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Farmacologia da hemostasia

e trombose
Profa. Cátia Lira do Amaral

Referência principal: Cap. 22


Armstrong, A. W.; Golan, D. E. Farmacologia da hemostasia e trombose. In: GOLAN, D. E.; TASHJIAN, A. H.; ARMSTRONG,
E. J.; ARMSTRONG, A. W. Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da Farmacologia. Guanabara Koogan, 2014.
972p.
Hemostasia
Hemostasia
Hemostasia
Hemostasia
Adesão e agregação das plaquetas
Ativação das plaquetas
Ativação da
plaqueta por
tromboxano A2
(TxA2)
Ativação da plaqueta Ativação da plaqueta
por ADP por trombina
Papel central da trombina
Fatores que limitam o processo hemostático
- Antitrombina III
- Prostaciclina (PGI2)
- Proteínas C e S
- Inibidor da via do fator tecidual (IVFT)
- Ativador tecidual do plasminogênio (t-PA)
Plasmina
(t-PA)
Sistema
Fibrinolítico
Trombose

É a extensão patológica da hemostasia.


- Reações de coagulação inapropriadamente reguladas
- Há aumento descontrolado de coágulo
Trombo
 oclusão do lúmen do vaso sanguíneo
Fatores que predispões a formação de um trombo
 Lesão endotelial
 Fluxo sanguíneo anormal
 Hipercoagulabilidade

Golan, 3ed., 2014


Golan, 2ed.
Agentes farmacológicos

 Agentes antiplaquetários

 Agentes anticoagulantes

 Agentes trombolíticos
Agentes antiplaquetários
Uso:

Goodman, 12ed., 2012, p. 868


- Infarto do miocárdio (trombose em
artérias coronárias)
- Acidente vascular encefálico
(trombose em artérias cerebrais)

• Inibidores da ciclooxigenase
• Inibidores da fosfodiesterase
• Inibidores da via do receptor ADP
• Antagonistas da GPIIb-IIIa
Inibição da ativação mediada por TxA2
AINE
- Ácido acetil salicílico

Antagonista GPIIb-IIIa
- Abciximabe
- Eptifibatida
- tirofibana

Impedem ligação
de fibrinogênio
Inibição da ativação
mediada por ADP

Antagonistas do
receptor P2Y(ADP)
- Clopidogrel
- Ticlopidina
- Prasugrel

Inibidor da
fosfodiesterase
- dipiridamol
Ác. Acetilsalicílico Dipriridamol Ticlopidina Clopidrogrel
Aplicação clínica
- Profilaxia contra - Profilaxia contra - Prevenção 2ária - Prevenção 2ária de
episódio distúrbios do acidente eventos
isquêmico tromboembólico vascular ateroscleróticos
transitório, s. encefálico recentes em
infarto do trombótico em pacientes com
miocárdio e pacientes que infarto do
distúrbios não toleram o miocárdio,
tromboembólicos AAS. acidente vascular
. - Prevenção da encefálico ou
trombose do doença vascular
stent. periférica.

Adaptado: Golan, 3ed., 2014, p. 399


Ác. Acetilsalicílico Dipriridamol Ticlopidina Clopidrogrel
Efeitos adversos graves e comuns

- Sangramento GI, - Exacerbação da - Anemia aplástica, - Fibrilação atrial, IC,


IRA, angina (via IV), neutropenia, eritema multiforme,
trombocitopenia, raramente infarto púrpura hemorragia GI (em
hepatite, do miocárdio, trombocitopênica associação com
angioedema, arritmias trombótica. AAS).
asma, síndrome ventriculares e - Prurido, - Dor torácica,
de Rey broncoespasmos. exantema, edema,
- Zumbido, - Anormalidades do dispepsia, provas hipertensão,
dispepsia, ECG, hipotensão anormais de púrpura, raramente
sangramento (via IV). função hepática, anormalidades das
oculto tontura. provas de função
hepática.
Adaptado: Golan, 3ed., 2014, p. 399
Antagonista GPIIb-IIIa
Inibem receptores de membrana
plaquetária que se ligam ao
fibrinogênio.

• Abciximabe (anticorpo monoclonal)


• Eptifibatida (antagonista competitivo – peptídio sintético)
• Tirofibana (antagonista competitivo – análogo não peptídico da
tirosina)
Eptifibatida Abciximabe Tirofibana
Aplicação clínica
- Síndromes coronarianas - Adjuvante em intervenção - Síndromes
agudas. Intervenção coronariana percutânea ou coronarianas agudas
coronariana percutânea aterectomia para evitar em pacientes
complicações isquêmicas cardíacas submetidos a
agudas. angioplastia ou
- Angina instável que não responde aterectomia ou
à terapia convencional. tratados clinicamente

Efeitos adversos graves e comuns


- Sangramento maior, - Iguais aos da - Iguais aos da
hemorragia intracerebral, eptifibatida. eptifibatida. Raras
trombocitopenia ocorrências de
dissecção da
Adaptado: Golan, 3ed., 2014, p. 400 artéria coronária.
Considerações terapêuticas
Evitar a coadministração com um segundo antagonista GPIIb-IIIa.
Minimizar o uso de punções arteriais e venosas, cateteres urinários
e sondas nasotraqueais.
Agentes anticoagulantes

• Anticoagulantes orais
• Heparinas não fracionada e de baixo peso molecular
• Inibidores seletivos do fator Xa
• Inibidores diretos da trombina
• Proteína C ativada recombinante (PCR)
Anticoagulantes orais
• Antagonizam regeneração da vitamina K.
• Impedem a carboxilação de resíduos de glutamatos.
• Hipocoagulabilidade do plasma após consumo de fatores previamente formados
Ativação biológica dos fatores
Resíduos de glutamato da coagulação
no fator de coagulação (II, VII, IX e X)

Carboxilase
dependente de vit. K
Vit. K reduzida Vit. K 2,3 epóxido
(forma ativa) (forma inativa)
Epóxido redutase

Varfarina e dicumarol NADH


NAD+
Katzung e Trevor, 13ed.
Varfarina

Aplicação clínica
- Profilaxia e tratamento da embolia pulmonar, trombose venosa profunda,
embolia sistêmica após infarto do miocárdio ou embolia sistêmica associada à
fibrilação atrial, cardiopatia reumática com lesão de valva cardíaca ou prótese
de valva cardíaca mecânica.

Efeitos adversos graves e comuns


- Síndrome de embolização de colesterol, necrose da pele e de outros tecidos,
hemorragia, hepatite, reação de hipersensibilidade.

Adaptado: Golan, 3ed., 2014, p. 400


Varfarina

Contraindicações
- Gravidez
- Tendência hemorrágica
- Cirurgia recente ocular, cerebral ou espinal
- Hipertensão grave não controlada
- Ameaça de aborto, eclâmpsia, pré-eclâmpsia.

Considerações terapêuticas
- Monitoramento por meio do tempo de protrombina (TP), expresso como
razão normalizada internacional (INR)

Adaptado: Golan, 3ed., 2014, p. 400


Heparinas e heparinas de baixo peso molecular

Heparina não fracionada

 Isenta de atividade
intrínseca anticoagulante.

Heparinas de baixo peso


molecular (HBPM)

Golan, 3ed., 2014, p. 395


Katzung e Trevor, 13ed.
Heparina (não fracionada) Heparinas de BPM Enoxaparina
Dalteparina
Tinzaparina
Aplicação clínica
- Prevenção e tratamento da embolia - Prevenção e tratamento da trombose
pulmonar, trombose venosa, venosa profunda (todas as heparinas
trombose cerebral ou trombo de BPM)
ventricular esquerdo. - Tratamento das síndromes
- Prevenção da embolia isquêmica coronarianas agudas.
associada a infarto do miocárdio - Adjuvantes da intervenção
- Angina instável coronariana percutânea (enoxaparina
e dalteparina)

Adaptado: Golan, 3ed., 2014, p. 401


Heparina (não fracionada) Heparinas de BPM Enoxaparina
Dalteparina
Tinzaparina
Efeitos adversos graves e comuns
- Hemorragia, trombocitopenia - Hemorragia, trombocitopenia,
induzida por heparina, reações de anormalidades das provas de função
hipersensibilidade, incluindo reações hepática, reação anafilactoide,
anafilactoides hematoma espinal
- Tempo de coagulação francamente - Edema, diarreia, náuseas, hematoma,
prolongado, ulceração da mucosa, anemia normocítica hipocrômica,
hematoma. confusão, dor, dispneia, febre,
irritação local.

Adaptado: Golan, 3ed., 2014, p. 401


Inibidores seletivos do fator Xa
Pentassacarídeo composto dos cinco carboidratos
Fondaparinux essenciais necessários para à ligação a antitrombina III

Inibe a formação de trombina.


Ação rápida. Meia vida de 17h (administração 1x ao dia)
Adaptado: Golan, 3ed., 2014, p. 401
Fondaparinux
Aplicação clínica
- Prevenção e tratamento da trombose venosa profunda.
- Profilaxia e tratamento de embolia pulmonar.
Efeitos adversos graves e comuns
- Hemorragia, trombocitopenia, anormalidades das provas de função
hepática, reação anafilactoide, hematoma espinal.
- Edema, diarreia, náuseas, hematoma, anemia normocítica hipocrômica,
confusão, dor, dispneia, febre, irritação local.

Considerações terapêuticas
Evitar a coadministração com um segundo antagonista GPIIb-IIIa.
Minimizar o uso de punções arteriais e venosas, cateteres urinários e
sondas nasotraqueais.
Inibidores diretos da trombina

Relacionados
com a hirudina:
Lepirudina
Desirudina
Bivalirudina
 Alta afinidade pela trombina (ligação covalente) Argatrobana
 Não atua na antitrombina III Dabigatrana
 Hirudina (protótipo)
Proteína C ativada recombinante (PCR)

Inativa os fatores Va e VIIIa;


Exerce efeito anti-inflamatório
- inibe produção de TNF
- Bloqueia aderência dos leucócitos às selectinas
Uso: sepse grave com disfunção orgânica e alto risco de morte

Efeitos adversos:
Hemorragia
Agentes trombolíticos

Lise de coágulos já formados.


Propicia recanalização do vaso obstruído antes que ocorra
necrose tecidual distal.
Favorecem a formação de plasmina

Ativam plasminogênio em plasmina, enzima que digere fibrina


(produzindo fibrinólise) e outras proteínas plasmáticas, incluindo vários
fatores de coagulação.
Golan, 3ed., 2014, p. 385
Katzung e Trevor, 13ed.
Estreptoquinase

 Produzida por estreptococos beta-hemolíticos


 Liga-se ao plasminogênio expondo seu sítio ativo a ativadores para formar a
plasmina.

Uso:
Tratamento de infarto do miocárdio com elevação do segmento ST.
Tratamento embolia pulmonar potencialmente fatal.

Limitação do uso:
Pode desencadear resposta antigênicas – risco de anafilaxia
Ações trombolíticas inespecíficas – risco de fibrinólise sistêmica
Alteplase

 Ativador de plasminogênio tecidual (t-PA)


recombinante
 Atua como ativador em presença de fibrina.

Liga-se a trombos recém formados (frescos)


o t-PA sofre mudança de conformação, transformando-se em um
potente ativador do plasminogênio

Uso:
Tratamento de infarto do miocárdio com elevação do segmento ST.
Tratamento embolia pulmonar potencialmente fatal.
Acidente vascular encefálico isquêmico agudo.
Tenecteplase Reteplase

Derivados do T-PA obtidas por engenharia genética.


Especificidade aumentada para a fibrina.

Meia vida mais longa.

Uso mais simples: Administração em injeção IV em bolus em dose


única (tenecteplase) ou dupla (reteplase, duas IV com intervalo de
30min)
Uso:
Infarto agudo do miocárdio.
Tratamento de trombose venosa profunda Fuchs, 4ed., 2010

Tratamento de embolia pulmonar


Heparina e derivados
Não é absorvida por V.O. Anticoagulantes orais
Doses plenas: Leva três dias para iniciar efeito.
por infusão intravenosa contínua. Inicia administração na vigência de
24.000 a 32.000 UI em 24h heparinização.
Minidoses: Monitorar tempo de protrombina (TP)
via subcutânea profunda
10.000 a 15.000 por dia
Antiplaquetários Trombolíticos
Doses baixas de ác. Acetilsalicílico (40mg Via intravenosa (muitas vezes intra-arterial)
já inibe) Estreptoquinase
- Infarto do miocárdio (160 mg/dia) - Dose de ataque 250.000 U (por 30 min)
- AVE agudo (75 a 150 mg/dia) - 100.000 U/hora por 24h
Clopidogrel (75 mg/dia, com dose de Alteplase
ataque) - 100 mg por infusão intravenosa contínua
Ticlopidina (500 mg/dia, 2x ao dia) por 2h.
Dipiridamol (100 a 400 mg/dia)
Fuchs, 4ed., 2010

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