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Paolo Menè
Giorgio Punzo Insufficienza
renale
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Insufficienza renale acuta
Definizione Eziologia e fattori di rischio
L’insufficienza renale acuta (IRA) è una condizione di ra- Le cause di IRA sono molto eterogenee, in gran parte ricon-
pida e potenzialmente reversibile riduzione del volume di ducibili alla considerevole vascolarizzazione del rene che lo
filtrazione glomerulare, con variabile grado di compromis- rende vulnerabile a insulti ischemici, tossici, immunologici,
sione delle funzioni depurative, metaboliche ed endocrine allergici, mentre l’apparato collettore delle urine è suscet-
del rene. Ne deriva un accumulo di metaboliti azotati con tibile di ostruzione a vari livelli. La tabella 39.1 elenca le
disregolazione dell’equilibrio idroelettrolitico e acido-base. principali cause di IRA, ma si deve ricordare come in molti
Il bilancio idrico è condizionato dalla frequente riduzione casi sia difficile identificare una singola noxa lesiva, e si debba
della diuresi con oliguria (diuresi < 450 mL/die) fino all’anu- piuttosto parlare di concause con meccanismi di reciproca
ria (diuresi < 100 mL/die), ovvero dall’eventuale disidrata- amplificazione, di solito sulla base di una vascolarizzazione
zione o ipovolemia che può avere innescato la disfunzione compromessa per motivi di età e/o processi degenerativi
renale. Nella maggior parte dei casi vi è in effetti ritenzione (diabete, aterosclerosi, ipertensione arteriosa).
di fluidi con espansione del volume circolante, ipertensio- Il primo e più importante fattore di rischio è in effetti il
ne arteriosa e/o variabile compromissione emodinamica processo di invecchiamento del microcircolo renale, che
cardiaca e respiratoria. Lo sviluppo di una IRA avviene combina un ispessimento anatomico della parete arte-
solitamente nell’arco di pochi giorni; forme a evoluzione riolare e capillare con fenomeni di rarefazione capillare
più lenta, dell’ordine di alcune settimane fino a 2-3 mesi, e spesso di ostruzione del lume. Le irregolarità nella per-
comunque decisamente accelerate rispetto all’insufficienza fusione del microcircolo determinate dalla scarsa com-
renale cronica (IRC), sono in genere conseguenti a glome- pliance della parete vasale, dalla perdita della capacità
rulonefriti extracapillari, cosiddette rapidamente progressive. di autoregolazione del flusso ematico e dalla variabilità
Anche le forme rapidamente progressive possono essere della gittata cardiaca in pazienti con fibrillazione atriale,
reversibili, soprattutto se diagnosticate e trattate entro 2-3 aritmie e/o scompenso cardiaco determinano il noto
settimane dall’insorgenza. fenomeno della progressiva riduzione della funzione
renale in soggetti di età > 40 anni anche in condizioni
Epidemiologia di relativa stabilità clinica. Il substrato anatomico di
questo processo è la riduzione della massa nefronica,
L’IRA è una condizione relativamente frequente nella po- con progressivo consumo del patrimonio glomerulo-
polazione generale, in conseguenza di una varietà di insulti tubulare, convenzionalmente stimato in ∼106 nefroni
funzionali od organici che intervengono in ogni età. L’inci- per rene alla nascita. La perdita di funzione renale le-
denza complessiva è stimata intorno a 2000-3000 casi per gata all’età è nella popolazione generale dell’ordine di
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milione/anno, di cui circa 200-300 richiedono supporto 0,75 mL/min/anno. In una quota rilevante di soggetti
emodialitico. Questi ultimi sono prevalentemente pazienti (per lo più ipertesi) la riduzione del filtrato glomerulare
ricoverati in terapia intensiva per sepsi o patologie respira- avviene a una velocità leggermente superiore a quella
torie, spesso complicanze di interventi chirurgici, traumi o citata. Pazienti di questo tipo hanno di solito microal-
ustioni. Circa il 4-5% di tutti i pazienti ricoverati in terapia buminuria, ovvero un’escrezione urinaria di albumina
intensiva richiede trattamento emodialitico, con una mor- compresa tra 30 e 300 mg/die, che con il tempo può
talità compresa tra il 50 e il 60%. Del totale dei trattati il evolvere in una proteinuria meno selettiva, dosabile
5-20% non recupera la funzione renale, richiedendo terapia con metodi convenzionali intorno a 500-1500 mg/die.
sostitutiva regolare dopo la dimissione. Vi è poi probabil- Convenzionalmente questo fenomeno viene definito
mente un notevole numero di casi di IRA di modesta entità, nefroangiosclerosi, e comporta una maggiore vulnerabi-
autolimitanti, in relazione a fenomeni funzionali o farmaci, lità a riduzioni funzionali della perfusione renale, quali
che decorrono inosservati e non rientrano nell’epidemiolo- possono derivare da ipotensione arteriosa, disidratazio-
gia complessiva. Si tratta quindi di una patologia di notevo- ne o assunzione di farmaci vasoattivi (antinfiammatori
le rilevanza sociale ed economica, con un sensibile impatto non steroidei, antiangiotensinici, mezzi di contrasto
su qualità di vita e riabilitazione dei pazienti. radiografici, anestetici). L’impatto dell’ipertensione arte-
Forme prerenali li
Da ipovolemia
Disidratazione (nausea, vomito, diarrea, ipoalimentazione, insufficiente apporto idrico, ipertermia, aumentata perspiratio)
Diuresi non bilanciata (osmotica: diabete mellito, diabete insipido, ipercalcemia, mannitolo; altri diuretici)
Da ipotensione arteriosa/ipoperfusione
Cardiopatie con ridotta gittata sistolica o shock cardiogeno (aritmie, scompenso cardiaco, insufficienza ventricolare sinistra, cardiopatia
ischemica/infarto del miocardio, tamponamento pericardico)
Shock settico
Vasculiti
Tubulo-interstiziali
Necrosi tubulare acuta (per le cause si veda la tabella 39.4)
Necrosi papillare (diabete, pielonefriti acute e croniche, nefropatie da analgesici)
Cast nephropathy nel mieloma multiplo (si veda anche NTA, tabella 39.4) o sindrome nefrosica massiva
riosa, delle dislipidemie, del fumo e dell’alcol sul danno Un fattore di rischio di primaria importanza è l’uso di
microvascolare è ben documentato, pur esulando dalla farmaci a impatto cardiovascolare, quali diuretici, an-
presente trattazione. Nondimeno non deve essere sot- tipertensivi, antinfiammatori, spesso concomitante a
tovalutata la progressiva estensione della popolazione a situazioni patologiche intercorrenti. È il caso di soggetti
rischio di IRA per insulti renali relativamente modesti, sottoposti a interventi chirurgici, con la relativa ipo-
che non avrebbero conseguenze su individui più giovani tensione dovuta a perdite ematiche non compensate o
o con un albero vascolare indenne. a effetto diretto degli anestetici. È spesso la situazione
di pazienti fragili affetti da forme virali gastroenteriche, Diverso è il quadro nelle tubulopatie ostruttive, in cui vi
squilibrio metabolico del diabete, elevate temperature è accumulo luminale di emoglobina (dopo un episodio
ambientali con disidratazione. Non è sempre ben com- emolitico), mioglobina (dopo rabdomiolisi), pigmenti
presa dai medici l’importanza di sistemi di compenso biliari (in corso di itteri di varia natura), paraproteine (nel
intrarenali quali il sistema renina-angiotensina, il si- mieloma multiplo o gammopatie monoclonali), cristalli
stema callicreina-chinine o il sistema prostaglandinico di urati/fosfati (sindrome da lisi tumorale) o di ossalati
nel garantire l’autoregolazione del flusso plasmatico (ingestione di glicole polietilenico). I fenomeni ostruttivi
renale, della filtrazione glomerulare e del riassorbimento sono favoriti da una riduzione del flusso urinario per au-
tubulare. L’inibizione farmacologica di questi sistemi, mentato riassorbimento tubulare, contrazione del filtrato
spesso troppo facilmente deliberata in pazienti anziani a glomerulare o ipovolemia secondaria all’uso eccessivo di
rischio, espone il rene a una brusca ischemia con imme- diuretici. A parte le differenze nel materiale accumulato
diati risvolti funzionali fino alla necrosi tubulare acuta. in forma di cilindri ostruenti il lume, la sofferenza epite-
liale si manifesta con aspetti morfologici sovrapponibili.
Anatomia patologica Le cellule appaiono rigonfie, vacuolate, con perdita di
un fenotipo organizzato e nuclei picnotici. In fasi più
Negli ultimi anni è stata posta molta enfasi sul concetto di avanzate, materiale evidentemente necrotico occupa il
danno strutturale (acute kidney injury) nel contesto del più lume tubulare, determinando talvolta disorganizzazione
generale danno funzionale (acute kidney failure), a signi- della struttura con interruzioni della membrana basale
ficare come devono essere distinte le lesioni anatomiche tubulare. Nel mieloma multiplo i cilindri intratubulari
dalle più frequenti e reversibili alterazioni emodinamiche debolmente PAS-positivi appaiono frammentati e friabili
o nefrotossiche senza perdita cellulare. La lesione più (brittle tubular casts). In tutti i casi di necrosi tubulare
frequentemente repertabile nei soggetti con IRA parenchi- acuta, indipendentemente dalla causa, la capacità di re-
male (si veda oltre) è la cosiddetta necrosi tubulare acuta. cupero funzionale è legata a rigenerazione dell’epitelio,
Si tratta di una degenerazione dell’epitelio tubulare rena- presumibilmente a partire da cellule staminali o tran-
le, su base ischemica/anossica o di tossicità da farmaci, sdifferenziazione di cellule interstiziali che assumono un
agenti ossidanti/riducenti, sostanze osmoticamente attive, fenotipo epiteliale sulla guida di una membrana basale
precipitazione tubulare di cristalli o proteine plasmatiche tubulare sufficientemente integra. Lesioni maggiori o
(cast nephropathy). Nonostante la notevole eterogeneità frammentazione della membrana basale sono ritenute
causale, il tratto anatomopatologico comune è costituito un ostacolo al recupero funzionale del segmento tubulare
da vacuolizzazione, rigonfiamento, apoptosi o necrosi interessato dalla necrosi.
delle cellule epiteliali con distacco dalla membrana ba- Alcune glomerulonefriti acute sono complicate da IRA
sale tubulare. I segmenti più frequentemente interessati oligurica, come caratteristicamente osservato nella sindro-
dalla necrosi sono nella midollare esterna (tratto S3 del me nefritica acuta. Si tratta per lo più di glomerulonefriti
tubulo prossimale, tratto spesso ascendente dell’ansa di postinfettive (post-streptococciche), in cui l’intensa prolife-
Henle). Cellule apoptotiche sono spesso osservabili anche razione ed essudazione intra- ed extracapillare di polimor-
nel tubulo distale. Dopo un’iniziale perdita della nor- fonucleati neutrofili determina ostruzione dei lumi capillari
male polarizzazione, con dispersione di marker apicali glomerulari e/o dello spazio di Bowman. Il quadro è di so-
come l’orletto a spazzola, basali come alcune integrine, lito autolimitante, con una riduzione funzionale della du-
baso-laterali come la Na+/K+-ATPasi Mg2+-dipendente, le rata di pochi giorni e un rapido plateau di creatininemia e
cellule tendono a gonfiarsi riversandosi nel lume tubulare azotemia, che non richiedono il ricorso alla dialisi. Lo stesso
e determinando un’ostruzione al flusso della preurina. fenomeno si osserva talvolta nelle glomerulonefriti mesan-
Gli spazi aperti sul versante baso-laterale favoriscono la giali proliferative a depositi di IgA, che durante episodi ma-
retrodiffusione (back-leak) di soluti e acqua luminali verso croematurici intrainfettivi hanno spesso una componente
il circolo peritubulare, ove vengono quindi riassorbiti e extracapillare o di ostruzione tubulare da cilindri eritrocitari
ricircolati. associati a un breve e transitorio episodio di IRA, di entità
Particolarmente importante è anche la componente per lo più modesta. Anche il lupus eritematoso sistemico
infiammatoria/immunologica che si associa alla lesione (LES) dà luogo a forme glomerulonefritiche proliferative
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epiteliale. Vi è evidenza di infiltrazione leucocitaria ne- intra- ed extracapillari con episodi di IRA in genere rever-
gli spazi peritubulari, nell’interstizio e talvolta persino sibili dopo ricorso a terapie immunosoppressive, plasma-
nel lume epiteliale. Il ruolo di peptidi chemiotattici feresi e/o emodialisi. È però necessario ricordare che quasi
come fMLP e molecole di adesione come ICAM-1 è ben tutte le forme di glomerulonefriti, e particolarmente quelle
documentato nei processi di chemio-attrazione di poli- con sindrome nefrosica, possono essere complicate da IRA
morfonucleati neutrofili e successivamente di elementi per cause alquanto disparate. Certamente l’ipovolemia in
mononucleati linfomonocitoidi. Le lesioni necrotizzanti pazienti pediatrici con grave ipodisprotidemia determina
sono verosimilmente amplificate da citotossicità diretta per esempio fenomeni funzionali con ipotensione e ipoper-
e/o liberazione di enzimi litici leucocitari. fusione renale. Una componente di edema glomerulare e
Si comprende quindi come la necrosi tubulare acuta deter- tubulo-interstiziale (“nefrosarca”) è stata invocata in corso
mini alterazioni complesse del riassorbimento tubulare fino di gravi sindromi edemigene.
all’oligoanuria, se la componente ostruttiva è importante. Il Esistono alcune forme relativamente rare di insufficienza
fenomeno è peraltro riflesso dall’escrezione urinaria di detri- renale di difficile collocazione tra un andamento acuto
ti epiteliali brunastri microscopici, che appaiono all’esame o cronico. Il profilo temporale è decisamente interme-
del sedimento come cilindri epiteliali o granulosi. dio e richiede da alcune settimane fino a 2-3 mesi per lo
alterazione del sedimento urinario. Un indicatore par- gastroenteriti con nausea e vomito o diarrea) o condizioni
ticolarmente sensibile della natura prerenale e quindi di ipovolemia (interventi chirurgici, cirrosi epatica in fase
funzionale dell’IRA è un rapporto BUN/creatininemia ascitica, diete iposodiche) innescano brusche oscillazio-
sbilanciato per un aumento sproporzionato del primo ni della funzione renale che rispondono rapidamente
parametro, riflesso dell’intenso riassorbimento di liquidi e alla sospensione della terapia farmacologica. Lo stesso
quindi di marcata concentrazione midollare renale di urea. fenomeno si osserva in nefropatici cronici che ricevono
Un rapporto BUN/creatininemia superiore a 20 (valori antiangiotensinici nel quadro della cosiddetta terapia re-
normali BUN 5-20 mg/dL, creatininemia 0,5-1,2 mg/dL) è noprotettiva, con l’aggravante di un’iperkaliemia ancora
fortemente indicativo di ipoperfusione renale. più spiccata nei diabetici, spesso motivo di ospedalizzazio-
L’importanza di una diagnosi differenziale tra forme pre- ne. È quindi appropriato e prudente limitare l’impiego di
renali e parenchimali risiede soprattutto nelle successive questi farmaci nei pazienti “fragili”, cioè più vulnerabili
decisioni terapeutiche; come intuibile, nelle forme prere- a fenomeni emodinamici o candidati a procedure chirur-
nali la terapia è basata sull’infusione di liquidi e/o NaCl giche o contrastografiche, impiegando preferenzialmen-
allo scopo di espandere il volume circolante, elevare la PA te come antipertensivi calcio-antagonisti, -bloccanti,
e riperfondere il rene. Nelle forme organiche, un apporto -litici o agenti ad azione centrale come la clonidina.
eccessivo di liquidi può esitare in un sovraccarico di volume Anche l’introduzione occasionale di antinfiammatori
con edemi e talvolta congestione cardiopolmonare. Per tale non steroidei (FANS) per problemi intercorrenti (febbre,
motivo sono state sviluppate diverse equazioni o indici di artralgie, infiammazioni, analgesia postoperatoria) priva
IRA (Tab. 39.3), che sono tutti generalmente centrati sulla il rene di un altro importante meccanismo di autorego-
diversa sodiuria nel paziente con massa tubulare integra, lazione del flusso plasmatico (sistema prostaglandinico),
che riassorbe attivamente NaCl azzerando la sodiuria, e con immediati riflessi negativi sulla filtrazione glomeru-
viceversa nel paziente con necrosi tubulare acuta o alterata lare, oliguria e talvolta edemi. La combinazione FANS/
struttura glomerulo-tubulare, che elimina quantità normali antiangiotensinici ha ovviamente un impatto negativo
o addirittura aumentate di Na+. Vi è una certa forzatura in ancora maggiore.
questo schema, in quanto molti pazienti nefritici hanno
uno squilibrio tra bassa filtrazione glomerulare e relati- IRA parenchimale L’IRA propriamente detta o paren-
vamente integro riassorbimento tubulare, e presentano chimale è determinata da un insulto renale che esita
quindi una bassa sodiuria con sviluppo di ritenzione idro- in un danno anatomico strutturale. A differenza della
salina ed edemi. Il fenomeno è ancora più evidente nella forma prerenale, l’oliguria non è una regola, anche se
sindrome nefrosica, in cui i confini tra ipovolemia con certamente presente in molti casi. In questo senso si tratta
ipoperfusione renale e impegno anatomico del glomerulo, di un potente indicatore prognostico, in quanto riflette
edema del tubulo-interstizio e ostruzione tubulare da pro- un impegno anatomico di maggiore entità, con ostruzio-
teine filtrate sono molto labili. Occorre poi ricordare che ne dei capillari glomerulari, edema tubulo-interstiziale,
a fini pratici la determinazione della sodiuria su campione necrosi od ostruzione tubulari che impediscono filtra-
spot (pochi mL di urine appena emesse, meglio se rappor- zione e deflusso della preurina attraverso il nefrone. Il
tata alla creatininuria nello stesso campione) risulta quasi contributo di meccanismi immunologici e infiammatori
sempre impraticabile per l’immediato ricorso ai diuretici da alle lesioni strutturali è documentato dall’intervento di
parte del primo medico che visita il paziente, o addirittura leucociti infiltranti, attratti da citochine come TNF-, in-
per la presenza di tali farmaci già nella terapia di base. terleuchine IL-6 e IL-8, chemochine, Bone Morphogenic
Come accennato in precedenza, molte forme prerenali Protein-7 (BMP-7) e probabilmente da peptidi chemio-
riconoscono una causa iatrogena. Si tratta tipicamente di tattici come l’fMLP (Met-Leu-Phe), liberato in presenza
pazienti di età avanzata o comunque con diffuse lesioni di endotossine batteriche, come il lipopolisaccaride di
aterosclerotiche intrarenali, che ricevono su base regolare E. coli. Queste interazioni cellulari sono particolarmente
antipertensivi antiangiotensinici (ACE-inibitori, sartanici) rilevanti nell’IRA in corso di sepsi, associata o meno a
e/o diuretici dell’ansa. Talvolta la semplice disidratazione ipotensione e shock. È stato anche sottolineato il ruolo
(climi caldi in un anziano con ridotto senso della sete, del complemento ( membrane attack complex , C5b-C9)
nell’insorgenza della necrosi tubulare acuta dopo insulti
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ischemici, settici o tossici.
La persistenza di una diuresi > 500-1000 mL/die, oltre a
Tabella 39.3 Equazioni nella diagnosi differenziale di IRA
facilitare la gestione del bilancio idroelettrolitico, indica
Escrezione frazionale (FE) di Na la minore gravità della lesione strutturale, che consente
comunque un flusso di liquido, anche se non un’adeguata
{
[uNa+ × pCr × 100]
FE Na+ = _______________
[pNa+ × uCr] }
= < 1 prerenale (se > 2, necrosi
tubulare acuta)
filtrazione glomerulare con ritenzione di cataboliti azotati.
Quindi nella forma parenchimale la sodiuria spot è co-
munque > 20 mEq/L e il rapporto BUN/creatininemia
{
wuNa+ × pCr
}
Indice IRA = ___________ = < 1 prerenale (se > 1, necrosi
uCr è 20. Il sedimento urinario è spesso dirimente, in quanto
tubulare acuta)
indicativo di un processo nefritico o tubulopatico. Se con-
comitante per esempio a una macroematuria con cilindri
Escrezione frazionale (FE) dell’urea
eritrocitari è ragionevole inquadrare l’IRA nel contesto di
{
[uUrea × pCr × 100]
}
FEurea = ________________ = 0,2-0,3 prerenale; 0,4-0,7
BUN × uCr
una sindrome nefritica, come nel caso di una glomerulo-
nefrite postinfettiva, di un episodio acuto di una nefropatia
necrosi tubulare acuta
da IgA o di una vasculite renale. Il sedimento nella necrosi
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di sopra di un BUN di 100-120 mg/dL – ma seri disturbi composti azotati che determinano una diuresi osmotica
neurologici, anoressia, nausea e vomito possono insor- fino alla normalizzazione dei livelli sierici di BUN. Un
gere già a 70-80 mg/dl – e l’iperkaliemia, che per livelli > precedente bilancio idrico positivo, con accumulo
6,0 mEq/L determina disturbi del ritmo fino alla fibrilla- di > 5-10 L di liquidi nei 5-7 gg. di oligoanuria alimenta per
zione ventricolare, preceduti da tipiche manifestazioni alcuni giorni la diuresi post-IRA. In mancanza di questo
elettrocardiografiche. Anche l’acidosi metabolica contri- accumulo, tuttavia una diuresi eccessiva può determinare
buisce alla pirosi gastrica e al vomito, aumentando inoltre deplezione di volume, fino a ricadere in una situazione
la frequenza respiratoria a partire da una bicarbonatemia prerenale e caratteristiche alterazioni elettrolitiche, tra cui
< 15-18 mEq/L. L’acidosi è di solito ipercloremica, con una spiccata ipokaliemia.
gap anionico normale o moderatamente aumentato, a
meno che non coesistano cause di acidosi lattica (sepsi, Diagnosi
neoplasie, ipoglicemizzanti orali), ketoacidosi (digiuno,
neoplasie, alcolismo) o altri anioni circolanti non misu- La diagnosi di IRA è relativamente semplice, richie-
rati. In tal caso il gap anionico può superare i 20 mEq/L dendo una breve sequenza di determinazioni di azote-
ed essere associato a gap osmolale. mia (BUN/azoto ureico, v.n. 10-25 mg/dL, o azotemia
di somministrare forti dosi di furosemide o manni- vascolare centrale, generalmente un catetere venoso
tolo al primo segno di contrazione della diuresi. È bilume giugulare o femorale, che può essere utilizzato
opportuno infine ricordare come un aumento della per 4-12 settimane in attesa di verificare l’eventuale
diuresi indotto farmacologicamente non significhi recupero funzionale del rene. Gli svantaggi di questi
un aumento del filtrato glomerulare, ma solo una ri- cateteri sono le infezioni, la limitazione della portata
duzione del riassorbimento tubulare. La convinzione ematica legata al calibro (solitamente 11,5 Fr) e il
che la furosemide “aiuti” la ripresa funzionale renale cosidetto ricircolo, o volume di sangue di rientro, che
è tanto diffusa quanto illusoria. viene immediatamente aspirato dal lume arterioso
Per quanto riguarda la terapia di supporto, è intuitivo e quindi ritorna nell’apparato di emodialisi senza
come gradi avanzati di IRA, soprattutto se oligoanurica, effettiva rimozione di metaboliti azotati o scorie me-
richiedano l’effettuazione di un trattamento emodia- taboliche.
litico di urgenza volto a regolarizzare il bilancio dei In situazioni selezionate può essere impiegata la pla-
liquidi, decongestionare il circolo polmonare, ridurre smaferesi, eventualmente integrata da un protocollo
i livelli di azotemia e creatininemia, correggere l’aci- di emodialisi, con l’obiettivo di rimuovere sostanze
dosi e alterazioni elettrolitiche come l’iperkaliemia. tossiche, immunocomplessi, crioglobuline, autoan-
Mentre è tuttora controverso se l’emodialisi agevoli ticorpi talvolta responsabili di danno parenchimale
il recupero funzionale renale, e debba quindi essere renale.
estesa a un numero di casi gestibili anche solo con la La ripresa della funzione renale è in genere segna-
terapia medica, non vi è dubbio che livelli di azotemia lata da una ripresa della diuresi, che può precedere
> 3 volte il plafond di partenza costituiscono una in- anche di diversi giorni la riduzione dei livelli di
dicazione forte alla terapia sostitutiva. La decisione azotemia e creatininemia. Deve quindi essere pre-
sull’inizio è basata sulle condizioni cliniche complessi- stata particolare attenzione alla dose dialitica, in
ve e sull’evidenza di contrazione del volume urinario. maniera da non abbassare eccessivamente i livelli
Se almeno teoricamente potrebbe essere impiegata di azotemia così da ridurre il carico osmotico che
anche la dialisi peritoneale, la capacità di rimuove- favorisce la ripresa della diuresi; allo stesso modo
re grandi volumi attraverso l’ultrafiltrazione e più è opportuno non praticare una rimozione di fluidi
elevate clearance di urea e medie molecole rendono troppo radicale, per non generare una relativa ipo-
l’emodialisi extracorporea intermittente una terapia volemia che ostacoli la perfusione renale e quindi
di scelta nel paziente con IRA oligoanurica. In ambito la ripresa della filtrazione glomerulare.
intensivistico sono attualmente impiegati moduli Purtroppo il ricorso all’emodialisi viene spesso pro-
di terapia sostitutiva continua (Continuous Renal tratto eccessivamente, con il risultato di ritardare
Replacement Therapy, CRRT) nell’arco delle 24 ore, o addirittura oscurare un eventuale recupero della
che garantiscono una maggiore stabilità emodina- funzione renale spontanea. Non sono infrequenti i
mica attraverso ultrafiltrazione lenta (SCUF), emo- casi di pazienti passati da un episodio di IRA postope-
filtrazione veno-venosa continua (CVVH), emodialisi ratoria all’emodialisi regolare trisettimanale (pur con
veno-venosa continua (CVVHD) o emodiafiltrazione una diuresi conservata), che potevano in effetti essere
veno-venosa continua (CVVHDF). Tutti questi trat- “svezzati” dalla terapia sostitutiva con una clearance
tamenti richiedono il posizionamento di un accesso residua più che sufficiente alle necessità depurative.
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comunemente definita “uremia”. Negli stadi 1-4, il comi-
Il termine IRC è divenuto negli anni sinonimo di ridu- tato K/DOQI ha ritenuto più corretto impiegare il termine
zione permanente della funzione renale, ma sul piano “riduzione della funzione renale”, riconoscendo quattro
etimologico dovrebbe essere impiegato solo per definire livelli crescenti di gravità. Ancora oggi vi è un vivace dibat-
un effettivo accumulo di metaboliti azotati, alterazioni tito sul concetto di riduzione della funzione renale, data la
elettrolitiche, ritenzione idrica, acidosi metabolica, ane- fisiologica riduzione del volume di filtrazione glomerulare
mia e/o malattia ossea chiaramente riferibili a un difetto con l’invecchiamento, e sulla nozione consolidata della
funzionale del rene. La rapida diffusione di una nuova sua dipendenza dall’assunzione di alimenti proteici di
stadiazione della IRC sviluppata dalla National Kidney origine animale, ricchi in particolare di aminoacidi basici
Foundation negli Stati Uniti (Tab. 39.5), parallelamente come l’arginina. Ne deriva che soggetti vegetariani, come
all’introduzione di nuove formule per il calcolo del volu- pure anziani con un ridotto intake proteico, presentano
me di filtrazione glomerulare (Tab. 39.6), ha riportato l’at- volumi di filtrazione glomerulare sensibilmente più bas-
tenzione sulla corretta definizione di IRC come effettiva si della media della popolazione occidentale, senza che
inadeguatezza del rene a svolgere le sue funzioni depura- questo comporti alcuna effettiva compromissione delle
tive. Come si può vedere, solo lo stadio 5 viene in effetti capacità depurative del rene. Si deve quindi tenere sempre
polimorfismi della metatetraidrofolato reduttasi (MTHFR) predominanza delle patologie vascolari degenerative,
hanno un ruolo paragonabile al fumo nel predisporre ad comprendenti la nefropatia ischemica e il diabete. Già
alterazioni microvascolari che esitano in danno renale al primo posto nelle casistiche dialitiche dell’U.S. Renal
progressivo. Ancora una volta la componente genetica Data Systems almeno dal 1996, la nefropatia diabetica sta
è di primaria importanza, in quanto si ritiene che la rapidamente divenendo predominante anche in Italia, su-
nefroangiosclerosi sia correlata a una bassa dotazione ne- perata solo da un gruppo di diagnosi indefinite (non con-
fronica alla nascita, per incompleta nefrogenesi durante la fermate istologicamente) comprendenti nefroangiosclero-
vita uterina. L’ipotesi di Barker, successivamente elaborata si, patologie vascolari renali, complicanze postoperatorie
da Brenner et al., descrive una riduzione del numero di di interventi chirurgici e IRA non riabilitate in pazienti
nefroni (normalmente stimati in un milione per rene, anziani. Seguono, a notevole distanza, il rene policistico e
verosimilmente meno nei soggetti di origine africana) le glomerulonefriti/vasculiti, causa progressivamente più
come causa di ipertensione arteriosa e successivamente rara di IRC terminale, forse anche per l’efficacia della tera-
nefroangiosclerosi in soggetti nati pretermine o comun- pia renoprotettiva antiproteinurica con antiangiotensinici
que dopo una gestazione alterata da iponutrizione, uso introdotta da oltre un decennio come complemento dei
di farmaci, droghe, fumo ecc. La patologia degenerativa più classici cortisonici e immunosoppressori.
micro- o macrovascolare ha inoltre un impatto sulla fun- Tutte queste nefropatie con patogenesi profondamente di-
zione renale anche attraverso la parallela compromissione versa trovano un punto unificante nella progressività della
miocardica su base ischemica e/o ipertensiva. Un paziente IRC, cioè l’evolutività del deterioramento funzionale fino
con disfunzione sistolica postischemica e/o fibrillazione alla comparsa della insufficienza depurativa vera e propria.
atriale ha una funzione renale fluttuante, compromessa Il termine “progressività” indica che la storia naturale di
in maniera intermittente durante episodi di ipoperfusione tutte queste patologie causali è in senso peggiorativo, e che
renale. Al contrario, la presenza di una riduzione della non vi è in linea di principio la possibilità di una regressio-
funzione renale con microalbuminuria o franca protei- ne del danno renale. Il motivo della progressione è duplice:
nuria è, come noto, un importante predittore di rischio in primo luogo, la persistenza della patologia originale che
cardiovascolare, sulla base di una microangiopatia multi- ha determinato il danno renale; secondo, la progressione
distrettuale condivisa dal rene e molti altri organi. non immunologica. Il primo fenomeno è intuitivo: la ma-
Un ultimo ed estremamente importante fattore di rischio lattia renale umana tende alla cronicizzazione, con progres-
per IRC è rappresentato dai farmaci. Diverse classi di agen- siva estensione del danno dalla segmentarietà (alcune anse
ti hanno effetti nefrotossici intrinseci, aumentati dalla di un glomerulo peraltro normale, alcuni focolai di danno
concentrazione che si verifica nelle porzioni midollari tubulo-interstiziale) alla focalità (alcuni glomeruli interi,
più profonde del nefrone (per effetto del riassorbimento alcuni nefroni interi), fino alla diffusione globale (sclerosi
di H2O), ed eventualmente dall’accumulo in corso di IRC diffusa di tutti i glomeruli, di tutti i nefroni). È il caso delle
(per le molecole a prevalente escrezione renale). Per tale glomerulopatie primitive o secondarie a una malattia siste-
motivo è di primaria importanza che il dosaggio di qual- mica (LES, diabete), ma anche della pielonefrite cronica su
siasi farmaco a escrezione renale venga ridotto in base al base infettiva/infiammatoria od ostruttiva.
volume di filtrazione glomerulare calcolato. Come già Il secondo meccanismo, la progressione non immuno-
visto per l’IRA, la nefrotossicità dei FANS e della CsA è logica, è stato definito da ricerche negli ultimi 20 anni
legata a ischemia del nefrone per i loro effetti vasoco- come un processo di “usura” di nefroni relativamente
strittori, mentre gli antiangiotensinici (ACE-inibitori, intatti ma divenuti ipertrofici per vicariare la perdita di
sartanici) determinano una brusca riduzione del volume massa nefronica. Studi sperimentali di Brenner et al. basati
di filtrazione glomerulare in pazienti a rischio (nefro- sulla micropuntura renale hanno dimostrato come una
patici cronici, stenosi arteriolari intraparenchimali) per ablazione di tessuto renale (nefrectomia 5/6) determini
rilasciamento delle resistenze postglomerulari. Ambedue un superlavoro nei nefroni superstiti, che vanno incontro
queste classi di farmaci determinano talvolta IRA funzio- a un aumento del filtrato glomerulare per singolo nefro-
nale su base prerenale. La nefropatia da fenacetina è stata ne (SNGFR), e quindi a un aumento del riassorbimento
invece per anni il prototipo di una categoria di patologie tubulare. Il fenomeno è mediato da una vasodilatazio-
da assunzione cronica grandi quantità di antidolorifici/ ne dell’arteriola afferente, che produce un iperafflusso
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antipiretici, con aspetti ischemici che portavano in alcuni ematico, associato a costrizione dell’arteriola efferente in
casi alla necrosi papillare. risposta all’angiotensina II (ANG II) liberata localmente.
La combinazione di aumento delle resistenze postglome-
Patogenesi e fisiopatologia rulari e iperafflusso ematico determina un incremento
della pressione di ultrafiltrazione nei capillari glomerulari
Come già spiegato, è pressoché inutile compilare una lista (PGC), che a sua volta produce aumento del SNGFR e mi-
delle patologie renali bilaterali che possono determinare croalbuminuria. Ipertensione e iperfiltrazione glomerulare
una riduzione della funzione renale, dato il loro numero. sarebbero critiche per l’utilizzo della “riserva funzionale
È più importante stabilire quali sono quelle numerica- renale”. Il concetto fa riferimento proprio al reclutamen-
mente predominanti, per una definizione epidemiologica to di “nuovi” glomeruli normalmente inutilizzati per la
e nell’ottica di interventi preventivi. Mentre fino a pochi filtrazione (e forse perfusi a bassa pressione o addirittura
anni fa le “cause sconosciute” (per lo più glomerulonefriti esclusi dal flusso sanguigno) per fronteggiare un calo
non diagnosticate e pielonefriti croniche su base calcolo- della massa nefronica. È d’altra parte ben noto che una
tica/ostruttiva o da infezioni ricorrenti delle vie urinarie) nefrectomia unilaterale non ha generalmente impatto
dominavano le casistiche di ingresso in terapia sostitutiva, sulla funzione renale complessiva, almeno in un soggetto
oggi il trend si è profondamente modificato, con una giovane, e una certa ipertrofia compensatoria è spesso
dimostrata dalle dimensioni aumentate del rene unico con bruschi peggioramenti e fasi di stabilità della durata di
residuo. Lo stesso fenomeno si verifica presumibilmente anni. Un fenomeno comune e spesso sottovalutato anche
anche in un rene in cui una malattia abbia distrutto il da nefrologi esperti è l’accelerazione finale del degrado
50% dei nefroni, e probabilmente anche danni di entità della funzione renale residua, con una sorta di motus infine
superiore (fino al 70-75% dei nefroni iniziali) vengono velocior, che produce una rapida transizione tra gli stadi 4
neutralizzati dal superlavoro dei nefroni residui. e 5 della classificazione K/DOQI. Si verifica probabilmen-
Il modello di Brenner et al., ampiamente confermato da te un andamento esponenziale del deterioramento dei
studi clinici, prevede un progressivo “consumo” dei glome- nefroni residui ipertrofici, che sono soggetti a pressioni di
ruli residui per iperfiltrazione, segnalato inizialmente dalla ultrafiltrazione sempre maggiori mano a mano che se ne
microalbuminuria e poi da una proteinuria > 300 mg/die. La riduce il numero. Sul piano pratico questo si traduce in
comparsa di sclerosi nei glomeruli indica la perdita di ele- un fenomeno di late referral, per cui il paziente giunge così
menti cellulari per apoptosi e denudamento della membrana rapidamente alla terapia sostitutiva che non è stata predi-
basale glomerulare, con deposizione di tessuto connettivo sposta una fistola arterovenosa come accesso vascolare o
di tipo cicatriziale (collagene tipo IV, fibronectina, lamini- il cosiddetto trapianto preemptive, ovvero la donazione da
na). Parallelamente il sovraccarico riassorbitivo nei tubuli vivente prima che il candidato acceda alla dialisi.
tributari dei glomeruli iperfiltranti determina apoptosi e
fibrosi anche della componente epiteliale. La proteinuria Anatomia patologica
indica da un lato lo stress metabolico imposto al tubulo per
il riassorbimento e la processazione dell’albumina filtrata L’anatomia macroscopica del rene con IRC è caratterizzata
in eccesso, e dall’altro proprio la progressiva insufficienza da una riduzione delle dimensioni del parenchima con
del riassorbimento stesso per sofferenza tubulo-interstiziale. assottigliamento della corticale e perdita della normale
Si ritiene inoltre che l’intenso riassorbimento proteico nel differenziazione cortico-midollare solitamente riscontrata
tubulo prossimale attraverso il meccanismo di micropino- ecograficamente. Il “rene grinzo” così definito è caratteri-
citosi mediato dal complesso megalina/cubilina eserciti uno stico delle fasi avanzate della IRC, con superficie finemente
stimolo flogogeno peritubulare, con infiltrazione leucoci- granulare/rugosa e diametro longitudinale ridotto (talvolta
taria e aggravamento della tubulo-interstiziopatia. Di qui < 70 mm contro i 100-120 mm del rene normale). La pre-
il razionale per il tentativo di abbattimento farmacologico senza di cicatrici deforma invece superficialmente il rene
della proteinuria attraverso la somministrazione di agen- pielonefritico, rendendo il profilo irregolare un cardine
ti antiangiotensinici nei nefropatici cronici. Il modello di della differenziazione morfologica tra glomerulonefrite
Brenner, confermato tra l’altro da molti studi clinici italiani, e pielonefrite cronica. Il rene ischemico per stenosi e/o
prevede una riduzione della proteinuria da parte di ACE- trombosi dell’arteria renale è anche più piccolo di quanto
inibitori e/o antagonisti recettoriali dell’ANG II attraverso si osserva nel rene grinzo, potendo confondersi con il rene
la diminuzione della PGC su base emodinamica, con benefici ipoplasico congenito o severi dismorfismi insorti in età pe-
diretti anche sullo stress idraulico-meccanico della barriera diatrica. Da queste considerazioni discende l’importanza di
di filtrazione. Il rovescio della medaglia per questo approccio valutare ecograficamente o radiologicamente le dimensioni
farmacologico è rappresentato dalla riduzione del volume di e la morfologia dei reni per distinguere la IRC da episodi
filtrazione glomerulare per caduta delle resistenze efferenti acuti di recente insorgenza, in cui i reni sono di dimensioni
postglomerulari, che si traduce, in alcuni nefropatici, in normali o addirittura aumentati di volume per edema e/o
aumenti variabili della creatininemia talvolta marcati fino infiltrazione infiammatoria.
all’IRA se entrambi i reni sono ischemizzati da stenosi arte- Ovviamente esistono eccezioni a questo modello, legate
riose su base ateromasica. alla patologia di base che ha portato alla IRC. Nel rene po-
Un problema a tutt’oggi insoluto è quello della velocità di licistico autosomico dominante, per esempio, i reni sono
progressione, e quindi della transizione tra i diversi stadi di dimensioni notevoli (fino a 200-250 mm) e con superfi-
che verranno discussi successivamente. L’esperienza clini- cie deformata da innumerevoli cisti di dimensioni diverse.
ca insegna che non è agevole fare previsioni sulla durata Pazienti con nefropatia diabetica o amiloidosi e sindrome
della fase conservativa dell’IRC. Troppe variabili incidono nefrosica hanno spesso reni di dimensioni sensibilmente
sulla velocità di progressione, tra cui in primis la patologia aumentate, pallidi ed edematosi (il cosiddetto “grosso
causale. Per esempio, una glomerulonefrite mesangio- rene bianco”), nonostante il grado avanzato di IRC.
capillare può portare all’uremia nell’arco di pochi anni, Caratteristica comune di tutte le forme di IRC è la fibrosi
mentre il rene policistico autosomico dominante nella o sclerosi rappresentata nelle varie strutture del rene. La
variante ADPKD 2 può non raggiungere l’IRC terminale deposizione di tessuto amorfo PAS-positivo e intensamente
anche in età avanzata. Cofattori di progressione sono cer- colorato in verde alla tricromica di Masson è indicativa di
tamente l’ipertensione arteriosa, l’entità della proteinuria una lesione pregressa che ha determinato la sostituzione
(se presente), la mancata compliance del paziente alla definitiva delle strutture glomerulari o tubulo-interstiziali
dieta e alle prescrizioni terapeutiche, l’obesità, il fumo, con collagene tipo IV e altre proteine di matrice. I glomeru-
forse il sesso maschile. Decine di altre variabili incidono li sclerotici mantengono il profilo originale, ma le strutture
sulla persistenza di una quota di nefroni funzionali, non vascolari sono sostituite da tessuto connettivale più o me-
ultimi fenomeni intercorrenti come interventi chirurgici, no omogeneo con scarsa cellularità di tipo fibroblastico.
episodi febbrili, assunzione di farmaci nefrotossici, emor- Nell’interstizio sono presenti tralci fibrosi con compres-
ragie gastrointestinali ecc. Ne deriva un quadro alta- sione e occlusione dei tubuli, il cui lume diviene spesso
mente individuale e dinamico, in cui la progressione è virtuale od obliterato da materiale proteico. Una quota
tutt’altro che lineare, e anzi tende a procedere per scalini di infiltrato linfomonocitario è quasi sempre presente, in
progressiva diminuzione in funzione della durata del pro- non vengono concentrate di molto rispetto all’osmo-
cesso. Cisti intraparenchimali o esofitiche di dimensioni lalità plasmatica attuale (circa 295 mOsm/kg H20), un
variabili sono presenti in molti reni completamente fibro- fenomeno denominato in passato “isostenuria”. Ciò ri-
tici, come si osserva in pazienti emodializzati da anni. flette un primo e importante difetto funzionale renale,
la perdita del potere di concentrazione urinaria. Studi
Manifestazioni cliniche e stadiazione più accurati dimostrano anche una precoce compromis-
sione del potere di acidificazione urinaria, con ridotta
L’IRC è decisamente silente sul piano clinico per anni escrezione di acidità titolabile. Il compenso respiratorio
prima del raggiungimento di una soglia di non tollera- e l’ampia disponibilità di sistemi tampone prevengono
bilità da parte dell’organismo. Non è infrequente che il comunque la comparsa di acidosi metabolica. In assenza
paziente scopra un quadro di IRC avanzato attraverso di altre manifestazioni della nefropatia causale, oltre a
analisi di laboratorio di routine o eseguite per altri motivi. una discreta astenia è difficile cogliere altri sintomi. Un
Ovviamente comorbilità come lo scompenso cardiaco o possibile iniziale incremento della pressione arteriosa
l’insufficienza ventricolare sinistra abbassano la soglia è del tutto indistinguibile dall’ipertensione essenziale,
di tollerabilità alla ritenzione di liquidi o all’anemia, an- a meno che non coesistano alterazioni dell’esame del-
ticipando la necessità di interventi medici o di terapia le urine compatibili con una nefropatia glomerulare o
sostitutiva. tubulo-interstiziale.
La stadiazione K/DOQI (si veda Tab. 39.5) ha rapidamente
preso il sopravvento sulle classificazioni tradizionali in Stadio 3 K/DOQI – Volume di filtrazione
IRC di grado lieve, moderato, avanzato e uremia, che in glomerulare 30-59 mL/min/1,73 m2 s.c.
linea di principio corrispondono agli stadi 2-5. Nello stadio 3 è invece evidente un incremento dell’azo-
temia proporzionato alla creatininemia (rapporto BUN/
Stadio 1 K/DOQI – Volume di filtrazione creatininemia < 20), con iniziali alterazioni elettrolitiche
glomerulare > 90 mL/min/1,73 m2 s.c. legate prevalentemente all’incongruità della dieta (iperka-
Nello stadio 1 non vi sono manifestazioni cliniche ma liemia se eccesso di frutta e verdura, iperfosforemia se dieta
solo una riduzione del VFG rilevabile attraverso misurazione ricca di proteine di origine animale). Compare in questa
delle clearance (creatinina, inulina-inutest, iohexolo, fase una discreta anemia normocromica normocitica, che
Cr51-EDTA) o analiti particolarmente sensibili come la cistatina può apparire viceversa ipocromica con riduzione dell’MCV
C e la 2-microglobulina. In questo range di riduzione se è presente una carenza marziale e/o di folati. L’anemia
del volume di filtrazione glomerulare non si notano so- è probabilmente responsabile della vaga astenia lamenta-
litamente incrementi significativi della creatininemia e ta da questi soggetti. Modeste alterazioni dell’equilibrio
dell’azotemia, e quindi vi è una sensibile sottostima di acido-base sono in genere completamente neutralizzate dal
questa quota della popolazione se il medico non ha fa- compenso respiratorio, a meno che il paziente non presenti
miliarità con la determinazione del volume di filtrazione contemporanei problemi metabolici (diabete mellito, in cui
glomerulare e/o non dispone degli appropriati calcolatori l’acidosi si associa a una spiccata tendenza all’iperkaliemia,
(si veda Tab. 39.6). Questa “zona grigia” contiene la gran soprattutto in corso di terapia renoprotettiva con farmaci
parte degli anziani e dei soggetti con perdita fisiologica del antiangiotensinici) o insufficienza respiratoria.
filtrato di 0,75 mL/min/anno a partire dai 40 anni. Vi è
peraltro una percentuale imprecisata di soggetti con una Stadio 4 K/DOQI – Volume di filtrazione
dieta relativamente povera di proteine animali, ipertesi glomerulare 15-29 mL/min/1,73 m2 s.c.
con iniziale nefroangiosclerosi e nefropatici “criptici”. A questo livello il paziente presenta disordini di vari ap-
Iniziative di screening di popolazione come la “Giornata parati, con iperazotemia che diviene evidente e spesso
Mondiale del Rene” sono finalizzate a riconoscere ne- sintomatica. Astenia intensa, anoressia, calo ponderale,
fropatie a basso grado di attività e identificare possibili iniziali segni di malnutrizione possono occasionalmente
obiettivi terapeutici rivolti a rallentare la progressione associarsi a nausea e vomito. Livelli elevati di azotemia
del danno renale. Bisogna altresì prestare attenzione a per inadeguata aderenza alle prescrizioni dietetiche favo-
incrementi isolati dell’azotemia, presenti in alcuni soggetti riscono questi fenomeni e danno luogo ad alito urinoso.
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indipendentemente da alterazioni del volume di filtra- La notevole capacità di adattamento dell’organismo tende
zione glomerulare, motivo di frequente richiesta di visita a limitare la gravità dei fenomeni clinici soprattutto in
specialistica nefrologica. Si tratta molto spesso di blande condizioni di riposo, anche se vi è una notevole “usura”
forme di disidratazione, spesso legate alla prescrizione di di vari apparati, manifestata da insufficienza respiratoria
diuretici come antipertensivi. In alternativa, iperazotemie e scadimento della performance muscolare. Vengono ora
isolate conseguono alla terapia cortisonica, all’assunzione descritti i principali segni e sintomi della IRC ingravescen-
di diete energetiche/iperproteiche in sportivi, a condizioni te, suddivisi per apparati.
di catabolismo muscolare (intenso esercizio fisico, digiuno,
defedamento, cachessia), al riassorbimento enterico di Apparato muscolo-scheletrico Astenia, facile affatica-
emorragie gastroduodenali. bilità muscolare, atrofia di alcuni gruppi muscolari, calo
ponderale. Alterata velocità di conduzione neuromusco-
Stadio 2 K/DOQI – Volume di filtrazione lare. Ridotta performance aerobica e anaerobica. Dolori
glomerulare 60-89 mL/min/1,73 m2 s.c. muscolari, scheletrici e articolari. Rarefazione del tono
A partire dallo stadio 2 il paziente nota una discreta poliu- calcico scheletrico per osteodistrofia uremica (Tab. 39.7),
ria, con emissione di urine “pallide” e nicturia. Le urine erosioni subperiostali di entità variabile alle ossa lunghe
Sistema gastroenterico Anoressia, nausea, alterazioni Apparato genitale e riproduttivo Riduzione della libido,
del gusto con sapori sgradevoli o “metallici”. Acidità, pirosi impotenza, relativa infertilità, perdita di alcuni caratteri ses-
gastrica, dispepsia, gastrite uremica. Nei casi più avanzati suali secondari. Nonostante tutto, pazienti con buon com-
vomito (tentativo di eliminazione di H+), grave scadimento penso metabolico o perfino in emodialisi possono portare a
nutrizionale con ipoalbuminemia e sindrome MIA (malnu- compimento una gravidanza.
trizione, infiammazione, aterosclerosi). Enterite o colite su
base uremica. Equilibrio idroelettrolitico e acido-base Dominano di
gran lunga iperkaliemia (con correlati elettrocardiografici
Sistema emopoietico Anemia progressivamente ingra- e gravi aritmie conseguenti) e iperfosforemia, largamente
vescente fino alla necessità di trasfusioni, inizialmente su legate alla mancata aderenza alla dieta e, nel caso del K+, alla
base carenziale (sideropenica per ridotto apporto alimen- frequente prescrizione di antipertensivi antiangiotensinici.
tare o gastrite atrofica; deficit assorbimento/aumentato Caratteristica di questo stadio è un’acidosi metabolica da
fabbisogno di folina, vitamina B12) e, successivamente, per difetto di produzione e consumo di HCO3−, tipicamente com-
una ridotta produzione di eritropoietina; piastrinopenia pensata a livello respiratorio con riduzione della CO2. In ge-
o piastrinopatia, con tendenza al sanguinamento. Occa- nere si tratta di una forma ipercloremica (Cl− 110-115 mEq/L)
sionalmente leucopenia, con aumentata suscettibilità alle con gap anionico normale o solo moderatamente aumenta-
infezioni opportunistiche. Aumento della VES, fibrinoge- to (10-15 mEq/L). L’acidosi riflette anche, almeno in parte,
nemia e marker infiammatori (PCR ultrasensibile, ferritina, l’espansione di volume con diluizione dell’ HCO3−, la cui
2-globuline) concentrazione tende a riequilibrarsi in corso di terapia diu-
retica o dopo emodialisi con rimozione di volume.
Apparato respiratorio Iperventilazione (20-30 cicli al mi-
nuto) con respiro inizialmente “profondo”, quindi sempre Stadio 5 K/DOQI – Volume di filtrazione
più superficiale e polipnea fino al respiro periodico. Dispnea glomerulare < 15 mL/min/1,73 m2 s.c.
in assenza di altri segni fisici nel “polmone uremico”, carat- o terapia sostitutiva (HD, DP)
terizzato da Rx con opacità “a vetro smerigliato” diffusa su In questa fase il paziente entra nella condizione varia-
tutto l’ambito polmonare (interstiziopatia uremica con nor- mente denominata uremia, IRC terminale o End-Stage
male ventilazione alveolare). Sibili, gemiti, reperti obiettivi Renal Disease (ESRD) della letteratura anglosassone. È
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Tabella 39.8 Sindrome uremica dosaggio del diuretico è legato all’effettiva ritenzione
di liquidi e al grado della IRC, mentre altri ipertensivi
Indicazioni di urgenza alla dialisi per criticità del quadro (-bloccanti, calcio-antagonisti, clonidina, -litici)
clinico (paziente a rischio di morte se non sottoposto possono essere necessari al raggiungimento di un
a terapia sostitutiva) obiettivo pressorio molto stringente, 130/80 mmHg
1. Iperazotemia sintomatica (nausea, vomito, anoressia) o 120/70 mmHg nel paziente diabetico o con protei-
2. Grave acidosi metabolica (HCO3− plasmatico < 15 mmol/L) nuria > 1 g/die, secondo le linee-guida WHO e JNC-7
3. Scompenso cardiaco congestizio in paziente oligoanurico dell’NIH. Un altro cardine della terapia è rappresen-
(edema polmonare acuto) tato dalla vitamina D3 (1,25-diidrossicolecalciferolo,
4. Versamento pericardico → tamponamento pericardico paracalcitolo) in associazione a calcio gluconato o
5. Iperkaliemia non controllabile farmacologicamente carbonato ed eventualmente a calcio-mimetici (cina-
(K+ sierico > 7 mmol/L) calcet), per il controllo dell’iperparatiroidismo. In an-
6. Manifestazioni neurologiche (stato confusionale, agitazione, ni recenti è stata introdotta nella terapia conservativa
coma) anche l’eritropoietina umana ricombinante (, , ,
darbepoetina, recentemente pegilato), tipicamente della pressione arteriosa e del volume circolante,
associata a supplementi marziali e di vitamine B6 e e la perdita programmata di liquidi in base al peso
B12. Infine diversi altri farmaci vengono di volta in preimpostato del paziente (posizionato su un letto o
volta associati per controllare problemi clinici come poltrona-bilancia) a fine emodialisi. Una buona parte
l’iperuricemia (allopurinolo), il prurito (antistamini- della terapia conservativa della IRC viene associata
ci), l’acidosi metabolica (NaHCO3), l’iperfosforemia alla seduta emodialitica (per esempio, vitamina D3,
(chelanti dei fosfati: calcio carbonato, carbonato di eritropoietina), risultandone una migliore complian-
lantanio, idrossido di Al/Mg, sevelamer), l’iperkalie- ce farmacologica e praticità per il paziente.
mia (chelante del K+: kayexalate) ecc.
A questa complessa farmacopea si deve sempre più Dialisi peritoneale
spesso associare la terapia sostitutiva, nelle tre for- La dialisi peritoneale è invece una modalità depu-
me classiche dell’emodialisi, dialisi peritoneale e rativa più fisiologica, impiegando la membrana pe-
trapianto renale. Non è infrequente l’applicazione ritoneale stessa del paziente come tramite per gli
sequenziale, con il trapianto da donatore cadavere scambi osmotici. Il processo si svolge attraverso
che generalmente viene eseguito dopo alcuni mesi o l’introduzione del liquido di dialisi (tipicamente
anni di emodialisi o dialisi peritoneale. Il trapianto 1000-2000 mL per seduta) attraverso un catetere pe-
da vivente viene invece eseguito quando possibile ritoneale permanente con raccordi sterili (catetere
con modalità preemptive (predialisi), impiegando un di Tenckhoff). Gli scambi variano per volume e du-
donatore consanguineo (fratello/sorella, genitore, rata secondo modalità manuali (carico e scarico per
figlio), un parente non consanguineo (coniuge) o gravità, semplicemente sollevando o abbassando la
non correlato, purché con un’accettabile profilo di sacca opportunamente raccordata), oppure mediante
compatibilità del gruppo sanguigno e dei maggiori una pompa-riscaldatore-bilancia controllata da un
antigeni HLA-DR. microprocessore (dialisi peritoneale automatizzata).
Per convenienza i cicli di scambio possono avvenire
Emodialisi nelle ore di riposo o notturne, garantendo al pazien-
L’emodialisi ha rivoluzionato negli anni Sessanta- te una maggiore libertà e riabilitazione lavorativa e
Settanta il trattamento di una sindrome altrimenti sociale. La minore popolarità della dialisi peritoneale
mortale, consentendo sopravvivenze anche di diversi rispetto all’emodialisi è probabilmente legata a una
decenni in condizioni fisiche accettabili. Nella sua minore efficacia nella regolazione rapida dei volumi
forma più comune, l’emodialisi viene praticata con (ottenuta per ultrafiltrazione con soluzioni ad alto
frequenza trisettimanale per circa 4 ore impiegando, contenuto di glucosio o icodestrine osmoticamente
per il prelievo e il ritorno del sangue depurato, due attive) e alla necessità di una partecipazione attiva
aghi di 15 G (o un unico ago bilume) impiantati del paziente, non sempre possibile in soggetti an-
prossimalmente alla fistola arterovenosa in direzio- ziani o defedati. Il rischio relativo all’infezione del
ne inversa. Una pompa peristaltica alimenta, con peritoneo e alla conseguente perdita di funzionalità
un flusso di 200-300 mL/min di sangue prelevato della membrana è alquanto modesto se rapportato
dal paziente e anticoagulato con eparina sodica o a alla durata negli anni della procedura e ai suoi indi-
basso PM, un filtro sigillato monouso a fibre cave di scutibili vantaggi.
una membrana sintetica semipermeabile (poliacrilo-
nitrile, cuprophan o polisulfone). Il sangue circola Trapianto renale
all’interno delle fibre cave con un diametro interno Il trapianto renale si è affermato in circa 60 anni dai
di 200 , a loro volta immerse in un bagno di dialisa- primi interventi sull’uomo (Huffnagell, Landsteiner
to che scorre in direzione opposta (controcorrente). e Hume, 1946; Murray, 1954) come la più efficace
Attraverso la membrana sintetica semipermeabile si modalità di terapia sostitutiva, con mediane di so-
svolgono scambi osmotici con cessione di urea, K+ e pravvivenza di 17 anni per un rene da cadavere e
soluti mediomolecolari al dialisato, e viceversa tra- oltre 25 anni per il rene da vivente. Di regola il tra-
sferimento al sangue di HCO3− e Ca2+, tra i numerosi pianto viene effettuato posizionando l’organo nella
altri elementi regolabili dall’emodialisi. Il sangue fossa iliaca destra, suturando arteria e vena renali
così depurato viene poi restituito al paziente dopo ai vasi iliaci e reimpiantando l’uretere in vescica
degassificazione e rimozione di eventuali coaguli e con una plastica antireflusso. La pratica del doppio
materiale in sospensione. La tecnica consente un’age- trapianto da donatori marginali (anziani o con fun-
vole regolazione del volume circolante, associando zione renale subottimale) o il secondo o successivo
se necessario una quota di ultrafiltrazione di liquido trapianto dopo un primo rigettato o funzionalmente
in eccesso mediante applicazione di un gradiente esaurito si avvale della sede controlaterale o altri
pressorio transmembrana (pressione del versante spazi accessori. I reni nativi vengono solitamente
ematico > pressione del dialisato), ovvero la predilui- conservati.
zione del sangue con soluzione salina con maggiore Le problematiche relative al trapianto sono legate al
rimozione per ultrafiltrazione attraverso membrane sempre più raro rigetto acuto, alla più frequente ne-
per emodiafiltrazione o emodialisi online. Un sistema fropatia cronica da trapianto (IRC a progressione in-
di controllo computerizzato garantisce la stabilità dolente con proteinuria), alla recidiva della nefropatia
iniziale, alle infezioni virali (cytomegalovirus, BK, riduzione della mortalità cardiovascolare evitando la
parvovirus B19). Di fatto i continui progressi nella emodialisi ne fanno oggi lo standard di riferimento
terapia immunosoppressiva consentono un sempre nella terapia sostitutiva renale. Purtroppo la caren-
maggiore controllo degli episodi di rigetto acuto, mi- za di donazioni costituisce un limite all’estensione
gliorando continuamente la compliance e riducendo della pratica trapiantologica, mantenendo liste di
gli effetti collaterali. La qualità di vita garantita da attesa pluriennali per molti dei pazienti prevalenti
un trapianto preemptive da vivente consanguineo e la in emodialisi.
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