Farmaci antiperlipemici

1 – Inibitori dell’HMG-CoA Reduttasi (Statine)

2 – Inibitori della CETP

3 – Inibitori della ACAT

4 – Inibitori della BET

5 – Inibitori della PCSK9

6 - Sequestranti degli acidi biliari

7 – Inibitori PPAR-a (Fibrati)

8 – Interferenti col metabolismo delle lipoproteine

1 – Inibitori dell’HMG-CoA Reduttasi (Statine)
 HMG-CoA reductase

HMG-CoA Mevalonato
(Idrossimetilglutaril – CoenzimaA)
 FARMACI USATI NEL TRATTAMENTO
DELLE IPERCOLESTEROLEMIE

INIBITORI DELL’ENZIMA HMG CoA REDUTTASI o STATINE

MECCANISMO D’AZIONE
Negli studi condotti in vitro, è stato visto che trattando le cellule con le statine,
dapprima i livelli di HMGCoA reduttasi venivano ridotti, ma nei giorni successivi
tornavano gradualmente a livelli normali.

Questo fenomeno sembra sia dovuto all’intervento di meccanismi compensatori quali:

•aumento dei livelli di mRNA per l’enzima fino a 12 volte aumentata velocità di
trascrizione del mRNA in proteina
•diminuita velocità di degradazione della proteina

Probabilmente nell’epatocita in vivo questi meccanismi di compenso non sono così

efficaci e completi e quindi NELL’UOMO si assiste ad una significativa riduzione oltre il
20% dei livelli di colesterolo in soggetti trattati con statine.
Da epatociti ottenuti da biopsie di soggetti in trattamento con pravastatina, è stato
infatti osservato che l’attività dell’enzima HMG CoA reduttasi è aumentato per
aumento di sintesi MA SOPRATTUTTO si ha un aumento fino al 180% dei livelli di
recettori per le LDL. Questo avviene perchè sulla regione promoter dei geni che
codificano per l’enzima HMG CoA reduttasi e per il recettore per le LDL si hanno
sequenze denominate SRE (Sterol Response Elements) che, quando sono occupate dal
colesterolo reprimono la trascrizione dei geni stessi.
In seguito alla diminuzione del colesterolo intracellulare, viene meno l’inibizione della
trascrizione ed i geni vengono trascritti e tradotti in proteine.
L’aumento dei recettori per le LDL è importante perchè permette una maggiore
captazione di colesterolo circolante, che viene internalizzato nell'epatocita.
Gli aumentati livelli di recettori per le LDL sembra aumenti anche la rimozione dal
circolo di IDL e parzialmente di VLDL, rimuovendo i precursori delle LDL e quindi
diminuendo ulteriormente il colesterolo circolante.

INOLTRE: in molti soggetti si ha riduzione delle VLDL, fino al 25%: la riduzione di

colesterolo sembra inibire la sintesi di Apo B-100 aumenta la loro rimozione da parte
del fegato dal circolo.
 Il farmacoforo delle statine
Tutte le statine sono costituite da due componenti strutturali specifici, un'unità di
acido diidrossieptanoico e un sistema ad anello con sostituenti lipofili.
Il componente dell'acido diidrossieptanoico è essenziale per inibire l'attività di HMG
CoA reduttasi.
Poiché si legano allo stesso sito attivo, non sorprende che la struttura degli inibitori
delle statine HMGR assomigli al substrato endogeno, HMGCoA.
Tutte le statine contengono un componente di acido idrossiglutarico modificato, che
imita l'unità 3-idrossiglutarilica del substrato (HMG CoA) e dell'intermedio dello stato
di transizione mevaldyl CoA.
Butyryl group Fluorophenyl group
 STATINE DI I GENERAZIONE
30% di assorbimento

MEVASTATINA è stata la LOVASTATINA è un PRAVASTATINA è anch’esso

prima sostanza analogo della un analogo della
scoperta, isolata da mevastatina, con mevastatina, con aggiunto
colture di Penicillum aggiunto un gruppo un gruppo idrossilico.
brevicompactum . metile, è stato isolato Molecola idrofila, emivita:
da colture di Aspergillus 1 ora.
terreus.
Molecola lipofila,
emivita: 2-3 ore.
La prima statina studiata sull’uomo fu la mevastatina (denominata inizialmente
compactina), isolata da Endo nel 1976 in Giappone da colture fungine di Penicillium
brevicompactum (P. citrinum). Diversi anni dopo ed indipendentemente dalle ricerche di
Endo, alcuni ricercatori dalla Merck Sharp & Dohme isolarono la lovastatina (denominata
in principio mevinolina o monacolina) da colture di Aspergillus terreus.

La classe chimica delle statine è stata introdotta in clinica negli Stati Uniti nel mese di
settembre del 1987 con la lovastatina (Mevacor) ed è divenuta rapidamente un prodotto
di ampia diffusione, con vendite annuali che superano i 14 miliardi di dollari.

Successivamente sono state approvate dalla FDA (Food and Drug Administration) altre
molecole appartenenti alla stessa classe chimica.
Nell’ordine ricordiamo la pravastatina (Provachol - 1991), la simvastatina (o sinvinolina;
Zocor - 1991), la fluvastatina (1993), la cerivastatina (Baycol - 1997) e l’atorvastatina
(1997).
Le prime due statine sono versioni chimicamente modificate della mevastatina (o della
lovastatina): la prima molecola è un profarmaco lattonico e metilato analogo alla
mevastatina (6-demetil-lovastatina), mentre la seconda molecola è un suo derivato
(metabolita) aperto (ossiacido) ed ossidrilato. Attualmente le altre statine di impiego
clinico sono ottenute mediante sintesi chimica totale.
 FARMACOCINETICA
Sono somministrate per os ed hanno un assorbimento variabile.

Lovastatina: 30% di assorbimento

Pravastatina: 30% assorbimento
Simvastatina: 85% di assorbimento
Fluvastatina: assorbita quasi completamente

Hanno tutte un esteso effetto di primo passaggio che, per la lovastatina e la

simvastatina, serve per dare origine al farmaco attivo.
Sono strettamente legate alle proteine plasmatiche
Vengono metabolizzate dal fegato ed escrete quasi completamente per via
intestinale.
Vengono generalmente somministrate in unica dose serale, perchè la sintesi di
colesterolo segue un ritmo circadiano, aumentando la notte.
 EFFETTI COLLATERALI

Sono farmaci molto maneggevoli.

Gli effetti collaterali sono scarsi e simili fra le diverse molecole e consistono
in:
• aumento delle transaminasi, senza una reale epatopatia
• aumento dei livelli di CP e CPK, talvolta (raramente) accompagnati da:
• mialgie e miopatie

ATTENZIONE: non somministrare a donne gravide perché può provocare

danni molto gravi al feto.

La scelta iniziale fra le diverse molecole dipende dal grado di diminuzione

della colesterolemia si vuole raggiungere.
L’effetto collaterale più grave inseguito a somministrazione di statine è quello
osservato dopo co-somministrazione di cerivastatina con gemfibrozil che ha
portato, nell’agosto 2001 al ritiro di cerivastatina dal commercio per la
comparsa di episodi di rabdomiolisi fatale.
 STATINE DI II GENERAZIONE
85% di assorbimento
Simvastatina

Di derivazione semisintetica è molto simile alla lovastatina.

Simvastatina può essere utilizzata come sussidio farmacologico in caso di
ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista, a patto che la precedente adozione di
una dieta ipolipidica e di un corretto stile di vita, protratto per almeno 3 mesi, non abbia
prodotto i risultati terapeutici sperati.
Analogamente, questo farmaco può essere utilizzato nel trattamento di forme di
ipercolesterolemia primaria più gravi, come ipercolesterolemia familiare eterozigote ed
omozigote.
L'utilizzo di ZOCOR ® può essere esteso anche ai pazienti con normali livelli di colesterolo
ma con elevato rischio cardiovascolare, determinato da molteplici fattori (sovrappeso,
diabete mellito, patologie cardiovascolari, aterosclerosi) al fine di ridurre l'incidenza di
incidenti cardiovascolari.
La simvastatina, assunta per via orale tramite il farmaco ZOCOR® viene
rapidamente assorbita a livello gastro-intestinale e trasportata dalla vena porta
al fegato.

Il primo passaggio epatico per questo principio attivo è essenziale, al fine di

garantire l'idrolisi della simvastatina dalla forma chimica “lattone” al rispettivo
idrossiacido, metabolita attivo del farmaco.

Questa sostanza, una volta terminata la sua azione terapeutica, verrà

successivamente escreta prevalentemente attraverso le feci.
Il processo di idrolisi appena descritto riduce drasticamente la biodisponibilità
del principio attivo, che solo dopo due ore raggiunge le concentrazioni
plasmatiche massime, pari al 5% della dose di simvastatina assunta oralmente.
Nonostante questo calo, la simvastatina risulta particolarmente efficace nel
ridurre i livelli plasmatici di colesterolo LDL, esercitando la sua azione
terapeutica proprio a livello epatico, dove inibisce l'enzima chiave nella sintesi
del colesterolo.
 Ezetimibe
(Zetia)

L'ezetimibe è un farmaco capace di inibire selettivamente l'assorbimento intestinale del

colesterolo assunto con la dieta e quello biliare presente a livello dell'orletto a spazzola
dell'intestino tenue, senza causare gli effetti collaterali tipici delle resine leganti gli acidi
biliari. È possibile l'associazione e la somministrazione contemporanea con le statine.
È commercializzato come Absorcol, Ezetrol, Zetia e, in associazione con simvastatina,
come Goltor, Vytorin e Inegy.

Il sito ed il meccanismo d’azione dell’ezetimibe coinvolgono la proteina NPC1L1,

precedentemente ricordata come principale “attrice” nei meccanismi di assorbimento
del colesterolo. La molecola subisce un processo di glucoronazione che le permette di
diventare attiva. La inibizione dell’assorbimento del colesterolo porta ad un effetto
compensatorio di incremento della sintesi endogena a livello epatico del colesterolo. In
generale, comunque, ezetimibe (10mg/die) è in grado di ridurre i livelli di colesterolo
LDL del 20% circa
 Ezetimibe/Simvastatin
VYTORIN ®

The combination of
simvastatin and ezetimibe
has not been found to be
any better than simvastatin
alone. A panel of experts
thus concluded in 2008
that it should only be used
as a last resort

L’assunzione orale di VYTORIN® fornisce in un'unica somministrazione due diversi

principi attivi, con caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche
differenti. Infatti, mentre l'ezetimibe viene assorbita a livello intestinale,
glucoronizzata prevalentemente dal fegato e riversata nell'intestino tenue con
tempistiche che si ottimizzano entro le prime due ore, la simvastatina viene
attivata a livello epatico attraverso un processo di idrolisi che la trasforma nel
corrispettivo idrossiacido, biologicamente attivo, mediamente dopo 4 ore.
L'azione terapeutica del VYTORIN® è quindi data dalla somma delle proprietà
ipolipemizzanti dei due principi attivi, che agiscono secondo meccanismi diversi
e complementari.

Più precisamente, l'ezetimibe-glucoronide, una volta riversata nell'intestino

attraverso la bile, riduce l'assorbimento del colesterolo “alimentare” inibendo il
relativo trasportatore intestinale; la simvastatina, invece, agisce a livello epatico
riducendo l'attività dell'enzima coinvolto nella sintesi del mevalonato, quindi
del colesterolo, e aumentando l'espressione dei recettori epatici per le LDL.

Questi effetti biologici si traducono in un miglioramento delle capacità

ipolipemizzanti, in una riduzione più marcata delle concentrazioni ematiche di
colesterolo LDL e trigliceridi, in un aumento della colesterolemia HDL e nella
riduzione del rischio cardiovascolare.
 Simcor
Niacin/Simvastatin

(Simcor, by Abbott) is a combination drug consisting

of an extended release form of the vitamin niacin
and the statin drug simvastatin. It is used for the
treatment of dyslipidemia. It was approved by the
FDA on February 15, 2008.

Dose range: 500/20 mg to 2000/40 mg once daily.

 STATINE DI III GENERAZIONE
Assorbimento quasi completo
ma breve emivita

Fluvastatina

E’ una molecola di sintesi, idrofila ed ha una breve emivita. Il gruppo butirrilico è stato
sostituito con un gruppo fluorofenilico responsabile di interazioni polari addizionali che
determinano un legame più forte con l’enzima. La fluvastatina, assunta per os, viene
assorbita quasi completamente a livello del tratto gastro-intestinale, ma raggiunge
concentrazioni plasmatiche utili pari al 24% della dose totale assunta.
Legato alle proteine plasmatiche, il principio attivo del Lescol® raggiunge il fegato, dove
esercita il suo principale effetto. A livello degli epatociti, infatti, la fluvastatina è in grado
di legare ed inibire l'enzima HMG-CoA reduttasi, necessario alla sintesi dell'acido
mevalonico, precursore del colesterolo.
La ridotta sintesi di colesterolo epatico induce un over espressione di recettori per le
LDL, garantendo quindi una duplice azione ipocolesterolemizzante, esercitata da un
lato dalla ridotta sintesi di questo sterolo e dall'altro dall'aumentato uptake epatico.
Terminata la sua azione biologica (emivita intorno alle 2,5 ore), la fluvastatina viene
metabolizzata da diverse isoforme di citocromi epatici in metaboliti inattivi, ed
eliminata per oltre il 90% attraverso le feci, e per la restante parte tramite le urine.
 STATINE DI IV GENERAZIONE (Superstatins)
Atorvastatina

Molecola lipofila, con una lunga emivita (13-16 ore).

La dose iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno.
Aggiustamenti della posologia devono essere fatti ad
intervalli di 4 settimane o più. La dose massima è 80
mg una volta al giorno.
LIPITOR è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo
totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi in soggetti adulti,
adolescenti e bambini di età uguale o superiore ai 10 anni affetti da
ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante
eterozigote) o iperlipemia mista (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della
classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non
farmacologiche è inadeguata.
LIPITOR è anche indicato per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL in
soggetti adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri
trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non
sono disponibili.

Tra i farmaci più venduti al mondo nella storia farmaceutica la molecola ha

generato ricavi per 125 miliardi di dollari ed è stata ai vertici della lista delle
sostanze più vendute al mondo per oltre un decennio.
 Cerivastatina

Di derivazione sintetica. Molecola idrofila, emivita: 2-3 ore.

E’ circa 100 volte più potente rispetto alle altre statine.

On August 8, 2001 the U.S. Food and Drug Administration (FDA) announced that Bayer
had voluntarily withdrawn Baycol from the U.S. market, due to the reports of fatal
rhabdomyolysis.
During post-marketing surveillance, 52 deaths were reported in patients using
cerivastatin, mainly from rhabdomyolysis and its resultant renal failure. Risks were
higher in patients using fibrates, mainly gemfibrozil (Lopid), and in patients using the
high (0.8 mg/day) dose of cerivastatin.
 Il caso Lipobay

IL RITIRO 8 agosto 2001 - Il farmaco anticolesterolo Lipobay della Bayer, a base di cerivastatina,
viene ritirato dal mercato, perché sospettato di aver provocato 52 morti, l' 80% negli Stati Uniti.
Lo annuncia lo stesso presidente del gruppo tedesco, Manfred Schneider. In Italia è in commercio
da 3 anni e viene assunto da 400 mila persone. Nel mondo le persone che lo hanno utilizzato
sono 6 milioni.
LE ACCUSE Il farmaco è accusato di provocare, soprattutto in associazione con un secondo
medicinale anticolesterolo, il Gemfibrozil, forti dolori muscolari. Poi può sorgere una distruzione
delle cellule muscolari (lisi) e sangue nelle urine. Infine, nei casi più gravi, subentra il blocco
renale che può portare alla morte.
I CASI IN ITALIA Secondo i magistrati, sono oltre una trentina i pazienti colpiti da disturbi di tipo
muscolare. Nel registro ufficiale al ministero della Salute, i casi di reazione avversa al farmaco
sono 20. Inoltre, secondo una denuncia del Codacons, la morte di un pensionato di Rieti
potrebbe essere stata accelerata dall' uso del Lipobay.
CROLLO IN BORSA Il giorno dell' annuncio, il titolo della Bayer perde il 16% alla Borsa di
Francoforte. Alla chiusura del 7 agosto veniva quotato a 46,3 marchi, nella settimana successiva
aveva perso il 20% della capitalizzazione, toccando il minimo il 17 agosto, quando viene
scambiato a 33,6 marchi. Ieri il titolo ha recuperato risalendo a 34,8 marchi.
 Rosuvastatina

La rosuvastatina assunta per os viene assorbita nel tratto gastro-enterico,

raggiungendo il picco plasmatico dopo 5 ore dalla sua somministrazione orale.
Legata alle proteine plasmatiche, prevalentemente all'albumina, raggiunge in
grandi quantità il fegato, dove espleta parte della sua funzione biologica.
Gli effetti terapeutici di questo principio attivo si devono infatti a diverse azioni
biologiche, così riassumibili:

• Inibizione dell'enzima HMG-CoA reduttasi necessario alla sintesi del

mevalonato (tappa enzimatica irreversibile e decisiva per la sintesi del
colesterolo)
• Aumento del numero di recettori epatici per le LDL sugli epatociti (garantisce
un miglior turn-over di queste lipoproteine);
• Riduzione della sintesi epatica di VLDL, precorritrici delle LDL.
Tutti questi meccanismi si concretizzano nella riduzione dei valori plasmatici di
colesterolo totale, di colesterolo LDL e di trigliceridi, apprezzabili entro una
settimana dall'inizio del trattamento e massimi alla quarta, dopo la quale
rimangono costanti per tutta la terapia.

Terminata la sua azione terapeutica (emivita 19 ore), la rosuvastatina viene

eliminata prevalentemente immodificata con le feci, e in piccola parte tramite
le urine, sebbene una minima percentuale venga metabolizzata a livello
epatico in metaboliti inattivi come il lattone.
The mechanism of the interactions are different with Atorvastin mainly by hydrophobic
interactions where as Rosuvastatin has better binding via electrostatic interactions. The
polar methyl sulfonamide interacts with an Arg568 and Ser565 residue.
2 - Inibitori della CETP
La CETP (cholesteryl ester transfer protein) è una glicoproteina idrofoba,
secreta prevalentemente a livello epatico, che si ritrova in circolo
principalmente legata alle HDL; essa promuove lo scambio e la redistribuzione
degli esteri del colesterolo, dei trigliceridi e dei fosfolipidi fra le lipoproteine
plasmatiche. Recenti studi condotti con inibitori della CETP hanno evidenziato
un sostanziale aumento dei valori di colesterolo HDL (circa 40% nei soggetti in
mono-terapia e circa 60% nei pazienti cui è stata co-somministrtata
atorvastatina 20 mg/die) e decremento dei valori di Col-LDL (17% nei soggetti
in terapia di associazione). Inoltre tali farmaci hanno dimostrato, mediante
analisi con spettrometria nucleare magnetica, una modificazione della
distribuzione di colesterolo fra HDL e LDL (aumento volumetrico delle
sottoclassi HDL e LDL).
Il potenziale ruolo pro-aterogenetico della CETP è stato per la prima volta
intuito circa 10 anni or sono, ed in tale periodo è nata l’ipotesi di una sua
inibizione come terapia “antiaterosclerotica”.
L’effetto globale è quello di un trasferimento netto di esteri del colesterolo
dalle HDL alle lipoproteine ricche in trigliceridi ed alle LDL e di trigliceridi dalle
lipoproteine ricche in trigliceridi alle LDL ed alle HDL. In condizioni normali il
trasferimento di esteri del colesterolo CETP-mediato è relativamente rapido,
rispetto al catabolismo delle HDL e delle LDL, da cui consegue che il pool di
esteri del colesterolo in queste lipoproteine è in equilibrio.
Quando i livelli di VLDL plasmatiche sono normali, il trasferimento di esteri di
colesterolo dalle HDL è indirizzato prevalentemente verso le LDL; al contrario
nei pazienti ipertrigliceridemici, in cui si osservano elevati valori plasmatici di
VLDL (come ad esempio i soggetti diabetici), gli esteri del colesterolo vengono
rediretti preferenzialmente verso queste ultime lipoproteine, che diventano
ricche di colesterolo e, quindi, potenzialmente più dannose.

Il trasferimento alle VLDL sembra essere maggiormente attivo in fase post-

prandiale. Nell’uomo esistono condizioni di deficit congeniti di CETP, causati
da numerose mutazioni a livello del gene predisposto alla sua sintesi. Il
deficit di CETP nell’uomo si associa generalmente ad un aumento dei valori
di colesterolo HDL, e ad una riduzione dei valori plasmatici di ApoB (ridotta
sintesi ed accelerato catabolismo, per un aumento di espressione del
recettore per le LDL a livello epatico).
 Torcetrapib

Torcetrapib acts by inhibiting cholesterylester transfer protein (CETP), which normally

transfers cholesterol from HDL cholesterol to very low density or low density lipoproteins
(VLDL or LDL). Inhibition of this process results in higher HDL levels (the "good" cholesterol-
containing particle) and reduces LDL levels (the "bad" cholesterol).
New York, 3 dicembre 2006.
La più grande società farmaceutica del mondo, la Pfizer Inc., ha annunciato di aver sospeso i test
e la produzione del Torcetrapib, che avrebbe dovuto costituire una nuova rivoluzionaria
medicina anti-colesterolo e sostituire il Lipitor, il farmaco più venduto al mondo, la cui licenza
sarebbe scaduta nel 2011 (nel 2005 il fatturato del Lipitor è stato di oltre 12 miliardi di dollari).

A causa di un numero inaspettatamente alto di decessi e di problemi cardiovascolari riscontrati

nei pazienti ai quali era stato somministrato, un gruppo di ricercatori che stava controllando gli
effetti del farmaco, l'organismo di controllo indipendente DSMB (Data Safety Monitoring Board)
ha raccomandato alla Pfizer di porre termine al lavoro e di avvisare tutti coloro a cui era stato
suggerito di assumerlo.
 Anacetrapib

The safety profile of anacetrapib, a highly potent CETP inhibitor, has been well
characterized in DEFINE and in earlier studies and does not exhibit the off-target effects
that are typical of torcetrapib. The outcome-related benefits of anacetrapib treatment are
currently under investigation in the REVEAL trial. Success in lowering the rates of
cardiovascular events and increasing rates of survival in the REVEAL trial would help to (i)
establish anacetrapib as an important option for reducing residual risk in statin-treated
patients and (ii) confirm the hypothesis that pharmacologic intervention to raise HDL-C
translates into cardiovascular benefit in patients with dyslipidemia and those with
established atherosclerotic heart disease. Nell’ottobre 2017 la fase III, che ha arruolato
oltre 30mila pazienti, ha ottenuto un risultato clinico abbastanza soddisfacente (non
buono, però) e alla fine la MSD ha deciso di non chiedere nemmeno la registrazione del
farmaco le cui potenzialità, evidentemente, non sono maggiori di quelle ipotizzate
inizialmente.
 3 - Inibitori della ACAT
Acil-Coenzyme A Cholesterol Transferase (ACAT) è una proteina di membrana integrale
localizzata nel reticolo endoplasmatico. ACAT catalizza la formazione di esteri di colesterolo da
colesterolo e acido grasso-CoA. Gli esteri di colesterolo sono immagazzinati come gocce lipidiche
citoplasmatiche all'interno della cellula. Nei mammiferi sono stati identificati due geni ACAT,
ACAT1 e ACAT2. ACAT1 è onnipresente ed è responsabile della formazione di esteri di colesterolo
nel cervello, nelle ghiandole surrenali, nei macrofagi e nei reni. ACAT2 è espresso nel fegato e
nell'intestino. L'inibizione dell'attività ACAT è stata associata a una riduzione dei livelli di
colesterolo plasmatico sopprimendo l'assorbimento del colesterolo e diminuendo l'assemblaggio
e la secrezione di lipoproteine ​contenenti apolipoproteina B come le lipoproteine a densità molto
bassa (VLDL). L'inibizione ACAT impedisce anche la conversione dei macrofagi in cellule di
schiuma nelle pareti arteriose, un evento critico nello sviluppo dell'aterosclerosi.
 4 – Inibitori della BET
RVX-208

Resverlogix - This Canadian biotechnology company is developing the only oral small
molecule to target HDL and apolipoprotein (apoA-1). Lead molecule RVX-208, a BET
(Bromodomain and Extra-Terminal motif) inhibitor, is also potentially effective for
diabetes and Alzheimer´s disease.

RVX-208 acts via an epigenetic mechanism leading to enhanced activity of the ApoA-I
gene resulting in increased production of the apolipoprotein (apoA-1). RVX-208 works
by binding to a target called a BET protein. Within the BET protein there are two
specialized regions known as bromodomains. Each bromodomain can recognize and
bind to an acetylated lysine. This modified amino acid is found in histones bound to
DNA. When a BET protein, through the actions of a bromodomain, finds an acetylated
lysine and binds to it, this epigenetic process is called 'reading'. When RVX-208 binds
to the BET protein, it triggers a cascade of events leading to increased ApoA-I gene
transcription and eventually production of the protein.
RVX-208 is the first in this class of compounds to enter into clinical development. Clinical
experience with RVX-208 demonstrates that BET inhibitors can be both safe and efficacious
when given chronically.

https://www.youtube.com/watch?v=N2LbVMcQbLk
 5 - Inibitori della PCSK9
Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, also known as PCSK9, is a pro-
enzyme, a convertase remove a section to activate the enzyme.

PCSK9 has medical significance because it acts in cholesterol homeostasis.

Drugs that block PCSK9 can lower low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C)

PCSK9 binds to the epidermal growth factor-like repeat A (EGF-A) domain of

the low-density lipoprotein receptor (LDLR), inducing LDLR degradation.
Reduced LDLR levels result in decreased metabolism of LDL-C, which could
lead to hypercholesterolemia.
1. Reduction of the PCSK9 mRNA

2. Inibition of the LDLR/PCSK9 binding at the plasma membrane

3. Inhibition of the PCSK9 processing

4. Inhibition of the intracellular LDLR/PCSK9 binding

 Alirocumab

Inibendo l’attività del PCSK9

si riduce il colesterolo-LDL
circolante in quanto
aumenta l’espressione dei
recettori LDL

Si tratta di un anticorpo monoclonale frutto della collaborazione tra Sanofi e Regeneron

che si prevede possa entrare in commercio nel 2016. Alirocumab è mirato contro la
proteina PCSK9 prodotta dal fegato, che interferisce con i “recettori spazzini” che
dovrebbero ripulire i vasi sanguigni dal colesterolo “cattivo” Ldl. I dati relativi a trial di
fase III presentati all'Esc parlano di un dimezzamento (-50-60%) dei livelli di Ldl nel
sangue con alirocumab abbinato a statine o ad altri farmaci anticolesterolo nel 70-80%
dei casi (oggi si arriva ad appena il 20% con i trattamenti tradizionali) e di una buona
tolleranza nei pazienti a cui è stato somministrato.
 Evolocumab

Evolocumab (Repatha) è un anticorpo

monoclonale interamente umano che
inibisce la proproteina convertasi
subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9), una
proproteina che riduce la capacità del
fegato di rimuovere il colesterolo LDL dal
sangue.
Questa proteina si lega ai recettori del colesterolo sulla superficie delle cellule epatiche e
fa in modo che tali recettori siano assorbiti e scissi all'interno delle cellule.
Questi recettori controllano i livelli ematici di colesterolo, in particolare di colesterolo
LDL, rimuovendolo dal flusso sanguigno. Legandosi a PCSK9 e bloccandolo, Repatha
impedisce la scissione dei recettori all'interno delle cellule e quindi aumenta il numero di
recettori presenti sulla superficie cellulare, dove possono legarsi al colesterolo LDL e
rimuoverlo dal flusso sanguigno. Ciò contribuisce a ridurre i livelli di colesterolo nel
sangue.
Bococizumab

Bococizumab is a drug in
development by Pfizer targeting
PCSK9 to reduce LDL cholesterol.
Pfizer is potentially filing
bococizumab in 2016. All 3 PCSK9
Phase 3 programs include a
cardiovascular outcomes trial
(CVOT).
 6 - Sequestranti degli acidi biliari
• Anion exchange resins
• Water insoluble and inert to digestive enzymes
• Not absorbed through the GI tract
• Positively charged nitrogens sequester bile acid re-absorption
• Lower serum LDL levels
• Most useful in type IIa and IIb hyperlipidemias

H H
C C C N CH2CH2 N
H2
CH2
CHOH
Cl
- CH2
+ N CH2CH2 N
CH2CH2 CH2N(CH3)3

n n
Cholestyramine Resin Colestipol hydrochloride
A. Paziente iperlipidemico non trattato B. Paziente iperlipidemico trattato con
resine sequestranti gli acidi biliari

Meccanismo delle resine

sequestranti gli acidi biliari
 Colesevelam

Colesevelam cloridrato è un voluminoso polimero azotato insolubile in acqua e in

qualsiasi altro solvente; in ambiente acquoso assume lo stato di gel.
La sua struttura portante è costituita da una poliallilamina, formata da unità di
allilamina unite tra loro da epicloridrina; alla poliallilamina sono legate (alchilate)
catene laterali di bromodecano e di bromuro di bromoesil-trimetilammonio.
Durante la clorurazione gli ioni cloro sostituiscono gli ioni bromo.
A differenza dei sequestranti gli acidi biliari di prima generazione, Colesevelam è stato
progettato per contenere catene laterali idrofobiche in grado di potenziare la capacità del
composto di legare gli acidi biliari; il legame con gli acidi biliari avviene anche mediante
interazione ionica con i gruppi amminici del polimero.
Una volta assunto per via orale, Colesevelam non viene assorbito dall'intestino ed è
eliminato in forma immodificata con le feci.
L'assorbimento intestinale del composto è pressoché totalmente impedito dallo strato di
muco, ricco di cariche negative, che riveste la mucosa enterica e che non si lascia
attraversare dal farmaco, la cui superficie espone le cariche positive dei gruppi amminici.

Nel duodeno e nel digiuno Colesevelam lega gli acidi biliari, ne impedisce il normale
riassorbimento a livello dell’ileo e ne provoca l’eliminazione con le feci. Gli studi in vivo
nel ratto e nell’hamster hanno rilevato che Cosevelam permette l’eliminazione di una
quantità doppia di acidi biliari rispetto alla colestiramina.

E’ impiegato per ridurre la colesterolemia, sia in monoterapia sia in associazione con altri
farmaci ipocolesterolemizzanti (statine, ezetimibe), e per migliorare il controllo glicemico
nei diabetici.
 Ligandi naturali dei recettori PPARs

PPAR a : maggiore affinità acidi grassi saturi

PPAR g : maggiore affinità acidi grassi poliinsaturi
 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPARs)
Membri della famiglia dei recettori nucleari per gli ormoni che
fungono da fattori di trascrizione, capaci di trasmettere segnali
da fattori liposolubili al genoma.

• I recettori PPAR eterodimerizzano con il recettore X retinoide

(RXR) e riconoscono siti specifici del DNA
(RE: responsive elements) ai quali si legano inducendo
repressione o attivazione di uno specifico gene bersaglio.

• Sono stati identificati, fino ad oggi, tre differenti geni che

PPAR a
codificano per tre diversi tipi di recettori PPAR: a, 
(denominato anche , NUC 1 o FAAR) e g.

• I recettori PPAR-a sono espressi prevalentemente in tessuti

che metabolizzano notevoli quantità di acidi grassi, come
fegato, rene, cuore e muscolo scheletrico.

• L’espressione dei recettori PPAR-g è elevata nel tessuto

adiposo, dove modulano la differenziazione degli adipociti ed
inducono l’espressione di geni critici per l’adipogenesi.
PPARα and PPARγ are the molecular targets of a number of marketed
drugs e.g. the fibrates (PPARα) and the Thiazolidinediones (or
'glitazones') (PPARγ).
 7 - Inibitori PPAR-a (Fibrati)
• Older generation drugs; introduced in 1981
• Second most useful anti-hyperlipidemic drugs
• Primarily decrease serum triglycerides
• Increase lipoprotein catabolism; increase TG usage by the body
• Most used in Type III, IV and V hyperlipidemias

CH3 CH3 CH3

O CH2CH2CH2 C COOH Cl O C COOCH2CH3

CH3 CH3
H3C
Gemfibrozil Clofibrate

Bezafibrate Fenofibrate

Non vengono più molto utilizzati, perchè è stato dimostrato che riducono
di circa il 9% la colesterolemia, ma non riducono il rischio di accidenti
cardiovascolari.
In seguito a somministrazione di
clofibrato, si ottiene una riduzione dei
livelli di VLDL, un modesto aumento
delle HDL ed un effetto variabile sulle
LDL.
Sembra che l’effetto sulle VLDL sia
dovuto ad un aumento di attività
dell’enzima lipoproteinlipasi.

In alcuni pazienti, la somministrazione di

clofibrato determina un aumento
significativo delle LDL, pechè
l’aumentato catabolismo delle VLDL
determina un aumento dei livelli di IDL e
quindi di LDL.
 8 – Interferenti col metabolismo delle lipoproteine
Acido Nicotinico (Niacina)
COOH

La Niacina è stato il primo farmaco ipolipemizzante introdotto nel 1955.

Fisiologicamente esplica le sue funzioni quando è convertito a NAD o NADP

• Administered in large doses (0.5 to 6 grams daily)

• Reduces triglycerides and total cholesterol
• Increases biliary secretion of cholesterol, but not bile acids
• Useful in Type IIa, IIb, III, IV and V hyperlipidemias
 Niacin can decrease the synthesis of apoB-containing
lipoproteins—VLDL, LDL, IDL and Lp(a)—via several mechanisms

(1) direct inhibition of DGAT2, a key enzyme for triglyceride synthesis; (2) binding to the receptor
HCAR2 (also called GPR109A), thereby decreasing lipolysis and FFA flux to the liver for triglyceride
synthesis; and (3) increased apoB catabolism. Meanwhile, HDL cholesterol levels are increased by
niacin through direct and indirect pathways. (4) Niacin decreases CETP mass and activity, and this
effect, together with the decrease in triglyceride levels, can indirectly raise HDL cholesterol levels.
Direct effects on the β chain of ATP synthase (5) and on production (6) and hepatic uptake (7) of apoA-I
also increase HDL cholesterol levels.
 EFFETTI COLLATERALI DELLA NIACINA

Gli effetti collaterali sono frequenti e caratterizzati da vasodilatazione

associata a prurito al viso ed alle parti superiori del tronco. Il fenomeno va
incontro a diminuzione spontanea.
E’ un fenomeno che sembra mediato dalle prostaglandine, in quanto la
somministrazione di acido acetilsalicilico allevia la sintomatologia

Altri effetti collaterali importanti sono a carico del fegato, con aumento delle
transaminasi e possibilità di ittero
Sono effetti che possono scomparire aggiustando la dose di farmaco.
E’ un farmaco di seconda scelta
 Probucol

E’ un antiossidante molto lipofilo usato da tempo nell’industria.

Aumenta la velocità di rimozione di LDL dal plasma, però attraverso un sistema non
mediato dai recettori per LDL.
E’stato ipotizzato che attivi un meccanismo di captazione che normalmente ha una
bassa affinità (perché è presente anche in soggetti con ipercolesterolemia familiare
omozigote, nei quali manca la sintesi dei recettori per LDL).

Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali

Farmaco di seconda scelta.
In vendita in Cina.
 Farmaci stimolatori della ABCA1 (ATP-binding cassette transporter A1)
La ABCA1 è una proteina transmembrana coinvolta nel “trasporto inverso del colesterolo” (tessuti
periferici e fegato), promuovendo anche l’efflusso di esteri del colesterolo dalla parete arteriosa.
Numerosi studi condotti su topi transgenici hanno messo in evidenza che la ridotta funzionalità di
tale proteina conduce ad un drastico abbassamento del colesterolo HDL plasmatico (protettivo nei
confronti della patologia aterosclerotica) ed allo sviluppo di aterosclerosi precoce; al contrario la
sua promozione conduce ad un aumento dell’efflusso di colesterolo dai macrofagi a livello della
parete arteriosa a ad una ridotta formazione di lesioni aterosclerotiche.
Tale proteina sembra essere, inoltre, coinvolta nell’assorbimento intestinale del
colesterolo. Sono state fino ad oggi documentate numerose mutazioni del gene
relativo, correlate ad alcuni fenotipi caratteristici, come l’ipo-alfalipoproteinemia
familiare (FHA) e la malattia di Tangier, entrambe caratterizzate da livelli estremamente
bassi di colesterolo HDL. Partendo da tali presupposti fisio-patologici, recentemente
l’interesse è stato indirizzato nei confronti di farmaci potenzialmente in grado di
promuovere l’espressione o la funzionalità dell’ ABCA1. Nel corso degli ultimi due anni
sono stati pubblicati i dati relativi a studi condotti su animali trattati con fibrati che,
agendo a livello dei recettori PPARa, sembrerebbero ridurre l’assorbimento intestinale
del colesterolo nei ratti, indipendentemente dalla quantità di colesterolo assunta con
la dieta; attualmente sono in corso di studio agonisti dei recettori PPAR –alfa differenti
dai fibrati

ApoA-1 Milano is a naturally occurring mutated variant of

the apolipoprotein A1 protein found in human HDL, the
lipoprotein particle that carries cholesterol from tissues to
the liver and is associated with protection against
cardiovascular disease. ApoA1 Milano was first identified by
Dr Cesare Sirtori in Milan (Niguarda), who also demonstrated
that its presence significantly reduced cardiovascular
disease, even though it caused a reduction in HDL levels and
an increase in triglyceride levels.
Discovered by accident, the mutation was found to be present in about 3.5% of the population of
Limone sul Garda, a small village in northern Italy. It has been traced to a mutation in a single man
who had lived in the village in the 1700s and passed it on to his offspring.
It is characterized by the replacement of a single amino acid at R173C.
Due to its enormous apparent efficacy, some have speculated that development of synthetic apoA-
1 Milano may be a key factor in eradicating coronary heart disease.

No drugs are currently commercially available based on apoA-1 Milano. Rights to apoA-1 Milano
were acquired in 2003 by Pfizer. Clinically known as ETC-216, Pfizer has not moved trials forward,
probably because the protein is complex and very expensive to produce and must be administered
intravenously, thus limiting its application as compared to oral medications.