comprensione ma di espressione. è come
se uno ti mostra un martello e ti dice: come si chiama questo in arabo?? E tu non lo sai. 109
Afasia trans corticale sensoriale.
Qui abbiamo un danno grave abbiamo un’afasia completa. Non si riesce ad avere le connessioni tra le aree
associative unimodali. l’area unimodale arriva ma non si riesce a integrare.se io dico casa non capisce casa anche
se io vado a parlare in un contesto con delle espressioni e degli accenti. I pz riconoscono le parole e parlano ma
non riescono a capire quello che la gente gli dice e non parlano spontaneamente.non comprendendo non riesce
più a esprimersi .

Afasia trans corticale motoria:


area etero modale frontale
buona comprensione e la ripetizione ma scarsa produzione verbale
parlano poco e spesso comunicano con gesti
se interrogati dicono che non hanno niente da dire e che hanno la testa vuota

inciso: l’area linguaggio è irrorata dall’arteria cerebrale media—>se c’è occlusione completa dell’arteria cerebrale
media e compromissione dell’emisfero dominante c’è afasia globale.

Agnosia:
incapacità di riconoscere gli stimoli quando i sistemi sensitivi appropriati funzionano bene.
le vie sensoriali e sensitive sono integre ma non si riesce a dare un significato alla sensazione. Es
 agnosia visiva:lesioni della porzione temporale delle aree associative visive. Io vedo che è un orologio ma
se io non l’ho mai visto non dico che è un orologio. non c’è memoria di percezione. Non è un deficit
sensoriale ma è un deficit percettivo
 agnosia tattile: a occhi chiusi sento la forma e la consistenza di un oggetto ma non lo so riconoscere
perché è come se ce l’ho in mano per la prima volta. Quindi non so dare un nome. Arriva tutto a livello
cerebrale perché le vie sono tute integre ma non c’è memoria di percezione a livello delle aree associative
unimodali e eteromodali. spesso i pz vengono portati dall’oculista perché i familiari pensano che non vede
invece quello vede.
 agnosia visiva associativa: il disturbo è più lieve.riesco a percepire ma ho difficoltà ad associare. non
riescono a distinguere una mucca da una pecora ma capiscono che è un animale. Si tratta di percezione
senza significato.questo è piu pronunciato per gli oggetti disegnati che per quelli reali. es se gli facciamo
vedere un disegno non capisce che è una mucca ma se la mucca la vede dal vero il lavoro è facilitato a
riconoscerla perché dal vero ci sono più particolari.
 agnosia visiva apercettiva: non arriva la percezione,è più grave.
 Agnosia per gli oggetti:non riescono a riconoscer oggetti ma se un oggetto sta nel suo contesto è più
facile da riconoscere (la ciliegia la riconosco di più su un albero e non in una scatola).hanno difficoltà
maggiore per oggetti disegnati o stilizzati. La performance migliora con gli oggetti reali.
 Agnosia per i colori : non sono capaci di nominarli o di indicarli. Se io dico al pz dimmi rosso non lo dice se
gli do la ciliegia lui me lo dice perchè va per altre vie associative.
 Agnosia per i volti(prosopagnosia):prima per persone che vede raramente poi per persone che vedono
tutti giorni es scambia il marito per il figlio.se invece il marito la chiama (quindi c’è uno stimolo uditivo
oltre a quello visivo)riesce a individuarlo per il tono della voce.
 Agnosia topografica:non sono in grado di orientarsi nell’ambiente. Non sanno riconosce gli oggetti che li
circondano e perdono i punti di riferimento. DD con Alzheimer. È un problema del riconoscimento visivo.
non è una perdita di memoria perché descrive bene i particolari della camera perché se li ricorda se noi
glieli chiediamo.es alle otto mi sono alzato e non riuscivo a riconoscere la camera da letto sono andato al
bagno avevo difficoltà a trovare la strada.
 Figner agnosia:emisfero sin temporo parietale non riesce a distinguere le dita della mano
 Neglect: sindrome clinica in cui il pz non si accorge di stimoli applicati allo spazio opposto alla lesione
cerebrale.non è attribuibile a deficit motori o sensitivi. In ogni momento normalmente riesco a capire la
posizione del mio corpo nello spazio.
 Se mi devo grattare la testa devo sapere dove si trova la mano per grattarmi la testa per sapere che
comando devo dare alla mia mano. Questo è coordinato dal sistema propriocettivo che si trova a livello di
tendini e articolazioni e a livello labirintico e visivo.c’è un area cerebrale che elabora qste funzionise
non funzionano possono disconoscere metà spazio o metà corponeglect.
 Mentre il linguaggio è dominante nell’emisfero sinistro la propriocezione è compito dell’emisfero
destro.ci sono varie aree che danno varie forme di neglect. 110
 Neglect personale:disconoscimento della metà del corpo contro laterale alla lesione cerebraleil pz si
veste solo alla metà destra si trucca metà faccia, non considera proprio gli arti di sinistra.
 Anosognosia:negano la loro emiplegia,emianopsia.non muovono gli arti di sinistra ma non se ne fregano
niente perché per loro non esistono. Nell’anosodiaforia:possono ammettere di avere un deficit ma non gli
importa nulla.
 Neglect spaziale:i pz trascurano la meta dello spazio visivo,cioè per loro non esiste la metà sinistra dello
spazio.es. se gli metto un piatto di pasta davanti lui si mangia solo la metà. Test dell’orologio:scrive i
numeri da 1 a 12 tutti compressi in metà quadrante.

Disordini delle reti corticali

Aprassie
Incapacità di eseguire correttamente certi movimenti in risposta agli stimoli che di norma evocano gli stessi
movimenti in assenza di deficit muscolari.
Es.Quando abbiamo imparato a guidare noi eravamo concentrati solo a guidare mentre dopo 4anni è tutto
diventato automatico e facciamo altre cose mentre guidiamo. questo vuol dire automatizzare i movimenti e
diventano schemi motori come il camminare e questo ci ha permesso di evolverci perchè possiamo fare tante
cose insieme. se quest’area è deficitaria non riesco più a fare il movimento dello schema motorio perché non so
più come si fa. Tutte le vie motorie sono integre ma le aree corticali per lo schema motorio sono alterate.
Aprassia ideatoria: nell’emisfero dominante. lesione occipito parieto temporale (area39 di broadman).incapacità
di concepire il programma ideativo motorio e memorizzarlo per il tempo d’azione il pz non sa che gesto deve fare.
sono inconsapevoli del disturbo. sono compromessi i gesti transitivi (uso di oggetti).es la mattina vi alzate e si
apre lo spazzolino e il dentifricio si mette sullo spazzolino e si lavano i denti. In questo pz se gli diamo dentifricio e
spazzolino questo non sa che fare. non riesce a farlo nè a descriverlo.
Aprassia ideomotoria: compromissione elettiva di gesti intransitivi (farsi il segno della croce)
Riescono a descrivere il gesto ma non lo riescono a fare. Peggiora per gesti non abituali. Deficit mono e bilaterale
Aprassia facio bucco linguale: non sa fischiare schioccare la lingua e soffiare. Es.Se gli dici soffia non soffia,se gli
metti davanti una candela e dici soffia quello soffia. Fa le cose solo se gli vengono dati degli stimoli. come tutte le
aprassie peggiora su comando.
Aprassia dell’abbigliamento: compromessi sia atti spontanei che su comando. es.non riescono a allacciare le
scarpe o abbottonarsi. Si mettono le mutande sopra i pantaloni.
Aprassia costruttiva:non sanno disegnare comporre modellare. Si testa con copie di disegni semplici e complessi.
Aprassia della marcia: il pz non ha lo schema della marcia ma riesce a effettuare movimenti singoli e scomposti.

VALUTAZIONE NEURO-PSICOLOGICA
Cos’è una demenza? È una patologia che determina deficit cognitivo. E come faccio a fare diagnosi di demenza?
Mica posso fare RMN,PET, o un EEG, perché le indagini strumentali non ci fanno vedere i deficit cognitivi!  la
diagnosi è clinica. Ma come faccio a fare la diagnosi clinica? Ovvio che se ho un pz che si mette le mutande sopra i
pantaloni,o non riesce più a vestirsi, c’è qualcosa che no va! Ma quando è all’inizio come faccio a capire che non è
un calo fisiologico? Es un calciatore a 40 anni è vecchio, il fisico inizia a diventare vecchio per quel tipo di attività,
e così è dal punto di vista cognitivo; la memoria e le capacità cognitive non sono uguali a 40 e a 80 anni. Così
come, se facciamo una RMN alla stessa persona a 40 e poi a 80 anni,vedremo che a 80 anni avrà una atrofia
corticale, che significa che c’è una perdita di neuroni, ovvero si sono persi circuiti neuronali, quindi i complessi
circuiti neuronali cominciano ad avere difficoltà. Ma se la diagnosi io devo farla clinicamente e la clinica tende a
peggiorare fisiologicamente con il tempo, come faccio? devo avere degli elementi per capire se quello che sta
succedendo è fisiologico o no. Le capacità sono diverse alle diverse età(a 20 e a 100 anni per esempio!) In più, se
ho di fronte un pz con una altissima scolarità, che ha girato il mondo ecc., avrà una certa plasticità e un certo
sviluppo della sfera cognitiva, mentre se ho di fronte un soggetto che è stato perso da piccolo nella foresta
amazzonica e poi viene ritrovato a 50 anni che non sa parlare e non sa vestirsi ecc, è diverso! devo capire se uno è
semplicemente un analfabeta o no! Quei due avranno capacità cognitive e di ragionamento completamente
diverse! È difficile fare diagnosi clinica di demenza all’inizio. Quindi, le capacità cognitive, di linguaggio e di
comprensione sono diverse nella stessa persona a età differenti e tra persone con livelli di istruzione diversa(una
persona con un alto livello di istruzione e un contadino)! Così è già difficile, poi immaginiamo di avere un pz di 70
anni che è depresso e uno sempre di 70 anni non depresso, entrambi con la stessa scolarità e livello di istruzione;
al depresso non gliene fregherà niente di rispondere alle domande,avrà un deficit di attenzione, quindi magari ti
risponde poco! Ma lo fa perché è depresso non perchè c’è una patologia organica neurologica! Per cui, essendo
così difficile fare diagnosi, si sono stabiliti dei punti chiave, ci sono dei criteri sono nel DSM IV: Il primo
criterio per fare per fare diagnosi di demenza è avere deficit di memoria, ma questo non è sufficiente, deve 111
avere deficit di almeno un altro dei seguenti aspetti cognitivi: afasia, aprassia, agnosia, deficit di funzioni esecutive
(astrazione, attenzione, organizzazione).Inoltre, questi deficit cognitivi devono compromettere le funzioni sociali e
occupazionali e poi deve esserci un declino delle funzioni cognitive precedentemente raggiunte (es. uno che ha
avuto un trauma al momento del parto che gli ha provocato lesioni cerebrali per cui non ha mai sviluppato il
linguaggio, se ha 40 anni non riesce a parlare, non ha demenza, ma quella è una capacità cognitiva che non ha mai
sviluppato.
Come capisco se in quel soggetto il linguaggio che ha è fisiologico o patologico?
C’è una zona di chiara normalità e una francamente patologica, ma c’è anche una zona grigia di incertezza. Questa
zona dipende da tanti fattori: dal sesso, dall’età, dalla scolarità, dal lavoro. es:contadino e manager: il manager
che perde l’aereo, te ne accorgi subito mentre se il contadino si scorda di potare un albero, non se ne accorge
nessuno! Quindi te ne accorgerai solo a uno stadio avanzato! Oppure, se uno che ha 100 anni con un piccolo
deficit, è più difficile accorgersene! Per ridurre quest’area grigia, puoi fare le valutazioni neuro-psicologiche, dei
test. Per ogni dominio cognitivo gli faccio dei test. Quindi farò test per la memoria – e ci sono vari tipi di memoria
(visiva, spaziale, di breve e lungo termine, ecc) -, poi farò test per il linguaggio, che comprendono test per la
comprensione (test di Token) e per l’espressione del linguaggio(fluenza fonetica e semantica),test per abilità
visuo-spaziali, test di aprassia, test di attenzione; ci sono tanti tipi di test, ad es per la memoria ce ne sono
centinaia. In questo modo valuto il livello cognitivo di una persona.
Obiettivo: quando sono davanti a un pz con demenza devo valutare sempre sia l’esaminatore che i parenti e la
credibilità del pz. La zona grigia dipende dall’esperienza dell’esaminatore, dalla credibilità del pz e dei familiari:
per es, quando il livello culturale della famiglia è alto, se ne accorgono prima, quando ancora il deficit è lieve e
sanno descriverti meglio l’evoluzione. A volte alcuni parenti ti portano il pz quando il deficit è così evidente che
non si può fare più niente e non sanno dirti nemmeno quando è cominciata la malattia.
In un pz con demenza devi fare una valutazione globale e considerare 3 aspetti: i deficit cognitivi, i disturbi
comportamentali e se c’è una ridotta autonomia-funzionale(su cui i primi due aspetti influiscono). Queste sono
cose che devi sempre valutare!

Quali sono gli obiettivi di questa valutazione?


1.capire se il pz è demente o no, (DD con un calo fisiologico).
2.distinguere un pz con un deterioramento cognitivo da altri con altre patologie non dementi gene, come per
esempio deficit focali di funzione o la depressione (il depresso avrà povertà di linguaggio, di programmazione
motoria e di azione, ma non avrà demenza! Immagina un pz a 70 anni con depressione:può simularti una
demenza!) In questo caso vediamo che il pz non sta bene ma dobbiamo capire che tipo di problema ha, se è
organico o no.
3.Distinguere pz affetti da quadri di deterioramento cognitivo a diversa eziologia: La valutazione neuro-
psicologica ci può dare un’idea di quello che stiamo trattando, può essere utile per la classificazione nosografica.
Una volta capito che il pz è demente devo classificarlo dal punto vista nosografico, e oltre che con i vari esami
strumentali puoi aiutarti con la valutazione neuro-psicologica: ci sono demenze con interessamento di domini
corticali, e altri che hanno interessamento di domini sotto-corticali.
4. Stadiazione della severità della demenza
5.valutazione longitudinale delle modificazioni dello stato cognitivo: mi permette di vedere il suo andamento e
capire, ad es,se il trattamento farmacologico è efficace o no.

112
1 aprile 2011
Prof. Giubilei
VALUTAZIONE NEUROPSICOLOGICA
Il prof dice che sta proseguendo una lezione già iniziata
OBIETTIVI DI UNA VALUTAZIONE NEUROPSICOLOGICA PER MEZZO DI STRUMENTI STANDARDIZZATI DI ESAME
Riparte dagli obiettivi di una valutazione neuropsicologica:
1. Distinguere pazienti dementi da soggetti con invecchiamento naturale, ovvero con deterioramento
cognitivo fisiologico
2. Distinguere pz con deterioramento cognitivo da pz affetti da patologie non dementi gene: infatti in alcuni
pazienti ci può essere deficit cognitivo ma non è tale da parlare di demenza. Per parlare di demenza
bisogna avere la presenza di un deficit di memoria, di un’altra funzione cognitiva, ci deve essere deficit della
autonomia funzionale quotidiana e queste funzioni cognitive che si perdono devono essere funzioni
acquisite. Si possono avere deficit o deterioramenti cognitivi non associati a malattia dementigene: ad
esempio deficit focali delle funzioni cognitive, come il deficit isolato di memoria “MCI” (Mild Cognitive
Impairment), che non è una demenza, oppure le afasie (deficit focale del linguaggio). Inoltre una
depressione può simulare una demenza.
3. Distinguere pazienti affetti da quadri di deterioramento cognitivo a diversa eziologia
4. Stadiazione della severità della demenza
5. Valutazione longitudinale delle modificazioni dello stato cognitivo del paziente con demenza: quindi per
vedere per esempio come sta rispondendo alla terapia farmacologica.

Quando si sospetta che un pz sia affetto da demenza – COSA FARE:


1. Confermare se sia veramente affetto
2. Inquadrarlo nosograficamente.

Alcune demenze hanno un pattern cognitivo tipico – esempi:


- Alzheimer: problemi memoria, disturbo orientamento, afasia ecc.. e sono tutte funzioni corticali perché?
Perché Alzheimer è corticale.
- Deficit vascolari prevalentemente sottocorticali: avremo pattern cognitivo con deficit tipico delle funzioni
esecutive, nella programmazione delle attività quotidiane.

N.B. Quando si effettua una diagnosi di demenza, il successivo inquadramento nosografico che si effettua ci fa
fare una diagnosi di una demenza più specifica, ma tale diagnosi è una diagnosi di probabilità, mai di sicurezza! La
diagnosi di sicurezza è solo autoptica o bioptica!
La valutazione neuropsicologica quindi è importante, ci può dare indicazioni in più per l’inquadramento della
demenza.

Quando si costruisce una scala cognitiva bisogna tener conto di determinati fattori:
CARATTERISTICHE GENERALI DI UNO STRUMENTO DI ASSESSMENT COGNITIVO PER IL PAZIENTE CON DEMENZA:
 Sensibilità della scala ad evidenziare livelli diversi di compromissione della funzione misurata: i valori
assegnabili all’interno della scala devono essere molti (si parla quindi di scala ampia), così da poter valutare
meglio come evolve un paziente. Se costruisco una scala ad esempio:
0 - normale
1 - lieve
2 - grave
non riuscirò a seguirlo bene nel tempo, e soprattutto non sarà confrontabile con ciò che riscontra un altro
medico. Se invece voglio vedere bene l’evoluzione devo avere una scala ampia con vari gradini. Ad esempio il
MINI-MENTAL ha un punteggio massimo di 30 punti! Riesco quindi a valutare meglio il paziente. Il problema
è quando arriverà al punteggio 0, lì non riuscirò più a vedere l’evoluzione perché rimarrà lì a 0.
L’unico difetto di una scala ampia è che aumenta la soggettività del giudizio: se abbiamo una scala fatta da 0,
1 e 2, saremo tutti concordi se un paziente è 0, 1 o 2. Se ho una scala più ampia potremmo non essere
d’accordo con la valutazione.
 Estensione sufficientemente ampia del range di punteggi tale da non raggiungere precocemente il livello 0 di
presazione (“effetto pavimento”)
 Monitorare il grado di progressione della malattia in funzione del tempo nei singoli pz 113
 Essere provvisto di una intrinseca validità di costrutto: per esempio quando voglio valutare la memoria devo
stare attento a costruire una scala che prenda in considerazione solo la memoria e non l’attenzione (perché
la memoria è strettamente legata all’attenzione, vedi esempio a seguire): esempio, noi qua dentro se siamo
concentrati su com’è la struttura della stanza, domani la sappiamo descrivere perché ci abbiamo posto
attenzione, ma se noi stiamo qua ma stiamo solo attenti alla lezione, domani sapremo tutto sulla lezione ma
zero sulla stanza; quindi non è che abbiamo un problema di memoria ma è questione di attenzione. Quindi
devo esser sicuro che la scala mi valuti la memoria e non l’attenzione, uguale per una scala sull’attenzione
che deve esser separata dalla memoria. Ci sono psicologi, psicometristi che costruiscono queste scale.
 Essere somministrati in tempi compatibili con i normali ritmi di valutazione diagnostica in ambiente
ambulatoriale: non posso fare una scala che richiede un’ora e mezza o due ore per essere somministrata (a
quanto pare le scale di valutazione si ‘’somministrano’’) perché il paziente (che si suppone vecchio e mezzo
demente, ed in ogni caso non è venuto all’ambulatorio di neurologia per una passeggiata…) dopo un po’ va
fuori di testa perché è stanco e risponde male non perché ha un deficit = test falsato. Inoltre se una scala è
così lunga da somministrare io visito 2 pazienti a mattinata! Non va bene! Quindi faccio una scala che va a
valutare tutte le funzioni cognitive e dura circa un’ora, dopodiché abbiamo una visione d’insieme. Poi se ho
dei dubbi su una singola funzione (per esempio sulla memoria), riconvocherò una seconda volta il pz e gli
farò una scala solo sulla memoria in modo da approfondire la mia indagine sui suoi deficit. Nella nostra visita
dobbiamo inventarci qualcosa che sia breve, che io posso inserire nell’esame neurologico. Questo l’abbiamo
con il MINI -MENTAL.
 Essere provvisto di dati di normalizzazione specifici per la popolazione nella quale la scala viene applicata: il
prof dice che è uno dei punti più importanti! Le scale devono essere normalizzate per età e scolarità del
paziente! Un conto è se lo fai ad un 95enne con la terza elementare, un conto è se la scala la somministri a
un 60enne con una laurea! Non possiamo utilizzare il dato grezzo. Fa un esempio con un test di memoria
episodica: si dice un raccontino e dopo si fa ripetere il raccontino e si vede quanto il paziente riesce a
ripetere il raccontino; così valuto la memoria a breve termine; poi lo distraggo per qualche minuto e dopo un
po’ si fa ripetere di nuovo la storia. Ci mostra poi una tabella che fa vedere come età e scolarità influenzino il
punteggio sommando (al meno scolarizzato) o sottraendo (al più scolarizzato) un punteggio. Come faccio a
valutare il punteggio da dare o meno? Come lo hanno valutato per costruire questa tabella? Hanno preso
tantissime persone con quella scolarità e quell’età e hanno visto la media e vedono che quello è il normale
ecc.
 E/S 50 55 60 65 70 75 80

 5 +1.3 +2.8 +4.4 +6.1 +8.0 +10.0 +12.2
 8 -0.8 +0.7 +2.3 +4.0 +5.9 +7.9 +10.1
 13 -3.5 -2.0 -0.4 +1.3 +3.1 +5.2 +7.4
 17 -5.3 -3.8 -2.2 -0.5 +1.3 +3.3 +5.6

VANTAGGI DELLA VALUTAZIONE NEUROPSICOLOGICA DEL DEFICIT COGNITIVO:


4 non risente del grado di affidabilità del paziente e dei familiari nel riportare i sintomi cognitivo-
comportamentali
4 esprime in maniera quantitativa l'entità del deficit e quindi consente una valutazione longitudinale del
decadimento cognitivo
4 esplora in maniera organica le abilità cognitive del paziente consentendo quindi un giudizio qualitativo
oltre che quantitativo del deficit

La scala dipende anche dall’esaminatore (se per esempio si distrae), dall’ambiente (se lo fai a piazza del popolo le
risposte saranno inferiori), se per esempio il paziente non ha dormito, è stanco (ci sono persone che vengono
dalla Sicilia e si svegliano alle 2 e hanno 80 anni, e vengono qua per fare il test). Quindi valutare bene se le
condizioni sono ideali per fare il test! Anche se ci mettiamo nelle condizioni migliori però si è visto che un minimo
di errore ci può comunque essere nella valutazione psicologica. Vedi qua sotto: (Tabella bianca)

SPECIFICITA’ E SENSIBILITA’ DI UNA BATTERIA DI TEST PER LA DIAGNOSI DI DEMENZA:

114
Su 130 pz, il 98% erano normali, il 2% dai test sembrava avessero disturbi cognitivi e invece, poi, seguendoli nel
tempo, hanno visto che non erano assolutamente dementi.
[*Ci sono diagnosi di Alzheimer che dopo 15 anni il paziente fa ancora tutto. Il prof ritiene che ciò voglia dire che
non erano diagnosi giuste.]
Stessa cosa nella malattia di Alzheimer (AD):
il 93% dei pz aveva test alterati ma ce n’era un 7% in cui non potevi fare diagnosi di demenza; 8 pz avevano UN
solo test alterato però quindi stiamo al limite.
Se non puoi fare diagnosi di demenza perché il pz è depresso e quindi i test vengono alterati, dai terapia
antidepressiva e poi lo rivedi dopo 8 mesi e rifai i test: a volte i test sono migliorati e quindi non ha Alzheimer.
Domanda: in questi casi non si richiede anche una valutazione psichiatrica? Se vedo che il pz è uno con problemi
ecc posso mandarlo da uno psichiatra ma in generale un vecchietto con un po’ di depressione non ha bisogno di
ulteriore accertamenti psichiatrici e do direttamente la terapia anti-depressiva.

MINI-MENTAL:
E’ un test che non serve per fare diagnosi di demenza, ma ci dà un’idea dei deficit del paziente. Vanno sempre
ripetuti per vedere l’evoluzione della malattia. E’ un test che va ad indagare tutti i diversi profili cognitivi:
ORIENTAMENTO TEMPORALE(5)
• In che anno siamo
• In che stagione siamo
• Quanti ne abbiamo oggi
• Che giorno della settimana è oggi
In che mese siamo
ORIENTAMENTO SPAZIALE(5)
• In che regione siamo
• In che provincia siamo
• In che città siamo
• In che luogo siamo
• A che piano siamo

REGISTRAZIONE(3)
• Casa Pane Gatto
ATTENZIONE E CALCOLO(5)
• Serie di 7: 100-7, 93-7, 86-7…..
RIEVOCAZIONE(3)
• Casa Pane Gatto
LINGUAGGIO(2)
• Orologio Matita
RIPETIZIONE FRASE(1)
• Non c’è se né ma che tenga
ESECUZIONE COMANDO(3)
• Prenda il foglio con la mano destra, lo pieghi a metà e lo butti a terra

LETTURA(1)
Chiuda gli occhi
SCRITTURA(1)
Scriva una frase che le viene in mente
PRASSIA COSTRUTTIVA(1) 115
Copi questo disegno
TOTALE = 30 (Corretto per età e scolarità)

fai domande su tutti i profili cognitivi:


 le prime 10 sull’orientamento temporale
 poi orientamento spaziale
 poi memoria. registrazione (memoria immediata): non posso dire parole complicate altrimenti stimolo
l’attenzione del paziente. Dirò casa, pane gatto.
 attenzione e calcolo: serie di 7 per 5 volte
 rievocazione: mi ripete le parole di prima, valuto l’attenzione
 linguaggio: cos’è questo oggetto? Userò una matita od un orologio
 ripetizione frase: è una frase senza senso (Non c’è, se né ma che tenga).
 esecuzione comando: prenda il foglio con la mano destra (il prof dice di usare la sinistra ma dice che è una
cosa sua, il senso è che con la destra potrebbe avere movimenti automatici), piegalo a metà e buttalo a
terra.
LETTURA: chiuda gli occhi
Scrittura: scriva frase che le viene in mente (giò soggetto e verbo)
Prassia: copi disegno

Slide non lette:


P=0.0001;ANOVA

t-test di Bonferroni
30 gruppo 0 vs 1 N.S.
gruppo 1 vs 2 N.S.
gruppo 2 vs 3 N.S.
26 gruppo 3 vs 4 N.S.
gruppo 4 vs 5 N.S.

22 32
MMSE

27
21
18 31

14 20 12

10
0 1 2 3 4 5
funzioni cognitive compromesse

MMSE<26
MMSE>26

35

30 8
numero soggetti

25
13
20

15 24
10 14
5

0
0 1
funzioni cognitive compromesse

116
MMSE<26
MMSE>26

35

30 7
numero soggetti
25
0
20 6

15
24 0
20
10 15
12
5

0
2 3 4 5
funzioni cognitive compromesse

Domanda di uno studente: visto che ci sono dei calcoli da fare, come faccio a valutare un paziente che magari ha
solo la terza elementare o nemmeno quella? Se ho un paziente analfabeta non posso andare a fare la valutazione
neuropsicologica. Anche se il paziente è sordo o cieco. Nelle persone ignoranti o con alcuni problemi di vista o
udito i test si possono fare ma bisogna sempre vederlo in modo critico. Però se un paziente è completamente
analfabeta è inutile andargli a fare il test; e non c’è un test per analfabeti? A quanto pare no.

Domanda: è capitato che il paziente si rifiutasse di scrivere una frase, alcuni si mettevano addirittura a piangere;
cosa fare in quel caso? Il prof dice che questi pz (come tutti i pz anziani) vanno trattati come bambini, dovete farvi
accettare dal pz per evitare reazioni emotive, e comunque molte volte non vuole scrivere la frase perché non è in
grado. Non date mai un ordine secco, perché così sembra un’imposizione.
Su tutto questo discorso il prof dice che sembra banale però lui, che ha un centro demenze dove sperimentano
farmaci, alcuni anni fa dovevano sperimentare un nuovo farmaco, quindi si sono riuniti tutti i centri per
omogeneizzare i test e dovevano creare una sorta di Mini-Mental per valutare i pz, e c’erano state innumerevoli
discussioni su come farlo, come interpretare i risultati dei test. Ovviamente lì era estremamente importante
perché stavano sperimentando un farmaco.

È difficile omogeneizzare e valutare per esempio la prova del disegno (i due pentagoni), come fai a dire qual è il
corretto? Si dice che devono intersecare i due angoli interni, il resto non importa troppo.

Il Mini-mental ci dà un idea del livello cognitivo. In generale un punteggio:


> 27  normale
< 27  patologico (alcuni dicono 26).
In realtà però ci sono pazienti con 30 al Mini-mental ma sicuramente una demenza, così come ci sono pazienti con
24 ma non dementi. Questo già calcolando la normalizzazione! È raro, molto raro, ma capita. (Più che altro il
senso di questa considerazione è che i test non servono a fare diagnosi e quindi potremmo avere dei risultati che
ci spiazzano; dopo dirà una cosa simile parlando dell’Alzheimer: gli piace far capire che non ci sono regole fisse)
Diciamo che < 24  nettamente patologico. Nel mezzo chi lo sa. Ci vuole anche buon senso. Un imprenditore di
60 laureato che fa 30 può comunque avere deficit!
Ma con il Mini-mental non ci fai diagnosi!!! A meno che non sia grave.
 demenza lieve: > 20
 demenza moderata: tra 20 e 10
 demenza severa: < 10.
Se la demenza è lieve la valutazione neuropsicologica deve essere sempre fatta!
Per valutazione neuropsicologica intendo sia test globali che specifici.

VALUTAZIONE GLOBALE DEL PAZIENTE CON DEMENZA:


valuto aspetto:
 cognitivo
 comportamentale
 funzionale (causato dall’alterazione dell’aspetto cognitivo e comportamentale)

117
In una demenza ci sono sempre aspetti comportamentali, in alcuni è fondamentale per la diagnosi, in altri no. Ma
ci sono sempre aspetti comportamentali nella demenza!

Come valuto aspetto comportamentale?


NEURO-PSYCHIATRIC INVENTORY

Neuro Psychiatric Inventory

FTD: demenza fronto-temporale AD FT


AD: Alzheimer

Come si evince dal grafico sopra:


AD: aspetto comportamentale è minimo e non fa parte del core, nel FTD si!
Neuropsychiatric inventory è una scala che valuta 12 items:
1. deliri
2. allucinazione
3. agitazione
4. depressione
5. ansia
6. esaltazione
7. apatia
8. disinibizione
9. irritabilità
10. comportamento motorio
11. comportamento notturno
12. Anormalità della nutrizione

Tale test si fa coi familiari accanto: si chiede quanto frequentemente un pz delira/ha allucinazioni ecc. e poi
quanto gravemente ciò avviene.
I due parametri sono dunque:
 Frequenza: il punteggio può essere da 0 a 4
 Gravità: il punteggio può essere da 0 a 3
Ogni item ha un singolo punteggio che si ottiene moltiplicando la frequenza per la gravità, e successivamente si
ottiene il punteggio totale.

Ci sono disturbi tipo la depressione che vanno valutati meglio: esempio il 40% dei casi di Alzheimer inizia come
depressione: è legata alla demenza! Però la depressione può anche essere reattiva a qualche avvenimento! Uno
stress psichico o fisico può far precipitare demenza o la depressione, per esempio se muore il coniuge. Fa andare
in depressione e slantetizza una demenza. Per andare a valutare non possono essere applicate scale per
depressione. Ci sono scale particolari.

SCALE IDEALI DI VALUTAZIONE PER LA DEPRESSIONE NELLA DEMENZA:


 Brevi, semplici
 Facili da somministrare
 Comprensibili 118
 Risposte di tipo binario (sì/no)
 Vantaggi:
- Screening: identificazione dei pazienti depressi in una popolazione
- Valutazione della severità dei sintomi
- Valutazione dell’evoluzione dei sintomi nel tempo
 Limiti:
- Difficoltà di somministrazione nel demente severo
- Inappropriato uso delle scale (utilizzo solo degli strumenti di screening per la diagnosi)

SCALE DI ASSESSMENT NON SPECIFICHE


 GMS-ACECAT Package (600 items, intervista di 40 minuti, informazioni generali su sintomi psichici)
 CAMDEX (con intervista separata del paziente, caregiver ed integrazione con valutazione del clinico)
 Nurses’ Observation Scale for Inpatient Evolution – NOSIE (scala osservazionale infermieristica)
SCALE SPECIFICHE DI ASSESSMENT
 Cornell Scale for Depression in Dementia (scala ordinale con 3 gradi di severità, somministrata al paziente
ed ai familiari)
 Dementia Mood Assessment Scale (misura la severità dei sintomi depressivi, non utile per la diagnosi)

Altro aspetto valutare: l’autonomia funzionale!


I disturbi cognitivi e comportamentali si riflettono con ridotta autonomia funzionale. Infatti:
- problemi memoria? Salto gli appuntamenti
- problemi col linguaggio? non utilizzo più il telefono.
Si ha quindi una’evoluzione inversa a quella del bambino, perché vanno a perdersi circuiti neuronali sempre più
complessi che sono quelli che si sviluppano pian piano nel bambino.

L’autonomia funzionale la valuto con ADL (Activity Dayly Life) e IADL: anche per la medicina legale e
assicurazioni, le scale di invalidità sono importanti.

L’autonomia funzionale la valuto con ADL (Activity Dayly Life) e IADL: anche per la medicina legale e
assicurazioni, le scale di invalidità sono importanti. (massimo 6 su 6, minimo 0 su 6)

SCALA ADL (Activity Dayly Life)

119
INDIPENDENZA
(1 PUNTO)
ATTIVITA’ Non necessita di DIPENDENZA (0 PUNTI)
punti (1 o 0) supervisione, Necessita supervisione, direzione, assistenza parziale o totale.
direzione o
assistenza.

Si fa il bagno da Necessita di aiuto per più di una parte del corpo, entrando o uscendo
solo, dalla vasca o dalla doccia.
completamente o
necessita di aiuto
BAGNO
solo per una zona
del corpo
Punti ______
(schiena, zona
perineale o
estremità
disabili).

VESTIRSI Prende i vestiti Necessita di aiuto per essere vestito o deve essere completamente
dai cassetti e li assistito per vestirsi.
Punti ______ indossa
completamente
da solo/a senza
aiuto. Può
necessitare di
aiuto
nell’indossare le
scarpe.

Raggiunge il Necessita di aiuto per raggiungere il bagno,per la propria igiene o usa


IGIENE bagno, gestisce i comoda o pannoloni.
PERSONALE suoi abiti e ha
una corretta
Punti ______ igiene dell’area
genitale.

Si mobilizza dal Necessita di aiuto per muoversi dal letto e dalla sedia o richiede
letto e dalla sedia assistenza completa per ogni trasferimento.
MOBILIZZAZIONE autonomamente,
trasferimenti
Punti ______ assistiti
meccanicamente
sono accettati.

Completa Parzialmente o totalmente dipendente nell’eliminazione.


CONTINENZA
indipendenza
nell’ urinare e
Punti ______
defecare.

Porta il cibo dal Necessita di parziale o totale aiuto per alimentarsi o necessita di
piatto alla bocca nutrizione enterale.
ALIMENTARSI senza aiuto. La
preparazione dei
Punti ______ cibi può essere
eseguita da altre
persone.

PUNTEGGIO TOTALE ……………………..

120
SCALA IADL (Instrumental Activity of Dayly Living)

1) Usa il tel di propria iniziativa, cerca il numero e lo compone 1


2) Compone solo alcuni numeri ben conosciuti 1
USARE IL TELEFONO
3) E’ in grado di risp al tel, ma non compone i numeri 1
4) Non è capace di usare il telefono 0

1) Autonomo nell’acquistare nei negozi ogni cosa 1


2) E’ in grado di effettuare piccoli acquisti nei negozi 0
FARE LA SPESA
3) Necessita di accompagnamento per ogni acquisto 0
4) E’ del tutto incapace di fare acquisti nei negozi 0

1) Organizza, prepara e serve i pasti adeguatamente preparati


1
2) Prepara pasti adeguati solo se sono procurati gli ingredienti
0
PREPARARE IL CIBO 3) Scalda pasti preparati o prepara cibi ma ha dieta
0
inadeguata
0
4) Ha bisogno di avere cibi preparati e serviti
1) Mantiene la casa da solo o con aiuto occasionale 1
2) Esegue compiti quotid.leggeri ma livello di pulizia insuffic. 1
GOVERNO DELLA CASA
3) Ha bisogno di aiuto in ogni operaz. di governo della casa 0
4) Non partecipa a nessuna operazione di governo della casa 0

1) Fa il bucato personalmente e completamente 1


FARE IL BUCATO 2) Lava le piccole cose (calze, fazzoletti..) 1
3) Tutta la biancheria deve essere lavata da altri 0

1) Si sposta da solo sui mezzi pubblici o guida la propria auto 1


2) Si sposta in taxi ma non usa mezzi di trasporto pubblici 1
MEZZI DI TRASPORTO 3) Usa i mezzi di trasporto se assistito o accompagnato 1
4) Può spostarsi solo con taxi o auto e solo con assistenza 0
5) Non si sposta per niente 0
1) Prende le medicine che gli sono state prescritte 1
ASSUNZIONE FARMACI 2) Prende le medicine se sono state preparate in anticipo 0
3) Non è in grado di prendere le medicine da solo 0

1) Maneggia le proprie finanze in modo indipendente 1


USO DEL DENARO 2) E’ in grado di fare piccoli acquisti 1
3) E’ incapace di maneggiare i soldi 0

Nel somministrare questi test usate comunque il buon senso! Se chiede per esempio dell’autonomia nell’usare il
bagno: ovvio se non riesce a lavarsi la schiena non ne terrò conto.
Al prof piace meno la IADL:
massimo 8 su 8, minimo 0 su 8. Non la ama perché ci sono alcune cose che fanno solo le donne. Per esempio
domande sul livello di autonomia nel fare il bucato, governare la casa e cucinare. Quindi negli uomini si usa il
punteggio massimo di 5 spesso, eliminando appunto questi 3 items.

Infine ultima scala: globale


GLOBAL DETERIORATION SCALE: dare punteggio finale dell’evoluzione malattia in base alla memoria,
all’autonomia funzionale e alla situazione comportamentale.
1. Normale
2. Lamenta deficit di memoria ma valutazione normale
3. Qualche difficoltà sul lavoro, nel linguaggio e nel viaggiare ni posti non familiari. Valutazione lievemente
alterata
4. Ridotta capacità di viaggiare, eseguire calcoli, ricordare eventi correnti. Valutazione francamente alterata.
5. Necessità di assistenza nel vestirsi, disorientamento nel tempo e nello spazio
6. Necessità di supervisione per mangiare e nell’igiene personale, può essere incontinente, può non
121
riconoscere le persone
7. Perdita quasi totale della parola, incontinenza, difficoltà nel camminare
Si riporta sempre, nella valutazione del pz, la ADL, IADL, MINIMENTAL e scala di deterioramento globale. Mentre
la NPI non si fa sempre!

Fine della valutazione neuropsicologica

ALZHEIMER’S DISEASE
Il prof dice che farà più la parte clinica perché ha sentito che Nicoletti la fa bene dal punto di vista patologico ecc.
Lui divide lezioni in oggi Alzheimer, lun pomeriggio ci fa demenza con inquadramento nosologico con casi clinici
discutendo bla bla e epidemiologia, le ultime 3 lezioni farà le demenze degenerative non Alzheimer (per esempio
le secondarie) e sulle terapie.

1° caso di Alzheimer, 1907: descritta dall’anatomopatologo:


o Donna 51 anni
o Accessi inconsueti di gelosia
o Deficit della memoria
o Delirio di persecuzione
o In seguito all’ospedalizzazione la donna peggiorò sino alla perdita dell’orientamento spaziale, temporale e
della cura di sé stessa.
È più di un secolo che si studia. Il grosso salto dal punto di vista clinico è negli anni 80-90 quindi recentemente!
perché il primo problema della malattia è che non c’erano modelli sperimentali su cui andarla a studiare quindi
conoscevamo la malattia solo dalla storia clinica e poi dal quadro autoptico come l’ha descritto il signor Alzheimer.
Non sapevamo i meccanismi patogenetici. Anche perché le prime TAC in Italia risalgono all’inizio degli anni 80,
erano poche e non ci si studiavano queste malattie.
Prima quindi come si faceva a studiare il cervello? Non si poteva. Quindi l’esame neurologico era fondamentale. A
volte si facevano punture sub occipitali per studiare meglio un paziente. Questa era la neurologia. Era assurda.
Non c’era nulla. E dovevi usare l’esame neurologico attaccandoti a ogni minimo dettaglio e sfumatura che notavi.
L’RMN risale ai primi anni 90,quindi meno di 20 anni fa! Quindi non si poteva studiare la malattia.
Il grosso salto ci fu con topi transgenici, che non accumulano normalmente amiloide ma con modificazioni
genetiche si è riusciti a riprodurre la malattia.

Epidemiologia:
La popolazione è invecchiata quindi l’incidenza è aumentata ancora di più. Una volta si parlava di arteriosclerosi e
basta.

MORTALITA’ CAUSA SPECIFICA USA 1958-2001

Negli ultimi 20 anni unica malattia che è aumentata tantissimo per quanto riguarda la mortalità. 122
Perché? Perché si diagnostica di più e perché la popolazione è più vecchia.
Sopra i 65 anni il 7% della popolazione è affetto da demenza.
La malattia di Alzheimer rappresenta il 50-60% delle demenze. Quindi 3.5% della popolazione sopra i 65 anni è
affetto da Alzheimer!
La popolazione ultra65enne è costituita da 20 milioni di persone, il 3.5% di 20 milioni è un botto di gente!
Inoltre è età correlata, è l’unico fattore di rischio sicuro! Intorno agli 85 anni il 35-40% è affetto da demenza di
questi il 20% è Alzheimer. In Italia 300.000 hanno Alzheimer!!!
Bisogna capire quindi le dimensioni del problema.

Dice che parte con questi criteri ma finirà la lezione con criteri diversi…
CRITERI PER LA DIAGNOSI CLINICA: NINCDS-ADRDA (dice che vanno saputi)
Malattia di Alzheimer probabile:
o Demenza stabilita dall’esame clinico e valutazione neuropsicologica (se ha punteggio di 10 non serve la
valutazione neuropsicologica perché so già che è demente)
o Peggioramento progressivo delle funzioni cognitive (in questo momento non abbiamo farmaci che
bloccano, in caso rallentano la progressione)
o Assenza di disturbi della coscienza
o Assenza di patologie sistemiche o di altre patologie cerebrali responsabili delle alterazioni cognitive: è
quindi una diagnosi di esclusione!!!
Da ciò si evince che: fatta la diagnosi di demenza, faccio esami per vedere se è una delle varie demenze, se non è
nulla dico che è Alzheimer! È una diagnosi di esclusione!

I criteri per la diagnosi sono suffragati da:


o Deterioramento progressivo di funzioni cognitive specifiche quali: aprassia, afasia, agnosia (non ci sono
sempre ma quasi sempre)
o Compromissione delle attività quotidiane e comportamentali (ma questo rientra già nella diagnosi di
demenza)
o Familiarità positiva per simili disturbi (conferma neuropsicologica): una piccola % è familiare
o Conferme strumentali di: normalità o aspecifiche anormalità all’EEG, normalità o atrofia cerebrale della
TC o RMN cranio (di solito si ha atrofia). Quindi quando faccio RMN la regola è che c’è correlazione tra
deterioramento cognitivo e atrofia alla RMN ma non è sempre così! Non c’è sempre correlazione tra
deterioramento cognitivo e atrofia, di solito c’è ma la correlazione non è così stretta. Capita infatti di
vedere pazienti con atrofia a volte anche marcata che sono normali dal punto di vista clinico, alcuni con
minima atrofia che è quasi normale e legata all’età con demenza.

Diagnosi possibile: ce la dice ma non vuole che la utilizziamo dal punto di vista clinico, si può usare ma dice di non
usarla:
Malattia possibile:
 Sindrome demenziale in assenza di disturbi neurologici psichiatrici o sistemici ma in presenza di un
esordio e o decorso atipico
 Presenza di una patologia neurologica o sistemica non chiaramente correlabili alla demenza
 Presenza di singoli deficit cognitivi ad andamento progressivo
Malattia definita:
 Presenza dei criteri clinici di malattia probabile
 Documentazione neuropatologica bioptica o autoptica (non si fa biopsia quindi autoptica, quindi post
mortem)
New cases /
1,000 / year

80
60 Women
40
20
0 Men
60 70 80 90 10
0
Age in years
123
L’incidenza (non la prevalenza della quale abbiamo parlato prima) dai 65anni è all’1% annuo. 4% ai 90 anni. (non
prevalenza). L’incidenza nelle donne è più alta che negli uomini dagli 80 anni in poi.
F:M=2:1 i motivi sono molteplici:
1. Epidemiologicamente gli uomini hanno un’aspettativa di vita inferiore e la malattia è età correlata.
2. Altre ipotesi: problema di tipo ormonale, secondo alcuni è possibile che la menopausa possa influire
negativamente dando shock a livello cerebrale e causare accumulo amiloide.
Domanda di uno studente: ma tra la menopausa e gli 80 anni ne passa di tempo, come fa ad evidenziarsi a
80 anni? Perché si è visto che anatomopatologicamente inizia 20-25 anni prima della clinica!
Il problema non è tanto quantità degli estrogeni (sennò i maschi sarebbero più affetti e sin da giovani),
quanto il brusco abbassamento! Anni fa avevano fatto studi retrospettivi: chi aveva assunto per molti
anni la terapia sostitutiva aveva il 50% in meno di probabilità di sviluppare la malattia. Si però poi avevano
un aumento di incidenza del tumore della mammella quindi..non si dà. E comunque se inizi la terapia una
volta iniziata la malattia non funziona!

Fa vedere immagini di atrofia del cervello:

Solchi molto pronunciati e dilatazione dei ventricoli. La sostanza grigia non c’è più lo strato è sottile. Quindi è
prevalentemente corticale. Il passaggio da lieve a severo è in decenni.
Marker della patologia:
- atrofia,
- placche senili di amiloide (extracellulari),
- glomeruli neuro-fibrillari (intracellulari).

Patogenesi:
(consiglio vivamente il paragrafo del Robbins sull’Alzheimer: è fatto benissimo e il clivaggio della APP è spiegato
benissimo) All’inizio si pensava che le placche di amiloide dessero atrofia, perché? Perché tutti i pz avevano le 124
placche, e inoltre la sindrome di down è una demenza precoce e anche lì c’è alterazione della proteina, stessa
cosa nelle forme familiari.
Poi si è fatta correlazione tra placche e grado di atrofia e non correlavano quindi si è iniziato a dubitare e si è visto
che correlano più i glomeruli!! Sono quindi i glomeruli ovvero l’alterazione della proteina tau con
iperfosforilazione che porta a questi glomeruli, che quando si accumulano portano ad apoptosi e degenerazione
della cellula. Ma questo è causato dall’amiloide che scatena il tutto! Così almeno sembra….
L’amiloide comunque è fisiologica, ce l’abbiamo tutti, sembra fondamentale per il trofismo neuronale. Viene
prodotta e eliminata.
La proteina transmembrana precursore dell’amiloide, viene tagliata dalle secretasi alfa beta e gamma, poi
eliminata. Per motivi vari in questa malattia si aggrega e si deposita. Il deposito in qualche modo sembra
scatenare vari meccanismi dando problemi a livello sinaptico, successivamente il danno viene portato all’interno
cellula con iperfosforilazione della tau proteina che si accumula nei glomeruli neuro-fibrillari. Questa storia è
fondamentale per le terapie.
Fa vedere come viene tagliata dagli enzimi l’amiloide ma salta perché dice che ce lo spiega nicoletti sicuramente.
L’importante è capire il rapporto tra amiloide e glomeruli!

Queste slides le ha saltate:

125
126
Fondamentalmente l’accumulo di amiloide che con gli anni dà sinaptopatie, il che determina alterazioni
intracellulari. Tutto parte dall’amiloide ma non c’è chiara correlazione quantitativa. Probabilmente ci sono
meccanismi di difesa e non è detto che a tanta amiloide corrisponda tanta atrofia.
Si può avere anche poca amiloide. Esempio nelle taupatie non si ha amiloide ma ho comunque atrofia. Quindi
l’amiloide conta ma non è legata direttamente all’atrofia. Anche se hai tanta amiloide puoi compensare e non
avere atrofia.

L’iperfosforilazione della proteina tau (componente architetturale della cellula) porta a un distacco di essa e un
aggrovigliamento che porta alla degenerazione e poi morte cellulare. Ma questo ce lo spiega nicoletti!
L’amiloide tossica deve sempre essere la 1-42 (Abeta42, non so perché la chiami 1-42).
Non si può avere demenza senza accumulo proteina tau.
- Nelle forme giovanili: iperproduzione di amiloide anche se i meccanismi di smaltimento funzionano.
- Forme tardive: meccanismi di scarsa eliminazione.

Andando avanti con l’età è quasi fisiologico che a 100 anni hai amiloide.
Esempio: Bel caso in letteratura di una suora di 102 anni che una volta morta, all’autopsia, aveva amiloide ma
stava benissimo clinicamente, non aveva nulla! Forse era all’inizio della depositazione dell’amiloide e del
deterioramento cognitivo.

La forma familiare da apoE: Nei fenomeni di degradazione, quello che entra in gioco è l’apolipoproteina E,
esistono 3 alleli per essa: epsilon2, 3 e 4. Chi ha la 4 ha maggiore difficoltà ad eliminarlo e i meccanismi si
logorano prima. Quindi sei più predisposto .
L’epsilon 2 è il più protettivo.
127
CASCATA DI FATTI CHE QUINDI AVVENGONO:
fattori genetici (pochi, il 2% legati ad alterazioni familiari autosomiche dominanti nella amggior parte ma ultimamente sembra ci siano
anche alterazioni recessive) + fattori ambientali

Influenza l’amiloide facendola aggregare (o per aumento produzione o alterazione degradazione)

Crea disfunzione proteina tau

Crea morte neurone

Sintomi clinici

Diagnosi di demenza

Morte del paziente

Cos’altro hanno visto anatomo-patologicamente oltre ai marker tipici?


 Angiopatia amiloidea che determina riduzione del flusso ematico cerebrale per la riduzione del lume che
porta ad uno stato di ipossia e quindi danni vascolari cronici; adesso è stato accettato che nell’alzheimer
ci siano danni vascolari. Non si ha la tipica lesione ischemica, ma coinvolge piccoli rami a livello cerebrale.
 Reazione infiammatoria intorno alla placca di amiloide che all’inizio può partire come reazione di difesa
poi diventa una reazione di tossicità, infatti una delle strategie terapeutiche è quella antiinfiammatoria.
C’è un’ampia letteratura sull’uso degli antiinfiammatori per la prevenzione della malattia. Hanno visto che
nei lebbrosari (dove venivano trattati con antiinfiammatori) questi avevano una minore prevalenza di
Alzheimer rispetto a chi non prendeva gli antiinfiammatori. Riduceva del 50% l’incidenza. Però non
funziona perché quando faccio diagnosi è già tutto inutile.
 Perdita sinaptica
 Danno neuronale

Storia naturale malattia:

Valutata col MINIMENTAL


Durata media della storia naturale della malattia: 11 anni. Ma nei pz giovani l’evoluzione è molto più veloce.
Gli 11 anni sono dalla diagnosi fino all’exitus. Inizio sintomi  diagnosi  perdita dell’autonomia funzionale 
disturbi comportamentali  allettamento o istituzionalizzaizone morte.

128
40% dei pz inizia con disturbi umore di tipo depressivo, prima dei disturbi cognitivi.
Il disturbo depressivo –(mood) ha un inizio e una fine!! Non c’è negli stadi più avanzati della malattia.
Poi iniziano i disturbi cognitivi e lì faccio diagnosi. Al contrario ei disturbi depressivi i disturbi cognitivi tendono a
peggiorare sempre di più. I disturbi cognitivi poi creano disturbi dell’autonomia funzionale e anch’essi peggiorano
sempre di più nel tempo. I disturbi comportamentali cominciano negli stadi più avanzati della malattia ma come la
depressione ha un inizio e fine! E quindi non li tratti sempre anche perché vedremo che il trattamento crea
problemi.
Per ultimo ho problemi della motricità! E peggiora sempre di più. Da che è determinato? Dall’aprassia! Non è più
in grado di fare il movimento per cui il pz si alletta. Se ho un pz con disturbo di motricità come primo sintomo
allora non è Alzheimer!! È un’altra forma di demenza! La regola è che il disturbo motricità non c’è all’inizio e
quando compare inevitabilmente il pz si alletta.

129
04-04-2011
Prof. Giubilei

Prima parte della lezione : Continuo lezione precedente

Fattori di rischio AD

La prevalenza va dal 35% dei 65 anni all’80% degli ultraottantenni. Il rapporto d’incidenza donna: uomo è di 2:1
 L’unico FR sicuro è l’età. Nessuno ha dubbi che con l’aumento dell’età aumenta parallelamente l’incidenza.
È l’età stessa che fisiologicamente porta all’accumulo di amiloide
 La scolarità può influire sull’incidenza della patologia. Chi ha un’alta scolarità ha un fattore protettivo non
tanto per l’insorgenza della malattia, ma avendo una plasticità e una riserva cognitiva superiore, per un
certo periodo compensa meglio. Posticipa la malattia. IL “nun Study” (studio longitudinale su 668 suore
cattoliche della congregazione di Notre Dame di età compresa tra 75 e 102 anni) è uno studio che è stato
fatto sulle suore che ha confermato questa teoria studiando prospetticamente l’evoluzione della
patologia in suore con diverso livello di scolarizzazione, e con uguale livello di condizioni psicofisiche
iniziali.
 La familiarità (2% dei casi forma autosomica dominante. Forme recessive molto rare)
 APO E4
 Traumi cranici
 Ed infine una serie di fattori di rischio vascolari, tra cui l’ipercolesterolemia, ipertensione e il trauma
cranico. il fattore di rischio CV introduce il discorso sul rapporto tra le alterazioni tipiche della malattia e le
alterazioni vascolari. Le due problematiche sono strettamente interconnesse. Studiando il quadro
autoptico di soggetti affetti da AD, si è notata la prevalenza nel 21% di essi di corpi di Lewi e nel 13% di
danni vascolari e il restante 64% presentava la forma pura.. In soggetti in cui è stata fatta in vita diagnosi
di VaD, invece si avevano la forma pura (in questo caso danno vascolare puro) nel 27% dei casi e nel 63%
dei casi si associavano i segni patognomonici dell’AD. Perché questa sovrapposizione? Altro studio: Nel
30 dei cervelli con AD c’è degenerazione dei microvasi per il danno causato dall’amiloide con successiva
alterazione della sotanza bianca (angiopatia amiloidea). Nella AD è normale che ci sia una componente
vascolare. Nel caso di diagnosi di demenza vascolare, nel 40% dei cervelli sono presenti segni di AD
(placche senili e grovigli neuro fibrillari).
Oramai è chiaro che i fattori di rischio CV, presenti nella demenza vascolare, sono anche presenti nell’AD.
Sono fattori di rischio interconnessi. Anche l’attività fisica sembra essere quindi un fattore protettivo,
agendo sul rischio cardiovascolare. I fattori di rischio vascolare contribuiscono poi in modo additivo alle
alterazioni dell’AD.
È importante sapere che non c’è una dicotomia tra AD e Vad, soprattutto per il 15% delle forme miste.
Agli estremi chiaramente esistono AD e VaD puri.

Le alterazioni morfologiche cominciano vent’anni prima dell’insorgenza della patologia, quindi la prevenzione
deve cominciare prima, in genere intorno ai quarant’anni.
E’ complicato inquadrare il paziente dal punto di vista nosografico, tant’è che la diagnosi è attualmente solo
clinica, spesso di esclusione (demenza, peggioramento progressivo funzioni cognitive, assenza disturbi della
coscienza, assenza di patologie secondarie che possono causare tale quadro), ma ultimamente si iniziano ad avere
markers diagnostici di malattia:
 I primi che trattiamo sono nell’ambito del neuroimaging:
- Uno di questi (Journal of internal medicine 2004) riguarda l’atrofia dell’ippocampo (la patologia esordisce
infatti con problemi mnestici). Questo è valido soprattutto nei soggetti più giovani, in cui la specificità
è chiaramente maggiore, non avendo il giovane l’atrofia fisiologica dell’anziano. (figg. 1,2)

130
Fig. 2 Le freccie indicano il corpo dell’ippocampo. L’immagine di
Fig.1
destra riguarda un paziente con atrofia

- Esistono poi una serie di studi (Baron et al, 2001) che mostrano la riduzione di materia grigia all’esordio
della patologia in neuroimaging (fig. 3).

Fig.3 Riduzione di densità della materia grigia corticale in un gruppo di 19 pazienti affetti da AD comparati con controlli della stessa età

- La stessa PET (Gauthier, 1996) ci fa vedere la riduzione del metabolismo nelle aree affette (fig. 4)

Fig. 4

- Ultimamente (Annals of neurology, 2006) si comincia a studiare il cervello in neuroimaging


somministrando traccianti che possono legarsi all’amiloide (fig. 5). Il primo prodotto si chiama PIB
131
(Pittsburg Compound-B). Nella PET di questo studio si nota accumulo di amiloide in un soggetto
affetto e assenza in uno sano. Questo tracciante si lega al carbonio, il cui tempo di decadimento è
velocissimo, e lo studio è estremamente costoso. Attualmente si stanno studiando altri prodotti che
non si legano al carbonio ma al Fluoro (PET con fluorodesissiglucosio) e se si comincia ad applicare
queste metodiche con la SPECT il lavoro comincerà ad essere di routine. Chiaramente con lavori di
questo tipo si sta andando verso un cambiamento dei criteri di diagnosi.

Fig. 5 Distribution of Pittsburgh Compound-B (PIB) in three subjects as viewed by positron emission tomography (PET). For each
subject, the three magnetic resonance (MR) images (black and white) are at three different levels above the anterior commissure–
posterior commissure line. The PET images (in color) are taken from the same levels as the MR images and reflect the PET activity
summed from 30 to 60 minutes after injection of PIB. PET data were scaled to normalize for activity in the cerebellar cortex. (A,
C) Increased binding of PIB in many brain regions in these two subjects, particularly the prefrontal cortex, the medial and lateral
parietal cortex, and the lateral temporal cortex (PIB-positive), is shown. (B) Only low levels of nonspecific PIB binding in white
matter structures in this subject and no evidence of binding in cortices (PIB-negative) are shown.

 Vi sono poi marker di tipo non neuroradiologico:


- In uno studio (Nordberg A et Al. Rev. Neurol. 2010), si è dimostrato che parallelamente all’accumulo di
amiloide beta 1-42, diminuisce l’amiloide nel liquor, e questa modificazione diventa misurabile (fig.
6).Quindi un’ulteriore marker diagnostico si può ricercare con la puntura lombare. I primi disturbi
clinici non si manifestano parallelamente alla diminuzione dell’amiloide nel liquor, ma quando il
problema diviene di tipo metabolico, con la resistenza centrale all’insulina. È ovvio che se il paziente è
deteriorato, ha novanta anni e non ci sono possibilità terapeutiche, mi risparmierò queste indagini
ulteriori (anche perché la malattia è ancora incurabile), ma se ho un soggetto giovane, in cui voglio
approfondire sospetti sintomi cognitivi o comportamentali, l’analisi acquista utilità.

- Uno studio Svedese (Lancet Neurol, 2006), (fig.7) ha seguito per cinque anni soggetti divisi in tre gruppi:
affetti da AD, con disturbi di memoria e gruppo controllo che hanno eseguito analisi del liquor:
132
1) l’amiloide è significativamente ridotta rispetto ai controlli nei pazienti affetti da AD.
2) La proteina tau, inoltre (che aumenta generalmente nel liquor quando c’è un danno di degenerazione
neuronale, come nei traumi o nella patologia cerebrovascolare) è più alta negli AD, e la forma più alta
è quella iperfosforilata, il cui aumento è tipico dell’AD.
Tutti i pazienti che avevano queste alterazioni, tranne tre, hanno infatti sviluppato la patologia di
Alzheimer nei cinque anni dello studio.
Sono quindi state costruite tabelle con cui si riesce a capire il rischio relativo di sviluppare la patologia.

Fig. 7
Riassumendo, otre a tutti i criteri clinici di esclusione, ci sono quindi criteri che supportano la diagnosi:
 Presenza di atrofia specifica
 Alterazioni del liquor
 Specifico pattern alla PET
 Presenza in famiglia di AD autosomico dominante

Integrazione clinica dei markers di malattia (fig. 8)

Fig. 8 Modello teorico di progressione naturale dei markers biologici e cognitivi dell’AD. Alcuni markers sono sensibili dello stato di
malattia e utili alla diagnosi; altri sono sensibili della progressione di malattia ed utili come surrogato negli studi. a) i test della
133
memoria, che cambiano relativamente presto nel corso della malattia(1) e presto raggiungono il massimo livello misurabile
(2), sono utili per la diagnosi nello stadio MCI, ma meno utili per monitorare la progressione della patologia (3). I tests di
comprensione verbale iniziano a cambiare tardi nel corso della patologia: durante lo stato di MCI non sono coinvolti o lo son o
minimamante (4). Non sono quindi test sensibili dello stato di malattia e non utili di diagnosi. Di contro, a differenza dei tests
di memoria, questi markers diventano più sensibili nello stato di demenza, quindi di progressione di malattia(5). b) i markers
di amiloide (linea verde), sono i markers più precocemente rilevabili nel corso della malattia, ma raggiungono il plateau
troppo presto, ancora nello stadio di MCI. Questa “troppa sensibilità” paradossalmente li esclude come test di stato di
malattia. Tests funzionali/metabolici invece, (determinati da attivazione task-dipendent alla fMRI e dal tracciato PET di
uptake della amiloide, linea rossa), sono anormali nello stadio MCI e continuano a peggiorare grossomodo linearmente nello
stadio di demenza. I cambiamenti strutturali avvengono tardivamente (linee blu: atrofia delle corteccia entorinale, atrofia
ippocampale, atrofia della corteccia temporale, atrofia diffusa), seguendo un pattern temporale che rispecchia l’accumulo di
proteina tau.

Quindi:
Asintomatico (prime alterazioni anatomopatologiche non rilevabili macroscopicamente: accumulo tau in lobo
temporale e successiva diffusione corticale)  MCI (prime zone di atrofia)  Evidenza clinica della demenza
(atrofia diffusa: ora monitorare il linguaggio)

Chiaramente, pur anticipando la diagnosi, le prospettive terapeutiche rimangono deboli, ma se si trovasse una
terapia efficace, questi studi approfonditi si faranno anche sui novantenni.
Fine

134
Seconda parte della lezione:
La sindrome Demenza
La demenza è una sindrome del tutto aspecifica.
Definizione
con il termine demenza si intende un graduale e progressivo decadimento delle funzioni mentali quali la memoria,
il giudizio, la critica, il ragionamento, espressione di una sofferenza organica diffusa, raramente focale
dell’encefalo. Deve essere considerata come una sindrome aspecifica e generica di una compromissione primitiva
o più raramente secondaria delle funzioni dell’encefalo.

Caso clinico:
Donna, 76 anni, accorsa in ambulatorio nel 2006
Anamnesi familiare
Madre affetta da demenza deceduta a 85 anni
Padre ipercolesterolemico deceduto per ictus cerebri
Fratello ipercolesterolemico deceduto a 70 anni per infarto del miocardio
Anamnesi fisiologica
Scolarità: scuola media inferiore
Commessa in pensione
Menopausa chirurgica a 46 anni
Alterazioni del ciclo sonno veglia (difficoltà ad addormentarsi con ipersonnia diurna)
Calo dell’appetito
Anamnesi patologica remota
ipercolesterolemia dall’età di 56 anni.
Ipertensione arteriosa dall’età di 68 anni
Anamnesi patologica prossima
Nel 1997 compaioni i primi sintomi: disturbi della memoria a breve termine associati a disturbo dell’umore di tipo
depressivo (tipico della depressione e dell’AD)
L’episodio che insospettisce è uno smarrimento nel 2000. Un paziente depresso è difficile che si smarrisca. Nel
2001 compaiono i disturbi del linguaggio (“non trovo le parole”).
Bisogna investigare attentamente. La cosa complicata nel paziente con demenza è il linguaggio in gruppo: quando
parla con più persone si isola perché non comprende e non riesce ad entrare nella conversaizione. Spesso
l’anamnesi va guidata dal medico. Spesso i parenti e i pazienti tralasciano elementi importanti e si concentrano
sulle cavolate “non mangia più i broccoli!!”

Esame neurologico
Risulta tutto normale ma
nel test minimental MMSE il punteggio è 21, ovvero la demenza inizia ad essere moderata.
Inoltre il riflesso palmo-mentoniero bilaterale (spingendo sul palmo della mano il paziente fa la boccuccia come
per baciare) e il riflesso glabellare (leggeri e ripetuti colpi con il dito sulla glabella danno apertura e chiusura delle
palpebre) sono inestinguibili: Questi fanno parte di riflessi tipici dell’età infantile (riflessi di liberazione, come il
riflesso della suzione: se metto qualcosa sulle labbra il bambino succhia) che con il tempo si estinguono per
maturazione del sistema nervoso. In questi casi possono tornare, e sono segno di atrofia.

IPOTESI DIAGNOSTICA?
DEMENZA
Alla valutazione neuropsicologica appare che la paziente è disorientata nel tempo ma orientata nello spazio, sono
deficitarie l’attenzione, la memoria logica e il linguaggio. L’attenzione selettiva e la capacità di reperimento
lessicale sono ai limiti della norma. Tutto ciò è compatibile con un a atrofia corticale

Parentesi sulle cause di demenza:


135
 Degenerative primarie : AD (58% di tutte le demenze, tra cui: 40% lievi, 40% moderate, 20% severe),
demenze frontotemporali, degenerazione corticobasale, demenza a corpi di Lewi
 Associate a malattie neurologiche: Parkinson, Corea di Huntington, Paralisi Sopranucleare Progressiva,
Halleworden-Spatz
 Vascolari (13% di tutte le demenze, seconda causa) infarti multipli, stato lacunare, encefalopatia
multinfartuale, ematomi subdurali
 Da prioni M. di Creutzfeldt-Jacob, Kuru
 Metaboliche carenziali Alcool (4% di tutte le demenze), tiroide, paratiroide, ipopituitarismo, malattia
epatica, morbo di Wilson, uremia, deficit di B12 e follata, pellagra
 Idrocefalo normoteso (vedi oltre)
 Neoplasie (quelle che infiltrano i lobi temporale e frontale)
 Encefalopatie tossiche da farmaci (1%) Le benzodiazepine diminuiscono il livello di attenzione, la
memoria e peggiorano il linguaggio, danno confusione e sedazione e possono portare ad una demenza,
chiaramente reversibile.
 Encefaliti, meningiti, AIDS, neuro sifilide
( in questa classificazione, tutte le demenze che non rientrano nel primo punto – degenerative primarie - , sono
chiaramente le demenze secondarie, per cui si rimanda alla successiva lezione)

La paziente si sottopone a questi esami:


 Routine ematochimica: nella norma, tranne ipercolesterolemia
 Ormoni tiroidei, B12, folati, omocisteina: nella norma
 Genotipo ApoE: e4/e4 (!!!)
 Risonanza magnetica: dilatazione SVST e atrofia corticale diffusa. La tomografia computerizzata è
accettata nelle linee guida, ma la RMN rimane di prima scelta. (Figg. 1,2)
 EEG: nella norma
 Ecodoppler TSA: ispessimenti intimali in diffusione (tipici dell’età).

Figg.1 - 2

La diagnosi è facile: Probabile AD! In effetti ci sono tante piccole cose che mi fanno pensare che sia più che
probabile, ma attenendosi alle linee guida (fig 3), questa è AD probabile.

136
All’inizio della lezione abbiamo visto la definizione della demenza. In alcuni casi in effetti è difficile applicare tali
criteri. Ci sono demenze infatti che non esordiscono con disturbi della memoria, ma con disturbi prevalentemente
comportamentali. In questi casi è difficile sospettare la demenza. Questa incongruenza lascia aperto il dibattito
sui criteri diagnostici.

Epidemiologia
La prevalenza delle demenze chiaramente aumenta all’aumentare dell’età: a 65 anni 10% , a 80 anni 35% . In
questo momento ci sono 1 milione di affetti in Italia, compresi gli affetti da un minimo disturbo ma ancora
autosufficienti.
La popolazione di ultrasessantacinquenni aumenterà e i casi di demenza si triplicheranno (vedi grafici)

25
Population in Millions

20 19,4

15 14,3

10 8,9
5,8 6,8
5 4,3
3,1

0
1990 2000 2010 2020 2030 2040 2050

137
STIMA DEI CASI PREVALENTI DI
ALZHEIMER NEI PROSSIMI DECENNI IN
ITALIA
1600000

1200000
numero casi

800000

400000

0
2001 2015 2025 2035 2045

La stima dei casi di AD nei prossimi decenni prevede che avremo un milione di AD nel 2050, e due milioni di
demenze!!! Quindi fra trent’anni si aspetta un raddoppio.
Dato importante da focalizzare è che le demenze che aumenteranno saranno quelle dell’età avanzata, ultra
ottantacinquenni Il fatto è che più si va avanti nell’età e più sarà difficile inquadrare la patologia nosologicamente
poiché la specificità dei segni clinico-strumentali chiaramente diminuisce con l’aumentare dell’età, in quanto
aumenta la sovrapposizione tra la patologia vascolare, la demenza degenerativa e l’invecchiamento.
Si andrà sempre più verso una forma mista di patologia geriatrica.

In un paziente affetto da demenza, riassumendo, lo spettro di esami da fare sarà, oltre all’anamnesi:
 esame neurologico
 esame neuropsicologico
 esami ematochimici
- funzionalità epatica e renale
- Emocromo con formula
- Elettroliti
- Glicemia
- Funzionalità tiroidea
- Sierologia per la sifilide
- Dosaggio B12 e folati
- Screening HIV (facoltativo)
- Omocisteina
 neuro immagini (TC /RMN)
 EEG (facoltativo)
 Liquor (facoltativo)
 Funzionali (SPECT/PET cerebrale) (facoltativo)
Fondamentale è la valutazione della funzione respiratoria (la cellula neuronale funziona con O2 e glucosio!):
spesso soggetti in ossigenoterapia hanno problemi neurologici.
____________________________________________________________________________________

DEMENZE SECONDARIE
Quelle trattate sono le
- Vascolari
- Idrocefalo normoteso
- Da prioni

La più importante è sicuramente la demenza vascolare. Quella che segue è la classificazione delle cause di
deterioramento cognitivo vascolare (VCI).

 demenza post-ictus
 demenza vascolare
- demenza multiinfartuale (demenza vascolare corticale)
- demenza ischemica subcorticale (SIVD) (con interessamento dei rami terminali della sostanza bianca)
- demenza da infarto strategico (strategica è la zona cerebrale! Infarto delle aree della memoria e
dell’ippocampo)
- demenza da ipoperfusione (l’arresto cardiaco può causare danni anossici a livello cerebrale)
- demenza emorragica 138
- demenza causata da arteriopatie specifiche (le vasculiti possono dare demenza)
 associazione AD e VaD (forma mista, 15%)
 lieve deterioramento cognitivo vascolare

Se la componente vascolare sarà predominante nel generare la demenza, chiaramente la patologia non sarà di
tipo evolutivo

In una VaD ci deve essere (criteri NINDS-AIREN)


A) Compromissione delle attività quotidiane
- Memoria e almeno due funzioni cognitive
B) Malattia cerebrovascolare
- Segni focali
- Neuroimaging (almeno una lesione alla TC)
C) Relazione temporale con lo stroke (se ho un infarto evidente è semplice risalire alla causa. In un infarto
silente non si può fare la correlazione temporale)
- Entro 3 mesi dallo stroke
- Deterioramento improvviso o “a gradini”

Spesso i pazienti dubbi vengono inseriti nelle forme di demenza mista. Se ho deterioramento cognitivo associato
a atrofia e segni di danno CV, sarà mista.

A livello clinico è possibile fare una diagnosi differenziale tra la demenza a substrato neurodegenerativo e la VaD
prendendo in considerazione i diversi aspetti della sintomatologia:
sono più depressi, nelle demenze vascolari
- Attenzione
- Funzioni esecutive frontali
- Abilità costruttiva
- Memoria da lavoro

Nelle demenze degenerative prevale la depressione di


- Orientamento
- Apprendimento e memoria verbale
- Memoria non verbale

Linguaggio e capacità di formulare concetti sono depressi nello stesso modo.

Punto chiave: Nelle demenze vascolari, rispetto ad AD, l’andamento è più bizzarro e meno costante. Ce ne sono
alcune che se ben controllate riescono a mantenersi stabili per decenni. Spesso bisogna seguire il paziente affetto
da una demenza mista. Se nel tempo predominerà la demenza degenerativa sarà ben chiara la prognosi, se
invece emergerà la componente vascolare, si avrà spesso un andamento più instabile: nella vascolare non ci sarà
il declino lento e progressivo dell’AD, ma può esserci una situazione stabile per anni e un progressivo
peggioramento.

Ulteriore causa di demenza secondaria è


L’idrocefalo normoteso
Sindrome clinica caratterizzata da
Deterioramento mentale progressivo, disturbo della marcia ed incontinenza urinaria, associata ad una dilatazione
del sistema ventricolare, senza segni di aumento della pressione del liquor cefalorachidiano.

Con un tumore che chiude un forame di passaggio del liquido dal canale midollare alle cisterne liquorali, si creerà
una compressione ed una ipertensione liquorale. Nell’idrocefalo normoteso non c’è questo problema: il liquor
viene prodotto e riassorbito, ma ad un livello più alto, quindi si dilatano i ventricoli ma non aumenta la
139
pressione. Il liquor si riassorbe in sedi diverse, in parte nei forami del Pacchioni, in parte attraverso l’ependima.
Epidemiologia
L'idrocefalo normoteso di solito colpisce le persone anziane con spiccata prevalenza per il sesso maschile.
Al momento attuale non ci sono dati sufficienti per stabilire la vera incidenza sull’intera popolazione.
La prevalenza, nell’ambito delle demenze, varia dal 2 al 10%.

Eziopatogenesi
Le modalità con cui si manifesta l’alterato riassorbimento non sono ancora ben chiare. Attualmente riconosciamo
due varietà:
- Forma idiopatica, presunta primitiva, che si presenta nella sesta settima decade di vita e che rappresenta il
30% dei casi, in cui si produce più liquor
- Forma secondaria ad altre patologie che si manifestano a qualunque età (meningiti, emorragie meningee,
traumi, ecc…), in cui viene riassorbito di meno

Clinica
La triade sintomatica di HAKIN è
1) Deterioramento cognitivo
2) Disturbi della marcia
3) Incontinenza urinaria
Per la letteratura bastano due criteri su tre, il prof preferisce tutte e tre
Il problema enorme è che sono tre sintomi che in un anziano sono costantemente presenti!

Diagnosi

- clinica,
- esame del liquor
- neuroimmagini.

Le neuro immagini hanno specificità relativamente scarsa in quanto l’AD dà reperti simili (anche qui infatti i
ventricoli sono dilatati). Ci sono metodiche di studio del circolo liquorale che sono però molto discusse.

Il criterio fondamentale è quindi la triade clinica che deve essere associata all’esame del liquor. L’analisi del liquor
è il test più attendibile. Sottraendo il liquor dal paziente (da noi 50cc), questo sta meglio per 3-4 giorni, cosa che
non avviene chiaramente nella malattia degenerativa.
Se il paziente è giovane, sarà utile poi controllare i segni precoci di AD.
Purtroppo ancora non abbiamo un mezzo diagnostico di sicurezza, soprattutto per il crollo di specificità dell’età
avanzata già incontrato più volte in questa lezione. Come ragionare? Ci deve sempre essere la triade. Se è
presente, si fa la puntura lombare. Chiaramente come in tutti i percorsi diagnostici, si parte dal test più sensibile.

Terapia
Si fa la ventricolostomia (si allarga il terzo ventricolo e il paziente sta meglio per qualche mese). Se la
ventricolostomia è positiva si fa una derivazione ventricolo-peritoneale. In questo senso la ventricolostomia ha
sia valore diagnostico sia terapeutico.

140
Creutzfeldt-Jakob disease (malattia da prioni)

Questa forma di demenza è caratterizzata da un deterioramento cognitivo nettamente più veloce rispetto alle
altre. È sempre una demenza corticale.

Clinica

Come si evince dalle tabelle 1 e 2 , i sintomi e i segni sono generalmente suddivisi in psichiatrici (tab 1) e
neurologici (tab 2). Ulteriore suddivisione riguarda la precocità di presentazione di tali manifestazioni cliniche
(early, later e late). La patologia ha una progressione relativamente repentina, quindi si rimane sempre nell’arco
di mesi. Ancora, i rilievi clinici sono suddivisi per la loro prevalenza in comuni, meno comuni e rari.
Se rimane difficoltoso comprenderlo dalla tabella, la figura sottostante mostra come i sintomi psichiatrici
compaiano generalmente prima di quelli neurologici. 141
Diagnosi
Anche questa diagnosi è difficile e bisogna mettere insieme molti dati.
 Ricerca della proteina prionica, (raramente negativa)
 Aumento della proteina tau (molto maggiore rispetto all’AD)
 RM: danno tipico della corteccia e dei nuclei della base
 EEG: periodismo tipico
 Liquor

Terza parte della lezione (Sono le sei e venti di sera. Moti si sconforto e disperazione pervadono l’ex magazzino adibito ad aula. Un
gruppo di prefiche entra a passo inquieto, si mettono accanto al mio pc, e piangono. Ferretti no. Ferretti è vigile)

MCI (Mild Cognitive Impirement) =disturbo isolato cognitivo

L’MCI è un deficit ISOLATO. Ci sono molti MCI, quelli da sapere sono quello amnestico è quello non amnestico, in
cui è presente un altro tipo di disturbo.

Definizione di MCI amnestico


 Disturbo soggettivo di memoria (il soggetto deve rendersene conto e deve essere confermato da un
familiare)
 Assenza di altri deficit cognitivi
 Normali attività quotidiane
 Assenza di demenza
 Presenza di deficit di memoria documentato rispetto all’età ed alla scolarià della popolazione normale.

Fondamentalmente deve esserci un disturbo di memoria obiettivato.


Le possibili eziologie dell’MCI sono degenerative, vascolari, metaboliche, traumatiche, psichiatriche, altro.

Il tipo amnestico evolve, quando evolve, in AD. Quello non amnestico evolve in altri tipi di demenza, come quella
vascolare.

Qual è il rischio di evoluzione in AD degli amnestici? Ogni anno il numero di MCI che virano ad AD è il 10-15%.
Comunque la maggior parte diventa AD. A tre anni, in uno studio, l’11% rimane stabile, il 35% sviluppa demenza, il
25% migliora, il 29% muore.
Occhio!Tutti i malati che hanno un AD passano per l’MCI. Il problema è che ci sono alcuni MCI che probabilmente
sono legati ad altre problematiche cliniche. Così si spiega il 25% che migliora.
Esempio: possono esserci MCI reversibili, come quelle da farmaci.
142
DISTURBI COMPORTAMENTALI NELLE DEMENZE

Finora abbiamo parlato sempre di aspetti cognitivi. Solo all’inizio di questo modulo didattico avevamo fatto un
accenno.
L’aspetto comportamentale, nelle demenze, prima o poi si presenta. Mentre nell’AD compare alla fine del
processo patologico, in alcune demenze come quelle frontotemporali, può essere sintomo d’esordio.

I disturbi comportamentali nella malattia di


Alzheimer e la diagnosi tempestiva
(JAGS 1996;44:1078-81)

frequency
frequency(%)
(%)of
ofpatients
patientswith
with
Diurnal
Diurnal
65 Agitation
60
rythm
rythm
Agitation
Molti “disturbi
Depression
Depression comportamenta
50 Irritability
Irritability li” sono
presenti nella
40 Wandering Aggression
Aggression fase precoce e
Wandering
Social
Social
withdrawal
withdrawal
addirittura
30
Anxiety
Anxiety Mood
Mood
Hallucinations
Hallucinations prima della
change
change diagnosi
20
Paranoia
Paranoia Social
Socialunacc
unacc
10 Suicidal
Suicidal Delusions
Delusions
ideation Accusatory
Accusatory
ideation
Sexual
Sexualinappr.
inappr.
0
-40 -30 -20 -10 0 10 20 30
months
monthsbefore/after
before/afterdiagnosis
diagnosis

L’acronimo è BPSD (Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia), e la definizione, secondo l’IPA
consensus Conference del 1996 è alterazioni della percezione, del contenuto del pensiero, dell’umore o del
comportamento, che si osservano frequentemente nei pazienti con demenza.

I disturbi sono
Cluster psicotico
 Deliri (furto, abbandono, gelosia)
 Allucinazioni (prevalentemente visive come PAVONI GIGANTI, ma anche uditive (I LORO VERSI)
 Convincimenti deliranti (come PAVONI GIGANTI CHE TI PERSEGUITANO)
 Misidentificazioni
- Presenza di estranei in casa (non PAVONI)
- Misidentificazione di se stesso
- Misidentificazione di altre persone
- Di eventi in televisione
Cluster depressivo
 Depressione
 Ansia
 Euforia
Cluster comportamentale
 Ansia
 Agitazione psicomotoria
 Disturbi sessuali e alimentari
 Disturbi del ritmo circadiano
 vagabondaggio

Qual è il motivo della comparsa dei fattori comportamentali?


 Fattori biologici (genetici, comorbidità, processo demenziale)
 Fattori psichici (personalità premorbosa, predisposizione: il paziente esalta un quadro di predisposizione
che è tipico di ognuno. Esempio: paziente ansioso diventa più ansioso, l’aggressivo diventa più aggressivo.
 Fattori ambientali (trasloco, trasferimento, ospedalizzazione: il momento peggiore è l’estate. Quando i
pazienti vanno in vacanza si scompensano) 143
 Fattori interpersonali (stress del care giver, scarse relazioni sociali)
 Cause iatrogene (benzodiazepine, anticolinergici: spesso le bdz hanno quindi effetto paradosso: dò il tavor
per calmarlo e si agita, gli aumento il tavor e si agita sempre più!)
 Cause somatiche (flogosi, dolore: il paziente si agita se gli fa male un dente, perché come i bambini non
sa come esprimerlo)
 Cause psichiatriche depressive
Questi trigger che scatenano gli episodi comportamentali, peggiorano di conseguenza il quadro cognitivo.

I disturbi comportamentali sono importantissimi, perché se i cognitivi sono quelli con cui si fa diagnosi, i
comportamentali sono quelli che causano:
 Istituzionalizzazione
 Prescrizione farmacologica
 Intervento medico
 Aumento della disabilità
 Stress grave dei care-givers
 Diminuzione qualità di vita del paziente
 Aumento costi economici della malattia.

144
05-04-11

Prof. Giubilei
DEMENZE DEGENERATIVE NON ALZHEIMER
Sono un gruppo di demenze relativamente rare, ad eccezione delle demenze associate a patologia
extrapiramidale.

• Dati epidemiologici insufficienti


• Criteri diagnostici non soddisfacenti
• Batterie Neuropsicologiche poco mirate
• Disomogeneità nelle diagnosi neuropatologiche

In the original writings of James Parkinson in 1817, 'An Assay on the Shaking Palsy', he concluded that the senses
and intellect are uninjured in this disease.
We now realize that changes in cognitive function and behavior occurr frequently and form an integral part of the
clinical presentation of Parkinson's disease

Nel Parkinson ci sono anche disturbi cognitivi. Le demenze associate a segni extrapiramidali sono le alfa
sinucleinopatie.

L’ -sinucleina tende ad aggregare sotto forma di “Lewy neurites” intorno alle placche di amiloide, che nella LBD
sono sia extra (J) che intrassonali (K)
[ Amiloide (rosso); Anticorpi anti -sinucleina (verde)]

I corpi di Levy associati a Parkinson, spesso si associano anche all’amiloide. C’è una sovrapposizione di quadri sia
anatomopatologici che clinici.

Synucleinopathies

Abbiamo 2 entità cliniche (demenza a corpi di Levy e morbo di Parkinson) che secondo alcuni sono un’unica entità.
Da un punto di vista anatomopatologico sono la stessa cosa: ci sono i corpi di Levy e la degenerazione della
sostanza nera.
La differenza è che nei corpi di Levy le alterazioni di inclusione iniziano dalla corteccia ( si ha prima una
demenza, associata poi a disturbi extrapiramidali). Quindi prima c’è interessamento della corteccia,
successivamente anche della sostanza nera e dei nuclei della base. Nella demenza associata a Parkinson è il
contrario: prima l’interessamento dei corpi di Levy è nella sostanza nera (disturbi motori) e in un secondo tempo
si hanno i disturbi cognitivi, quando è interessata la corteccia.

Neuropatologia – possibili cause


• Raramente ci sono mutazioni nel gene dell’-sinucleina o di altri geni
• Aumentata trascrizione del m-RNA del gene normale
• Condizioni che rendono l’-sinucleina insolubile o maggiormente aggregabile
• Anomala processazione dell’ -sinucleina (sistema proteosomico mal funzionante)

Ci sono varie ipotesi, ma le cause non sono ancora chiare. Si ha un aumento dell’alfa-sinucleina con aumento di
formazione dei corpi di Levy.
145
DEMENZA A CORPI DI LEVY
Segni extrapiramidali associati a demenza. L’associazione tra disturbi extrapiramidali e deterioramento cognitivo
(demenza) deve avvenire entro 12 mesi. C’è una relazione temporale tra i due sintomi. Se questa associazione va
oltre i 12 mesi si parla di Parkinson associato alla demenza.
Le caratteristiche della demenza a corpi di Levy sono 3:
1) Allucinazioni visive: fanno parte del core della malattia e sono quasi sempre presenti.
2) Fluttuazione cognitiva giornaliera: la demenza è fluttuante. L’aspetto cognitivo varia durante le 24 ore.
3) Il deterioramento cognitivo non colpisce tanto la memoria, ma si esprime con deficit attentivi, deficit delle
funzioni esecutive frontali e deficit visuospaziali. Non è interessato all’inizio l’ippocampo, come avviene
invece nell’Alzheimer. L’Alzheimer tipicamente inizia con un disturbo della memoria. Qui invece non
abbiamo disturbi mnesici all’inizio.
Altri sintomi sono: cadute frequenti per instabilità della marcia, sincopi e presincopi per alterazioni delle funzioni
neurovegetative, e alterazioni del sonno, in particolar modo della fase REM.

Epidemiologia
• Ritenuta la seconda causa in termini di frequenza di demenza degenerativa nell’anziano (10-15% dei casi
all’autopsia)
• Studi di popolazione (età>65 aa) riportano una prevalenza dello 0.7%
• Studio di popolazione (età>85 aa) riportano una prevalenza del 5% (3.3% probabile DLB; 1.7% possibile
DLB)
• Età di esordio 50-83 anni

Il prof ha detto: questa slide ve la metto ma non prendete appunti.


La diagnosi di demenza è una diagnosi di probabilità. In questi gruppi di soggetti, quando si fanno gli esami
autoptici si trovano sia dei corpi di Levy che delle placche di amiloide e dei glomeruli neurofibrillari. Spesso la % è
50 e 50: anche dal punto di vista anatomopatologico è difficile distinguere. Secondo alcuni la frequenza di corpi di
Levy è molto alta, altri dicono che è rara perché nella maggior parte dei casi è l’Alzheimer che presenta anche
corpi di Levy.
146
Secondo alcuni gruppi, tra cui la maggior parte delle scuole italiane, questa malattia è molto rara. Possiamo dire
che la frequenza è bassa (intorno all’1%).

Deterioramente cognitivo
• Spesso è il sintomo di esordio
• Episodi confusionali ricorrenti su un background di deterioramento cognitivo
• Fluttuazioni delle funzioni cognitive nel 50-75% dei pazienti (minuti, ore o giorni)
• Pattern neuropsicologico: coinvolgimento di funzioni corticali e sottocorticali, deficit attentivi, disfunzioni
visuospaziali. La memoria, almeno in fase iniziale, è meno compromessa rispetto a AD

Segni neurologici
• I SINTOMI EXTRAPIRAMIDALI DEVONO ESSERE PRESENTI DA MENO DI 12 MESI DALL’INSORGENZA DI
DEMENZA
• Almeno il 25% delle DLB presentano, alla prima visita, segni extrapiramidali
• Uno studio su pazienti DLB confermati con esame autoptico ha mostrato che il 25% non aveva sviluppato
segni extrapiramidali durante tutto il corso di malattia.
• Se presenti, i segni extrapiramidali sono: instabilità posturale, amimia, tremore.

I segni sono uguali a quelli del morbo di Parkinson. Predomina l’instabilità posturale, mentre la rigidità degli arti è
meno importante.

Disturbi psichiatrici
• Esordio precoce, spesso sono il primo sintomo
• Allucinazioni visive: vivide, colorate, tridimensionali, immagini di oggetti animati (si è dimostrata
l’associazione con riduzione di acetilcolina corticalebuona risposta ad anticolinesterasici e con la
quantità di Corpi di Lewy nei lobi temporali)
• Deliri
• Apatia
• Ansia

Si hanno prevalentemente allucinazioni. Queste generano ansia, agitazione psicomotoria, ed è difficilissimo


curarle. Se do la levodopa sui disturbi extrapiramidali aumentano le allucinazioni. Se do neurolettici per ridurre le
allucinazioni peggioro i segni extrapiramidali. Infatti è la demenza più difficile da trattare

Disturbi del sonno


• Parasonnia: disturbi del sonno in fase REM con incubi vividi e movimenti complessi durante il sonno.
• Il disturbo del sonno potrebbe essere la causa dell’eccessiva sonnolenza diurna
• Può contribuire alle fluttuazioni cognitive diurne

Nel sonno questi pz sognano, si agitano, a volte diventano anche violenti. Questo fa sì che il sonno non sia
ristoratore. Questo potrebbe spiegare la fluttuazioni cognitiva di questi pz durante il giorno.

Disturbi vegetativi
• Ipotensione ortostatica ed ipersensibilità del seno carotideo
• Vertigini, sintomatologia presincopale, sincopi e cadute.
• Incontinenza urinaria: sintomo ad esordio più precoce rispetto alle altre demenze

Alzheimer / Levy body immagine

147
A livello del Lewy Body non c’è atrofia ippocampale, invece nell’Alzheimer sì.

SPECT
Nell’Alzheimer l’ipoperfusione agli esami funzionali interessa tutta la corteccia. Nella Levy prevalentemente la
parte posteriore è ipoperfusa.

Dat-scan
Ci aspettiamo una riduzione dei recettori presinaptici alla dopamina, cosa che non avviene in un pz con malattia di
Alzheimer. La densità dei recettori presinaptici è normale.
Questo esame ci fa vedere i nuclei, la sostanza nera, come è la densità di recettori presinaptici alla dopamina.

DEMENZA ASSOCIATA AL PARKINSON


La differenza tra demenza associata al Parkinson e demenza a corpi di Levy, è prevalentemente temporale. In
questa demenza il pz ha prima sintomi motori e solo successivamente si sviluppano disturbi cognitivi.

Major non motor aspects of the Parkinson's disease


➢ Depression
➢ Anxiety
➢ Hallucinations, delusions, and psychosis
➢ Dementia
➢ Weight loss
➢ Sleep disturbances
➢ Autonomic disturbance
➢ Sexual dysfunctions
➢ Apathy

Aumentando l’età aumenta la prevalenza di disturbi cognitivi nel Parkinson. L’associazione tra demenza e morbo
di Parkinson è molto alta.

PDD- Diagnostic Criteria


Diagnosis of PD
Diagnosis of dementia (after >1 year of motor symptoms)
➔ Cognitive deficit severe and extensive enough to fulfil the DSM-IV criteria for the diagnosis of dementia
– Multiple cognitive deficits
148
• Memory impairment
• Aphasia, apraxia, agnosia or executive dysfunction
– Significant decline from previous level of functioning

Il declino delle funzioni cognitive deve essere progressivo e deve partire da funzioni cognitive precedentemente
acquisite.

PDD – Clinical features


• Deficit of attention and executive functions
• Bradyphrenia
• Deficit of visuo-spatial functions
• Deficit of verbal fluency
• Personality changes
• Comportamental abnormalities (apathy, depression, hallucinations)
➔ ADL impairment

PDD - Effect of age

In tutte le demenze il fattore di rischio principale è l’età.


Sopra gli 80 anni i 2/3 di pz con Parkinson hanno anche demenza. Sotto gli 80, solo 1/3 dei pz con Parkinson ha
demenza. Più aumenta l’età, più la possibilità di avere il deterioramento e la demenza è alta.

PDD: Parkinson associato a demenza


LBD: Demenza a corpi di Levy
AD: Alzheimer disease

Differenze tra malattia di Alzheimer, demenza a corpi di Levy, e demenza associata a Parkinson.
I sintomi nel box rosso sono i più importanti, soprattutto per la diagnosi differenziale tra Parkinson e demenza a
corpi di Levy. I segni extrapiramidali sono uguali in entrambi. I disturbi comportamentali sono più importanti nel
Levy che nella demenza di Parkinson, come anche le fluttuazioni cognitive sono più tipiche del Levy.

DEMENZE ASSOCIATE A DEGENERAZIONE DEL LOBO FRONTO-TEMPORALE


In questo tipo di forme degenerative la degenerazione interessa prevalentemente la parte anteriore del cervello,
cosa che invece nell’Alzheimer interessava tutta la corteccia.

Degenerazione dei lobi fronto-temporali – si distinguono 3 entità cliniche:


1. Demenza Frontotemporale (75%)
2. Demenza Semantica (15%)
3. Afasia Primaria Progressiva (10%)

149
1. Demenza frontotemporali propriamente detta

Come inizia questa malattia: tutte le demenze degenerative hanno un decorso molto lento e sfumato (come tutte
le demenze).
Nel core della malattia non ci sono disturbi cognitivi ma comportamentali: alterazione della condotta sociale,
alterazione nella condotta personale, labilità emotiva, perdita dell’insight.
Un pz di questo tipo, nella maggior parte dei casi non va dal neurologo, ma va dallo psichiatra. Soprattutto perché
questo tipo di demenze possono colpire soggetti più giovani rispetto alla malattia di Alzheimer (l’incidenza di
queste demenze è più alta intorno ai 50-60 anni). Ma anche se questi pz vanno dal neurologo, negli stadi iniziali
non è facile distinguerli dai pz psichiatrici. C’è infatti un’incongruenza dei criteri diagnostici! Facciamo una
diagnosi di demenza frontotemporale senza avere i criteri clinici della demenza. L’inizio è molto insidioso e
sfumato: all’inizio questi pz hanno alterazioni della sfera sessuale, oppure hanno comportamenti impropri nel
gioco [d’azzardo, ndr], iniziano a cambiare di personalità. Poi iniziano a comparire i segni cognitivi di una demenza.

Nell’ambito delle demenze frontotemporali abbiamo 2 entità:


- una prevalentemente con disturbi comportamentali:
- una con disturbi di linguaggio.

Disturbi comportamentali: disordini dell’igiene personale, iperfagia, rigidità mentale.


Componente del linguaggio: interessa l’area di Broca, nei centri di tipo espressivo, per cui avremo il linguaggio
dell’afasia motoria, non tanto nella comprensione quanto nell’espressione.
Precoce comparsa di riflessi primitivi e riflessi di liberazione, indici di atrofia prevalentemente anteriore frontale.
L’incontinenza è tipica.
Può essere abbastanza precoce la rigidità di tipo prevalentemente assiale.
Dal punto di vista neuropsicologico, il pattern neuropsicologico si questi pz non è come quello
dell’Alzheimer. Anche qui inizialmente non abbiamo disturbi cognitivi di memoria, non abbiamo disturbi prassici,
di tipo gnostico; abbiamo alterazione delle funzioni attentive e delle funzioni esecutive. E poi possono essere
alterate le percezioni visuospaziali.

Demenza fronto-temporale
• Disinibizione, atteggiamento fatuo, affaccendamento inoperoso, comportamento sociale inappropriato,
facile distraibilità
ALTERAZIONI NEUROPATOLOGICHE IN CORTECCIA ORBITOFRONTALE E REGIONI TEMPORALI ANTERIORI
• Apatia, inerzia, perdita dell’iniziativa, perseverazione e rigidità mentale
ALTERAZIONI NEUROPATOLOGICHE NEI LOBI FRONTALI E NELLA CORTECCIA FRONTALE DORSOLATERALE
150
I soggetti sono molto più giovani dei soggetti con Alzheimer. Le altre forme di demenza aumentano con l’età.
Questa malattia invece è più rara nelle persone anziane. L’aspettativa di vita media di questi pz è intorno ai 10
anni. A meno di 50 anni l’Alzheimer e la demenza fronto-temporale hanno un rapporto di 1:1 perché sono
malattie rare nell’età giovanile.

2. Demenza semantica
Fa sempre parte delle demenze frontotemporali.
La demenza semantica non è altro che una agnosia del linguaggio: incapacità di riconoscere il significato della
parola.

Clinical diagnostic criteria of SD


Core diagnostic features
A. Insidious onset and gradual progression
B. Language Disorder characterized by
1. Progressive, fluent, empty spontaneous speech
2. Loss of word meaning, manifest by impaired naming and comprehension
3. Semantic paraphasia and/or
C. Perceptual disorder characterized by
1. Prosopagnosia: impaired recognition of identity of familiar faces and/or
2. Associative agnosia: impaired recognition of object identity
D. Preserved perceptual matching and drawing reproduction
E. Preserved single-word repetition; Preserved ability to read aloud and write to dictation

I pz non riconoscono il significato della parola. Spesso si associa a prosopo-agnosia (riconoscimento dei volti), o
agnosia tattile (riconoscimento degli oggetti).
Il linguaggio è fluente ma vuoto. La ripetizione è preservata così come il disegno e la parte del linguaggio
espressivo.

Demenza semantica
Progressiva incapacità a comprendere parole, il significato di oggetti, facce, suoni, odori e stimoli tattili

ALTERAZIONI NEUROPATOLOGICHE NELLA NEOCORTECCIA TEMPORALE ANTERIORE, SOPRATTUTTO IL GIRO
TEMPORALE INFERIORE E MEDIO bilaterale

3. Afasia primaria progressiva


Clinical diagnostic criteria of PPA
Core diagnostic features
A. Insidious onset and gradual progression
B. Nonfluent spontaneous speech with at least one of the following: agrammatism, phonemic paraphasias,
anomia

Supportive diagnostic features 151


A. Speech and language
1. Oral apraxia
2. Impaired repetition
3. Alexia, agraphia
4. Early preservation of word meaning
5. Late mutism
B. Behavior
1. Early preservation of social skills
2. Late behavioral changes similar to FTD
C. Physical signs: late controlateral primitive reflexes, akinesia, rigidity, and tremor
D. Investigations
1. Neuropsychology: nonfluent aphasia in the absence of severe amnesia or perceptuospatial disorder

E’ un’afasia prevalentemente di tipo espressivo. Interessa prevalentemente l’emisfero dominante del linguaggio,
l’emisfero sinistro. Linguaggio non fluente, tipico delle afasie posteriori. Si interrompe spesso.

Queste tre forme di demenza fronto-temporale alla fine diventano un tutt’uno. La diagnosi differenziale si può
fare all’inizio del decorso della patologia.

FEATURE COMMON TO CLINICAL SYNDROMES OF FTLD


Supportive features
A. Onset before 65 years: positive family history of similar disorder in first-degree relative
B. Bulbar palsy, muscular weakness, fasciculations (motor neuron disease in a minority of patients)
Diagnostic exclusion features
A. Historical and clinical
1. Abrupt onset with ictal events
2. Head trauma related to onset
3. Early, severe amnesia
4. Spatial disorientation
5. Festinant speech with loss of train of thought
6. Myoclonus
7. Corticospinal weakness
8. Cerebellar ataxia
9. Choreoathetosis
B. Investigations
1. Brain imaging: multifocal lesions on CT or MRI
2. Laboratory tests indicating brain involvment of metabolic or inflammatory disorders
Relative diagnostic exclusion features
A. Typical history of chronic alcoholism
B. Sustained hypertension
C. History of vascular disease (e. g., angina, claudication)

152
La demenza frontotemporale è il deterioramento prevalentemente anteriore.
Nella demenza semantica c’è il deterioramento del lobo temporale bilaterale.
Nel’afasia primaria progressiva non fluente l’atrofia inizia nel lobo di sinistra, nella regione del linguaggio, è
lateralizzata.

SPECT
La SPECT è più di una PET. Ci può dare una indicazione clinica: nella demenza fronto-temporale la riduzione del
metabolismo o perfusione è settoriale, non è come l’Alzheimer che interessa tutta la corteccia. L’ipoperfusione è
prevalentemente anteriore. La posso avere nell’afasia primaria progressiva, lateralizzata nell’emisfero sinistro. Il
quadro clinico è abbastanza tipico (è difficile sbagliarsi tra questo tipo di demenza e la malattia di Alzheimer), in
più le neuroimmagini ci danno un aiuto. Spesso, soprattutto in età avanzata, intorno ai 70 in cui è rara ma ci può
essere una demenza frontotemporale, è più difficile fare un inquadramento diagnostico, perché in associazione ai
disturbi comportamentali ci possono essere anche disturbi cognitivi e qualche difficoltà motoria.

Il quadro può essere legato prevalentemente a 3 aspetti:


- Taupatia
- Inclusioni di ubiquitina
- DLDH: quadro istologico non ben chiaro.
Le taupatie più o meno sono il 50%, e l’altro 50% sono da inclusioni di ubiquitina. Le taupatie possono essere o
inclusioni di corpi di Pick, oppure neurofibrillary tangles.
Il problema è che alcune volte lo stesso quadro anatomopatologico dà una sintomatologia clinica diversa.
Quindi c’è molta confusione in letteratura.

Pick disease (neuropathological findings)


Clinical presentation (12 patients):
• behavioral (frontal dementia) 5 pts
• primary progressive aphasia 5 pts
• memory deficit 1 pt
• unspecified 1 pt

In queste forme di demenza la componente famigliare, genetica è molto elevata (quasi il 50% delle forme).

Tra i cromosomi chiamati in causa c’è il cromosoma 17 (sia per alterazioni su proteina tau che sull’ubliquitina). 153
Alcuni Autori hanno provato ad inquadrare un pattern clinico correlato a mutazione dell’ubiquitina rispetto a
mutazione della tau: si è visto che quando è associata la mutazione della tau ci sono anche segni extrapiramidali,
quando invece è interessata l’ubiquitina i deficit sono prevalentemente del linguaggio.

Demenze frontotemporali e genetica


Cromosoma 9: demenza frontotemporale con malattia del motoneurone (SLA), con inclusioni di ubiquitina
Cromosoma 3 (molto raro): fenotipo clinico tipico della FTD senza un quadro istopatologico tipico.

DEGENERAZIONE CORTICOBASALE COME DISORDINE COGNITIVO


La demenza è presente nel 25% circa dei casi
I sintomi cognitivi possono precedere quelli motori

Il deficit motorio è prassico: è un’aprassia.

Proposed criteria

L’aprassia può essere focale, può essere lateralizzata ad un arto. Tipico è il fenomeno dell’arto alieno. Ci può
essere un emineglect. L’altro aspetto tipico della demenza corticobasale sono i segni extrapiramidali, che sono
spesso asimmetrici.

Un’altra caratteristica di questa patologia è l’alta sensibilità all’levodopa. Alla somministrazione i pz hanno spesso
effetti collaterali, in particolar modo visivi.

Neuropatologia
ALTERAZIONI MACROSCOPICHE: atrofia corticale focale perirolandica, lobi frontali e regione perisilviana
(soprattutto nei casi ad esordio con demenza).

La PETmostra una asimmetria destra-sinistra. C’è una diversa compromissione della perfusione cerebrale, e
questo corrisponde all’aprassia.

PARALISI PROGRESSIVA SOPRANUCLEARE 154


Il problema è fondamentalmente di disturbo della motilità oculare. Noi parliamo sempre di malattia “probabile”:
deficit della motilità oculare verso l’alto (difficoltà a guardare verso l’alto o il basso), rigidità dei muscoli assiali,
per cui sono frequenti le cadute. Le cadute in questi soggetti rientrano proprio nel core della malattia. Da un
punto di vista cognitivo, problemi di attenzione. Ci sono poi segni extrapiramidali.
Come tutte le demenze ci deve essere un esame autoptico o istologico per fare diagnosi definitiva.
Elementi che supportano la diagnosi:
- scarsa risposta a levodopa nei segni extrapiramidali
- problemi bulbari: disartria, disfagia
- disturbi cognitivi iniziali prevalentemente di tipo attentivo e delle funzioni esecutive. Non è interessata la
memoria e il linguaggio. Spesso poi questi disturbi cognitivi sono presenti all’inizio ma rimangono
abbastanza stabili nel decorso della malattia. Nelle altre demenze i disturbi cognitivi tendono a peggiorare.

Aggiungo la parte sbobinata dal gruppo 4 della volta successiva in cui ha terminato la lezione:

PARALISI PROGRESSIVA SOPRANUCLEARE (PSP)


Come in tutte le demenze degenerative la diagnosi è di probabilità.

Caratteristiche cliniche:
disordine progressivo graduale ad inizio tardivo (> 40 anni); l’aspetto più importante è la difficoltà nel muovere i
bulbi oculari verso l’alto o verso il basso, l’instabilità posturale per ipertonia dei muscoli assiali con rigidità
muscolare e la facilità a perdere l’equilibrio. Tende a cadere facilmente nel primo anno dalla diagnosi, avendo
associate alla instabilità posturale delle difficoltà cognitive con deficit di attenzione.
Criteri di supposizione diagnostica:
acinesia simmetrica o rigidità, maggiormente a livello prossimale che distale; postura del collo anomala; rapido
esordio dei deficit cognitivi (soprattutto deficit di attenzione).
RMN:
Il quadro rispetto al normale presenta atrofia mesencefalica,
L’atrofia multisistemica si differenzia dalla PSP per atrofia del ponte ma non del mesencefalo.
155
La PSP e la CBD (degenerazione cortico basale) sono taupatie neurodegenerative che si possono presentare in
forma familiare, sono patologie completamente diverse che avvengono in soggetti che presentano
predisposizione genetica dello stesso tipo, per cui la stessa alterazione genetica può dare l’una o l’altra di queste
patologie, cioè espressione fenotipica diversa ma con stesso genotipo.

ATROFIA MULTISISTEMICA
Si presenta con degenerazione di vari sistemi prevalentemente a livello troncale.
Caratteristiche cliniche cardine:
disautonomia (disfunzione autonomica), parkinsonismo, segni piramidali e atassia cerebellare: sono interessati
cioè tutti i sistemi. Importante è il problema della disfunzione autonomica che può iniziare precocemente con
ipotensione ortostatica e incontinenza urinaria, cioè sono pz che non possono alzarsi in piedi senza problemi già a
60-70 anni e hanno sincope (situazione aggravata dalla presenza di una già fisiologica ipotensione ortostatica
senile).
I segni extrapiramidali si presentano come rigidità e amimia e i disturbi cerebellari sono di tipo atassico.
Esistono due forme di atrofia multisistemica : una forma classica e una forma che presenta un prevalente e
precoce coinvolgimento cerebellare (di solito l’interessamento di questo sistema è tardivo).
Il quadro clinico deve essere confermato dalla presenza di alfa sinucleine incluse nelle cellule. Importante è il
problema legato alle alterazioni del sonno: si hanno durante il sonno delle alterazioni vegetative in fase rem che si
possono manifestare anche con morte improvvisa durante il sonno.
Come terapia sono stati fatti studi che hanno evidenziato solo l’utilizzo di levo dopa che può avere effetti sui
sintomi extrapiramidali, ma niente più.
RMN:
Mostra alterazioni a livello sia del ponte che dei nuclei della base (soprattutto il putamen), nella variante ad
interessamento cerebellare ovviamente avremo anche atrofia delle vie cerebellari.

Qui è terminata la lezione inerente le demenze degenerative non Alzheimer, siamo alla diapositiva 54 del del ppt
“Giubilei demenze degenerative non alzheimer” ne mancano altre 12 che non ha spiegato.

156
05-04-11
Neuroradiologia
Prof. Bozzao

STUDIO NEURORADIOLOGICO DEL PAZIENTE CON DISTURBO COGNITIVO


lo scopo fondamentale delle indagini neuroradioloche in un paziente con demenza è escludere una forma
secondaria

Dobbiamo aiutare il clinico a escludere una forma non degenerativa.

1. Demenze degenerative (il prototipo è l’Alzheimer)


2. Demenze multi-infartuali e miste
3. Demenze secondarie “curabili” e “non curabili”
• idrocefalo normoteso (curabile)
• ematomi sottodurali cronici (curabile)
• Tumori (non curabile)
• tossiche e metaboliche (non curabile)
• altre cause rare (non curabile)

Noi dobbiamo aiutare il neurologo a mettere il pz in una di queste categorie.


La diagnostica per immagini è utile per vedere se ci sono lesioni vascolari nell’encefalo, e il modo migliore per
studiare i pz con demenza di supposta origine vascolare è la risonanza magnetica. La TC tende a sottostimare
l’entità del danno vascolare.
In risonanza vi aspettate di vedere una serie di alterazioni di segnale che sono espressione della sofferenza
vascolare.

1. Demenze multinfartuali e miste


Nella demenza multinfartuale domina la presenza di lesioni vascolari sovratentoriali
• RM = iperintensità diffuse o focali con caratteristica distribuzione vascolare
(infarti corticali, infarti lacunari e dei gangli della base, sofferenza diffusa della sostanza bianca)
• TC = aree ipodense ma con possibile sottostima del quadro NR

NINDS-AIREN criteria for probable VaD


Criteria Description
1 Dementia
2 Cerebrovascular disease defined by one of: History of cerebrovascular disease
Focal signs on examination (with or without history)
CT/MRI showing lesions that confirm cerebrovascular
disease
3 Temporal relationship between 1 and 2 demonstrated by one of:
Onset of dementia within 3 months following stroke
Abrupt deterioration in cognitive functions
Fluctuating, stepwise progression of cognitive deficits
L’assenza di lesioni vascolari alla TC/RM esclude una VaD probabile.

I principali pattern neuroradiologici di


VaD sono:
1. multi-infartuali
2. stroke su vasi strategici
3. multilacunare sottocorticale
4. Binswanger
5. forme miste di due o più delle precedenti
6. lesioni emorragiche
7. demenze da lesioni sottocorticali simili alla Binswanger CADASIL
8. Angiopatia amiloide e coagulopatie
9. forme miste
157
FORME MULTI-INFARTUALI
• causa di demenza nel ~30% dei sopravvissuti ad uno stroke (4 aa)

Nell’immagine vediamo un pz con un carico di lesioni che si sono sommate nel corso degli anni: il pz ha lesioni
ipodense e ha un carico lesionale periventricolare. Se arriva un pz con questo reperto neuroradiologico, potete
assumere che il pz abbia una demenza multinfartuale. I pz che sopravvivono a uno stroke sviluppano in 1/3 dei
casi una demenza.

Vasi strategici
Emisfero dominante
Entrambe le A.C.A.

Anche singole lesioni, se di grandi dimensioni o in zone critiche, possono causare demenza.
Le regioni in cui una singola lesione può causare deficit cognitivi sono:
1) Corteccia fronto-mesiale (irrorata arterie cerebrali anteriori). Le arterie cerebrali anteriori a volte nascono
da un unico ramo e, se si occludono, danno una lesione bilaterale e il pz può sviluppare demenza.
2) Area temporale
3) Corteccia
4) Sostanza bianca frontale o temporale
5) Aree associative temporo-parietali e parieto-occipitali
6) Infarti bitalamici. Il coinvolgimento di queste aree è molto raro, ma nel 60% dei casi può causare disturbi
cognitivi. L’arteria di Percheron nasce dall’apice della basilare. Se quest’arteria si chiude il pz può
sviluppare un infarto bitalamico.
7) Occlusione dei rami distali frontali e parietali
8) Territori di confine

CONDIZIONE DI SOFFERENZA MULTILACUNARE SOTTOCORTICALE


• infarti di 0.5-1.5 mm
• GB, talamo, capsula interna
• Lenticolostriate, talamoperforanti e corioidee
• 70% dei pazienti con lacune sintomatiche sviluppano demenza

Sono piccole lesioni infartuali di circa 1mm che coinvolgono soprattutto i nuclei della base (globo pallido, talamo,
capsula interna) e sono causate dall’occlusione di piccole arterie (lenticolostriate).
I pz che arrivano alla nostra osservazione con problemi a tali arterie, in un’altissima percentuale di casi sviluppano
demenza (70%).

Lacune: perdite di sostanza grigia; sono dei “buchi”. Ci sono piccoli buchini, nella RM pesata in T2, che
coinvolgono i nuclei della base. Il corrispettivo anatomopatologico sono condizioni di multinfartualità lacunare.
Queste condizioni sono spesso causa di un disturbo cognitivo. Nella diagnosi differenziale con altre patologie, le
lacune, essendo degli infarti, si riconoscono perché sono circondate da sottile alterazioni di segnale (gliosi).

158
DD: spazi perivascolari
Una delle patologie con cui fare diagnosi differenziale sono gli spazi perivascolari. Gli spazi periva scolari sono
dilatazioni che seguono le arterie perforanti e creano piccole sacche di liquor che si manifestano come
iperintensità. Non sono infarti, non sono alterazioni che causeranno demenza; si considerano oggi varianti
anatomiche, e sono riscontrabili anche nei giovani. Negli spazi periva scolari non c’è gliosi.

Quando le lacune si localizzano nella


• testa del caudato,
• nel talamo anteriore o
• lungo il fascicolo mammillo-talamico
possono essere causa di disturbi cognitivi e/o comportamentali per deafferentazione di aree corticali come
dimostrato dalla ipoperfusione secondaria (SPECT) in una serie di lesioni talamiche anteriori.

Meccanismo di deafferentazione corticale. La sofferenza nei nuclei della base porta a sofferenza nella corteccia.

EMORRAGIE
• le microemorragie sono il terzo aspetto riscontrato nelle VaD
• 65% dei casi.
• meglio definite con l’uso di immagini T2*- gradient echo.
• nel maggior numero dei casi le microemorragie e le ischemie della sostanza bianca sono conseguenza
dll’ipertensione sistemica

Piccole emorragia spesso sottocorticali legate spesso ad amiloidosi vascolare.


I puntini neri, nell’immagine, sono microemorragie (ipointensità di segnale
sottocorticale).

BINSWANGER
• Infarti nella SB emisferica
• Demielinizzazione e gliosi
• Arteriosclerosi delle arterie perforanti

• Sono presenti nel 25% dei soggetti > 65 aa


• Alcuni studi non hanno documentato correlazioni tra il declino cognitivo e questo carico lesionale
• altri suggeriscono che il carico lesionale in grado di determinare un deficit cognitivo sia comunque elevato
(threshold di 10 cm2 o del 25% della sostanza bianca totale)

Sofferenza vascolare non tanto nei nuclei della base quanto nella sostanza bianca. E’ legata a una arteriolosclerosi
delle arterie penetranti che vanno a irrorare superficie e corteccia profonda. Si ha una diffusa iperintensità di
segnale della sostanza bianca sottocorticale. Oggi si tende a pensare che per avere un disturbo cognitivo legato
alla sostanza bainca sottocorticale, il carico deve essere estremamente rilevante.
Infatti oggi la Binswanger non si considera una delle cause più frequenti di disturbi cognitivi. E’ un’entità che solo
se estremamente sviluppata può dare un disturbo cognitivo, diversamente dagli infarti strategici o dalla
sofferenza dei nuclei della base.

C.A.D.A.S.I.L
• Familiare mutazione NOTCH3 (19q12)
• emicrania 159
• Disturbi dell’andatura
• Parkinsonismo
• Demenza

Sono pz che ancorché giovani sviluppano lesioni lacunari a livello dei nuclei della base e sofferenza vascolare
subcorticale che interessa i lobi temporali.

• Caso clinico: pz 40 anni con emicrania, TIA ricorrenti, disturbi della memoria. All’RMN si vedono lesioni
sottocorticali temporali e microsanguinamenti !!

FORME MISTE
Le forme miste sono quei pz hc ehanno coesistenza dei fattori di comorbidità su cui si sovrappongono le cause
vascolari.
Il pz nell’immagine ha sia multinfartualità, sia atrofia corticale.
La diagnosi delle forme miste non è facile. Le forme degenerative hanno atteggiamento pi lineare di progressione.
Le forme multinfartuale invece hanno decorso in cui gl infarti causano peggioramento clinico.

The criteria for a diagnosis of mixed AD/VaD were that the course was suggestive of AD, and the patient had focal
neurologic symptoms or brain imaging suggestive of ischemia

Le forme miste hanno due fattori di comorbidità: patologia degenerativa e patologia vascolare. Queste forme
hanno un carico lesionale tra l’Alzheimer e le forme multinfartuali. La diagnosi non è facile; è clinica ed è legata
all’andamento della malattia. Non esiste un criterio radiologico sicuro per dire che si tratta di una forma
degenerativa pura o vascolare pura. Con la diagnostica per immagini possiamo aiutare il clinico.
Clinica: gli infarti danno un andamento a poussée; la malattia degenerativa ha un andamento progressivo. Queste
forme si situano a metà tra questi due andamenti.

Nella personale esperienza [del professore] il carico lesionale è: nei controlli = 2%.
Alzheimer possibile/probabile (MMSE scores, 24–27) = 0.035%.
Alzheimer probabile (MMSE scores, 7–23) = 0.9%.
Nessuna correlazione tra carico lesionale ed rCBV nei pazienti e nei controlli (P = .56).

2. Demenze secondarie “curabili” e “non curabili”


IDROCEFALO NORMOTESO O CRONICO DELL’ADULTO
Salomon Hakim: Some observation on CSF pressure: Hydrocephalic syndrome in adults with “normal” CSF pressure.
Bogota, Javeriana University School of Medicine (Thesis No 957) 1964
Triade clinica di Hakim caratterizzata da disturbo cognitivo, alterazioni della marcia ed incontinenza urinaria.
Possibile esordio monosintomatico
Nell’ambito delle demenze la prevalenza si pone tra il 2 ed il 10%
L’idrocefalo normoteso può essere:
- Primitivo (la maggior parte dei casi è idiopatico)
- Secondario emorragie meningee, meningiti, traumatismi cranici

Idrocefalo normoteso
Il quadro NR tipico è caratterizzato da
• dilatazione ventricolare sovratentoriale
• spazi subaracnoidei della volta conservati o ridotti
• segni di riassorbimento transependimale di liquor (iperintensità periventricolare in FLAIR)

160
Dilatazione ventricolare sopratentoriale dovuta a riduzione del riassorbimento del liquor. Se vi capita un pz con
quella triade sintomatologica, o anche con uno solo di quei tre sintomi, ma vedete RM con notevole dilatazione
dei ventricoli, con gli spazi sub aracnoidei che si vedono poco, dovete pensare all’idrocefalo normoteso.
Il liquor, prodotto dai ventricoli, non viene riassorbito in maniera corretta dalle granulazioni del Pacchioni. La
tenue iperintensità di segnale periventricolare è espressione del riassorbimento del liquor da parte dell’ependima
ventricolare (riassorbimento transependimale): il liquor forza le pareti dei ventricoli.

La diagnosi di idrocefalo normoteso è sostanzialmente clinica, possono essere di ausilio alla decisione chirurgica:
- la valutazione della dinamica liquorale con TC e somm. endorachide di mdc. La cisternoTC vi rende edotti
del fatto che esistono alterazioni della dinamica liquorale. Il liquor rientra nel sistema ventricolare dagli
spazi sub aracnoidei.
In condizioni fisiologiche a 24 ore il contrasto non deve refluire nel sistema ventricolare. Nel’idrocefalo
normoteso invece il contrasto va a disegnare le cavità ventricolari.
- la dinamica liquorale con RM (in grado di differenziare pazienti da controlli, ma non responders allo shunt
da non responders). Si può poi richiedere lo studio dell’esame liquorale tramite la RM: la RM studia
quanto flusso passa nell’acquedotto di Silvio in un minuto. Esistono valori soglia oltre i quali l’esame si
considera patologico.

Tap Test: l’esame che funziona meglio è non radiologico, ma clinico. Prevede il drenaggio liquorale tramite
puntura lombare. Se il pz migliora clinicamente, questo è l’indice può sicuro per documentare l’idrocefalo
normoteso.

EMATOMA SUBDURALE CRONICO


Una delle possibili complicanze di un trauma cranico, anche lieve, nel pz anziano è lo sviluppo di questi ematomi.
Questi possono causare compressione degli emisferi cerebrali e determinare un disturbo cognitivo abbastanza
rapido.
In presenza di un deterioramento cognitivo in un pz anziano che ha avuto un trauma  posso pensare anche a
questa possibilità.
TC e RMN possono dare buone informazione.

AIDS DEMENTIA COMPLEX


Iperintensità diffusa della sostanza bianca alla RM con sequenze T2 pesate
Se fate un’indagine neuroradiologica appare una diffusa iperintensità molto sfumata che coinvolge la sostanza
bianca. Il virus si replica nella glia, sofferenza con gliosi periferica progressiva.

MALATTIA DI CREUTZFIED-JACOB
Demenza, atassia, mioclono, EEG specifico
Alterazioni di segnale (sequenze in diffusione)del
• neostriato che non appare atrofico (90%)
• talamo (70%, specie nella variante bovina)
• e/o corticali

Demenza rapida, ingravescente


In questo settore la RM è di grandissimo ausilio diagnostico perché in questa malattia (da prioni) manifesta
soprattutto nelle immagini pesate in diffusione (si usano nell’ischemia per far vedere l’edema citotossico) si crea
iperintensità di segnale nei nuclei della base (in particolare caudato e lentiforme) o a livello della corteccia, che è
tipica e precoce di questa patologia.

SINDROME DI WERNICKE
• nistagmo
• atassia
• diplopia
• confusione
• amnesia
• confabulazione

E’ una malattia frequente soprattutto negli ospedali, soprattutto nei gastroresecati, che hanno qualche
difficoltà nel riassorbimento della tiamina. Iniziano a sviluppare diplopia, atassia. L’aspetto RM è caratteristico:161
sono pz che sviluppano alterazioni di segnale in T2 sul grigio periacqueduttale e a ridosso delle pareti del III
ventricolo con coinvolgimento delle pareti acqueduttali, e alterazioni dei corpi mammillari. Il neurologo poi fa
dosaggi della tiamina e trova che il pz ha un deficit. Queste forme sono curabili con terapia sostitutiva.

PROCESSI ESPANSIVI FRONTALI: MENINGIOMI


Esiste una patologia espansiva a livello del lobo frontale. Una lesione che ha poco edema (il che fa pensare che
cresca con lentezza) a livello frontale può portare il pz ad avere disturbi cognitivi.

GLIOMI A FARFALLA
90% di questi pazienti hanno deficit cognitivi (memoria, attenzione, linguaggio)
Il glioblastoma è un tumore che cresce velocemente. i disturbi sono più rapidi specialmente quando infiltra il
corpo calloso.

3. Demenze degenerative
Il radiologo qui vede poco. Quando il pz è in forma iniziale l’RMN dà scarso ausilio. Quando la malattia evolve, ci
sono segni di atrofia ma sono comunque molto tardivi.

DEMENZA FRONTO TEMPORALE


Malattia di Pick e degenerazione fronto-temporale
Grave atrofia frontale e temporale, riduzione spessore della corteccia, alterazioni di segnale sottocorticale, atrofia
della testa del nucleo caudato
Preservazione corteccia pre e post-rolandica, della corteccia temporale superiore e del giro di Heschl

MALATTIA DI PICK
atrofia lobare fronto-temporale “a lama di coltello”
iperintensità sostanza bianca sottocorticale

In una fase avanzata della malattia notate che, mentre le lesioni occipitali e parietali sono pressoché normali, i
lobi frontali sono marcatamente atrofici, così come i lobi temporali.

MALATTIA DI ALZHEIMER
• Atrofia globale
• atrofia specifica della regione ippocampale e TP
• Lesioni aspecifiche della sostanza bianca-carico lesionale

Nelle forme più precoci è specifica dell’ippocampo e del lobo temporale mesiale. Nelle forme più avanzate:
atrofia globale di tutto il cervello.

Atrofia
Perdita neuronale progressiva, in particolare del lobo temporale mesiale, sede delle normali
funzioni cognitive principalmente compromesse nella DA
Il grado di atrofia è correlato alla gravità della malattia

Valutazione dell’atrofia:
1. Soggettiva, visiva
2. Oggettiva, metodi lineare bidimensionale
3. Oggettiva, metodo volumetrico tridimensionale con segmentazione
4. Oggettiva, analisi del voxel, sperimentale

Atrofia – metodo visivo


Atrofia
Sezioni assiali e coronali
• corni temporali
• fessura ippocampale
• cisterne silviane
• cisterne soprasellari
Il lobo temporale ma anche quelli frontali sono atrofici. Gli spazi sub aracnoidei sono molto dilatati, la
corteccia è raggrinzita. 162
1. Metodo visivo
• Non ha dimostrato un’accuratezza sufficiente da poter essere considerato per la stima dell’atrofia
• Scarsamente attendibile per l’elevata variabilità inter- e intraoperatore non fornendo nessuna
informazione diagnostica aggiuntiva
• Tuttavia: l’accuratezza aumenta se considerata in associazione con i MMTE
• Vantagiose dal punto di vista costo-beneficio: effettuate su pellicole e non necessitano di tecnologia
aggiuntiva.

2. Metodo lineare
- larghezza minima del lobo temporale mesiale su scansioni orientate sul lobo stesso (-20° sul piano orbito-
meatale). (1)
- distanza interuncale (30 mm) (2)
- altezza dell’ippocampo (3)
Vi sono delle misure convenzionali che però non sono usate in clinica (non bisogna saperle). Si misura la distanza
tra i due ippocampi, lo spessore dei due ipocampi.

Atrofia metodo lineare


• Più accurato del metodo visivo
• sensibilità (80%) e specificità (70%) maggiori del metodo visivo
• Relativamente obbiettivo, quantificabile e riproducibile
• Stessi vantaggi di costo-beneficio del metodo visivo.

3. Metodo volumetrico
Misurazioni globali del volume del cervello.

Atrofia
I pz con Alzheimer hanno un volume cerebrale ridotto rispetto ai controlli.

Metodo volumetrico 3D con segmentazione

Le tecniche di segmentazione hanno consentito di valutare che nell’Alzheimer è coinvolta prevalentemente la


corteccia. Nei pz con Alzheimer, rispetto ai controlli, la differenza si ha soprattutto nella quantità di sostanza
grigia (non tanto di sostanza bianca).

Atrofia distrettuale – metodo volumetrico


• specificità 80-94%; sensibilità 60-100%
• obbiettivo, quantizzabile e riproducibile
• Ancora svantaggioso rapporto costo-beneficio: necessità di particolari software e hardware e di
workstation dedicate dove inviare le immagini digitali per il post-processing
• Non disponibilità di tale tecnologia nella maggior parte dei centri diagnostici
Non ancora ipotizzabile utilizzare tale metodica
nella routine clinica

Atrofia distrettuale – VBM


Il metodo basato sull’analisi dei voxel nelle immagini RM 3D pesate in T1 mappa i cambiamenti della densità della
sostanza grigia in casi patologici
Le immagini pesate in T1 vengono:
• segmentate in 4 classi di tessuti sostanza bianca, sostanza grigia, liquor e altro, utilizzando un software
specifico che calcola la probabilità di appartenenza ad una classe di tessuto
• normalizzate nello spazio
• smoothing di 1-2 mm per evitare errori per differenze anatomiche individuali e per aumentare il rapporto
segnale-rumore.

La vbm (voxel based morphometry) è una tecnica oggi utilizzata soprattutto con finalità di ricerca. Consente di
fare un match statistico per confrontare gruppi di soggetti (ad esempio un gruppo di pz sospetti malati con un
gruppo di soggetti sani). Non è affidabile per valutare il paziente singolo.
163
Partendo da immagini di risonanza magnetica alla fine viene stressata, evidenziata solo la sostanza grigia, con
delle procedure matematiche. Si analizzano gruppi di soggetti così elaborati confrontandoli con gruppi di
controllo. Vengono fuori immagini, mappe in cui, laddove esistono differenze di rappresentazione dei voxel
corticali, avete mappe colorimetriche.
Questa tecnica vi consente di valutare in termini quantitativi le differenze di sostanza grigia tra i pz.

Atrofia distrettuale – vbm


Surface Rendering (SR)
mostra in rosso i voxel con la
diminuzione della densità
della SG. Anche se le
informazioni sono le
medesime delle precedenti
con il SR permette una
migliore visualizzazione
topografica dell’atrofia

Il rosso mostra le regioni con le differenze tra Alzheimer e sani.

E’ sempre una tecnica che confronta gruppi contro gruppi. Consente di seguire i pz nel tempo e di studiare le
patologie degenerative.

TECNICHE FUNZIONALI
• alterazioni strutturali DWI
• perfusione RM
• metabolismo RMS
• attivazioni corticali RMf

VB-DTI
Ridotta anisotropia (FA) in fasci di SB di associazione tra aree corticali affette nella malattia

Queste sono tecniche di ricerca pura, non di diagnostica. Si usa il VB per analizzare non solo la corteccia ma anche
la sostanza bianca subcorticale. Nell’Alzheimer la quantità di sostanza bianca è uguale a quella dei sani, ma
qualitativamente ci potrebbe essere un’alterazione. C’è tutto un filone di ricerca. Si comincia a dimostrare che
esistono modificazioni di fasci frontotemporali nei soggetti con Alzheimer rispetto ai controlli. Queste alterazioni
della connettività sottocorticale sarebbero ancora più precoci rispetto alle alterazioni (atrofia) della corteccia,
come se la malattia iniziasse con un danno delle connessioni sottocorticali. Ma questi sono tutti studi.

Studio dei pazienti a rischio (ApoE-3/4). Vengono proposti task mnemonici ai pz. I pz con allele ApoE4 sono a
rischio di sviluppare la malattia. Si è visto che soggetti che hanno questo allele anche senza malattia, per
rispondere allo stesso task mnemonico devono attivare più corteccia rispetto ai soggetti normali.
Sono tutti studi non di applicazione clinica, ma di ricerca.

Conclusioni
• le indagini neuroradiologiche rappresentano uno step irrinunciabile nella gestione diagnostica di un
paziente con i sintomi di deterioramento cognitivo.
• La RM è oggi l’esame di prima scelta, indispensabile nella diagnosi differenziale delle demenze
degenerative e non (soprattutto vascolari)
• In alcuni casi, anche se meno accurata la TC è un esame sempre disponibile poco costoso e fornisce
informazioni sufficienti ad escludere molte forme reversibili di demenza (può sottostimare la componente
vascolare)
• è ipotizzabile un ruolo futuro nella diagnostica delle tecniche avanzate (VBM, studi funzionalli,
trattografia)

Se sospettate che il soggetto possa sviluppare un disturbo cognitivo le indagini radiologiche sono importanti. Lo
164
studio diagnostico migliore è la risonanza. Se la risonanza non è disponibile, la TC può essere un surrogato ma può
sottostimare l’entità del problema. Poi c’è tutto il filone di ricerca su studi funzionali, analisi dei voxel. Può darsi
che tra 5-10 anni queste nuove metodiche diagnostiche possano essere applicate nella clinica.

165
06/04/011

Prof. Giubilei

TERAPIE DEMENZE
1. Malattia di Alzheimer:
Nella storia naturale dell’Alzheimer inizio la terapia nella fase clinicamente lieve e moderata, faccio si che la
malattia non tenda a peggiorare ma cmq non siamo ancora in grado (sono in corso studi sperimentali) di fare un
trattamento che mi garantisca un ritorno all’integrità precedente, agendo a livello eziopatogenetico; noi facciamo
un trattamento sintomatico.

VALUTAZIONE GENERALE DEL PZ CON DEMENZA:


devo prendere in considerazione i sintomi cognitivi, i sintomi comportamentali, e come essi influiscono sulla
autonomia funzionale.

Per i sintomi cognitivi ho farmaci che agiscono su:


-sistema glutammatergico che agisce sugli NMDA (Memantina)
-sistema colinergico che agiscono bloccando l’acetilcolinesterasi, cioè ibinitori delle colon esterasi (Donepezil,
Rivastigmina, Galantamina). Questi tre farmaci hanno più o meno la stessa efficacia clinica: la Rivastigmina si può
usare anche sotto forma di cerotto transcutaneo per cui ha minori effetti collaterali e inoltre agisce anche sulla
butirrilcolinesterasi, gli altri due invece si assumono per via orale ed è sufficiente una sola somministrazione. Cmq
i trial dicono che l’efficacia è la stessa.
Le indicazioni del SSN prevedono che tali farmaci necessitino della prescrizione da parte di centri UVA (centri
Alzheimer).

Effetti collaterali:
 Rallentano la conduzione cardiaca per cui nei blocchi AV sono controindicati così come nella bradicardie;
 comportano bronco-costrizione quindi teniamo presente che nelle patologie BPCO sono controindicate;
 stimolano a livello centrale con il rischio di irritazione corticale che può favorire l’insorgenza di crisi epilettiche
(un malato di Alzheimer è di per se più soggetto a crisi epilettiche).
 Sono possibili problemi gastrici meno con la somministrazione trans dermica di Rivastigmina.
 Le Memantina ha un meccanismo d’azione sull’ NMDA, non dà grandi problemi ma, essendo uno stimolate
cerebrale, se usata in associazione con inibitori della colinesterasi, questo può causare aumento dell’
eccitabilità (soprattutto in un pz ansioso e iperattivo) e maggior rischio di sviluppare crisi epilettiche.

Vediamo quindi che il nostro trattamento non va ad agire sulla degenerazione neuronale, sull’amiloide o sui
glomeruli neurofibrillari, cioè non blocco la progressione della malattia.

Dato che interveniamo sugli episodi sintomatici, perché non agire nelle fasi più precoci (fase MCI di Mild cognitive
Impairment, disturbo isolato di memeoria)?
All’ inizio della malattia, nella fase di MCI, il cervello è capace di attivare meccanismi di compenso, attivando
fisiologicamente il sistema colinergico. Quindi dando un farmaco che stimola il sistema colinergico che sta già al
massimo non avrò nessun effetto. Per questo motivo questi farmaci non sono consigliati allo stadio di MCI, ma li
andrò a somministrare in uno stadio un po’ più avanzato quando il tono colinergico comincia a calare.

CONCLUSIONI:
-Tutti gli Ache-i (inibitori dell’ acetilcolin esterasi) dimostrano la stessa efficacia sul deterioramento cognitivo nella
fase lieve-moderata di malattia, che si mantiene anche a distanza di un anno ed è maggiore ai dosaggi più elevati.
-La Memantina mostra un’efficacia sul deterioramento cognitivo soprattutto nella fase moderata-severa di
malattia, mentre gli inibitori delle colinesterasi (AcheE-i) negli stati più lievi.
-L’efficacia degli Ache-i e della Memantina sul deterioramento cognitivo è estremamente eterogenea. Entrambi
hanno risposta molto variabile a livello interindividuale, e non si capisce il perché di questi stati di responder e
non responder; probabilmente i meccanismi di compenso cerebrale sono estremamente eterogenei: c’è un 60%
che risponde ( un 15% che risponde molto bene), un 40% che non risponde, inoltre più il soggetto è giovane
minore sarà la riposta farmacologica e si avrà un decorso più veloce con maggiore progressione della malattia.
166
-L’efficacia degli Ache-i e della Memantina sullo stato funzionale, misurato con scale specifiche, è limitata ma
sembra mantenersi anche dopo un anno.
-Migliorando la parte cognitiva avrò anche un miglioramento funzionale.

Studio sul trattamento nella fase MCI: si sono utilizzate terapie varie e disparate a base di vitamine e antiossidanti,
ma non ci sono linee guida.

Per i sintomi comportamentali: presenti in tutte le demenze, sono quelli che danno più problemi ai familiari e al
pz e in generale alla società (immagina un pz con afasia e disturbi di memoria che però è tranquillo e magari sta
semplicemente tutto il tempo sul divano, e invece un altro che tende a scappare di casa, che è violento e non si
riesce a contenere; sono situazioni del tutto differenti che hanno necessità differenti, quindi i disturbi
comportamentali sono spesso causa di richieste di ricovero, assistenza…).

I disturbi comportamentali si hanno sia a causa di fattori genetici e non modificabili che per fattori su cui posso
intervenire modificandoli, come cause iatrogene, cause somatiche (ad esempio un dolore, una febbre) cause
psichiche, fattori ambientali. Prima di dare un farmaco devo pensare di intervenire su questi fronti.
Se non trovo la causa devo iniziare la terapia: in prima battuta uso gli inibitori delle AchE-i, infatti i farmaci anti
demenza possono migliorare tanto i sintomi cognitivi quanto i sintomi comportamentali; poi uso i neurolettici, sia
tipici che atipici (Serenase solo se sono presenti allucinazioni). Ovviamente parto sempre da quelli con meno
effetti collaterali, dato che in alcuni casi i neurolettici aumentano il rischio della mortalità, per cui devo usarli con
cautela.

Terapia farmacologica:
• Farmaci antidemenza
• Antipsicotici atipici
• Antipsicotici tipici
• Anticomiziali
• Antidepressivi
• Benzodiazepine (non raccomandate)

-farmaci antidemenza: cioè quelli di cui abbiamo parlato prima per i disturbi cognitivi, che possono migliorare
anche i disturbi comportamentali; questo perché i disturbi comportamentali (come le allucinazioni della demenza
a corpi di Lewy) sono spesso dovuti a sbilanciamento dei sistemi colinergico (troppo basso) e dopaminergico
(troppo alto). Per cui per iniziare vedo come va la terapia cognitiva antidemenza e come reagisce anche a livello
comportamentale: a volte lo migliora a volte lo peggiora, è individuale.

-antipsicotici tipici
-antipsicotici atipici
Tutti gli antipsicotici (neurolettici) danno alterazioni extrapiramidali (ad es il Serenase dà Parkinson se preso per
lungo tempo), soprattutto se il pz è anziano. Se un pz anziano con demenza sviluppa disturbi motori da
parkinsonismo iatrogeno allora finirà allettato, e così avremo una riduzione dell’ aspettativa di vita. Ne deduciamo
che i neurolettici vanno usati con cautela. Gli atipici danno meno problemi di questo tipo ma cmq ne danno e si ha
sempre aumento del rischio di mortalità. 167
È stato fatto uno studio sugli antipsicotici atipici (Olanzapina, Risperidone, Quetiapina) messi a confronto rispetto
al placebo e si è visto che più o meno tutti i pz hanno interrotto la terapia dopo lo stesso periodo di tempo, o per
mancato funzionamento della terapia o per problemi legati alle complicanze: ovviamente i più “leggeri” (placebo)
danno meno complicanze ma funzionano di meno, mentre i più “forti” funzionano meglio ma danno più
complicanze.

-BDZ ,in generale non si danno, solo il Rivotril per indurre il sonno, ma in generale non si danno perché causano
problemi attentivi e peggiorano lo stato cognitivo.

CONCLUSIONI:

È importante la prevenzione primaria e secondaria: posso agire innanzi tutto eliminando i fattori di rischio cerebro
vascolare, che danno problemi tipo stoke e TIA e inoltre agiscono sulla demenza in modo diretto; prevenzione
secondaria si fa quando sono in MCI in cui non ho linee guida per farmaci ma posso dare ad es anticoagulanti.

Terapia sperimentale
Esistono molte molecole in sperimentazione per la terapia sull’Alzheimer.
Si sta studiando su farmaci che agiscono sul sistema della cascata dell’amiloide, e farmaci che non agiscono sulla
cascata, ma sulla proteina tau e sulla neuro-protezione; quelli in fase più avanzata sono i primi, che bloccano la
cascata dell’ amiloide.
In questo gruppo vi sono quelli che aumentano la degradazione dell’amiloide e ne favoriscono la dispersione,
come ad esempio il “Vaccino”, che è in studio dal 2000 ma, dato che si riscontrarono casi di meningoencefalite nel
corso del trial, è stato bloccato. Si è cmq visto che chi aveva fatto la vaccinazione aveva effettivamente meno
amiloide (valutato in corso di esame autoptico) di chi non l’aveva fatto, ma in vita non aveva dimostrato
particolare regressivo dei sintomi clinici.
In questi anni si sono cercati atri tipi di meccanismi che eliminassero i residui di amiloide senza pericolosi effetti
collaterali, valutando i meccanismi del sistema immunitario ad esempio a livello della immunizzazione passiva
(come il Bepineuzumab, che però ha dato risultati per lo più negativi).
Perché anche se ottengo un’ effettiva riduzione dell’amiloide, non assisto ad un miglioramento clinico?
Forse perché iniziamo troppo tardi ad intervenire, quando l’amiloide ha fatto già danni irreversibili; un’altra
ipotesi è che l’amiloide non sia la causa del danno ma solo un epifenomeno di un danno causato da altri
meccanismi, magari dalla proteina tau.
Altri studi sono su farmaci che agiscono sulla proteina TAU e sui suoi livelli di fosforilazione, oppure che agiscono
da neuroprotettori sulla membrana mitocondriale, conferendone stabilità. Tali risultati si sono dimostrati ancora
più scadenti.
Non ci sono risultati effettivi intervenendo con fattori di crescita o cellule staminali

II ORA
Prof Antonini
MALATTIE DEL MOTONEURONE
Casi clinici: per darci un’idea generale di come possono presentarsi in modo diverso pz con stessa patologia:
1) Maschio 50 anni che ha problemi ha camminare, sensazione di guizzi muscolari, difficoltà negli esercizi di forza
negli arti. All’esame obbiettivo ha andatura paraparetico spastica strisciano la punta dei piedi a terra,
iperreflessia, Babinsky +, deficit di forza nei muscoli prossimali, e anche nelle mani, guizzi muscolari del tronco.

2) Donna 50 anni che dice che le va di traverso l’acqua e che ha problemi a pronunciare certe parole, vediamo se
ha difficoltà ha pronunciare la tipica parola “extraterritorialità”, e infatti non sa scandire le diverse 168
componenti della parola. All’esame obbiettivo vedo la lingua che ha delle fossette come se il muscolo si fosse
atrofizzato in qualche punto, e vediamo anche dei guizzi muscolari, bevendo effettivamente ha problemi a
deglutire, riflessi vivaci, Babinsky +.s

3) Maschio 50 anni che da un po’di tempo avverte crampi muscolari, debolezza agli arti inferiori, vediamo quando
cammina ha deambulazione che tende a steppare cioè con punta dei piedi che ricade in basso, forza degli
estensori è ridotta, debolezza distale ma riflessi achillei conservati o accentuati, guizzi e fascicolazioni, deficit di
forza segmentali nelle mani in particolare dei muscoli intrinseci.

Tutti e tre questi pz hanno lo stesso tipo di malattia che è la:


MALATTIA DEL MOTONEURONE
e in particolare la SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA che però manifestano in modi diversi.
Anche la poliomielite è una malattia del motoneurone e ci sono anche malattie congenite come le atrofie
muscolari sistemiche (SMA) con gravità diverse.
Le malattie del motoneurone comprendono :
 Poliomielite anteriore acuta
 Sindrome post-polio
 Sclerosi laterale amiotrofica e sue varianti
 Atrofie muscolari spinali

LA SLA
Malattia neurodegenerativa (non infiammatoria, né traumatica), progressiva che interessa in modo primario
motoneuroni sia corticali (I) che midollari (II).
Esito infausto in tempi variabili di solito prima dei 5 anni dall’esordio della malattia, perché non conosciamo la
causa e non abbiamo una terapia efficace.
La morte è data dalla paralisi dei muscoli respiratori.

Un po’ di storia: La conoscenza di questa malattia si è sviluppata in 150 anni, per la prima volta negli anni 30 Brain
unifica le 4 forme cliniche della malattia in Malattie del Motoneurone. In seguito viene scoperta l’esistenza di
clusters nella popolazione mondiale al cui interno la malattia è molto frequente e si associa ad altre patologie
come Parkinsonismo (isola di Guam, per cui si pensò a fattori ambientali del Pacifico Occidentale). Negli anni ’90 si
individuarono forme familiari di mutazioni della superossido-dismutatsi Cu/Zn sul cr 21.
Infine si apre il capitolo riguardante una predisposizione genetica a sviluppare la malattia.
Sopravvivenza: il 50% muore entro 3 anni, il 90% entro 5 anni.
In particolare la forma con impegno bulbare (Paralisi Bulbare Progressiva) ha maggiore probabilità di
coinvolgimento respiratorio.

Fattori di rischio:
 età: picco di esordio tra 65-70 anni anche se abbiamo anche esordi precoci intorno ai 45 anni, la prognosi è
migliore nei pz con esordio precoce
 sesso: maschile, non ha valore nella forma familiare, e nella PBP dove è il sesso F che è più a rischio.
 fattori ambientali: mangiatori di chicas nell’isola di Guam, giocatori di foot-ball (forse per l’uso di sostanze
dopanti, o per i diserbanti usati nei prati da gioco o per i traumi, ma cmq non è chiaro), lavoratori di dispositivi
elettrici.

Le parti del SN che ammalano riguardano il sistema motorio che però non dobbiamo pensare essere limitato solo
al I e II motoneurone, ma coinvolge anche sistemi di connessione sensitivi a livello corticale.
Ad es tramite la ctx limbica le emozioni influenzano il controllo motorio (riso e pianto spastico della sindrome
pseudobulbare, cioè incontinenza emotiva data da alterazioni delle vie che connettono il sistema limbico al
sistema motorio).
Dalla corteccia partono le vie piramidali che scendono passando nel mesencefalo e arrivano al ponte dove dal
fascio piramidale si stacca la componente motoria per i nuclei dei nervi cranici (VI VII IX X XI XII) mentre il resto poi
scende al bulbo, e lì l’80-90% delle fibre decussano, e vanno nel midollo a regolare la motricità degli arti, mentre il
10 % rimane omolaterale e forma il fascio piramidale diretto che controlla il tono assiale del tronco.
Nel controllo motorio c’è sia il controllo piramidale, sia extrapiramidale dal ponte in cui abbiamo i fasci vestibolo
spinali e reticolo spinale (sistema extrapiramidale). Le afferenze vanno sugli alfa, gamma e interneuroni che
stanno nella sostanza grigia del midollo nelle corna anteriori.
169
La SLA non è quindi una malattia solo del I e II motoneurone ma è una malattia da considerare come sistemica.

Correlati clinici del danno anatomico:

I motoneurone II Atipiche
motoneurone

Debolezza Debolezza Demenza


Spasticità Atrofia Deficit
sensitivi
Impaccio motorio Fascicolazioni Deficit sfinterici
Riflessi vivaci Crampi Alterazione oculomozione
Riflessi patologici Iporeflessia
Segni pseudobulari
Conservazione dei ROT a
livello degli arti atrofici

Danno del I motoneurone :


- Le vie cortico-spinali (C-S) se danneggiate danno spasticità con perdita di controllo del tono muscolare. Questa
inizialmente si manifesta dando riflessi vivaci patologici cioè policinetici in cui vedo che si contrae anche un
muscolo che non ho stimolato con il riflesso, questa è una condizione di ipereccitabilità e diffusione dell’ area
reflessogena: Fenomeno di Hoffmann con eccitazione del riflesso flessore delle dita cioè stimolo la falange distale
di un dito in flessione vedo che si flettono anche le altre dita.
- Sensazione soggettiva di perdita della destrezza motoria come nell’abbottonarsi o eseguire movimenti ritmici
come saltellare su un piede o fare cambiamenti rapidi di direzione.
- In genere stancabilità, pesantezza degli arti.
- Babinsky + cioè dorsiflessione dell’alluce alla stimolazione plantare. Quando ho deafferentazione tra ctx e vie
spinali ho inizio della spasticità in flessione degli arti inferiori cioè fenomeno della triplice flessione di gamba su
coscia e coscia sul bacino (anche il Babinky fa parte di questa triplice flessione da quanto abbiamo capito)
In alcuni casi Babinsky può mancare perché la via piramidale è troppo danneggiata e il è muscolo atrofico però
rimane il riflesso del tensore della fascia lata cioè il tratto più prossimale del riflesso di triplice flessione.
- Coinvolgimento dei nervi cranici chesi presenta disartria e disfagia ( quelle neurologiche sono sempre paradosse,
cioè iniziano per i liquidi ). Per mancata coordinazione dei muscoli laringo faringei ho passaggio di acqua nelle vie
aeree, questo differenzia la disfagia sopranucleare (questa della SLA) da una paralisi del velo pendulo in cui invece
i liquidi tendono a uscire dal naso perché il velo non chiude il rino faringe.

Danno del II motoneurone:


- Debolezza, intesa come perdita della forza muscolare, valutabile facendo l’esame della forza segmentale. La
debolezza interessa tutti i gruppi muscolari (difficoltà a salire le scale) e c’è atrofia, tipica la mano con atrofia dei
muscoli interossei che inizia dalla parte laterale della mano e interessa poi la parte mediale.
- Atteggiamento della testa cadente per interessamento muscoli assiali, braccia che ciondolano per
interessamento degli arti ( detto atteggiamento a man in the bowel, bara), deficit nell’estensione dorsale nel
piede.
- Fascicolazioni che però non sono esclusive della SLA e anzi a volte sono benigne e non hanno significato
patologico, sono quindi ipereccitazioni a volte prive di significato, soprattutto nel soggetto normale possono
esserci nel polpaccio.
- Crampi frequenti e penosi e vanno trattati per migliorare la qualità della vita
- I muscoli innervati dai nervi cranici possono essere atrofici come la lingua che è innervata dall’ ipoglosso e sarà
atrofica da ambo i lati (diagnosi differenziale con paralisi dell ipoglosso che è monolaterale), movimenti
vermicolari dei muscoli linguali ( la lingua va esaminata mantenendola dentro la bocca, se no ci confondiamo
perché è difficile mantenere la lingua protrusa ferma anche nei soggetti normali)

170
Sintomi atipici: deficit cognitivi nel 5% dei pz (moltissimo nelle forme del Pacifico), in Europa di solito associa alla
demenza frontotemporale con deficit esecutivi e di memoria.
Anomia frequente ma mascherata dalla disartria
Distrubi dell oculomozione (movimenti saccadici verticali) anche se di solito nella SLA NN CI SONO. Disturbi
extrapiramidali 5% come autonomici a livello cardiaco, cmq asintomatici.
Dalla slide:
• Deficit cognitivi: 5% dei pazienti
Deficit dei processi esecutivi
Disturbi della memoria
Anomia frequente ma mascherata dalla disartria
Demenza fronto-temporale
ALS del pacifico occidentale: 38% demenza
• Disturbi dell’oculomozione
Movimenti saccadici verticali
• Disturbi extrapiramidali: 5%
Riflessi posturali alterati
Retropulsione
• Disturbi disautonomici
Denervazione simpatica cardiaca

Tipi particolari di SLA:


SLA FAMILIARE
• 5-10% dei casi di SLA
• Trasmissione AD (raramente recessiva)
• Età di esordio più precoce
• Non c’è differenza fra sessi
• Durata di malattia più breve
• Prevalente esordio agli arti inferiori
• Mutazione Cu/Zn SOD1 nel 20%

SLA del Pacifico Occidentale


• 50-150 volte più frequente
• Isola di Guam (Associata a Parkinson)
• penisola di Kii
• Nuova Guinea Occidentale

La forma tipica dell’ Isola di Guam si manifesta con debolezza e parkinsoniso, (su di essa è stato scritto anche un
libro: “l’isola dei senza colore” di Oliver Sacks). In questa isola consumavano la noce della chica che contiene una
neurotossina, tale noce veniva grattata e utilizzata per fare il pane, ma la quantità di neurotossina residua nella
farina non sembrava però sufficiente a causare una tale intossicazione, si osservò poi che queste popolazioni
mangiavano anche un tipo di volatile che aveva una dieta a base di chicas! Era quindi così che assumevano grandi
quantità di neurotossina.

Come ammala e degenera il motoneurone nella SLA:


Intanto usciamo sciamo dalla convinzione che sia coinvolto solo il motoneurone, pensiamo anche alla glia e agli
astrociti, è una malattia multifattoriale.
Ruolo importante: eccitotossicità del glutammato, accumulo di ROS, degenerazione dei neurofilamenti nel
neurone con perdita della funzione di ripulitura del motoneurone, accumulo di materiale mitocondriale
degenerato… la cellula diviene come una discarica che va poi in apoptosi!
I neuroni che degenerano rendono necessaria la forte attivazione compensatoria dei neuroniche stanno bene e
che a loro volta si esauriscono: questo causa un automantenimento della malattia che tende progressivamente ad
evolversi.

DIAGNOSI di SLA: valutazione clinica a cui associamo come supporto diagnostico l’esame elettromiografico e gli
esami di neuroimaging e i test di laboratorio.
L’esame elttrodiagnostico serve per confermare che la debolezza sia data dalla denervazione causata da patologia
del corpo cell non da patologia della mielina, ha quindi valore di conferma.
171
La RM e il laboratorio servono per escludere altre patologie: escludere malattie dell encefalo (es. meningioma) e
del midollo di tipo non degenerativo, richiedere immunofissazione per escludere gammopatia monoclonale (che
può dare forme pseudo polinevritiche), valutare eventuale deficit di B12, elettroliti per iperparatiroidismo.
Esame clinico suggestivo + positività di elttromiografia + negatività RM /laboratorio= diagnosi di SLA

TERAPIA: O meglio gestione del pz, dal momento che non c’è cura.

- Comunicazione della diagnosi: molto problematica, per cui sono stati anche stilati dei codici per fare questa
comunicazione nel modo migliore possibile.

- Organizzazione di un team multidisciplinare: E’ una patologia grave che coinvolgerà diversi organi per cui
saranno necessari diversi specialisti che interevrranno anche a livello familiare: Fisioterapista e terapista
occupazionale, Nutrizionista, Infermiere, Psicologo

- Farmacoterapia: L’unico farmaco riconosciuto è il Riluzolo (Rilutek) che allunga la sopravvivenza solo di un
minimo e non migliora la qualità della vita, è usato solo perchè dare un farmaco rassicura sia il pz che il medico
ma ha cmq alti costi e pochi benefici.

- Trattamento dell’insufficienza respiratoria: Importante la spirometria e inizialmente la ginnastica respiratoria e


la fisioterapia aiutano a eliminare l’accumulo di materiale mucoso che favorisce le infezioni e limita la superficie
alveolare, quando la CVF si avvicina la 50% pensiamo a trattamenti non invasivi come la respirazione con c-PAP
per arrivare poi fino alla tracheostomia che però crea problemi etici: in pratica tengo in vita il pz senza
prospettive di sopravvivenza e gli impedisco di morire. In italia la scelta non è del pz, ed è terribile perché nel
momento in cui il pz comincia a respirare male viene portato in prontosoccorso, viene direttamente intubato
senza esprimere la sua volontà e rimane con la ventilazione assistita e così comincia la sua sopravvivenza.

- Trattamento della scialorrea: Anticolinergico come la scopalamina o botulino ecoguidato della parotide per
ovviare alla scialorrea.

- Trattamento della disfagia : può essere necessario ricorrere alla PEG cioè di inserire nello stomaco il materiale
alimentare.

- Trattamento del dolore e dei crampi

- Cure terminali : I movimenti egli occhi sono conservati quindi i pz possono usare gli occhi ad esempio per
utilizzare schermi che rilevano questi movimenti e gli permettono di comunicare.

172
08/04/2011

Prof. Orzi

CIRCOLAZIONE CEREBRALE
Le conoscenze sulla circolazione cerebrale hanno inizio negli anni ‘40 con la misurazione del flusso ematico
cerebrale nell’uomo con il metodo di Kety e Schmidt. In questi anni non si sapeva nulla sulla circolazione cerebrale,
si mettevano dei flussimetri negli animali.
Il metodo di Kety e Schmidt usava il protossido d’azoto come tracciante, questo veniva messo nel circolo
sanguigno per inalazione e poi per il principio di Fick veniva misurato il flusso ematico cerebrale per unità di
massa per tempo, è come se voi misuraste in un orto quanta acqua arriva nelle radici per unità di tempo, è
un’unità di perfusione.
Il flusso cerebrale è di 57 ml/min/100g, quindi circa 1/5 della portata cardiaca. Il cervello pesa circa 1,5 kg,
rispetto al resto del corpo prende molto più sangue dal cuore. Misurando la differenza artero-venosa di alcuni
elementi, come per esempio il glucosio, si ha la quantità di zucchero che viene consumato dal cervello. Negli anni
‘50 sono stati ottenuti i primi dati del flusso e del metabolismo cerebrale. Il consumo di glucosio (31 µmoli/min/100g)
e di ossigeno (156 µmoli/min/100g) è in rapporto quasi stechiometrico, cioè quasi tutto l’ossigeno è usato per
ossidare il glucosio, e quindi questo ci fa capire come il glucosio sia l’unico substrato metabolico per il cervello.
Stando fermi noi consumiamo 100 watt di energia e circa 20 watt sono consumate dal cervello. L’energia viene
consumata a livello delle sinapsi, soprattutto per ristabilire gli equilibri ionici. Il potenziale d’azione avviene per
spostamenti passivi di elettroliti, entra sodio ed esce potassio e poi per ristabilire il gradiente ionico si attivano
pompe sodio-potassio che consumano ATP. Tipicamente tra la sinapsi e il vaso ci sono degli astrociti che hanno a
che fare con delle risposte vaso-motorie associate al consumo energetico. Questo è un meccanismo complesso,
ma ci sono anche periciti, neuroni, che nell’insieme formano l’unità neuro-vascolare (sapere questo non è
importante). Importante è che quando c’è un aumento della richiesta energetica cerebrale, c’è una
vasodilatazione in modo da portare più energia per soddisfare le richieste energetiche. C’è quindi dipendenza tra
le richieste energetiche e il flusso ematico. Questo avviene sotto il controllo di complessi meccanismi di cui
adesso si inizia a conoscere qualcosa. Sono in gioco una serie di mediatori vasoattivi che intervengono in questa
cosiddetta IPEREMIA FUNZIONALE (aumento del consumo energetico = aumento del flusso ematico).
Per esempio questo è alla base della RM funzionale (momentanea variazione del rapporto
ossi/desossiemoglobina).
Sono stati condotti esperimenti al riguardo sui gatti: si dà uno stimolo luminoso che determina un aumento
dell’attività a livello occipitale, se si fa una finestra a livello cranico si vede il colore del sangue con lo spettrometro
che dipende dalla concentrazione di ossi e desossiemoglobina. Quando do uno stimolo luminoso c’è un
immediato utilizzo di energia locale per attivazione sinaptica, c’è quindi un lieve calo della ossiemoglobina e
aumenta la desossiemoglobina perché c’è un consumo di ossigeno e poi subito dopo si invertono i valori,
aumenta la ossiemoglobina e si riduce la desossiemoglobina per aumento del flusso ematico.
Questo cambiamenti possono essere rilevati alla risonanza funzionale, che si basa sul Fenomeno Bold (riportiamo
di seguito la descrizione di tale fenomeno presa da internet, magari può essere utile per capire meglio quello di cui
si sta parlando)
“La tecnica BOLD (blood oxygenation level dependent) mette in evidenza come cambiamenti nell'attività
neuronale influiscono sul segnale MR. Uno stimolo sensoriale, motorio o cognitivo produce un aumento localizzato
dell'attività neuronale. Ciò produce una locale vasodilatazione che genera, a sua volta, un rapido aumento del
volume sanguigno causato o dalla produzione di metabolitii aventi proprietà vasodilatatorie o, più probabilmente,
da un effetto diretto sui vasi sanguigni locali. La causa di tale fenomeno non è nota con chiarezza, ma potrebbe
coinvolgere il rilascio dipendente dall'attività di fattori chimici quali l'ossido nitrico, l'adenosina, gli ioni idrogeno o
potassio, o potrebbe coinvolgere una stimolazione nervosa diretta della muscolatura vascolare. Qualunque sia il
meccanismo, il cambiamento nel flusso sanguigno, e conseguentemente, dell'apporto di ossigeno, è circa 2-4 volte
maggiore del corrispondente aumento del volume sanguigno. Un eccesso di emoglobina ossigenata viene inviato
alle regioni attivate riducendo in tal modo la quantità di desossiemoglobina all'interno dei voxel di tessuto
cerebrale. La desossiemoglobina è paramagnetica, mentre la ossiemoglobina non lo è. Di conseguenza, la
presenza di desossiemoglobina nei capillari produce microscopiche disomogeneità magnetiche, che aumentano lo
sfasamento degli spin dei protoni degli atomi di idrogeno in una regione di spazio che si estende
approssimativamente per 2 volte il raggio del vaso. Man mano che la quantità di desossiemoglobina presente nel
sangue viene spostata e diluita dal flusso sanguigno, si manifesta uno sfasamento meno rapido ed il segnale MR
decade in modo più lento. Tali cambiamenti vengono registrati dal sensore a RF dello strumento. In definitiva,
173
regioni del cervello che hanno aumentato la loro attività appaiono come regioni brillanti (chiare) sull'immagine
MR funzionale. Inoltre, altri fattori indotti dall'attivazione quali il cambiamento di volume del sangue e gli effetti di
movimento dei protoni possono contribuire al cambiamento del segnale MR”.
Senza sangue il cervello non funziona, c’è un aggiustamento continuo del flusso ematico alle richieste energetiche,
ad esempio mentre parlo delle aree del cervello hanno variazioni del flusso ematico per soddisfare queste
richieste.
Il prof. mostra uno schema della circolazione vertebrale del Netter (se volete ci sono le slides su dropbox).
Rapporti anatomici dell’ arteria carotide.
1. Attorno alla carotide c’è il plesso simpatico carotideo. Ci sono situazioni in cui patologie della carotide,
come la dissecazione, possono dare la Sindrome di Horner, proprio per questa vicinanza anatomomica.
2. Nel seno cavernoso, che è a contatto con la carotide, passano i nervi della motilità oculare: oculomotore,
abducente e trocleare, insieme alla parte oftalmica del trigemino. Questo è importante perché la
sindrome del seno cavernoso si associa ad un’alterazione di questi nervi.
3. Il primo ramo della carotide interna è l’arteria oftalmica (che nasce prima del circolo di Willis). Quando c’è
una lesione della carotide interna si può avere sia un problema oculare che cerebrale. Quando
clinicamente uno stroke cerebrale è associato ad una cecità monoculare transitoria o permanente ( più
spesso transitoria, chiamata Amaurosi Fugace) ci suggerisce subito una patologia aterosclerotica della
carotide.
Quando c’è uno stroke a seconda dell’arteria coinvolta ci saranno delle sindromi cliniche diverse perché la zona
colpita sarà diversa a seconda dell’arteria interessata.

CASO CLINICO: Uomo 67 anni con diabete e ipertensione (fattori di rischio importanti per patologie
cerebrovascolari) si presenta al PS per improvvisa perdita di parola e forza al braccio destro. All’esame obiettivo si
rileva quindi afasia ed emiparesi destra.
Il paziente ha avuto uno stroke, ma non sappiamo se ischemico o emorragico e possiamo anche intuire la zona in
cui è avvenuto, perché l’afasia indica sicuramente una lesione corticale (aree di Wernicke o Broca o aree di
connessione) e l’emiparesi suggerisce che è interessata l’area motoria, per esempio il punto in cui parte la via
piramidale. I riflessi saranno aumentati e la forza ridotta a destra, quindi abbiamo una sindrome piramidale a
destra.
Con la TAC si vede se lo stroke è ischemico o emorragico. La TAC però all’esordio può essere negativa, infatti solo
dopo 6 ore si può vedere se c’è una lesione, viene fatta comunque subito in PS per escludere un’ emorragia e
perché è un esame piuttosto rapido. Dopo la TAC si fa la RM in diffusione che consente di localizzare la lesione
(non si fa come primo esame in PS perché richiede troppo tempo).
Quindi il paziente aveva una lesione della cerebrale media.
CASO CLINICO: Uomo di 65 anni si reca dal medico per ricorrenti e transitori (2-5 minuti) episodi di perdita di vista
all’occhio sinistro (riferisce “come se mi scendesse una tendina”) e perdita parziale di forza e sensibilità all’emilato
di destra.
La clinica suggerisce una lesione all’emilato sinistro, l’interessamento oculare (amaurosi fugace ricorrente) ci
orienta verso la presenza di una placca carotidea che ha microembolizzato nell’arteria oftalmica e poi un embolo
più grande ha dato disturbi alle vie motorie e sensitive.
Quindi paziente ischemico con lesione della carotide interna.
Che differenza c’è nel perdere la vista ad esempio all’occhio sinistro e perderla nel campo visivo di sinistra? Se c’è
un difetto nel campo visivo di sinistra il paziente dice che non vede a sinistra sia con l’occhio destro che con il
sinistro. Un disturbo del campo visivo indica un difetto corticale, occipitale.
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Se invece non vede a sinistra solo con l’ occhio sinistro la lesione è a carico dell’a.oftalmica, come nel caso clinico.
ALTERAZIONI DEL CIRCOLO CEREBRALE
 Se si vede all’imaging una piccola lesione ischemica (1° caso) probabilmente è stato embolizzato un
piccolo vaso terminale.
 Se ci sono lesioni ischemiche multiple ci si orienta verso la presenza di emboli, compatibile con una
patologia cardiaca embolizzante (2°caso).
 Nel 3°caso c’è una lesione che interessa l’area di confine tra l’arteria cerebrale anteriore e media, si tratta
di lesioni associate ad ipoperfusione. Nell’ipoperfusione si hanno fenomeni di “ultimo prato”
(“watershed”) dove se l’acqua è poca nelle zone di confine tra un irrigatore e l’altro c’è una zona di secco.
In pratica nelle zone di confine c’è una parte che non viene irrorata bene.

Quindi le lesioni ischemiche possono essere legate a lesioni aterotrombotiche, emboli o fenomeni di
ipoperfusione.
Ci sono diverse classificazioni delle lesioni ischemiche (da non sapere). Alcune sono in base alla patogenesi, altre
in base ai sintomi (lacunari, posteriori), altre in base all’anatomia patologica.
TOAST classification denotes five subtypes of ischemic stroke
1) large-artery atherosclerosis,
2) cardioembolism,
3) small-vessel occlusion,
4) stroke of other determined etiology,
5) stroke of undetermined etiology
CLASSIFICAZIONE PATOGENETICA: Grandi/Piccoli Vasi
Grandi
– Carotidi (MCA, ACA)
– Vertebrobasilare (PICA, PCA)
Piccoli
– Arterie Perforanti (lacune)
The Oxford Community Stroke Project classificati based on symptoms
TACI = Total Anterior Circulation Infarct
PACI = Partial Anterior Circulation Infarct
LACI = Lacunar Circulation Infarct
POCI = Posterior Circulation Infarct

MCA (cerebrale media) stroke


Ci sono sindromi cliniche associate ad alterazioni della cerebrale media, che irrora un’area vastissima. Bisogna
vedere se l’ischemia è completa o interessa solo una parte dell’area irrorata. In genere un’ischemia in questo
territorio da disturbi della forza e di sensibilità del lato opposto, disturbi corticali di cui il più frequente è del
linguaggio (non dell’articolazione della parola) e altri disturbi corticali come l’aprassia, il Neglet, emiplegia,
emiipoestesia, emianopsia omonima, afasia.
L’ aprassia consiste nell’incapacità di eseguire dei compiti pur essendoci le capacità motorie di base, esprime un
disturbo corticale, c’è un disturbo nell’ideazione del pattern motorio per mettere al fine il movimento. Neglet
vuol dire che le persone non hanno attenzione o consapevolezza per una parte del campo visivo di un lato, quindi
se gli mostrate un vaso di fiori e gli chiedete di disegnarlo ne disegna la metà o se ci sono due medici che gli
parlano uno da una parte del letto e uno dall’altra, lui continua a parlare solo con uno. Non si tratta di un disturbo
della vista, ma c’è un difetto della rappresentazione del campo visivo.

STROKE LACUNARE
Ce ne sono vari tipi (il prof. ha detto che possiamo trovarli sui libri). Sono lesioni molto piccole, circoscritte, di 1-2
cm di diametro, che tipicamente non sono corticali e sono associate in genere a occlusioni dei vasi perforanti che
irrorano zone in cui non c’è possibilità di un circolo collaterale. Possono dare disturbi motori o sensitivi di un lato
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in genere non completo, in assenza di sintomatologia corticale. Ricordate che se c’è afasia c’è un disturbo
corticale, se non c’è posso pensare perciò a uno stroke lacunare e a tutti gli altri.

STROKE CEREBRALE ANTERIORE


Le lesioni del circolo anteriore sono meno frequenti perché ci sono i circoli collaterali, mentre sono molto più
frequenti lesioni della cerebrale media. In questo tipo di lesioni ci sono disturbi corticali cognitivi, disturbi di tipo
psichiatrico, dal punto di vista motorio e sensitivo ci sono disturbi che riguardano gli arti inferiori (perché
nel’homunculus gli arti inferiori stanno davanti), spesso c’è afasia (Broca sta davanti!).
Ci sono anche altri aspetti specialistici, ma non è necessario saperli.

STROKE PCA E VERTEBROBASILARE


In questo tipo di lesioni si hanno disturbi dei nervi cranici, disturbi cerebellari e disturbi del campo visivo.

CASO CLINICO: Uomo di 64 anni improvvisamente ha difficoltà a vedere a destra, deve girare con la testa per
vedere da quel lato. Va dall’oculista che nota una motilità oculare normale, ma un disturbo del campo visivo. Il
termine improvviso in neurologia come anche in cardiologia, indica un disturbo vascolare.
Si chiede al paziente se vede con l’occhio sinistro, in modo da capire se è un disturbo dell’occhio o del campo
visivo (si può fare una breve valutazione del campo visivo in ambulatorio). Riferisce di non vedere neanche con
l’occhio sinistro (se invece dicesse di vedere con l’altro occhio ci orienteremmo verso un disturbo dell’arteria
oftalmica) perciò capisco che è un problema di campo visivo destro, omonimo (quadrantopsia).
Questo paziente verosimilmente ha avuto un’ischemia nel territorio posteriore al chiasma.
Perché il medico deve capire in che territorio è il disturbo?
Se è in fossa posteriore, essendoci il tronco, è una situazione più grave ed impegnativa e potrebbe esserci bisogno
di una decompressione neurochirurgica.
Se c’è un problema carotideo potrebbe essere necessario intervenire per togliere la placca emboligena
(endoarterectomia) o per mettere uno stent.
Se la clinica suggerisce non un singolo territorio, ma una cosa diffusa, si può attendere più tempo e mandare il
medico da uno specialista che prenderà in considerazione cause meno frequenti (trombosi venosa, malattie
mitocondriali, multi-emboli).
CASO CLINICO: Uomo di 67 anni trovato in coma (nessuna risposta agli stimoli) con polso e respiro normali. I
testimoni riportano un improvviso collasso. Ha un fundus normale, non c’è papilledema (indice che non ha
ipertensione endocranica). Il riflesso alla luce è normale (questo suggerisce che il tronco è normale, perché i
mediatori del riflesso che sono il nervo ottico responsabile dell’impulso afferente e l’oculomotore responsabile
dell’impulso efferente hanno sede lì). Il danno è quindi sopratroncale, molto esteso e bilaterale. La TAC è normale,
quindi non c’è emorragia, già sospettato dal fatto che non c’è ipertensione endocranica (un’emorragia per dare
coma deve essere o molto estesa e bilaterale, o deve essere interessato il tronco, che in questo caso sappiamo
non essere interessato). Alla Risonanza funzionale si evidenzia un infarto bilaterale diffuso. Questa situazione
porta a pensare che il paziente abbia avuto un problema di pompa cardiaca, magari una fibrillazione ventricolare
di breve durata, che poi si è interrotta (altrimenti il paziente sarebbe morto!!).

Prof. Sette
NEURODIAGNOSTICA NON INVASIVA CON L’ECOGRAFIA
L’esame ecocolordoppler dei vasi epiaortici fornisce informazioni importanti sui vasi:
- Spessore del vaso (spessore medio-intimale)
- Calibro
- Presenza di lesioni aggettanti nel lume (placche)
- Regime di flusso all’interno del vaso (metodica operatore dipendente al 70%)
- Decorso
Il cervello consuma quasi completamente l’energia che gli viene portata, non ha accumulo, non ha glicogeno, non
può sopravvivere per più di 3-4 minuti in assenza di flusso. Questo apporto continuo di sangue viene garantito
dall’asse carotideo e vertebrale.
Esame color doppler bidimensionale in scala di grigi di un vaso epiaortico:

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La linea iperecogena è lo spessore miointimale: composto dalla tonaca intima e dallo strato medio dell’arteria,
con componente muscolare ed elastica variabile percentualmente se si tratta di arterie di piccolo, medio o grande
calibro.
Sulle slides segue un’immagine con una placca ipo-isoecogena in scansione longitudinale. L’ecogenicità della
placca viene definita in base all’ecogenicità dei tessuti muscolari vicini. Quindi se l’ecogenicità è simile si dice
isoesogena. La scansione longitudinale da informazioni sull’estensione della placca. In sezione trasversale si vede
la sezione dell’arteria.
È importante fare sempre le due sezioni (longitudinale e trasversale) in modo da avere informazioni
tridimensionali sul vaso.
Prima della biforcazione carotidea, che in genere si trova a livello della tiroide, la carotide comune non ha vasi
collaterali. All’origine la carotide interna ha uno slargamento che è il bulbo carotideo. La carotide esterna da
subito dei rami collaterali (tra cui i linguali), mentre l’interna no, per cui si possono distinguere. La vertebrale
impegna i fori intervertebrali, li impegna tutti a partire da C5-C6. Se si fa un ecocolordoppler perciò si vedrà nero il
punto in cui la vertebrale impegna il foro, quindi vedo l’arteria a tratti.

Le due lesioni più importanti della patologia aterosclerotica di un vaso sono l’ispessimento intimale e la placca.
L’ispessimento medio-intimale (IMT) è recentemente considerato tra i fattori di rischio emergenti cardio e
cerebrovascolari. E’ un indice sensibile di attività ateromasica, viene misurato nel tratto distale della carotide
comune bilateralmente. Si parla di ispessimento parietale per valori compresi tra 0.8-1.4 mm.
Della placca aterosclerotica si considerano:
- Superficie (regolare o irregolare), per superficie irregolare, si intendono anche le placche ulcerate. A
livello delle biforcazioni e a livello di qualsiasi lesione che alteri il flusso laminare si hanno delle
vorticosità, che possono provocare delle erosioni, delle ulcere, questo fa si che possano partire dei
microemboli.
- Ecogenicità (iper o ipoecogena). La placca ipo-anecogena è attraversata benissimo dagli echi, per cui
all’esame ecografico non da segno di se. Erano placche pericolose in epoca pre-color, perché non le
vedevo. È più pericolosa perché ricca di lipidi, colesterolo e lipoproteine, materiale di recente
formazione, friabile, con poca componente fibrosa, poco calcio e quindi soggetta ad erosione
(l’ipoecogenicità corrisponde a “pappa ateromasica”o a emorragia intraplacca o a trombo recente su
placca). Un’ecogenicità intermedio-alta è data da tessuto ricco in collagene, cellule fibrose e cellule
schiumose, mentre un’ecogenicità marcata con ombra acustica sottostante coincide con la presenza
di calcificazioni nella placca. La placca iperecogena è una placca stabile, vecchia, in cui è presente
calcio e materiale fibroso e che quindi è più resistente, ma non ci consente di vedere cosa c’è sotto
per via del cono d’ombra, e quindi non ci fa vedere la % di stenosi.
- Struttura (omogenea o disomogenea) Il grado di omogeneità della placca ci da anche un’idea del
rischio di friabilità. Una placca iperecogena disomogenea è considerata più instabile rispetto ad una
ipoecogena omogenea. Se la placca è costituita da materiale omogeneo, risponderà in maniera
omogenea all’impulso dato dal flusso ematico, se invece è disomogenea le sue componenti
risponderanno in maniera diversa all’impulso per cui potrebbero formarsi fissurazioni.
- Grado di restringimento del lume vasale (% di stenosi):

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Ci sono criteri di misurazione ecografica-morfologica del diametro e area residua espressa in %, il metodo più
seguito per misurare la stenosi è il metodo veloci metrico (se si riduce la sezione del vaso la velocità aumenta!
Questo ci permette pertanto di fare una stima della stenosi).
Criteri velocimetrici:
 Per stenosi maggiori o uguali al 50% (emodinamicamente significative) risultano più accurati i criteri che si
basano sulle alterazioni del segnale di velocità di flusso.
 In base alla velocità di flusso possiamo dare il grado di stenosi, indipendentemente dal diametro che noi
vediamo.
 Calcolo delle velocità di flusso (sistolica e diastolica) nel punto di massimo restringimento.
 Calcolo dei rapporti di velocità : Vmax Sist nel punto di massimo restringimento e VSist della carotide
comune omolaterale (misurata a circa 3 cm prima della biforcazione)
 Il rapporto è espresso da un numero (da 1 a 5)che correla con il grado di stenosi

Le stenosi tra il 70 e il 99% danno indicazione all’intervento perché sono emodinamicamente significative e non
assicurano una perfusione sufficiente al cervello.
Tra il 50-69% di stenosi, si può decidere o meno se intervenire. C’è indicazione all’intervento se la placca ha dato
segno di se, cioè se ha dato lesioni ischemiche lacunari visibili in TC o RM cerebrale, che possono derivare sia dal
distacco di emboli dalla placca, che dalla riduzione del flusso cerebrale, che diventa insufficiente in determinate
condizioni (per esempio ipotensione).
Normalmente il flusso all’origine della carotide interna è di 0.5-0.8 m/s.

Fattori di rischio associati alle placche carotidee:


- Pregressa sintomaticità (pregresso TIA, stroke o lesioni alla RM dall’emisfero omolaterale alla placca. Se
sono bilaterali verosimilmente il problema è cardiaco. In genere se l’embolo parte dal cuore più
facilmente imbocca la carotide sinistra perchè la sua origine è tangenziale all’arco aortico)
- Grado di stenosi > 70%
- Recente progressione della placca (placca che aumenta del 10-20% nell’arco di un anno è allarmante)
- Superficie ulcerata
- Emorragie intraplacca
- Ipo-anecogenicità della placca
- Frequenza di segnali microembolici al doppler transcranico a valle della stenosi
- Tessitura disomogenea della placca (incerto)

Placca instabile: lesione che va incontro con maggiore frequenza a complicanze dovute a rottura della superficie e
fissurazioni con formazione di trombi ( placca aterotrombotica) e emorragie intraplacca con conseguente acuto
restringimento del lume vasale. È un placca anecogena, a superficie irregolare, mobile (flottante), disomogenea,
con rilievo al doppler transcranico di segnali microembolici.

Occlusione carotide interna tratto cervicale


Diagnosi possibile con ecodoppler (ci sono degli esempi ecografici)
 Criteri Duplex Scanner di occlusione carotidea:
- Rappresentazione di un tratto relativamente lungo della carotide interna con lume iperecogeno rispetto
ad un vaso pervio e mancanza di pulsazione trasversale
- Assenza di segnale di flusso nella carotide interna
- Marcata riduzione delle velocità di flusso Sist e Diast (aumento delle resistenze) sulla carotide comune
omolaterale
- Inversione di flusso (flusso retogrado) dell’a.oftalmica e suoi rami.
Segni indiretti di occlusione:
- Aumento delle resistenze di flusso di grado più o meno marcato a carico della a. carotide comune e
carotide interna omolaterale all’occlusione
- Inversione di flusso dell’a.oftalmica e suoi rami( se occlusione prima dell’origine dell’oftalmica)
- Diagnosi non prescindibile da esame Doppler Transcranico
Con gli ultrasuoni abbiamo dei limiti fisici dati dall’angolo della mandibola, che è ai 2/3 della carotide interna.

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Dissecazione carotidea: formazione di un doppio lume, i lembi flottanti vanno a chiudere il vaso. Spesso si tratta
di lesioni traumatiche in persone giovani, frequentemente troviamo una carotide interna sana da un lato e una
occlusa dall’altro. È ovvio che è abbastanza inverosimile che questa sia una placca frutto di un processo
ateromasico, in quanto l’aterosclerosi come sappiamo è un processo diffuso che riguarda tutti i vasi, mentre qui
troviamo un coinvolgimento selettivo di una carotide, per di più il paziente è giovane e una placca così grande si
sviluppa in anni.. La diagnosi finora è stata clinica e angiografica (sottostimata per impossibilità di sottoporre tutti
i pazienti ad esame invasivo). Sta emergendo l’importanza degli ultrasuoni per poter differenziare la dissezione
dei vasi epiaortici da occlusioni o stenosi dovute a processi di tipo aterosclerotico.
Criteri ecodopplersonografici di dissezione carotidea:
- Assenza di placche ateromasiche anche in altri distretti oltre a quello interessato
- Perdita dello spessore della parete del vaso
- Stenosi od occlusione subito distale alla biforcazione di tipo eccentrico
- Presenza di “membrane”
- Segmenti ectasici con diverse ecogenicità
- Presenza di vasi tubulari di <3mm
L’associazione di due o più criteri è indicativa di diagnosi.
Importante è valutare la presenza di pseudo occlusione, cioè una stenosi del 90%-99%, dal punto di vista
emodinamico è come se fosse chiuso, perché il sangue che passa è insufficiente a soddisfare le richieste cerebrali.
È importante riconoscerla per l’elevato rischio di Stroke e per le diverse implicazioni terapeutiche. Dal punto di
vista emodinamico la pseudo-occlusione della carotide interna è caratterizzata da una stenosi aterosclerotica
estrema di solito alla biforcazione-origine carotide interna con minimo e lento flusso residuo lungo questo
segmento e una marcata riduzione della pressione di perfusione post-stenotica. L’immagine Angiografica (slim
sign) spesso mima l’ipoplasia della carotide interna (per collasso delle pareti vasali durante la diastole).

Diagnosi di pseudo-occlusione con ultrasuoni:


Stenosi preocclusive spesso sono misconosciute perché presentano segnali molto “deboli”(di bassa intensità) sia
nel tratto stenotico che post-stenotico. È necessaria un’accurata indagine in prossimità della biforcazione e
cranialmente e amplificazione del segnale (con mezzo di contrasto).
La diagnosi di Pseudo-occlusione con ultrasuoni può essere fatta con elevato grado di accuratezza usando
l’EcoColorDoppler con mezzo di contrasto o il Power Doppler che evidenzieranno la presenza di flusso minimo
residuo “filiforme” lungo l’origine della carotide interna
Se la carotide si è chiusa da 24-48 ore si può cercare di riaprire, se si è chiusa da 4-5 giorni è inutile tentare di
riaprirla, perché si richiuderà. È importante intervenire prima che la carotide si chiuda. Nelle pseudo-occlusioni
invece c’è ancora un minimo flusso, il sangue che passa è talmente poco che è come se fosse il vaso fosse chiuso,
però posso ancora salvare l’arteria, se poi si chiude del tutto perdo il vaso.

Asse vertebro-basilare
L’arteria vertebrale è il primo ramo collaterale della succlavia ( 4% casi origina dall’arco aortico). A seguire ci sono
altri collaterali, come le arterie tiroidee che facilmente danno anastomosi con le vertebrali nei tratti più distali,
questo ci spiega perché se l’arteria vertebrale è chiusa a questo livello comunque nel tratto intracranico trans
basilare il flusso c’è.
Entra nel forame trasverso della VI cervicale, e attraversa anche gli altri fino a C1, da cui poi si impegna nel cranio.
Ansa dell’atlante e rami muscolari (anastomosi occipito-vertebrale ACE). Altre anastomosi con i tronchi
tireocervicale e costocervicale.

FURTO DELLA SUCCLAVIA


Presenza di stenosi-occlusione della succlavia prima dell’origine della vertebrale, con attacchi ischemici, perdita di
coscienza e infarti cerebrali nel circolo posteriore. Il sangue dalla succlavia controlaterale alla stenosi entra in
direzione ortodromica in vertebrale controlaterale, e poi anziché andare nel tronco basilare, va nella vertebrale
omolaterale alla stenosi , quindi nella succlavia e brachiale omolaterali. Questo è un vero e proprio furto di
sangue a discapito dell’arteria basilare che irrora ponte, mesencefalo, sostanza reticolare, insomma tutte
componenti molto importanti per la vita, questi pazienti raramente vanno in coma ma magari si fanno infarti
cerebellari o ponto-mesencefalici. L’arteria vertebrale viene quindi “furtata” per alimentare il braccio con deficit
di perfusione. Poiché il processo aterosclerotico a carico dell’a. succlavia è progressivo, è possibile osservare nell’a.
vertebrale omolaterale forme di transizione da flusso ortodromico a flusso retrogrado.

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Per la diagnosi a parte la clinica, ci aiuta il fatto che il polso radiale è diverso dai due lati e al doppler troviamo un
flusso vertebrale alterante. Nella prima fase della sistole il flusso è ortodromico, poi a metà della sistole il flusso si
inverte e va a riempire la brachiale, e poi quando il braccio è pieno di sangue, un minimo di sangue risale verso
l’alto (se gonfio il manicotto per prendere la pressione chiudo la brachiale e quindi tutto si normalizza).
3 tipi di furto:
- Permanente(stabile in condizioni di riposo dell’arto e durante l’intero ciclo cardiaco. La direzione del
flusso è invertita e in senso basilare-succlavia
- Intermittente Varia secondo la fase del ciclo cardiaco. Invertito durante la sistole mentre in diastole torna
ortodromico. Flusso oscillatorio o “alternante” ad ogni ciclo cardiaco
- Latente Normale in condizioni di riposo dell’arto superiore mentre compare un furto intermittente o
permanente durante movimenti dell’arto superiore o con la prova dell’iperemia post-ischemica.

IPOPLASIA DELLA VERTEBRALE


La arteria vertebrale destra comunemente è più piccola della sinistra, a volte è ipoplasica. Sono le arterie più
vecchie che abbiamo, sono più importanti nei quadrupedi, rispetto ai bipedi, quindi si sta riducendo la loro
importanza.
Il segnale Doppler caratterizzato da flusso ridotto e ad elevate resistenze può spesso porre il dubbio diagnostico
tra occlusione “alta” della a. vertebrale e ipoplasia della stessa
Aiutano nella diagnosi di ipoplasia:
- Conservazione di un minimo flusso diastolico
- Visualizzazione ecografica di vertebrale di calibro ridotto e nettamente asimmetrica rispetto alla
controlaterale
Principali informazioni da richiedere ad un esame ad ultrasuoni nella patologia cerebrovascolare:
- Localizzazione dell’occlusione
- Quantificazione del grado di stenosi
- Determinazione più possibile della patologia (dissezione e processi aterosclerotici)

QUANDO E PERCHÉ USARE GLI ULTRASUONI?


Nella patologia acuta:
- Localizzare e quantificare la patologia steno-occlusiva suscettibile di trattamento in emergenza sia medico
che chirurgico e determinare il più possibile la patologia (ad es. occlusione da lesione aterosclerotica o
dissezione)
- Valutare i tempi di riperfusione (correlati all’outcome clinico) sia spontanea che in seguito a trattamento
con fibrinolitici
In prevenzione primaria:
- Screening delle lesioni carotidee in pazienti a maggior rischio cerebrovascolare (ipertensione-diabete-
iperecolesterolemia-obesità-cardiopatia ischemica-fumo,etc.)
In prevenzione secondaria:
- Nello screening e follow up delle lesioni carotidee ed eventuali indicazioni chirurgiche
Indicazioni per il chirurgo vascolare:
Nella fase precoce (rivascolarizzazione immediata entro le 6 ore dall’esordio di deficit neurologico acuto), gli US
possono evidenziare in modo rapido, accurato e non invasivo, le seguenti condizioni anatomo-patologiche
carotidee:
1) Stenosi critiche;
2)Trombosi acute della carotide interna (specie in presenza di stroke-in-evolution);
3) Trombi o ateromi flottanti nel lume vasale
Nella fase cronica (rivascolarizzazione tardiva post-ictus, per la prevenzione secondaria): Stenosi >50% per
NASCET, >70% per ECST (per morbilità perioperatoria <6%)
Follow-up con ultrasuoni post-endoarterectomia carotidea:
- Controllo immediato post-procedurale (Doppler transcranico)
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- Controllo di eventuali restenosi: miglior timing per costi/efficacia incerto: consigliabile controllo a 3 mesi,
a 9 mesi, poi annualmente (SPREAD 2001). Restenosi più frequenti nel 1° anno ma da iperplasia intimale,
benigna e suscettibile di regressione; più rare in seguito, ma da recidiva aterosclerotica, più a rischio per
ictus; complessivamente le restenosi >50% sono circa 11% delle EAC (Mattos et al 1993)
- Controllo di patologie della carotide controlaterale (dal 4 al 16% mostrano una progressione di stenosi
>50%) o delle aa. Succlavie e vertebrali
Confronto con le altre metodiche di diagnostica vascolare:
- Angiografia intraarteriosa: considerata spesso il gold-standard, ma gravata dalla scarsa riproducibilità
delle misurazioni delle stenosi e dalle possibili complicazioni (0,5-4% dei casi)
- Eco-Color-Doppler (sensibilità 80 – 100%, specificità 81-97%, accuratezza 92 –97%)
- Angio-RM (sensibilità 80-86%, specificità 92-96%), ma tende a sovrastimare il grado di stenosi (non lo dire
ai neuroradiologi)
- Angio-TAC (sensibilità 100%, specificità 92% con tecnica “Volume-rendering”) alti boli di mdc, e radiazioni

DOPPLER TRANSCRANICO
PROBLEMI TECNICI
- Esplorazione intracranica a lungo inattuabile per problemi di alta impedenza acustica del tessuto osseo
(nel periodo postnatale si riesce ad eseguire prima che si chiudano le fontanelle)
- Fasci ultrasonori che attraversano la teca cranica subiscono perdita di energia proporzionale allo spessore
dell’osso e all’ angolo di incidenza (attenuazione e dispersione)
Far passare gli ultrasuoni attraverso la teca cranica è difficile, si riesce a superla attraverso aree in cui l’osso è più
sottile:
- finestra acustica temporale (squama dell’osso temporale) vicino il circolo di Willis
- Finestra transorbitaria (fessura orbitaria superiore)
- Finestra sub-occipitale(forame magno)
Insonando un’arteria si ottengono le seguenti informazioni: velocità di picco sistolico e diastolico.
VANTAGGI DELLA METODICA
- Facilmente ripetibile (anche a letto del malato)
- Possibilità di monitoraggio nel tempo (utile sia a fini medici che chirurgici)
- Esame non invasivo
Riusciamo ad identificare le arteria cerebrale media, anteriore nel tratto pre-comunicante, posteriore attraverso
la finestra trans temporale e le due vertebrali e la basilare attraverso la finestra occipitale.
Con la finestra acustica temporale riusciamo a seguire l’arteria cerebrale media a differenti profondità, tra i 45 e i
65 mm seguiamo l ‘arteria, poi la cerebrale anteriore fino alla comunicante, e poi la cerebrale posteriore e la
comunicante posteriore.
Con la finestra acustica sub-occipitale (attraverso il foro occipitale) seguiamo l’arteria vertebrale e il tronco
basilare che si trova a 10 cm di profondità rispetto alla cute.

LIMITI DELLA METODICA


- Esame non eseguibile nei casi di finestra acustica inadeguata
- Notevolmente legato all’esperienza tecnica dell’operatore
- Dipendenza del segnale dall’angolo di insonazione e indeterminazione del vaso in esame
CRITERI DI IDENTIFICAZIONE DI UNA ARTERIA
- Profondità di esplorazione
- Direzione di flusso
- Manovre di compressione

ECOCOLOR-DOPPLER TRANSCRANICO (TCD)


Aggiunge l’immagine B-Mode e Color-Doppler al convenzionale segnale Doppler pulsato permettendo la
visualizzazione diretta del vaso esplorato, si usano sonde simili a quelle cardiache, molto piccole e compatte ad
alte energie (3 mega Hz).
Cosa possiamo vedere con questo esame:
- Migliore localizzazione di stenosi ed occlusioni intracraniche
- Visualizzazione dei circoli di compenso
- Vascolarizzazioni abnormi
- Ematomi
- Occlusioni venose
181
LINEE GUIDA SPREAD
Raccomandazione 5.15 Grado D : lo studio TCD è integrativo nei pazienti con TIA o Ictus recente per la
documentazione di:
- Stenosi dei vasi intracranici
- Processi di ricanalizzazione:
- Circoli collaterali intracranici
- Riserva cerebrovascolare
- Placche embolizzanti
(slide precedente commentata)
L’ecocolordoppler ci consente di monitorare la storia naturale dell’embolo, che con il tempo si dissolve, viene liso,
per cui l’arteria viene ricanalizzata. Possiamo monitorare la presenza di stenosi tramite l’aumento della velocità
di flusso. Si può vedere anche il passaggio di segnali indicativi di microemboli. Si sente sonoramente il passaggio di
questi schiocchi. Si può monitorizzare su due profondità differenti.
Raccomandazione 5.16 Grado D : lo studio TCD è integrativo nei pazienti candidati alla endoarterectomia
carotidea per la valutazione preoperatoria ed il monitoraggio intraoperatorio
Raccomandazione 5.17 Grado D : lo studio con Doppler transcranico è indicato nei soggetti con sospetto shunt
cardiaco destro-sinistro come sostitutivo dell’ecocardiografia trans-esofagea nella rilevazione del difetto.

PRINCIPALI APPLICAZIONI CLINICHE


- Patologia cerebrovascolare ischemica
- Emorragia sub aracnoidea: in 6-7° giornata dopo emorragia subaracnoidea, si ha uno spasmo.
Questa reazione è nata probabilmente come meccanismo di difesa, riducendo il calibro per
ridurre l’emorragia, ma se lo spasmo è importante può dare fenomeni ischemici. Il TDC consente
il monitoraggio del vasospasmo delle arterie della base cranica (massima severità tra il 7° ed il
12° giorno).In base ai valori di velocità media si distinguono uno spasmo lieve a velocità media di
>100 cm/sec e uno grave a velocità media >200 cm/sec
- Malformazioni arterovenose
- Ipertensione endocranica - morte cerebrale
(slides non lette)
ATEROSCLEROSI INTRACRANICA
- causa del 10% di stroke nella razza bianca (Sacco 1995)
- responsabile di più di un terzo degli strokes nella popolazione cinese (Wong 1998)
PATOLOGIA STENO-OCCLUSIVA INTRACRANICA
- Elevata sensibilità e specificità del TCD nella patologia steno-occlusiva intracranica
- Superiore nel circolo anteriore per le variabili anatomiche e le maggiori difficoltà tecniche di insonazione legate al
circolo vertebro-basilare
- Le lesioni sono dinamiche e possono evolvere sia in fase acuta che nel tempo con variazioni dei valori di velocità o
formazioni di circoli collaterali

ABSENT:cerebrale media chiusa; le altre immagini indicano che è stata ricanalizzata per fibrinolisi
STENOSI INTRACRANICHE
- Accelerazione di flusso con velocità media superiore a 80 cm/sec segmentaria ed aumento di velocità sistolica
e diastolica (se stenosi severa)
- Allargamento dello spettro del segnale Doppler
- Co-vibrazioni della parete arteriosa con rumori non armonici di bassa frequenza e rumori musicali
- Riduzione della velocità media e sistolica nel tratto post-stenotico
CIRCOLI COLLATERALI
Occlusione carotide interna nel tratto extra-cranico
- Inversione di direzione di flusso dell’a. oftalmica
- Inversione di direzione di flusso dell’a. cerebrale anteriore omolaterale ed elevate velocità della a.
controlaterale (compenso dell’asse carotideo controlaterale attraverso la arteria comunicante anteriore)
- Aumento di velocità dell’a. cerebrale posteriore omolaterale
Occlusione dell’a. cerebrale media
- Aumento di velocità dell’a.cerebrale anteriore o comunicante posteriore (anastomosi leptomeningee)
RILEVAZIONE DI SEGNALI EMBOLICI NEL CIRCOLO CEREBRALE 182
- Stenosi serrate o trombi murali della carotide interna
- Valvulopatie
- Protesi valvolare mitro-aortiche
- Fibrillazione atriale
- Stati di ipercoagulabilità
- In corso di endoarterectomia
- Test per diagnosi di shunt circolatorio destro-sinistro

la freccia indica il passaggio del microembolo. Faccio misurazioni in due tempi diversi quindi capisco che
non è un artefatto ma qualcosa che si muove.
Il Doppler transcranico inoltre consente il rilevamento dello shunt dx-sn da cause extracardiache, non rilevabili
con il TEE (fistole artero-venose polmonari), altra possibile causa di embolia paradossa.
TCD CON CONTRASTO PER LO STUDIO DELLO SHUNT DX-SN (SDS)
- Reperimento arterie cerebrali medie e fissaggio di sonde per monitoraggio
- Incannulamento di una vena della regione cubitale e posizionamento di un rubinetto a 3 vie
- Preparazione del mezzo di contrasto
o 9 cc di soluzione fisiologica + 1 cc di aria mescolate tra 2 siringhe
o Mezzi di contrasto con microbolle (es. Echovist-300)
- Iniezione del mezzo di contrasto
o In condizioni basali
o Con manovre provocative: Valsalva (MV), tosse.
Spiegato in breve: incannuliamo una vena, in genere la brachiale e iniettiamo una soluzione fisiologica con 1cc di
aria. Quindi iniettiamo delle microbolle che normalmente dovrebbero essere bloccate dal filtro polmonare, perciò
in ventricolo sinistro non arriva nulla nei soggetti normali. Nei pazienti con lo shunt invece le microbolle arrivano
nel ventricolo sn perché non passano prima per il filtro polmonare e si vedranno anche nella cerebrale media.
Facciamo quindi diagnosi in maniera meno invasiva rispetto al trans esofageo di shunt dx-sn. Certo non possiamo
dire se il fenomeno è dovuto alla pervietà del forame ovale o per uno shunt polmonare.

EMORRAGIA SUBARACNOIDEA
- Monitoraggio del vasospasmo delle arterie della base cranica (massima severità tra il 7° ed il 12° giorno
dopo l’emorragia, questo spasmo spesso è talmente importante da determinare microemorragie
cerebrali)
- In base ai valori di velocità media:
LIEVE velocità media >100 cm/sec
GRAVE velocità media >200 cm/sec

IPERTENSIONE ENDOCRANICA
Variazioni moderate di pressione intracranica (ICP) non producono alterazioni emodinamiche rilevabili al TCD in
presenza di normale autoregolazione cerebrale. Ad incrementi maggiori aumentano le resistenze del circolo
cerebrale con modificazioni al TCD:
o Riduzione velocità diastolica
o Aumento dell’ indice di pulsatilità
Nel cranio ci sono 3 compartimenti: vascolare, tissutale e liquorale. Quano il volume di un compartimento
aumenta, l’effetto ricade prima sugli altri due e poi aumenta la pressione endocranica, il sangue non arriva più al
cervello, il flusso è pari a zero e questo comporta la morte cerebrale. Si può usare anche in alternativa all’EEG
nella valutazione della MORTE CEREBRALE.
Pattern di flusso sulla arteria cerebrale media
- Basso picco di velocità sistolica
- Azzeramento della velocità diastolica fino a flusso riverberante in diastole
Cioè quel poco di sangue che entra in sistole riesce in diastole, o proprio flusso 0, puoi rilevare solo un piccolo
movimento della parete arteriosa.

183
Prof.ssa RASURA 12-04-2011

MALATTIE CEREBROVASCOLARI
Tra le patologie neurologiche sono le più comuni dato l’avanzamento della vita media, visto che queste sono
correlate con l’avanzare dell’età. Sono la 2 causa di morte, la prima causa di invalidità con conseguenze in termini
di costi economici, la seconda causa di demenza (dopo l’alzheimer). Gli esiti sono diversificati: alcuni pz
riprendono la normale attività, altri rimangono invalidi ed una buona parte muore.
Tre forme cliniche:
 Ictus o stroke
 Tia o attacco ischemico transitorio
 Minor stroke o deficit neurologico ischemico reversibile che consente al neurologo che visita il pz di
trovare i segni dell’ischemia ma che in realtà non hanno dato conseguenze

ICTUS è l’improvvisa comparsa di segni e/o sintomi riferibili a deficit focali e/o globale delle funzioni cerebrali,
conseguenti a interruzione del flusso ematico cerebrale per occlusione(ictus ischemico) o rottura (ictus
emorragico) di un vaso di durata superiore alle 24 ore con invalidità permanente o ad esito infausto non
attribuibile ad altra causa apparente se non a vasculopatia cerebrale.
Infarto ischemico; infarto emorragico  85%
Emorragia intracerebrale primaria  10%
Emorragia subaracnoidea 5%

TIA è l’improvvisa comparsa di segni o sintomi riferibili a deficit focale cerebrale o visivo attribuibile ad
insufficiente apporto di sangue di durata inferiore a 24 ore  attualmente si sta cambiando la definizione perché
spesso il TIA dura ben meno di 24 ore e quindi si cerca di differenziare i TIA in quelli che danno manifestazione di
se alla risonanza (e quindi che hanno dato un danno parenchimale) e quelli no ( il TIA solitamente si risolve in 3-4
ore, se a 12 h abbiamo ancora clinica cominciamo a pensare che non sia più TIA).
È importante sapere di fronte ad un pz con TIA se questo è ad alto rischio e, quindi, a possibile evoluzione verso
ictus, o a basso rischio. L’ABCD score serve per quantificare tale il rischio e fornisce una giuda operativa. Si calcola
sommando i punti assegnati a 5 diversi fattori:
 Età>65 + 1 punto
 Pa sistolica >140/90 + 1 punto
 Caratteristiche cliniche del tia : ipostenia monolaterale + 2 punti
Afasia senza ipostenia + 1 punto
 Durata del tia > 60 min + 2 punti
10-50 min + 1 punto
 Diabete + 1 punto
Quindi sommando i punti si ottengono 3 classi di rischio:
 Basso <4
 moderato 4-5
 alto>5
nei pz con rischio moderato-elevato è indicato il ricovero ospedaliero.

MINOR STROKE o ictus a buona remissione: Ictus con esiti di minima o nessuna compromissione dell’autonomia
nelle attività della vita quotidiana. Solo il neurologo sarà in gardo di valutare alcuni esiti assolutamente non
invalidanti ed inavvertiti dal pz.

ANATOMIA cervelletto e tronco


sono molto importanti e più sensibili: basta una lesione minima per dare manifestazioni importanti rispetto
magari ad una stessa lesione in un emisfero. La maggior parte degli
ictus si manifestano nella regione cerebrale media. Importante è la
vascolarizzazione: 2 arterie vertebrali che si uniscono a formare l’arteria basilare nella parte posteriore; le carotidi
interne si portano a livello intracranico a formare le cerebrali anteriori. Il circolo di willis consente, quindi, una
sorta di compenso entro limiti ovviamente che permette quindi anche in presenza di occlusione di un vaso di
assicurare un flusso normale. (Vedere territori di irrorazione!). A.anteriore: lobo frontale, Posteriore: occipitale,
tronco e cervelletto, Media: lobi temporo-parietali. Ictus lacunari interessamento delle arterie lenticolo-striate
che sono rami terminali
184
PATOGENESI
ICTUS EMORRAGICO (rottura di un vaso arterioso cerebrale)
Fattori di rischio:
- Fattori anatomici: aneurismi, mav, trombosi venosa, angiopatia amiloide, microangiomi, fistole carotido
cavernose, dissecazione arteriosa. - - - Fattori
emodinamici: ipertensione arteriosa, emicrania(più frequente i.ischemico correlato a vasospasmo)
- Fattori emostatici: anticoagulanti, antiaggreganti, trattamento trombo litico, emofilia, leucemia trombocitopenia
- Altri fattori: tumori intracerebrali, alcool, amfetamine, cocaina, vasculiti+ fattori non modificabili, quali sesso,
età, razza (iberico ispanica più colpita)

ICTUS ISCHEMICO
- Meccanismo steno-occlusivo:
 trombotici( trombosi aterosclerotica dei grossi vasi, trombosi dei piccoli vasi, trmb da altre patologie, m
ematologiche)
 embolici( cardiogena, tromboembolia aterosclerotica a altre pg arteriose)
- Meccanismi emodinamici: deficit di pompa cardiaca, furto
- Altre cause rare: melas, moya moya, crisi ipoglicemiche( nei diabetici specie di notte)
Quindi ci sono diverse categorie cliniche:
1.Trombotico- aterotrombotico
2.Embolico--- cardioembolico
3.Emodinamico-- lacunare

1. L’aterosclerosi è la causa più frequente di trombosi e dunque di occlusione o stenosi delle arterie cervicali
e cerebrali responsabile del 70% degli ictus ischemici. Può interessare sia le grandi (carotide, cerebrale
media e basilare) che le piccole (lenticolostriate) arterie cerebrali.
L’arteria carotide extracranica è la sede più frequentemente interessata (70-80%)
Ruolo di determinanti anatomiche nella localizzazione delle placche: arco aortico, biforcazioni carotidee
(95%), confluenza delle vertebrali, tortuosità fisiologiche (sifone carotideo (25%) e patologiche in cui le
condizioni di flusso determinano intenso microtraumatismo della parete vasale.

Aterosclerosi è intesa come risposta ad un danno dell’endotelio (strato più interno) della parete del vaso:

A. Danno di tipo I  Alterazione funzionale delle cellule endoteliali  Turbolenze del flusso sanguigno,
ipertensione arteriosa, ipercolesterolemia, sostanze irritanti del fumo di sigaretta  Alterazione dell’endotelio
vasale  Adesione all’endotelio danneggiato di cellule infiammatorie circolanti (monociti)

B. Danno di tipo II  Scollamento dell’endotelio e danno della superficie intimaleMigrazione dei monociti
nell’intima  Trasformazione dei monociti in macrofagi  Assunzione da parte dei macrofagi di colesterolo 
Trasformazione dei macrofagi in “cellule schiumose” e formazione della precoce placca lipidica  Proliferazione
delle cellule muscolari lisce all’interno dell’intima  Aumento di volume della placca lipidica  Adesione delle
piastrine (favorita dai prodotti tossici dei macrofagi e dal danno dell’endotelio e dell’intima)  Le piastrine
rilasciano fattori di crescita, che stimolano la proliferazione delle cellule lisce, e contribuiscono alla formazione di
lesioni fibrointimali e della capsula della placca lipidica

C. Danno di tipo III  Danno dell’intima e della media con aggregazione piastrinica e formazione del trombo
Fissurazione della placca  Riapposizione di materiali costitutivi con aumento di dimensioni della placca, stenosi
del vaso e riduzione del flusso  Quanto più la placca ha una superficie irregolare, tanto più è favorita
l’aggregazione piastrinica e dunque la formazione del trombo.

Il trombo può causare ischemia cerebrale:


 accrescendosi e restringendo progressivamente il lume vasale, fino ad occluderlo (trombosi
aterosclerotica)
 propagandosi fino ad occludere l’origine di rami che si dipartono dal vaso trombotico (trombosi
aterosclerotica)
 frammentandosi spontaneamente, e dando luogo ad emboli in grado di occludere vasi distali di minor
calibro (tromboembolia aterosclerotica)
La placca che si è formata sull’arteria si può rompere e si parla in questo caso di placca vulnerabile.
185
2. La più importante fonte di emboli cerebrali è il cuore.
Interessa più frequentemente la cerebrale media (80%) infarto posteriore difficilmente è di origine cardiogena.

Patologie cardiache ad alto rischio embolico sono ad esempio:


 fibrillazione atriale
 protesi valvolari
 endocardite(emboli settici)
 infarti
 cardiopatie congenite
 c.dilatativa

Patologie a basso rischio:


 fibrillazione atriale isolata
 mal. Nodo del seno
 Tachicardia parossistica ventricolare
 valvulopatie aortiche
 placche aorta ascendente
 difetti atrioventricolari(pervietà forame ovale spesso causa frequente nel giovane una volta eliminate le
latre cause e a quel punto si può decidere di intervenire chirurgicamente oppure lasciare in terapia
antiaggregante o anticoagulante a vita. Dato che è giovane meglio l’intervento)
 mixoma(benigno spesso familiare può recidivare nel tempo)
 aneurisma ventricolare sn

3. Meccanismi emodinamici: esempio in condizioni di ridotto apporto ematico( ipotensione, bradicardia) si


raggiungono valori critici di perfusione nelle aree di parenchima più lontane con insufficienza di circolo
negli “ultimi prati” e si crea l’infarto lacunare

Quindi, riassumendo :
Grossi vasi  aterotrombotico più frequente
Medi  cardioembolico
Piccoli  lacunare

FISIOPATOLOGIA dell’ictus ischemico


(attenzione: spesso la forma ischemica può dar luogo alla forma emorragica il trombo occlude (infarto), segue
lisi del trombo e flusso di lusso, un’enorme ed abbondante ripresa del flusso ematico con conseguente rottura:
emorragia!)
Completa occlusione arteria interruzione flusso ematico necrosi correlata al tempo di occlusione
Concetto di “core ischemico”  qui il flusso ematico è gravemente compromesso e l’area va in necrosi
Concetto di “penombra ischemica”  è l’area che si trova alla periferia del territorio vascolare compromesso; in
quest’area le cellule sono “addormentate”, in uno stato di risparmio energetico e possono evolvere in 2 sensi:
nella morte o riattivazione se si ripristina la circolazione. L’obiettivo fondamentale è ristabilire il flusso con
regressione della sintomatologia perché reversibile. Quindi si definisce finestra terapeutica il tempo in cui si
possono somministrare farmaci per ristabilire il flusso e rivitalizzare la penombra. Successivamente all’occlusione
si presenta l’edema dapprima citotossico e poi vasogenico.
Quando è presente l’edema aumenta chiaramente la pressione intracranica con possibile spostamento della linea
mediana, distorsione arterie e danno neuronale irreversibile e morte cellulare. È possibile che si verifichi un
incuneamento del midollo.
In un pz che non risponde a farmaci antiedemigeni è possibile fare uno scalottamento (soltanto in casi selezionati,
magari pz giovani in condizioni gravi):viene rimossa parte della teca ossea e posizionata all’interno dell’addome
per evitarne la necrosi. In questo modo si permette al cervello di espandersi e si guadagna tempo per far
funzionare i farmaci antiedemigeni (craniectomia decompressiva).

EPIDEMIOLOGIA
seconda causa di morte, prima di invalidità
69000 nuovi casi/anno
Prevalenza 6,5% l’incidenza aumenta con l’età raggiungendo valore massimo in pz >85 aa, il 75% colpisce qui di pz
>65aa. 186
Importante è valutare il tasso di crescita per quantificare la spesa del SSN. 230000 nuovi ictus/anno: di questi
164000 sono di nuova insorgenza, gli altri sono recidive. Nel 2020 190000 nuovi casi e 79000 recidive
spesa:3.5miliardi di euro/anno.
Anche se l’incidenza non è ridotta, la mortalità e la disabilità sono diminuite; attualmente 1/3 muore 1/3 rimane
invalido e il restante torna a casa sulle sue gambe. L’invalidità è la conseguenza più grave: 30% assistenza minima,
20% aiuto a camminare, 71% pz allettati
Rischio di recidiva dopo TIA o minor stroke  a 1 anno 7-12%, a 4-5 aa 4-7%
rischio di recidiva dopo ictus  a 1 anno 10-15%, a 5 aa 4.4-9%

Fattori di rischio modificabili:


 ipertensione,
 valvulopatia,
 fumo,
 TIA,
 stenosi carotidea sintomatica

Non completamente documentati:


 dislipidemia,
 cardiopatie,
 contraccettivi,
 alcool,
 uso di droghe,
 sovrappeso,
 inattività,
 emicrania,
 stress -

Fattori di rischio non modificabili:


 età,
 sesso(i maschi sono generalmente più colpiti anche se le donne più dopo la menopausa),
 ereditarietà e fattori familiari,
 razza/etnia (in particolare i neri hanno un rischio aumentato in particolare i giovani x4),
 localizzazione geografica.
Chiaramente in base al tipo di ictus alcuni fattori sono più direttamente correlati.

PREVENZIONE PRIMARIA interventi atti ad evitare o rimuovere le cause di un problema di salute per far si che la
malattia non si manifesti. Importante è la corretta informazione della popolazione e stile di vita adeguati, ridurre i
fattori di rischio modificabili, consigliare una dieta iposodica, effettuare controlli cardiaci in pz a rischio e
prescrivere eventuali tp preventive in caso di fibrillazione atriale o altre cardiopatie.

CLINICA
 Alterazioni dello stato di coscienza
 Afasia o altri disturbi delle funzioni superiori (motoria..)
 Disartria (una parola sillabata, scandisce le parole)
 Ipostenia facciale( deficit del faciale- bocca storta) può essere centrale (più grave) o periferico (classica
domanda d’esame!!!!)
 Disturbi della coordinazione, debolezza, paralisi o perdita sensibilità ad uno o più arti(solitamente ad un
emisoma)
 Atassia, disturbo dell’equilibrio, impaccio, difficoltà a camminare
 Perdita del visus( mono o bioculare; in una parte del campo visivo)
 Vertigini, diplopia, nausea,vomito ,cefalea.
Attenzione! ovviamente la presenza di uno di questi segni non fa fare diagnosi di ictus, è l’insieme di più segni e
ancora di più la modalità d’insorgenza (IMPROVVISA) quindi molto importante l’anamnesi!! (in fretta
possibilmente!)
- Sintomi non accettabili per la diagnosi di ictus o TIA: perdita di coscienza, sensazione di instabilità, astenia
generalizzata, confusione mentale, perdita o calo del visus associato a perdita di coscienza, incontinenza di
feci o urine - 187
Sintomi non accettabili se isolati: vertigine, diplopia, disfagia, perdita dell’equilibrio, acufeni, sintomi sensitivi
confinati ad un arto o al volto, scotomi scintillanti(prodromi dell’emicrania), amnesia.

(la prof discuterà della terapia la prossima volta)

188
Roma 13 aprile

Prof Orzi
IPOPERFUSIONE CRONICA E DISTURBI COGNITIVI VASCOLARI

L'ipoperfusione può essere:


1. Acuta
2. “Cronica”, tra virgolette perché la definizione di cronico non è stata ben codificata. È più una dizione
gergale che scientifica che ha a che fare soprattutto con i disturbi cognitivi vascolari.
Nella scorsa lezione abbiamo parlato di occlusioni acute.

Ischemia acuta da occlusione di vasi


Se si occlude un vaso cerebrale si forma una zona di ischemia o di infarto; un'occlusione acuta si ha nel caso di
emboli o placche ateromasiche.
L'altro argomento riguarda le lesioni ischemiche da border zone o da ultimo prato.
La lesione può essere circoscritta o in alcuni casi si possono avere nella zona di confine tra le aree di distribuzione
di due arterie come ad esempio cerebrale media e anteriore. Si parla di lesione da ultimo prato (o prato secco)
quando a causa di un embolo o di una placca ateromasica il flusso si interrompe.
La lesione ischemica può avvenire per una interruzione del flusso a livello di vasi più o meno grandi a causa di
un'embolia o di una stenosi ateromasica oppure si può avere lesione per ipoperfusione dovuta a qualsiasi ragione
come ad esempio un problema non dei vasi cerebrali ma un problema di pompa cardiaca.
Si distinguono una serie di sindromi (nessuno ve le chiederà) che possono suggerire questo tipo di patogenesi
(lesione dovuta ad ipoperfusione)
La cosa che importa sottolineare è che nelle condizioni di ipoperfusione si possono avere lesioni bilaterali. Quando
una lesione è bilaterale ovviamente consideriamo improbabile che sia riconducibile ad una patogenesi embolica o
ateromasica; è difficile che due arterie speculari si chiudano insieme. Siamo portati invece a pensare non a un
fatto vascolare, che generalmente è focale e unilaterale.
Un esempio di lesione ischemica da ipoperfusione si ha nella sindrome chiamata “Man in a barrel syndrome”: si
tratta di soggetti che hanno un improvviso difetto piramidale ai due arti superiori, quindi si comportano come un
uomo in un barile, gli inferiori funzionano bene, ma è presente una paresi bilaterale agli arti superiori. Quindi è
importante sapere che tra le sindromi ischemiche ci sono lesioni bilaterali che ci devono far pensare a una
patogenesi di tipo ipoperfusivo e non embolico.

INFARCT PATTERN SYNDROME: caso clinico molto raro, interessante. Donna giovane di 25 anni che si presenta con
lieve emiparesi destra dopo una encefalopatia ipertensiva che ha dato un coma. Già ci immaginiamo che sia
bilaterale. Dopo il recupero era sveglia, cooperativa, comunicava, ma era incapace di fare le sue attività giornaliere.
Frequentemente sbatteva contro gli oggetti di casa senza ammettere di avere disturbi vista. All'esame obiettivo:
Non aveva la percezione della luce nei due occhi. Non si vedeva nistagmo. Le pupille erano ugualmente reattive
alla luce e all'accomodazione. Non aveva dunque nessun problema dal punto di vista oculare, ma di fatto questa
donna non vedeva, e non ammetteva di non vedere. È una sindrome abbastanza rara, si tratta della sindrome di
Hampton ed è associata ad una lesione bilaterale della corteccia occipitale, in cui le vie visive funzionano ma
manca l'elaborazione cognitiva tale da avere consapevolezza del disturbo della vista. Nessuno ve lo chiederà, è
molto raro.
Essendo però particolare magari ve lo ricorderete.

Ci sono anche altre sindromi inusuali associate ad ipoperfusione, ma ce le risparmia.


Altro caso clinico:
Uomo 67 anni trovato in coma (alterata o assente risposta agli stimoli), polso e respiro normali, i testimoni
riferiscono un collasso improvviso in seguito al quale lo portano in pronto soccorso. Qui all'esame il fundus oculare
è normale, non c'è papilledema ( quindi no ipertensione endocranica), il riflesso alla luce è normale (a
testimonianza di una integrità dei circuiti troncali che mediano il riflesso), la TC è normale (in acuto non si vede
molto, però ci esclude una grande emorragia che potrebbe dare una perdita di coscienza o per ipoperfusione o
per aumento della pressione endocranica tale da provocare una compressione del midollo). Il fatto che cada
d'improvviso ci suggerisce una causa vascolare. La RM mostra un diffuso infarto bilaterale, supponiamo che l'abbia
fatta nelle ore successive avrebbe avuto bisogno di una sequenza in diffusione, se fossero passati due tre giorni
bastava una scansione T2. L'ECG e visita cardiologica: mostravano una grave aritmia. La diagnosi è abbastanza 189
chiara. Abbiamo un'alterazione estesa bilaterale dell'encefalo senza segni di ipertensione endocranica,
verosimilmente vascolare con esordio improvviso; probabilmente si è trattato di una Fibrillazione Ventricolare che
ha portato al distacco di un embolo e ha lasciato esiti, con problemi di memoria e comportamento del paziente.
Ovviamente ci sono situazioni intermedie in cui un'ipoperfusione cardiogena (che si è verificata nell'uomo del caso
clinico) può portare non a coma ma a:
• DELIRIUM: Il delirium è un episodio confusionale. Episodio vuol dire che è transitorio. Tipicamente dura
ore-giorni. Confusionale, disturbo dello stato di coscienza e suggerisce una patogenesi non focale, ma bilaterale.
Come compare una persona con delirium? Tipicamente si tratta di un soggetto anziano, che magari si è rotto il
femore, si sveglia dall'anestesia ed è agitato, si strappa il catetere, vuole alzarsi dal letto, pensa di essere a casa sua
o della figlia, vengono i familiari, si comporta in modo non adeguato, non li riconosce o scambia tra loro i familiari,
è terrorizzato, perchè ha un livello di coscienza conservato tale da farlo rendere conto che c'è qualcosa che non va.
Come se uno di noi si trovasse in un ambiente del tutto estraneo, c''è agitazione. Il delirium spesso è associato a
problemi di ordine metabolico o infettivo, a disturbi correlati all'anestesia, può essere iatrogeno. Il medico in
queste situazioni deve dare dei sedativi peggiorando però la situazione.
• PRE-SINCOPE o SINCOPE: È una forma molto più semplice e meno grave del coma, ma ha lo stesso tipo di
patogenesi, ovvero una ipoperfusione temporanea.
• INFARTI IN WATERSHED AREAS, uni o bilaterali.

PROBLEMI COGNITIVI ASSOCIATI A DISTURBI CEREBRO VASCOLARI (ipoperfusioni croniche)


1/3 di noi avrà demenza, stroke, o entrambe
1/3 con stroke avrà demenza
1/3 dei soggetti con demenza mostra lesioni CV.

La storia delle demenze vascolari è lunghissima. Il prof mette le mani avanti e dice che è molto confusa quindi non
è colpa sua se non capiamo. In questi mesi si sta cercando di ridefinire cos'è la demenza vascolare. Tanto che
recentemente una Consensus Conference a livelli molto prestigiosi ha dichiarato esplicitamente che non esistono
al momento degli standard per fare diagnosi precisa di demenza vascolare. Perchè è così confusa la situazione?
Lo è perchè circa 10 anni fa, è venuto fuori un lavoro (The Nun study) che ha rivoluzionato il campo delle demenze
vascolari: un gruppo di suore ha donato il proprio cervello per gli studi sulla demenza. È iniziato negli anni 90, i
primi dati sono del '97 e poi continuano ad esserci perchè man mano che le suore muoiono il cervello viene
studiato.

Cos'ha dimostrato? L'Alzeimer ha delle lesioni tipiche ma non patognomoniche, che sono placche amiloidee ed i
grovigli neurofibrillari intracellulari. Prima dello studio si sapeva che chi le aveva, aveva la malattia clinica
Alzheimer. Questo studio ha dimostrato due cose:
1. Persone che stavano benissimo potevano avere un carico lesionale importante di tipo Alzheimer,
contrariamente a quanto si pensava. Le lesioni tipo Alzheimer potevano essere presenti anche in modo
sostanziale in soggetti che non avevano la Sindrome (clinica) di Alzheimer. È vero che chi ha le lesioni
anatomo-patologiche di A. ha più probabilità di avere la sindrome, ma l'associazione non è assolutamente
obbligatoria. Alcune suore morte perfettamente lucide avevano diagnosi anatomo-patologica di Alzheimer
ma non presentavano la sindrome, né segni né sintomi.
2. Tra quelle che avevano la anatomia patologica di Alzheimer, la sindrome era presente soprattutto in quelle
che avevano lesioni vascolari, a suggerire che l'espressione clinica della malattia di Alzheimer, avesse in
qualche modo bisogno della lesione vascolare per esprimersi. In questo studio dimostrò che tra le 61
suore, la probabilità di demenza aveva OR di 20 in chi aveva gli infarti rispetto a quelli che non li avevano.
Alzheimer e lesioni ischemiche spesso coesistono nei soggetti con sindrome clinica di Alzheimer. È importante
distinguere tra anatomia patologica e sindrome clinica perchè non vanno sempre di pari passo.
Quindi attualmente non ci sono criteri sicuri per dire se una demenza è vascolare o di tipo Alzheimer, perchè
spesso coesistono.
Ci sono però situazioni abbastanza tipiche, in cui la persona ha il disturbo vascolare sicuro e un mese dopo
sviluppa una demenza. In questo caso dal punto di vista pratico tendiamo ad ipotizzare che il disturbo sia di tipo
vascolare.
Quindi da un punto di vista pratico, in genere parliamo di demenza vascolare quando c'è una malattia CV evidente,
con una clinica chiara (per esempio un' emiparesi improvvisa ) e un chiaro link tra la sindrome demenza e la
malattia CV. Cosa vuol dire questo link? Un esordio improvviso, nel giro di giorni o settimane, suggerisce una
patogenesi vascolare, l'Alzheimer invece è molto più lento. Alcuni suggeriscono che un andamento a gradino (il pz
dice di esser peggiorato molto, di essersi poi ripreso per un certo periodo di tempo, e di esser poi ripeggiorato)
suggerisce una patogenesi vascolare ed in particolare il ripetersi di piccole lesioni ischemiche. 190
Se c'è un evento vascolare (che si manifesta con una emiparesi) e 5 gg dopo il pz ha un disturbo cognitivo,
pensiamo a un legame tra le due componenti.
Riporto le slides che lui non ha letto sugli attuali criteri classificativi che si usano nella pratica clinica ma che le
ultime evidenze stanno smentendo

NINDS CRITERIA:
1. demenza
2. patologia cerebrovascolare:
 segni focali
 immagini multiple di infarto
 infarto singolo “strategico”
 lacune a livello dei gangli della base e della sostanza bianc
 lesioni estese perivascolari e nella sostanza bianca
3. relazione temporale
 inizio della demenza entro 3 mesi o
 improvviso o fluttuante incipit,o progressione a gradino

altri criteri diagnostici per le demenze vascolari che lui non ha letto:

CRITERI ADDTC
1. demenza
2. evidenza di due o più strokes
3. evidenza di almeno un infarto fuori dal cerebellum

CRITERI DSM-IV
1. demenza
2. segni e sintomi focali neurologici o evidenze di laboratorio indicative di patologia cerebrovascolare che
sono correlati dal punto di vista eziologico al disturbo.

Concetti da portare a casa:


La demenza è una sindrome. Bisogna distinguere la sindrome dalla malattia. La demenza è una sindrome che può
essere dovuta a diverse malattie.
La sindrome demenza o meglio i disturbi cognitivi sono spesso associati a diverse forme di lesioni CV. Queste
lesioni sono di varia forma. Possono essere ischemiche isolate, multiple, o lesioni diffuse bilaterali.
Per demenza o meglio disturbo cognitivo vascolare si intende un disturbo causato da alterazioni CV. Ci deve essere
una associazione tra il disturbo clinico e l'evento CV. L'associazione si basa anche su criteri temporali o di imaging.
Meccanismi attraverso cui il disturbo vascolare può favorire la demenza:
1. Lo stroke può determinare una lesione focale. Se avviene in alcune aree strategiche, dà un disturbo
sensitivo; in altre dà un disturbo della vista, in altre ancora disturbi solo cognitivi. Questo è stato
trascurato per molti anni: si pensava infatti che lo stroke fosse sempre associato a paralisi, ma questo
avviene se coinvolge zone che controllano l'attività motoria.
Può interessare aree che controllano le funzioni motorie o aree temporali o il talamo e tutte le zone di
proiezione talamo corticali che sono aree la cui lesione può dare disturbi cognitivi.
2. Lo stroke può determinare un incremento di proteina Abeta che può determinare un declino cognitivo.
L'Alzheimer è associato ad un alterato metabolismo della APP. La malattia è associata a placche di
sostanza amiloide associata ad Abeta. Un enorme quantità di dati sperimentali suggerisce che Abeta dà
disfunzioni endoteliali e l'amiloide si può depositare anche sui vasi, danneggiandoli. Non ci sorprende
quindi che i malati di Alzheimer abbiano lesioni vascolari, perchè l'amiloide si deposita anche nei vasi e
quindi non ho solo alterazione neuronale, ma anche endoteliale e quindi vascolare.
3. Lo stroke determina la presenza di uno stato infiammatorio che può portare ad un declino cognitivo. Uno
dei momenti pià importanti nell'Alzheimer è il reclutamento dei macrofagi.
4. L'ipoperfusione può portare all'over espressione della chinasi CDK-5, una serina-treonina chinasi critica
per la formazione delle sinapsi e per la plasticità sinaptica, dunque per l'apprendimento.

Approfondimento sugli effetti cerebrovascolari di Abeta:


 Costringe i vasi in vitro
 Induce ROS e aterosclerosi 191
 Negli animali APP rende maggiormente suscettibili all’ischemia
 Insulti vascolari determinano un aumento dell’espressione di APP e del clivaggio di Abeta probabilmente
aumentando l’espressione, a livello degli astrociti, delle beta secretasi.

Dal punto di vista clinico intanto non sapendo ben fare dd tra demenza vascolare e Alzheimer, grosso modo, si
tende a considerarle due patologie molto simili, sia per l'anatomia patologica che per la clinica. Tipicamente nelle
persone che sembrano avere una patogenesi di tipo vascolare, il disturbo cognitivo è meno sulla memoria e più
sulle funzioni esecutive, quelle che hanno a che fare con la pianificazione sociale, le interazioni con il mondo
sociale. Quando abbiamo una persona che non ha tanto un disturbo di memoria ma più un disturbo che gli
impedisce ad esempio di lavorare, di prendere appuntamenti, che determina variazioni di carattere, che gli
impedisce di avere un insite, una comprensione delle opportunità di fare certe cose in certi momenti, con una
perdita di controllo, una disinibizione, una sciatteria, ma la memoria è conservata, e magari questa persona ha
diabete, ipertensione, FA, il clinico allora si orienta verso demenza di tipo vascolare, ma è UN ORIENTAMENTO,
non è diagnosi certa.
Quindi la DD non è possibile con sicurezza, è una diagnosi di probabilità, ma nelle demenze presumibilmente
associate a patologie CV, prevalgono disturbi delle funzioni esecutive.

La classificazione delle demenze vascolari è questa:


1. Post-stroke dementia, definizione basata su base epidemiologica, non è una malattia, è solo il numero di
persone che hanno demenza dopo stroke.
2. Vascular dementia, spesso è associata a:
 Lesioni multi infartuali, sono focali, multiple, corticali, da patologia dei grossi vasi, embolica o
ateromasica.
 Demenze sottocorticali (hanno disfunzioni esecutive e lesioni diffuse o multiple sottocorticali nella
sostanza bianca o nei gangli della base del talamo).
 Strategic-infarct dementia
 Demenza da ipoperfusione
 Demenza emorragica
 Demenza causata da arteropatie specifiche
3. Demenza vascolare mista a demenza da Alzheimer
4. Mite menomazione cognitiva vascolare

Tra le persone con demenza, il 34% ha patologie vascolari associate o meno a lesioni Alzheimer.
Per il medico dal punto di vista pratico è importante sapere che tutte queste forme di demenza con patologia solo
alzheimer o mista Alzheimer e vascolare o solo vascolare condividono fattori di rischio CV. I classici fattori di rischio:
colesterolo, fumo, ipertensione, diabete, patologie cardiache, obesità, sedentarietà ecc... sono rischio x tutte le
forme anche per quelle solo Alzheimer.

Slide che il prof non ha letto:

PATOLOGIA ED EZIOLOGIA DELLE DEMENZE VASCOLARI


 Macroangiopatie:
1. Patologia occlusiva dei grandi vasi
2. Embolia cerebrale
3. Stati di ipercoagulabilità
4. Emorragie multiple cerebrali
 Microangiopatie:
1. Ipertensione
2. Angiopatia

192
15/04/2011
Prof.ssa Rasura

ICTUS E MALATTIE CEREBROVASCOLARI


Proseguimento della lezione precedente..

Ictus acuto
L'ictus è una malattia curabile in funzione del tempo, bisogna chiamare l'ambulanza immediatamente e mandare
il pz ad un pronto soccorso organizzato per l'ictus. Oggi a Roma si sta creando la rete Ictus, per cui si manda il pz
all'ospedale più vicino organizzato con una stroke unit, altrimenti si andrebbe in ospedali che non hanno le
competenze necessarie per fare la terapia trombolitica.
In attesa del soccorso è importante evitare interventi che potrebbero peggiorare il quadro; a domicilio, quindi,
non serve fare nulla tranne accertarsi che il malato respiri bene.

E' vietato:
 dare ipotensivi: in quanto non è detto che il paziente abbia avuto un picco pressorio. Al pronto soccorso
non bisogna ridurre eccessivamente la pressione, altrimenti la zona poco perfusa (di penombra) perde
completamente l'ossigenazione.
 somministrare soluzione glucosate perchè l'iperglicemia può peggiorare il follow-up
 somministrare sedativi se non è necessario perchè possono confondere il quadro clinico
 infondere eccessive quantità di liquidi altrimenti c'è rischio di scompenso
E' indicato:
 assicurare la pervietà delle vie aeree
 somministrare O2 e liquidi se necessario
 proteggere le estremità paralizzate per evitare traumi
 preavvisare il PS dell’arrivo di un pz con sospetto ictus

L’ospedale che riceve malati con ictus dovrebbe assicurare:

 TC entro 24 ore
 Laboratorio sempre funzionante per esami ematici compresi quelli della coagulazione
 Valutazione da parte di neurologi esperti nella gestione dell’ictus
 Consulenza cardiologica
 Valutazione da parte di personale paramedico (terapisti della riabilitazione) entro 24-48 ore

Tre tipi di struttura:


 Struttura solo per acuti in cui la degenza è molto breve con rapidi trasferimenti
 Struttura che combina l’assistenza in acuto con la riabilitazione e dove la dimissione avviene con un
programma di riabilitazione e di prevenzione secondaria
 Struttura solo riabilitativa, che riceve pazienti esclusivamente con esiti di ictus e stabilizzati

Stroke unit o unità di trattamento neurovascolare :


unità da 4 a 16 letti in cui i malati con ictus sono seguiti da un team multidisciplinare dedicato.
Tanti studi fatti per dimostrare che l'outcome e mortalità si riduce se il ricovero è in stroke unit rispetto ai normali
reparti di medicina

Aspetti qualificanti e compiti assistenziali delle Stroke Unit e degli Stroke Team
 Multiprofessionalità dell’équipe
 Approccio integrato medico e riabilitativo
 Diagnosi tempestiva del tipo di ictus, della sua eziologia e gravità
 Pronta attuazione dei provvedimenti diagnostco-terapeutici più appropriati
 Possibilità di terapia trombolitica
 Prevenzione delle ricadute e delle complicanze
 Formazione continua del personale
 Istruzione dei pazienti e dei familiari 193
In ospedali privi di Stroke Unit:

Stroke Team itinerante, composto da un medico e da personale infermieristico specializzato nella gestione
dell’ictus, rintracciabile 24 ore su 24
In caso di pz candidati alla trombolisi, utile se possibile consulenza di telemedicina, diagnosi, stabilizzazione del pz
e soprattutto trasferimento rapido in ospedali di secondo livello
Stroke team: gruppo competente che si deve poter spostare.
Oggi per cercare di ovviare la carenza del pronto soccorso e dei posti letto, si parla di telemedicina: il neurologo al
computer vede la tc del pz, può fare anche l'esame neurologico e decide se è il caso di fare o no la trombolisi.

DIAGNOSI:
Al momento del ricovero:
12) Approccio clinico rapido: se il pz si presenta con emiparesi si sa che si tratta di ictus, ma non si capisce se
è ischemico o emorragico
13) Monitorizzazione dei parametri vitali (PA, ECG, FC, FR, Sat O2, TC, glicemia)
14) Anamnesi accurata: definire l’ora di esordio dei sintomi, bisogna chiedere ai parenti cosa è successo
15) Definire che la causa del deficit neurologico sia di natura vascolare
16) Esame neurologico (definire gravità clinica)
17) Definire il territorio arterioso (carotideo o vertebrobasilare) ai fini diagnostici, prognostici e terapeutici
18) Tentare la definizione del sottotipo patogenetico

Cosa può mimare l'ictus?


Eventi da disfunzione focale su base non ischemica:
 attacco emicranico, ma poi scoppia cefalea e sintomi regrediscono
 epilessia, es. epilessia parziale, solo di un emilato
 encefaliti
 meningiti
Lesioni cerebrali strutturali:
 tumori
 ematomi subdurali
 malformazioni
 traumi
Altre cause non vascolari:
 ipoglicemia
 sclerosi multipla
 isteria
 malattia di Meniere
Nei pz con sintomi transitori monoculari
 amaurosi
 arterite a cellule giganti
 ipertensione maligna
 glaucoma
 papilledema

Diagnosi di sede: territorio carotideo


Ictus emisferico sn:
 afasia
 emiparesi dx
 deficit sensitivo dx
 deficit campo visivo dx
 paralisi coniugata di sguardo a dx
 disartria
 difficoltà nella lettura, struttura e calcolo

Ictus emisferico dx:


 Neglect sn: pz non riconosce i suoi arti paralizzati, si dimentica di avere l'emilato sx 194
 Estinzione agli stimoli emisoma sn
 Emiparesi sn
 Deficit sensitivo sn
 Deficit campo visivo sn
 Paralisi coniugata di sguardo a sn
 Disartria
 Disorientamento spaziale

Diagnosi di sede: territorio vertebro-basilare:


Ictus emisfero posteriore,
Cervelletto, Tronco
 Deficit motorio e/o sensitivo bilaterale
 Atassia
 Disartria
 Paralisi disconiugata di sguardo
 Nistagmo
 Amnesia
 Emianopsia bilaterale

Ictus lacunare (interessa rami terminali dell'arteria cerebrale media)


 ictus motorio puro
 ictus sensitivo puro
 emiparesi atassica: disturbo di forza e di equilibrio
 ictus sensitivo-motorio

Diagnosi di ictus patogenetico:


- Ictus emorragico
- Ictus ischemico (classificaz TOAST)
 ictus da cause non determinate (20 %)
 ictus da cause diverse o multiple
 cardioembolia
 occlusione piccoli vasi
 aterosclerosi vasi di grosso calibro

Esami strumentali:
4) prelievi ematici
5) ecg
6) tc cerebrale per discernere tra ischemia ed emorragia.
Questi primi tre esami diagnostici sono gli unici fondamentali per l'urgenza, ci si può fermare qui per impostare la
terapia delle acuzie.
7) ecocolordoppler tronchi sopraortici e doppler transtoracico: Per valutare la presenza di stenosi o
occlusioni delle arterie carotidi o delle Arterie vertebrali
8) RM cerebrale, angio RM: La RM in urgenza non ci da informazioni più importanti della TC, è inutile farla in
acuto, anche se permette di vedere l'ischemia già all'inizio. Invece la TC, se è negativa, si è sicuri che si
tratta di ischemia.
9) ecocardiogramma transtoracico o transesofageo
10) angiografia cerebrale, non si fa quasi più perchè si fa l'angio RM, mai in acuto
11) ecocardiogramma transtoracico o transesofageo
12) Rx torace
13) eventualmente ECG holter e/o Holter pressorio

E' importante fare la TC subito!!l'ischemia non si vede, invece l'emorragia si vede come un'area della stessa
densità dell'osso perchè il sangue e l'osso hanno la stessa densità. [Errore grossolano della prof! L’osso e il sangue
ovviamente non hanno la stessa densità. La compatta ha circa 1000 UH, mentre il sangue è intorno a 80 UH,
quindi meno di un decimo (come è intuitivo). Semplicemente usando una finestra di osservazione ristretta (es
finestra di 100 UH con centro a 0), utile per aumentare il contrasto tra strutture solide e liquide, tutte le 195
strutture più dense di 100 UH avranno comunque la stessa tonalità (bianco intenso) delle strutture di 100 UH. ]

Quadri TC nelle varie fasi evolutive dell'ictus ischemico:


- Iperacuta (0-6 ore): normale, ipodensità precoce, iperdensità della ACM, lievi effetti
massa
- Acuta (6-96 ore)
- Subacuta (4-10 gg): ipodensità focale, infarcimento emorragico,effetti massa
- Cronica :netta ipodensità focale, dilatazione solchi e ventricoli

N.B.: La RM, con la tecnica in diffusione, se venisse fatta in acuto, mostrerebbe l'area colpita anche nell'ictus
ischemico, a differenza della TC, ma questo non ci interessa in acuto perchè basta una TC negativa per fare
diagnosi di ictus ischemico

TRATTAMENTO
 Emergenza: accade prima delle 3-6h (terapia chirurgica e farmacologica)
 Urgenza (entro 48-72 h): volta a limitare edema, ad iniziare la terapia per la prevenzione secondaria che
controlla parametri che si alterano in fase acuta e subacuta
Terapia:
 terapie che riducano la penombra ischemica: trombolisi e neuroprotezione(ancora non c'è un farmaco di
provata efficacia, soltanto trials)
 Prevenzione secondaria: terapia antiaggregante o anticoaugulante, entro 24 h, per evitare le recidive
8) prevenzione delle complicanze

Finestra terapeutica:
- fino a 6 ore: danno reversibile con recupero completo o incompleto. In realtà, la trombolisi per via e. v. è
indicata entro 4 ore e mezza, invece se consideriamo anche la trombolisi tramite cateterismo, la finestra si allunga
alle 6 ore.
- dopo le 6 ore: danno irreversibile con scarso o nessun recupero
Bisogna però considerare che i pz che trovano giovamento dalla trombolisi sono una minima percentuale, in
quanto la maggior parte arriva troppo tardi al pronto soccorso.

La professoressa ha saltato le slides sulla trombolisi in quanto argomento della prossima lezione, però noi le
incolliamo qui di seguito:

TROMBOLISI
La trombolisi è un trattamento efficace ma potenzialmente pericoloso, pertanto va effettuata in centri esperti
(Stroke Unit) dotati di caratteristiche organizzative che consentano di minimizzare l’intervallo di tempo tra arrivo
del pz e inizio del trattamento, e che assicurino una monitorizzazione accurata dello stato neurologico e della PA
La selezione dei pazienti deve essere accurata, secondo criteri di esclusione atti ad ottimizzare il rapporto
rischi/benefici del trattamento
Linee guida per la Trombolisi:
entro 3 ore:
 rt-PA e.v. (0,9 mg/kg, max 90 mg): 10% in bolo il resto in infusione di 60 minuti.
 Non somministrare AC o antiaggreganti per 24 h

oltre le 3 ore:
 Non è stata dimostrata l’efficacia della trombolisi e.v.
 La trombolisi i.a. è indicata in centri con esperienza di neuroradiologia interventiva, come alternativa alla
trombolisi e.v.

La trombolisi è un trattamento altamente efficiente, ma non è scevro da rischi, ovviamente dal rischio emorragico;
per questo esistono criteri di inclusione e di esclusione dal trattamento: 196
Esiste una scala che classifica la gravità dell’ictus: è la NIHSS (anche detta solo NIH).
Questa è un importante criterio di inclusione per la fibrinolisi:
Ad ogni segno di lesione cerebrovascolare è assegnato un punteggio; il totale dei punteggi realizzabili va da 0 a 41.
Fino a pochi anni fa si dava il limite inferiore per intraprendere trombolisi a 6; oggi quel limite inferiore non c’è più,
è stato tolto, quindi si tende a trattare pz che hanno un NIH anche di 2.

Criteri di esclusione:
Criteri clinici:
 Sospetto di ESA
 Ora di esordio non chiara
 Pz grave o troppo lieve
 Rapido miglioramento
 PA>185/110
 Ictus o trauma <3 mesi
 Esordio: crisi epilettica
 Interventi NCH <3 mesi
 Pregressa terapia con AC

Criteri TC
 Emorragia intracranica
 Segni precoci >1/3 territorio ACM
 Tumore cerebrale
 Aneurisma cerebrale
 MAV
 Grave encefalopatia multinfartuale

Trattamento:
La trombolisi endovenosa con tPA entro 3 ore è approvata come trattamento negli Stati Uniti, in Canada ed in
Messico.
In Europa c’è un’approvazione condizionale in Germania ed in Portogallo.
In Italia la trombolisi può essere effettuata entro 3 ore dall’esordio dei sintomi

Si è molto parlato negli anni passati di associare nel trattamento dell’ictus ischemico come prevenzione
secondaria i neuro protettori;
lo stato attuale è che questi non si usano perché nell’uomo non danno alcun effetto; sono delle molecole che
agiscono bloccando la cascata del glutammato, un neurotrasmettitore eccitatorio. Il glutammato viene
ovviamente rilasciato in grosse quantità quando una cellula muore e va ad iperstimolare le cellule vicine, anche
quelle della penombra ischemica; il problema è che il glut va a stimolare la penombra, un’area dove arriva poco
sangue, quindi l’iperattività di queste cellule è sicuramente deleteria perché le farebbe morire più rapidamente;
per questo sono stati inventati farmaci che blocchino questo circolo vizioso. Nel topo da esperimento funzionano
a dosi molto elevate pari al DL50; è chiaro che non si può somministrare a tali concentrazioni ad un uomo; un
altro limite alla loro somministrazione sta nel fatto che non potrebbero arrivare bene al luogo infartuato perché in
quella zona il flusso sanguigno è ridotto proprio a causa del fatto ischemico.

La terapia del pz con ictus continua, 24 h dopo la trombolisi, con un trattamento anticoagulante che a seconda
dell’eziologia dell’evento ischemico sarà condotto con eparina, dicumarolici o altri farmaci:

4. Se ictus è aterotrombotico → antiaggreganti,anticoaugulanti, chirurgia


5. Se ictus lacunare → controllo fattori di rischio, diabete, ipertensione
6. Se cardioembolico → anticoagulanti

Terapia anticoagulante:
Eparina:
 farmacocinetica complessa
 si lega a varie proteine plasmatiche
 eliminata dal rene: meccanismo lento ma non saturabile 197
 si fissa su cellule endoteliali e macrofagi con passaggio intracellulare e lisi: meccanismo rapido ma
saturabile (quindi l’emivita si allunga con l’aumentare delle dosi)
 si lega a fattore VIII inibendone l’effetto di attivazione piastrinica (quindi favorendo fenomeni emorragici)

Eparina e.v: indicazioni

 Valvulopatia, protesi valvolari con/senza FA; FA non valvolare con trombi intracardiaci al TEE (fino al
raggiungimento dell’INR target con Dicumarolo)
 TIA subentranti
 TIA con fonte emboligena ad alto rischio (compresa stenosi serrata ACI)
 Stenosi serrata ACI o basilare (fino a TEA per ACI)
 Dissecazione ACI o vertebrale
 Trombosi dei seni venosi
 Tromboflebite AAII in atto seguita da Warfarina per os

Terapia anticoagulante: Eparina e dicumarolico, finchè non si raggiunge INR tra 2e 3 e poi si sospende l'eparina

Il bolo di eparina iniziale non si fa più, ma si infondono 1000 UI/h e si monitorizza l'aPTT ogni 6 ore e deve essere
1,5-2volte il valore di base

Controindicazioni:
Assolute
 Emorragia alla TC
 Storia di ictus emorragico o ictus ischemico con TE
 Interventi <14 gg
 PA >200/110
 Emorragia GI <6 mesi
 Tendenza a emorragie
 Piastrine <100.000
 Grave leucoaraiosi alla TC

Precauzioni
 Gravità clinica
 Ipertensione
 Segni precoci TC

L'antidoto di base per bloccare l'effetto anticoagulante dell'eparina è il solfato di protamina i.v. 1 mg per ogni 100
unità di eparina 20 mg/min oppure fino a 50 mg in 10 min.

Warfarin:
 picco: 90minuti
 emivita: 36-42 ore
 si lega a proteine plasmatiche e si accumula nel fegato
 rapporto dose/risposta variabile in funzione di assorbimento, clearance e differente risposta emostatica a
parità di concentrazione

La vit K è l'antidoto in caso di anticoagulante orale


L'INR va mantenuto fra 2 e 3 anche se in cardiochirurgia si preferisce il range tra 3 e 4.5
Tempo necessario per ottenere l'effetto anticoagulante:
 dose 10mg → 2-3gg
 dose 4-5mg → 5-7gg

Antiaggreganti:
Acido acetilsalicilico: ASA 100mg /die: per prevenzione secondaria ictus
 Meccanismo d'azione: blocca in modo irreversibile il sito attivo della ciclossigenasi, enzima che
produce, a partire dall’acido arachidonico, l’endoperossido ciclico precursore del trombossano A2
ad azione aggregante;ad alte dosi inibisce anche la produzione di prostaciclina endoteliale ad 198
azione antiaggregante
 Effetto max: 20 minuti
 Durata effetto: 1 settimana
 Effetti collaterali:intolleranza gastrica

Clopidrogel e Ticlopidina: bisogna dare due compresse al giorno di ticlopidina affinchè sia efficace, ma è in disuso,
oggi si utilizza il clopidrogel, che però si da come seconda scelta, se c'è qualche motivo x non poter dare l'aspirina.
 Meccanismo d'azione: Il meccanismo d'azione, diverso da quello dell'acido acetilsalicilico, si esplica in
quanto il suo metabolita attivo si lega irreversibilmente al recettore per ADP presente sulla superficie
piastrinica inibendo il rilascio dei composti contenuti nei granuli densi piastrinici (Ca++, 5Ht e nuovo ADP)
e di quelli contenuti nei granuli a (fibrinogeno e trombospondina).
 Effetto max: 48-72 ore
 Durata effetto: 1 settimana dopo interruzione
 Effetti collaterali: porpora trombotica trombocitopenica, diarrea, rash cutanei

Diripidamolo:
 Meccanismo d'azione: Inibisce la fosfodiesterasi piastrinica (enzima che catabolizza l'AMP ciclico) e la
captazione di adenosina (sostanza che stimola la produzione di AMP ciclico) da parte dei globuli rossi e di
altri tessuti
 Effetti collaterali:: broncospasmo grave, diarrea, rash cutanei, orticaria
Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban: non sono usati per il cervello perchè hanno effetti tossici.
 Meccanismo d'azione: L’abciximab è un frammento Fab dell'anticorpo monoclonale chimerico 7E3 che si
lega ai recettori per la glicoproteina IIb/IIIa e ad altri siti correlati. L’eptifibatide e il tirofiban inibiscono
anch’essi i recettori piastrinici della glicoproteina IIb/IIIa
 Effetti collaterali: nausea, vomito, ipotensione, bradicardia, dolore toracico, trombocitopenia

Indicazioni della terapia antiaggregante:


 terapia dell'infarto cerebrale (poche evidenze)
 prevenzione di recidive di ictus indipendentemente dal sottotipo patogenetico
 prevenzione TVP/embolia polmonare
 pz senza indicazione agli anticoagulanti
 pz con controindicazione agli anticoagulanti(compresi quelli con scarsa compliance)

Cosa somministrare:
 Prima scelta: ASA 160-300 mg/die se da solo, 100 mg/die se il pz assume enoxaparina per prevenire TVP
 Seconda scelta: in caso di pz che già assumevano ASA somministrare Ticlopidina 250 mg x 2/die (con
controllo dell’emocromo)
 Terza scelta: in caso di pz che abbiano manifestato intolleranza alla Ticlopidina ricorrere a Clopidogrel 75
mg/die (con controllo dell’emocromo)

Endarterectomia:
 E' indicata in pazienti con recenti eventi ischemici non invalidanti e stenosi della carotide interna > 70%
 Non è indicata in pazienti con recenti eventi ischemici non invalidanti e stenosi della carotide interna fra 0
e 29%
 C’è ancora incertezza in pazienti con stenosi della carotide interna fra 30% e 69%
 Prerequisito fondamentale: perché il trattamento chirurgico dia maggiori vantaggi di quello farmacologico
la percentualedi complicanze operatorie deve essere < 3%

Prevenzione complicanze:
 Edema cerebrale: osmotici (mannitolo)
 Trombosi venose profonde: eparina a basso peso molecolare
 Embolia polmonare: eparina a basso peso molecolare
 Polmoniti ab ingestiis e da stasi
 Infezioni urinarie
 Disfagia – Nutrizione
 Piaghe da decubito 199
 Precoce riabilitazione

N.B:
 In acuto: bisogna fare Tc e poi trombolisi
 In cronico (prevenzione secondaria): antiaggregante e anticoagulante

TIME IS BRAIN!!!!!!!!!!

200
18-4-2011
ICTUS NEL GIOVANE (IG<45 ANNI)
Nell’adulto (>45 anni) l’ictus rappresenta la seconda causa di morte dopo i tumori e la prima causa di invalidità.
Nel giovane è abbastanza rara come testimoniano i dati sottostanti:

Evento relativamente frequente


• Incidenza per 100.000: 9-28 (studi internazionali)
• Prevalenza in Italia: 75.000 casi
Incidenza variabile secondo Sesso ed Età
• < 30aa più frequente nelle femmine
• > 30aa più frequente nei maschi
Stroke Ischemico>Emorragico
• > 60aa l’80% degli stroke sono ischemici
• < 47aa il 50% degli stroke è dovuto ad ischemia, il 50% a ESA, Mav …

Di ictus il giovane,già raramente colpito,ancor più difficilmente va incontro a morte e ciò rende conto della
disabilità e degli alti costi sociali che ne derivano.
Rispetto all’adulto l’etiopatogenesi dell’IG è diversa perché mancano fattori come
diabete,ipertensione,aterosclerosi protratti per anni e la stessa età che infatti rappresenta il fattore di rischio più
importante.
L’ictus cerebrale è suddivisibile in ischemico ed emorragico rispettivamente presenti nel’80% e nel 20%.

Categorie diagnostiche
Sul successivo elenco il prof non si è soffermato ricordando che ci soffermeremo solo su pfo e mixoma. Ha
inoltre abbozzato un tentativo di classificazione delle vasculiti molto superficiale.

Aterotrombosi (Più frequente nei maschi e con l’aumentare dell’età;Importanza dei fattori di rischio;Importanza
della situazione neuro vascolare)
• con positività strumentale
(ecodoppler vasi epiaortici, MRA)
• con due o più fattori di rischio
Nel giovane l’aterotrombosi è meno rilevante che nell’adulto mentre più significative sono le sorgenti
cardioemboligene.
Cardioembolia
• fibrillazione atriale
• IMA nelle precedenti 6 settimane
• protesi valvolari
• mixoma atriale
• PFO-ASA
• placche aortiche
Altre Patologie
• Vasculopatie non-aterosclerotiche
• arteriti
• displasia fibromuscolare
• dissezione arteriosa
• Stati protrombotici
• pat. Ematologica
• pat. autoimmune (s.antifosfolipidi)
• Emicrania
• Contraccettivi orali
• Abuso di farmaci
• Cadasil
• Melas 201
Altro
• Eziologia indeterminata un solo fattore di rischio
• Eziologia sconosciuta nessun fattore di rischio

Sorgenti emboligene cardiache

• Definite o certe
- Trombo in atrio sinistro
-Trombo in ventricolo sinistro
-Tumori
-Placche aortiche complicate
-Fibrillazione Atriale
-Infarto
-Endocardite
-Valvulopatie Reumatiche
-Protesi valvolari
-Cardiomiopatie dilatative

• Probabili
-Patent foramen ovale (PFO)( su cui ci soffermeremo )
-Ecocontrasto spontaneo(ha perso molto significato)
-Aneurisma del setto interatriale con o senza PFO
• Possibili (ormai per nulla significative)
-Valvulopatia degenerativa
-Corde tendinee ridondanti
-Anormale cinesi della parete del ventricolo sinistro
-Prolasso della valvola mitrale

FORAME OVALE PERVIO (PFO:patent foramen pervio)


Durante la vita fetale consente il passaggio unidirezionale del sangue dall’atrio destro al sinistro

Il PFO si riscontra nel 10-35% degli individui sani, con prevalenza maggiore in quelli di età < 50 anni.Si riscontra nel
20% dei pazienti con ictus, soprattutto criptogenetico.
PFO con trombosi venosa profonda o complicato: > 2mm, shunt dx sx, associato ad ASA.
Il tasso di recidiva di ictus è 1,2-18%.
Il PFO differisce da un difetto interatriale perché nel primo caso trattasi di deficit funzionale,nel secondo c’è una
soluzione di continuità. Il PFO agisce unidirezionalmente favorendo il passaggio di sangue da destra a sinistra
secondo un meccanismo a valvola.I portatori di PFO che “ non ha parlato’’(ossia che non ha dato manifestazione
di sé)non devono fare nessun tipo di profilassi a meno che non svolgano professioni a rischio emboligeno come
sommozzatori,palombari ecc(in questi casi va accertata la presenza dell’eventuale PFO tramite ecocardiogramma
trans esofageo).
Per questo si è provato a classificare in 3 gradi il PFO in modo da standardizzare l’approccio a seconda del rischio
di embolia paradossa.
A questo punto il prof ha mostrato la tecnica dell’ecocardiotransesofageo con l’utilizzo di un MDC di soluzione
salina agitata(fisiologica passata in un rubinetto in modo da creare bollicine che,iniettate,respingono gli ultrasuoni
e fanno da eco contrasto) che,iniettata in vena,giunge in atrio destro,lo opacizza e può così evidenziare la
continuità del setto interatriale.In questo caso nel pz portatore di PFO si evidenzia il mdc che,a ogni diastole passa
parzialmente nell’atrio contro laterale denotando una non completa continuità del setto. 202
Altra indagine per valutare il pfo è il doppler trans cranico sulla finestra temporale:si inietta il mdc di prima e si
valuta il numero di microbolle sull’ACM(a.cerebrale media) dopo m.d.c.,a riposo e dopo manovre di provocazione
(Valsalva etc).Metodica sensibile ed a basso costo. Ogni singolo globulo rosso si comporta da “specchio
riflettente’’ per gli ultrasuoni. Di norma si vede un regolare alternarsi di picchi gittata dopo gittata. Quando c’è pfo
il nostro mdc salta la via polmonare e entra nella grande circolazione e,giunta alla cerebrale media,altera il profilo
armonico dei picchi visibile al doppler.
Il trattamento è endovascolare:tramite accesso arterioso si arriva al setto interatriale,si applica uno stent al cui
interno scorre un filo guida che termina ad uncino. Si sfila lo stent,si lascia il filo guida in posizione e si esercita
una dilatazione nel pfo in modo da rendere possibile la procedura successiva che consiste nel posizionamanento
alle due estremità del setto 2 ombrellini in dacron che,una volta aperti,aderiranno alle pareti del setto
permettendone la chiusura bilaterale. Col tempo tessuto endocardico invaderà gli ombrellini(endotelizzazione)
rendendoli un tutt’uno colla parete. Dopo tale approccio si fanno 6 mesi di antiaggregante.
L’intervento trans toracico quindi non si fa più,si riserva solo alle complicanze quali la perforazione dell’atrio
sinistro in corso di trattamento endovascolare.

ANEURISMA DEL SETTO INTERATRIALE(ASA) Materiale aggettante nel setto interatriale.


Si ritrova con il transesofageo nel 10% dei pazienti con TIA o ictus.Nell’ictus criptogenetico si trova nel 16-28% dei
casi.L’ictus avviene per embolia paradossa:
• Trombo dalla sacca aneurismatica
• Coesistenza del PFO (60-75%)
• Coesistenza rete di Chiari
L’IG è causato da embolia paradossa (in casi di coesistente pfo o dia) o per distacco di emboli da trombi adesi alla
parete della sacca aneurismatica.

MIXOMA ATRIALE il mixoma cardiaco e’ benigno nel 75% dei casi.


E’ localizzato maggiormente nell’atrio. Manifestazioni emboliche ed ictus si possono evidenziare nel 40% dei casi.

PLACCHE DELL’ARCO AORTICO Le placche aortiche sono un fattore di rischio indipendente per l’ictus. Le Placche
aortiche sono ritenute responsabili solo se mobili o  4 mm. Hanno un maggior rischio di produrre la recidiva
dell’evento.
Sono placche lipidiche che possono embolizzare non solo verso le carotidi ma anche verso collaterali aortiche
inferiori.

Vasculopatie NON aterosclerotiche


• Coiling e Kinking
• Moyamoya
– vasculopatia cronica non infiammatoria
– donne giapponesi 10-30 anni
– iperplasia endoteliale e fibrosi delle cerebrali anteriori e medie
– reperto angiografico: stenosi bilaterale delle carotidi interne e grosso circolo collaterale “a fil di
fumo”
• Displasia fibromuscolare
– angiopatia segmentale delle arterie di medio e piccolo calibro
– giovani donne
– stenosi multifocali con dilatazione della parete a “grani di rosario”

Dissezione Arteriosa (causa rilevante nell’IG)


• Definizione
– infiltrazione di sangue a livello subintimale ed estensione longitudinale dell’ematoma intramurale
– se fra intima e media = steno-occlusione
– se fra media e avventizia = pseudoaneurisma
• Genesi
– spontanea
– traumatica( importante,attenzione a sport dalla gestualità ripetuta come il tennis) 203
• Sede
– arterie carotidi extra ed intra-craniche
– arterie vertebrali
– nel 15% dei casi si associa a displasia fibromuscolare
• Diagnosi
– Risonanza Magnetica Nucleare, Angio-RM, Ecodoppler, da eseguirsi precocemente

Cause traumatiche di Dissezione della Carotide Extracranica

Trauma Diretto
• Danno sull’arteria
• Frattura mandibolare
Stiramento del processo laterale di C2-3
Frattura della base cranica
Trauma peritonsillare
Strangolamento
Trauma cranio cerebrale
Cause traumatiche di Dissezione dell’Arteria Vertebrale
Lussazione Atlanto-Assiale
Frattura del rachide Cervicale
Osteoartrite Cervicale
Iper-rotazione del rachide cervicale
Iper-estensione del rachide cervicale
• Yoga, tiro con l’arco, lotta, nuoto
• Incidenti stradali
• Esercizi dal trampolino
Manipolazioni chiropratiche
Tumori del Forame Magno

Dissezione Arteriosa delle Arterie cervico-cefaliche


CLINICA

Arteria carotide interna- tratto extracranico


• Sindrome Emicranica
• Ischemia cerebrale focale
• Dolore (testa, orbite, faccia, collo, cuoio capelluto): spesso precede l’inizio dei sintomi
• Luccichii
• Tinnito, sincope
• Sindrome di Horner
• Paralisi del IX e XII nervo cranico
(Sindrome di Vernet e Collet-Sicard)

Arteria vertebrale - tratto extracranico


• Dolore (occipitale, collo, mastoide, orecchio, spalla)
• Infarto midollare laterale/mediale
• Infarto cerebellare
• Infarto ischemico nel territorio vertebrobasilare

DA QUI IN POI IL PROF HA PRATICAMENTE LETTO DI SFUGGITA LE SLIDES.

ARTERITI
Definizione
Sono un gruppo eterogeneo di affezioni multisistemiche caratterizzate da un processo patologico
immunomediato che porta ad infiammazione e necrosi della parete dei vasi, steno-occlusione 204
Diagnosi
-Precoce, per limitarne l'evoluzione che dipende dall’estensione e dal numero di organi coinvolti
-Spesso basata solo su dati clinici, senza dimostrazione angiografica o istologica
-Clinica: ictus ricorrenti, febbre, lesioni cutanee, nefriti
-Esami di laboratorio (VES elevata), test immunologici ed esame del liquor:spesso aspecifici ma obbligatori per
evidenziare infezioni o interessamenti d’organo
-RMN: lesioni multiple bilaterali in sostanza bianca e grigia
-Angio-RM: stenosi e occlusioni segmentali, microaneurismi
-Esame bioptico

Classificazione delle Vasculiti


• Vasculiti dei grandi vasi:Arterite temporale,Arterite di Takayasu ;
• Vasculiti dei vasi di media grandezza: Panarterite nodosa,Malattia di Kawasaki;
• Vasculiti dei piccoli vasi: Granulomatosi di Wegener,Sindrome di Churg-Strauss,Poliangioite
microscopica,Porpora di Schonlein-Henoch,Vasculite crioglobulinemica,Angioite cutanea leucocito
clastica ;

Vasculiti dei grandi vasi

• Arterite (temporale) a cellule giganti


– Granulumatosa necrotizzante sistemica: arco aortico, carotide e suoi rami
– Età: > 55aa; aumenta di incidenza con l’aumentare dell’età
– Sesso: femminile
– Sintomi acuti o subacuti: cefalea, polimialgia reumatica, claudicatio mandibolare, sintomi
similinfluenzali
– Complicanze: cecità
– Diagnosi: VES > 100, stenosi segmentaria dell’arteria Temporale
– Terapia: Prednisone
– Prognosi: buona, ma possibili ricadute nel primo anno
• Arterite di Takayasu (malattia senza polsi)
– Panarterite cronica, ricorrente, stenosante: arco aortico e suoi rami
– Età: 15-45aa
– Sesso femminile
– Sintomi occlusivi e sistemici
– Diagnosi: reperti angiografici, VES elevata
– Terapia: Prednisone, antiaggreganti, chirurgia o angioplastica

Vasculiti dei vasi di media grandezza


Panarterite nodosa
– interessamento sistemico tranne milza e polmone
– Sistema nervoso: deficit centrali e periferici
– Biopsia: arterite necrotizzante
– Malattia di Kawasaki
– età giovanile
– sviluppo di aneurismi coronarici che possono regredire

Vasculiti dei piccoli vasi


• Granulomatosi di Wegener
– Sintomi polmonari, renali e neurologici
• Sindrome di Churg-Strauss
– SNC e SNP 205
– Asma bronchiale, > IgE ed eosinofili (polmonite o gastroenterite)
• Porpora di Schonlein-Henoch
– Porpora senza trombocitopenia, artralgie, coinvolgimento dell’apparato gastroenterico e del SNC
• Vasculite crioglobulinemica
• Poliangite microscopica
• Angioite cutanea leucocito clastica

Cause congenite ed acquisite di trombofilia


Deficit genetici che predispongono alle trombosi
• Deficit di AT III: epatopatie, insuff. Renale, C.O., terapia eparinica
• Deficit della Proteina C: trom. Venose ricorr. (gravidanza, CID, S. Nefr.)
• Deficit della Proteina S: trom. Venose ricorr. (gravidanza, CID, S. Nefr.)
• Resistenza alla proteina C attivata (fattore V Leiden)
• Variante G20210A della Protrombina: epatopatie, CID
• Deficit della Trombomodulina
• Disfibrinogenemia: emorragie, trombosi
• Iperomocistinuria: deficit enzimatici
• Deficit del Plasminogeno
• Eccesso dell’inibitore dell’attivatore del Plasminogeno (PAI)
• Deficit del fattore XII
• Iperaggregabilità piastrinica

Deficit acquisiti che predispongono alle trombosi


• Anticorpi antifosfolipidi
• Lupus anticoagulant
• Neoplasie
• Iperomocisteinemia: < folati, vit. B6-B12, gravidanza, anziano
• Gravidanza: > fibrinogeno, fat. VII-VIII-IX-X; < fibrinolisi, prot. S
• Contraccettivi Orali: > visc. Emat., lipidi; < prot. S, AT III
• Sindrome nefrosica; > fibrin., fat. V-VII-VIII-X, aggr. piastr; < AT III
• Policitemia vera: > GR, Hb, Ht, GB, B12, viscosità; < perfusione cerebrale
• Policitemia secondaria: tumori, cardiopatie congenite
• Trombocitemia essenziale: > viscosità
• Trombocitemia secondaria: dopo splenectomia
• Emoglobinuria parossistica notturna: anemia emolitica
• Diabete mellito: > viscosità; < riduzione fibrinolisi
• Trombocitemia indotta da eparina
• Anemia falciforme: > viscosità; < O2HbS (simil Moyamoya)
• Porpora trombotica trombocitopenica: anemia emolitica, insuf. Renale, piressia
Anticorpi Antifosfolipidi
• Lupus Anticoagulant: dRVVT, KCT, APTT
Anticorpi anticardiolipina: IgG, IgM
• Presenti nel 2% della popolazione sana, ma non patogeni
• Presenti nel 10% di pazienti con primo episodio ischemico cerebrale
• Elevata positività delle IgM transitoria (non patogena): dopo traumi, IMA, interventi, infezioni
• Elevata positività delle IgG o persistenza nel tempo del LAC: episodi trombotici artero-venosi

Anticorpi Antifosfolipidi: manifestazioni cliniche


• Sindrome da antifosfolipidi primaria
Eventi tromboembolici venosi ed arteriosi
Aborti ripetuti
Trombocitopenia
206
• Sindrome da antifosfolipidi secondaria
LES
Artrite Reumatoide
Sclerosi sistemica
Arterite temporale
Sindrome di Sjogren
Artropatia psoriasica
Sindrome di Behcet

Ictus Emicranico
Il sintomo Emicrania è presente nel 30% delle giovani donne e nel 15% degli uomini
Il 30% dei pazienti con stroke riferiscono cefalea all’esordio

• Anamnesi di emicrania complicata


• Ictus in corso di attacco emicranico
• Neuroimmagine positiva
• Negatività di tutti gli altri esami
La diagnosi è di esclusione

Abuso di Farmaci
• Oppio e derivati
• Eroina: per via parenterale endocardite (Staph., Candida) = ESA (aneurisma settico), Ematoma da
epatite, nefropatia, ipertensione. Dopo Overdose: ipoventil., ipot., ipoafflusso
• Anfetamina: emorragia da ipertensione o vasculite
• Fenilpropanolammina: negli spray nasali e pillole dietetiche
• Efedrina: nei broncodilatatori
• Cocaina: vasocostrizione, ipertensione, angina, aritmie, stroke emorragico
• Crack: stroke
• Alcool: Alte dosi > la P.A., attiva la coagulazione, ipoafflusso cerebrale
Basse dosi > HDL, effetto protettivo dei grandi vasi

Prognosi dell’ictus giovanile


• Favorevole
• Morte: 1,5-7,3 percento
• Tre-quarti dei pazienti migliorano
• Incidenza annuale di ricorrenza di ictus = < 1%
• Sequele: epilessia, disturbi di apprendimento, ritardo mentale

MELAS
• M: miopatia mitocondriale
• E: encefalopatia (cefalea, epilessia, ritardo mentale)
• LA: acidosi lattica
• S: stroke like episodes

CADASIL

C: cerebral
A: Autosomal
D: dominant
A: arteriopathy
S: subcortical
I: infarctions
L: leucoencephalopathy

Protocollo diagnostico nell’ictus ischemico giovanile 207


• Raccolta anamnestica personale e familiare (fattori di rischio cerebrovascolari e precedenti arteriosi e/o
venosi, storia di emicrania, assunzione di estroprogestinici, abuso di sostanze tossiche)
• Esame obiettivo generale, neurologico
• Esami di laboratorio di routine (assetto lipidico e parametri emocoagulativi)
• Esami strumentali
ECG
Ecocardiogramma transtoracico e transesofageo
Rx torace
Ecocolordoppler dei vasi epiaortici
Doppler transcranico
TC e/o RMN encefalo
• Indagini supplementari
-Angio-RM
-Screening emocoagulativo (dosaggio Proteina C, S, antitrombina III, lupus anticoagulant)
-Ricerca autoanticorpi serici (anti-cardiolipina, antinucleo, anti-DNA, ANCA)
-Ricerca genetica (mutazione fattore II, resistenza alla proteina C attivata, MTHFR,
omocisteinemia)
-Ricerca infettivologica (Chlamydia pneumoniae ed Helicobacter pylori, HIV)
Nel sospetto di MELAS: dosaggio del lattato e piruvato nel siero e nel liquor e biopsia cutanea e
muscolare

Autoanticorpi sierici nella diagnostica dell’ictus giovanile.


• Patologie associate.
• Anticorpi Anti-Fosfolipidi: LES, Lupus Anticoagulant, Artrite Reumatoide,
Sindrome di Takayasu, Colite Ulcerosa, morbo di Addison e
in una piccola percentuale di soggetti asintomatici
• Anticorpi Anti-nucleo: LES, Artrite Reumatoide, Sclerodermia, Polimiosite,
Sindrome di Sjogren, Epatite cronica attiva, invecchiamento.
• Anticorpi Anti-ENA: LES, Collagenopatia mista, Sindrome di Sjogren
• Anticorpi Anti-DNA: Sono presenti quasi esclusivamente nel LES.
• Anticorpi Anti-mitocondri: Altamente caratteristici della cirrosi biliare primitiva; sifilide, anemia emolitica
autoimmune, LES, cardiomiopatia; raramente presenti in altre epatiti o malattie autoimmuni.
• Anticorpi ANCA: panarterite nodosa, malattia di Kawasaki, sindrome di Churg- Strauss,
malattia di Crohn, alcune uveiti

208
Roma 20 aprile
Prof.ssa Roscia

EEG E DISTURBI DEL SONNO

Epilessia
E’ una scarica ipersincrona che può essere focale o generalizzata.
1. Crisi generalizzate: Immaginate un lampadario formato da tante lampadine che rappresentano i neuroni. A
un certo punto le lampadine iniziano ad accendersi e spegnersi fino a fulminarsi. Quella è una crisi
epilettica generalizzata. Tutta la corteccia si brucia all'improvviso e c'è sempre una perdita di coscienza.
2. Crisi focali (chiamate anche parziali): immaginate sempre lo stesso lampadario acceso: a un certo punto,
solo in una zona, le lampadine iniziano ad accendersi e spegnersi come prima. Da li o si riaccendono tutte
e la scarica finisce (crisi parziale complessa), o la scarica si diffonde a tutto il lampadario.
Una crisi parziale può essere:
 semplice: la scarica rimane li in sede;dura poco e il paziente è cosciente.
 complesse: il paziente presenta perdita del linguaggio e confusione, il contatto con l'ambiente non è
perfetto.
 parziali complesse con generalizzazione: il paziente che aveva blocco di parola ed era confuso, casca x terra
con crisi convulsiva classica.

Le crisi parziali sono varie e la sintomatologia cambia a seconda della zona encefalica coinvolta. Possiamo avere ad
esempio un disturbo della vista per coinvolgimento del lobo occipitale, può sembrare un'aura emicranica.
Se la crisi è temporale posso avere un disturbo di memoria o un deja vu. Se è in corteccia rolandica, un disturbo
motorio (ad esempio se il focolaio è rolandico destro, ho scosse e emiparesi contro laterali). Se è coinvolta l’area
prefrontale che è l’area della sensibilità allora ad esempio posso avere un crisi che inizia con un dolore acuto a un
braccio e poi c’è perdita della coscienza.
Crisi generalizzate: oltre alla crisi convulsive, un altro tipo di epilessia generalizzata sono le assenze.

EEG
esame strumentale che ci serve in caso di epilessia.
Elettrodi a ponte: una parte va in contatto con la cute e una parte si collega a un filo collegato all'apparecchio.
Si parte posizionandoli in genere dalla parte anteriore, fronto-temporale e poi andando all'indietro.
Viene pulita la cute; sotto l’elettrodo si mette una pasta conduttrice a base di sale.

Sistema internazionale: 10-20 elettrodi.

Sistema
Internazionale
10 - 20

Le cellule piramidali
Data la loro organizzazione corticale e la loro struttura intrinseca, i neuroni piramidali sono considerati i principali
generatori dei segnali EEG
 rappresentano il costituente principale della corteccia cerebrale
 si chiamano così, perché i loro corpi hanno forma piramidale
 sono di natura eccitatoria
 presentano molteplici collaterali

Strati della corteccia cerebrale:


1. molecolare
2. granulare esterno
3. piramidale esterno 209
4. granulare interno
5. piramidale interno

L'EEG misura differenze di potenziale:


I potenziali di superficie sono il risultato dell’attività dei neuroni corticali piramidali disposti in corrispondenza
dell’area corticale sottostante l’elettrodo
Quindi l’EEG è la misura del flusso di corrente che viene generato dalla somma delle attività di un elevato numero
di neuroni.
l’EEG misura la ddp tra vari punti dello scalpo

Il segnale EEG deve attraversare diversi ostacoli prima di raggiungere l’elettrodo di registrazione. Questi
“impedimenti” costituiscono le resistenze e consistono in:
 meningi (dura madre, aracnoide, pia madre)
 il liquor che si trova tra esse
 le ossa del cranio
 la cute
 i capelli

per l’accertamento di morte si inseriscono degli aghetti che superano alcune resistenze

L’ampiezza del segnale dipende dalla:


• sincronizzazione dell’attività neuronale;
• ddp;
• distanza interelettrodica;
• indice di resistenza.

Se voglio avere segnale preciso, allora mettiamo degli aghetti.


Gli elettrodi vanno messi in simmetria

Durante la registrazione vengono effettuate prove di attivazione per vedere se insorgono anomalie di tipo
epilettico:
 IPERPNEA: durante l'iperventilazione abbiamo ipossia cerebrale. Il ritmo alfa si può un po' amplificare in
un soggetto normale, ma in un epilettico gli viene una crisi. Le derivazioni con i numeri pari corrispondono
a dx, i dispari a sx.

 STIMOLAZIONE LUMINOSA INTERMITTENTE: iniziamo a dare flash luminosi, prima ascendenti e poi
discendenti (2 - 4 - 6 - 8 - 10 - 12 - 14 - 16 - 18 – 20 Hz (SERIE ASCENDENTE) 60 - 50 - 40 - 30 – 25 Hz (SERIE
DISCENDENTE) ).
Durante la stimolazione chiediamo di tenere gli occhi aperti, poi chiusi, poi aperti. Il momento più
attivante è la chiusura degli occhi. Nel soggetto sano la stimolazione non fa niente nei pazienti epilettici
scatena una crisi e in quel caso i tecnici sono pronti a spegnere la luce. Questo è il motivo per cui spesso
ragazzi sviluppano una crisi mentre giocano a un videogioco o se sono in discoteca, con luce stroboscopia,
quando passano in macchina in un viale alberato, quando vedono il riverbero della luce sull’acqua del
mare,ecc.
Nei fotosensibili epilettici,la prova con filtri colorati dimostra che il blu è un colore che impedisce la crisi.
Il ritmo si sincronizza con la frequenza di stimolo. Se vedo delle punte alte sto per scatenare una crisi! 210
Non tutte le epilessie sono fotosensibili. Ci sono delle epilessie in cui la crisi inizia con uno stimolo e si parla di
“Epilessia riflessa”. Alcune sono da lettura (rare): c'era un ragazzo che aveva delle crisi dopo pranzo, da lettura.

 DEPRIVAZIONE DI SONNO: Procedura attivante utilizzata per facilitare la comparsa di anomalie EEG di tipo
epilettico. Molti ragazzi hanno le crisi il lunedì mattina o la domenica mattina, quando non hanno dormito.
La deprivazione di sonno slatentizza l'epilessia. Per fare questo test si chiede al paziente di non dormire
tutta la notte o comunque dalle 2 in poi.

Il 30-50% di pazienti epilettici con tracciati a riposo normali o quasi normali presentano attivazione patologica
dopo un periodo di veglia forzatamente prolungato (abbassamento della soglia convulsiva cosi come la caffeina, la
redbull, vodka-redbull ).
A tutti i pazienti con sospetto di epilessia si fa l'iperpnea e la stimolazione luminosa mentre la deprivazione di
sonno si fa solo in alcuni casi.
Il paziente viene messo sdraiato in modo da farlo oscillare tra veglia e sonno perché la crisi in genere avviene
prima di addormentarsi. Il trattamento antiepilettico non va interrotto.

Nel tracciato ogni linea verticale è un secondo;bisogna contare la quantità di onde nel secondo e vedo se c’è
simmetria tra i due lati.

EEG DI VEGLIA NELL’ ADULTO


Le frequenze misurate in Hz, sono codificate dai seguenti ritmi principali :
– α (8-13 Hz)
– θ (4-7.5Hz)
– δ (0,1-3 Hz)
– β (14-30 Hz)

RITMO DI FONDO (ALFA):


 frequenza: 8-13 Hz
 si osserva quando il pz è a riposo e ad occhi chiusi
 localizzazione: occipitale, può essere registrata anche dalle aree temporo-parieto-occipitali
 simmetrico sui due emisferi
ci possono essere artefatti. Il ritmo alfa è abbastanza diffuso.

ATTIVITÀ THETA:
 Frequenza: 4- 7,5 Hz
 Modesta quantità è considerata normale ad occhi chiusi e ad occhi aperti
 Localizzazione: fronto-centro-temporale
Può essere segno di patologia se mostra elevato voltaggio, spiccata asimmetria o è particolarmente
persistente; può essere normale una minima quantità, però se comincia a diventare molto frequente ed
ampia andiamo verso il patologico.

ATTIVITA’ BETA:
 Frequenza: superiore ai 13 Hz , di voltaggio inferiore a 30μV, non reagente all’ apertura degli occhi
 Localizzazione: diffusa su tutte le derivazioni a volte può essere localizzata solo sulle derivazioni centrali
 Compiti matematici,linguistici ed altre attività intellettuali possono incrementare l’ attività;
frequenza rapida. Magari quando il paziente è concentrato la vedo. Ora loro fanno registrazioni eeg in
211
risonanza funzionale. Quest’ onda è presente se usi benzodiazepine.
RITMO MU:
 frequenza:7-11 Hz,voltaggio inferiore a 100 Μv
 Localizzazione: elettivamente presente a livello centrale o rolandico, molto spesso unilaterale
 Questo ritmo non scompare con l’apertura degli occhi ma viene bloccato dai movimenti passivi,riflessi o
volontari o da stimolazioni tattili del segmento corporeo corrispondente o controlaterale dell’ emisfero
interessato( ad es. nello stringere a pugno la mano controlaterale)
è una freq abb rapida, forma ad archetto.

ONDE LAMBDA:
 frequenza: grafoelementi di basso voltaggio(20-40 μV) che si ripetono in sequenze(ogni 250-350msec) con
una durata compresa tra 0,2 e 0,3 secondi.
 Localizzazione: regioni occipitali di entrambi gli emisferi, per lo più bilaterali sincrone e
simmetriche.possono trasmettersi anche alle regioni parietali.
 La chiusura degli occhi, la diminuzione dell’ illuminazione o la presentazione di un foglio bianco davanti
agli occhi del paziente bloccano tale onde.

Durtante l'iperpnea un pochino il ritmo si amplifica

INDICAZIONI DIAGNOSTICHE DELL’EEG:


• epilessie
• encefaliti da creuzfeldt jacob, da virus lenti: ha un quadro caratteristico: il paziente inizia ad avere scosse
miotoniche, all'EEG ha onde trifasiche; nel liquor si riscontra il prione. La prognosi è infausta.
• disturbi del sonno
• manifestazioni critiche non epilettiche: l'EEG spesso ci serve per differenziare una crisi epilettica da crisi
isterica. Ci sono persone che possono avere episodi che non son veramente epilettici. A volte l'epilettico
stesso ha pseudocrisi. Oppure una sincope; oppure un TIA.
• Encefalite erpetica: anche qui l'EEG è diagnostico. Ha un tracciato caratteristico con onde periodiche e
trifasiche.
• Disturbi della coscienza (coma e morte cerebrale). L'EEG dà informazioni sulla profondità del coma, fino ad
arrivare allo stato di morte cerebrale. Nella morte cerebrale l'EEG è piatto.
L'EEG non ha un significato diagnostico anatomico perché ci dà informazioni elettriche. Se vogliamo sapere qual è
la sede del danno si fa una TC o meglio una RMN.

GRAFOELEMENTI
1) Morfologia:
- forma d’onda e fase (bifasica, trifasica, polifasica)
- ampiezza
- durata (msec) e frequenza (Hz)

2) Localizzazione
- focali
- diffuse (generalizzate)
- bilaterali (sincrone o asincrone)

Punta - Spike
grafoelemento chiaramente distinto dall’attività di fondo ad apice puntuto, mono-bi-trifasica, di ampiezza variabile
(in genere 50 -100 µV), di brevissima durata ( < 80 msec = 1/12 di sec)
Onda aguzza o puntuta o angolare - sharp wave
grafoelemento chiaramento distinto dall’attività di fondo, con apice puntuto, bi-trifasico, di ampiezza variabile tra
100 e 200 µV, di durata compresa tra 1/12 e 1/5 di sec ( 80 msec - 200 msec)
Complesso punta-onda (spike-and-wave complex)
Caratteristico parossismo caratterizzato da una spike seguita da un’onda
Complesso polipunta-onda (polyspikes-and-wave complex)
Polipunte seguite da un’onda

212
Nell'epilessia abbiamo punte, spike!
Nell'epilessia da tumore abbiamo più lenti!
Nelle assenze: il pattern è di tipo punta-onda.
Poli punta onda

MORTE CEREBRALE
• Stato di incoscienza
• Assenza del riflesso corneale (con un batuffolo di ovatta tocco la cornea e nei soggetti sani si ha
ammiccamento),foto motore (restringimento della pupilla quando stimolata dalla luce),oculocefalico ed
oculovestibolare (si mette acqua calda prima e poi fredda nell’orecchio, ora è una pratica in disuso),
reazioni a stimoli dolorifici portati nel territorio del trigemino ,riflesso carenale e respirazione spontanea
dopo sospensione della ventilazione artificiale fino al raggiungimento di ipercapnia accertata da 60
mmHg con pH ematico minore di 7,40;
• Silenzio elettrico cerebrale: assenza di attività elettrica di origine cerebrale spontanea e provocata ,di
ampiezza superiore a 2 microVolts su qualsiasi regione del capo per una durata continuativa di 30 minuti
(l’EEG è piatto).
Assenza di flusso cerebrale
A volte possiamo vedere un'onda ma questa in realtà è trasmessa dalla pompa cardiaca

EEG: TECNICHE
• EEG DINAMICO
• VIDEO-EEG
• POLISONNOGRAFIA

Nell'EEG dinamico i canali sono di meno, sono 8, collegati ad un registratore. Hanno un bottone che il paziente
spinge se ha un episodio strano.
Il pz fa anche un diario in cui scrive quando è stato al pc,quando è andato a dormire ecc.

indicazioni EEG dinamico


 quando si vuole togliere la terapia
 studio fenomeni critici in rapporto ai fattori ambientali
 diagnosi differenziale nei parossismi non epilettici

Video EEG: Metodica che consiste nel registrare i movimenti del paziente mediante una telecamera.
Ciò permette di correlare il tracciato EEG con il video del paziente.
Questo esame è utile perchè a volte ci sono crisi minime che vengono durante l'iperpnea, e soprattutto nei
bambini la crisi consiste in mioclonie oculari. Allora se ho il video è molto più facile evidenziarla. Si usa anche
quando fanno la polisonnografia. Indicazioni:
• registrazione della manifestazioni critiche
• diagnosi del tipo di epilessia (generalizzata o focale)
• studio prechirurgico del focolaio epilettogeno: vedo dove nasce la crisi, magari la lingua, magari l'opercolo
rolandico.
• diagnosi differenziale nei parossismi non epliettici 213
POLISONNOGRAFIA (PSGN)
è molto costosa per l'ospedale.
Tecnica che permette di registrare l'andamento di diverse attività biologiche durante un sonno spontaneo.
 EEG
 ElettroOculoGramma (EOG): movimenti oculari (nella fase REM)
 ElettroMioGrafia (EMG): tono e/o attività muscolare
 RESPIRO: addominale e toracico (per le apnee notturne)
 FLUSSO AEREO
 MICROFONO (per il russamento)
 ECG
 SATURIMETRO
 VIDEO SINCRONIZZATO

Indicazioni
• sospetto di eventi critici notturni
• diagnosi e stadiazione disturbi respiratori nel sonno
• diagnosi di altri disturbi del sonno (ipersonnie, parasonnie)

Registrando a livello del milojoideo posso capire quando il paziente dorme perché avrò ipotonia.

Reazione d'arresto: si arresta il ritmo alfa quando apre gli occhi.

Disturbi del sonno

Alcune funzioni biologiche si ripetono ciclicamente ogni giorno, mese o anno.


L’organismo possiede un ritmo biologico endogeno che persiste anche in assenza di stimoli ambientali.
I ritmi biologici che si ripetono circa ogni 24 ore sono detti CIRCADIANI
Molte funzioni umane (cellulari, comportamentali e fisiologici) hanno ritmi circadiani
Il sonno fa parte di quelle cose che si ripetono.
Parametri fisiologici soggetti a ritmo circadiano
• ormoni: PRL, GH, insulina, melatonina TSH
• Cardiovascolari: PA, FC durante il sonno fisiologicamente la pressione e la frequenza cardiaca
diminuiscono; nel pz che soffre di OSAS invece la frequenza cardiaca e la pressione aumentano durante il
sonno ed è per questo che hanno un rischio maggiore di ictus e infarto
• Reattività della muscolatura bronchiale: incremento della sintomatologia asmatica alla sera ed all’alba
• Attività renale e formazione delle urine: volume urinario e concentrazione degli elettroliti
• Temperatura corporea

Caratteristiche generali dei ritmi circadiani:


• I ritmi circadiani sono generati da un orologio interno o pacemaker
• Persistono in assenza di riferimenti che indichino il trascorrere del tempo
• Il meccanismo che regola i ritmi circadiani è sincronizzato con il ritmo luce-buio ed altre abitudini sociali
(es. impegni lavorativi)
• Tali agenti possono sfasare i ritmi circadiani la luce è attivante; in uno studio hanno visto che i taxisti che
lavoravano di notte e andavano a dormire la mattina senza prendere il caffè e con la mascherina scura
erano quelli che riposavano di più.

Il sonno serve per la rielaborazione e la fissazione della memoria infatti durante il sonno si formano delle proteine
che aiutano la memoria. E’ infatti difficile addormentarsi alle 5 di notte a causa delle varie sostanze che vengono
secrete.

Neurochimica del sonno:


• Sostanze catecolaminergiche (Nor-epinefrina, Dopamina, Serotonina): promuovono la veglia, sistema REM
–inibitore (REM-off)
• GHRH e GH: azione favorente il sonno lento profondo. Il GH promuove il sonno REM
• Melatonina: ripristina il normale ciclo sonno-veglia agendo sull’oscillatore circadiano della
temperatura corporea; è molto alta nei bamini,si riduce nell'anziano. 214
Le sostanze che intervengono sono:
1) NORADRENALINA(veglia)
2) SEROTONINA(SWS= slow wave sleep: sonno ad onde lente)
3) ACETILCOLINA(REM)
Queste sostanze prodotte a livello di mesencefalo e ponte,(e in particolare la serotonina dai nuclei del rafe e
l’acetilcolina dalla sostanza reticolare del mesencefalo) passano dal talamo e arrivano in corteccia.

Clock cerebrale:
• Il nucleo soprachiasmatico (NSC), nell’ipotalamo anteriore, contiene un pacemaker circadiano.
• I ritmi circadiani sono aboliti nelle lesioni del NSC (tumori,ischemia).

Clock cellulare:
• I ritmi circadiani esistono nelle singole cellule
• E’ necessaria la sintesi proteica
• Specifici geni codificano per i ritmi circadiani
• Il processo è influenzato dalla luce

TIPI DI SONNO
1)sonno lento o sincronizzato (NREM)
2)sonno rapido o desincronizzato (REM)

Il sonno inizia sempre con lo stadio NREM che è caratterizzato da 4 fasi che nella loro successione esprimono il
progressivo approfondimento del sonno stesso:
Fase I (o addormentamento): L’addormentamento avviene in 2-10 minuti( già se avviene in più di 10-15 minuti
si comincia ad avere insonnia iniziale!); la persona inizialmente ha sonno, inizia a presentare dei piccoli
rallentamenti dei movimenti,una leggera ipotonia dei muscoli; è una fase di transizione tra veglia e sonno;
diffusione del ritmo alpha; comparsa di onde theta diffuse;
Fase II (o sonno leggero): attività di fondo theta; comparsa dei complessi K e spindles;
Fase III (o sonno profondo): presenza di attività delta(=onde lente) per il 20-50% del tracciato EEG;
Fase IV (o sonno molto profondo): presenza di attività delta per oltre il 50% del tracciato EEG; il paziente è
completamente ipotonico
Dopo 90 minuti circa compare una prima fase REM:il tracciato torna ad essere simile a quello della veglia,inoltre
vediamo movimenti oculari rapidi e regolari (il pz sta sognando).
Un ciclo è costituito da una fase NREM seguita da una REM
Quindi durante il periodo di sonno si assiste ad un susseguirsi di fasi NREM e REM che si alternano in media ogni
90 minuti, per un totale di circa 3-4 cicli.
Si sogna di più nella fase finale, verso le 4-5 del mattino. L’unico caso in cui si sogna nelle fasi precoci del sonno è
la narcolessia(vedi dopo).

Nei cicli della prima parte della notte prevalgono le fasi 3 e 4(questo perché uno è stanco e scarica le energie)
Nei cicli dell’ultima parte della notte prevalgono le fasi 1, 2 e REM
Durante una notte di sonno normale:
Sonno leggero (1 - 2): 50%
Sonno profondo (3 - 4): 25%
REM: 25%

Chi soffre di apnee ostruttive ha il 100% di sonno leggero cioè sempre fasi I-II-I-II e non va mai in fase REM, né
nelle fasi profonde di sonno NREM! È pericoloso perché si impedisce alla PA e alla FC di scendere,si impedisce la
rielaborazione dell’attività cognitiva e la memoria si deteriora!

IPNOGRAMMA: sulle ascisse ho le ore. Sulle ordinate ci sono le fasi del sonno:
VEGLIA
• >50% di ogni epoca presenta ritmo α.
• Movimenti pendolari degli occhi o blinks sulla traccia EOG
• Tono muscolare relativamente alto 215
STADIO I 
> 50% delle epoche presenta un ritmo theta (3-7 cps)
• Punte al vertice
• EOG: movimenti pendolari degli occhi nelle tracce
• Tono muscolare relativamente elevato

STADIO II 
• Ritmo di fondo theta (3-7 cps.)
• Complessi K e fusi (complessi K seguiti da attività spindle)
• EEG che si presenta come artefatto nelle tracce EOG
• EMG: tono muscolare basso

STADIO III  comincia a rallentare il ritmo diventa delta; in un secondo hanno più o meno due onde.
• Ritmo delta per il 20-50% dell’epoca
• EOG: artefatti da EEG
• EMG: tono muscolare minore rispetto allo stadio 2

STADIO IV tutto molto lento.


• >50% di ritmo delta
• EOG: artefatto da EEG
• EMG: come stadio 3 NREM

REM sembra un tracciato di veglia:


• Ritmi misti all’ EEG. Ritmo α può essere visto; solitamente 1-2 cps più lento della veglia
• REM’s visibili all’EOG
• EMG: tono muscolare basso
• Almeno due dei precedenti 3 criteri devono coesistere per stadiare il sonno in fase REM
EEG simile alla fase I (tracciato e sincronizzato)
Eventuale presenza sulle regioni frontali di onde a “dente di sega”
EOG: scariche di movimeni oculari rapidi
L’attività tonica muscolare, che durante il sonno NREM si attenua progressivamente nelle varie fasi, nel sonno REM
scompare

DISTURBI DEL SONNO


1)disturbi del ritmo sonno-veglia
2) insonnie
3) ipersonnie
4)parasonnie:
5)sindrome delle apnee ostruttive, anche se non è neurologico, lo diventa perchè le polisonnografie
le fanno loro e perchè questa patologia aumenta la probabilità di ictus

A. Disturbi del ritmo sonno-veglia


Il ciclo sonno-veglia dell’uomo ha un andamento superiore alle 24 ore, ma gli stimoli ambientali (luce/buio),
fisiologici (mangiare, temperatura corporea) e sociali (lavoro) ne condizionano un riadattamento.
• Transitori: jet lag syndrome
• Persistenti: turnisti (MEDICI)
• Da alterazione dell’orologio biologico:
• posticipata fase del sonno (GUFI)
• anticipata fase del sonno (ALLODOLE)
• ipernictemerale

B. Insonnie
Difficoltà ad iniziare e/o mantenere il sonno:
Insonnia iniziale:difficoltà ad addormentarsi
Insonnia centrale:frequenti risvegli durante il sonno
Insonnia terminale:precoce risveglio del mattino
Tutte le insonnie possono essere causa di ipersonnia diurna.
Può essere: 216
• Occasionale
• Transitoria o di breve durata (durata < 3 settimane)
• Cronica o persistente (durata > 3 settimane)
Può essere:
• primitiva: pseudo-insonnia, idiopatica, condizionata
• secondaria: associata ad altre malattie:internistiche (dolore, tosse, nicturia);psichiche (disturbi del
pensiero, disturbi dell’umore);neurologiche (rigidità, epilessia, lesione delle strutture implicate nel ciclo
sonno-veglia)

Esistono anche le pseudoinsonnie, in cui il pz ha percezione sbagliata dell'insonnia, pensa di non dormire e invece
alla polisonnografia dorme benissimo!
Inoltre c’è anche una componente familiare,spesso un pz con insonnia ha uno dei genitori che ha sempre dormito
poco.
C’è una correlazione forte tra depressione e insonnia: spesso la depressione inizia con l'insonnia.
L’ansioso tende ad avere difficoltà nell’addormentersi mentre il depresso si addormenta e poi si sveglia.
Il pz con Parkinson si sveglia di notte perché non riesce a muoversi, è bloccato.
Chi soffre d’insonnia dovrebbe seguire le seguenti regole:
1. Andare a letto e alzarsi sempre alla stessa ora
2. Stare nel letto solo se si avverte sonno
3. Letto solo per dormire ed attività sex
4. No sonni pomeridiani
5. Evitare esercizi fisici faticosi e le attività mentali prima di andare a letto
6. Non dormire davanti alla TV
7. Non prolungare le ore di sonno nel week-end
8. Stanza a temperatura ottimale, no stomaco vuoto
9. Evitare caffè, tè, molte sigarette prima di coricarsi
10. Controllare di non assumere farmaci che possano provocare insonnia

C. Ipersonnie
Eccessiva sonnolenza diurna conseguenza di un sonno qualitativamente e/o quantitativamente insufficiente.
essenziali:
• ipersonnia idiopatica
• Narcolessia
• periodiche o ricorrenti: Kleine-Levine (ipersonnia, iperfagia, ipersessualità)
sintomatiche:
• lesioni delle strutture del SNC
• implicate nel ciclo sonno-veglia

Narcolessia: malattia rara ma anche sottodiagnosticata

Yoss e Daly definirono nel 1957 i criteri per la diagnosi di narcolessia:


• Attacchi di sonno diurni: in genere di breve durata (10-20 minuti) ricorrenti nella giornata ( da 1 a 10
episodi); la caratteristica principale è che non si trattengonocolpo di sonno!
• Cataplessia : improvvisa perdita del tono muscolare che può interesssare i soli muscoli del segmento
facciale e del collo o l’ intera muscolatura del corpo.
• Paralisi del sonno: si verifica nel soggetto che sta per addormentarsi oppure al risveglio e consiste in una
paralisi totale del corpo con risparmio dei muscoli respiratori e oculari di durata variabile da secondi a
minuti.(in realtà questo può succedere a tutti per pochi secondi!)
• Allucinazioni ipnagogiche: visive o uditive interessano la fase di addormentamento(il pz sa che sono
immaginazioni, non come lo schizofrenico che pensa che siano vere!)

Fattori epidemiologici e eziologici della narcolessia:


• Prevalenza 2-5/10.000 abitanti M=F
• 18 aa < età insorgenza < 25 aa
• Fattori predisponenti: shock emotivi, mal infettive, traumi cranici, gravidanza, puerperio
• Casi famigliari: AUT DOM a penetranza incompleta o multifattoriale
• HLA-DR2 nel 98% dei pazienti con sindrome narcolettica
• Fattori genetici e ambientali possono essere coinvolti 217
DIAGNOSImultiple sleep latency test :Test della latenza multipla del sonno
misurazione standardizzata della tendenza fisiologica ad addormentarsi durante le normali ore di veglia; serve a
quantificare la sonnolenza misurando con quale velocità l'individuo si addormenta in sonnellini sequenziali
durante il giorno.
Consiste in 5 registrazioni polisonnografiche eseguite in una giornata, intervallate da periodi di 2 ore ad inizio alle
9.30 del mattino.
Per ciascuno di essi viene registrata la LATENZA tra lo "spegnimento della luce" e l'inizio del sonno; Una latenza
media di 5 minuti o meno, dopo un sonno normale nella notte precedente, indica una grave tendenza ad assopirsi.
La comparsa di attività REM durante i primi 10 minuti di sonno in due o più registrazioni è fortemente suggestiva
per narcolessia. Bastano 2-3 minuti e il narcolettico va in fase REM

DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA NARCOLESSIA-IPERSONNIA:


Narcolessia:
• Episodi di sonno di breve durata< 1 ora
• Inizio improvviso
• Irresistibilità della sonnnolenza
• Episodi in circostanze inusuali
• Sonnolenza diurna,più accentuata la sera
• Sonno notturno frammentato
Ipersonnia
• Episodi di sonno prolungati > 2-3 ore
• Inizio graduale
• Episodi parzialmente controllabili
• Scatenamento da condizioni normalmente ipnogene
• Sonnolenza prevalentemente al mattino
• Sonno notturno profondo e protratto
ipersonnico: ha sonno per tutta la giornata
narcolettico: si fa il sonnellino e poi si sveglia e sta bene x 3-4 ore.al lavoro queste persone hanno diritto a 20
minuti di pausa ogni 3-4 ore! Molti narcolettici diventano cocainomani.

Terapia:Modafinil (Provigil) dose giornaliera 200-400 mg in 2 somministrazioni mattina e mezzogiorno.

Le slide da adesso in poi non sono state lette!


D. Parasonnie
disturbi a carattere episodico
insorgono nel sonno
non sono coinvolte le strutture responsabili del ciclo sonno-veglia
-fasi 1 e 2
• 1) iactatio capitis nocturna: movimenti ritmici del capo che si possono protrarre fino a 15 minuti.
• 2) mioclono notturno
• 3) Sonniloquio
• 4) Bruxismo
• 5) Sindrome delle gambe senza riposo
-fasi 3 e 4
• pavor nocturnus
• enuresi notturna
• sonnambulismo
-fase REM
• sogni terrifici
• REM sleep behaviour disorders (RBD)
-del risveglio
• sleep drunkness

Sindrome delle gambe senza riposo (RLS):


RLS è una patologia comune nella popolazione
RLS ha effetti deleteri sulla qualità di vita
RLS rimane spesso non diagnosticata 218
Caratteristiche cliniche:
• Desiderio di muovere gli arti, associato a parestesie/disestesie
• Irrequietezza motoria
• I sintomi peggiorano con il riposo
• I sintomi peggiorano alla sera o durante la notte
• I sintoni si attenuano con il movimento
• Sonno disturbato e sue conseguenze
• Movimenti involontari durante la veglia
• Decorso cronico

Rls primitiva:
• Non fattori predisponenti
• Tendenza alla ricorrenza familiare
• Potrebbe essere genetica

Rls secondaria:
• Anemia sideropenica
• Uremia (20-40% dei pazienti dializzati)
• Diabete
• Gravidanza (fino al 27% dei casi)
• Malattie neurologiche
– Lesioni midollari, neuropatia, M. di Parkinson
• Da farmaci
– triciclici, SSRI, litio, dopamina
– neurolettici, xantine

REM Sleep Behavior Disorder (RBD)


Fase REM “senza” atonia muscolare Dream enactment behavior
• Attività correlata al contenuto onirico
• Ampia gamma di fenomeni
Verbalizzazione
Deambulazione
Comportamento violento

Prevalenza 0.5 %
• M : F ( 3 - 10 : 1 )
• Frequentemente anziani
• 45 - 50 % con patologia del SNC
• Idiopatico

Patologie associate del SNC


• Morbo di Parkinson
• Sclerosi multipla
• Atrofia multisistemica
• Demenza (Lewy Bodies)
• SLA

BRUXISMO
• Digrignamento dei denti
• Dovuto a contrazioni ritmiche dei mm massetere e temporale
• Compare nel sonno senza che il pz. se ne accorga
“ NREM Parasonnia

EZIOLOGIA:
• Trasmissione genetica ?
• Fattori anatomici: malformazioni della mandibola, malformazioni delle superfici occludenti
• Fattori del SNC
• Fattori psicologici 219
SINTOMI:
• Contrazione frequente dei mm massetere e temporale
• Dolore e faticabilità dei mm massetere
• Ipertrofia dei mm massetere
• Blocco articolare e dolorabilità al risveglio
• Cefalea
• Lesioni dentarie
• Rumore di digrignamento
• Alterazioni dell’articolazione temporo-mandibolare (ATM)
• Mobilità dentaria
• Cambiamenti nella morfologia facciale
Diagnosi Alla Polisonnografia:
EMG: incremento dell’attività dei mm masticatori, sottomentonieri e temporali
• Video
• Microfono

MIOCLONO NOTTURNO
Il mioclono notturno (MN), detto anche Periodic Leg Movements during Sleep (PLMS), descritto per la prima volta
da Symonds nel 1953, é caratterizzato da :
– Movimenti stereotipati di
• estensione dell’alluce e flessione dorsale del piede
• talora flessione della gamba e della coscia
– Durata compresa tra 0.5 e 5 secondi
– Intervallo tra 4 e 90 secondi (più comunemente 20-40 sec.)
– Sequenze di almeno 4 movimenti
– I PLMS sono accompagnati da:
– Arousals = brusco cambiamento dell’EEG con ricomparsa del ritmo alfa o teta, della durata di 3-10
sec
– Attivazione cardiaca (tachicardia della durata di circa 10 sec seguita da bradicardia)
– Più frequenti nel sonno NREM (soprattutto stadio 1 e 2) che nel sonno REM (inibizione muscolo-
scheletrica)
– Più frequenti nella prima parte della notte

OSAS
Alta prevalenza nella popolazione: 4%uomini e 2% donne
• Perdita di tono in:
– Genioglosso
– Muscoli del palato
– Costrittore faringeo

Conseguenze della perdita del tono muscolare:


• Ridotto volume delle vie aeree
• Russamento
• Occlusione delle vie aeree

Effetti dell’occlusione nasale nel sonno


• Il passaggio dalla respirazione nasale a quella orale richiede un risveglio
• Una brusca occlusione nasale produce apnea finchè il soggetto non si risveglia

Malformazioni ossee in OSAS:


• Mandibola piccola
• Minore spazio per le strutture molli nell’orofaringe
• Riduzione del volume delle alte vie respiratorie con tendenza al collasso

Sintomi notturni:
 russamento 220
 Apnee
 Insonnia
 frequenti arousal
 Nicturia ed enuresi
 impotenza

Sintomi diurni:
 eccessiva sonnolenza diurna
 astenia
 cambiamenti di personalità
 nausea
 cefalea
 difficoltà di concentrazione

E quindi….riduzione della qualità di vita , performance cognitiva e funzioni sociali

Fattore di rischio di malattia cardiovascolare:


- aumento PA
- aritmie/disritmie
- rischio di infarto e stroke.

221
Lezione 27.04.11
Prof.ssa Buttinelli

EEG
Continuo della lezione precedente!!

Gli elettrodi con i numeri pari vanno messi a dx mentre quelli dispari a sx.

Genesi del segnale EEG


Data la loro organizzazione corticale e la loro struttura intrinseca, i neuroni piramidali sono considerati i principali
generatori dei segnali EEG

CORTECCIA CEREBRALE
Strato 1: molecolare
Strato 2: granulare esterno
Strato 3: piramidale esterno
Strato 4: granulare interno
Strato 5: piramidale interno

Le cellule piramidali
 rappresentano il costituente principale della corteccia cerebrale
 si chiamano così, perché i loro corpi hanno forma piramidale
 sono di natura eccitatoria
 presentano molteplici collaterali

L’EEG
I potenziali di superficie sono il risultato dell’attività dei neuroni corticali piramidali disposti in corrispondenza
dell’area corticale sottostante l’elettrodo
Quindi l’EEG è la misura del flusso di corrente che viene generato dalla somma delle attività di un elevato numero
di neuroni. L’EEG misura la ddp tra vari punti dello scalpo

LE RESISTENZE
Il segnale EEG deve attraversare diversi ostacoli prima di raggiungere l’elettrodo di registrazione. Questi
“impedimenti” costituiscono le resistenze e consistono in:

 meningi (dura madre, aracnoide, pia madre)


 il liquor che si trova tra esse
 le ossa del cranio
 la cute
 i capelli

AMPIEZZA DEL SEGNALE


L’ampiezza del segnale dipende dalla:
• sincronizzazione dell’attività neuronale;
• ddp;
• distanza interelettrodica;
• indice di resistenza.

EEG STANDARD
durante la registrazione vengono effettuate 2 prove di attivazione:
- Iperpnea (HP) dai 3 ai 5 minuti
• Stimolazione Luminosa Intermittente (SLI)
• Deprivazione di sonno

Sono tecniche di attivazione. In pz in cui sospetto l’epilessia cerco di favorire l’insorgenza della crisi con l’iperpnea,
con la stimolazione luminosa intermittente (per le epilessie fotosensibili) o con la deprivazione da sonno che è
una metodica di attivazione molto potente.
222
DEPRIVAZIONE DI SONNO

Procedura attivante utilizzata per facilitare la comparsa di anomalie EEG di tipo epilettico

Il 30-50% dei pazienti epilettici con tracciati a riposo normali o quasi normali presentano attivazione patologica
dopo un periodo di veglia forzatamente prolungato a causa di un abbassamento della soglia convulsiva.

 Stessa metodica di un EEG di base

 Deprivazione totale o parziale

 Il trattamento con farmaci antiepilettici NON deve essere interrotto

I periodi di sonnolenza e/o di sonno, con successivi risvegli facilitano la comparsa di scariche epilettiche. È una
metodica specifica per pz con epilessia. Non induce modificazioni del quadro EEG :
 nelle altre patologie neurologiche
 nei soggetti normali
Caso I (vedi slide con il tracciato)
Ragazzo con disturbi al risveglio che sembravano dei piccoli blocchi per cui si sospettavano assenze o “piccolo
male” (gli cadevano gli oggetti a terra o aveva lo sguardo fisso) invece all’eeg in privazione di sonno si vedevano
le punte aguzze tipiche dell’epilessia.

EEG DI VEGLIA NELL’ ADULTO

LE BANDE DI FREQUENZA DURANTE LA VEGLIA


Le frequenze misurate in Hz, sono codificate dai seguenti ritmi principali :

– α (8-13 Hz)
– θ (4-7.5Hz)
– δ (0,1-3 Hz)
– β (14-30 Hz)

RITMO DI FONDO (ALFA):


223
 frequenza: 8-13 Hz
 si osserva quando il pz è a riposo e ad occhi chiusi
 localizzazione: occipitale, può essere registrata anche dalle aree temporo-parieto-occipitali
 simmetrico sui due emisferi

ATTIVITÀ THETA:

 Frequenza: 4- 7,5 Hz
 Modesta quantità è considerata normale ad occhi chiusi e ad occhi aperti
 Localizzazione: fronto-centro-temporale
 Può essere segno di patologia se mostra elevato voltaggio, spiccata asimmetria o è particolarmente
persistente.

ATTIVITA’ BETA:

 Frequenza: superiore ai 13 Hz , di voltaggio inferiore a 30μV, non reagente all’ apertura degli occhi
 Localizzazione: diffusa su tutte le derivazioni a volte può essere localizzata solo sulle derivazioni centrali
 Compiti matematici,linguistici ed altre attività intellettuali possono incrementare l’ attività

Sono tipiche dell’uso delle benzodiazepine.

RITMO MU:
 frequenza:7-11 Hz,voltaggio inferiore a 100 Μv
 Localizzazione: elettivamente presente a livello centrale o rolandico, molto spesso unilaterale
 Questo ritmo non scompare con l’apertura degli occhi ma viene bloccato dai movimenti passivi,riflessi o
volontari o da stimolazioni tattili del segmento corporeo corrispondente o controlaterale dell’ emisfero
interessato( ad es. nello stringere a pugno la mano controlaterale)
Sul tracciato hanno una forma ad archetto.
ONDE LAMBDA:
 frequenza: grafoelementi di basso voltaggio(20-40 μV) che si ripetono in sequenze(ogni 250-350msec)
con una durata compresa tra 0,2 e 0,3 secondi.
 Localizzazione: regioni occipitali di entrambi gli emisferi, per lo più bilaterali sincrone e
simmetriche.possono trasmettersi anche alle regioni parietali.
 La chiusura degli occhi, la diminuzione dell’ illuminazione o la presentazione di un foglio bianco davanti
agli occhi del paziente bloccano tale onde.

È patologico avere un ritmo lento solo da un lato.

INDICAZIONI

Valore diagnostico
dell'EEG tradizionale

Epilessie Manifestazioni critiche non


epilettiche

Encefaliti da virus lenti Encefalite erpetica


(Creuzfeldt-Jacob, PESS)

Encefalopatie tossico-metaboliche Disturbi della coscienza


(coma e morte cerebrale)
224
Disturbi del sonno
(parasonnie e dissonie)
- Nelle epilessie generalizzate e parziali
- Se il pz ha una serie alterazioni epilettiformi si può vedere se dopo la terapia il tracciato si ripulisce
- Nel pz che non ha più crisi da 10 anni per ridurgli la terapia. Gli facciamo un eeg dopo 1 mese in cui si è
scalata la terapia e vediamo se va bene.

- Manifestazioni critiche non epilettiche che sono;


- sincope
- tia ripetuti
- Attacchi di panico e crisi isteriche
- auree emicraniche

- Encefaliti alcune hanno un quadro eeg caratteristico per cui è molto utile per la diagnosi, come la Creuzfeldt -
jacob (è una malattia da prioni)che ha all’eeg triplette periodiche con sincronismo in tutte le derivazioni. Dal
momento in cui il pz ha i primi disturbi in 7-8 mesi diventa demente, poi ha scosse miocloniche e si arriva
all’exitus.
- Panencefalite sclerosante da morbillo (PESS)

-Encefalite erpetica le alterazioni partono sempre dalle zone temporali.

- nei disturbi del sonno per discriminare un sonnambulismo da una crisi epilettica. Utilizziamo la polisonnografia
nella quale vediamo che il pz quando si alza (sonnambulismo) è in uno stato di sonno profondo

- Disturbi della coscienza


- nel coma c’è un rallentamento degli stimoli verbali, acustici, tattili e dolorifici. In base al grado del
rallentamento valutiamo
- Morte celebrale c’è uno stato di incoscienza con assenza del riflesso corneale,fotomotore,oculocefalico
ed oculovestibolare, reazioni a stimoli dolorifici portati nel territorio del trigemino ,riflesso carenale e
respirazione spontanea dopo sospensione della ventilazione artificiale fino al raggiungimento di
ipercapnia accertata da 60 mmHg con pH ematico minore di 7,40; si ha silenzio elettrico cerebrale:
assenza di attività elettrica di origine cerebrale spontanea e provocata ,di ampiezza superiore a 2
microVolts su qualsiasi regione del capo per una durata continuativa di 30 minuti. C’è anche assenza di
flusso cerebrale

EEG

1) Morfologia:
- forma d’onda e fase (bifasica, trifasica, polifasica)
- ampiezza
- durata (msec) e frequenza (Hz)

2) Localizzazione
- focali
- diffuse (generalizzate)
- bilaterali (sincrone o asincrone)

ANOMALIE EEG di tipo EPILETTICO (vedere le slide per i tracciato)

Punta - Spike

grafoelemento chiaramente distinto dall’attività di fondo ad apice puntuto, mono-bi-trifasica, di ampiezza


variabile (in genere 50 -100 µV), di brevissima durata ( < 80 msec = 1/12 di sec)

Onda aguzza o puntuta o angolare - sharp wave

grafoelemento chiaramento distinto dall’attività di fondo, con apice puntuto, bi-trifasico, di ampiezza variabile
tra 100 e 200 µV, di durata compresa tra 1/12 e 1/5 di sec ( 80 msec - 200 msec) 225
Complesso punta-onda (spike-and-wave complex)
Caratteristico parossismo caratterizzato da una spike seguita da un’onda. È tipico delle assenze o piccolo male

Complesso polipunta-onda (polyspikes-and-wave complex)


Polipunte seguite da un’onda

Tecniche EEG

• EEG DINAMICO
• VIDEO-EEG
• POLISONNOGRAFIA

INDICAZIONI ALL’EEG DINAMICO

 caratterizzazione e quantificazione di crisi e di anomalie epilettiformi intercritiche in veglia e nel sonno


 studio dei fenomeni critici in rapporto ai fattori ambientali
 diagnosi differenziale nei parossismi non epilettici

VIDEO-EEG

Metodica che consiste nel registrare i movimenti del paziente mediante una telecamera. Ciò permette di
correlare il tracciato EEG con il video del paziente

INDICAZIONI DELLA VIDEO-EEG

 registrazione delle manifestazioni critiche


 diagnosi del tipo di epilessia (generalizzata o focale)
 studio prechirurgico del focolaio epilettogeno
 diagnosi differenziale nei parossismi non epilettici

Eeg che dura 24 ore si fa per vedere che implicazione ha rispetto alla vita quotidiana. 226
Video eeg. Serve per veder l’assenza del bambino in caso di piccolo male, oppure per vedere i movimenti degli
occhi nel caso in cui sspettiamo assenze miocloniche registrando il video possiamo veder se sono tic piuttosto che
assenze miocloniche.

Il video eeg è utile anche nello studio pre-chirugico del sito epilettogeno, ad esempio se il focolaio è frontale o
parietale, questo è enucleabile. Si cerca quindi di provocare la crisi e registrarla in modo da valutare la sede del
focolaio. Ad esempio se la crisi inizia con movimento della lingua pensiamo ad un focolaio rolandico, oppure se il
pz dice di avvertire un sapore o un odore e contemporaneamente mastica, valutiamo la porzione occipitale.

TECNICHE EEG

DEPRIVAZIONE
DI SONNO

EEG DINAMICO

VIDEO-EEG

POLISONNOGRAFIA

POLISONNOGRAFIA(PSGN)
Tecnica che permette di registrare l’andamento di diverse attività biologiche durante un sonno spontaneo.

POLISONNOGRAFIA
 EEG
 ElettroOculoGramma (EOG): movimenti oculari
 ElettroMioGrafia (EMG): tono e/o attività muscolare
 RESPIRO: addominale e toracico
 FLUSSO AEREO
 MICROFONO
 ECG
 SATURIMETRO
 VIDEO SINCRONIZZATO

INDICAZIONI AD ESEGUIRE PSGN


• Sospetto di eventi critici notturni
• Diagnosi e stadiazione disturbi respiratori nel sonno
• Diagnosi di altri disturbi del sonno(ipersonnie, parasonnie)

IL SONNO
I ritmi circadiani regolano il sonno.

• Alcune funzioni biologiche si ripetono ciclicamente ogni giorno, mese o anno


• L’organismo possiede un ritmo biologico endogeno che persiste anche in assenza di stimoli ambientali
• I ritmi biologici che si ripetono circa ogni 24 ore sono detti CIRCADIANI
• Molte funzioni umane (cellulari, comportamentali e fisiologici) hanno ritmi circadiani

Parametri fisiologici soggetti a ritmo circadiano


• ormoni: PRL, GH, insulina, melatonina TSH, cortisolo
• Cardiovascolari: PA, FC
• Reattività della muscolatura bronchiale: incremento della sintomatologia asmatica alla sera ed all’alba
• Attività renale e formazione delle urine: volume urinario e concentrazione degli elettroliti 227
• Temperatura corporea

Caratteristiche generali dei ritmi circadiani


• I ritmi circadiani sono generati da un orologio interno o pacemaker
• Persistono in assenza di riferimenti che indichino il trascorrere del tempo
• Il meccanismo che regola i ritmi circadiani è sincronizzato con il ritmo luce-buio ed altre abitudini sociali
(es. impegni lavorativi)
• Tali agenti possono sfasare i ritmi circadiani

Neurochimica del sonno


• Sostanze catecolaminergiche (Nor-epinefrina, Dopamina, Serotonina): promuovono la veglia, sistema
REM –inibitore (REM-off)
• GHRH e GH: azione favorente il sonno lento profondo. Il GH promuove il sonno REM
• Melatonina: ripristina il normale ciclo sonno-veglia agendo sull’oscillatore circadiano della temperatura
corporea
PONTE(locus ceruleus)(nuclei del rafe)(reticolare gigantocellulare) Noradrenalina = veglia; Serotonina = SWS;
Acetilcolina = REM Talamo Corteccia.
MESENCEFALO (sostanza reticolare)Noradrenalina=veglia  Talamo  Corteccia.

Clock cerebrale:
• Il nucleo soprachiasmatico (NSC), nell’ipotalamo anteriore, contiene un pacemaker circadiano.
• I ritmi circadiani sono aboliti nelle lesioni del NSC
Un individuo deprivato di luce ha ancora un ritmo circadiano casomai si allunga ma rimane.

TIPI DI SONNO:
due tipi distinti di sonno:
- sonno lento o sincronizzato (NREM): rallentamento progressivo dei ritmi corticali fino ad arrivare allo stadio 3-4
in cui il ritmo è molto molto lento.
- sonno rapido o desincronizzato (REM): il tracciato è simile a quello della veglia; durante questa fase si sogna.

Il sonno inizia sempre con lo stadio NREM.: durante il periodo di sonno si assiste ad un susseguirsi di fasi NREM e
REM.
Il sonno NREM è caratterizzato da 4 fasi che nella loro successione esprimono il progressivo approfondimento del
sonno stesso

CICLI DEL SONNO


L’addormentamento avviene in 2-10 minuti
Per primo compare un sonno NREM che si approfondisce fino a raggiungere gli stadi 3-4
Dopo 90 minuti circa compare una prima fase REM, seguita a sua volta da una nuova fase di sonno NREM
Sonno NREM e REM si alternano in media ogni 90 minuti
Un ciclo è costituito da una fase NREM seguita da una REM

Nei cicli della prima parte della notte prevalgono le fasi 3 e 4


Nei cicli dell’ultima parte della notte prevalgono le fasi 1, 2 e REM
Durante una notte di sonno normale:
Sonno leggero (1 - 2): 50%
Sonno profondo (3 - 4): 25%
REM: 25%

228
W sta per “wake” alla fine del tracciato: è un ipnogramma.

Caratteristiche polisonnografiche delle fasi del sonno nell’adulto:

Veglia:
• >50% di ogni epoca presenta ritmo α.
• Movimenti pendolari degli occhi o blinks sulla traccia EOG
• Tono muscolare relativamente alto

FASI DEL SONNO NREM


Fase I (o addormentamento): fase di transizione tra veglia e sonno; doffusione del ritmo alpha; comparsa do onde
theta diffuse;
Fase II (o sonno leggero): attività di fondo theta; complessi K e spindles;
Fase III (o sonno profondo): presenza di attività delta per il 20-50% del tracciato EEG;
Fase IV (o sonno molto profondo): presenza di attività delta per oltre il 50% del tracciato EEG;

Stadio 1 NREM
• > 50% delle epoche presenta un ritmo theta (3-7 cps)
• Punte al vertice
• EOG: movimenti pendolari degli occhi nelle tracce
• Tono muscolare relativamente elevato

Stadio 2 NREM:
• Ritmo di fondo theta (3-7 cps.)
• Complessi K e fusi
• EEG che si presenta come artefatto nelle tracce EOG
• EMG: tono muscolare basso

Stadio 3 NREM:
• Ritmo delta per il 20-50% dell’epoca
• EOG: artefatti da EEG
• EMG: tono muscolare minore rispetto allo stadio 2

Stadio 4 NREM:
• >50% di ritmo delta
• EOG: artefatto da EEG
• EMG: come stadio 3 NREM

SONNO REM
EEG simile alla fase I (tracciato desincronizzato)
Eventuale presenza sulle regioni frontali di onde a “dente di sega” 229
EOG: scariche di movimenti oculari rapidi
L’attività tonica muscolare, che durante il sonno NREM si attenua progressivamente nelle varie fasi, nel sonno
REM scompare.

Stadio REM:
- Ritmi misti all’ EEG. Ritmo α può essere visto; solitamente 1-2 cps più lento della veglia
- REM’s visibili all’EOG
- EMG: tono muscolare basso
- Almeno due dei precedenti 3 criteri devono coesistere per stadiare il sonno in fase REM

DISTURBI DEL SONNO:

DISTURBI DEL RITMO SONNO VEGLIA

INSONNIE

IPERSONNIE narcolessia

Fasi 1 e 2: Bruxismo; RLS;


Mioclono notturno

PARASONNIE Fasi 3 e 4
REM: Rem Behaviour
Disorder

SINDROME DELLE APNEE OSTRUTTIVE

DISTURBI DEL RITMO SONNO-VEGLIA


Il ciclo sonno-veglia dell’uomo ha un andamento superiore alle 24 ore, ma gli stimoli ambientali (luce/buio),
fisiologici (mangiare, temperatura corporea) e sociali (lavoro) ne condizionano un riadattamento.
• Transitori: jet lag syndrome
• Persistenti: turnisti (MEDICI)
• Da alterazione dell’orologio biologico:
• posticipata fase del sonno (GUFI)
• anticipata fase del sonno (ALLODOLE)
• ipernictemerale

INSONNIA
Difficoltà ad iniziare e/o mantenere il sonno
Insonnia iniziale:difficoltà ad addormentarsi
Insonnia centrale:frequenti risvegli durante il sonno
Insonnia terminale:precoce risveglio del mattino
Tutte le insonnie possono essere causa di ipersonnia diurna.
Può essere:
• Occasionale
• Transitoria o di breve durata (durata < 3 settimane)
• Cronica o persistente (durata > 3 settimane)
Può essere:
• primitiva: pseudo-insonnia, idiopatica, condizionata
• secondaria: associata ad altre malattie internistiche (dolore, tosse, nicturia); psichiche (disturbi del
pensiero, disturbi dell’umore); neurologiche (rigidità, epilessia, lesione delle strutture implicate nel ciclo
sonno-veglia).

Igiene del sonno:


 Andare a letto e alzarsi sempre alla stessa ora
 Stare nel letto solo se si avverte sonno 230
 Letto solo per dormire ed attività sex
 No sonni pomeridiani
 Evitare esercizi fisici faticosi e le attività mentali prima di andare a letto
 Non dormire davanti alla TV
 Non prolungare le ore di sonno nel week-end
 Stanza a temperatura ottimale, no stomaco vuoto
 Evitare caffè, tè, molte sigarette prima di coricarsi
 Controllare di non assumere farmaci che possano provocare insonnia

IPERSONNIA
Eccessiva sonnolenza diurna conseguenza di un sonno qualitativamente e/o quantitativamente insufficiente.
essenziali:
• ipersonnia idiopatica
• Narcolessia
• periodiche o ricorrenti: Kleine-Levine (ipersonnia, iperfagia, ipersessualità)
sintomatiche:
lesioni delle strutture del SNC implicate nel ciclo sonno-veglia.

Yoss e Daly definirono nel 1957 i criteri per la diagnosi di narcolessia:


• Attacchi di sonno diurni: in genere di breve durata (10-20 minuti) ricorrenti nella giornata ( da 1 a 10
episodi)
• Cataplessia : improvvisa perdita del tono muscolare che può interesssare i soli muscoli del segmento
facciale e del collo o l’ intera muscolatura del corpo.
• Paralisi del sonno: si verifica nel soggetto che sta per addormentarsi oppure al risveglio consiste in una
paralisi totale del corpo con risparmio dei muscoli respiratori e oculari di durata variabile da secondi a
minuti.
• Allucinazioni ipnagogiche: visive o uditive interessano la fase di addormentamento.

FATTORI ETIOLOGICI DI NARCOLESSIA:


Prevalenza 2-5/10.000 abitanti M=F
18 aa < età insorgenza < 25 aa
Fattori predisponenti: shock emotivi, mal infettive, traumi cranici, gravidanza, puerperio
Casi famigliari: AUT DOM a penetranza incompleta o multifattoriale
HLA-DR2 nel 98% dei pazienti con sindrome narcolettica
Fattori genetici e ambientali possono essere coinvolti

DIAGNOSI DI NARCOLESSIA: L’MSLT: (Multiple Sleep Latency Tets)


Test della latenza multipla del sonno: misurazione standardizzata della tendenza fisiologica ad addormentarsi
durante le normali ore di veglia. Serve a quantificare la sonnolenza misurando con quale velocità l'individuo si
addormenta in sonnellini sequenziali durante il giorno.
Consiste in 5 registrazioni PSG eseguite in una giornata, intervallate da periodi di 2 ore
ad inizio alle 9.30 del mattino.
Per ciascuno di essi viene registrata la LATENZA tra lo "spegnimento della luce" e l'inizio del sonno
Una latenza media di 5 minuti o meno, dopo un sonno normale nella notte precedente, indica una grave tendenza
ad assopirsi.
La comparsa di attività REM durante i primi 10 minuti di sonno in due o più registrazioni è fortemente suggestiva
per narcolessia.

Diagnosi differenziale narcolessia-ipersonnia :


Narcolessia:
• Episodi di sonno di breve durata< 1 ora
• Inizio improvviso
• Irresistibilità della sonnnolenza
• Episodi in circostanze inusuali
• Sonnolenza diurna,più accentuata la sera
• Sonno notturno frammentato
Ipersonnia
• Episodi di sonno prolungati > 2-3 ore 231
• Inizio graduale
• Episodi parzialmente controllabili
• Scatenamento da condizioni normalmente ipnogene
• Sonnolenza prevalentemente al mattino
• Sonno notturno profondo e protratto

Terapia: Modafinil (Provigil) dose giornaliera 200-400 mg in 2 somministrazioni mattina e mezzogiorno.


I giovani che soffrono di questa patologia tendono a far uso di anfetamine e cocaina per tenersi svegli.

PARASONNIE
• disturbi a carattere episodico
• insorgono nel sonno
• non sono coinvolte le strutture responsabili del ciclo sonno-veglia

Dell’addormentamento e del sonno leggero (fasi 1 e 2):


1) iactatio capitis nocturna: movimenti ritmici del capo che si possono protrarre fino a 15 minuti. (Un altro
esempio è quello di toccarsi l’orecchio in maniera ripetitiva o muovere a scatti gli arti inferiori).
2) mioclono notturno
3) Sonniloquio
4) Bruxismo
5) Sindrome delle gambe senza riposo

Prima parte della notte (fasi 3 e 4):


• pavor nocturnus (il bambino si mette seduto sul letto mentre dorme e urla e piange).
• enuresi notturna (fisiologicamente il bambino bagna il letto fino a massimo 2 anni di età)
• sonnambulismo

DELLA SECONDA PARTE DELLA NOTTE:


• sogni terrifici
• REM sleep behaviour disorders (RBD): può andare in diagnosi differenziale con l’epilessia: il pz in fase
rem inizia a scalciare e tirare pugni e sviluppa un comportamento aggressivo, al risveglio non si ricorda
quello che ha fatto.

DEL RISVEGLIO
 sleep drunkness: persona che al risveglio è ancora molto sedato, come se avesse preso una sbornia la
sera precedente.

SINDROME DELLE GAMBE SENZA RIPOSO:


Epidemiologia della RLS:
• RLS è una patologia comune nella popolazione
• RLS ha effetti deleteri sulla qualità di vita
• RLS rimane spesso non diagnosticata

CARATTERISTICHE CLINICHE:
• Desiderio di muovere gli arti, associato a parestesie/disestesie
• Irrequietezza motoria
• I sintomi peggiorano con il riposo
• I sintomi peggiorano alla sera o durante la notte
• I sintomi si attenuano con il movimento

ALTRE CONSEGUENZE:
• Sonno disturbato e sue conseguenze
• Movimenti involontari durante la veglia
• Decorso cronico

PATOGENESI:
• Primaria o idiopatica
• Secondaria 232
RLS PRIMARIA:
• Non fattori predisponenti
• Tendenza alla ricorrenza familiare
• Potrebbe essere genetica

RLS SECONDARIA:
• Anemia sideropenica
• Uremia (20-40% dei pazienti dializzati)
• Diabete
• Gravidanza (fino al 27% dei casi)
• Malattie neurologiche
– Lesioni midollari, neuropatia, M. di Parkinson
• Da farmaci
– triciclici, SSRI, litio, dopamina
– neurolettici, xantine

TERAPIA:
• trattamenti farmacologici di prima scelta
- Dopamino agonisti
- L-dopa/DDI (100/25 mg-400/100mg)
• Seconda scelta
- Benzodiazepine, Oppioidi,
Anticonvulsanti

REM Sleep Behavior Disorder (RBD):

Fase REM “senza” atonia muscolare Dream enactment behavior


• Attività correlata al contenuto onirico
• Ampia gamma di fenomeni
Verbalizzazione
Deambulazione
Comportamento violento
Prevalenza 0.5 %
• M : F ( 3 - 10 : 1 )
• Frequentemente anziani
• 45 - 50 % con patologia del SNC
• Idiopatico

Patologie associate del SNC:


• Morbo di Parkinson
• Sclerosi multipla
• Atrofia multisistemica
• Demenza (Lewy Bodies)
• SLA
• Lesioni
• Sicurezza del coniuge
• Durata: secondi - minuti
• Frequenza e ricorrenza variabili

BRUXISMO:

• Digrignamento dei denti


• Dovuto a contrazioni ritmiche dei mm massetere e temporale
• Compare nel sonno senza che il pz. se ne accorga
• “ NREM Parasonnia” 233
ETIOLOGIA:
• Trasmissione genetica ?
• Fattori anatomici: malformazioni della mandibola, malformazioni delle superfici occludenti
• Fattori del SNC
• Fattori psicologici

SINTOMATOLOGIA:
• Contrazione frequente dei mm massetere e temporale
• Dolore e faticabilità dei mm massetere
• Ipertrofia dei mm massetere
• Blocco articolare e dolorabilità al risveglio
• Cefalea

SEGNI
• Lesioni dentarie
• Rumore di digrignamento
• Alterazioni dell’articolazione temporo-mandibolare (ATM)
• Mobilità dentaria
• Cambiamenti nella morfologia facciale

EFFETTI DEL BRUXISMO:


Alterazioni cefalometriche:
Sindrome da “Mid-face Collapse”
Nei bambini può determinare malformazioni maxillo-facciali

FISOPATOLOGIA:
• Patologie dentarie: i.e. malocclusioni
• Iperattività dei mm masticatori
• Soglia del risveglio bassa

DIAGNOSI: PSG:
EMG: incremento dell’attività dei mm masticatori, sottomentonieri e temporali
• Video
• Microfono

MIOCLONO NOTTURNO:

Il mioclono notturno (MN), detto anche Periodic Leg Movements during Sleep (PLMS), descritto per la prima volta
da Symonds nel 1953, é caratterizzato da :
– Movimenti stereotipati di
• estensione dell’alluce e flessione dorsale del piede
• talora flessione della gamba e della coscia

– Durata compresa tra 0.5 e 5 secondi


– Intervallo tra 4 e 90 secondi (più comunemente 20-40 sec.)
– Sequenze di almeno 4 movimenti

• I PLMS sono accompagnati da:


– Arousals = brusco cambiamento dell’EEG con ricomparsa del ritmo alfa o teta, della durata di 3-10
sec
– Attivazione cardiaca (tachicardia della durata di circa 10 sec seguita da bradicardia)
• Più frequenti nel sonno NREM (soprattutto stadio 1 e 2) che nel sonno REM (inibizione muscolo-
scheletrica)
• Più frequenti nella prima parte della notte

Il mioclono impedisce al pz di arrivare negli stadi più profondi del sonno, è accompagnato da arousal e da
attivazione cardiaca rendendo il sonno meno stabile. 234
APNEE OSTRUTTIVE NEL SONNO (OSAS):
Disturbo caratterizzato da interruzione del respiro durante il sonno.
Alta Prevalenza nella popolazione generale:
4% negli uomini
2% nelle donne
Anatomia

• Naso

• Rinofaringe

• Orofaringe

• Laringofaringe

• Laringe

Il flusso aereo dipende dalla pervietà delle alte vie respiratorie


Lo stato di coscienza è il fattore principale per la pervietà del faringe

SONNO ED ALTE VIE RESPIRATORIE:


• Perdita di tono in:
– Genioglosso
– Muscoli del palato
– Costrittore faringeo

CONSEGUENZE DELLA PERDITA DI TONO MUSCOLARE:


• Ridotto volume delle vie aeree
• Russamento
• Occlusione delle vie aeree

EFFETTI DELL’OCCLUSIONE NASALE NEL SONNO:


• Il passaggio dalla respirazione nasale a quella orale richiede un risveglio
• Una brusca occlusione nasale produce apnea finchè il soggetto non si risveglia

MALFORMAZIONI OSSEE ED OSAS:


• Mandibola piccola
• Minore spazio per le strutture molli nell’orofaringe
• Riduzione del volume delle alte vie respiratorie con tendenza al collasso

SINTOMI NOTTRUNI:
-russamento
-Apnee
-Insonnia
-frequenti arousal
-Nicturia ed enuresi
-impotenza

SINTOMI DIURNI:
- eccessiva sonnolenza diurna
- astenia
- cambiamenti di personalità
- nausea
- cefalea
- difficoltà di concentrazione
QUINDI: 235
riduzione della qualità di vita , performance cognitiva e funzioni sociali

APNEE OSTRUTTIVE DEL SONNO:


• Fattore di rischio di malattia cardiovascolare:
- PA
- aritmie/disritmie
- rischio di infarto e stroke.

EPILESSIE

L’epilessia è caratterizzata da crisi epilettiche ricorrenti (2 o più), non provocate da una causa immediatamente
identificabile.
(Commission on Epidemiology and Prognosis of the International League against Epilepsy. The epidemiology of
the epilepsies: future directions. Epilepsia 1997; 38: 614-8.)

EPILESSIA PROPRIAMENTE DETTA


Condizione neurologica in cui le crisi ricorrono ad intervalli di tempo più o meno prolungati e in maniera
apparentemente spontanea

CRISI EPILETTICHE OCCASIONALI


Le crisi insorgono occasionalmente in rapporto a situazioni patologiche contingenti

CRISI EPILETTICHE:
manifestazioni accessuali/parossistiche clinicamente polimorfe CON o SENZA perdita di coscienza
dovute alla scarica eccessiva di una popolazione di neuroni più o meno diffusa.
La manifestazione clinica consiste in un fenomeno improvviso e transitorio che è in relazione alle aeree cerebrali
coinvolte dalla scarica.
L’epilessia è polimorfa perché può presentarsi con crisi epilettica convulsiva tonico-clonica (con caduta a terra,
bava e morso della lingua), con piccole assenze oppure con crisi meno gravi (
con o senza perdita di coscienza o con parziale perdita di coscienza, cioè il pz è in uno stato di minore contatto e
presenza, magari non è in grado di rispondere ma è in grado di evitare un oggetto).

PREVALENZA:
Il 6 %° della popolazione italiana è affetto da epilessia
Complessivamente si stima che la prevalenza nei paesi industrializzati sia compresa tra il 3,5 e il 10,7 per 1000.
INCIDENZA:
compresa tra 0,3 e 0,5%.
Nei Paesi in via di sviluppo l’incidenza dell’epilessia è molto più alta a causa del maggior numero di malattie
infettive.

MORTALITA’:
I pazienti epilettici hanno un rischio di morte che è approssimativamente 2 o 3 volte superiore a quello della
popolazione di controllo senza epilessia.

CAUSE PIU’ FREQUENTI DI MORTE:


 Dovute alle cause di base dell’ epilessia (es. tumori o ictus)
 Incidenti stradali
 traumi
 suicidi
 Polmoniti (ab ingestis)
 Morte improvvisa inattesa nei pazienti epilettici

Ci può essere il caso di un bambino che ha assenze e crisi convulsive sin dalla nascita, oppure un pz che è stato
bene ma ha avuto un trauma cranico che lo porta a sviluppare epilessia, o un pz che è stato sempre bene ma
abusa di cocaina e caffeina o va in ipoglicemia e quindi ha una crisi. 236
Il primo paziente è un esempio di epilessia idiopatica; il secondo di epilessia focale o sintomatica; il terzo di
epilessia occasionale.
Eziologia delle crisi epilettiche in relazione all’età del paziente:

Neonati (< 1 mese)


 Ipossia ed ischemia perinatali
 Emorragia intracranica e traumi
 Infezione acuta del SNC
 Disturbi metabolici (ipoglicemia,ipocalcemia , ipomagnesiemia, deficit di piridossina)
 Astinenza da farmaci
 Disturbi dello sviluppo del SNC
 Malattie genetiche

Prima e seconda infanzia (1 mese-12 anni)


 Infezioni del SNC
 Disturbi di svilupppo
 Traumi
 Malattie genetiche (metaboliche degenerative, sindromi epilettiche primarie)
 Crisi idiopatiche

Adolescenti (12-18 anni):


 Traumi
 Malattie genetiche
 Infezioni
 Neoplasie cerebrali
 Abuso o sospensione di sostanze stupefacenti
 Crisi idiopatiche

Giovani adulti (18-35 anni):


 Traumi
 Astinenza da alcool,abuso di sostanze stupefacenti
 Neoplasie cerebrali
 Crisi idiopatiche

Adulti (>35 anni)


 Malattie cerebrovascolari
 neoplasie cerebrali
 Astinenza da alcool
 Disturbi metabolici(uremia,insufficienza epatica,alterazioni equilibrio idroelettrolitico,ipoglicemia)
 Patologie degenerative del SNC
 Crisi idiopatiche

SEMEIOTICA:

TIPI DI CRISI:

 Focali o parziali: la scarica neuronale interessa una popolazione di neuroni in un solo emisfero.
- Sintomatologia elementare coscienza integra
- Sintomatologia complessa coscienza compromessa
 Generalizzate: la scarica epilettogena interessa contemporaneamente e diffusamente ambedue gli
emisferi

Le crisi possono essere parziali (cioè quelle che hanno origine da un focolaio epilettogeno) o generalizzate
(quando interessano entrambi gli emisferi e si associano quasi sempre a perdita di coscienza). La forma parziale
può evolvere in forma generalizzata.
Il bambino fissa e perde coscienza per pochi secondi: nell’ assenza tipica lo sguardo è fisso, c’è perdita di
coscienza istantanea; nell’epilessia mioclonica ci sono mioclonie palpebrali o delle braccia. 237
Nel “Grande male” il pz perde all’improvviso la coscienza, cade a terra, c’è irrigidimento, deviazione degli occhi,
denti serrati, trisma; dopo la crisi c’è una fase di coma post accessuale: se la crisi è poco intensa e di breve durata
non c’è la fase di rilasciamento, mentre se dura svariati minuti poi ci potrà essere rilascio sfinteriale con perdita di
feci e urine.
Differenza tra assenza atipica e epilessia mioclonica: il pz con assenza atipica non ha completamente perdita di
coscienza.

CRISI GENERALIZZATE:
 Assenze tipiche o “Piccolo Male”
 Assenze atipiche
 Miocloniche
 Spasmi
 Tonico-cloniche o “Grande male”
 Toniche
 Cloniche
 Atoniche
 Mioclono negativo

Tipo di crisi Sintomatologia


Assenze tipiche Breve turba di coscienza ad inizio e fine improvvisa.Si possono
O PICCOLO associare automatismi, componenti toniche o atoniche, mioclonie e
MALE disturbi autonomici.
Assenze atipiche Vi è offuscamento più che una perdita di coscienza con un inizio e fine
graduale.
Tonico-cloniche Perdita di coscienza e contrazione tonica generalizzata(la respirazione
GRANDE si interrompe,può esservi morsus di lingua e incontinenza sfinterica)
MALE seguiti da fase clonica .In genere la crisi viene seguita da stato di
confusione e sopore.
Toniche Sostenuto aumento della contrazione muscolare che dura da pochi
secondi a minuti.Può comparire deviazione di occhi e testa e
ruotazione di tutto il corpo.
Cloniche Convulsioni generalizzate in cui può mancare la componente tonica

Atoniche Improvvisa perdita o riduzione del tono posturale che ha una durata di
1-2 secondi senza perdita di coscienza. Se la durata è maggiore può
associarsi perdita di coscienza comunque di breve durata.

238
Tipo di crisi Sintomatologia
Miocloniche Brevi ed improvvise contrazioni involontarie singole o
multiple di gruppi muscolari con varia topografia( assiale,
arti prossimali,distali)

Assenze miocloniche Turbe della coscienza più o meno accentuatee scatti


mioclonici ritmici prevalentemente delle spalle, braccia e
gambe con una concomitante contrazione tonica

Spasmi Improvvisa flessione, estensione o flesso estensione che


interessa principalmente i muscoli prossimali e del tronco

Mioclonie palpebrali Scosse palpebrali spesso associate a scatto degli occhi


verso l’ alto e retropulsione della testa. Questi possono
associarsi o meno ad una turba di coscienza.

Mioclono negativo Interruzione di un’ attività muscolare tonica in genere


durata inferiore a 500 milli secondi

CRISI FOCALI O PARZIALI:


 Sensoriali
 Motorie
 Gelastiche: attacchi di riso o sorriso in assenza di un appropiato tono affettivo
 Emicloniche: crisi cloniche che interessano una metà del corpo
 Secondariamente generalizzate

239
Crisi focali con fenomeni motori
Tipo di crisi sintomatogia Focolaio
epilettogeno
Crisi parziali Scosse cloniche in un distretto Circonvoluzione frontale
motorie corporeo ascendente
controlaterale
Crisi posturali Contrazioni muscolari globali Area supplementare
che determinano assunzione motoria del lobo frontale
di atteggiamenti abnormi o del lobo temporale
Crisi versive Rotazione forzata di capo, Area premotoria lobo
occhi tronco frontale controlaterale

Crisi fonatorie Arresto della capacità


capacità di Circonvoluzione frontale
parlare senza alcun disturbo inferiore o aree motorie
della capacità
capacità di supplementari
comprensione
Crisi vocalizzatorie Emissione di vocalizzi non Regione rolandica; area
strutturati supplementaria motoria

Crisi focali con fenomeni sensitivo sensoriali


Tipo di crisi sintomatogia Focolaio epilettogeno

Crisi sensitive Parestesie Circonvoluzione parietale


ascendente

Crisi visive Lampi macchie scintille striscie Area visiva primaria


controlaterale
Crisi uditive Brusii, fischi , ronzii lobo temporale

Crisi olfattive Odori generalemte sgradevoli Lobo temporale


Crisi gustative Sapori elementari Lobo temporale
(dolce,amaro,salato,acidoI)
Fenomeni La più
più frequente: crisi Strutture limbiche del lobo
vegetativi epigastrica temporale e/o frontale

Fenomeni Sensazione di dejavu o jamais Strutture limbiche del lobo


psichici vu; percezioni distorte temporale e/o frontale

CRISI PARZIALI COMPLESSE:


Tipo più comune è caratterizzata da un’ aura olfattiva, gustativa, viscerale o psichica (interessamento lobo
temporale) Perdita di coscienza più o meno completa Comparsa di automatismi: attività motorie più o meno
coordinate che consistono in azioni complesse e apparentemente programmate e possono rappresentare la
continuazione inappropriata di un’ attività in corso prima della crisi.

AUTOMATISMI:
1.OROALIMENTARI: schioccamento delle labbra, succhiamento, atti
masticatori,sbuffamenti, digrignamento dei denti, deglutizione, sbadiglio.
2. MIMICI: espressioni facciali tipici di uno stato emozionale, spesso di paura
3.GESTUALI: movimenti delle mani di esplorazione o di fregamento
4.DISFASICI
5.DISPRASSICI 240
6.VOCALI: emissione singola o ripetitiva di suoni come borbottii o grida
7.VERBALI: emissione singola o ripetitiva di parole o frasi comprensibili o confuse.

241
29-04-2010

Prof Buttinelli

Proseguimento lezione del 27-04


Importante la lezione di Nicoletti sulle epilessie, lei da per scontato che abbiamo presente quello che ha spiegato
lui.

SEMEIOTICA CRISI EPILETTICHE


Tipi di crisi:
 Focali o parziali: la scarica neuronale interessa una popolazione di neuroni in un solo emisfero.
E’ quindi dovuta ad un focolaio epilettogeno presente in una sola zona del cervello. Può presentarsi con:
Sintomatologia elementare= con coscienza integra
Sintomatologia complessa = con coscienza compromessa quando il focolaio epilettogeno si espande ad altre zone
del cervello. La crisi parziale complessa può anche divenire generalizzata o tonico-clonica cioè di grande male.
 Generalizzate: la scarica epilettogena interessa contemporaneamente e diffusamente ambedue gli emisferi.
Coinvolge da subito tutti i neuroni è c’è sempre perdita di coscienza

CRISI GENERALIZZATE:

242
 Assenze tipiche o “Piccolo Male” : con fissità di sguardo, assenza di coscienza
 Assenze atipiche
 Miocloniche : di un arto o del capo o solo palpebrale
 Spasmi
 Tonico-cloniche o “Grande male”
 Toniche
 Cloniche
 Atoniche
 Mioclono negativo

243
IMMAGINI:
Assenza semplice: perdita di coscienza, vediamo all’EEG complessi punta-onda generalizzati.

Assenza mioclonica: fissità dello sguardo e mioclono di un arto soprattutto nel risveglio al mattino (che è una
situazione attivante per l’epilessia).

Crisi tonico-clonica con rilascio sfinterico

244
CRISI FOCALI O PARZIALI
 Sensoriali
 Motorie
 Gelastiche: attacchi di riso o sorriso in assenza di un appropriato tono affettivo, rare.
 Emicloniche: crisi cloniche che interessano una metà del corpo, come la jaksoniana.
 Secondariamente generalizzate
Tutte le crisi parziali possono secondariamente divenire generalizzate (crisi parziale complessa)

Crisi focali con fenomeni motori:

Crisi focali con fenomeni sensitivo sensoriali:

245
In particolare ha nominato:
- fenomeni sensoriali: Focolaio parietale con sensazione agli arti controlaterali, con formicolii o dolore forte
- fenomeni motori: Focolaio nell’area motoria con scosse tonico-cloniche che magari si diffondono a tutto
l’emisoma controlaterale ( in particolare ricordiamo che le Jaksoniane sono a coscienza integra). Focolaio
temporale: ruota gli occhi e gira la testa, anche sensazioni gustative.

Importante è valutare come si manifesta la crisi al suo inizio, questo infatti ci fa capire dove risiede il focolaio, tale
localizzazione è importante per la neurochirurgia. Ad esempio una crisi epilettica che si manifesta con un
problema del linguaggio (arresto speech) non potrà essere operata perché non posso intervenire sull’area del
linguaggio.

CRISI PARZIALI COMPLESSE


Tipo più comune è caratterizzata da un’aura olfattiva, gustativa, viscerale o psichica (interessamento lobo
temporale). Può essere seguita da perdita di coscienza più o meno completa.
Comparsa di automatismi: attività motorie più o meno coordinate che consistono in azioni complesse e
apparentemente programmate e possono rappresentare la continuazione inappropriata di un’attività in corso
prima della crisi.

AUTOMATISMI:
1.OROALIMENTARI: schioccamento delle labbra, succhiamento, atti
masticatori, sbuffamenti, digrignamento dei denti, deglutizione, sbadiglio.
2. MIMICI: espressioni facciali tipici di uno stato emozionale, spesso di paura
3.GESTUALI: movimenti delle mani di esplorazione o di fregamento
4.DISFASICI
5.DISPRASSICI
6.VOCALI: emissione singola o ripetitiva di suoni come borbottii o grida
7.VERBALI: emissione singola o ripetitiva di parole o frasi comprensibili o confuse.

STATO DI MALE EPILETTICO è un’emergenza neurologica!


Stabile e duratura condizione epilettica caratterizzata da una crisi di durata superiore a 30 minuti oppure da una
serie di crisi ravvicinate senza recupero delle funzioni corticali tra una crisi e la successiva.
E’ come se ci fosse una crisi dopo l’altra senza ripresa di coscienza.
Un pz che ha una sola crisi non va trattato e si aspetta che si riprenda da solo, cosa che avviene nel giro di pochi
minuti.
Un pz che non si riprende ed entra in uno stato di male va portato al pronto soccorso.
Tipi di crisi continue (stati di male):
Stato di male generalizzato:
 Tonico-clonico
 Clonico

246
 Tonico
 Con assenze
 Mioclonico
Stato di male focale ( o parziale ):
 Epilessia parziale continua di Kozhevnikov (clonie spontanee regolari o irregolari che interessano
prevalentemente i muscoli della faccia e della mano)
 Aura continua ( senza perdita di coscienza )
 Libico (psicomotorio)
 Emiconvulsivo con emiparesi, tipica la Paralisi di Todd che si manifesta con emiplegia a seguito di una crisi
epilettica. Diagnosi differenziale con ictus.
Gli stati di male parziale con piccole scosse possono durare anche per giorni (spesso li vediamo negli arresti
cardiaci), lo stato di male parziale è meno grave del convulsivo generalizzato

Passiamo ad un altro argomento collegato:


CONVULSIONI FEBBRILI
Esordio: 5 mesi-6 anni;2-5% dei bambini< 5 anni (90% entro il 3° anno)
Disturbo neurologico più frequente dell’infanzia.
Definizione: Crisi generalizzate tonico-cloniche, toniche o atoniche scatenate dalla febbre(>38°) in assenza di
infezioni o altre cause a localizzazione intracranica.
Eziologia: probabile predisposizione genetica,forte familiarità ma ereditarietà non chiarita.

Convulsioni febbrili(CF)

Semplici: Complesse:
Tonico-cloniche Durata>15 minuti (stati di male febbrile se >30
durata< 15 minuti minuti)
No ricorrenza entro 24 ore Ricorrenza nelle 24 ore
Caratteristiche focali

Le crisi complesse sono prognosticamente meno buone perché possono evolvere in uno stato epilettico.
È necessario fare scendere la temperatura rapidamente in bambini che hanno avuto anche solo una crisi
convulsiva. Cmq non dobbiamo pensare che tutte le convulsioni del bambino poi diventino epilessia.

Fattori di rischio di ricorrenza di CF


 Febbre elevata(>38°)
 Familiarità
 Età insorgenza <15-18 mesi
 Breve intervallo inizio febbre-comparsa CF
 Bassa soglia febbrile (cioè crisi che compare a T non molto elevate)

Fattori di rischio di successiva epilessia:


 Epilessia in consanguinei di 1° e 2° grado
 Deficit neuropsichici
 Antecedenti CF complesse
Rischio del 6,8 % =1 fattore; del 17-22%=2 fattori; del 49%=3 fattori
Fattori di rischio aggiuntivi:
Età I CF<18 mesi; numero recidive CF>5; stati di male febbrile

LE SINDROMI EPILETTICHE
Complesso di segni o sintomi che, associati tra di loro, determinano un’ unica e caratteristica entità:
Si distinguono in:

247
 Sindrome epilettica idiopatica
 Sindrome epilettica sintomatica (inteso come “ secondaria” ad es. a tumore, a displasia corticale dovuta a non
corretto sviluppo o migrazione, a trauma quando i bambini venivano tirati fuori col forcipe)
 Sindrome epilettica probabilmente sintomatica

Sottolineiamo le cose che lei a nominato leggendo le slides


Sindrome di West
Esordio entro il primo anno di vita con picco tra i 3 e i 7 mesi.
Caratterizzato dalla triade:
1-spasmi in flessione: tipico tic di Salaam=cioè da una flessione brusca del capo e dei quattro arti, con
irrigidimento del tronco, che riproduce il classico saluto mussulmano
2-arresto dello sviluppo psicomotorio
3-ipsaritmia all’ EEG : (è una attività cerebrale anormale, caratterizzata da una disorganizzazione globale
dell'attività di fondo. Nel EEG si registrano onde lente di alto voltaggio, associate ad onde acute anomale a
tipo punta. Il tracciato cambia irregolarmente ad ogni istante, sia in durata che in forma, senza mai prendere
un aspetto ritmico ripetitivo. L'ipsaritmia è condizione necessaria per la diagnosi della Sindrome di West)
Eziologia: nel 60-90% danno cerebrale preesistente di origine pre- peri- o post-natale
Prognosi negativa: 50-60% avrà epilessia successiva; 71-81% ritardo mentale di grado variabile

Epilessia mioclonica benigna dell’infanzia:


Esordio: 4 mesi-3 anni
Brevi crisi miocloniche che interessano tronco e arti
Sviluppo psicomotorio nella norma
Prognosi: buona se trattate all’esordio.
Si trattano all’inizio ma dopo si può dismettere la terapia epilettica, ma cmq non di botto e non troppo presto.
Importante togliere la terapia antiepilettica lentamente

Epilessia mioclonica severa dell’ infanzia (Sindrome di Dravet)


Esordio: entro il 1° anno di vita
Crisi febbrili o afebbrili cloniche o tonico-cloniche generalizzate e unilaterali; in seguito comparsa di crisi
miocloniche severe, assenze atipiche e crisi parziali. Ritardo psicomotorio evidente dal 2°anno di vita.
Frequente fotosensibilità. Frequenti stati di male.
Eziologia: in una parte dei soggetti affetti individuate mutazioni nel gene del canale del sodio SCN1A.
Prognosi: sfavorevole con persistenza delle crisi associate a compromissione cognitiva spesso severa.
Farmaco resistente

Sindrome di Lennox-Gastaut
Esordio:1-7 anni
Caratterizzata da
1)crisi epilettiche di vario tipo (per lo più toniche ma anche atoniche ,assenze atipiche,parziali o generalizzate
tonico-cloniche).
2)ritardo mentale di grado medio-grave
3)EEG caratterizzato da diffuso rallentamento del ritmo di fondo su cui insorgono scariche parossistiche di punta
onda lenti.
Eziologia:nel 60 % pregressa encefalopatia,nel 40% assenza di patologia cerebrale documentata
Prognosi: decesso nel 5%; 80-90% persistenza delle crisi; grave compromissione cognitiva nell’ 85-92%.

Epilessia mioclonica giovanile (Sindrome di Janz)


Caratterizzata dalla triade
1)scosse miocloniche al risveglio (il risveglio è una situazione attivante)
2)crisi tonico cloniche
3)assenze tipiche

248
Esordio: 5-16 anni per le assenze, dopo 1-9 anni compaiono le scosse miocloniche e a distanza di mesi le
crisi tonico cloniche.
Eziologia: geneticamente determinata a trasmissione non definita
Prognosi: Crisi ben controllate dalla terapia ma tendono a ripresentarsi alla sospensione quindi evitare
quelle condizioni scatenanti tipo deprivazione di sonno, andare in discoteca, stimolazioni visive. La dose di
farmaco per ricominciare il trattamento dev’essere maggiore.

Epilessia notturna autosomica dominante del lobo Frontale.


Esordio:2 mesi-56 anni per lo più tra i 7 e i 12 anni.
Clusters di crisi notturne motorie, con caratteristiche Ipercinetiche/distoniche o toniche: le crisi sono tutte uguali
e stereotipate, ipercinetiche con il pz che inizia a pedalare nel sonno.
Diagnosi differenziale con parasonnie, pavor nocturnus e distrurbi psichiatrici.
Prognosi: persistenza delle crisi per tutta la vita anche se con andamento variabile.
Eziologia: Identificate diverse mutazioni di subunità del recettore Neuronale nicotinico per l’Ach.
DIAGNOSI di epilessia
 Anamnesi :
Importante chiedere la storia delle crisi riferita dal paziente e da un testimone:
Circostanze e Fattori Scatenanti
Sintomi Prima e Durante La Crisi
Durata dei Sintomi
Sintomi che Seguono la Crisi
Traumi, morsus, Incontinenza Sfinterica
Indagare se c’è un inizio focale che ci rimanda ad un area del cervello, farci raccontare la crisi per capire se è
possibile diagnosi differenziale con crisi psicotica o sincope.
Indagare possibili condizioni attivanti come uso di cocacola, redbull, burn, deprivazione di sonno, stimolazioni
visive come le luci stroboscopiche della discoteca, videogiochi.
- Esame obiettivo: Importante valutare se c’è anche ritardo mentale
- EEG, VIDEO-EEG (per vedere se c’è qualche riposta allo stimolo visivo), HOLTER-EEG, ESAME
POLISONNOGRAFICO, RM è a scelta del medico, si fa per vedere se magari c’è una piccola displasia, e si fa in
sequenze flair con mdc, cmq non è proprio un esame di routine.
- Esami ematochinici (emocromo, glucosio, elettroliti, calcio, magnesio, azoto, creatinina, transaminasi,
creatinkinasi, prolattina, valutazione eq acido base)
- Studio neuroimmagini

DIAGNOSI DIFFERENZIALE
Disturbi che devono essere considerati in diagnosi differenziale delle crisi epilettiche:

 Sincopi:

Crisi epilettica Crisi sincopale


Fattori precipitanti rari frequenti
Pallore e sudorazione inusuali costanti
Esordio improvviso graduale
Traumi da caduta frequenti rari
Scosse cloniche agli arti comuni Rare
Incontinenza sfinterica comune rara
Durata perdita di coscienza minuti secondi
Confusione post accessuale comune rara
Recupero Spesso lento graduale
Frequenza delle crisi Talora elevata bassa

Molti pz vengono mandati dal Ps con sospetta di crisi epilettica ma in realtà hanno avuto una sincope.
I fattori precipitanti la crisi sincopale possono essere digiuno, calo pressorio, prelievo sanguigno.

249
Nella sincope c’è sudorazione, annebbiamento del visus, ipotensione ortostatica, raramente i pz si fanno male
perché l’esordio è graduale e raramente c’è incontinenza sfinterica. Cmq esistono le sincopi convulsive che sono
sospette di epliessia ma sono rare.
La perdita di coscienza è più breve nella sincope, al risveglio il pz si riprende velocemente senza grandi dolori,
mentre l’epilettico ha dolore, mal di testa, confusione per coma post critico.

 Attacchi di panico
 Crisi psicogene: Diagnosi differenziale
Il pz epilettico cade all’improvviso e si fa male, i movimenti sono piuttosto monolaterali e stereotipati, gli occhi si
aprono facilmente perché il pz è incosciente, c’è morsicazione della lingua, la durata della crisi epilettica è di circa
1 minuto. Il pz psicotico non si fa male, muove e agita prima un arto e poi l’altro indistintamente, fa resistenza ad
aprire gli occhi, la durata della crisi è maggiore rispetto a quella epilettica.
 Ipoglicemia
 Attacchi ischemici transitori(TIA): da distinguere con le crisi focali somatosensoriali
 Tic: da distinguere con mioclonie
 Drop attack (caduta senza perdita di coscienza): distinguere da crisi atoniche
 Emicrania (soprattutto aura emicranica)
 Amnesia globale transitoria( caratterizzata da amnesia di durata > 30 minuti)
 Disturbi del sonno
-mioclonie ipniche
-mioclono neonatale benigno
-paralisi del sonno
-movimenti periodici del sonno
-pavor nocturnus
-Disturbi comportamentali del sonno REM
-sonnambulismo

TERAPIA EPILESSIA

Quando sospendere una terapia antiepilettica


 Considerare tale opzione quando le crisi epilettiche sono state del tutto controllate per almeno 2 anni
 Discutere con il pz i fattori clinici che possono meglio definire il rischio di ricaduta
250
 La terapia deve essere sospesa gradualmente, nel corso di mesi; in caso di politerapia iniziare la sospensione
dal farmaco ritenuto meno efficace
Nelle linee guida non c’è proprio indicazione a iniziare la terapia al primo episodio, se le crisi si ripetono ed ho
qualche rilievo all’EEG magari facendolo con deprivazione di sonno allora inizio la terapia. Il trattamento di solito
si inizia al secondo attacco perché il primo a volte è dovuto all’ uso di cocaina o ad altri fattori stimolanti tipo
deprivazione di sonno.

Scelta della Terapia antiepilettica:


CRISI PARZIALI
I scelta: Carbamazepina, ma non nel pz che ha avuto un ictus o ischemia che fa anticoagulanti o pz tumorale con
in cht .
Terapia alternativa: Acido Valproico, Lamotrigina; Oxcarbamazepina ,Fenitoina, Fenobarbital
CRISI GENERALIZZATE
I scelta: valproato di sodio (Depakin) no nella donna perché ingrassa e in gravidanza perché può dare
malformazioni fetali.
Se non tollerato II scelta:
 Crisi tonico-cloniche: lamotrigina; topiramato
 Crisi di assenza: etosuccimide (farmaco vecchio e difficile da dosare) ; lamotrigina
 Crisi miocloniche: lamotrigina; clonazepam (che però è abbastanza sedante)
Quando si sospende la terapia va fatto lentamente, perché è molto frustrante per il pz smettere la terapia e poi
avere di nuovo una crisi, conviene quindi scalare lentamente e fare EEG a riduzione del 50% della dose della
terapia così da controllare l’andamento.

Da qui in poi sottolineiamo le cose che ha letto dalle slides


Tutti i farmaci vanno cominciati in modo graduale,
allo stesso modo se è possibile la sospensione questa deve essere graduale.
Carbamazepina = Tegretol, carbamazepina teva
 Monoterapia e terapia d’ associazione:crisi focali e secondariamente generalizzate; crisi tonico cloniche
generalizzate; nevralgia trigeminale.
 Precauzioni d’ uso:gravi malattie ematologiche pregresse o attuali,blocco A-V,difetto produzione porfirina,
glaucoma, interferisce con gli anticoncezionali( il Keppra no)
 Effetti collaterali: sonnolenza, vertigini, diplopia, rash cutaneo.
 Dosaggio: 300-600 mg/die, si arriva fino a 1200 mg/die

Clonazepam= Rivotril
 Monoterapia e terapia d’associazione: tutte le crisi; disturbi del sonno (RBD) a piccole dosi
 Precauzioni d’ uso: miastenia, insufficienza renale o respiratoria gravi o broncopatia, glaucoma
 Effetti indesiderati: sonnolenza perché è una BDZ
 Dosaggio: 4-8 mg/die

Diazepam= ansiolin,diazepam,noan,valium
Indicazioni: stato di male epilettico; convulsioni febbrili(il Noan è sotto forma di clisterini per i bambini)
 Precauzioni d’ uso: no nella miastenia, insufficienza epatica e renale, porfiria
 Effetti indesiderati: depressione respiratoria,ipotensione
 Dosaggio: Stato di male: 10-20 mg e.v., CF: 250 microg/Kg e.v.
Fenitoina= dintoina,fenitoina,aurantin
 Indicazioni: monoterapia e terapia d’ associazione crisi focali e secondariamente generalizzate; crisi tonico-
clonico generalizzate; per via venosa nello stato di male epilettico.
 Precauzioni d’ uso: insufficienza epatica
 Effetti indesiderati: rash cutaneo, discrasie ematiche, tumefazioni gengivali
 Dosaggio: 200-400(fino a 600) mg/die. Difficile da usare non ha una cinetica lineare, si una nel pz
farmacoresistente

Fenobarbital= Fenobarbital,Gardenale,Luminale,Luminalette
14) Indicazioni: monoterapia e terapia d'associazione crisi focali e secondariamente generalizzate; crisi toniche-

251
cloniche generalizzate
15) Precauzioni d’uso: insuf. epatica e renale, cardiopatie gravi
16) Effetti indesiderati : sonnolenza, anemia megaloblastica, osteomalacia
17) Dosaggio: 100-300 mg/die
Lo usano molto i neurochirurghi! Ma non è bene perché è difficile togliere il barbiturico perché è sedante, nel
giovane si evita come terapia iniziale.

Lamotrigina=Lamictal
 Indicazioni: monoterapia e terapia di associazione in pz di età superiore ai 12 aa: crisi focali e
secondariamente generalizzate, crisi generalizzate;disturbi del tono dell’umore
 Precauzioni d’uso: insufficienza renale o epatica
 Effetti indesiderati: rash cutaneo per cui lo devo sospendere, irritabilità perché è anche antidepressivo,
insonnia
 Dosaggio: 200-400 mg/die

Levetiracetam= Keppra
 Indicazioni: terapia d‘associazione in pz di età superiore a 16 aa: crisi focali e secondariamente generalizzate,
crisi generalizzate farmacoresistenti, va bene ad esempio nella giovane donna che prende anticoncezionale
 Precauzioni d’ uso: insufficienza renale
 Effetti indesiderati : sonnolenza, lieve calo ponderale, cefalea
 Dosaggio: 1000-3000 mg/die

Lorazepam= Tavor
Indicazioni: Stato di male epilettico, cmq di base non viene dato, posso usarlo magari nel giorno in cui il pz dorme
poco, ma solo occasionalmente o nelle donne che hanno più crisi in corrispondenza del ciclo.
19) Precauzioni d’uso: malattie respiratorie, miastenia, insufficienza epatica e renale, porfiria.
 Effetti indesiderati : depressione respiratoria, Ipotensione
 Dosaggio : 4 mg e.v.

Oxcarbazepina= Tolep
 Indicazioni: come il Tegretol, monoterapia e terapia di associazione in pz di età superiore ai 12 aa: crisi focali e
secondariamente generalizzate, crisi tonico-cloniche generalizzate
 Precauzioni d’ uso: insufficienza epatica o renale
 Effetti indesiderati: rash cutaneo, discrasie ematiche, iponatriemia
 Dosaggio: 600-2400 mg/die

Topiramato= Topamax
 Indicazioni: è di ultima generazione e si usa in monoterapia e terapia d’ associazione:crisi focali e
secondariamente generalizzate, crisi generalizzate, emicrania
 Precauzioni d’uso: nefrolitiasi perché ha metabolismo renale, glaucoma
 Effetti indesiderati: calo ponderale, sonnolenza, parestesie, turbe del pensiero e del linguaggio
 Dosaggio: 200-400 mg/die

Acido Valproico= Depakin,depamag


9) Indicazioni: monoterapia e terapia d’associazione crisi focali e secondariamente generalizzate; crisi
generalizzate; piccolo male
10) Precauzioni d’uso: epatite, porfiria
11) Effetti indesiderati: aumento ponderale, allungamento del tempo di sanguinamento,
trombocitopenia,leucopenia
12) Dosaggio: 20-30 mg/Kg/die

Stati di Male epilettici


 SE iniziale (primi 30 minuti):
-raccogliere anamnesi (tipo, durata delle crisi, fattori causali e precipitanti)

252
-supportare la respirazione, il circolo e proteggere il paziente. Somministrare ossigeno, assicurare un accesso
venoso, monitorare parametri vitali
-trattare ipotensione e la grave acidosi
-per interrompere le crisi lorazepam e diazepam
 SE definito (30-90 minuti):
-per interrompere le crisi infondere fenitoina
 SE refrattario (> 90 minuti) :
-prima di praticare l’ anestesia generale considerare i diversi fattori prognostici
-mantenere le funzioni vitali e praticare l’anestesia generale chiamando il rianimatore. I farmaci più utilizzati sono
tiopental, propofol e midazolam. Monitorizzare l’ EEG per verificare l’ efficacia della terapia.

LA SUDEP (sudden unexpected death in epilepsy)


Cioè morte improvvisa ed inspiegata nei pazienti epilettici
(non viene individuata la causa di morte)
Non è ben prevedibile per cui al pz non viene esposto molto esplicitamente questo rischio per non metterlo in
ansia, si cerca di far avere meno crisi possibile, perché l’aumento del numero di crisi aumenta il rischio di SUDEP,
è importante che la dose dal farmaco sia efficace e non insufficiente.
Incidenza*: media 2,17/1000 pz epilettici (0,1-9,3/1000 pazienti)
aumenta nei casi di pazienti farmaco resistenti
diminuisce nei bambini
La percentuale* di casi di SUDEP tra i decessi a causa dell’epilessia varia tra 4 e 40%(media 16,6%)

*Hughes JR.A review of sudden unexpected death in epilepsy: prediction of patients at risk. Epilepsy Behav. 2009
Feb;14(2):280-7. ;

Fattori di rischio per SUDEP:


7. numero di crisi
8. livelli non terapeutici di AEDs (anti epiletic drugs)
9. crisi T-C generalizzate in vicinanza del decesso
10. Età (nella maggior parte dei casi tra i 20 e i 40 anni)
11. Politerapia
12. precoce insorgenza dell’epilessia(<12 anni)
13. sesso maschile
14. durata dell’epilessia (>10 aa)
15. ritardo mentale, deficit neurologici congeniti, cambi terapeutici nella settimana precedente

ETIOLOGIA
3. IDIOPATICA o PRIMITIVA
4. SINTOMATICA o SECONDARIA
5. POSSIBILMENTE SINTOMATICA

253
02/05/2011
Prof.ssa Buttinelli

Noi, gruppo sculato, ci è capitato una lezione in cui hanno fatto cedere due video: uno sui disturbi del sonno
praticamente inutile e l’altro sulle epilessie quasi inutile

Filmato sui disturbi del sonno  l’Enigma del sonno

Film di 50 minuti diretto da Enrico Ceresaulo ed ha fatto vedere 3 casi:

- un pz con apnee notturne


- un pz con insonnia familiare fatale
- un pz con narcolessia

Questo video non è stato lasciato per un discorso di privacy dei pz. Sottolineiamo che è un video del tutto inutile
al fine dell’esame. Comunque il video iniziava cosi:

Dormi dormi mia amata donzella,

dormi dormi senza ansia ne dolore,


ecco qua il tuo schiavo che si augura di vigilare sul tuo sonno con innato sto cazzo!.

Il cane si chiama oniros che in greco significa sogno

La dualità corpo spirito e corpo anima è stata introdotta principalmente dal sogno

Filmato sull’epilessia:

Filmato prodotto dalla International League Against Epilepsy (ILAE) dall’Emerito ed Esimio Magnifico Professore
Raffaele Canger: ha fatto vedere alcune manifestazione epilettiche abbozzando una sorta di classificazione con
grandi lacune per altro gia approfondita nelle lezioni precedenti. Anche questo video non è stato lasciato ma
anche questo non utile al fine della preparazione per l’esame.

Terapia chirurgia dell’epilessia :

Indicazioni alla terapia chirurgica (i centri in Italia specializzati sono il Niguarda di Milano ed il Neuromed in
Molise):

- epilessia farmaco resistente


- epilessia focale
- aggredibile chirurgicamente: quando la zona del cervello interessata non è eloquente ovvero non
importante dal punto di vista funzionale: epilessia che si operano sono quelle soprattutto che si
localizzano al livello del lobo temporale e focale mentre ad esempio non sono trattabili chirugicamente
quelle nella zona della corteccia rolandica

Nella fase pre-operatoria si effettua solitamente un video-EEG. Il pz viene preparato a questo esame con
sospensione scalare della terapia sotto osservazione in modo di permettere all’epilessia di manifestarsi
individuare con precisione da dove deriva l’epilessia ovvero il focus epilettico su quale poi è possibile
intervenire chirurgicamente .Nell’arco di una settimana, tempo in cui viene monitorato, si riesce ad avere
qualche crisi, devono però essere almeno tre sempre nello stesso punto per avere certezza sulla
localizzazione del focolaio in modo da poterlo candidare alla chirurgia.
Si usano anche elettrodi di profondità: vengono inseriti chirurgicamente sono degli aghi che hanno tanti punti
di rivelazione del segnale bio-elettrico lungo il loro asse.
Altre metodica per individuare il focus epilettico è quella di usare degli elettrodi a placchetta che sono come
degli strip con tanti piccoli elettrodi (24-36) sempre messi con un intervento invasivo

254
3-5-2011
Proff. Bozzao
DIAGNOSTICA PER IMMAGINI E CENNI DI TERAPIA INTERVENTISTICA DEI TRAUMI
VERTEBRO-MIDOLLARI

Epidemiologia
Patologia non infrequente, legata molto spesso a incidenti stradali, a cadute accidentali, traumi sportivi o violenze.
Più della metà dei pazienti ha tra i 16 e i 30 anni e più dell’80% sono maschi. Queste patologie hanno un costo
sociale importante perché un paziente che rimane con un deficit avrà bisogno per tutta la vita di ausili di vario
tipo.
Esiste una differenza di incidenza anatomica in sede lesionale: l’incidenza è molto più alta in sede cervicale,
questo perché la colonna cervicale è il punto del rachide a maggior mobilità (quella che viene sollecitata di più nei
traumi).

Ripasso anatomico
Immagini RM pesate in T2: liquor iperintenso bianco. È bianco anche il grasso. Lordosi a livello del tratto
cervicale e cifosi a livello di quello dorsale. Dai forami di coniugazione escono le radici spinali, immerse in tessuto
adiposo; nel segmento lombare le vertebre diventano più grosse e squadrate ma l’anatomia si ripete come nei
tratti precedenti.
RICORDA: il midollo spinale finisce tra T12 e L1, un trauma della colonna lombare non potrà mai dare una
compressione midollare ma eventualmente una compressione radicolare.
La faccetta posteriore fa parte della vertebra superiore e quella anteriore della vertebra inferiore.

Gestione del paziente in acuto


Il paziente con un trauma vertebrale è un paziente difficile perché spesso è un poli-traumatizzato, può avere vari
organi compromessi ed emorragie in corso. Spesso non si conosce l’anamnesi del paziente perché questo è in uno
stato di coscienza compromesso, è in coma, è agitato oppure non è collaborante; inoltre il più delle volte è
assistito da dispositivi medici-anestesiologici e presidi di risoluzione ortopedica. Per questi motivi il primo esame
non sarà una RM.

Stabilità vertebrale
Si basa sul modello di Denis, per il quale il rachide è diviso in 3 colonne distinte: anteriore,media,posteriore:
 Colonna anteriore: comprende la metà anteriore del corpo vertebrale insieme al legamento longitudinale
anteriore e la porzione anteriore dell’annulus fibrosus (dalla linea nera alla linea rossa).
 Colonna media: comprende la porzione posteriore dell’annulus insieme alla metà posteriore del corpo
vertebrale e al legamento longitudinale posteriore (dalla linea rossa alla linea blu).
 Colonna posteriore: comprende il complesso legamentoso posteriore e la parte ossea posteriore della
vertebra (arco neurale); è quindi l’insieme di: peduncoli, lamine e processi articolari.

Quando 2 di queste 3 colonne sono interrotte da una rima di frattura, la frattura è considerata instabile.

Classificazione del trauma sulla base della gravità


Traumi:
 Maggiori: lesioni potenzialmente instabili, cioè che interessano due o più colonne.
 Minori: lesioni isolate di una colonna, più frequentemente la posteriore (in questo caso interessano il
processo trasverso, le faccette articolari o il processo spinoso).

Classificazione sulla base del meccanismo fisiopatologico


255
È più complessa e non è necessario saperla a memoria.
Meccanismi di:
o iperflessione
o iperestensione
o compressione: danno luogo a fratture burst-wedge (da scoppio e cuneizzazione), sono quelle più
frequenti e più gravi perché spesso coinvolgono i punti di passaggio del rachide cervicale-dorsale o
dorsale-lombare

Esempio di frattura da compressione nell’immagine sottostante ci sono due vertebre cuneizzate, c’è
compressione della parte anteriore della vertebra con scoppio della stessa, il muro posteriore della vertebra è
dislocato all’interno del canale vertebrale; questa frattura determina instabilità della vertebra perché viene
coinvolta sia la colonna anteriore che quella posteriore.

o iperflessione laterale
o meccanismi che coinvolgono più tipi di frattura
Questi ultimi due meccanismi sono più rari, è importante ricordare i primi tre.

Tipologia di fratture nel trauma maggiore


1. compressione (wedge fracture)
2. scoppio (burst fracture)
3. fratture-lussazioni
4. lesioni da cintura di sicurezza
Esempio frattura da compressione con cuneizzazione di apice anteriore, le colonne media e posteriore sono
integre quindi la frattura è stabile.

D7 wedge

Metodiche di studio fracture


Le metodiche di studio della fase acuta in ordine di utilizzo sono:
1. RX
2. TC multistrato
3. RM

256
La radiologia tradizionale costituisce ancora il primo approccio al paziente con sospetto trauma spinale: tutti i
pazienti che arrivano al pronto soccorso con un sospetto di trauma vertebro-midollare sono sottoposti nel 99%
dei casi a un esame radiologico tradizionale.
Il compito della diagnostica per immagini è quello di:
 capire se il paziente ha un’urgenza di tipo chirurgico (perché c’è ad esempio una compressione midollare);
 capire se c’è una frattura e se questa è stabile o instabile (la frattura va comunque trattata anche se con
un intervento più dilazionato nel tempo).
Capendo queste due indicazioni, si capiscono anche gli esami da fare nell’iter diagnostico.
Lo studio radiologico convenzionale può evidenziare le principali lesioni ossee (fratture, lussazioni) e fornire un
giudizio sulla stabilità. L’RX va eseguito almeno nelle due proiezioni ortogonali.

Elementi da valutare con la radiologia tradizionale:


 ampiezza del canale vertebrale: si calcola tracciando una linea che passa per il muro posteriore della
vertebra e una linea che passa per gli archi posteriori (le dimensioni del canale vertebrale variano in base
al segmento oggetto di studio; per quelle del tratto cervicale, se si è in grado di prendere le dimensioni
del corpo vertebrale e di riportarle all’interno del canale, le dimensioni si considerano conservate);
 allineamento delle vertebre: si controlla la linea posteriore della vertebra o la linea anteriore dei muri
vertebrali e se le vertebre sono correttamente allineate non c’è stata frattura;
 distanza intervertebrale: è indice di conservazione dello spazio intersomatico, è un segno indiretto anche
se è chiaro che si possono osservare due vertebre molto ravvicinate anche in una patologia di tipo
degenerativo;
 arco posteriore: si valuta osservando la distanza tra le spinose (attenzione che non ci siano divaricazioni);
 corpo vertebrale: ampiezza e dimensioni.

Criteri di instabilità radiologici (sono prevalentemente quelli che coinvolgono la colonna media perché è la più
critica):
• Slittamento vertebrale > 2mm
• Slargamento spazio interlaminare
• Slargamento spazio articolare interapofisario
• Distruzione del margine posteriore del soma
• Slargamento spazio interpeduncolare
Non sono tutti criteri facili da identificare, soprattutto in un paziente traumatizzato con tutte le difficoltà tecniche
che si incontrano.
Lo studio radiologico va eseguito minimo in 2 proiezioni (LL e AP), per il rachide cervicale è utile anche un RX
transorale (a bocca aperta) per vedere il dente dell’epistrofeo.
C’è comunque da considerare che con un esame radiologico tradizionale, per quanto accurato possa essere, si
lisciano almeno il 66% delle fratture (magari non si vede una rima di frattura piccola).
A livello del rachide cervicale le stabilizzazioni sono prevalentemente a livello anteriore.

Limiti dello studio radiologico:


- anatomici: ci sono zone difficili da studiare, in particolare le zone di passaggio cervico-dorsale, perché ci
sono le spalle;
- con l’RX non si possono fornire informazioni su componenti molli (per esempio su eventuale presenza di
ernie postraumatiche, rotture legamentose e compressioni del midollo spinale).
Esempio un motociclista ha un incidente e giunge al Dea, fa un esame RX che rivela una frattura da
compressione del rachide dorsale; il paziente non ha una grossa sintomatologia neurologica e quindi si rimuove il
collare messo di routine in ambulanza. Qualche ora più tardi e soprattutto qualche movimento dopo il paziente
riferisce sensazione di formicolio, viene chiamato il neurochirurgo in consulenza che fa fare una TC multistrato. Si
vede una clamorosa frattura nel passaggio cervico-dorsale con dislocazione della vertebra posteriore che
comprime sul midollo spinale.

Il passaggio cervico-toracico è la tomba del radiologo e della radiologia tradizionale.


La TC multistrato (MSTC) è il secondo step diagnostico dopo la radiologia tradizionale.
La MSTC dà una valutazione rapida e accurata nel trauma spinale.

Vantaggi:
257
• accurate ricostruzioni multiplanari
• dimostra con elevata accuratezza i diversi tipi di fratture vertebrali
• dimostra gli eventuali frammenti ossei dislocati in sede paravertebrale o endocanalare: sono importanti
perché fanno capire se il paziente ha una compressione midollare
• evidenzia le lussazioni tra le vertebre
• evidenzia le ernie discali post-traumatiche (ma in questo caso è più precisa la RM)
• possibile completamento con mdc nelle lesioni vascolari con sanguinamento per avere una visione
generale del paziente (si valutano con finestre diverse i diversi tessuti, come quello cerebrale e quello
osseo)

I limiti della TC multistrato talvolta portano, non tanto in iperurgenza ma in fase di subacuzie, al terzo esame
diagnostico che è la RMN.
La TC non fornisce informazioni su:
- midollo spinale
- dichi (si vedono meglio in RM)
- legamenti
- tutti i tessuti molli, che sono sottostimati dalla TC (ottimale invece per le strutture ossee)

RMN
Enormi potenzialità, ma non considerato di primo approccio diagnostico.
Vantaggi:
• Possibilità di informazioni sui tessuti molli: midollo spinale, dischi intersomatici, legamenti (longitudinali,
interspinosi, faccettali).
• Possibilità di valutare l’edema spongioso (anche in assenza di alterazioni morfologiche della vertebra
possibili) caratterizzato da ipointensità di segnale in T1 e iperintensità in T2.
La RM può dare informazioni sulla presenza di un edema intra-vertebrale anche in assenza di alterazioni
morfologiche della vertebra. Quindi ha maggiore sensibilità della TC e fa vedere anche il midollo spinale; in caso di
sofferenza del midollo per compressione, quest’ultimo risulterà iperintenso. L’eventuale iperintensità a livello del
legamento interspinoso è un segno di rottura del legamento stesso (può essere un segno di instabilità della
frattura).

RM in fase acuta
Viene considerata elettiva nei pazienti con traumi vertebrali associati a deficit neurologici sensitivi e/o motori agli
arti, i cosiddetti traumi mielici. Il paziente documenta una sofferenza midollare in fase acuta.
Solo la RM è in grado di stabilire se esiste compressione del midollo spinale, se c’è sofferenza dello stesso e il tipo
di sofferenza.

Valutazione del paziente traumatizzato


 Localizzazione e quantizzazione del danno vertebrale
 Dislocamento dei corpi vertebrali
 Edema della spongiosa
 Fratture senza spostamento
 Fratture da compressione
 Fratture con frammenti
 Valutare la