UNIVERSIT DEGLI STUDI DI ROMA LA SAPIENZA I FACOLT DI MEDICINA E CHIRURGIA

DIPARTIMENTO DI SCIENZE PSICHIATRICHE E MEDICINA PSICOLOGICA

IN COLLABORAZIONE CON IL DIPARTIMENTO DI SCIENZE NEUROLOGICHE SERVIZIO SPECIALE DI ELETTROMIOGRAFIA (RESPONSABILE PROF. G. CRUCCU)

TESI DI LAUREA SPERIMENTALE

TRONCO ENCEFALICO, ANSIA DI STATO E DI TRATTO. VALUTAZIONE DEL CICLO DI RECUPERO DEL BLINK REFLEX PRE- E POST-TRATTAMENTO PSICOFARMACOLOGICO IN UNA POPOLAZIONE DI PAZIENTI AMBULATORIALI AFFETTI DA DISTURBI DANSIA

Relatore: Chiar.mo Prof. Massimo Biondi

Laureando: Emanuele Tarolla Matr. 03084731

ANNO ACCADEMICO 2003/2004

SOMMARIO

INTRODUZIONE ............................................................................................... 4 Lansia e la paura; lansia di stato e lansia di tratto.............................. 4 Attenzione, vigilanza, stati di allerta e arousal ........................................ 5 I disturbi dansia: storia, categorie, dimensioni ...................................... 7 Storia dei disturbi dansia....................................................................... 7 La classificazione categoriale dei disturbi dansia secondo il DSM....... 12 Approccio dimensionale alla diagnosi dei disturbi dansia.................... 20 La neurobiologia e la neurofisiologia dellansia e dellarousal ............. 25 I circuiti neuroanatomici della paura e dellansia.................................. 25 Ruolo delle strutture prefrontali corticali nella modulazione della paura e del comportamento ansioso ........................................................................... 30 Le basi neurochimiche della paura e dellansia..................................... 32 Lorganizzazione dei sistemi di risposta nelle emozioni. ...................... 36 La farmacoterapia dei disturbi dansia ................................................. 42 La formazione reticolare ........................................................................ 45 Anatomia e significato funzionale ........................................................ 45 Il blink reflex e il ciclo di recupero della componente R2 ..................... 52 Scopo dello studio ................................................................................... 57

MATERIALI E METODI .................................................................................. 60 Disegno sperimentale.............................................................................. 60 Analisi statistica...................................................................................... 66 RISULTATI .................................................................................................... 67 Descrizione del campione ....................................................................... 67 Variabili demografiche........................................................................... 67 Variabili cliniche..................................................................................... 68 Valutazione psicometrica e clinica dellansia ....................................... 68 Ciclo di recupero del blink reflex.......................................................... 70 DISCUSSIONE E CONCLUSIONI PRELIMINARI ................................................ 75 BIBLIOGRAFIA .............................................................................................. 80

INTRODUZIONE

LANSIA E LA PAURA; LANSIA DI STATO E LANSIA DI TRATTO

Lansia uno stato emotivo a contenuto spiacevole che, come la paura, si manifesta come reazione a situazioni dannose o potenzialmente dannose. Un elemento che differenzia notevolmente lansia dalla paura la sproporzione rispetto allo stimolo esterno che provoca la reazione1. La risposta alla base di diversi sintomi legati allansia come gli attacchi di panico o le paure fobiche sembra essere la stessa, mentre il substrato coinvolto nella genesi della cosiddetta ansia generalizzata potrebbe essere sovrapponibile solo in parte. Questultimo aspetto appare pi come un elemento stabile della personalit, definito come ansia caratteriale o tratto ansioso2. Il costrutto pi simile a quello dellansia generalizzata appare la cosiddetta ansia di tratto, un tipo di ansia cio sperimentata abitualmente dallindividuo. Lansia di tratto si differenzia dall ansia di stato, propria

di un determinato momento o situazione3 inoltre possibile ipotizzare che, a differenza dellansia di stato, lansia di tratto potrebbe sottendere alterazioni neurobiologiche stabili.

ATTENZIONE, VIGILANZA, STATI DI ALLERTA E AROUSAL

Lattenzione , secondo Jaspers, la condizione necessaria per la chiarezza dellesperienza interiore4. Lattenzione (attention), intesa come la consapevolezza di s e dellambiente circostante, , assieme allo stato di allerta (alert state), uno dei due elementi costitutivi della vigilanza (awareness). Questultima una funzione psichica che legata al livello (e non al contenuto) di coscienza5. Il termine arousal definisce, in fisiologia, lintensit dellattivazione fisiologica e comportamentale dellorganismo. Tale fenomeno caratterizzato da unattivazione del sistema nervoso centrale, dallaumento della vigilanza, dal miglioramento dellattenzione e delle prestazioni, attivazione dei sistemi nervoso ortosimpatico e muscolo-scheletrico. Il

significato dellaumento dellarousal quello, adattativo, di offrire allorganismo una migliore reattivit allambiente e una maggiore efficienza di risposta generale6. Il concetto di unattivazione comportamentale ed emozionale di tipo aspecifico viene spesso generalizzato e confuso: esistono almeno tre entit psicopatologiche differenti che normalmente vengono definite come ansia. Una modalit di attivazione spesso interpretata come ansia rappresenta la componente ansiosa propria della disforia presente in personalit ciclotimiche e nello spettro dei disturbi dellumore di tipo bipolare. Questa modalit di attivazione si caratterizza con instabilit dellumore, irrequietezza, aggressivit, insonnia e disturbi cognitivi. Unaltra modalit un vissuto di malessere senza oggetto, associato ad iperattivit motoria afinalistica, spesso dovuto a uniperattivazione neuronale diffusa indotta da varie cause, come lassunzione di farmaci ad attivit antagonistica domaminergica, labuso di caffeina, nicotina o altri stimolanti, lassunzione di antidepressivi o la reazione paradossa a farmaci ansiolitici. Quella che invece pu essere definita correttamente ansia unentit caratterizzata da vissuti di paura, preoccupazione immotivata e

anticipazione di pericoli imminenti, spesso associati ad una risposta di tipo fight or flight (combatti o fuggi). Tale tipo di risposta caratterizzata da una serie di modificazioni di alcuni parametri fisiologici, come lo sviluppo di un tremore periferico, nonch laumento della frequenza cardiaca, dellintensit del respiro, della sudorazione e della motilit intestinale7. Tale modalit di attivazione laccentuazione patologica di un modello di risposta adattativo a situazioni di pericolo reale8.

I DISTURBI DANSIA: STORIA, CATEGORIE, DIMENSIONI

Storia dei disturbi dansia Nella descrizione dei disturbi dansia, che comprendono gran parte di quelle che storicamente erano definite come sindromi nevrotiche, confluiscono orientamenti e suggestioni provenienti dalle maggiori correnti di pensiero del ventesimo secolo e quindi dai diversi modelli interpretativi dei disturbi mentali, da quello filosofico-letterario a quello psicoanalitico, da quello comportamentale a quello biologico-clinico9.

Secondo il paradigma psicoanalitico, particolarmente influente fino agli anni 60, lansia un segnale di pericolo, di minaccia del fallimento dei meccanismi di difesa inconsci, e quindi il momento psicogenetico fondamentale dei sintomi nevrotici. Il modello comportamentale, nato dopo la Seconda Guerra Mondiale, ritiene invece lansia una risposta a stimoli condizionati. Secondo il modello evoluzionistico, infine, lansia svolge una funzione adattativa, utile per la sopravvivenza dellindividuo nellambiente. In questottica, lansia sembra essersi evoluta come un sistema in grado di avvertire lindividuo del rischio di un mancato raggiungimento degli scopi biologici prioritari10,11,12. La nosografia attuale ha superato il concetto di una visione unitaria delle nevrosi, introducendo la separazione, su base categoriale, tra ansia acuta (attacchi di panico) e ansia cronica (ansia generalizzata), frutto di evidenze relative alla sintomatologia, al decorso, e alla risposta al trattamento, nonch alla presenza di diversi substrati neurofisiologici. Il concetto di nevrosi nasce nel 1769. Cullen introdusse tale termine per definire un gruppo di disturbi della motricit e della sensibilit nei quali []la febbre non costituisce elemento della malattia

e che non dipendono da una affezione locale organica[], ma che derivano da una compromissione generale del sistema nervoso. Il termine nevrosi raggruppava dunque una serie di affezioni separate che andavano dalla dispepsia alle palpitazioni, al coma, alle convulsioni, alle disfunzioni tiroidee, alle paralisi. Nel secolo successivo il concetto di nevrosi venne utilizzato per designare malattie caratterizzate

dallassenza di infiammazione o di lesione dellorgano interessato, localizzate in una sede definita (si parlava dunque di nevrosi cardiaca, nevrosi gastrica, ecc.), o ipotizzata, come nel caso della isteria (utero). In tal senso le nevrosi vennero considerate alla stregua di malattie somatiche e, dunque, di principale interesse neurologico ed internistico. Alla fine del diciannovesimo secolo, dopo le descrizioni date da Beard della nevrastenia (sindrome caratterizzata da fatica fisica di origine nervosa, astenia, cefalea, dispepsie, parestesie, costipazione, insonnia, tremore, ipersensibilit agli stimoli esterni ed irritabilit), da Da Costa del cosiddetto cuore irritabile e da Krishaber, della neuropatia cerebrocardiaca (quadro clinico in cui emergono le alterazioni delle percezioni e il senso di irrealt tipici di alcuni tipi di attacchi dansia, e che poteva

evolvere verso lipocondria, levitamento agorafobico e labuso di alcool o oppiacei), i confini delle nevrosi si restrinsero, con lesclusione di alcune affezioni quali epilessia, corea, morbo di Parkinson, per le quali cominciavano ad essere identificati i substrati neuropatologici9. Lattuale classificazione nosografica sistematica di quelli che oggi definiamo disturbi dansia nasce con Freud, il quale utilizz il termine di nevrosi per la descrizione di precise entit sindromiche. Si deve dunque a questi la descrizione degli aspetti clinici e psicopatologici fondamentali della nevrosi dansia, quali gli episodi acuti dangoscia, laspettativa ansiosa e le fobie, e le caratteristiche salienti degli attacchi di panico sul versante cognitivo e neurovegetativo come linterpretazione catastrofica dei sintomi cardiovascolari, la paura di morire o di perdere il controllo. Freud contrappone allangoscia reale, intesa come percezione di un pericolo esterno ed espressione della pulsione di autoconservazione, langoscia nevrotica, che pu assumere le forme di una angoscia dattesa, in cui presente uno stato di ansiet liberamente fluttuante, ovvero le caratteristiche dellangoscia delle fobie, in cui si ritrova una angoscia psichicamente legata e connessa ad alcuni oggetti o situazioni13.

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Freud separ inoltre la nevrosi dansia dalla nevrosi fobica che colloc nellambito delle psiconevrosi; egli distinse infine la nevrosi fobica dalla nevrosi ossessiva, ipotizzando meccanismi psicogenetici differenti per i due disturbi. Dopo Freud, il termine nevrosi ha acquisito nel tempo una prevalente connotazione patogenetica, riferendosi prevalentemente alla presenza di conflitti inconsci ed allutilizzo di meccanismi di difesa. Nel tempo, alloriginale definizione sindromica, si sono affiancati altri significati e laggettivo nevrotico stato utilizzato per indicare sia uno stato sia un tratto designando, di volta in volta, aspetti

sintomatologici, caratteristiche di personalit, livelli di gravit o variet fenomeniche di condizioni diverse9. In seguito, la revisione nosografica delle categorie comprendenti manifestazioni fobiche, ipocondriache, di somatizzazione e di

conversione, e labbandono dellidentificazione della nevrosi con una particolare struttura della personalit, hanno reso evidente la progressiva perdita di significato sul piano clinico-descrittivo del termine nevrosi. Cos, dagli anni 70, dapprima nei Research Diagnostic Criteria (RDC) ed

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in seguito nel Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-III)14 e successive edizioni (DSM-III-R15, DSM-IV16, DSM-IVTR17) stata utilizzato il termine disturbo per definire le sindromi classicamente ascritte a questa categoria. Va tuttavia ricordato che lultima classificazione dellOrganizzazione Mondiale della Sanit (OMS), lInternational Classification of Diseases, (ICD-10)18, capitolo V, bench utilizzi il termine sindrome e non quello di nevrosi mantiene per, nellintestazione generale del capitolo riguardante i disturbi dansia, laggettivo che ne deriva: Sindromi nevrotiche, legate a stress e somatoformi, riservando un intero sottocapitolo alle altre sindromi nevrotiche non classificate in precedenza, tra cui la Nevrastenia.

La classificazione categoriale dei disturbi dansia secondo il DSM La diagnosi categoriale fa riferimento ad un sistema classificatorio nel quale le singole unit morbose sono mutualmente esclusive, identificate in modo univoco e descritte con precisi criteri operativi di inclusione/esclusione. I disturbi inseriti in un sistema di diagnosi categoriale devono essere chiaramente identificabili come entit separate

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ed indipendenti19. In particolare, se si tralasciano i quadri morbosi in cui segni e sintomi sono dovuti ad alterazioni biologiche encefaliche (considerabili come malattie), la maggior parte dei disturbi psichiatrici sono classificati con criteri sindromici (insiemi di sintomi). Il DSM introduce in effetti un approccio categoriale alla diagnosi delle malattie psichiatriche e, in tal senso, anche dei disturbi dansia. La classificazione dei disturbi dansia stata tuttavia modificata radicalmente con il passaggio dal DSM-II20 al DSM-III14 e successivi. I disturbi dansia nel DSM-III (e nel DSM-III-R15) furono divisi in due grandi categorie: fobie e stati dansia. Nel DSM-IV16 (e nel DSM-IVTR17) i disturbi dansia sono divisi in 12 sottotipi (Tabella 1), che includono il disturbo di panico (con o senza agorafobia), la fobia specifica (un tempo definita fobia semplice), il disturbo dansia generalizzato, il disturbo ossessivo-compulsivo, e il disturbo dansia dovuto ad una condizione medica generale o indotto da sostanze. Inoltre, il DSM-IV e il DSM-IV-TR includono tra i disturbi dansia il disturbo post-traumatico da stress e un nuovo disturbo correlato a questultimo: il disturbo acuto da stress. Questa ultima diagnosi fu aggiunta per descrivere una reazione ad

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uno stressor traumatico che si manifesta entro un mese dallo stressor e perdura per un periodo compreso tra i 2 giorni e le 4 settimane. Se da una parte le nuove classificazioni e revisioni hanno raggiunto livelli di validit e affidabilit soddisfacenti, permane una certa confusione rispetto a come suddividere il gruppo di disturbi comprendenti lagorafobia con o senza attacchi di panico, il disturbo di panico, la fobia sociale e il disturbo dansia generalizzato. Le fobie specifiche comprendono paure e comportamenti di evitamento nei confronti di stimoli specifici (ad esempio laltezza, alcuni animali, gli spazi chiusi). Le fobie per gli animali si riscontrano quasi esclusivamente nel sesso femminile e tipicamente esordiscono durante linfanzia. La fobia sociale si manifesta con intense paure e tendenza ad evitare le situazioni sociali. Questo disturbo esordisce spesso nella tarda adolescenza o nella giovane et adulta. Lagorafobia (la paura di trovarsi in luoghi da cui pu essere difficile o imbarazzante uscire) stata oggetto di particolare attenzione negli anni 80, quando furono fatti parecchi studi sulla farmacoterapia e la

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psicoterapia di quella che nel DSM-III era definita agorafobia con attacchi di panico. Come gi accennato, il disturbo di panico si pu presentare con o senza agorafobia. In assenza di attacchi di panico (il paziente pu tuttavia presentare dei sintomi simili a forme parziali di attacchi di panico) viene invece fatta diagnosi di agorafobia senza anamnesi di disturbo di panico. Lagorafobia senza attacchi di panico pi comune di quanto un tempo si pensasse e colpisce pi frequentemente le donne degli uomini, con un esordio nella terza decade di vita. Il disturbo pu essere particolarmente invalidante, a causa soprattutto della tendenza da parte del paziente a limitare significativamente le sue attivit quotidiane. I criteri diagnostici del disturbo di panico secondo il DSM-IV e il DSM-IV-TR sono in qualche modo pi ampi rispetto a quelli presentati nel DSM-III. Il disturbo di panico caratterizzato da attacchi acuti e imprevedibili di panico, seguiti dal timore persistente (per almeno un mese) di avere un altro attacco. Questo criterio contrasta con quello proposto dal DSM-III che richiedeva almeno 4 attacchi in un periodo di 4 settimane. I sintomi di un attacco di panico devono essere almeno 4 in una

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lista di 13 che comprende dispnea, dolore o fastidio al petto, palpitazioni, cardiopalmo o tachicardia, sudorazione, tremori fini o a grandi scosse, nausea o disturbi addominali, sensazione di asfissia, sensazioni di sbandamento, brividi o vampate di calore, senso di derealizzazione o depersonalizzazione, parestesie, paura di perdere il controllo, di impazzire o di morire; in presenza di agorafobia si fa diagnosi di disturbo di panico con agorafobia. Il disturbo dansia generalizzato, secondo il DSM-III, caratterizzato da ansia persistente che dura almeno un mese. Secondo il DSM-IV, il disturbo dansia generalizzato ha un andamento cronico e viene ora richiesta una durata di almeno 6 mesi per fare diagnosi. Inoltre, il DSM-IV semplifica la lista di sintomi richiesti (un tempo 18) raggruppandoli in 6 aree: irrequietezza, facile affaticabilit, difficolt di concentrazione, irritabilit, tensione muscolare, alterazioni del sonno (tipicamente insonnia iniziale). Secondo il DSM-IV, infine, il manifestarsi della sintomatologia propria del disturbo dansia generalizzato dopo un attacco di panico impone comunque piuttosto una diagnosi di disturbo di panico.

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Il disturbo ossessivo-compulsivo caratterizzato dalla presenza di ossessioni e compulsioni; secondo il DSM-III-R un rituale pu essere definito come unossessione o come una compulsione. Il DSM-IV d una definizione differente dei due sintomi: unossessione viene definita come unidea, un pensiero o un impulso che vissuto come intrusivo o inappropriato e che provoca ansia. Una compulsione , invece, un comportamento ripetitivo o una immagine mentale che assolve la funzione di diminuire lansia (spesso evocata dallossessione). Spesso, i pazienti con un disturbo ossessivo-compulsivo grave soddisfano i criteri per una diagnosi di disturbo depressivo maggiore. Il disturbo ossessivocompulsivo, inserito nel capitolo dei disturbi dansia a causa delle costanti manifestazioni ansiose generate da ossessioni e compulsioni, presenta comunque caratteristiche fenomenologiche, patofisiologiche e

terapeutiche assolutamente peculiari. Molti autori, infatti, hanno messo in dubbio la correttezza dellinserimento di questo disturbo tra quelli dansia. Disturbi come la tricotillomania, la cleptomania e il disturbo da dismorfismo corporeo sembrano essere intimamente legati al disturbo ossessivo-compulsivo; tuttavia, la tricotillomania e la cleptomania nel

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DSM-IV e nel DSM-IV-TR sono considerate dei disturbi del controllo degli impulsi e non disturbi dansia o varianti del disturbo ossessivocompulsivo. Il disturbo da dismorfismo corporeo, invece, inserito tra i disturbi somatoformi. Il disturbo post-traumatico da stress divenuto oggetto dattenzione negli USA dopo la Guerra del Vietnam. Tale disturbo caratterizzato dalla pregressa esposizione ad un evento traumatico che viene rivissuto persistentemente attraverso ricordi spiacevoli, intrusivi e ricorrenti e sogni spiacevoli ad esso relativi, sensazione di rivivere tale evento o intenso disagio psicologico durante lesposizione a fattori che possano ricordarlo. Spesso i pazienti con tale disturbo dimostrano un distacco dal mondo esterno, con riduzione marcata dellinteresse o della partecipazione ad attivit significative. Sintomi comuni sono esagerate risposte di allarme, ipervigilanza, irritabilit, difficolt di concentrazione o insonnia. Il DSM-IV e il DSM-IV-TR hanno incluso nel gruppo dei disturbi dansia il disturbo acuto da stress: tale termine definisce la reazione acuta ad uno stessor traumatico nel periodo immediatamente successivo allevento stressante. Il tipo di trauma pu essere lo stesso del disturbo

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post-traumatico da stress, ma la diagnosi si focalizza sui sintomi ansiosi che compaiono entro un mese dallesposizione allevento. La diagnosi richiede 3 dei seguenti 5 sintomi: sensazione soggettiva di insensibilit, distacco, o assenza di reattivit emozionale, circostante, riduzione della

consapevolezza

dellambiente

derealizzazione,

depersonalizzazione, amnesia dissociativa. Si pensa che lo sviluppo di un disturbo acuto da stress possa essere predittivo di un successivo disturbo post-traumatico da stress.

Tabella 1. Disturbi dansia secondo il DSM-IV-TR Disturbo dansia senza agorafobia Disturbo dansia con agorafobia Agorafobia senza anamnesi di disturbo di panico Fobia specifica Fobia sociale Disturbo ossessivo-compulsivo Disturbo post-traumatico da stress Disturbo acuto da stress Disturbo dansia generalizzato Disturbo dansia dovuto ad una condizione medica generale Disturbo dansia indotto da sostanze Disturbo dansia non altrimenti specificato

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Approccio dimensionale alla diagnosi dei disturbi dansia Lapproccio diagnostico categoriale per i disturbi dansia, come per molte altre patologie psichiatriche, bench dotato di indiscutibili vantaggi, presenta tuttavia alcuni problemi. Da una parte, infatti, la suddivisione secondo categorie appare semplice e immediata, e garantisce una certa facilit di comunicazione universale tra i ricercatori e i clinici; daltra parte, attraverso un sistema categoriale, facile avere ampie aree di sovrapposizione diagnostica tra le sindromi (nel caso che i criteri diagnostici per le varie sindromi siano definiti in modo allargato), o, al contrario, trovarsi con un ampio numero di casi che sfuggono allinserimento sindromico (qualora i criteri descrittivi per le varie sindromi siano definiti in modo ristretto). Per quanto riguarda i disturbi dansia, necessario scegliere con accuratezza i sintomi ritenuti caratteristici del concetto clinico definito come ansia, pena il rischio di classificare come disturbi indipendenti alcune categorie diagnostiche8. Ancora, sia luso di criteri allargati, sia luso di quelli ristretti, favorisce inevitabilmente, in un sistema classificatorio categoriale, la diagnosi di sintomi in comorbilit, con unevidente difficolt sia a livello terapeutico,

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sia per quanto riguarda lidentificazione di una patofisiologia specifica. Nella nosografia categoriale, dunque, quanto pi eterogeneo il raggruppamento sintomatologico che definisce la sindrome, tanto pi problematica appare la ricerca e lidentificazione dei correlati

patofisiologici come presupposto essenziale per una terapia specifica19. Il rischio in effetti quello di creare entit sindromiche artificiali non sufficientemente indipendenti tra loro senza una reale specificit patofisiologia e con una risposta terapeutica non differenziata8. Per i disturbi dansia, come per qualunque altro disturbo psichiatrico, possibile lutilizzo anche di un sistema diagnostico dimensionale. Il concetto di dimensione psicopatologica nasce dallosservazione che, attraverso luso di analisi statistiche multivariate di dati psicometrici, possibile raggruppare il numero di variabili relative ai dati clinici raccolti ad un numero ridotto di fattori che descrivono in maniera semplice ed economica il quadro clinico19. Per dimensione psicopatologica si intende dunque unalterata funzione psichica espressa fenomenologicamente da insiemi di sintomi o di segni che siano indicativi e specifici per la funzione alterata. In questo senso, la dimensione psicopatologica diviene lestremo

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patologico di un continuum funzionale. La normalit e la patologia si differenziano cos per aspetti quantitativi pi che qualitativi, ed in un singolo quadro clinico possono coesistere pi dimensioni di diversa intensit e rilevanza clinica19. Il principale vantaggio dellapproccio dimensionale alla diagnosi psichiatrica senza dubbio a livello terapeutico: il medico durante il processo decisionale che lo porter a utilizzare una terapia compie una prima valutazione secondo un approccio categoriale, per poi affiancare ad essa una seconda valutazione di natura dimensionale. Uno studio recente, relativo alle diverse dimensioni psicopatologiche presenti nei pazienti psichiatrici, ha messo in evidenza come la dimensione ansia si caratterizzi per la presenza di due componenti, rispettivamente di ansia psichica e di ansia somatica21. Un altro studio sembra confermare lesistenza, in pazienti ansiosi e depressi di due dimensioni psicopatologiche indipendenti ma parzialmente sovrapponibili, di cui una caratterizzata da paura, preoccupazione e angoscia, ed una caratterizzata da tristezza, umore depresso e vissuti di colpa22. Entrambe le dimensioni si ritrovano in tutti i pazienti con disturbi sia depressivi che

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ansiosi ma esse si possono manifestare come dominanti in modo relativo o assoluto. In tale continuum, il disturbo categoriale definito ansia generalizzata si colloca ad un estremo e il disturbo categoriale depressione maggiore allaltro8. Il disturbo ansioso depressivo infine caratterizzato dalla compresenza di entrambe le dimensioni in misura quasi equivalente. Lanalisi dimensionale permette tuttavia un migliore inquadramento di ogni caso clinico a fini terapeutici rispetto alla tradizionale suddivisione di tipo categoriale23. (Figura 1).

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Figura 1. Il continuum ansia-depressione (da Pancheri, 2001)

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LA NEUROBIOLOGIA E LA NEUROFISIOLOGIA DELLANSIA E

DELLAROUSAL

I circuiti neuroanatomici della paura e dellansia La paura e lansia possono essere considerate come delle risposte al pericolo o allo stress, evocate da stimoli esterni di tipo visivo, uditivo, olfattivo, o somatosensitivo, o da stimoli interni legati agli organi viscerali o al sistema nervoso autonomo e al sistema endocrino. Lansia pu essere prodotta inoltre da processi cognitivi mediati dallanticipazione, dallinterpretazione o dalla rievocazione di eventi stressanti o pericolosi24. Lelaborazione delle emozioni pu essere divisa nelle componenti valutativa, espressiva ed esperienziale25. La valutazione del significato emotivo di uno stimolo coinvolge la stima della sua valenza (ad esempio appetitiva piuttosto che avversativa), le sue relazioni con condizionamenti pregressi ed esperienze di rinforzo comportamentale, ed il contesto nel quale lo stimolo si manifesta26,27.

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Lespressione emotiva comprende la gamma delle manifestazioni comportamentali, endocrine ed autonomiche della risposta emotiva, mentre lesperienza emotiva descrive il vissuto soggettivo che accompagna la risposta. Tutti questi aspetti dellelaborazione delle emozioni sono modulati da sistemi neurobiologici complessi che, per ottimizzarne lutilit nel comportamento, ne prevengono la tendenza alla ripetitivit, alleccesso, o ad altri aspetti disadattativi. I processi emotivi relativi alla paura e allansia studiati in maniera pi estensiva sono i sistemi di apprendimento incentrati sulla paura. Tali processi si associano a fenomeni di plasticit neuronale di un insieme di strutture in cui un ruolo centrale giocato dallamigdala25,28, da altre strutture corticali mesotemporali, dal talamo, dalla corteccia prefrontale orbitale e mediale, dallinsula anteriore, dallipotalamo e da molti nuclei del tronco encefalico, che con lamigdala hanno rapporti di

connessione25,29,30,31. Questo insieme di strutture sembra essere coinvolto in un processo di associazione di stimoli condizionati o di comportamenti associati a stimoli incondizionati ad elevato contenuto emotivo30,32,33 (Figura 2).

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Figura 2. Vie neuronali relative allansia (da Charney et al., 2002)

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Ruolo dellamigdala nellapprendimento mediato dalla paura e nellespressione della paura I sistemi anatomici deputati allapprendimento attraverso la paura sono organizzati in maniera tale da offrire risposte rapide a semplici stimoli potenzialmente pericolosi, attraverso proiezioni monosinaptiche dalla zona sensoriale del talamo allamigdala, e risposte a maggior latenza deffetto per informazioni riguardanti stimoli sensitivi complessi e contesti ambientali, mediante proiezioni dalle cortecce sensitive associative e dalle strutture corticali mesotemporali allamigdala24,25,34. Questi sistemi neurali rispondono inoltre ad input viscerali dal nucleo paragigantocellulare e dal nucleo del tratto solitario del nervo vago e, indirettamente, dal locus coeruleus, dallinsula anteriore e dalle cortecce infralimbica e

prelimbica31,35,36. Il nucleo laterale dellamigdala la sua interfaccia sensitiva principale e riceve informazioni sensitive di natura uditiva, visiva e somatica dal talamo sensitivo e dalla corteccia35,37. Le informazioni da sensazioni olfattive vengono invece proiettate dalla corteccia olfattiva, attraverso il bulbo olfattivo, direttamente alla corteccia periamigdaloidea38.

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Anche lo sviluppo di risposte emotive al contesto ambientale legato allamigdala, che prende in questo caso rapporto con la formazione ippocampale grazie a delle proiezioni passanti attraverso il fornice, con implicazioni riferite in particolar modo al condizionamento contestuale spaziale39,40, con la corteccia peririnale rostrale41 e con la corteccia prefrontale ventrolaterale42. Le proiezioni dal talamo sensitivo allamigdala laterale si pensa siano correlate ad un condizionamento rapido da elementi uditivi e visivi semplici, probabilmente legati a risposte di tipo non consapevole43. Daltra parte, le proiezioni dirette allamigdala laterale ma provenienti dalle cortecce sensitiva primaria e sensitiva associativa sembrano essere essenziali per alcuni aspetti di risposte condizionate a stimoli sensitivi pi complessi35,44. Una volta entrata nel nucleo laterale dellamigdala, la

rappresentazione dello stimolo viene distribuita in parallelo ai diversi nuclei amigdaloidei, ove viene modulata da diversi sistemi funzionali che mediano memorie da esperienze passate o conoscenza relativa a stati omeostatici45. La maggior parte delle proiezioni extranucleari

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dellamigdala laterale comprende proiezioni reciproche tra i nuclei basali e basali accessori e il nucleo centrale dellamigdala46,47. Le proiezioni dallamigdala laterale ai nuclei amigdaloidei basali partecipano inoltre alla formazione di tracce per la memoria a lungo termine relativa al condizionamento alla paura26,48,49. In tal senso, mentre risposte al condizionamento rapido alla paura da stimoli potenzialmente pericolosi dipende dalla plasticit dellamigdala, un tipo di apprendimento che presupponga unelaborazione (ad esempio di tipo attentivo o mnemonico) che coinvolga strutture superiori pu dipendere da un processo di plasticit relativo a neuroni corticali influenzato da una trasmissione neurale dallamigdala alla corteccia24,29. Infine, lattivazione dellamigdala durante un evento emotivo aumenta la forza della memoria a lungo termine per stimoli emotivi rappresentati in altri circuiti corticali50,51,52.

Ruolo delle strutture prefrontali corticali nella modulazione della paura e del comportamento ansioso

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Un notevole numero di aree della corteccia frontale e prefrontale sembrano giocare un ruolo nella modulazione dellansia e di altri comportamenti associati ad emozioni, attraverso la partecipazione allinterpretazione del significato di pi alto livello rispetto allo stimolo esperienziale, nel modificare le risposte comportamentali basate su modelli di punizione o ricompensa, e nel predire i risultati in ambito sociale delle risposte comportamentali ad eventi ad alto significato emotivo32,33,53,54. Queste aree condividono una serie di proiezioni reciproche con lamigdala, e attraverso tali aree lamigdala pu modulare lattivit neuronale della corteccia prefrontale e la corteccia prefrontale pu modulare risposte mediate dallamigdala in riferimento a stimoli emotivamente salienti55,56,57,58. La corteccia prefrontale mediale Le aree della corteccia prefrontale mediale implicate nel

comportamento ansioso nelluomo e nellanimale da esperimento comprendono la corteccia infralimbica e la corteccia anteriore del cingolo; le proiezioni reciproche tra lamigdala e la corteccia prefrontale mediale probabilmente giocano un ruolo critico nellattenuare le risposte alla paura

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e nellestinguere le risposte comportamentali a stimoli condizionati dalla paura che non sono pi rinforzati55,58. La corteccia anteriore cingolata mantiene contatto con aree implicate nel comportamento emotivo, come ad esempio la corteccia orbitale posteriore, lamigdala, lipotalamo, il nucleus accumbens, il grigio periacqueduttale, larea segmentale ventrale, il rafe, il locus coeruleus e il nucleo del tratto solitario59,60. La corteccia orbitale e insulare anteriore Altre aree della corteccia prefrontale implicate in studi relativi alla paura e allansia sono la corteccia orbitale posteriore e laterale, linsula anteriore, e la corteccia prefrontale ventrolaterale25,58. Lattivit fisiologica in queste aree tende ad aumentare durante stati di ansia indotti sperimentalmente in individui sani e in quelli con Disturbo OssessivoCompulsivo, Fobia Semplice o Disturbo di Panico61,62.

Le basi neurochimiche della paura e dellansia. I circuiti neuroanatomici implicati nel comportamento relativo alla paura e allansia sono modulati da un gran numero di neurotrasmettitori,

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tra cui la noradrenalina, la serotonina, la dopamina, il GABA, e il CRH24,29. Sistema noradrenergico Lesposizione a stimoli stressogeni di varia natura aumenta lattivit noradrenergica centrale, traducendosi in un aumento del turnover della noradrenalina nel locus coeruleus, nellipotalamo, nellippocampo, nellamigdala e nella corteccia cerebrale63. In tale ottica, i sintomi dei disturbi dansia, come gli attacchi di panico, linsonnia, e liper-arousal possono riflettere un elevato tono noradrenergico64,65,66. In particolare, in individui affetti da Disturbo da Stress Post-traumatico e Disturbo di Panico possibile evidenziare una aumentata attivazione del sistema nervoso ortosimpatico, indubbiamente correlata ad una aumentata attivit noradrenergica centrale67,68. Asse ipotalamo-ipofisi-surrene Lesposizione ad uno stress acuto si traduce in un rilascio di CRH, ACTH, e cortisolo. Questa attivazione dellasse ipotalamo-ipofisi-surrene durante uno stress acuto pu produrre un aumento transitorio della concentrazione di cortisolo ematico e causare una parziale resistenza

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allinibizione del rilascio di cortisolo tramite feedback che dura anche dopo il termine dello stimolo stressogeno, mediante un sistema di downregulation recettoriale. Dopo lesposizione allo stress si ha una diminuzione del tasso ematico di cortisolo mediata dallaumento del numero dei recettori e dalla normalizzazione della sensibilit dellasse al feedback69. Nellesposizione cronica allo stress la risposta sembra variare in base allo stimolo: in alcuni casi possibile osservare concentrazione ematica di cortisolo minore rispetto a quella dopo uno stimolo acuto, mentre in altri la concentrazione risulta maggiore70,71. Alterazioni nellasse ipotalamo-ipofisi-surrene sono state riscontrate in particolar modo nel disturbo da stress post-traumatico, sia nel senso di un aumento della concentrazione del cortisolo urinario nelle 24 ore72,73, sia nella diminuzione di questultimo74,75. Nel Disturbo di Panico e negli altri disturbi della sfera ansiosa i risultati sono stati meno significativi76,77. Va infine ricordato che le interazioni tra i sistemi noradrenergico e quello dellasse ipotalamo-ipofisi-surrene regolano i fenomeni di acquisizione e consolidamento della memoria degli eventi traumatici24.

34

Sistema GABAergico La sensibilit del recettore del GABAA agli agonisti delle benzodiazepine sembra essere diminuita in alcuni pazienti con disturbi dansia39,78,79. Secondo alcune ipotesi, possibile che esista un rapporto tra il cambiamento di conformazione del recettore del GABAA, o il cambiamento della concentrazione o di alcune propriet di un ligando endogeno di questultimo, e la sintomatologia dei disturbi della sfera ansiosa. Va tuttavia detto che queste ipotesi non sono state valutate in maniera conclusiva in studi in vivo o post-mortem con pazienti affetti da disturbi dansia29. Sistema dopaminergico Lo stress acuto aumenta il rilascio e il turnover della dopamina in molte aree cerebrali. Le proiezioni dopaminergiche a livello della corteccia prefrontale mediale sembrano essere particolarmente sensibili allo stress: stimoli stressogeni brevi o di bassa intensit aumentano il rilascio e il turnover della dopamina in assenza di risposte simili in altre zone con proiezioni dopaminergiche80. Ad oggi, tuttavia, non sono molte

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le evidenze sperimentali di una disfunzione dopaminergica alla base della patofisiologia dei disturbi dansia24. Sistema serotoninergico La letteratura relativa al ruolo della serotonina nei disturbi ansiosi d delle risposte discordanti: nel Disturbo di Panico lassunzione di serotonina da parte delle piastrine risultata aumentata81, uguale82, o diminuita83 rispetto alla norma In ogni caso, sia studi pre-clinici che studi di manipolazione farmacologica hanno messo in evidenza come una disregolazione del sistema cerebrale serotoninergico si associ ai disturbi dansia84,85,86,87

Lorganizzazione dei sistemi di risposta nelle emozioni. Secondo un approccio evoluzionistico, le emozioni si sarebbero sviluppate da azioni primitive che hanno facilitato la sopravvivenza delle specie e degli individui. Nelluomo, emozioni di questo tipo sono degli stati motivazionali di vigilanza rispetto allambiente esterno. In tal senso, i sistemi motivazionali sembrano essere due: un sistema appetitivo ed uno difensivo. Il fenomeno dellattivazione (o arousal) sarebbe lespressione,

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a diversi livelli di intensit, dellattivit dei sistemi appetitivo o difensivo, ovvero della co-attivazione dei due88. Il sistema difensivo motivazionale si compone dunque di diversi momenti: gli stimoli captati dai recettori della sensibilit procedono fin verso la corteccia sensitiva e/o il talamo sensitivo89. Il nucleo laterale dellamigdala riceve segnali dal talamo e li trasmette al nucleo centrale. Le tre pi importanti connessioni efferenti a partenza dallamigdala sono le proiezioni verso la regione laterale dellipotalamo, che alla base di risposte mediate dal sistema nervoso autonomo (aumento della pressione, etc.), le proiezioni dirette alla regione del grigio centrale del mesencefalo, che hanno un ruolo critico nel sistema fight or flight90, e le proiezioni rivolte al nucleo reticolare pontino caudale, responsabili della cosiddetta risposta di trasalimento (startle response), modulata nel contesto di stimoli noncicettivi e condizionati dalla paura91,92 (Figura 3). La presenza di due vie deputate allelaborazione delle risposte da parte di stimoli minacciosi (una strada alta, che coinvolge anche strutture corticali, ed una strada bassa, in cui vi una connessione diretta tra talamo sensoriale e amigdala), attraverso le quali si compie

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lapprendimento emotivo, dal punto di vista evoluzionistico fa ritenere importante per la sopravvivenza dellindividuo lattivit delle due vie in parallelo (Figura 4). ipotizzabile, in effetti, che la via di elaborazione diretta tra talamo sensoriale e amigdala (la strada bassa) permetta una risposta in tempi pi brevi, pur al costo di una rappresentazione non raffinata dello stimolo, a causa della mancata elaborazione corticale, a stimoli potenzialmente pericolosi (Figura 5). Il percorso corticale dovrebbe tuttavia essere capace di prevalere sul percorso diretto. In questottica, le risposte emotive abnormi, tra cui lansia, potrebbero essere espressione di una attivit per nulla o scarsamente controllata della strada bassa1.

38

Figura 3. Sistema difensivo motivazionale (modificato da Lang et al., 1998)

39

Figura 4. Le due vie di elaborazione delle risposte a stimoli minacciosi (modificata da LeDoux, 1998)

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Figura 5. I percorsi cerebrali della difesa (modificato da LeDoux, 1994)

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LA FARMACOTERAPIA DEI DISTURBI DANSIA

I primi farmaci utilizzati per il controllo della sintomatologia ansiosa furono gli antidepressivi triciclici, gli antistaminici, i barbiturici e il meprobramato. Con lintroduzione nella pratica clinica del

clordiazepossido negli USA nel 1959, si ha linizio dellutilizzo delle benzodiazepine nel trattamento dellansia. La maggiore tollerabilit e i minori rischi correlati al sovradosaggio fanno s che queste ultime sostituiscano presto i barbiturici93. Nel tempo, tuttavia, la terapia farmacologica per i disturbi dansia si andata via via modificando: si preferito cio sempre di pi lutilizzo di farmaci pi nuovi ed efficaci delle benzodiazepine nella terapia a lungo termine. Al concetto di terapia sintomatica dellansia, si sempre pi andata sostituendo lidea di una terapia patogenetica, con lutilizzo di farmaci capaci di permettere il raggiungimento della remissione clinica a lungo termine, agendo a livello di sistemi serotoninergici e noradrenergici. Oggi, dunque, i farmaci di prima linea per il trattamento di questi disturbi sono gli inibitori selettivi

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della ricaptazione della serotonina (SSRI) e molecole come la venlafaxina o il buspirone94. Le benzodiazepine offrono per la terapia dei disturbi dansia alcuni vantaggi indiscussi come una grande rapidit dazione (specie

nellalleviare i sintomi somatici dellansia) e una bassa tossicit, rendendole particolarmente adatte alluso in acuto per episodi di ansia come ad esempio gli attacchi di panico, o in cronico per brevi periodi di tempo95,96. Va detto tuttavia che, rispetto allutilizzo per tempi pi lunghi, gli antidepressivi offrono la possibilit di una azione pi mirata, e meglio indirizzata alla remissione oltre che alla risposta sintomatologica97. La sospensione del trattamento a lungo termine con le benzodiazepine pu inoltre presentare diversi problemi, legati perlopi al rischio dello sviluppo di fenomeni di dipendenza o tolleranza95. Gli SSRI, inizialmente utilizzati come antidepressivi, sono ormai un punto saldo anche nella terapia dei disturbi dansia. In Italia, attualmente, sono indicati per il trattamento dei disturbi dansia il citalopram, lescitalopram (disturbo di panico) e la paroxetina. La sertralina e la fluvoxamina hanno invece indicazione per il disturbo ossessivo-

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compulsivo. Il problema del tempo di latenza di effetto (normalmente 2-4 settimane), tipico di questa classe di farmaci, pu essere facilmente superato nella pratica clinica con lutilizzo nei primi tempi di benzodiazepine in contemporanea98. I possibili effetti collaterali degli SSRI sono normalmente ben gestibili, e spesso avvertiti dai pazienti come pi tollerabili rispetto a quelli delle benzodiazepine o degli antidepressivi triciclici99. Tra i nuovi farmaci antidepressivi, alcuni si sono dimostrati promettenti per luso nei disturbi dansia: la venlafaxina un inibitore della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina che ha come indicazione il trattamento del disturbo dansia generalizzato. Il buspirone invece un agonista parziale dei recettori 5HT1A della serotonina, che condivide con le benzodiazepine lindicazione al trattamento dei disturbi dansia.

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LA FORMAZIONE RETICOLARE

Anatomia e significato funzionale La formazione reticolare dal punto di vista embriologico sembra essere una delle unit funzionali pi antiche del sistema nervoso centrale. Questa struttura si localizza nella parte centrale del tronco encefalico, andando dal midollo spinale al mesencefalo (Figura 6). I nuclei neuronali al suo interno assumono un aspetto a reticolo (da qui il suo nome), ricevendo afferenze e proiettando efferenze verso virtualmente tutte le strutture del sistema nervoso centrale100. Dal punto di vista topografico, si pu suddividere la formazione reticolare in tre gruppi di neuroni organizzati in senso longitudinale; si riconoscono cos il gruppo laterale, il gruppo centrale e i nuclei del rafe. Il gruppo laterale costituito da neuroni di piccola grandezza che ricevono input dai sistemi anterolaterale (noci- e termocezione), trigeminale, visivo e uditivo. Il gruppo centrale invece composto da neuroni di grandi dimensioni che proiettano i loro assoni verso lalto e verso il basso: le proiezioni ascendenti originate dal mesencefalo sono coinvolte nel sistema

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della coscienza. Allinterno del gruppo centrale sono inoltre presenti il nucleo gigantocellulare del bulbo e i nuclei pontini reticolari caudale e orale, che danno origine ai due tratti reticolo-spinali. I nuclei del rafe, infine, occupano la parte centrale del tronco encefalico; tra questi, il meglio conosciuto il grande nucleo del rafe, che ha un ruolo importante nel sistema discendente del dolore100 (Figura 7). I nuclei del rafe sintetizzano e trasportano serotonina a livello di molte aree del sistema nervoso centrale attraverso proiezioni ascendenti e discendenti. Tali sistemi serotoninergici sono connessi con la fase lenta del sonno, con la regolazione del comportamento e con linibizione della trasmissione del dolore. I neuroni del rafe trasmettono inoltre segnali inibitori a livello dei nuclei reticolari pontini orale e caudale. Questi ultimi nuclei convogliano informazioni ricevute dalla corteccia cerebrale, dai nuclei vestibolari, dal cervelletto, dal midollo spinale, e le indirizzano verso il midollo spinale, controllando la postura (stazione eretta e seduta), landatura, ed esercitando influenze sui muscoli appendicolari assiali e prossimali101 (Figura 8).

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Tramite una suddivisione di tipo funzionale, possibile riconoscere allinterno della formazione reticolare diversi sottogruppi di cellule, tra cui alcuni presenti a livello del midollo spinale, responsabili del controllo della respirazione e del battito cardiaco. Sono presenti poi delle aree nel ponte e nel bulbo che contribuiscono allorganizzazione della motricit attraverso il sistema cortico-reticolo-spinale ed esercitano una importante influenza sul tono muscolare100. Come gi accennato, la formazione reticolare, attraverso le afferenze dallamigdala al nucleo reticolare pontino caudale, esercita inoltre un ruolo importante nella via che media la startle response del sistema difensivo motivazionale88. Allinterno della formazione reticolare presente inoltre una parte del cosiddetto sistema reticolare ascendente attivante (ARAS), costituito da fibre che dalla formazione reticolare ascendono al talamo e proiettano verso diversi nuclei talamici da cui poi si distribuiscono diffusamente nella corteccia cerebrale. LARAS responsabile del livello di coscienza e dei suoi cambiamenti, nonch correlato con la memoria, le emozioni e la motivazione100. Un danno alla formazione reticolare al livello del ponte

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rostrale o del bulbo caudale pu portare al coma o a un mutismo acinetico (il cosiddetto coma vigile). Tale condizione caratterizzata da un tracciato elettroencefalografico simile alla fase lenta del sonno, e dallassenza di riflessi autonomici o somatomotori e di movimenti oculari101. La formazione reticolare presumibilmente assume un ruolo nei sistemi di risposta emotivi sia durante la fase afferente, in qualit di elemento costitutivo del sistema reticolare ascendente attivante,

proiettando gli impulsi fin verso il talamo, e durante la fase efferente, tramite il nucleo reticolare pontino caudale, che si interpone tra lamigdala e le vie spinali nella startle response.

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Figura 6. La formazione reticolare (da Hendelman, 2000)

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Figura 7. Organizzazione della formazione reticolare (da Hendelman, 2000)

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Figura 8. Sezione del ponte al livello del nucleo abducente, in cui possibile osservare il nucleo reticolare pontino caudale localizzato al di sopra dei lemnischi mediali (da Arslan, 2001)

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Il blink reflex e il ciclo di recupero della componente R2 Il blink reflex un riflesso trigemino-facciale che pu essere evocato da varie modalit di stimolazione, anche se viene abitualmente utilizzata la stimolazione elettrica. Stimoli elettrici applicati al nervo sopraorbitario, ramo della prima branca del V nervo cranico, evocano due distinte risposte che possono essere registrate dal muscolo orbicolare dellocchio. La prima, R1 (non visibile clinicamente), ha una latenza di circa 10 ms ed registrabile ipsilateralmente al lato stimolato, mentre la seconda risposta, pi tardiva, a latenza di circa 30 ms (R2), registrabile ipsi- e controlateralmente. La branca afferente del riflesso costituita dalle fibre del ramo oftalmico del V nervo cranico, mentre quella efferente formata dal VII nervo cranico. La componente R1 mediata da fibre mieliniche A- tramite un circuito oligosinaptico; il loop centrale dellarco riflesso di R1 situato nel ponte laterale fino al nucleo del VII nervo cranico. R1 espressione di un arco riflesso che vede coinvolte almeno due sinapsi, ma non pi di tre, dal momento che R1 non presenta il fenomeno dellabitudine. R1 pu essere elicitata nel 50% dei soggetti sani anche da

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stimolazione

del

ramo

mascellare

del

trigemino

mentre

solo

occasionalmente la stimolazione della III branca del V evoca la comparsa di R1. Lutilizzo clinico di R1 pertanto consiste nello studio delle afferenze periferiche, trigeminali e facciali, e nella funzionalit del ponte. R1 scarsamente influenzata da patologie sopratentoriali, disturbi della coscienza e da alterazioni delle funzioni cognitive, invece altamente diagnostica nella patologia extra-assiale, verosimilmente a causa del ridotto numero di afferenti necessari per evocarla. R2 ipsi- e controlaterale mediata da afferenti A-. Le fibre, dopo essere entrate nel ponte, viaggiano nel tratto spinale del nucleo del V nervo cranico, nella regione dorso-laterale del ponte e del bulbo, fino a raggiungere larea pi caudale del nucleo spinale del V. Dal nucleo spinale del trigemino le fibre ascendono ipsilateralmente e, dopo incrociamento parziale a livello bulbare caudale, ipsi- e controlateralmente nel sistema propriobulbare laterale della formazione reticolare, nella regione tegmentale laterale, medialmente al nucleo spinale del trigemino. R1 e R2 sono espressione dellattivazione dei medesimi

motoneuroni.

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R2 soggetta al fenomeno dellabitudine, verosimilmente a causa dellalto numero di sinapsi del circuito ed fortemente influenzata da influenze soprasegmentali (patologia corticale e dei gangli della base, disturbi della coscienza). R2 meno affidabile dellR1 nello studio delle lesioni periferiche, ma la registrazione simultanea dellR2 bilaterale consente di differenziare tra una lesione dellafferenza trigeminale e una lesione dellefferenza (VII nervo cranico)102,103,104 (Figura 9). La componente R2 del blink reflex mediata da afferenti A-. Gli impulsi nervosi vengono condotti attraverso il tratto spinale nella regione dorsolaterale del ponte e del bulbo prima di raggiungere la porzione pi caudale del nucleo trigeminale spinale. Da qui gli impulsi viaggiano attraverso vie polisinaptiche che risalgono in senso omo- e controlaterale, prima di connettersi ai nuclei del nervo facciale. Pi precisamente, gli impulsi passano nella met controlaterale nella regione caudale del bulbo; le connessioni trigemino-facciali risalgono attraverso larea tegmentale laterale, passando medialmente rispetto al nucleo trigeminale spinale. Le componenti R1 e R2 condividono gli stessi motoneuroni (Figura 10). La

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risposta R2 piuttosto instabile, se paragonata alla R1, ed fortemente modulata da influenze sovrasegmentarie, disfunzioni corticali o dei gangli basali e disturbi della coscienza105,106. Leccitabilit dei neuroni che mediano la componente R2 del blink reflex (a causa di meccanismi come il periodo di refrattariet che segue la depolarizzazione dei neuroni e linfluenza di circuiti inibitori) tende ad essere depressa dopo un primo stimolo. Il grado di eccitabilit del riflesso viene cos definito tramite la misurazione dellampiezza della risposta ad un secondo stimolo somministrato a intervalli di tempo via via pi lunghi dopo lo stimolo iniziale107,108. Lo studio del ciclo di recupero della componente R2 del blink reflex esamina gli intervalli tra i due stimoli compresi tra 100 e 1500 ms. Il riflesso R2 tende ad essere completamente abolito agli intervalli di 200300 ms., per poi recuperare lentamente, raggiungendo il 40-50% dellampiezza del primo stimolo allintervallo di 500 ms. e il 70-90% allintervallo di 1500 ms102.

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Figura 9. Il blink reflex

Figura 10. Vie neuronali del blink reflex

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SCOPO DELLO STUDIO

Il tronco encefalico, ed in particolar modo la formazione reticolare, dimostrano di avere un ruolo importante nei processi di organizzazione del livello di coscienza. Lansia, soprattutto nelle sue manifestazioni legate agli stati di allerta, allarousal e ai suoi correlati fisiologici sembra particolarmente legata a variazioni quantitative della coscienza. Tuttavia, il ruolo del tronco encefalico nella patogenesi, nel decorso e nelle risposte al trattamento dei disturbi dansia, non stato chiarito. La letteratura scientifica riguardante i correlati neuroanatomici e neurobiologici dellansia non sembra aver esplorato in maniera esaustiva il ruolo di queste strutture, avendo dato molta pi importanza a strutture filogeneticamente pi recenti (amigdala, talamo, corteccia prefrontale ecc.). Le osservazioni relative al sistema difensivo motivazionale e alle due vie, corticale e sottocorticale, di risposta agli stimoli minacciosi, mettono in evidenza il coinvolgimento della formazione reticolare nelle

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manifestazioni comportamentali legate alle reazioni ansiose agli stimoli minacciosi. La componente R2 del blink reflex, daltra parte, mediata da un circuito polisinaptico che attraversa la formazione reticolare. Il ciclo di recupero di una risposta neurale definito come landamento temporale dei cambiamenti di ampiezza della risposta test preceduta, ad intervalli di tempo variabili, da una risposta condizionante. Lo studio del ciclo di recupero dellR2 , quindi, una procedura agevole ed efficace per valutare il livello di eccitabilit della formazione reticolare. In particolare, un ciclo di recupero facilitato nei pazienti ansiosi potrebbe essere interpretato come un dato a favore di una tendenza alliperattivazione delle vie deputate allacquisizione, alla processazione e alla risposta a stimoli minacciosi. Tale iperattivazione potrebbe essere associata, almeno in parte, alla presenza di una sintomatologia ansiosa. Alla luce queste premesse, lobiettivo generale dello studio la valutazione della formazione reticolare e dei circuiti neuronali ad essa correlati nellansia di stato e di tratto. Gli obiettivi specifici dello studio sono:

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- somministrazione in acuto di benzodiazepine in soggetti sani nella valutazione del cliclo di recupero blink reflex - lesplorazione delle differenze relative al ciclo di recupero della componente R2 del blink reflex in pazienti ambulatoriali affetti da disturbi dansia paragonati a controlli - la ricerca di eventuali correlazioni tra punteggi psicometrici etero- e autovalutati dellansia di stato e di tratto e percentuali di recupero del blink reflex in diversi intervalli di tempo nellintero campione - la valutazione preliminare delle variabili neurofisiologiche dopo remissione totale dei sintomi ansiosi a seguito di terapia con SSRI

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MATERIALI E METODI

DISEGNO SPERIMENTALE

Il protocollo ha previsto uno screening psicometrico di tutti i pazienti afferenti allambulatorio del Servizio Speciale di Medicina Psicosomatica e Psicofarmacologia Clinica per una prima visita. A tutti i pazienti stata somministrato lo State and Trait Anxiety Inventory, Form Y (STAIY)109,110. Lo STAI uno strumento autovalutato, costituito da due liste di 20 item ciascuna. Il primo gruppo di item valuta lansia di stato, mentre il secondo lansia di tratto. Le risposte agli item sono graduate in 4 punti (ansia di stato: per nulla, un po, abbastanza, moltissimo; ansia di tratto: mai, qualche volta, spesso, quasi sempre) e generano due punteggi relativi allansia di stato e a quella di tratto. I punteggi medi valutati in una popolazione generale di 1141 soggetti sono di 30,19 7,31 per i maschi e di 33,51 8,61 per le femmine per quanto riguarda la scala dellansia di stato, di 33,11 7,80 per i maschi e di 36,85 8,89 per le

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femmine per la scala dellansia di tratto (Tabella 2)111. Lo STAI si presenta come uno strumento di facile e veloce somministrazione, per la cui compilazione sono sufficienti in media 5-10 minuti3.
Tabella 2. Medie e deviazioni standard per le scale stato e tratto dello STAI in una popolazione generale. maschi n media femmine n media

et scala stato 16-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 totale scala tratto 16-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 totale

DS

DS

47 134 110 84 74 59 29 4 541

31,98 29,69 29,92 29,31 30,32 30,39 32,44 29,03 30,19

7,57 6,34 7,41 7,71 7,71 7,18 8,49 7,08 7,31

47 133 110 86 83 80 36 4 576

36,09 34,11 34,47 32,47 32,11 32,59 33,49 27,64 33,51

7,02 7,64 10,18 7,57 8,40 9,49 9,05 1,87 8,61

47 137 112 87 80 59 29 4 555

35,50 32,68 32,96 32,13 34,40 32,94 32,15 28,75 33,11

7,32 7,37 8,18 7,92 8,57 7,26 7,49 2,99 7,80

47 135 111 86 88 78 37 4 586

39,35 36,85 38,39 36,61 36,70 35,15 34,47 27,45 36,85

8,33 8,41 10,18 8,36 8,86 8,40 8,45 3,94 8,89

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A tutti i pazienti stata somministrato lo STAI prima dellaccesso al colloquio clinico; ai soggetti che hanno totalizzato un punteggio superiore a 35 (valore normativo medio) nella sottoscala stato o in quella tratto stato chiesto il consenso informato scritto alla partecipazione allo studio. Tali pazienti sono stati poi sottoposti allo studio del ciclo di recupero della componente R2 del blink reflex. Il ciclo di recupero della componente R2 stato studiato erogando un doppio stimolo sul nervo sopraorbitario: il primo stimolo elicitava la risposta R2 non-condizionata, il secondo la risposta R2 test. Sono stati studiati gli intervalli interstimolo di 250, 500, 750, 1000 e 2000 ms. stata utilizzata una intensit di stimolazione sovramassimale (20-40 mA). Sono stati acquisiti per ogni intervallo 4-6 trial che venivano mediati successivamente. Quindi, durante unaccurata intervista clinica, stata formulata una diagnosi secondo i criteri del DSM-IV-TR e lintervistatore ha compilato i seguenti strumenti eterovalutati: Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D)

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 Scala per la valutazione rapida dimensionale (SVARAD) Clinical Global Impression (CGI) La Hamilton Rating Scale for Anxiety112 (HAM-A) una scala costruita da 14 item, che indagano i sintomi psichici e somatici dellansia. La gravit dellintensit di ciascun sintomo definita attraverso una scala di cinque valori numerici, variabile dal valore 0 che indica uno stato lieve, al valore 4 che corrisponde ad unintensit grave La HAM-A dotata di buona consistenza interna e buona correlazione tra intervistatori3. La Hamilton Rating Scale for Depression113 (HAM-D) una tra le scale di valutazione pi usate per la misura dello stato depressivo; la versione qui utilizzata quella a 21 item. Lo spettro di sintomi indagato dalla HAM-D presente anche in altri quadri psicopatologici, in particolar modo lansia (va notato in effetti che alcuni item sono in comune con la HAM-A). I livelli di gravit variano a secondo dellitem: per alcuni riportata una scala di cinque valori numerici da 0 a 4 e per altri di tre: da 0 a 2. Il punteggio totale non fornisce una valutazione della gravit della depressione, piuttosto indica la pervasivit del quadro clinico114.

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La Scala per la valutazione rapida dimensionale (SVARAD) uno strumento costituito da 10 item a cinque punti che indaga le seguenti dimensioni psicopatologiche: Apprensione/Timore, Tristezza/

Demoralizzazione, Rabbia/Aggressivit, Ossessivit/Iterattivit, Apatia/ Abulia, Impulsivit, Distorsione della realt, Disorganizzazione del pensiero, Preoccupazione somatica/Somatizzazione, Ipertimia/

Attivazione115. La Clinical Global Impression116 (CGI) consente di elaborare una valutazione generale della malattia; tale scala , infatti, rivolta alla misura della gravit globale, al rilevamento del miglioramento complessivo dello stato clinico, alla quantificazione dellefficacia terapeutica. La CGI divisa pertanto in tre settori, solo il primo, quello relativo alla misura della gravit della malattia, pu essere considerato nella prima visita, la compilazione degli altri due possibile effettuarla a distanza di tempo dallinizio della terapia. I pazienti sono stati successivamente ricontattati dopo un periodo medio di 6 settimane. In tale situazione stata effettuata una valutazione di efficacia del trattamento psicofarmacologico tramite la CGI e sono state

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risomministrate le scale HAM-A e STAI prima di procedere ad una seconda valutazione neurofisiologica del ciclo di recupero del blink reflex. stato inoltre valutato in una popolazione di controllo (volontari sani e pazienti afferenti al Servizio Speciale di Elettromiografia del Dipartimento di Scienze Neurologiche del nostro Ateneo) il ciclo di recupero R2 del blink reflex ai tempi di 250, 500 e 1000 ms. In un sottogruppo di volontari sani si inoltre proceduto alla valutazione prima e dopo 90 minuti dallassunzione di 1 mg di Lorazepam per os e ad una terza valutazione del ciclo di recupero dopo un periodo di tempo non inferiore a 72 ore dalla prima valutazione.

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ANALISI STATISTICA

I dati sono stati caricati su foglio Excel ed analizzati con il pacchetto statistico SPSS 12 per Windows. Per valutare la possibile significativit delle differenze tra i valori medi delle et e degli anni di scolarit tra i pazienti e i controlli, stato eseguito il test U di Mann-Whitney. I confronti tra valori percentuali medi di recupero sono stati valutati con il test U di Mann-Whitney. Per le valutazioni delle differenze tra il baseline e la valutazione post-trattamento nel gruppo di soggetti con disturbo dansia stato utilizzato il test di Wilcoxon. Per le valutazioni delle differenze tra il baseline, la valutazione dopo lassunzione di Lorazepam e quella dopo 72 ore nel gruppo di controllo, stato utilizzato il test di Wilcoxon. stata fissata la soglia di significativit statistica al 5% (p<0.05). Le correlazioni tra variabili psicometriche e ciclo di recupero sono state valutate tramite il test di correlazione di Pearson.

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RISULTATI

DESCRIZIONE DEL CAMPIONE

Dei 21 pazienti ai qual stata richiesta ladesione al protocollo, 18 (85,7%) hanno accettato. Il campione composto quindi da 18 persone (7 maschi; 11 femmine). Il gruppo di controllo composto da 10 persone (4 maschi; 6 femmine).

VARIABILI DEMOGRAFICHE

Let media dei pazienti di 40,9 15,5 anni e la scolarit media di 10,9 3,7 anni. Let media del gruppo di controllo di 38,1 16,4 anni e la scolarit media di 13,2 4,9 anni (Tabella 3). Le differenze tra le medie dei valori delle et e degli anni di scolarit non sono risultate significative (et: p=0,946; anni di scolarit: p=0,184)

67

Tabella 3. Principali variabili demografiche relative ai pazienti e ai controlli pazienti (n=18) % maschi et range et media (DS) anni di studio medi (DS) *= p al test U di Mann-Whitney 10,89 (3,69) 13,2 (4,9) 9,67 (2,89) 0,184 (NS)/ 38,9 20-65 40,89 (15,48) controlli (n=10) 40 22-70 38,1 (16,4) rifiuti (n=3) 0 31-43 36,33 (6,11) 0,946 (NS)* p

VARIABILI CLINICHE

Valutazione psicometrica e clinica dellansia Sei pazienti avevano un disturbo di panico con agorafobia, un paziente disturbo di panico senza agorafobia, due pazienti un disturbo dansia generalizzato, tre pazienti un disturbo dansia NAS e sei pazienti avevano altri disturbi con notevole quota dansia rilevata alle scale (STAI stato >35 e STAI tratto > 35) (Tabella 4). I punteggi medi ottenuti allo STAI sono di 54,83 8,59 (scala stato) e di 54,39 9,8 (scala tratto), di 16,28 7,41 alla HAM-A, di

68

14,55 7 alla HAM-D, di 2,18 0,89 allitem Apprensione della SVARAD, di 3,59 1,12 alla CGI (Tabella 5).
Tabella 4. Diagnosi del campione di pazienti Diagnosi disturbo di panico con agorafobia disturbo di panico senza agorafobia disturbo dansia generalizzato disturbo dansia NAS altri disturbi (STAI stato o tratto > 35) Totale n 6 1 2 3 6 18 % 33,3 5,6 11,1 16,7 33,3 100

Tabella 5. Punteggi medi e Deviazione Standard ottenuti alle scale di valutazione pazienti (n=18) scala di valutazione STAI stato STAI tratto HAM-A HAM-D SVARAD item Apprensione CGI 3,59 1,12 3 1 54,83 54,39 16,28 14,55 2,18 8,59 9,8 7,41 7 0,89 36,75 38,75 13 10,53 12,12 12,16 42,3 37,7 10,62 9,79 media DS pazienti retest (n=4) media DS controlli (n=10) media DS

69

Ciclo di recupero del blink reflex

Il campione di soggetti sani La valutazione delle percentuali di recupero della componente R2 in 5 soggetti sani ai tempi di 250, 500 e 1000 ms dimostra un abbattimento del ciclo di recupero a seguito di assunzione di 1 mg di Lorazepam per os (T1). Il ciclo di recupero alla terza valutazione, ad un tempo non inferiore alle 72 ore dalla prima (T2), tende inoltre a ritornare ai livelli di quello della prima valutazione (T0). Le differenze medie allintervallo di 500 ms risultano significative (p=0,003) (Tabella 6; Figura 11)
Tabella 6. Medie dei tempi di recupero della componente R2 in soggetti sani a T0, T1 e T2 (n=4) intervallo interstimolo 250 ms 500 ms 1000 ms * T0 vs T1 p=0.03 valutazione a T0 8,9 47,1 92,6 valutazione a T1 4,7 18,4* 64,8 valutazione a T2 16,7 68,8 95

70

Figura 11. Valori medi di percentuali di risposta al test nel gruppo dei controlli in basale (T0), allassunzione di Lorazepam (T1) e in basale II (T2)

71

Il campione clinico Dal confronto delle percentuali di recupero al blink reflex tra pazienti con disturbi dansia e controlli emerso un recupero significativamente aumentato nel gruppo di studio ai tempi di 250 e 500 ms (Tabella 7).
Tabella 7. Medie dei tempi di recupero della componente R2 del blink reflex nei due gruppi Intervallo interstimolo 250 ms 500 ms 1000 ms 45,3 59 82,5 8,9 32,2 92,5 medie pazienti medie controlli p differenza tra le medie p<0,01 p<0,05 ns

Dallanalisi delle correlazioni tra misure psicometriche dellansia e percentuali di recupero nel gruppo dei pazienti emerso un trend significativo tra valori medi delle percentuali di recupero ai tempi di 250 e 500 ms e punteggio totale dello STAI (250 ms: Y=0,8 X +29, r2=0,4, F=9,6, p=0,0083, Spearman r: 0,5, p=0,04; 500 ms Y=0,6 X +18, r2=0,5, F=11,8, p=0,004, Spearman r: 0,5, p=0,03) (Figura 12; Figura 13).

72

Figura 12. Correlazione STAI totale percentuale di recupero allintervallo di 250 ms

Figura 13. Correlazione STAI totale percentuale di recupero allintervallo di 500 ms

73

La valutazione post-trattamento della percentuale di recupero della componente R2 del blink reflex (ancora in corso; n=4) sta facendo apparire una tendenza alla normalizzazione del recupero a seguito di terapia con SSRI (Figura 14; Figura 15; Figura 16)
Figura 14. Medie dei tempi di recupero della componente R2 del blink reflex nei pazienti pre- e post-trattamento con SSRI

Figura 15. Medie della percentuale di recupero a 250 ms della componente R2 del blink reflex in pazienti pre- e post-trattamento

Figura 16. Medie della percentuale di recupero a 500 ms della componente R2 del blink reflex in pazienti pre- e post-trattamento

74

DISCUSSIONE E CONCLUSIONI PRELIMINARI

Per misurare lentit di possibili fattori di confondimento si ritenuto opportuno valutare in una popolazione di controllo il ciclo di recupero prima e dopo lassunzione di Lorazepam, per poi procedere ad una ulteriore valutazione a distanza di circa 3 giorni. In tal modo si valutato il ruolo dellattivit delle benzodiazepine rispetto ai sistemi coinvolti nel blink reflex e quello di una ipotetica tendenza allabitudine. A nostra conoscenza questo studio il primo a valutare il ciclo di recupero del blink reflex in soggetti affetti da disturbi dansia prima e dopo trattamento con SSRI. I dati presentati sono preliminari e, pur non permettendo considerazioni conclusive, appaiono sufficienti a delineare alcune osservazioni riguardanti le ipotesi e gli obiettivi formulati. Laumento del recupero del blink reflex nei pazienti affetti da disturbi dansia sembrerebbe confermare lipotesi di una facilitazione dei circuiti neuronali che mediano tale riflesso. Dal punto di vista fisiologico questo risultato potrebbe sottendere una diminuzione del periodo refrattario che

75

segue il potenziale dazione triggerato dal primo stimolo; possibile ipotizzare una variazione stabile del funzionamento delle singole cellule nei pazienti affetti da disturbi dansia. Relativamente ai sistemi coinvolti, una maggiore facilit di recupero potrebbe essere dovuta a variabili intrinseche alla formazione reticolare oppure potrebbe dipendere da variazioni delle influenze attivanti ed inibitorie provenienti da strutture corticali o sottocorticali. Un funzionamento pi efficace di un riflesso ad uno stimolo sembrerebbe avallare i modelli esplicativi dellansia che chiamano in causa il suo significato adattativo. Secondo una prospettiva

evoluzionistica, una risposta veloce a stimoli ambientali di questo tipo, intesa come un sistema in parallelo alla via pi lenta e complessa di elaborazione delle informazioni mediata dalle strutture corticali, potrebbe assumere un ruolo rilevante nella difesa da stimoli ambientali potenzialmente nocivi. Lansia andrebbe dunque intesa come una emozione orientata al futuro117. probabile, in effetti, che la selezione naturale abbia favorito sistemi che consentano, di fronte a pericoli

76

incombenti, di fornire rapidamente informazioni in grado di modificare il comportamento118. Va notato come la procedura di stimolazione e la valutazione del ciclo di recupero R2 del blink reflex potrebbe essere di supporto alla diagnosi clinica dei disturbi dansia. La possibilit di disporre di un parametro oggettivo che correli con lansia potrebbe rappresentare un interessante strumento che affianca le metodiche disponibili ad oggi, ed offrire un parametro obiettivo di attivazione ansiosa utile in contesti sperimentali. Inoltre, se venisse confermata la tendenza alla normalizzazione del ciclo di recupero dopo trattamento con SSRI, la risposta neurofisiologica potrebbe assumere delle valenze di supporto per la valutazione dellefficacia della terapia psicofarmacologica nei pazienti con disturbi dansia. Il dato di una tendenza alla correlazione tra ansia e alterazioni della componente R2 del ciclo di recupero del blink reflex potrebbe assumere anche altre valenze. In effetti, la presenza di cicli di recupero anormalmente facilitati in popolazioni di pazienti affetti da malattia di

77

Parkinson, cefalea, distonie102, potrebbe, almeno in parte, essere legata ad una importante quota dansia sperimentata dal paziente durante lesame. In questo senso, levidenza di variazioni dei risultati dovute ad ansia di stato o di tratto, dovrebbe quanto meno essere una variabile considerata nella diagnostica neurologica e nei setting di ricerca. Un possibile fattore di confondimento rispetto alla valutazione dei rapporti tra ansia e blink reflex quello dato dalla presenza in comorbilit di una diagnosi di depressione. stata dimostrata la frequente presenza di disturbi dellumore in pazienti con disturbi dansia119,120,121. Va notata, a tal proposito, una limitazione del sistema categoriale basato sul DSM-IVTR che considera la depressione e lansia come due entit discrete. Un modello sicuramente pi aderente alla realt, anche alla luce di dati emersi tramite analisi fattoriale23, quello di un continuum in cui la depressione e lansia agli estremi assumono le caratteristiche di corrispettivi categoriali come il disturbo depressivo maggiore e il disturbo dansia generalizzato, tendono ad essere tutti e due presenti in maniera variabile nei pazienti8. Per cercare quanto possibile di controllare il bias della depressione in comorbilit si deciso, nel presente studio, di non includere nella casistica

78

pazienti con un punteggio totale alla HAM-D maggiore di 25. E comunque, la presenza di un lieve trend inverso tra la scala Hamilton per la depressione e la percentuale di recupero al ciclo R2 del blink reflex sembra confermare il ruolo di confondimento dei sintomi depressivi. Un altro possibile fattore di confondimento che si cercato di controllare stato quello relativo allassunzione di benzodiazepine prima dellesame. Le benzodiazepine, capaci di esercitare un effetto facilitatore sulla trasmissione inibitoria mediata dal GABA, dai dati presentati, sembrano influire sul ciclo di recupero del blink reflex. Molti pazienti che afferiscono allambulatorio della III Clinica Psichiatrica hanno, in effetti, gi assunto precedentemente rispetto alla prima visita benzodiazepine in dosi e per periodi di tempo variabili. Va detto inoltre che un altro fattore esterno capace di influire sul ciclo di recupero del blink reflex potrebbe essere lo sviluppo di abitudine allo stimolo sperimentale. Ma, pur se in un campione di numerosit non elevata, la sostanziale similarit tra le misurazioni effettuate ai tempi T0 e T2 sembrerebbe escludere un effetto del genere.

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