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FARMACI ANTITROMBOTICI
 nticoagulantiFibrinolitici ntiaggregantipiastrinici
CONCETTI BASE: EMOSTASI E TROMBOSI
L’emostasi è l’arresto di una perdita emaca da vasi sanguigni danneggia ed è un meccanismo essenziale per la sopravvivenza. Una lesione vascolare causa vasocostrizione, accompagnata da:
Adesione e avazione piastrinica
Formazione di fbrinaL’avazione piastrinica porta alla ormazione del
tappo emostaco
, che erma il sanguinamento ed è in seguito rinorzato dal recolo di fbrina. L’importanza relava di ciascun processo dipende dal po di vaso sanguigno danneggiato (arterioso, venoso, capillare).La trombosi è la ormazione patologica di un tappo emostaco all’interno di un vaso in assenza di emorragia (“haemostasis in the wrong place”). La triade di Virchow ne riassume l’eziopatogenesi:
Danno alla parete vasale
Alterazioni delle proprietà reologiche del sangue (stasi, elevata viscosità, usso turbolento)
Ipercoagulabilità (o tromboflia)
Trombo arterioso (bianco)
: piastrine + recolo di fbrina. È generalmente associato ad aterosclerosi e può interrompere il usso sanguigno, causando ischemia e necrosi dei tessu nutri dal vaso colpito. Le sedi piùrequen sono, in ordine, le arterie coronarie, le arterie cerebrali e le arterie emorali.
Trombo venoso (rosso)
: piastrine + eritroci + recolo di fbrina. Assume spesso una orma a stampo del lume vasale; conene più eritroci perché si ormano nel lento circolo venoso. Il 90% delle ebotrombosi interessa le vene degli ar ineriori.
Embolo
: massa intravascolare libera di consistenza solida, liquida o gassosa che viene trasportata dal sangue in una sede distante dal suo punto di origine. Quasi tu gli emboli rappresentano una porzione dislocata di un trombo (tromboembolia) ma esistono orme di emboli adiposi, emboli neoplasci, emboli seci, emboli gassosi, emboli da corpi estranei. Inevitabilmente l’embolo raggiunge vasi troppo piccoli per permeerne l’ulteriore passaggio, dando luogo ad un’occlusione vascolare parziale o completa, con ischemia e necrosi del tessuto a valle.
 
ntagonisti vitamina K (
warfarin
,
acenocumarolo
)
 
Inibitori indiretti trombina (
eparina non frazionata
)
 
Inibitori indiretti fattore Xa (
eparine a basso PM
,
fondaparinux
)
 
Inibitori diretti trombina (
lepirudina
,
bivalirudin
,
dabigatran
)
 
Inibitori diretti fattore Xa (
rivaroxaban
,
apixaban
,
edoxaban
)
Inibitori fattori Va e VIIIa (
drotrecogin
-
α
)
 ttivatori del plasminogeno (
streptokinasi
,
urokinasi
,
rt-P
)
 
Inibitori COX-1 piastrinica (
aspirina
)
 
Inibitori trombossano sintetasi (
dazossiben
)
 
naloghi della prostaciclina (
iloprost
)
 
Inibitori della fosfodiesterasi 5 (
dipiridamolo
)
 
ntagonisti recettore DP (
ticlopidina
,
clopidogrel
,
prasugrel
,
ticagrelor
)
 ntagonisti recettore fibrinogeno (
abciximab
,
tirofiban
,
eptifibatide
)
 
Nella trombosi arteriosa prevale l’alterazione endoteliale; nella trombosi venosa prevalgono alterazioni reologiche e ipercoagulabilità.
RAZIONALE DEI FARMACI ANTITROMBOTICI
Malae tromboche e tromboemboliche sono comuni e severe; includono inarto del miocardio, ictus, AOP, trombosi venosa proonda ed embolia polmonare.I armaci principali usa per le trombosi arteriose sono gli anaggregan piastrinici e i fbrinolici.I armaci principali usa per prevenire o traare le trombosi venose sono gli ancoagulan parenterali e gli ancoagulan orali. Non è uno schema rigido; ancoagulan sono usa anche nelle asi acute delle trombosi arteriose.
 
ANTICOAGULANTI PARENTERALI
EPARINA
Chiamata anche eparina non razionata (UFH – UnFraconated Heparin), non è una singola sostanza ma una
 famiglia di glicosaminoglicani solforat 
 che si trovano nei granuli secretori dei mastoci. Viene comunemente estraa dalla mucosa intesnale di suino o da polmoni di bovino; ha un peso molecolare medio di 15 kDa (circa 40 unità monosaccaridiche).La potenza dell’eparina in Europa viene misurata con un saggio an-aore Xa; la potenza viene dunque espressa in unità internazionali (UI) per mg.
Farmacodinamica
o
Non ha avità ancoagulante intrinseca;
si lega all’antrombina III (ATIII) e accelera la velocià con cui essa inibisce i faori Xa e IIa della coagulazione
o
L’ATIII è un polipepde sintezzato dal egato, circolante nel plasma; inibisce aori coagulavi ava delle vie intrinseca e comune, con scarsa avità verso il aore VIIa.
o
L’ATIII è per tali aori un substrato suicida, perché orma con essi dei complessi stabili 1:1
o
Il sito di legame per l’ATIII sull’eparina è una
sequenza penasaccaridica specica;
 il legameinduce una modifcazione conormazionale dell’ATIII che rende il suo sito reavo più accessibile ai aori della coagulazione
o
Dopo la ormazione del complesso covalente, l’eparina si dissocia e può catalizzare altre molecole di ATIII
o
Il aore Xa legato alle piastrine nel complesso protrombinasico e la trombina legata alla fbrina sono prote dall’inibizione da parte dell’ATIII in presenza di eparina o LMWH
Farmacocineca
o
Somministrazione
 parenerale
: non è assorbita dalla mucosa intesnale
Inusione EV connua
Inusione EV intermiente ogni 4-6 h
Iniezione soocutanea ogni 8-12 h
o
L’emivita varia in base alla dose, da 1 a 5 h (100-800 U/kg)
o
Onset: EV -> immediato; SC -> 1 h
o
Metabolismo epaco (eparinasi)
o
Eliminazione e degradazione tramite il sistema recoloendoteliale
Ee accessori 
o
Dosi elevate di eparina non razionata possono intererire con l’aggregazione piastrinica e prolungare il tempo di emorragia
o
L’eparina provoca la liberazione in circolo di lipasi lipoproteica, con idrolisi dei trigliceridi a glicerolo e acidi grassi liberi; una volta cessata la somministrazione di eparina, può maniestarsi un’iperlipidemia di rimbalzo
Monitoraggio
o
Generalmente la tromboembolia venosa viene traata con un bolo di 5000 unità (aggiustata per peso corporeo) seguito da 800-1600 U/h con pompa di inusione; il dosaggio viene poi calibrato in base al’
aPTT 
 (range terapeuco: 1,5-3 volte quello normale)
 
o
Inizialmente l’aPTT viene misurato ogni 6 h; una volta stabilita un’adeguata posologia in un pz stabile, è suciente un controllo giornaliero
Resistenza all’eparina : dovuta alle proteine legan l’eparina, come vitronecna e mulmeri di vWF e FP4, se presen in alte concentrazioni; defcit acquisito (cirrosi, CID) di ATIII (non defcit geneco!)
Indicazioni terapeuche
o
TVP ed embolia polmonare
o
Angina instabile e IMA
o
Angioplasca coronarica con o senza stent
o
Interven con bypass cardiopolmonare
o
Ancoagulazione durante la gravidanza (non araversa la placenta); va sospesa 24 h prima del parto
Tossicità ed ee avversi 
o
Emorragia
Principale eeo indesiderato. Emorragie importan nel 1-5% dei casi
Emorragie possono verifcarsi anche con valori di aPTT all’interno del range terapeuco
Andoto : per emorragie gravi, l’eeo dell’eparina può essere annullato velocemente da una lenta inusione EV di
 proamina solfao
 (1 mg protamina neutralizza 100 U eparina)
o
Trombocitopenia indoa da eparina
Conta piastrinica < 150mila/mL o diminuzione del 50% rispeo al valore pretraamento
Un precoce decremento transitorio della conta piastrinica è comune all’inizio della terapia eparinica e non è generalmente clinicamente signifcavo; una trombocitopenia più seria è defnita trombocitopenia indoa da eparina di po 2
La orma grave (po 2) colpisce
0,5%
 dei pazien 5-10 giorni dopo l’inizio della terapia eparinica standard
L’incidenza è maggiore nelle donne e nei pz soopos a chirurgia
È dovuta alla produzione di
antcorpi IgG conro complessi di eparina con faore  piasrinico 4
; ques complessi avano le piastrine e generano trombina; può esserci anche un danno vascolare se gli ancorpi legano il aore piastrinico 4 ancorato all’eparansolato dell’endotelio
Possono esserci
complicanze rombotche
 che precedono la trombocitopenia
L’evento più comune è la
TEV 
; possibili anche IMA, stroke e ischemia degli ar
La somministrazione di eparina deve essere sospesa immediatamente se si verifca una trombocitopenia non spiegabile o qualsiasi maniestazione clinica tromboca
La diagnosi può essere conermata da un dosaggio degli ancorpi reavi specifci odal dosaggio dell’avazione piastrinica eparina-dipendente
Terapia
: sospensione e utlizzo di un antcoagulane diverso
 (lepirudina, argatroban, ondaparinux) per evitare complicanze tromboche e ornire ancoagulazione basale. Non ulizzare LMWH (rischio di cross-reazione) o wararin(può precipitare gangrena venosa degli ar o necrosi cutanea)
o
Ipertransaminasemia modesta
o
Osteoporosi con raure vertebrali spontanee (solo per terapie protrae > 6 mesi)
o
Ipoaldosteronismo e iperkaliemia
EPARINA A BASSO PESO MOLECOLARE
Le LMWH (Low Molecular Weight Heparin) sono rammen di eparina con pes o molecolare medio di 5 kDa(circa 17 unità monosaccaridiche). Sono deriva biologici dell’eparina; anche la loro potenza viene determinata con un saggio an-Xa.Esistono diverse preparazioni (DALTEPARINA, ENOXAPARINA, NADROPARINA).

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