Sei sulla pagina 1di 20

Farmacologia di base dei farmaci anticoagulanti

Il farmaco anticoagulante ideale dovrebbe prevenire la trombosi patologica e limitare il danno da riperfusione, consentire una risposta normale alla lesione vascolare e limitare il sanguinamento. Un farmaco di tal genere al momento non esiste; tutti i farmaci anticoagulanti e fibrinolitici sono caratterizzati, in termini di tossicit prevalente, dal rischio dellaumento di emorragie.

Inibitori indiretti della trombina


Queste sostanze vengono cos denominate poich il loro effetto antitrombotico deriva da interazione con lantitrombina. eparina non frazionata !UFH", leparina a basso peso molecolare !LMWH" ed il pentasaccaride di sintesi fondaparinux si legano allantitrombina aumentandone leffetto di inattivazione a livello del fattore #a. U$% e, in misura minore, linattivazione della trombina !ha" da parte dell antitrombina. &'% incrementano

Eparina
Chimica e meccanismo di azione eparina consiste in una miscela eterogenea di mucopolisaccaridi solforati; si lega alla superficie delle cellule endoteliali e ad una serie di proteine plasmatiche. a sua attivit biologica richiede la presenza di un anticoagulante endogeno, lantitrombina. antitrombina inibisce i fattori proteasici della coagulazione, soprattutto trombina !ha", IXa e Xa. In assenza di eparina, dette reazioni sono lente; in caso contrario sono accelerate. (ali molecole, altamente attive, si legano fortemente allantitrombina, determinando alterazioni conformazionali dellinibitore. e modifiche conformazionali dellantitrombina espongono il suo sito attivo per una pi) rapida interazione con le proteasi ovvero i fattori attivati della coagulazione. eparina catalizza la reazione antitrombina*proteasi senza essere consumata; essa, allorch si + formato il complesso antitrombina*proteasi, viene nuovamente resa disponibile per legarsi a nuova antitrombina. Il sito legante lantitrombina delleparina commerciale non frazionata consiste in unit ripetitive di disaccaridi solforati composti da acido ,*glucosamino *iduronico e da acido ,*glucosamino*,* glucuronico.

e frazioni di eparina ad alto peso molecolare ! HMW" e ad alta affinit per lantitrombina esercitano una marcata attivit inibitrice sulla coagulazione ematica tramite inibizione dei tre detti fattori !soprattutto trombina e fattore Xa". e frazioni a pi) corta catena e basso peso molecolare ! LMW" inibiscono, invece, il fattore # attivato mentre sono meno efficaci a livello di trombina !e, in generale, di coagulazione" rispetto alle frazioni ad alto peso molecolare. - stato ampiamente dimostrato, tuttavia, che eparine a basso peso molecolare .uali enoxaparina, dalteparina e tinzaparina sono efficaci in corso di evenienze tromboemboliche. e stesse eparine hanno uguale efficacia, a confronto con leparina classica !U$%", presentando biodisponibilit maggiore per iniezione sottocutanea e richiedendo somministrazioni meno fre.uenti. eparina + normalmente impiegata come sale sodico; leparina calcica + altrettanto efficace. Quale sale di litio, leparina + usata in vitro come anticoagulante per campioni di sangue. Lenoxaparina si ottiene dalle stesse fonti delleparina classica, ma le dosi vengono espresse in milligrammi. Dalteparina, tinzaparina e danaparoid vengono espressi, daltronde, in unit anti* fattore #a. a somministrazione endovenosa continua di eparina + praticata mediante una pompa da infusione. eparina non deve mai essere somministrata per via intramuscolare a motivo del rischio di formazione di ematomi al punto di iniezione. In via profilattica, lenoxaparina viene somministrata per via sottocutanea alla dose di /0 mg, due volte1die o di 20 mg, una volta1die, dopo gli interventi chirurgici. a terapia a dose piena con eno3aparina viene condotta con dose di 4 mg15g, ogni 46 ore, per via sottocutanea. Fondaparinux, molecola pentasaccaridica di sintesi, si lega con alte affinit ed attivit specifica allantitrombina con conseguente ed efficace inattivazione del fattore #a. ,etta molecola + caratterizzata da lungo tempo di emivita !47 ore" consentendo una somministrazione1die per via sottocutanea. Fondaparinux + efficace nella prevenzione e trattamento del tromboembolismo venoso.

Tossicit
! "morra#ie Il sanguinamento rappresenta il principale effetto sfavorevole delleparina. ,onne anziane e pazienti con insufficienza renale sono pi) soggetti ad emorragie. 8ono state descritte aumentata perdita di capelli ed alopecia reversibile. 9steoporosi e fratture spontanee caratterizzano la terapia eparinica a lungo termine. Il suo utilizzo cronico determina insufficienza mineralcorticoidea. $! %rombocitopenia da eparina a trombocitopenia da eparina !HI%" + uno stato di ipercoagulabilit sistemica ricorrente nell 4* 2: dei soggetti trattati con U$% per almeno ; giorni. I pazienti chirurgici presentano il rischio pi) elevato. &orbilit e mortalit da %I( sono correlate ad eventi trombotici. <i) fre.uente + la trombosi venosa, ma non + rara locclusione di arterie periferiche e centrali. I soggetti sviluppanti %I( devono sospendere 1eparina ed assumere un inibitore diretto della trombina o fondaparinux.

Controindicazioni
Leparina + controindicata in pazienti con %I(, ipersensibili al farmaco, emorragie in atto o con emofilia, trombocitopenia significativa, porpora, ipertensione di grado elevato, emorragie intracraniche, endocarditi infettive, tubercolosi in fase attiva, lesioni ulcerose del tratto gastrointestinale, con minaccia di aborto, carcinomi e viscerali ed affezioni epatiche o renali in stadio avanzato. Leparina non va utilizzata nei pazienti reduci da interventi chirurgici a livello di sistema nervoso centrale od apparato visivo n in soggetti in procinto di puntura lombare o blocco anestetico regionale.

Inibitori diretti della Trombina


=li inibitori diretti della trombina ! D%I" rappresentano una classe di farmaci relativamente recenti ad azione anticoagulante tramite legame diretto al sito attivo della trombina, in tal modo inibendone gli effetti. (ale fatto differenzia i ,(I dagli inibitori indiretti della trombina .uali eparina e &'% !si veda precedentemente". Irudina e bi&alirudina sono ,(I bivalenti in .uanto leganti sia il sito catalitico sia .uello attivo della trombina nonch un sito di ricognizione del substrato. e mela#atran sono piccole molecole leganti soltanto il sito attivo della trombina. Lirudina + inibitore specifico ed irreversibile della trombina ottenuto dalla saliva della sanguisuga, attualmente disponibile in forma ricombinante come lepirudina. livello dei trombi. Lepirudina risulta approvata per uso in pazienti con trombosi correlata a trombocitopenia eparino* indotta. Il farmaco viene escreto per via renale e deve essere usato con grande cautela in pazienti con insufficienza renale non sussistendo antidoti per esso. (ali complessi antigene*anticorpo non vengono eliminati per via renale, circostanza potenzialmente idonea a determinare un effetto anticoagulante potenziato. a bi&alirudina, altro inibitore bivalente della trombina somministrato per via endovenosa, + caratterizzata da rapido inizio e rapida estinzione delleffetto. Il farmaco ha un breve tempo di emivita; la clearance + renale per il 60: e metabolica per la .uota rimanente. coronarica percutanea. ar#atroban + una piccola molecola inibente la trombina ed approvata dalla $,? per luso in pazienti con %I(, in presenza od in assenza di trombosi od angioplastica coronarica. ?nche .uesto farmaco ha un breve tempo di emivita; esso viene somministrato per infusione endovenosa continua. a sua clearance dipende dalla funzionalit epatica richiedendosi, pertanto, riduzione del dosaggio in pazienti con affezioni epatiche. Lar#atroban dovrebbe prevalere in corso di insufficienza renale grave; la lepidurina sembrerebbe migliore in caso di marcata insufficienza epatica. o ximela#atran + un profarmaco ad uso orale che viene trasformato in melagatran. a bi&alirudina inibisce lattivazione piastrinica ed + stata approvata per limpiego in corso di angioplastica a sua azione + indipendente dallantitrombina e, pertanto, essa pu> raggiungere ed inattivare la trombina legata alla fibrina a r#atroban

@aratteristiche interessanti di 3imelagatran sono le prevedibili farmacocinetica e biodisponibilit, che consentono un dosaggio fisso e di ottenere una risposta anticoagulante determinata. (ali composti sono attivi .uanto e pi) delleno3aparima, non necessitano di controllo e non sembra abbiano importanti effetti di sanguinamento, n alla sospensione danno fenomeni di ipercoagulazione.

Warfarin ed anticoagulanti cumarinici


Chimica e farmacocinetica impiego clinico degli anticoagulanti cumarinici pu> ricondursi alla scoperta di una sostanza anticoagulante presente nel foraggio dolce immagazzinato e deteriorato determinante sindromi emorragiche nel bestiame. Il Aarfarin viene di solito impiegato come sale sodico ed + caratterizzato da biodisponibilit del 400:. Una .uota superiore al BB: del Aarfarin racemico + legata allalbumina plasmatica; tale fatto pu> contribuire alla lunga emivita plasmatica !/C ore" ed alla mancanza di escrezione urinaria del farmaco immodificato. Il Aarfarin di impiego clinico consiste in una miscela racemica caratterizzata da uguali ali.uote di due enantiomorfi. 8*Aarfarin levogiro + 2 volte pi) potente di D*Aarfarin destrogiro.

=li anticoagulanti cumarinici bloccano la E*carbossilazione di alcuni residui glutammici della protrombina e dei fattori FII, I# e # cos come gli anticoagulanti endogeni proteine @ e 8. ?l blocco consegue incompletezza delle molecole che risultano, pertanto, biologicamente inattive. ,etta carbossilazione proteica + fisiologicamente accoppiata alla deattivazione ossidativa della vitamina G. a vitamina deve, .uindi, essere ridotta per riattivarsi. =li anticoagulanti cumarinici prevengono il metabolismo della vitamina G epossido alla rispettiva forma idrochinonica attiva !fig. /2*C".

azione del 'arfarin richiede un tempo di latenza di ()*+ ore. coagulazione dipendenti dalla vitamina G.

effetto anticoagulante + la

risultante di inibizione parziale della sintesi e degradazione invariata dei .uattro fattori della ,osi iniziali di 'arfarin pi) elevate, superiori a circa ,-./ m#01#, anticipano linizio delleffetto anticoagulante; oltre tale dosaggio, la velocit di inizio delleffetto + indipendente dallentit della dose. Il trattamento con Aarfarin deve essere iniziato a dosi standard, /)*, m#, senza ricorrere ai dosaggi elevati. mg1die. intervallo necessario per stabilizzare inizialmente il tempo di protrombina + dellordine di una settimana; in seguito si richiedono, generalmente, dosi di mantenimento di 7*;

Tossicit
Il 'arfarin attraversa facilmente la barriera placentare e pu> determinare affezioni emorragiche nel feto. e proteine fetali, inoltre, evidenziate nel tessuto osseo e nel sangue possono essere interessate dal Aarfarin; il farmaco pu>, determinare gravi malformazioni apparenti alla nascita per difetti di formazione delle ossa. 8e ne deduce che il Aarfarin non deve mai essere somministrato durante la gravidanza. (alvolta, durante le prime settimane di terapia, si osservano fenomeni di necrosi cutanea con ridotta attivit della proteina @. Interazioni tra farmaci

I meccanismi farmacodinamici implicati nelle interazioni con il Aarfarin consistono in siner#ismo !emostasi compromessa, sintesi ridotta di fattori della coagulazione, come nel caso di affezioni epatiche", antagonismo competitivo !vitamina G" ed alterazione dei circuiti di controllo fisiologico per la vitamina G. e interazioni pi) pregiudizievoli con il Aarfarin sono .uelle che aumentano leffetto anticoagulante ed il rischio di emorra#ie. e pi) pericolose di tali interazioni sono .uelle, su base farmacocinetica. conH fenilbutazone sulfinpirazone! farmaci del gruppo dei pirazolonici

che non soltanto aggravano lIipoprotrombinemia, ma anche inibiscono la funzione piastrinica e possono determinare ulcere peptiche.

aspirina, le affezioni epatiche e lipertiroidismo incrementano gli effetti del Aarfarin in via farmacodinamica. e cefalosporine di terza generazione sopprimono, apparentemente, i batteri che producono vitamina G a livello intestinale e, come il Aarfarin, inibiscono direttamente la vitamina G* epossidoriduttasi. I barbiturici e la rifampicina provocano forte riduzione delleffetto anticoagulante in via farmacocinetica, con meccanismo di induzione degli enzimi epatici che trasformano metabolicamente il Aarfarin racemico. Farmacologia di base dei farmaci fibrinolitici

I farmaci fibrinolitici causano lisi rapida dei trombi per formazione di plasmina, proteasi serinica, a partire dal plasminogeno !zimogeno". -ssi, .uando somministrati per via endovenosa, determinano uno stato generalizzato di lisi. In tal modo sia i trombi a funzione emostatico*protettiva sia i trombo*emboli bersaglio sono soggetti ad azione di lisi. Farmacolo#ia a streptochinasi + una proteina sintetizzata dagli streptococchi che interagisce a livello del proattivatore del plasminogeno; il complesso enzimatico catalizza la trasformazione del plasminogeno inattivo a plasmina attiva. a streptochinasi viene somministrata in infusione endovenosa a dosaggio iniziale pari a 670.000 unit seguita da 400.000 unit1ora, di solito per 62*;6 ore. I pazienti con anticorpi antistreptococchi possono manifestare febbre, reazioni allergiche e resistenza alla terapia. L urochinasi + un enzima di provenienza umana e sintetizzato a livello renale, il .uale trasforma direttamente il plasminogeno in plasmina attiva. Lurochinasi richiede un dosaggio dattacco di /00.000 unit in 40 minuti ed un dosaggio di mantenimento pari a /00.000 unit1ora per 46 ore. a plasmina formata da .uesti attivatori nel contesto del trombo risulta esclusa dallazione delle antiplasmine plasmatiche, con effetto di lisi del trombo dal suo interno. anistreplasi ! 23 C" consiste di plasminogeno umano purificato e di streptochinasi batterica acilata per proteggere il sito attivo dellenzima. Il gruppo acilico si idrolizza spontaneamente dopo la somministrazione, liberando il complesso streptochinasi attivata*proattivatore. a preparazione + idonea alliniezione intra&enosa rapida, maggiormente selettiva per il coagulo e pi) attiva in senso trombolitico. Il plasminogeno pu> essere attivato anche da sostanze endogene denominate atti&atori tessutali del plasmino#eno 4t)2 5. -ssi attivano preferenzialmente il plasminogeno legato alla fibrina, con effetto fibrinolitico selettivo a livello del trombo. Il t)2 umano + ottenuto con il nome di alteplasi. Lalteplasi !t)2 " viene somministrata per infusione endovenosa alla dose di C0 mg entro la prima ora, seguita da una dose di 20 mg !60 mg1h".

a reteplasi corrisponde ad un altro t*<? umano; poich manca del settore pi) importante per il legame con la fibrina, possiede specificit pi) bassa del t2 per .uestultima. a reteplasi viene somministrata in due iniezioni endovenose in bolo, ciascuna di 40 unit ad intervallo di /0 minuti. a tenecteplasi rappresenta una forma mutante di t*<? con tempo di emivita pi) lungo e pu> essere somministrata per via endo&enosa; il farmaco + pi) fibrino*specifico del t*<?. lanistreplasi + somministrata alla dose di /0 unit entro /*7 minuti. Indicazioni uso di farmaci fibrinolitici per via endovenosa + indicato nei casi diH embolismo polmonare multiplo con instabilit6 emodinamica trombosi di &ene profondeinfarto acuto del miocardio a tenecteplasi viene somministrata in unico bolo endovenoso !0,7 mg15g". @ome singola iniezione endovenosa,

Farmacologia di base dei farmaci antipiastrinici


a funzione piastrinica + soggetta a regolazione da parte di tre tipi di farmaci. 4. Il 4J gruppo comprende sostanze di solito attive allesterno della piastrina tramite interazione a livello di recettori di membrana come le catecolamine, il collageno, la trombina e la prostaciclina. 6. Il 6J gruppo comprende invece sostanze sintetizzate allinterno delle piastrine ed interagenti con recettori di membrana come l D2, le prosta#landine D+ ed "+ e la serotonina. /. Il /J gruppo annovera sostanze sintetizzate allinterno delle piastrine e che interagiscono allo stesso livello come gli endoperossidi prostaglandinici, il trombossano A2, i nucleotidi ciclici cAMP e cGMP e gli ioni calcio.

Kel contesto delle sostanze predette possono inserirsi due meccanismi dimostrati validi per i farmaci ad azione piastrino*inibitoriaH *! inibizione del metabolismo prosta#landinico !aspirina" +! inibizione della##re#azione piastrinica indotto da ?,< !clopido#rel, ticlopidina" 7! blocco dei recettori =< IIb1IIIa piastrinici !abciximab, tirofiban ed eptifibatide". Dipiridamolo e cilostazolo rappresentano ulteriori farmaci antipiastrinici.

Aspirina
I farmaci ad azione antagonistica su .uesto meccanismo interferiscono sullaggregazione piastrinica in vitro e prolungano il tempo di emorragiaH laspirina + il prototipo di .uesta classe di farmaci. aspirina inibisce la sintesi del trombossano ?6 tramite acetilazione irreversibile dellenzima ciclossigenasi. ?ltri salicilati e $?K8 inibiscono tale enzima evidenziando, peraltro, un effetto pi) breve poich non acetilano lenzima; la loro azione +, dun.ue, reversibile. utilizzo di /67 mg1die + stato approvato per la profilassi primaria dellinfarto miocardico, ma + indispensabile usare cautela in .uesto uso.

Clopidogrel & Ticlopidina


Clopido#rel e ticlopidina riducono laggregazione piastrinica inibendo la via dellA P nelle piastrine. Questi farmaci sono derivati tienopiridinici ad azione antipiastrinica mediante inibizione irreversibile del legame tra ?,< e suo recettore piastrinico. -ssi non hanno effetto sul metabolismo prostaglandinico, al contrario dellaspirina. impiego di clopido#rel o ticlodipina a scopo antitrombotico costituisce attuale pratica abituale in pazienti ospitati in unit coronariche. -ffetti sfavorevoli di ticlopidina sonoH nauseadispepsiadiarreaemorra#ieleucopenia!

Il dosaggio del farmaco + pari a +/, m# x + &olte al giorno; esso + particolarmente utile nei soggetti non tolleranti laspirina. ,osi di ticlopidina inferiori a /,, m#0die possono essere efficaci con pi) scarsi effetti avversi. Clopido#rel ha meno effetti avversi della ticlopidina e di rado d luogo a neutropenia. -sso + preferito alla ticlopidina a ragione del profilo pi) vantaggioso per effetti sfavorevoli e dei livelli di dosaggio. a dose di mantenimento del farmaco + di ./ m#0die, idonea a determinare massima inibizione piastrinica. a durata delleffetto antipiastrinico + di .)*, #iorni. 2rasu#rel + un profarmaco tienopiridinico. che, come gli analoghi clopidogrel e ticlopidina, agisce attraverso un metabolita attivo sul recettore piastrinico, comportandosi da antiaggregante piastrinico. ?vrebbe maggior rapidit di azione ed efficacia rispetto al clopidogrel, con cui condivide le indicazioni.

Blocco dei recettori piastrinici GP IIB IIIA


=li inibitori delle #licoproteine IIb0IIIa vengono impiegati in pazienti con sindromi coronariche acute. ,etti farmaci agiscono a livello del complesso recettoriale piastrinico IIb1IIIa. Labciximab, anticorpo monoclonale anti*complesso IIb1IIIa comprendente il recettore alla &ibronectina, + stato il primo farmaco approvato di .uesta classe per impiego in corso di intervento coronarico percutaneo e di sindromi coronariche acute. Fiene somministrato per via parenterale. Leptifibatide + un analogo della se.uenza estrema carbossi*terminale sulla catena L del fibrinogeno, responsabile del legame di .uestultimo al recettore. Fiene somministrato per via parenterale. Il tirofiban + una piccola molecola con propriet simili. !ptifibatide e tirofiban bloccano il legame di agonisti al recettore IIb1IIIa mediante occupazione dello stesso, ma non bloccano il recettore alla vibronectina. Fengono somministrati per via parenterale.

Altri farmaci antipiastrinici

Il dipiridamolo + un vasodilatatore inibente la funzione piastrinica tramite inibizione della captazione di adenosina e dellattivit della fosfodiesterasi del c8M2. ,i per s, il farmaco ha effetto scarso e non efficace. Il dipiridamolo con aspirina !+/ m#" + ora disponibile per la profilassi secondaria della malattia cerebrovascolare ischemica. Il cilostazolo + un pi) recente inibitore fosfodiesterasico determinante vasodilatazione ed inibizione dellaggregazione piastrinica. I lipidi plasmatici sono trasportati da complessi macromolecolari particolari chiamati ilpoproteine. ?lcune alterazioni metaboliche, caratterizzate da aumenti della concentrazione delle lipoproteine nel plasma, sono infatti denominati iperlipoproteinemie o iperlipidemie. e due principali conseguenze cliniche delle iperlipoproteinemie sonoH *! pancreatite acuta +! aterosclerosi! a pancreatite acuta si verifica in pazienti con marcata iperlipemia. e lipoproteine che contengono apolipoproteina !apoproteina, apo" M*400 sono state identificate come i trasportatori dei lipidi nelle pareti delle arterie. e lipoproteine aterogene possono essere a bassa densit6 !LDL", a densit6 intermedia !IDL" e a densit6 molto bassa !9LDL", nonch lipoproteine Lp!a". e componenti cellulari caratteristiche nella placca aterosclerotica sono le cellule schiumose, che sono macrofagi trasformati e cellule muscolari lisce piene di esteri di colesterolo. e lipoproteine ad alta densit6 !HDL" esplicano diversi effetti antiaterogeni. -sse partecipano a processi metabolici che allontanano il colesterolo dalla parete arteriosa ed inibiscono lossidazione di lipoproteine atero#ene.

Inibitori competiti!i della "#G$CoA reduttasi %Inibitori della reduttasi& '(tatine)*


Questi composti sono strutturalmente analoghi dell%&=*@o? !/*idrossi*/*metilglutaril*coenzima ?". a HM8)Co riduttasi media la prima tappa obbligata nella biosintesi degli steroli. e forme che + attive degli inibitori della riduttasi sono analoghi strutturali dellintermedio dellHM8)Co

formato dalla %&=*@o? riduttasi nella sintesi del mevalonato. Lo&astatina, ator&astatina, flu&astatina, pra&astatina, sim&astatina e rosu&astatina appartengono a .uesta classe. -ssi sono moto efficaci nel ridurre le LDL. ?ltri effetti comprendono diminuiti stress ossidativo e infiammazione vascolare insieme ad una aumentata stabilit delle lesioni aterosclerotiche. C+imica e farmacocinetica Lo&astatina e sim&astatina sono profarmaci inattivi in forma lattonica che vengono idrolizzati nel tratto gastrointestinale a N*ossidrilderivati attivi, mentre la pra&astatina presenta un anello lattonico aperto. tor&astatina, flu&astatina e rosu&astatina sono analoghi strutturali contenenti assorbimento delle dosi di inibitori della %&=*@o? riduttasi fluoro che sono attivi come tali.

somministrati per os varia da circa il 20: al ;7:, tranne la flu&astatina che + assorbita .uasi completamente. (utti gli inibitori della riduttasi subiscono un elevato effetto di primo passaggio nel fe#ato. a maggior parte della dose assorbita + escreta con la bile, laltra parte + escreta con le urine. emivita plasmatica di .uesti farmaci varia da 4 a / ore, tranne che per la ator&astatina la cui emivita + di 42 ore, e la rosu&astatina, che ha una emivita di 4B ore. Indicazioni terapeutic+e e posologia =li inibitori dellHM8)Co riduttasi sono utili, da soli o associati a resine leganti gli acidi biliari o allniacina, nel trattamento delle iperlipoproteinemie caratterizzate da elevati livelli di dovrebbero essere somministrati ai bambini, tranne .uelli con ipercolesterolemia familiare. =eneralmente, lassorbimento !con leccezione della pravastatina" + aumentato se lassunzione avviene con i pasti. e dosi giornaliere di lo&astatina variano da *, a (, m#. , . Donne #ra&ide, o che allattano non dovrebbero essere trattate con tali farmaci. Questi, inoltre, non

a pra&astatina + altrettanto potente della lovastatina fino alla dose massima giornaliera raccomandata, (, m#. a sim&astatina + 6 volte pi) potente ed + data in dosi giornaliere di 7*O0 mg. a flu&astatina, se data in dosi giornaliere di *,)(, m#, + due volte meno potente della lo&astatina. Lator&astatina + somministrata a dosi di *,)(, m# al giorno e la rosu&astatina, il farmaco pi) efficace nellipercolesterolemia grave, + somministrata a dosi di /):, m# al giorno.

Tossicit
Aumento delle transaminasi plasmatiche !fino a / volte i valori normali" si verificano in alcuni pazienti trattati con inibitori della riduttasi. Questo effetto pu> provocare epatotossicit6 pi) grave. I pazienti con effetti epatotossici possono avere diminuzione improvvisa di LDL, malessere ed anoressia. Il trattamento dovrebbe essere sospeso immediatamente in .uesti pazienti. In alcuni pazienti trattati con inibitori della riduttasi si osservano aumenti pi) modesti, di solito intermittenti, della attivit creatinchinasica !C;" plasmatica. (ali aumenti sono di fre.uente associati ad intensa attivit fisica. 8e il farmaco non + sospeso, ne pu> risultare rabdomiolisi con mioglobinuria, che pu> provocare insufficienza renale. 8ebbene non ancora riportata con la fluvastatina, dovrebbe essere prevista la possibilit di una miopatia. a miopatia pu> presentarsi in corso di monoterapia, ma la sua fre.uenza + aumentata in pazienti che ricevono contemporaneamente un inibitore della riduttasi ed alcuni altri farmaci. 8e compaiono significativi dolori muscolari, flaccidit o debolezza muscolare, la creatinchinasi dovrebbe essere misurata immediatamente ed il farmaco sospeso. rapidamente con la sospensione della terapia. a miopatia regredisce

,iacina %Acido ,icotinico*


a niacina !ma non la nicotinamide" diminuisce F , , , e p!a" nella maggior parte dei

pazienti con diverse forme di iperlipidemia. 8pesso, essa aumenta significativamente i livelli di

%, . a niacina !vitamina M/" si trasforma nellorganismo nell ammide che va a far parte del nicotinamide*adenin*dinucleotide !K?,". - escreta nelle urine inalterata e sotto forma di diversi altri metaboliti. Meccanismo dazione Il principale meccanismo di azione della niacina probabilmente implica linibizione della secrezione delle F , , con conseguente diminuita produzione di la mobilizzazione del colesterolo dai depositi tessutali. a niacina, .uando utilizzata in associazione con resine leganti gli acidi biliari o un inibitore della riduttasi, + in grado di normalizzare i livelli di , nella maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote e altre forme di ipercolesterolemia. Questa associazione di farmaci + anche indicata in alcuni casi di sindrome nefrosica. <er un trattamento dellipercolesterolemia familiare eterozigote, generalmente si somministrano 6*C g di niacina al giorno per os; .uesta dose non dovrebbe essere superata. <er altri tipi di ipercolesterolemia e per lipertrigliceridemia, dosi giornaliere per os di 4,7*/,7 g sono generalmente sufficienti. Il farmaco dovrebbe essere somministrato a dosi refratte ai pasti, iniziando con 400 mg 6*/ volte al giorno ed aumentando gradualmente la dose. Tossicit Kella maggior parte dei pazienti si verifica, allinizio del trattamento farmacologico o .uando la dose di farmaco viene aumentata, uninnocua &asodilatazione cutanea o una fastidiosa sensazione di caldo dopo ogni somministrazione. 8ono stati documentati casi di prurito, eruzioni, cute secca. In alcuni pazienti si hanno anche nausea e dolori addominali. <u> comparire grave epatotossicit6 che richiede la sospensione del farmaco. Iperuricemia si presenta in circa un .uinto dei pazienti trattati e occasionalmente precipita un attacco di gotta. , . Il farmaco non ha effetto sulla produzione di acidi biliari. a escrezione degli steroli neutri con le feci aumenta notevolmente per

Fibrati
8emfibrozil e fenofibrato riducono i livelli di F , e, in alcuni pazienti, anche le , . Un altro analogo strutturale, il bezafibrato. Il #emfibrozil + assorbito in misura considerevole dallintestino e si lega fortemente alle proteine plasmatiche. - sottoposto al circolo enteroepatico ed oltrepassa facilmente la barriera placentare. a sua emivita plasmatica + di 4 ora e mezza. Il ;0: + eliminato attraverso i reni, per la maggior parte inalterato.

Fenofibrato + disponibile come metil*estere che + idrolizzato nellintestino. emivita plasmatica dei fenofibrato + di +, ore e tale farmaco + escreto come glucuronide nelle urine e per il 67: circa + eliminato nelle feci.

#eccanismo d-azione
Questi farmaci agiscono principalmente come ligandi di un recettore nucleare regolatore della trascrizione, il recettore aproliferatore attivato dei perossisomi !22 <a". -ssi aumentano la lipolisi dei trigliceridi delle lipoproteine mediante la L2L. a lipolisi intracellulare del tessuto adiposo + diminuita. 8i verifica una diminuzione dei livelli plasmatici d 9LDL, dovuta parzialmente a diminuita secrezione da parte del fegato. dei livelli di , . In altri, tuttavia, soprattutto in .uelli con iperlipidemia combinata, i livelli di , colesterolo %, . a dose generalmente consigliata di #emfibrozil + di =,, m# per os *)+ &olte al giorno. al giorno. assorbimento di gemfibrozil aumenta con la sua somministrazione ai pasti. a spesso aumentano, mentre .uelli di trigliceridi si riducono. 8i ha un moderato aumento dei livelli di

posologia del fenofibrato + da una a tre compresse da 2O mg !o una singola compressa da 427 mg"

Tossicit
8ono stati riportati raramente casi di eruzioni cutanee, sintomi gastrointestinali, miopatia, aritmie, ipo1aliemia, elevati livelli di transaminasi e fosfatasi alcalina nel sangue. In alcuni pazienti si ha diminuzione dei leucociti o dellematocrito. -ntrambi i farmaci potenziano lattivit degli anticoagulanti cumarinici ed indandionici, per cui le dosi di .uesti farmaci devono essere ridotte durante la terapia con fibrati. I fibrati dovrebbero essere somministrati con cautela nei pazienti con patologie delle vie biliari e in donne, individui obesi.

.esine leganti gli acidi biliari


Il colestipolo e la colestiramina sono utili solo nel trattamento delle iperlipoproteinemie che comportano aumentati livelli delle aumenti del livello delle F , . , . Kei pazienti con ipertrigliceridemia associata ad elevati livelli di , , durante il trattamento con le resine leganti gli acidi biliari si possono manifestare

C+imica e farmacocinetica
Colestipolo e colestiramina sono resine, costituite da polimeri molto grandi, scambiatrici di cationi, insolubili in ac.ua. -sse legano gli acidi biliari nel lume intestinale, prevenendone il riassorbimento. =li acidi biliari sono scambiati col cloro che viene rilasciato dal sito di legame dellammonio .uaternario cationico, mentre la resina non viene assorbita. #eccanismo d-azione =li acidi biliari, sono riassorbiti per circa il B7: nel di#iuno e ileo. ,opo somministrazione delle resine leganti gli acidi biliari la loro escrezione aumenta fino a 40 volte. aumento della clearance degli acidi biliari provoca aumento del metabolismo del colesterolo ad acidi biliari nel fegato attraverso ;P*ossidrilazione, normalmente controllata con meccanismo di retroinibizione negativa dagli acidi biliari.

Il colestipolo e la colestiramina sono disponibili come preparazioni granulari. - necessario aumentare la posologia da 2 o 7 g fino a 60 g al giorno per os. <erch leffetto sia massimo, sono necessarie dosi di /0*/6 g al giorno. a dose abituale per un bambino + di 40*60 g al giorno. I granuli contenenti le resine leganti gli acidi biliari sono mescolate con succo di frutta o ac.ua e lasciate idratare per un minuto. Tossicit =li effetti collaterali pi) comuni sono stipsi ed una sensazione di #onfiore addominale facilmente alleviabile con lingestione di fibre. diarrea. e resine leganti gli acidi biliari possono ridurre 4assorbimento di alcuni farmaci comeH glicosidi digitalici, tiazidi'arfarintetraciclinatiroxinasali di ferropra&astatina- flu&astatinaacido folicofenilbutazoneaspirinaacido ascorbico! Inibitori dell-assorbimento intestinale degli steroli Lezetimibe + il primo rappresentante di un gruppo farmaci capace di inibire selettivamente lassorbimento intestinale dei fitosteroli e del colesterolo assunti con la dieta. Il suo effetto principale + costituito dalla riduzione dei livelli di " ". Lezetimibe + assorbito e coniugato nellintestino ad un #lucuronide attivo e raggiunge i livelli massimi nel sangue in *+)*: ore. - soggetto a circolazione enteroepatica e la sua emivita + di ++ ore. @irca 4 O0: del farmaco + escreto con le feci. Kon si hanno significative interazioni con 'arfarin o digossina. e resine leganti gli acidi biliari non dovrebbero essere somministrate nei pazienti con di&erticolite. ? volte sono stati riportati casi di pirosi #astrica e

"ezetimibe + un inibitore selettivo dellassorbimento intestinale di colesterolo e fitosteroli. Una proteina di trasporto, sembra essere il bersaglio del farmaco. -sso + efficace anche in assenza di colesterolo proveniente dalla dieta perch inibisce il riassorbimento del colesterolo escreto nella bile. effetto sullassorbimento del colesterolo + costante per un dosaggio di /)+, m#0die. <erci>, + usata una dose giornaliera di *, m#. a riduzione media di LDL in pazienti con ipercolesterolemia primaria trattati con ezetimibe + di circa il 4O:. -sso + anche efficace sinergicamente con gli inibitori della riduttasi, producendo riduzioni fino al 67: nelle , colesterolo.

Tossicit
Lezetimibe non + un substrato del citocromo 2:/,. Fi + una bassa incidenza di alterata funzione epatica reversibile, con un aumento dellincidenza .uando associato ad un inibitore della riduttasi. a miosite + stata riportata raramente.

Trattamento con associazione di farmaci


4. Fibrati e resine leganti gli acidi biliari # iperlipidemia famigliare" 2$ Inibitori della "#G$CoA riduttasi e resine leganti gli acidi biliari #ipercolesterolemia famigliare% &$ ,iacina e resine leganti gli acidi biliari #ipercolesterolemia famigliare% '$ ,iacina e inibitori della riduttasi #ipercolesterolemia famigliare% ($ Inibitori della riduttasi ed ezetimibe #ipercolesterolemia famigliare% )$ Inibitori della riduttasi e fibrati # iperlipoproteinemia famigliare% *$ Associazione triplice di resine leganti gli acidi biliari/ niacina ed inibitori della riduttasi #iperlipidemia grave%