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Farmacologia degli oppiacei

L’oppio contiene circa 20 principi attivi, con due strutture


chimiche differenti: benzilisochinolinica e fenantrenica.

Ai derivati fenantrenici appartengono i tre oppiacei naturali:


la morfina, la codeina e la tebaina.

I derivati benzilisochinolinici più importanti sono la


papaverina, che è un miorilassante, e la noscapina che ha
attività antitosse.
PEPTIDI OPPIODI ENDOGENI
• I peptidi oppioidi più ampiamente distribuiti sono i
pentapeptidi metionin-encefalina (metencefalina) e
leucin-encefalina (leu-encefalina)

• I precursori degli oppioidi endogeni localizzati nelle


zone cerebrali deputate alla modulazione del dolore
sono probabilmente rilasciati in condizioni di stress
(dolore o anticipazione del dolore).

• I precursori sono localizzati anche a livello della


midollare del surrene e del plesso neural-
gastroenterico
• Ligandi endogeni dei recettori oppioidi
sono neuropeptidi:
• encefaline
• beta-endorfine
• dinorfine
• Endomorfine
PEPTIDI OPPIOIDI PRESENTI NEL CERVELLO

Met-encefalina µ δ
Leuc-encefalina µ δ
Beta-endomorfina µ δ

Dinorfina A κ

Nocicettina/Orfanina FQ ORL1

Endomorfina 1 µ
Endomorfina 2 µ
PRO-OPIOMELANOCORTINA

MSH ACTH
ENDORFINE

PREPROENCEFALINA

Met-encefalina Leu-encefalina

PREPRODINORFINA

DINORFINA A DINORFINA B
Alfa e beta
neoendorfina
DISTRIBUZIONE DELLE ENKEFALINE

a) Globus pallidus a) Ipofisi posteriore


b) Gangli della base b) Ganglio celiaco
c) Amigdala c) Ganglio superiore
cervicale
d) Ipotalamo d) Ghiandole salivari
e) Cervelletto e) Tratto gastro-
intestinale
f) Substantia nigra f) Midollare del surrene
g) Talamo g) Sangue
h) Corteccia h) Liquor

Le enkefaline sono contenute in neuroni corti o interneuroni che hanno il


corpo cellulare e le terminazioni all’interno dello stesso nucleo cerebrale
DISTRIBUZIONE DELLE ENDORFINE
Ipofisi anteriore

Ipofisi intermedia

Sono contenute nelle cellule corticotrope, cioè quelle che contengono


ACTH e il meccanismo di liberazione è lo stesso per l’ACTH e le
endorfine.

S.N.C.

Sono contenute in neuroni lunghi il cui soma è concentrato soprattutto


nell’ipotalamo medio-basale a livello del nucleo arcuato.
Dall’ipotalamo i neuroni endorfinergici si proiettano anteriormente e
caudalmente terminando in diverse aree cerebrali:

1) Setto anteriore
2) Nucleo paraventricolare
3) Nucleo paraventricolare del talamo
4) Nucleo parabrachiale
5) Materia grigia periacqueduttale
DISTRIBUZIONE DELLE DYNORFINE

1) IPOFISI POSTERIORE

2) S.N.C.

a) Ipotalamo nucleo magno cellulare 3) TESSUTI PERIFERICI


b) Striato via nigro-striatale
c) Mesencefalo a) Tratto gastro-intestinale
d) Ippocampo b) Pancreas
e) Ponte c) Polmoni
f) Midollo allungato d) Cuore
corno dorsale e) Muscolatura scheletrica
g) Midollo spinale zona marginale f) Fegato
lamine profonde g) Reni
h) Testicoli
h) Corteccia i) Ovaie
i) Cervelletto
ENDOMORFINE

Endomorfina 1

Neuropeptidi di più recente scoperta


Anni 80

Endomorfina 2

Presentano l’aminoacido tirosina in posizione 1 e la


fenilalanina in posizione 3 o 4, requisito fondamentale per il
legame ai recettori oppioidi.

Le endomorfine mostrano altissima affinità e selettività per i


recettori m
DISTRIBUZIONE DELLE ENDOMORFINE

Corna dorsali del midollo spinale


Nucleo spinale del trigemino
Nucleo ambiguo
Nucleus accumbens
Setto
Nuclei talamici
Ipotalamo
Amigdala
Locus coeruleus
Sostanza grigia periacqueduttale

Sono assenti:

Corteccia frontale
Striato
Ippocampo
NOCICETTINA

La nocicettina (17 AA) detta anche orfanina FQ, OFQ,


è un peptide correlato alle dinorfine più per analogie
strutturali che funzionali.

La nocicettina non possiede in posizione n-terminale la


tirosina ed il legame di questo peptide al suo recettore
(ORL1) non è antagonizzato dal naloxone così come non
lo sono i suoi effetti farmacologici

Non esistono ad oggi antagonisti selettivi del recettore


ORL1 per studiare le funzioni del sistema OFQ.
DISTRIBUZIONE DELLA NOCICETTINA

Neuroni centrali degli strati superficiali delle corna


dorsali del midollo
Complesso sensorio del trigemino
Sostanza grigia periacqueduttale
Nucleo del rafe

Il precursore della nocicettina contiene un altro


eptadecapeptide bioattivo chiamato nocistatina che
attenua vari tipi di sensazioni dolorose pur non agendo sui
recettori oppioidi e sul recettore ORL1
Neuropeptidi oppiodi

• I neuropeptidi oppiodi rilasciati attivano


specifici recettori posti su cellule bersaglio

• Esistono diversi recettori per gli oppiodi


distribuiti in varie e specifiche parti del SNC
e in numerosi organi periferici (intestino,
ghiandole endocrine, adipociti, ecc)
Dinorfine Encefaline

RECETTORI OPPIOIDI
Endomorfina

m1
m2 k OP2
d OP1

OP3

 Analgesia • Analgesia
Sopraspinale Spinale
• Euforia • Sedazione
•Dipendenza • Miosi
Fisica
•Depressione
● Disforia  Analgesia
spinale
respiratoria

-Endorfine
Meccanismo molecolare di trasduzione del
segnale oppioide
Attivazione dei recettori μ e κ

Attivazione G-protein (Go/Gi)

Inibizione dell’attività adenililciclasica

diminuita ↓ produzione di cAMP

diminuzione ↓ della conduttanza al Ca++

► aumento ↑ della conduttanza al K+ (iperpolarizzazione)


Inibizione del rilascio dei neurotrasmettitori
EFFETTI CELLULARI
Fibra afferente
primaria

I recettori µ δ κ
Terminale causano
presinaptico
Ca++

rilascio
neurotrasmettitori

Neurone I recettori µ causano


postsinaptico k+ IPSP

Neurone spinale
della trasmissione
del dolore
MECCANISMO D’AZIONE
OPPIOIDI
Neurone post-

-
sinaptico
Neurone pre-
sinaptico Induzione
- Glutammato
AMPA genica

Sostanza P
NMDA Ossido-nitrico
CGRP
Ca++ Prostaglandine

Wind-up

Iperalgesia
Analgesia mediata dagli oppioidi a livello
sopraspinale
Oppioide

Recettore µ
Neurone
inibitorio del GABA
dolore
Interneurone
I
OPPIACEI
Naturali Semisintetici Sintetici

Idromorfone Metadone
Morfina Ossimorfone Fentanil
10% Eroina
Ossicodone
Codeina Idrossicodone
0,5% Tramadolo

Tebaina Buprenorfina
0,2%
CLASSIFICAZIONE IN BASE
ALL’ATTIVITÀ RECETTORIALE
Agonisti Agonisti Agonisti Antagonisti
puri parziali antagonisti

Morfina Buprenorfina Pentazocina Naloxone


Fentanil Tramadolo Nalorfina Naltrexone
Ossicodone Butorfanolo
Codeina
Metadone
Localizzazione nel SNC dei recettori oppioidi ed effetti prodotti dalla loro
attivazione
Effetti Recettori Localizzazione
L
recettori
Analgesia spinale μ2 δ2 κ1 Lamine I e II midollo spinale (S.G.)
Analgesia sopraspinale μ1 κ3 δ1,3 PAG, n.talamici mediali, n. talamico
intralaminare, nuclei del rafe
Inibizione della tosse. μ N.del tratto solitario, n.commisurale,nucleo
Ipotensione ortostatica ambiguo, locus coeruleus, n. ipotalamici
Inibizione secrezione gastrica
Depressione respiratoria μ2 S.Reticolare ponto-bulbare, n.del tratto
solitario, n.motore dorsale del vago
Nausea e vomito μδ Area postrema (CTZ)
Miosi μδ Nucleo di Edinger-Westfal, area
pretettale,collicolo superiore
Aumento della secrezione di μ Ipotalamo, ipofisi posteriore
vasopressina
Altri effetti endocrini μδ Infundibolo ipotalamico,eminenza mediana,
sistema ottico accessorio,amigdala
Comportamento, affettività, memoria μκδ Amigdala,s. setto-ippocampale, corteccia,
talamo mediale, VTA, n.accumbens
Attività motoria δ

Catalessia, acinesia μ2 N.accumbens


Rigidità muscolare μ N. caudato
PROPRIETA’
FARMACOLOGICHE
• Effetti neuroendocrini: Bloccano il
rilascio del GnRH e CRF. Aumentano il
rilascio di prolattina; in seguito alla
somministrazione cronica si sviluppa
tolleranza agli effetti della morfina sui
fattori di rilascio ipotalamico.
PROPRIETA’
FARMACOLOGICHE
• Miosi è molto pronunciata e le pupille a spillo
sono un segno patognomonico
dell’intossicazione da oppioidi
• Convulsioni per inibizione del rilascio di GABA
• Respirazione: depressione, per riduzione della
sensibilità all’anidride carbonica e per
depressione dei centri pontini e bulbari
• Tosse. Depressione per azione sui centri
bulbari
• Nausea ed emesi per attivazione dell’area
chemocettrice.
PROPRIETA’
FARMACOLOGICHE
Apparato cardiovascolare
• Ipotensione ortostatica e sincope, per dilatazione arteriolare
App gastroenterico
• Stomaco: diminuiscono la secrezione di acido cloridrico, riducono
la motilità gastrica
• Intestino tenue. Diminuiscono la secrezione biliare intestinale e
pancreatica, aumentano il tono della muscolatura per le
contrazioni non propulsive, ne consegue un aumento
dell’assorbimento di acqua e per le ridotte secrezioni aumenta la
viscosità intestinale.
• Intestino crasso: scomparsa delle onde peristaltiche, con
rallentamento che causa una eccessiva disidratazione del
materiale fecale, tutto ciò insieme alla ridotta sensibilità al
normale stimolo sensitivo per il riflesso della defecazione
contribuisce alla stipsi indotta dagli oppiodi
• Vie biliari: contrazione dello sfintere di Oddi e aumento della
pressione nel coledoco.
PROPRIETA’
FARMACOLOGICHE
• Uretere e vescica: aumentano il tono e
l’ampiezza delle contrazioni dell’uretere,
inibiscono il riflesso di svuotamento
della vescica, per cui a volte si rende
necessaria la cateterizzazione
• Utero: prolungano il travaglio del parto
• Cute: arrossamento per vasodilatazione
entità( sensibilità
tattile e pressoria)
Modulazione del dolore
percezione
dolore

vie discendenti inibitorie


vie ascendenti del dolore
stimolo
dolorifico
La percezione del dolore è condizionata dall’equilibrio esistente tra pathway neuronali che operano funzionalmente e
tonicamente in opposizione: da un lato la via ascendente pro-nocicettiva e dall’altro quella discendente antinocicettiva.
Vie di trasmissione del dolore

3° neurone

2° neurone 1° neurone
Sistema inibitorio discendente (DNIC) )
• Tutte le sostanze d’abuso incrementano il
release di dopamina nelle regioni limbiche

• Il sistema limbico comprende varie aree


del SNC: Corteccia prefrontale, Talamo,
Ipotalamo, Ippocampo.
Nucleo accumbens è un’area del sistema limbico
FARMACOCINETICA
• Assorbimento
• Via sottocutanea, intramuscolare, nasale, gastrointestinale, transdermico.

• Distribuzione
• Si localizzano in elevate concentrazioni in tessuti parenchimatosi quali polmoni,
rene, fegato, milza
• Muscolo scheletrico, tessuto adiposo
• Basse concentrazioni cerebrali dei composti anfoteri ( barriera ematoencefalica).
L’eroina supera facilmente la barriera ematoencefalica.

• Metabolismo
• Sono trasformati in composti polari ed escreti rapidamente attraverso il rene
• Morfina coniugata con acido glucuronico
• Eroina (esterasi tissutali)
• Petidina (demetilata)
• Fentanil (ossidati)

• Eliminazione
• Vengono escreti con le urine o con la bile coniugati con acido glucuronico.
Caratteristiche cinetiche dei più importanti oppiacei
Legame
Farmaco F os proteico Emivita Metabolismo Escrezione
(%) (%) ( ore ) epatico (%) renale (%)

Morfina 15-49 30 2.5 - 3 > 90 4

Ossicodone 60 --- 3 ↑ ↑

Fentanile --- 80 1- 6 60 7

Buprenorfina 56 96 3 --- <1

Tramadolo 68 20 6 85 30

Codeina 50 7 - 25 2-4 60 - 90 <1

Metadone 90 90 24 - 36 60 15 - 60
Terapie farmacologiche associate

• Nella terapia del dolore da cancro, gli oppiacei


vengono associati ad altri farmaci che ne
potenziano gli effetti analgesici (farmaci
serotoninergici, antidepressivi,
antinfiammatori FAS e FANS, bifosfonati) o
ne mitigano gli effetti collaterali
(neurolettici, antiemetici, lassativi etc.)
Utilizzazione clinica degli oppioidi
Analgesia

Edema polmonare acuto

Tosse

Diarrea

Anestesia
Interazione tra oppiacei ed altri
farmaci
Sedativi- Potenziamento della
ipnotici depressione del SNC e, in
particolare, della depressione
respiratoria
Tranquillanti Aumentata sedazione. Effetti variabili sulla
depressione respiratoria. Potenziamento
antipsicotici degli effetti cardiovascolari (azione
antimuscarinica e alfa bloccante)

MAO-inibitori Coma iperpiretico. Ipertensione


Effetti indesiderati degli oppiacei
• Depressione respiratoria
• Sedazione
• Disforia
• Nausea e vomito
• Stipsi
• Ritenzione urinaria
• Prurito, orticaria
• Aumento della pressione endocranica
• Ipotensione ortostatica
• Diminuzione della libido, impotenza, amenorrea
Controindicazioni
 Utilizzazione di agonisti puri in associazione ad antagonisti

 Utilizzazione in pazienti con lesioni cerebrali

 Utilizzazione in gravidanza

 Utilizzazione in pazienti con alterata funzione polmonare

 Utilizzazione in pazienti con alterata funzione epatica

 Utilizzazione in pazienti con affezioni endocrine

 Interazioni farmacologiche
Tolleranza
• Gli oppioidi inducono cambiamenti
adattativi a vari livelli:

• riduzione della densità recettoriale


• cambiamenti qualitativi dell’assetto
recettoriale
• perdita dell’affinità per l’agonista
• incapacità di trasdurre il segnale
DIPENDENZA

• Per dipendenza si intende una alterazione del


comportamento che da semplice o comune abitudine
diventa una ricerca esagerata e patologica del piacere
attraverso mezzi o sostanze o comportamenti che
sfociano nella condizione patologica. L'individuo
dipendente tende a perdere la capacità di un controllo
sull'abitudine.
• Dal punto di vista degli effetti è utile suddividere la
dipendenza in dipendenza fisica (alterato stato biologico)
e dipendenza psichica (alterato stato psichico e
comportamentale).
• La dipendenza fisica, è superabile con relativa facilità; la
dipendenza psichica, difficile punto nodale della
tossicodipendenza richiede interventi terapeutici lenti,
complessi e ad ampio raggio.
Disturbo da uso di oppiacei
Criteri diagnostici (DSM5)
A. Un pattern problematico di uso di oppiacei che porta a disagio o compromissione
cl.inicamente significativi, come manifestato da almeno due délle seguenti condizioni,
che si verificano entro un periodo di '12 mesi:
• 1. Gli oppiacei sono spesso.assunti in quantitativi maggiori o per un periodo più
lungo di quanto fosse nelle intenzioni.
• 2. Desiderio persistente o sforzi in ruttuosi di ridurre o controllare l'uso di oppiacei.
• 3. Una gran parte del tempo è impiegata in attività necessarie a procurarsi oppiacei. usare
oppiacei o recuperare dai suoi effetti.
• 4 Craving, o forte desiderio o spinta all,uso di oppiacei.
• 5. Uso ricorrente di oppiacei, che causano un fallimento nell'adempimento dei
principali obblighi di ruolo sul lavoro, a scuola, a casa.
6' Uso continuato di oppiacei nonostante la presenza di persistenti o ricorrenti problemi
sociali o interpersonali causati o esacerbati dagli effetti di oppiacei.
• 7. lmportanti attività sociali, lavorative o ricreative reng6no abbandonate o ridotte
a causa dell'uso di oppiacei.
• 8. Uso ricorrente di oppiacei in situazioni nelle quali è fisicamente pericoloso.
• 9. Uso continuato di oppiacei nonostante la consapevolezza di un problema persistente
o ricorrente, fisico o psicologico, che è stato probabilmente causaio o
esacerbato dagli oppiacei.
• 10. Tolleranza, come definita da ciascuno dei seguenti fattori:
• a' Un bisogno di quantità marcatamente aumentate di oppiacei per ottenere
intossicazione o I'effetto desiderato.
• b. Una marcata diminuzione dell'effetto con l'uso continuato della stessa quantita di
oppiacei.
Morfina
• E’ il prototipo di questa classe di sostanze

• Assorbimento per via orale 30-70%


• Rapporto di equipotenza via
orale/parenterale 3:1
• Emivita 2-3 ore , leggermente più bassa
dell’effetto analgesico, quindi bassa
tendenza all’accumulo
• Trasformata per glicuronoconiugazione in
M3G e M6G (metabolita attivo)
MORFINA

 La M-3G (60-70% del prodotto metabolizzato)


non ha più l’azione farmacologica degli oppioidi ed
è riconosciuta responsabile di effetti collaterali
centrali, quali mioclono, convulsioni, allucinazioni.

• Eliminazione renale
Ossicodone
• Oppioide semisintetico derivato dalla codeina

• E’ un oppioide forte
• Rapporto di equipotenza morfina/ossicodone = 1,5-2
• Ottimo assorbimento per via orale ~ 60%
• 10% trasformato in ossimorfone, dotato di notevole
attività analgesica e maggiore affinità con il recettore
µ e, in parte, in nor-ossicodone inattivo
• Eliminazione per via renale !
• Farmaco alquanto “promettente” riguardo ad alcune
caratteristiche anche se il profilo degli effetti
indesiderati si sovrappone a quello della morfina
Fentanyl
• 100 volte più potente della morfina per os (via
transmucosale)
• Brevissima durata d’azione ~ 20 minuti
• R. di equipotenza morfina/fentanyl(transdermico) =150
• Molecola altamente liposolubile
• Sistema transdermico a cessione controllata (ogni 72
ore, talora anche ogni 48-60 ore)
• Latenza d’azione 16-24 ore
• Eliminato per il 10% come tale e la restante parte
come metaboliti minimamente attivi (quindi più sicuro
in caso di ridotta funzionalità renale)
Buprenorfina
• Oppioide semisintetico derivato dalla tebaina
• Prototipo degli agonisti parziali ( ag. parziale µ , antagonista K )
• Circa 70 volte più potente della morfina orale (via sublinguale)
• Molecola altamente lipofila e liposolubile ( via transdermica )
• La via transdermica offre diversi vantaggi vs la via subliguale e
parenterale:
somministrazione cronica
eliminazione dei picchi plasmatici con ↓ eff. collaterali ( sogg.
anziani)
● La Bup dà minore tolleranza e minore effetto immunosoppressivo
● Trasformata in coniugati e nor-buprenorfina inattivi
● Eliminata per via renale e nelle feci come tale
Tramadolo
• Derivato della codeina con duplice azione
• Debole attività oppioide sui recettori µ ( oppioide debole)
• Inibizione del reuptake di serotonina e noradrenalina
• Offre il vantaggio di una bassa incidenza di euforia e
depressione respiratoria nonchè di un basso potenziale di
abuso
• Viene considerato analgesico per il dolore di media intensità
• Può essere utile nel dolore neuropatico
• Trasformato nel fegato (demetilazione) a metaboliti con
maggiore affinità per il recettore µ.
• Eliminato per via renale (attenzione!)
Tapentadolo
Oppiode sintetico aminicicloesanolo.
Si lega ai recettori mu-inibisce la ricaptazione della noradrenalina
• Farmacocinetica
Somministrazione: os
Assorbimento: ampio picco a 1,5 ore
Distribuzione : legamo proteico 20 % Emivita p 5 ore
Metabolismo : epatico: coniugazione
Eliminazione : renale: 95%
• Indicazione
Trattamento a lungo termine del dolore cronico severo, nella
polineuropatia diabetica periferica, nel dolore neuropatico.
• Tossicità
Bassa incidenza di depressione resoiratoria e cardiaca e basso
potenziale di dipendenza
Metadone

E’ un farmaco dotato di un profilo farmacodinamico complesso:

 azione agonista sui recettori μ e δ per gli oppioidi


 bloccante reuptake della serotonina
 bloccante i canali del potassio
 antagonista del recettore NMDA (isomero levogiro)

• Quest’ ultima caratteristica fa del metadone un oppioide


particolarmente indicato nel dolore neuropatico o misto
Metadone
• E’ un oppioide forte

• Elevata disponibilità orale ~ 90%


• Emivita lunga e variabile (18-36 ore), con
durata dell’effetto analgesico di circa 8 ore
(quindi accumulo)
• Metabolismo epatico con metaboliti inattivi
• Eliminazione attraverso le feci e per via
renale
Codeina
• E’ un oppiaceo debole

• Trasformata nel fegato in codeina- 6 glicuronide con


attività simile e per il 10% in morfina (demetilazione)

• E’ ritenuta un profarmaco della morfina

• Eliminazione renale

• Rapporto di equipotenza morfina/codeina ~ 1/10


Naloxone
• Antagonizza la depressione respiratoria e l’eccessiva
sedazione
• Piccole dosi risolvono il prurito e la ritenzione
urinaria

DURATA D’AZIONE = 60 min


• Dose iniziale 0,4 mg – da ripetere dopo 2-5 min EV
SC o IM
• Può causare ipertensione e tachicardia, nausea e
vomito
• Raro ma descritti : edema polmonare e aritmie
17
N CH3
10 9
1 11 8
14
17 13
2 12 7
N CH
3 4 5 6
10 9 HO O OH
3
Morfina
1 11 14 8

12 13
2 7

3 4 5 6
H3COCO O OCOCH3

Eroina (diacetilmorfina)
EROINA
• La presenza della doppia acetilazione la rende poco attiva, a
causa del notevole ingombro sterico, ne ostacola il binding
recettoriale.

• Ne facilita un più rapido superamento della barriera


ematoencefalica e quindi una volta deacetilata a morfina potrà
attivare i recettori.

• La diacetilmorfina è un profarmaco della morfina che, per sua


peculiarità d’azione non trova giustificazione di impiego nella
terapia del dolore.

• Il suo effetto immediato e massivo non è richiesto nelle comuni


condizioni d’uso di questi farmaci, che si fondano sul trattamento
cronico di determinate forme di dolore patologico.
CANNABINOIDI

Delta 9-THC
Scoperta dei cannabinoidi
 1964: Raphael Mechoulam isola dalla pianta di Cannabis Sativa una
miscela di composti di natura lipofila

7
11

9 1
8 10 6 2 OH
OH
C
7 10a 3
10b 1 5 4 2'
6a 2
B A 3
6
8
5
O 4 9
HO
1' 3' 5'
1'' 3'' 5''
(-)-  C (-)- CANNABIDIOLO

OH OH

O O

CANNABINOLO  C
La Cannabis e i suoi costituenti
7
1
6 2 OH

5
4
3

2'
3'
4' ?
A 5'
8
1'
9 HO 6'
10
Cannabidiol
CH3

OH
Specifici
Recettori di
O Membrana
(-)- 9-tetrahydrocannabinol
(THC, oil)

Gaoni and Mechoulam, 1964


Recettori dei Cannabinoidi
• CB1 ( ) and CB2 ( ) •Cervello
•Neuroni periferici
1 •Tratto G.I.
•Sistema
1 immunitario
•Sistema
M

L
L

riproduttivo

Overall homology = 44% •Sistema


Transmembrane homology = 68%
immunitario
E

360
472
Recettori dei Cannabinoidi (CB1 - CB2)

Struttura dei Recettori CB1 e CB2

I Recettori CB1 e CB2


appartengono alla famiglia dei
recettori con 7 domini transmembrana
accoppiati a proteine G, responsabili
dei meccanismi di trasduzione del
segnale intracellulare

 Regolano numerosi pathways intracellulari


 Modulano la neurotrasmissione, regolando i canali ionici per K+ e Ca2+
Recettori dei Cannabinoidi (CB1, CB2)
Recettori CB1
Sono primariamente espressi nel SNC e nei neuroni periferici

Localizzazione Effetti Biologici


Ridotta locomozione e temperatura corporea, catalessi,
Sistema Nervoso Centrale
alterazione della memoria, sedazione, euforia
Analgesia, riduzione della tosse, inibizione del
Sistema Nervoso Periferico
transito intestinale

Recettori CB2
Sono principalmente espressi nelle cellule del sistema immunitario

Localizzazione Effetti Biologici


Sistema Immunitario Azione immunomodulante

Sistema Nervoso Periferico Analgesia periferica e azione antinfiammatoria


Trasduzione del Segnale

cAMP
ATP
AC

gene
MAPK
expression

K+
inhib.
activ.
Ca2+
Agonisti ed Antagonisti
N
OH HN
O
OH
H N
N
H Cl
Cl

HO CP-55,940
Cl
SR141716A

O
HN
O

N N
N
O
Cl
N
WIN 55,212-2

O SR144528
Scoperta degli endocannabinoidi
 Dopo la scoperta dei recettori CB iniziò la ricerca degli agonisti
endogeni: 1992: Devane e coll. isolano e caratterizzano dal cervello di
maiale l’ N-arachidonoyl etanolammina (N-ArE), a cui viene dato il nome di
anandamide (dal sanscrito “ananda” cioè “portatore di illuminazione e
tranquillità) O

OH
N
H

N-Arachidonoil etanolammina
(Anandamide, AEA)

 1994: Mechoulam identifica un estere, il 2-Arachidonoyl-glicerolo,


capace di legare entrambi i recettori.
O
OH

OH

2-Arachidonoyl glicerolo
(2-AG)
Endocannabinoidi
O O
OH
OH
N O CH
H
OH
2-Arachidonoyl-glycerol
Anandamide
•Partial CB1 agonist, Weak CB2 agonist Full CB1 and CB2 agonist
O
OH NH2
O
O CH
OH
2-Arachidonyl-glyceryl-ether Virodhamine
Selective CB1 agonist •CB2 agonist/CB1 antagonist
Fisiologia endocannabinoide
Endocannabinoidi

•Anandamide;
•2-Arachidonoilglicerolo;
•Noladin etere; Virodamina; NADA; HEA; DEA.

• Lipofili.
• Derivati da precursori di membrana.
• Sintesi su rischiesta, in risposta ad
innalzamento del Calcio intracellulare.
Cannabinoid Signaling in the CNS
Phospholipids Arachidonic Acid
Biosynthesis Catabolism
(Ca ++) (FAAH)

Behavioral Effects
Anandamide of CB1 Activation

Marijuana THC - hypomotility

- analgesia
CB1 - catalepsy
Go
- hypothermia

cAMP
O
OH
N
H
AEA

+ +
1
M
L
1

CB1/CB2
E

360 472

TRPV1
TRPV-1
Recettori cannabinoidi non-CB1 e non CB2

• TRPV-1 (Transient Receptor Potential)


Recettore canale cationico non-selettivo (Mg,
Ca, Na) con 6 domini TM.

Attivato da molecole quali la capsaicina.

Localizzazione a livello delle fibre sensitive C:


integrazione di stimoli nocicettivi.
Fisiologia endocannabinoide
Recettori CB1 presinaptici
Aumento Ca nella cellula
post-sinaptica depolarizzata

Sintesi e rilascio di
cannabinoidi

Iperpolarizzazione del
terminale presinaptico

Riduzione rilascio NT
Endocannabinoidi
come Messaggeri
“Retrogradi”
Mediatori della
soppressione della
trasmissione inibitoria
(DSI) ed eccitatoria
(DSE) indotte dalla
depolarizzazione, in
neuroni del cervelletto
e dell’ippocampo (Wilson
& Nicoll, 2001; Maejima et al.,
2001)
Recettori CB1 presinaptici

• Plasticita’ sinaptica a breve termine

DSI Depolarization-induced Suppression of


Inhibition (soppressione del segnale
inibitorio,es.GABAergico)

•DSE Depolarization-induced Suppression of


Excitation (soppressione del segnale eccitatorio,
es.Glutammatergico)
Il sistema degli endocannabinoidi gioca un
ruolo importante nei processi di
maturazione cerebrale e riassetto
neuronale che avvengono durante
l’adolescenza, esso è implicato nei
processi di mielinizzazione, pruning e
plasticità sinaptica.
Implicazioni terapeutiche
I cannabinoidi modulano i
segnali nocicettivi
attraverso l’interazione con
numerosi sistemi di
neurotrasmissione.

Localizzazione dei recettori


CB1 in neuroni serotoninergici,
noradrenergici, dopaminergici,
colinergici.

Effetti modulatori sui sistemi


GABAergico e
glutammatergico.
CANNABINOIDI NEL DOLORE
• Coinvolgimento del sistema endocannabinoide nei circuiti del
dolore a livello centrale e periferico.
• Aree corticali e limbiche (Amigdala!)
• Talamo
• Ipotalamo
• Sostanza grigia periacqueduttale
• Midollo spinale
• SNP e neuroni afferenti primari

• Sinergismi nell’analgesia tra sistemi cannabinoide e oppioide.


I recettori cannabinoidi ed oppioidi esistono a vari livelli dei
circuiti dolorifici: il THC e la morfina agiscono potenziando
mutualmente i propri effetti antinocicettivi.
• Evidenze in modelli sia di dolore acuto, che di dolore cronico.
Cannabinoidi e infiammazione
• Sistema endocannabinoide estesamente
coinvolto nel processo infiammatorio:
• Azione antiinfiammatoria e neuroprotettiva
• Azione diretta: periferica (cellule immunitarie
plasmatiche e tissutali) e centrale (cellule
gliali).
• Azione indiretta: stimolazione del sistema
neuroendocrino e aumento del rilascio di
ormoni gonadici, leptina, glucocorticoidi.
Infiammazione
Nausea ed emesi
L’attivita antiemetica dei cannabinoidi si
esplica siaa livello delle afferenze vagali
intestinali, sia a livello del tronco
encefalico.
Tratto gastroenterico: stabilizzazione
delle cellule enterocromaffini (5-HT) e
riduzione dell’eccitazione vagale azione
analoga agli antagonisti 5-HT
(ondansetron, granisetron)
Tronco encefalico: la loro attivita si
sovrappone a quella degli antagonisti D2
(metoclopramide).
I cannabinoidi si legano anche nelle aree
limbiche e nel sistema cerebello-
vestibolare che contribuiscono al controllo
della nausea e del vomito.
Anoressia e perdita di peso
• Interazioni tra leptina e cannabinoidi

• La leptina (adipochina anoressizzante prodotta nel


• tessuto adiposo) riduce i livelli ipotalamici di
endocannabinoidi.

• Assenza di leptina = aumento attivita cannabinoide.

• Antagonisti cannabinoidi (Rimonabant) e


trattamento obesità. Lipolisi, riduzione accumulo di
grassi, effetti positivi sul profilo glucidico e
insulinico ma.... Aumento del rischio di depressione
e pensieri suicidi. Ritirato dal commercio.
Anoressia e perdita di peso
Glaucoma
Effetti mediati dai cannabinoidi sull’occhio

Riduzione produzione di umor acqueo.


Effetto vasodilatatore: aumento del
flusso sanguigno oculare.
Proprieta antiossidanti e neuroprotettive
per la retina.
Effetti dei cannabinoidi
• Sistema metabolico ed endocrino: sete, aumento dell’appetito;

• Apparato muscolo-scheletrico: dolore muscolare, dorsalgia, cervicalgia, artralgia, spasmi,


debolezza;

• Apparato respiratorio: dispnea, faringite,congestione nasale, sinusite, ingrossamento della


lingua, gola secca, secchezza nasale, respiro affannoso, sanguinamento nasale, tosse,
cambiamenti di voce, dolore toracico;

• Effetti psicoattivi:
AFFETTIVI: euforia, esuberanza, ansia, paranoia, psicosi, depressione, attacchi
di panico, fobie;
• SENSORIALI: alterazione delle percezioni spaziali e temporali,disorientamento,
disgeusia;
• SOMATICI: sonnolenza, vertigini, atassia, parestesie, acatisia, tremori,
convulsioni;
• COGNITIVI: confusione, perdita di memoria, difficolta di concentrazione e di
apprendimento.
Effetti cannabinoidi
• Sangue e sistema ematopoietico: anemia;

• Apparato cardiovascolare: ipotensione ortostatica, tachicardia, sincope,


palpitazioni,flushing, vampate di calore;

• Occhio e orecchio: disturbi della visione, tensione auricolare, irritazione oculare,


secchezza oculare, disturbi dell’equilibrio, tinniti, ambliopia,rigonfiamento
perioculare, dilatazione pupillare,fotofobia e difetti del campo visivo;

• Apparato gastrointestinale: secchezza delle fauci (xerostomia), nausea,


anoressia, vomito, diarrea, dolore addominale, costipazione, stomatite aftosa,
gastrite e dispepsia;

• Apparato genitourinario: aumento della minzione, riduzione della minzione,


incontinenzurinaria, ritenzione urinaria, poliuria;

• Infezioni: infezioni batteriche;


NUOVE PROPETTIVE
D’IMPIEGO
• MORBO DI ALZHEIMER
• SINDROME DI GILLES DE LA TOURETTE.
• SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA
• MALATTIA DI HUNTINGTON
• MORBO DI PARKINSON
• SCHIZOFRENIA
• EPILESSIA
• MALATTIE INFIAMMATORIE INTESTINALI
• ARTRITE REUMATOIDE
• ASMA
• OSTEOPOROSI
• MALATTIE CARDIOVASCOLARI
Stimolanti del SNC
 Amfetamine
 La prima amfetamina è stata sintetizzata nel 1887.
Consentono un rendimento più elevato e allontanano la soglia
della stanchezza. Aumentano la temperatura corporea, il
battito cardiaco e la pressione sanguigna. Danno euforia,
stimolando alcune aree del cervello, aumentano
l’aggressività, la concentrazione e l’attenzione. Diminuiscono
l’appetito.
 Vengono utilizzate dagli atleti poco prima della competizione
(gli effetti ricercati si evidenziano a breve termine e non
con uso cronico)
 Sono probabilmente le sostanze che hanno provocato più
morti nella storia del doping a causa delle gravi reazioni
avverse
 Efedrina, pseudoefredina, fenilpropanolamina
 Farmaci utilizzati nel raffreddore (ma anche illegalmente
come anoressizzanti) hanno effetti simili alle amfetamine
(anche come reazioni avverse) quando impiegati a dosaggi
elevati
AMFETAMINE

Amfetamina Metamfetamina
FARMACOCINETICA DELLE AMFETAMINE

Somministrazione: per os, per inalazione, per e.v.


La via inalatoria ed endovenosa (speed)
sono correlate a maggior rischio di tos-
sicodipendenza. L’uso di amfetamina
per e.v. è spesso accompagnato a
quello di sostanze oppioidi

Assorbimento: Tratto gastro intestinale


Penetra la barriera
ematoencefalica

Distribuzione: Rapida a tutti i tessuti


(cervello, fegato, rene )
• Biotrasformazione : 1) idrossilazione dell’anello fenilico
2) N-demetila (metamfetamina )
3) deaminazione
4) reazioni di coniugazione

• Eliminazione : renale

• Emivita plasmatica : varia da 5-20, 30 ore in base al


flusso ematico ed al pH urinario. Rispetto alla cocaina, le
amfetamine hanno una emivita più lunga, per cui
l’assunzione di dosi ripetute avviene a intervalli di tempo
maggiori.
Meccanismo d’azione delle amfetamine

Gli effetti delle amfetamina sono dovuti al release di catecolamine


(dopamina e noradrenalina) dalle terminazioni nervose.

L’aumento del release delle catecolamine è conseguenza di 2 azioni


principali dell’amfetamina:

1) inibizione del trasportatore vescicolare (vesicular carrier)

2) inibizione delle monoamminossidasi (MAO)

3) inversione della direzione di trasporto del carrier di


membrana

4) blocco del reuptake delle catecolamine


Meccanismo d’azione dell’amfetamina
1) Il blocco del carrier vescicolare impedisce che la “DA” venga
immagazzinata nelle vescicole

2) La “DA” si accumula nel citoplasma del neurone anche perché le MAO sono
bloccate

3) Nella membrana del neurone è presente un carrier che normalmente


trasporta “DA” dallo spazio sinaptico al citoplasma (reuptake mechanism) da
dove viene poi immagazzinata nelle vescicole

4) Quando la concentrazione di “DA” nel citoplasma è superiore a quella nello


spazio sinaptico il carrier di membrana inverte la sua direzione di
trasporto: la“DA “ è trasportata dal citoplasma spazio sinaptico

Gli effetti comportamentali dell’amfetamina sono mediati dalla “DA” liberata


dalla terminazione nervosa
Caratteristiche della tossicodipendenza da amfetamina

1) Tolleranza acuta, o tachifilassi, in misura più intensa della


cocaina. Il meccanismo è rappresentato dalla deplezione del
pool non-vescicolare della DA.

2) Tolleranza inversa o sensibilizzazione in relazione ad effetti


motori e stereotipie. Questi effetti sono correlati ad
aumentato rilascio di DA nello striato e nel NAc dopo
trattamento cronico.

3) Tolleranza metabolica

Dipendenza psichica

Psicosi tossica
Reazioni avverse da amfetamine

Effetti acuti o a rapida insorgenza Effetti da uso cronico

Moder. gravi Gravi Gravi

Anoressia Allucinazioni Dipendenza


Cefalea Aggressività Disturbi comportamentali
Impazienza Angina pectoris Delirio paranoide
Insonnia Collasso circolatorio Discinesia
Irritabilità Confusione Neuropatie
Movimenti inc. Convulsioni Perdita di peso
Nausea Delirio Psicosi
Palpitazioni Emorragia cerebrale
Tremori Infarto del miocardio
Vertigini Ipertensione arteriosa
Vomito Paranoia
Ecstasy

 In Europa dopo la cannabis è la droga più popolare tra i


giovani dai 14 ai 25 anni

 Ne esistono più di 200 “tipi” diversi mischiati ad altri


farmaci o ad altre sostanze (eroina, steroidi, cocaina,
amfetamina, veleno per topi, fibra di vetro, vermifughi,
anestetici, insetticidi, pesticidi ecc.). Molte di queste
sostanze sono pericolose per l’uomo!

 L’Olanda è uno dei principali produttori. Gia nel 1994 fu


sequestrato un laboratorio che produceva oltre dodici
milioni di pastiglie ogni giorno.
Meccanismo di azione

Aumenta il release di
serotonina e, in misura minore,
quello di dopamina nel SNC.
 L'ecstasy e le droghe ad essa simili
vengono definite "empatogene" (che
favoriscono l'empatia, cioè la capacità di
immedesimarsi nei pensieri e negli stati
d’animo di un'altra persona).
Cenni storici

Le prime notizie sull’uso di coca risalgono a molti secoli fa. Infatti,


secondo recenti ritrovamenti archeologici, sembra che fosse usata in
Equador prima che venisse instaurato l’impero Incas.
La storia moderna della cocaina si può far iniziare nel 1860 quando
Albert Nieman caratterizzò per primo l’alcaloide cocaina e notò che
aveva un gusto amaro e che in breve tempo rendeva insensibile la
lingua. Nel 1884 la cocaina attirò l’interesse di Freud per le sue
proprietà di stimolare il S.N.C. Egli scriveva: “una piccola dose mi tira
su in modo meraviglioso”.
Cenni storici

Egli suggeri’ l’uso di questa sostanza per il trattamento della


dipendenza da morfina, sulla base della convinzione che le due
sostanze avessero un’azione opposta a livello centrale (la morfina
deprimente, la cocaina stimolante). Ovviamente l’inefficacia della
cocaina nel trattamento della dipendenza da morfina fu presto chiara
e Freud fu accusato di aver scatenato “il terzo flagello dell’umanità”
(gli altri due erano alcool e oppio).
In seguito piu’ fortuna ebbe come anestetico locale. ( oftalmologo
Koller ).
La storia attuale è legata alle sue proprietà stimolanti del S.N.C.
Si calcola che negli U.S.A. 4-5 milioni di persone siano consumatori di
cocaina
Azione anestetica locale della cocaina

canale
del
sodio

porta di porta di
inattivazione attivazione

interno dell’assone
Normale funzionamento del canale del sodio

cocaina

Canale del sodio bloccato dalla cocaina


Effetti a medio-lungo termine indotti dall’uso
di cocaina

- Dipendenza
- Irritabilità e disturbi dell’umore
- Irrequietezza

- Depressione

- Paranoia
- Allucinazioni
Effetti indotti da cocaina
• Cardiovascolari:
• Aritmie Gastrointestinali:
- Ipertensione
- Infarto - Dolori addominali
- Arresto cardiaco - Nausea e vomito

- Respiratori:
- Dolore toracico
- Insufficienza respiratoria

- Neurologici:
- Cefalea
- Ictus
- Convulsioni
- Ipertermia maligna
- Visione offuscata
- Spasmi muscolari
- Rabdomiolisi
SOSTANZE E METODI SEMPRE PROIBITI (IN e
FUORI COMPETIZIONE)
• SOSTANZE PROIBITE
• S1-AGENTI ANABOLIZZANTI
• S2 ORMONI PEPTIDICI, FATTORI DI CRESCITA, SOSTANZE
CORRELATE E MIMETICI

• S3-BETA-2 AGONISTI
• S4-MODULATORI ORMONALI E METABOLICI
• S5 -DIURETICI E AGENTI MASCHERANTI

• METODI PROIBITI
• M1-MANIPOLAZIONE DEL SANGUE E DEI
• COMPONENTI DEL SANGUE
• M2-MANIPOLAZIONE FISICA E CHIMICA

• M3-DOPING GENETICO
SOSTANZE E METTODI
PROIBITI IN COMPETIZIONE
• SOSTANZE PROIBITE
• S6-STIMOLANTI
• S7-NARCOTICI
• S8-CANNABINOIDI
• S9-GLUCOCORTICOSTEROIDi
• SOSTANZE PROIBITE IN PARTICOLARI SPORT
• P1-ALCOOL (Sport aerei, Air Sports (FAI) Tiro con l’arco(WA)
• Automobilismo (FIA) , Motonautica (UIM)
• P2-BETA-BLOCCANTITI ( tiro con l’arco (WA)* , Automobilismo
FIA), Biliardo (tutte le discipline) (WCBS) Freccette (WDF), Golf (IGF)
Sci/Snowboard (FIS ), Sport subacquei (CMAS).
QUALI SONO GLI EFFETTI RICERCATI
NELLO SPORT
• Gli analgesici oppioidi non hanno alcun effetto positivo sulle prestazioni
sportive; potrebbero essere impiegati nel trattamento del dolore causato da
traumi e crampi, ma il loro impiego è vietato.

• È permesso, invece, l’uso di farmaci derivati dagli oppiodi ma privi di


proprietà antidolorifiche; esistono in commercio, infatti, prodotti contro la
tosse e la diarrea a base di codeina, destrometorfano, diidrocodeina.


L’uso di narcotici nello sport si verifica in discipline sportive che comportano
dolore, quali ad es. la boxe e sport da combattimento in generale.

• Queste sostanze sono, infatti, in grado di innalzare la soglia del dolore a


tal punto che si può arrivare a non accorgersi neppure di eventuali danni
fisici subiti o di percepire come innocue situazioni pericolose.
Cannabinoidi
• Possono essere utilizzati per l’effetto ansiolitico-
sedativo, allo scopo di combattere stress e ansia prima e
durante le competizioni.

• Per le proprietà analgesiche riducono il dolore post-


traumatico o da esercizio estremo.

• L’effetto euforizzante e di disinibizione, aumentano la


sicurezza in se stessi e riducono la paura del pericolo,
permettendo all’atleta di raggiungere un successo
maggiore, pur esponendoli ad alti rischi.
Migliorano le prestazioni nelle attività di potenza
e di resistenza come ad es. ciclismo,
pallacanestro e calcio