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• Coagulazione (Capitolo 39 Annunziato)

Equilibrio
Il grado di fluidità del sangue è il risultato di un equilibrio dinamico fra cascata della coagulazione e
fibrinolisi.
Un’alterazione dell’equilibrio fisiologico può esitare negli eventi patologici di trombosi o emorragia
In condizioni fisiologiche il meccanismo emostatico è attivo solo localmente per il tempo
strettamente necessario ad arrestare un’emorragia.

I fattori della coagulazione sono prodotti quasi tutti da fegato, il V, il XII, e il TF (detto anche
fattore III) anche dall’endotelio.
La vitamina K è essenziale alla sintesi di molti fattori epatici, e il Ca2+ è importante per varie
reazioni.

Il processo emostatico inizia dopo la lesione del vaso con


contrazione vasospastica del vaso leso
adesione piastrine a tessuto subendoteliale esposto
piastrine da discoidi diventano sferiche (a riccio) e si aggregano a formare tappo piastrinico (trombo
primario)
si attiva la cascata della coagulazione che porta a formazione fibrina
fibrina cementa in una fitta rete le piastrine e altri elementi figurati del sangue (trombo secondario)
fibrinolisi

Fattori prodotti dall’endotelio

Fattori antiaggreganti Fattori proaggreganti


Molecole simil-epariniche (facilitano interazione V
antitrombina III e trombina)
Trombomodulina, EPCR, TFPI XII
PGI2 TF
NO PAI-1
Adenosina PAF
t-PA e u-PA FvW
Carica elettrica negativa che respinge piastrine

PGI2 e NO sono vasodilanti oltre che antiaggreganti


FvW è essenziale per adesione piastrine a subendotelio denudato.
Lo schema a destra è quello più moderno.
IXa, VIIIa e Va vanno ad amplificare cascata attivando il fattore X in Xa
Fattore XII è attivato da contatto con collageno subendoteliale
TF è prodotto soprattutto da tessuti extravascolari e passa in circolo con lesioni vascolari
TF può essere prodotto anche da endotelio su stimolo di endotossina, TNF-α, lipoproteine, fattori di
crescita (sepsi e aterosclerosi)
Trombina scinde fibrinogeno in monomeri di fibrina che polimerizzano con legami crociati
formando un coagulo stabile (fattore XI aiuta a formare legami covalenti)

-AT-III è una serin-proteasi inibitoria prodotta dal fegato con azione su trombina (IIa), fattori XIIa,
XIa, Xa, IXa, VIIa e azione antinfiammatoria;
molecole simil-epariniche esaltano attività AT-III
-Proteina C attivata in associazione con suo cofattore proteina S (sono due serina-proteasi vitamina
K-dipendenti prodotte da fegato) inattiva fattori Va e VIIIa e ha azioni profibrinolitiche (oltre che
antinfiammatorie);
proteina C viene attivata da trombina legata a trombomodulina su endotelio (mentre la trombina
circolante è procoagulante su formazione fibrina, fattori V, VII, VIII, XIII)
EPCR su endotelio favorisce interazione tra proteina C e TM
-TFPI (tissue factor pathway inhibitor) è una serin-proteasi inibitoria prodotta principalmente da
endotelio, inibisce direttamente fattore Xa e complesso VIIa-TF

Via fibrinolitica
t-PA e u-PA (attivatori del plasminogeno tissutale e urochinasi) convertono plasminogeno in
plasmina e degradano fattore Va e VIIIa; plasmina degrada il coagulo di fibrina
attivatori sono prodotti da endotelio in risposta a trombina o a danno
10 % del plasminogeno plasmatico viene inglobato nel trombo legato alla fibrina
α2-antiplasmina impedisce che il coagulo venga dissolto prematuramente

• Anticoagulanti diretti
• Anticoagulanti indiretti
• Fibrinolitici
• Coagulanti

• Anticoagulanti diretti
1) Eparine
Eparina ad alto PM Eparina a basso PM (frazionata) Derivati dell’eparina:
enoxaparina, dalteparina, -fondaparinux
nadroparina, reviparina -idraparinux (derivato di fond)
-derivato biotinico dell’idr. (non
in Italia)
È un glicosaminoglicano Sotto i 18 monomeri Pentasaccaridi sintetici
naturale presente in forma di
granuli nei mastociti
ad alto peso molecolare (più di
18 monomeri)
facilita interazione fra AT-III e Facilitano interazione fra AT-III idem
trombina e fattore Xa
Quindi aumenta aPTT di 1.8- Non aumenta aPTT (perché Xa Idem discorso dell’aPTT
2.5 volte (via intrinseca?) lo influenza poco o niente)
Maggiore emivita, migliore
biodisponibilità e cinetica più
costante
-Via endovenosa continua Via sottocutanea ogni 12-24 ore Via sottocutanea 1/die (fond.)
(5000 U in bolo poi 1500 ca 2/week (idraparinux per emivita
U/ora in infusione lenta) 80 h)
-Via sottocutanea (35000 U
ogni 12 ore)
Indicazioni: Indicazioni al posto di eparina: Indicazioni:
-iniziale trombosi venose ed -profilassi e terapia - tromboprofilassi in attesa
embolia polmonare + terapia tromboembolismo venoso e chirurgia ortopedica
anticoagulante orale per almeno trattamento TVP -alcuni casi trombosi venosa
4-5 giorni -sindrome coronarica acuta profonda
-angina instabile, angioplastica (angina instabile, infarto del
coronaria miocardio STEMI o non-
-bypass cardiopolmonare STEMI, morte cardiaca
improvvisa)

-Può dare emorragia che -possono dare trombocitopenia - emorragia (non c’è antidoto,
scompare dopo qualche ora se non il fattore VIIa
se troppo imponente dare ricombinante ma costa troppo)
antidoto protamina solfato -antidoto avidina ma solo per
(peptidi basici isolati) e.v. lenta derivato biotinico dell’i.
-trombocitopenia per
autoanticorpi da coniugazione - controindicati in insufficienza
con PAF4 renale
-alt. Funzionalità epatica
-dopo 6 mesi osteoporosi e rar
iperkalemia

2) Inibitori diretti trombina e


3) modulatori della proteina C/proteina C attivata
Inibitori diretti trombina Inibitori diretti trombina orali Modulatori della e proteina C
parenterali attivata
- Irudina (naturale) Dabigatran etexilato - Proteina C
- Lepirudina e bivalirudina (idrolizzato poi in dabigatran) - Proteina C attivata
(derivati sintetici) ricombinante (drotrecogin alfa)
-trombomodulina solubile (in
(argatroban, vedi indicazioni) fase di sperimentazione clinica)
Legano trombina inibendo sua idem Attività anticoagulante e
attività sul fibrinogeno antinfiammatoria (inibizione
fattore Va e VIIIa e attività
profibrinolitica)
Via parenterale Via orale (con migliore Via endovenosa
compliance)
-effetto più costante, meno
monitoraggi INR
- alternative a eparine in caso si -tromboprofilassi in pz Setticemie
sia verificata trombocitopenia sottoposti a sostituzione anca o
con esse ginocchio (220 mg/die x 28-35
- c’è anche argatroban (inib gg)
reversibile trombina) in chi ha -prevenire ictus e coaguli in
trombocitopenia da eparina fibrillazione atriale non
valvolare (300 mg/die)
- possono dare reazioni - emorragia Rischio di emorragia più alto di
anafilattoidi per autoanticorpi - non usare in gravi altri anticoagulanti (rapporto
contro lepirudina-trombina compromissioni funzione renale rischio beneficio conveniente
- usare con cautela in o epatica o a rischio gravi solo in setticemie)
insufficienza renale (tranne emorragie
argatroban) - controllare funzione renale
-argatroban ridurre dose in prima e durante in chi ha
insufficienza epatica disfunzioni lievi-moderate o è
-non ci sono antidoti anziano

• Anticoagulanti indiretti
Vitamina K è coinvolta nella carbossilazione di residui di acido glutammico in acido
gammacarbossiglutammico (fattori II, VII, IX, X) in reticolo endoplasmatico
Vitamina K durante carbossilazione diventa vitamina K-epossido
Deve essere riconvertita in vitamina K da epossido reduttasi
Derivati della 4-idrossicumarina (Warfarin) inibiscono l’epossido reduttasi

Warfarin Inibitori diretti del fattore Xa a uso orale


Derivato della 4-idrossicumarina Rivaroxaban, apixaban, edoxaban
-Inibisce enzima 2,3-epossido reduttasi Potenti inibitori reversibili e selettivi di Xa→
questo enzima normalmente rigenera vitamina K bloccano così formazione trombina
dopo la sua trasformazione in epossido;
questa trasformazione avviene in reticolo
endoplasmatico per carbossilazione dei fattori II,
VII, IX, X della coagulazione
-Effetto richiede 4 giorni, il tempo che tutta la
vit. K diventi epossido
Prolungamento PT (via estrinseca?)
Via orale Via orale
5 mg x 2-5 gg poi 2-10 mg/die a seconda
dell’INR
cibo può rallentare assorbimento
Indicazioni: -5 mg/die prevenzione eventi aterotrombotici
-tromboembolie venose in pazienti operati dopo SCA
-tratt e prof trombosi venosa ed embolia polm -10 mg prevenzione tromboembolia venosa in
-profilassi emboli in fibrillazione atriale e sostituzione ancax5sett o ginocchiox2sett
cronica, cardiopatia reumatica e protesi valvolari -20 mg prevenzione ictus in trombi cerebrali
-TIA o embolia sistemica in fibrill atr non valvolare
(profilassi ictus, vuole sapere Polosa) -20-30 mg in TVP ed EPA
-emorragie (spc se durate e dosi elevate e in - sanguinamento
anziani) più gravi quelle di difficile diagnosi (gi, -altri effetti (anemia, vertigini, cefalea,
intraperitoneale) o accesso (endocranica, ipotensione, edema periferico)
intramidollare)
- abortiva o teratogena (1° trimestre ipoplasia
nasale e calcificazioni epifisarie discontinue, poi
alt SNC)
emorragie neonatali
-reazioni cutanee (sindr dita viola [superfici
plantari e delle dita dei piedi in necrosi cutanea],
alopecia, orticaria)
-g.i. (diarrea anoressia)
Alcuni farmaci ↑rischio emorragie:
-farmaci che inibiscono isoforme p450
(sulfamidici, isoniazide, cimetidina)
- diuretici dell’ansa e acido acetilsalicilico
spiazzano warfarin dall’albumina
-terapie antibiotiche su flora intestinale
eliminano una fonte di vitamina K

• Farmaci fibrinolitici
Alteplasi e Reteplasi Streptochinasi
Strutture modificate con DNA ricombinante del Proteina prodotta da streptococco beta-emolitico
t-PA naturale
Proteasi seriniche in grado di attivare il Lega stabilmente il plasminogeno in rapporto
plasminogeno in plasmina 1:1 favorendo conversione in plasmina
Via endovenosa
Indicazioni: Poco usata, ormai si preferiscono alteplasi e
embolia polmonare, trombosi venose periferiche reteplasi
Infarto acuto (entro 1-6 ore)→ 2 dosi da 15 mL
in bolo a intervalli di 30 min (alt.) o 60-90 (ret.)
-Emorragie (spc endocraniche) per concomitante Idem
uso anticoagulanti orali
-Controindicati in anamnesi di ipertensione,
ictus cerebrale o emorragia addominale

• Farmaci coagulanti
Acido tranexamico
Derivato sintetico della lisina
Lega reversibilmente plasminogeno impedendo la sua interazione con fibrina e quindi la sua
conversione in plasmina
Os o parenterale
Indicazioni→ casi in cui l’emorragia è associata a eccessiva fibrinolisi
-menorragia primaria
-emorragie intestinali da lesioni
-sanguinamento urogenitale eccessivo dopo prostatectomia
-alcuni disordini coagulazione e trombocitopenie
-profilassi estrazioni dentarie in emofilici
- dose-dipendenti gastrointestinali
- rar formazione trombi (ictus, infarto miocardio)