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FARMACI ANTIPSICOTICI

I disturbi dello spettro della schizofrenia e altri disturbi psicotici includono la schizofrenia, il disturbo
delirante, il disturbo schizofreniforme, il disturbo schizoaffettivo e il disturbo di personalità schizotipica.
Ciò che accomuna queste patologie sono i deliri, le allucinazioni, il pensiero e l’eloquio disorganizzato, il
comportamento motorio anomalo (inclusa catatonia), i sintomi negativi (anedonia, alogia, asocialità,
ridotta espressione delle emozioni, abulìa).
La schizofrenia è il più importante e grave disturbo psichiatrico. La prevalenza è quasi dell'1%. Tende ad
esordire in età adolescenziale e giovanile e spesso cronicizza, mantenendosi nel tempo. La malattia
danneggia in modo variabile le abilità cognitive, affettive e sociali del soggetto; può compromettere
gravemente l’autonomia del paziente.

EZIOPATOGENESI DELLA SCHIZOFRENIA


L’insorgenza della psicosi è da attribuire a:
• Fattori biologici genetici e ambientali che alterano lo sviluppo e la funzione del SNC
◦ Genetici -> diversi geni, tra cui modulatori della trasmissione glutammatergica e dopaminergica
e induttori di migrazione cellulare, neuritogenesi e traffico recettoriale
◦ Ambientali -> ipossia prenatale e alterazioni dello sviluppo
• Disregolazione dopaminergica e ipoattività glutammatergica dovuta a fattori socioambientali
(traumi psicologici, integrazione sociale) o ad assunzione di sostanze

NEUROCHIMICA DELLA SCHIZOFRENIA


Nel SNC ci sono 4 principali vie dopaminergiche:
• Via nigrostriatale -> neuroni della substantia nigra che proiettano al corpo striato. È implicata nel
controllo motorio mediato dal circuito dei nuclei della base.
• Via mesolimbica -> VTA (area tegmentale ventrale del mesencefalo) proietta al sistema limbico
(nucleus accumbens e amigdala); responsabile di emozioni e comportamento.
• Via mesocorticale -> VTA proietta alla corteccia prefrontale. Anche questa via ha funzione
comportamentale.
• Via tuberoinfundibolare -> ipotalamo ventrale proietta all'ipofisi. Ha funzione neuroendocrina,
infatti media il controllo della secrezione di prolattina.

Si ritiene che
• I sintomi positivi della schizofrenia siano il risultato dell'iperattività della via dopaminergica
mesolimbica che attiva i recettori D2
• I sintomi negativi sembrerebbero derivare da una diminuita attività della via dopaminergica
mesocorticale dove predominano i recettori D1
Esiste una stretta correlazione tra la potenza degli antipsicotici nel ridurre i sintomi positivi e la loro attività
di blocco dei recettori D2, infatti si è visto che l'effetto terapeutico richiede l'occupazione di circa l'80% dei
recettori D2.
Nei pazienti schizofrenici le altre vie dopaminergiche presenti nel cervello (ossia la via nigrostriatale e la via
tuberoinfundibolare) sembrano funzionare normalmente.
Nuove evidenze riportano che i sintomi della schizofrenia possono essere dovuti a una riduzione della
funzione dei recettori NMDA del glutammato, con effetti complessi:
• Riduzione dell'attività della via mesocorticale (sviluppo di sintomi negativi)
• Aumento dell'attività della via mesolimbica (sviluppo di sintomi positivi)

Criteri diagnostici della schizofrenia – DSM 5


A. 2 o più dei seguenti sintomi, ognuno presente per un periodo di tempo significativo durante almeno 1 mese (o
meno se trattato). Uno dei sintomi deve essere compreso tra i primi 3
1. Deliri
2. Allucinazioni
3. Eloquio disorganizzato (deviazioni frequenti, incoerenza)
4. Comportamento grossolanamente disorganizzato o catatonico
5. Sintomi negativi (appiattimento affettivo, abulia, anedonia, alogia)
B. Per un periodo di tempo significativo, fin dall’esordio dei sintomi, il livello di funzionamento lavorativo, sociale o
nella cura di sé è marcatamente inferiore al precedente livello di funzionamento (nel caso di bambini o adolescenti,
il funzionamento è a livelli inferiori rispetto a quelli attesi)
C. Continua persistenza dei sintomi per almeno 6 mesi, di cui almeno 1 mese (o meno se trattato) per i sintomi del
criterio A; possono esserci periodi con sintomi prodromici o residui.
D. Sono stati esclusi disturbo schizoaffettivo, disturbi depressivo e disturbo bipolare con psicosi perché i sintomi
psicotici sono stati presenti per un piccolo lasso di tempo degli episodi di alterazione dell’umore o perché non si
sono verificati episodi depressivi maggiori o episodi maniacali in concomitanza ai sintomi di fase attiva.
E. I sintomi non sono attribuibili agli effetti di una sostanza o ad un’altra condizione medica
F. Se c’è anamnesi positiva per un disturbo dello spettro autistico o per un disturbo della comunicazione ad esordio
infantile, la diagnosi aggiuntiva di schizofrenia è fatta solo se sono presenti evidenti deliri o allucinazioni, oltre agli
altri criteri, per almeno 1 mese (o meno se trattato).

Diagnosi differenziale
 Disturbo schizofreniforme: quadro sintomatologico equivalente, ma durata compresa tra 1 e 6 mesi. Non c’è
deterioramento funzionale. La diagnosi iniziale è sempre di disturbo schizofreniforme; se la patologia persiste oltre i
6 mesi si può fare diagnosi di schizofrenia
 Disturbo delirante: presenza di deliri da almeno 1 mese; assenza di altri sintomi della fase attiva della schizofrenia
 Disturbo psicotico breve: sintomi psicotici per almeno 1 giorno ma meno di 1 mese; guarisce
 Depressione: difficile specialmente all’esordio di una schizofrenia a sintomi negativi
 Malattie neurologiche: epilessia, encefaliti, tumori cerebrali, corea di Huntington, malattia di Wilson

CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTIPSICOTICI


Sono disponibili per uso clinico più di 40 diverse molecole antipsicotiche, divise in 2 grandi gruppi:
• ANTIPSICOTICI DI PRIMA GENERAZIONE (tipici, classici, neurolettici, convenzionali)
◦ Fenotiazine: CLORPROMAZINA, FLUFENAZINA
◦ Butirrofenoni: ALOPERIDOLO, PIPAMPERONE
◦ Tioxanteni: FLUPENTIXOLO, CLOPENTIXOLO
◦ Benzamidi sostituite: LEVOSULPIRIDE, SULPIRIDE
• ANTIPSICOTICI DI SECONDA GENERAZIONE (atipici)
◦ CLOZAPINA, OLANZAPINA, QUETIAPINA, RISPERIDONE, SERTINDOLO, ZIPRASIDONE,
ARIPIPRAZOLO

La distinzione tra farmaci di prima e di seconda generazione non è chiaramente definita, ma si basa su:
• Profilo recettoriale
• Incidenza degli effetti collaterali extrapiramidali (minori nel gruppo di 2 a generazione)
• Efficacia nei pazienti resistenti al trattamento (specie clozapina)
• Efficacia contro i sintomi negativi (maggiore nel gruppo di 2 a generazione)

EFFICACIA CLINICA
L'efficacia clinica degli antipsicotici nel permettere ai pazienti schizofrenici di condurre vite più normali è
stata dimostrata in molti studi controllati. L'introduzione degli antipsicotici negli anni '50 cambiò
radicalmente la psichiatria e l'atteggiamento pubblico e professionale nei confronti delle malattie mentali.
La clorpromazina fu il primo psicofarmaco per la cura di malattie mentali, entrato in uso nel 1953.
Gli svantaggi degli antipsicotici attualmente utilizzati sono diversi:
• Incompleta risposta terapeutica -> non tutti i pazienti schizofrenici rispondono alla farmacoterapia
• Buon controllo dei sintomi positivi, scarsa efficacia per i sintomi negativi e cognitivi
• Effetti collaterali motori, endocrini e sedativi; possibili effetti proaritmici.
Gli antipsicotici atipici hanno superato tali problemi soltanto in maniera parziale.

MECCANISMO D'AZIONE DEGLI ANTIPSICOTICI


La maggior parte dei farmaci antipsicotici sono antagonisti o agonisti parziali dei recettori dopaminergici D2;
spesso vi è anche un blocco a livello di altri recettori.
La potenza dei farmaci antipsicotici in genere cresce parallelamente all'attività sui recettori D2, mentre le
attività su altri recettori (come 5-HT2A e muscarinici) possono ridurre gli effetti collaterali extrapiramidali.
L'attività sui recettori muscarinici, H1, e α-adrenergici può essere la causa degli effetti collaterali.

Azione sui recettori dopaminergici


• L'azione terapeutica antipsicotica è principalmente da ascriversi all'azione sui recettori D2 della via
mesolimbica; gli effetti collaterali sono dovuti al blocco dei recettori D2 delle altre aree encefaliche
• I farmaci di prima generazione sono antagonisti dei recettori D2 e D1
• I farmaci di seconda generazione sono più selettivi per i recettori D2
• L'effetto terapeutico antipsicotico non è immediato ma richiede un certo periodo; ciò avviene
perché nel cervello si producono dei cambiamenti di tipo compensatorio, come una riduzione
dell'attività dei neuroni dopaminergici e la proliferazione dei recettori dopaminergici, con
incremento del legame col farmaco.
• Gli effetti sedativi degli antipsicotici sono invece immediati.

Azione sui recettori serotoninergici


La manipolazione farmacologica dell'attività dei recettori della serotonina combinata con l'antagonismo sui
recettori D2 ha portato allo sviluppo di nuovi farmaci con profili terapeutici migliori.
Nel trattamento della schizofrenia sono i recettori 5-HT2A e, minormente, i 5-HT1A ad avere importanza.
• Nella via nigrostriatale, i recettori 5-HT2A riducono il rilascio di dopamina -> sintomi extrapiramidali
• Nella via mesolimbica, i recettori 5-HT2A aumentano il rilascio di dopamina -> sintomi positivi
• Nella via mesocorticale, i recettori 5-HT2A riducono il rilascio di dopamina -> sintomi negativi

Dunque si comprende bene il motivo per cui farmaci antagonisti del recettore 5-HT2A e del recettore D2
come OLANZAPINA e RISPERIDONE risultano efficaci nel ridurre i sintomi positivi, migliorare i sintomi
negativi e dare meno effetti collaterali extrapiramidali, rispetto agli antagonisti del recettore D2.

Azione sui recettori muscarinici dell'ACh


Alcuni fenotiazinici (periciazina) producono meno effetti collaterali extrapiramidali rispetto ad altri, il che si
pensa sia correlato alle loro attività come antagonisti muscarinici; anche la QUETIAPINA, antipsicotico
atipico, è un antagonista muscarinico.
Gli antagonisti muscarinici inducono però effetti collaterali quali stipsi, secchezza delle fauci e offuscamento
visivo.

EFFETTI INDESIDERATI DEGLI ANTIPSICOTICI


• MOTORI
◦ Rappresentano il principale problema del trattamento con antipsicotici, anche se sono
generalmente meno frequenti con i farmaci di 2a generazione, in particolare con clozapina,
aripiprazolo e zotepina.
◦ Sono il risultato diretto o indiretto del blocco dei recettori D2 della via nigrostriatale.
◦ Si manifestano 2 tipi principali di disturbi
▪ Distonia acuta reversibile e sintomi parkinsoniani.
• Movimenti involontari, spasmi, tremori, irrequietezza, rigidità.
▪ Discinesia tardiva, a lento sviluppo e spesso irreversibile
• Movimenti involontari del viso e degli arti, comparsi dopo mesi o anni di trattamento.
La terapia è generalmente poco efficace.
• Si sviluppa nel 20-40% dei pazienti trattati con antipsicotici classici.
• ENDOCRINI
◦ La dopamina, rilasciata dai neuroni della via tuberoinfundibolare a livello ipofisario, agisce sui
recettori D2 inibendo la secrezione di prolattina. Il blocco dei recettori D2 da parte degli
antipsicotici può dunque aumentare la concentrazione plasmatica di prolattina, con
ingrossamento della ghiandola mammaria, dolore e galattorrea (sia nell'uomo che nella donna).
◦ A causa della sua attività di agonista parziale del recettore D2, l'ARIPIPRAZOLO riduce la
secrezione di prolattina, al contrario di altri antipsicotici.
• ALTRI
◦ Disfunzione sessuale (riduzione della libido, disfunzione erettile) da blocco dopaminergico,
muscarinico e α1.
◦ Aumento del peso corporeo (specie OLANZAPINA), probabilmente per azioni antagonisti su
recettori H1, 5-HT e muscarinici. Inoltre l'omeostasi glucidica e lipidica può essere alterata.
◦ Ipotensione ortostatica (blocco α1)
◦ Sonnolenza e sedazione (blocco recettori H1)
◦ Effetti antimuscarinici -> offuscamento della vista, aumento della pressione intraoculare,
xerostomia e xeroftalmia, stipsi, ritenzione urinaria.
◦ Prolungamento dell'intervallo QT con rischio aritmogenico.
◦ Reazioni idiosincrasiche e di ipersensibilità
▪ Ittero (con fosfatasi alcalina elevata, come fosse ostruttivo); spesso causato da fenotiazine,
scompare con l'interruzione del farmaco o con altri antipsicotici
▪ Leucopenia e agranulocitosi: rare ma gravi; compaiono nelle prime settimane di
trattamento. L'incidenza della leucopenia è circa 1/10mila per gli antipsicotici, tranne che
per la CLOZAPINA, in cui è circa 1-2%. Se il farmaco viene sospeso ai primi segni, l'effetto è
reversibile. L'OLANZAPINA sembra non presentare questo problema.
▪ Reazioni cutanee orticarioidi: comuni e di lieve entità.
▪ Sindrome neurolettica maligna: rara ma seria complicanza, simile all'ipertermia maligna.
Febbre, tachicardia, alterazione della coscienza, mioglobinemia, rigidità muscolare, rialzo di
CPK ematica. Impone l'interruzione dell'antipsicotico, l'idratazione e la terapia con
miorilassanti.

EFFETTI COLLATERALI NEUROLOGICI DEI NEUROLETTICI

ASPETTI FARMACOCINETICI
La relazione tra concentrazione plasmatica ed effetto clinico dei farmaci antipsicotici è altamente variabile e
il dosaggio deve essere aggiustato basandosi sull'osservazione del risultato ottenuto.
Ciò viene reso ancora più difficile dal fatto che una grossa fetta dei pazienti psicotici non si attiene allo
schema posologico prescritto.
La maggiorte degli antipsicotici ha emivita compresa tra 15 e 30 ore e il metabolismo dipende interamente
dalla trasformazione epatica (reazioni ossidative e di coniugazione tramite il sistema dei citocromi P450).
Sono disponibili, oltre alle classiche formulazioni per os o IM (in urgenza), formulazioni a lento rilascio, in
cui il farmaco è esterificato con acido eptanoico o decanoico o in olio. Il preparato si somministra per via
intramuscolare e il farmaco agisce per 2-4 settimane. Sono preparazioni ampiamente utilizzate per
minimizzare i problemi legati alla scarsa compliance dei pazienti psichiatrici.

INDICAZIONI PSICHIATRICHE DEI FARMACI ANTIPSICOTICI


 Schizofrenia
 Disturbo delirante
 Disturbo schizofreniforme
 Disturbo psicotico breve (anche in corso di disturbo di personalità)
 Episodio maniacale del disturbo bipolare I
 Disturbo depressivo maggiore con caratteristiche psicotiche (deliri persecutori, delirio di Cotard)

SINTOMI PSICOTICI INDOTTI DA SOSTANZE


I sintomi psicotici come deliri o allucinazioni possono essere provocati dall'azione diretta di sostanze
psicoattive o tossine:
• Alcol
• Allucinogeni (LSD, psilocibina)
• Amfetamine
• Caffeina
• Cannabis
• Cocaina
• Inalanti (popper)
• Nicotina
• Oppiacei
• Sedativi, ipnotici o ansiolitici
• Fenciclidina