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Farmaci del tratto gastroenterico

Bisogna riservare il termine di Gastrite solo a casi in cui sia presenti alterazioni flogistiche della mucosa gastrica istologicamente documentate. Classificazione di Sidney: gastrite acuta gastrite cronica gastriti speciali (linfocitaria, eosinofila, granulomatosa ecc) Presentazione clinica: La gastrite per se asintomatica. La possibile associazione con altre patologie ulcera, dispepsia non ulcerosa e cancro verosimilmente la causa dei disturbi lamentati dal paziente. Gastriti acute: causata da composti chimici, farmaci antinfiammatori, alcool, caustici, stress. Laspetto macroscopico rappresentato da edema, congestione ed iperproduzione di muco, mentre gli infiltrati flogistici nella lamina propria sono scarsi. Possono comparire emorragie focali ed infine si possono avere erosioni multiple. Gastriti croniche: Gastriti croniche superficiali: linfiltrazione flogistica limitata allo strato foveolare della mucosa Gastriti croniche atrofiche: linfiltrazione flogistica interessa tutto lo spessore della mucosa gastrica ed associata a gradi variabili di atrofia ghiandolare. La mucosa costituita da strutture tubulari rivestite da epitelio di tipo intestinale metaplastico. H. pilori alla base della maggior parte di gastriti croniche. Elementi morfologici costitutivi: a) Infiammazione -> linfociti/plasmacellule/macrofagi -> PMN neutrofili (gastrite attiva) -> PMN eosinofili NB. Linfiltrazione linfoide pu essere non infiammatoria ma linfomatosa a) Alterazioni rigenerative iperplastiche dellepitelio (reattive allinfiammazione) b) Iperplasia delle cellule endocrine c) Atrofia mucosa da fibrosi d) Metaplasia intestinale -> cellule caliciformi, di Paneth, enterociti -> tipo intestinale (maturo) sialomucine -> tipo colico (immaturo) solfomucine f) Displasia su metaplasia Gastrite cronica associata ad h. pylori.: 2 possibili quadri: -gastrite cronica antrale: il quadro istologico caratterizzato da gastrite cronica antrale che interessa diffusamente la mucosa superficiale. Non ha tendenza ad espandersi in profondit e non evolve in gastrite atrofica. -pangastrite: inizia come una forma di gastrite superficiale attiva ed evolve in una gastrite atrofica associata a metaplasia intestinale. In questi pazienti latrofia ghiandolare porta con landare del tempo ad una ipocloridria, ma non si arriva mai ad una completa acloridia. Evoluzione: Displasia su metaplasia -> adenocarcinoma Linfomi (Maltomi) Gastrite cronica autoimmunitaria: una gastrite cronica atrofica associata a metaplasia intestinale. Anticorpi diretti contro fattore intrinseco, o contro fattore intrinseco VitB12, o contro le cellule parietali.

Sono presenti auto-anticorpi anticellule parietali gastriche ed anti-fattore intrinseco. E spesso associata a tiroiditi autoimmuni ed al diabete di Insulino dipendente E localizzata a livello del fondo gastrico E presente: Acloridria

Ipergastrinemia Anemia perniciosa Iposideremia

Disturbi peptici acido-correlati: Ruolo fondamentale della secrezione acida comune a tutti i disturbi! Comprendono: - Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE o GERD) - Ulcera peptica benigna dello stomaco e del duodeno - Ulcere da farmaci antiinfiammatori (FANS) - Sindrome di Zollinger-Ellison

Reperti istologici: a) Aumento di spessore dello strato basale b) Allungamento delle papille (>50%) c) Infiltrazione infiammatoria di PMN neutrofili/eosinofili (non sempre presente)

Complicanze: stenosi, ulcera peptica, esofago di Barret (metaplasia intestinale con epitelio colonnare. Lesofago di Barret una lesione potenzialmente maligna, nel 10% dei casi si trasforma in adenocarcinoma dellesofago).

Lulcera peptica una lesione di continuo localizzata con maggiore frequenza nel duodeno e nello stomaco ma che pu colpire anche altri tratti del tubo digerente, determinata dallazione del succo gastrico. Si trovano in genere nella piccola curva gastrica, nellantro o nel bulbo duodenale. una lesione crateri forme contenente materiale necrotico, con necrosi coagulativa, tessuto di granulazione e sclerosi. Il tessuto circostante di solito un quadro di gastrite cronica atrofica con metaplasia (h. pylori danneggia le ghiandole, queste producono localmente meno muco e sono pi sensibili allattacco degli acidi). Se non supera la muscolaris mucosae si parla di erosione, altrimenti di ulcera vera e propria. Fattori genetici concordanza del 50 % in caso di gemelli omozigoti Presente nel 20 50 % dei familiari con Ulcera Peptica Rischio aumentato nei soggetti 0 positivi e associazione con alcuni sottotipi dellHLA (B5, B12, Bw35) Fattori ambientali Fumo di sigaretta Helicobacter Pylori presente nell80 % delle UG e 95 % delle UD FANS Fattori dietetici ed alcool Fattori psicologici Stress Shock, Ustioni, Gravi traumi, malattie SNC, malattie sistemiche gravi

Circa 1/3 dei pazienti presenta una complicanza nel corso della propria storia clinica. Emorragia: 15 20 % delle UD e 10 % delle UG Perforazione-Penetrazione: 10 % delle UD e 5 % delle UG Stenosi: 5 % delle UP

Terapia dellulcera e della MRGE


Obiettivi del trattamento: Risoluzione della sintomatologia dolorosa Prevenzione delle complicanze Cicatrizzazione Prevenzione della recidiva Farmaci disponibili

Inibizione della secrezione acida (Anti H2, Inibitori della Pompa Protonica) Promozione aspecifica dei meccanismi di difesa

Gastro protezione Eradicazione dellHP (antibiotici) Modificare le abitudini di vita: Abolire il fumo di sigaretta Pasti ben bilanciati ed ad orari regolari Evitare cibi speziati, acidi o ad elevato contenuto lipidico Evitare il caff a digiuno Evitare lalcool a digiuno

LINEE GUIDA TRATTAMENTO GERD:

Farmaco: ANTAGONISTI H2 (cimetidina, ranitidina, nizatidina, famotidina) in ordine crescente di affinit per il recettore Meccanismo dazione: antagonisti competitivi del recettore dellistamina H2 (che attiva sulle cellule parietali la via della sintesi di cAMP e la secrezione gastrica) sono utili soprattutto nella inibizione della secrezione basale di acidit nelle ore notturne. Si somministrano prima di coricarsi. Farmacocinetica: OS (prima di coricarsi), emivita brevi ma effetto terapeutico da 6 ore (cimetidina) a 12 ore (famotidina), eliminazione renale (occorre correzione della dose per IRC), scarso metabolismo epatico. Usi in terapia: cicatrizzazione delle ulcere gastriche e duodenali, trattamento della MRGE non complicata, profilassi delle ulcere da stress. Effetti collaterali: non frequenti ma importanti come ginecomastia, impotenza (uomo) e nella donna galattorrea per interazione antagonista con recettore degli androgeni e inibizione dellidrossilazione dellestradiolo via CitP450; sono di solito dovuti a trattamento protratto con cimetidina. La cimetidina inibisce il CitP450 e quindi modifica il metabolismo di warfarin, caffeina, alcune benzodiazepine,

antidepressivi triciclici, Calcio antagonisti, fenitoina. Sconsigliato il loro uso in gravidanza, visto che passano la placenta, anche se non sono stati documentati effetti teratogeni.

Farmaco: INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA o IPP (omeprazolo, pantoprazolo, lansoprazolo, rabeprazolo, esomeprazolo) Meccanismo dazione: sono dei profarmaci che richiedono attivazione in ambiente acido (pH inferiore a 4,5) e questo molto importante perch si attivano solo nello stomaco ma non in altri organi con pompe protoniche come il rene. Dopo lassorbimento intestinale, si accumulano nei canalicoli delle cellule parietali ( ph acido) e vengono attivati a sulfenamide tetraciclica che si lega alle cisteine della pompa protonica in modo irreversibile (e quindi la secrezione acida pu avvenire solo dopo risintesi di nuove molecole); quindi, nonostante essi abbiano t1/2 breve 1h, il loro effetto molto lungo (24-48h). Farmacocinetica: OS prima dei pasti 2 volte/die come formulazioni protette perch sono acido labili (ma anche e.v. per lurgenza), nellintestino sono assorbite, alto legame con le proteine plasmatiche, metabolismo epatico citocromiale. Il pantoprazolo viene metabolizzato da una sulfotrasferasi e non dai Cyt; per questo quello con meno interazioni farmacologiche. Le dosi dipendono dalla gravit della patologia: vanno da20a40mg/die o 2volte al giorno. Usi in terapia: cicatrizzazioni di ulcere gastriche e duodenali, trattamento della MRGE (anche resistente a antagonisti H2), terapia della sindrome Zollinger-Ellison (gastrinoma con ipercloridria), ulcere da FANS. Effetti collaterali: pochi effetti collaterali e lievi come nausea, stipsi o diarrea. Possono interferire col metabolismo di altri farmaci (Farmaci di uso comune che sono metabolizzati dagli stessi sistemi di fase I: Benzodiazepine, Steroidi orali, Anticoagulanti, Carbamazepina, Diclofenac , Ibuprofene , Propanololo, Nifedipina, Fenitoina , Digossina) Gli effetti collaterali di questi farmaci possono diventare evidenti dopo che la terapia con PPI iniziata. Il pantoprazolo metabolizzato soprattutto da un enzima di fase1 minori interazioni farmacologiche. Il trattamento cronico riduce lassorbimento di B12 e pu causare ipergastrinemia che potrebbe predisporre alla secrezione di acido dopo la terapia. Farmaco: MISOPROSTOLO Meccanismo dazione: analogo sintetico della PGE1 con aumento dellefficacia e dellattivit rispetto alla PGE2; infatti la PGE2 stimola a livello gastrico la produzione di muco e bicarbonato e la vasodilatazione (mucosa) e a livello delle cellule parietali, tramite il recettore EP3 connesso alla Gi, la diminuzione della produzione acida. Farmacocinetica: OS, 200g 4 volte/die, emivita 20-30min, metabolismo epatico (non va dato con antiacidi) Usi in terapia: approvato per diminuire o prevenire le lesioni mucosali dovute dalluso di FANS (poich i FANS riducono la sintesi di prostaglandine attraverso linibizione delle COX, gli analoghi sintetici delle prostaglandine offrono un approccio razionale per la riduzione del danno alla mucosa indotta da FANS. Effetti collaterali: diarrea, dolore addominale e crampi nel 30% dei pazienti; pu riacutizzare le IBD e non va dato in gravidanza perch pu potenziare le contrazioni uterine (poco usato a causa dei suoi effetti collaterali e per la scomodit della quadruplice somministrazione giornaliera).

Farmaco: SUCRALFATO un gastroprotettore. Meccanismo dazione: ll sucralfato un polisaccaride solforato complessato con Alluminio che in ambiente (con pH < 4) polimerizza e produce, in combinazione con idrossido di alluminio, un gel vischioso che aderisce alle mucose (per almeno 6 ore); inibisce lidrolisi delle proteine cellulari delle mucose indotta da pepsina e acido, impedendo la corrosione e quindi le ulcere, ma si visto che stimola anche la liberazione di prostaglandine e di EGF. Pu inoltre legarsi ai Sali biliari e per tale motivo da alcuni viene usato per trattare esofagiti o gastriti da reflusso biliare. Farmacocinetica: a stomaco vuoto 1 ora prima dei pasti (somministrato 2 ore dopo lassunzione di altri farmaci). Non assumere insieme ad antiacidi, o antisecretivi che ne ritarderebbero lattivazione. Dose 4g/ die Usi in terapia: profilassi delle ulcere da stress, soprattutto in soggetti compromessi.

Effetti collaterali: stipsi nel 2%, evitato nei soggetti con IRC per rischio intossicazione da alluminio. Pu inibire lassorbimento di alcuni farmaci come fenitoina, digossina, cimetidina, ketoconazolo, fluorochinolone Farmaco: ANTIACIDI neutralizzano acidit, portando il Ph a 5; ci impedisce attivazione del pepsinogeno. Bicarbonato sodico (NaHCO3) effetto molto rapido ed efficace ma di breve durata perch viene rapidamente assorbito a livello gastrico; porta allassorbimento di sodio e basi in quantit elevate, con rischio alcalosi; ecco perch poco usato e si preferiscono gli antiacidi contenenti Al e Mg che non sono assorbiti, e quindi pi sicuri. Carbonato di calcio (CaCO3) efficace in breve tempo, ma produce eruttazioni che possono portare alla risalita di acidi nel tratto esofageo. Si possono avere sovraccarichi di calcio con precipitazione a livello renale e quindi insufficienza, soprattutto se somministrato insieme a alimenti ricchi di calcio come i latticini. Magaldrato un complesso di Al3+ e Mg2+ che in ambiente acido produce una soluzione bilanciata di Al(OH)3 e Mg(OH)2. Si ha un effetto neutralizzante stabile ed abbastanza prolungato e soprattutto si ha un effetto bilanciato sulla motilit intestinale (Alluminio provoca stipsi per rilassamento muscolatura liscia intestinali, mentre Mg ha effetti opposti). Simeticone un surfactante che riduce il contenuto gastrico di gas, e quindi il reflusso di acido nellesofago. Viene associato in preparazioni, con gli antiacidi. Usi in terapia: poco utilizzati nella pratica odierna se non nelle dispepsie lievi. Effetti collaterali: in passato, quando venivano somministrate alte dosi di bicarbonato di sodio e carbonato di calcio assieme al latte per il trattamento delle ulcere, si poteva instaurare la Sindrome da latte e alcali con alcalosi, ipercalcemia precipitazione di Ca nel rene e insufficienza renale. ALTRE MOLECOLE: Pirenzepina antagonista M1 e non vengono pi utilizzati a causa degli effetti collaterali anticolinergici (siccome il recettore delle cellule parietali lM3, essi agiscono su M1 posti nei gangli, inibendo rilascio di Ach dal n post-gangl). I composti del bismuto promuovono la produzione di muco e carbonati tramite la sintesi di PG endogene, hanno attivit antibatterica e si usano solo in combinazione, in schemi terapeutici per leradicazione dellH.pylori. Antagonisti CCK2 sono ancora in fase sperimentale

Diagnosi di Helicopacter Pylori: Metodi invasivi Istologicamente su biopsie gastriche Test rapido allureasi: la scissione dellurea in bicarbonato e ioni ammonio innalza il pH del medium da 6.8 a 8.4 ed il fenolo presente cambia colore: da giallo a rosso. Esame colturale: test non routinario e di difficile esecuzione Metodi non invasivi Urea breath test (UBT): si somministra urea marcata con C13 e si valuta la presenza di CO2 marcata nella aria espirata Sierologia: ricerca degli anticorpi specifici (IgG, IgA ed IgM) nel siero. Ricerca degli antigeni batterici nelle feci Terapia dellHelicobacter Pilori: un bacillo Gram negativo associato allo sviluppo di gastrite, ulcere peptiche gastriche e duodenali, adenocarcinomi gastrici e linfomi gastrici a cellule B. Il regime terapeutico ideale per leradicazione deve utilizzare due o tre antibiotici contemporaneamente visto il rapido sviluppo di resistenze pi terapia anti-acido per minimo 2 settimane: quindi un inibitore di pompa (o ranitidina bismuto) e 2 o 3 antibiotici compresi tra metronidazolo, claritromicina, amoxicillina e doxaciclina.

Farmacologia del vomito


In presenza di una intossicazione acuta con sostanze ingerite per via orale, il vomito pu essere indotto a scopo terapeutico per favorire lallontanamento del tossico ed impedirne lassorbimento. Farmaco: SCIROPPO DI IPECACUANA Contiene lacaloide emetina che ha azione irritante diretta sulla mucosa gastrica e stimola i recettori 5-HT3 della CTZ; il vomito insorge in 20-30 minuti dallassunzione. Gli effetti collaterali: diarrea, sonnolenza e letargia. Farmaco: APOMORFINA Derivato della morfina con struttura analoga alla dopamina ed effetto agonista sui recettori D2 (che nel CTZ stimolano il vomito); leffetto rapido, di solito in 5 minuti. Iniezione sottocutanea (6mg). Pu dare sedazione e per questo non va dato a pazienti intossicati con farmaci ad azione deprimente il SNC.

i processi di nausea e vomito e i processi autonomini ad essi associati sono coordinati da un centro del vomito situato nella formazione reticolare laterale del tronco cerebrale medio, adiacente alla zona di stimolazione chemorecettoriale (CTZ) dellarea postrema alla base del quarto ventricolo e del nucleo del tratto solitario del nervo vago. Nella CTZ vi sono elevate concentrazioni di recettori per: Serotonina (5HT3) Dopamina (D2) Oppioidi

Antiemetici:

Mentre il NTS ricco di recettori per: Encefalina Istamina Acetilcolina Serotonina

Farmaco: ANTIMUSCARINICI (atropina, scopolamina) Passano agevolmente la BEE ed agiscono nel centro del vomito e nei nuclei vestibolari, per questo sono molto attive nei confronti del vomito indotto dal movimento. Assunte per OS (possibili

preparazioni in cerotti di scopolamina), leffetto dura 4-6ore. Possono dare i classici effetti antimuscarinici periferici (xerostomia, midriasi, anidrosi) ma anche centrali perch passano la BEE (sonnolenza- non dare in sogg che devono avere un buon stato di vigilanza). Farmaco: ANTISTAMINICI (prometazina, difenidramina, ciclizina ) I recettori H1 sono presenti nel nucleo vestibolare, nel nucleo motore dorsale del vago, nel nucleo del tratto solitario e nel nucleo ambiguo; gli antagonisti H1 sono efficaci contro lemesi indotta dalle cinetosi e rispetto agli animuscarinici hanno un effetto pi lungo (8 ore). Sono utilizzati anche nella malattia di Meniere, nella terapia delliperemesi gravidica (prometazina) ma non sono efficaci nel trattamento dellemesi da radioterapia o chemioterapia. Leff coll pi comune la sedazione. Farmaco: ANTIDOPAMINERGICI (metoclopramide, tietilperazina, proclorperazina, domperidone) Meccanismo dazione: la dopamina in grado di evocare il riflesso del vomito tramite recettori D2 nel CTZ e gli antagonisti D2 sono impiegati nel trattamento del vomito. Metoclopramide anche in grado di bloccare i recettori 5-HT3 della serotonina ad alte dosi. Usi in terapia: trattamento del vomito in chemioterapia o nelle sindromi menieriformi; il domperidone attraversa scarsamente la BEE e quindi utile nei pazienti con morbo di Parkinson, per attenuare la nausea causata da L-dopa. Effetti collaterali: sintomi parkinsoniani, tachicardia, ipertensione. Farmaco: ANTISEROTONINERGICI (ondansetron, granisetron, tropisetron) Antagonisti dei recettori 5-HT3, che partecipano allinduzione del vomito sia a livello periferico (posti a livello delle fibre afferenti vagali) che centrale (posti nella CTZ) e questi farmaci di fatto sono i pi potenti antiemetici a disposizione. Gli effetti antiemetici persistono a lungo anche dopo la scomparsa del farmaco dalla circolazione suggerendo una continua interazione a livello recettoriale. Tutti questi farmaci possono, pertanto, essere somministrati efficacemente una sola volta al giorno. Sono soprattutto utilizzati nel trattare il vomito incoercibile da chemioterapia. Gli effetti collaterali pi frequenti sono cefalea (recet 5HT1 sono a livello pre-sinaptico e inibiscono il rilascio di peptidi vasodilatatori) e stipsi. Farmaco: CANNABINOIDI (nabilone) Il tetraidrocannabinolo (o dronabiolo) THC, principale costituente della mariuana, ha propriet antiemetiche. Il nabilone un cannabinoide di sintesi, ottunuto al fine di ridurre gli eff coll del THC. Il meccanismo dazione antiemetico dei cannabinoidi non noto. Il nabilone assunto per os, ed molto utile nel prevenire lemesi da chemioterapia, in pazienti resistenti ad altri antiemetici. Utilizzato anche nellemesi da infezione batterica nei pazienti con AIDS. Gli effetti collaterali sono xerostomia ed effetti tipici della marijuana (euforia, sonnolenza, distacco sensoriale, vertigini, ansia, irritabilit, panico). Farmaco: i GLUCOCORTICOIDI sono in grado di contrastare il vomito indotto dai citotossici e possono essere impiegati in associazione con alti antiemetici in quanto le PGE2 e PGF2 possono indurre il vomito. Le BENZODIAZEPINE (diazepam e lorzepam) riducono lincidenza di vomito in corso di chemioterapia, con meccanismo correlato allazione sedativa ed ansiolitica.

Farmacologia delle alterazioni intestinali


Agenti pro cinetici
Gli agenti procinetici sono in grado di stimolare lattivit contrattile coordinata del GI e il transito del contenuto intestinale. Utilizzati clinicamente per il trattamento delle alterazioni motorie di tipo propulsivo del tratto GI. Sono i farmaci di scelta per disordini funzionali come la dispepsia funzionale, la stasi gastrica, la pseudoostruzione intestinale, gli stati adinamici (costipazione funzionale) e lemesi (prima generazione). Molti di questi aumentano il tono del LES e per questo vengono utilizzati nella MRGE; sono usati nella MRGE anche perch essa causata da un ritardo nello svuotamento gastrico, tali farmaci promuovono la peristalsi e quindi lo svuotamento, riducendo il reflusso.

Farmaco: ANTAGONISTI DEL RECETTORE D2 (domperidone, levosulpiride, metoclopramide) PRIMA GENERAZIONE Meccanismo dazione: nel tratto GI dei mammiferi sono presenti alte quantit di dopamina che, attraverso recettori D2, inibisce la motilit. Il razionale quindi propone di utilizzare farmaci antidopaminergici come procinetici; questi sono detti procinetici di prima generazione. Tutti i farmaci sono inoltre antiemetici perch bloccano i recettori D2 del CTZ e quelli che passano la BEE (levosulpiride, metoclopramide) anche del centro del vomito. Il levosulpiride e la metoclopramide si comportano anche come agonisti dei recett 5-HT4 intestinali, che hanno azione pro-cinetica. Farmacocinetica: domperidone per OS, emivita di 8 ore, metabolismo epatico ed enterico ed eliminazione biliare. Levosulpride poco assorbita (F di 30%), t1/2 di 8 ore ed eliminazione renale. Metoclopramide per OS, emivita di 5 ore, metabolismo epatico ed eliminazione renale. Effetti collaterali: iperprolattinemia (interazione con i recettori D2 ipofisari) con ginecomastia, galattorrea, mastalgia e amenorrea e rare le manifestazioni extrapiramidali (distonia, torcicollo, paralisi dei muscoli della bocca) perch non passano bene la BEE. Sono controindicate nei pazienti con Parkinson e nelle donne in gravidanza. Farmaco: AGONISTI 5-HT4 (cisapride, renzapride) o PROCINETICI DI SECONDA GENERAZIONE Meccanismo dazione: nuovi procinetici sprovvisti delle attivit antidopaminergiche per ovviare alliperprolattinemia ed ai segni extrapiramidali; sono agonisti 5-HT4 e deboli antagonisti 5-HT3. La serotonina attiva il riflesso peristaltico, infatti lo stimolo meccanico del bolo induce la liberazione di serotonina da parte delle cell ECL, questa, agendo sui recettori HT4, trasforma lo stimolo meccanico in stimolo nervoso attivando i neuroni colinergici a monte, e inibendoli a valle. Questazione avviene a livello gastrico e intestinale, ma non nel colon ove non da attivit pro-cinetica. Farmacocinetica: per OS, emivita di 10 ore e metabolismo epatico Effetti collaterali: cisapride ritirata dal commercio perch cardiotossica (allungamento del QT e FV) specialmente in neonati e bambini. Renzapride pu dare emicrania, sonnolenza e vertigini. Farmaco: PROCINETICI DI TERZA GENERAZIONE (prucalopride, tegaserod) Meccanismo dazione: farmaci agonisti del 5-HT4 ma senza alcuna azione su 5-HT3 e D2. Sono attivi anche nel colon. Farmacocinetica: OS, legame con 1-glicoproteina acida che ne impedisce il passaggio della BEE, emivita di 10 ore, metabolismo epatico ed eliminazione fecale e urinaria. Usi in terapia: costipazione funzionale e varianti della sindrome dellintestino irritabile (impronta stitica). Effetti collaterali: ben tollerati eccetto rara diarrea e cefalea I MACROLIDI, in particolare leritromicina, oltre allattivit antibatterica, un agonista dei recettori per la motilina, aumentando la peristalsi, soprattutto gastrica, visto che la densit dei recet per motilina decresce dallo stomaco allileo.

Lassativi e purganti

La maggior parte dei farmaci in commercio sono lassativi a basse dosi (provocano levacuazione di feci formate, desiderabile per curare la stipsi funzionale) mentre sono purganti (o catartici) ad alte dosi (evacuazione di feci non conformate con pulizia completa del colon, da preferire prima di interventi chirurgici o indagini endoscopiche). Usi in terapia: indicati in due ambiti principali, il trattamento della stipsi funzionale (nei soggetti in cui non sufficiente un aumento dellapporto di fibre con la dieta) e nei casi in cui sia richiesto lo svuotamento del colon (colonscopia). Sono controindicati in caso di occlusione intestinale, perch peggiorano la situazione (aumentano il contenuto intestinale). frequente labuso di tali farmaci, che pu portare ad una vera assuefazione. Infatti dopo lo svuotamento intestinale da lassativi necessario un tempo maggiore prima che si riformi una massa di feci adeguata a stimolare levacuazione e spesso il paziente interpreta questo lungo intervallo di tempo come un perdurare della stipsi ed portato ad assumere ancora il farmaco con il rischio finale di disidratazione e squilibri elettrolitici.

Farmaco: LASSATIVI OSMOTICI (Sali di magnesio, zuccheri e polialcoli: mannitolo, sorbitolo, glicerina) Meccanismo dazione: i sali di magnesio e gli zuccheri sono ioni e molecole che vengono scarsamente assorbiti nellintestino e, trattenendo acqua nel lume, portano ad aumento del volume delle feci con stimolo maggiore del riflesso peristaltico e rammollimento delle feci. La glicerina agisce a livello del colon richiamando acqua, ma anche per unazione irritante che stimola le contrazioni rettali. Farmacocinetica: i sali di magnesio vanno assunti per OS con abbondanti quantit dacqua e mediamente portano allo svuotamento intestinale dopo 6-8 ore. La glicerina un lassativo da usare per via rettale (supposte o clismi) che promuove lo svuotamento del colon in 30 minuti; non pu essere assunta per OS perch assorbita a livello del tenue. Effetti collaterali: i sali di magnesio sono controindicati in soggetti con IRC o disfunzioni cardiache in quanto anche le minime quantit assorbite potrebbero alterare lomeostasi ionica. Farmaco: LASSATIVI FORMANTI MASSA (psyllium, fibre- cereali, crusca; la cellulosa non digeribile dagli enzimi umani) La massa, la consistenza e lidratazione delle feci dipendono strettamente dal contenuto di fibre nella dieta. Le fibre resistono alla digestione enzimatica e pertanto raggiungono il colon sostanzialmente inalterate. I batteri presenti nel colon determinano la fermentazione delle fibre in vario modo, a seconda della loro natura chimica e idrosolubilit. La fermentazione delle fibre produce acidi grassi a catena corta, che possiedono unazione trofica sullepitelio del colon, e aumenta la massa batterica. Gli acidi grassi a catena corta hanno un effetto pro cinetico e laumentata massa batterica pu contribuire alaumento del volume fecale. Le fibre che non vengono fermentate possono richiamare acqua e aumentare la massa fecale. Meccanismo dazione: sono polimeri organici che non vengono digeriti o assorbiti nello stomaco e nel tenue, portando ad un aumento del peso delle feci e del loro volume con stimolazione alla peristalsi. Lo psyllium un composto di polisaccaridi idrofili indigeribili. Farmacocinetica: psyllium agisce lentamente (alcuni giorni) e va dato dopo i pasti [ una polvere da miscelare con acqua]. Usi in terapia: sono indicati nei pazienti con transito e dinamica della defecazione normale mentre sono controindicati in caso di transito rallentato od ostruzione funzionale. Effetti collaterali: psyllium pu dare reazioni allergiche, asma e shock anafilattico nei soggetti atopici. Farmaco: LUBRIFICANTI ed EMOLLIENTI (olio di vasellina) Meccanismo dazione: sono oli di origine minerale o vegetale che nellintestino creano unemulsione con le feci ammorbidendone la massa; inoltre a livello del retto la parete interna viene ricoperta da una fase oleosa che facilita lo svuotamento delle feci. Lolio di vasellina una miscela di paraffine ottenute per distillazione del petrolio. Farmacocinetica: OS, non assorbito; anche questi portano a svuotamento in 6-8 ore. Usi in terapia: non molto usati, trovano la loro indicazione in soggetti che non devono compiere sforzi come pazienti dopo interventi di chirurgia addominale, emorroidectomia o stipsi ostinata. Effetti collaterali: sconsigliato luso prolungato perch lolio pu ridurre lassorbimento delle vitamine liposolubili. Farmaco: MODIFICATORI DELLA MOTILITA e DELLASSORBIMENTO (derivati del difenilmetano:

fenoftaleina e bisacodile, olio di ricino, derivati antrachinonici: rabarbaro, aloe, cascara, frangola e surfactanti: docusato sodico). Meccanismo dazione: un tempo erano denominati stimolanti, agiscono stimolando i processi di secrezione e inibendo quelli di assorbimento tramite lincremento di cAMP nelle cellule, la secrezione di mediatori locali, e linibizione della pompa Na/K. Fenoftaleina e bisacodile stimolano la secrezione di acqua e sodio; lolio di ricino contiene ricinoleica che viene idrolizzata dalle lipasi pancreatiche liberando acido ricinoleico, surfactante anionico con azione a livello del tenue dove provoca la secrezione di acqua ed elettroliti. I derivati antrachinonici sono tutti profarmaci che a livello colico vengono scissi da glicosidasi batteriche con liberazione del metabolita attivo che stimola la motilit colica ed alterano la secrezione attraverso la liberazioni di mediatori ormonali. Farmacocinetica: Fenoftaleina e bisacodile dati per OS, assorbiti a livello enterico e secreti nella bile con ricircolo entero-epatico molto importante (che prolunga leffetto). Lolio di ricino porta a svuotamento intestinale pressoch completo nelle 6 ore. I surfactanti vengono utilizzati come clismi ma hanno uso molto limitato con effetto in 30 minuti ma per tutti gli altri c una latenza dalleffetto di 6-12 ore. Effetti collaterali: per i derivati del difenilmetano leffetto collaterale pi frequente la comparsa di crampi e dolore addominale, rara la sindrome di Stevens-Johnson (la fenoftaleina stata ritirata dal commercio per sospetta azione cancerogena). Luso cronico di olio di ricino pu portare ad erosioni ed ulcerazioni della parete enterica. I derivati antrachinonici possono portare a reazioni allergiche ma soprattutto a pseudomelanosis coli (colorazione nera del colon per accumulo di macrofagi pigmentati nella parete in seguito a massive apoptosi).

Antidiarroici
Fondamentale nel trattare la diarrea la terapia reidratante orale evitando che la deplezione di fluidi corporei porti alla diminuzione della perfusione renale; questa si basa sullinfusione di soluzioni fisiologiche e.v. ma nelleventualit casalinga di iniziare la reidratratazione utile ricordare: 1 L di acqua, 1 cucchiaino di sale, 5 cucchiai di zucchero e il succo di 2 arance. Una miscela bilanciata di glucosio ed elettroliti di volume pari a quello delle perdite subite pu prevenire la disidratazione. Farmaco: ADSORBENTI INTESTINALI (salicilato basico di bismuto o BSS) Meccanismo dazione: aumentano la consistenza della massa fecale per il loro potere adsorbente. Il BSS arriva nello stomaco e reagisce con lHCl formano BiOCl (ossicloruro di bismuto), che ha leffetto adsorbente, e acido salicilico che viene assorbito; i metaboliti del BSS hanno anche effetto antimicrobico su Salmonella, V. Cholerae, Clostridium e E. Coli. Usi in terapia: principalmente per trattare la diarrea del viaggiatore, 4 volte al giorno. Farmaco: OPPIOIDI DI SINTESI (difenossilato, loperamide nome commerciale imodium) Meccanismo dazione: a livello intestinale esistono recettori per gli oppiacei ( sulla muscolatura, sullepitelio e ) attivati rispettivamente da Leu-encefalina, Met-encefalina e dinorfina; la loro attivazione regola lattivit intestinale e lassorbimento. Agendo sui recet causano contrazione della muscolatura circolare; ci rallenta il transito intestinale, e un aumento del tempo di transito permette un maggior assorbimento di acqua e elettroliti. Tutti questi farmaci sono pi attivi verso i recettori e privi di attivit analgesica. La loperamide non ha effetti centrali perch non passa la BEE. Farmacocinetica: vengono assunti per OS e il trattamento deve essere inferiore ai 10 giorni, hanno azione locale sebbene vengano assorbiti e metabolizzati dal fegato. Usi in terapia: sono i farmaci pi utilizzati come antidiarroici, il difenossilato spesso commercializzato con atropina. Effetti collaterali: il difenossilato ha i classici effetti collaterali degli oppioidi come anoressia, nausea, vomito, ileo paralitico, pancreatine (induce spasmo dello sfintere di Oddi), cefalea, ecc pu dare dipendenza. Loperamide di gran lunga meglio tollerato. Farmaco: ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA (octreotide e lanreotide) Meccanismo dazione: la somatostatina importante perch inibisce ladenilato ciclasi enterica con diminuzione della secrezione ed effetto inibitorio sulla motilit intestinale. altres importante nellinibire la liberazione di VIP e gastrina. Farmacocinetica: somministrazione ogni 2-4 settimane. Usi in terapia: trattamento della diarrea indotta da tumori endocrini come lipomi, carcinoidi o nella sindrome di Zollinger-Ellison; possono essere utili anche nel trattare la diarrea nel paziente che fa chemioterapia. Sono efficaci nel ridurre il flusso sanguigno ematico nella vena azygos, quindi possono essere usati per il sanguinamento delle varici esofagee.

Antispastici
Gruppo di farmaci che si oppongono allo spasmo (aumento del tono) ed allipermobilit del tratto digerente.

Usi in terapia: sono farmaci utilizzati nella colica addominale (associati a farmaci analgesici) nella sindrome dellintestino irritabile (SII- vi un dolore addominale cronico), ma anche per ridurre la motilit digestiva durante indagini radiologiche o endoscopiche (lipotonia della papilla di Vater in corso ci colangio-pancreatografia retrograda facilita lincanulamento). Farmaco: ANTIMUSCARINICI (Ioscina bromuro, clidinio bromuro, prifinio bromuro, cimetropio bromuro) Meccanismo dazione: il muscolo liscio del tratto GI contiene recettori M2 ed M3 ed entrambi possono, indirettamente o direttamente, mediare leffetto contrattile dellACh; tutti i farmaci sono antagonisti recettoriali non selettivi ma, a differenza del capostipite atropina, non vengono assorbiti e per questo lazione locale diretta solo su M2 ed M3. Farmacocinetica: dati per OS, scarsissimo assorbimento, si concentrano nella muscolari mucosae, eliminazione fecale. Effetti collaterali: possibili effetti antimuscarinici sistemici come xerostomia, tachicardia, ritenzione urinaria e difetti dellaccomodazione. Farmaco: FARMACI MIOLITICI (papaverina, mebeverina, tiropramide, fluoroglucinolo) Meccanismo dazione: interferiscono con le propriet contrattili della cellula muscolare. La papaverina un farmaco ormai poco utilizzato, alcaloide delloppio sprovvisto di attivit analgesica, in grado di inibire la fosfodiesterasi (PDE) con un rapido rilassamento della muscolatura. La mebeverina ha azioni simili alla papaverina ma anche un potente inibitore della ricaptazione di noradrenalina (antispastico miolitico pi utilizzato), la tiropromide stimola la formazione di cAMP attraverso lattivazione delladenilato ciclasi e il fluoroglucinolo inibisce la COMT tissutale aumentando il tono simpatico (molto attivo sullalbero biliare). Farmaco: CALCIO ANTAGONISTI (pinaverio bromuro, ottilonio bromuro) Meccanismo dazione: il meccanismo dazione identico a quello delle diidropirimidine usate per problematiche cardiovascolari ma questi farmaci rimangono confinati nel lume intestinale e sono privi degli effetti collaterali. Effetti collaterali: gli effetti sistemici tipici dei calcio antagonisti non sono presenti perch non vengono assorbiti.

Farmaci utilizzati nelle IBD


La terapia medica delle IBD ha lo scopo di ridurre la risposta infiammatoria generalizzata. Tuttavia, nessun farmaco totalmente efficace e la risposta di un singolo paziente a un trattamento farmacologico pu risultare limitata ed imprevedibile. Gli obiettivi specifici della terapia delle IBD includono il controllo delle esacerbazioni della malattia, il mantenimento dello stato di remissione e il trattamento delle complicanze specifiche come la fistole.

Farmaco: DERIVATI DELLAC 5-AMINOSALICILICO o MESALAZINA (sulfasalazina) Meccanismo dazione: farmaco nato per la terapia dellartrite reumatoide; in realt un profarmaco che contiene acido 5-aminosalicilico che viene liberato a livello colico per azione dei batteri intestinali. Il 5-ASA un inibitore delle COX e delle lipoossigenasi, inibisce la produzione di TNF e IL-1, inibisce NF-kB anche se ancora non si conoscono i meccanismi. Farmacocinetica: OS (il 70% rimane nellintestino e solo il 30% viene assorbita ma a livello epatico prontamente secreta con la bile immodificata, oppure in minima parte escreta con lurina). I prodotti della scissione ad opera batterica a livello colico sono assorbiti, e matabolizzati nel fegato ed escreti nelle urine.. Usi in terapia: terapia con sulfasalazina per la colite ulcerosa. Per morbo di crohn invece risulta pi efficace la mesalazina. Effetti collaterali: 1 paziente su 3 pu mostrare astenia, cefalea e nausea ma in casi pi gravi si arriva alla sindrome di Stevens-Johnson, aplasia midollare ed epatite acuta. Farmaco: GLUCOCORTICOIDI, indicati solamente per le IBD di grado moderato o grave. Possono essere assunti per OS oppure possono venir effettuati dei clismi se la patologia confinata al retto o al colon discendente/sigma. La risposta dei pazienti con IBD ai glucocorticoidi in 3 classi: steroido sensibili, steroido dipendenti, steroido resistenti. Farmaco: IMMUNOSOPPRESSORI come azatiprina o 6-mercaptopurina sono egualmente efficaci nel morbo di Crohn e nella RCU ma siccome il loro effetto si osserva dopo settimane, sono poco utili nellacuto. Il metotrexato inibitore della diidropteroato reduttasi umana ed riservato ai pazienti resistenti ai glucocorticoidi. La ciclosporina altres efficace ma gli alti dosaggi necessari e gli effetti collaterali ne impediscono luso. Farmaco: ANTI-TNF (infliximab, etanercept) particolarmente utili nella terapia del morbo di Crohn, possono aumentare lincidenza nei pazienti di infezioni da mycobatteri e per questo sono spesso associati a terapia con isoniazide.

Farmaco: ANTIBIOTICI come metronidazolo, calritromicina e ciprofloxacina sono i pi utilizzati nelle IBD. Alcuni dati suggeriscono che i batteri del colon sono in grado di innescare o perpetuare la risposta infiammatoria delle IBD e recenti studi hanno preso in considerazione antigeni batterici specifici come elementi importanti nella patogenesi della malattia di Crohn. Sono stati quindi effettuati tentativi al fine di manipolare la flora batterica nei pazienti con IBD. Analgesici, anticolinergici e agenti antidiarroici svolgono un ruolo di supporto nellattenuazione dei sintomi e della qualit di vita nei pazienti con IBD; spesso si fa terapia con ferro (per OS), folati e soprattutto vitamina B12.

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