ALMA MATER STUDIORUM-UNIVERSITA DI BOLOGNA

SCUOLA DI FARMACIA, BIOTECNOLOGIE E SCIENZE MOTORIE

CORSO DI STUDIO IN FARMACIA





Conseguenze cliniche della dipendenza da
benzodiazepine

Tesi di laurea in Farmacologia e Farmacoterapia

Tesi compilativa

Presentata da: Relatore:

Capretti Silvio Chiar.mo Professor
Santi Mario Spampinato

Matricola n
0000402475

Sessione I

Anno accademico 2016 -2017
 INDICE

CAPITOLO 1
Le Benzodiazepine possono essere ancora considerate principali
nel trattamento dei disturbi psichiatrici? Una valutazione critica

1.1 INTRODUZIONE ..pag. 5

1.2 PROFILO FARMACOLOGICO DELLE BENZODIAZEPINE...pag. 6

1.2.1 L'uso delle benzodiazepine nella pratica clinica...pag. 8

1.2.2 Ansia..............................................................................................................pag. 8

1.2.3 Ansia Generalizzata...pag. 9

1.2.4 Disturbo ossessivo compulsivo..pag. 10

1.2.5 Disturbo dansia socialepag. 11

1.2.6 Disturbo da stress post traumaticopag. 12

1.2.7 Attacchi da panico.pag. 12

1.2.8 Disturbi affettivi.pag. 13

1.2.9 Disturbi del sonno (insonnia)pag. 14

1.2.10 Astinenza da alcool..pag. 16

1.2.11 Delirio..pag. 16

1.2.12 Schizofrenia e comportamenti agitati,

aggressivi e violenti nelle psicosipag. 17

1.2.13 Condizioni cliniche indotte da neurolettici.pag. 19

1.2.14 Ampiezza dell'utilizzo delle benzodiazepine

e della relativa adeguatezza........................................................................pag. 20

1.2.15 Studi di utilizzo nel Regno Unitopag. 20

1.2.16 Utilizzo delle benzodiazepine nell'assistenza primaria in Europa.pag. 22

1.2.17 Utilizzo delle benzodiazepine nell'assistenza primaria in altri paesi.pag. 23

1.2.18 Utilizzo delle benzodiazepine negli anziani.pag. 23

1
 1.2.19 Studi ospedalieri..pag. 25

1.2.20 Effetti avversi delle benzodiazepine.pag. 25

1.2.21 Effetti cognitivi.pag. 25

1.2.22 Effetti psicomotrici..pag. 26

1.2.23 Uso delle benzodiazepine negli anziani..pag. 28

1.2.24 Effetti paradosso curati dalle benzodiazepine..pag. 29

1.2.25 Effetti teratogeni.pag. 30

1.3 - ASTINENZA, TOLLERANZA, DIPENDENZA ED ABUSO DELLE

BENZODIAZEPINEpag. 30

1.3.1 Astinenza e Tolleranza.pag. 30

1.3.2 Dipendenza e Astinenza..pag. 31

1.3.3 Linee guida ufficiali sullastinenza da benzodiazepine e da z-farmaci.pag. 33

1.3.4 Abuso di benzodiazepinepag. 34

CAPITOLO 2
Rassegna degli impieghi clinici delle benzodiazepine........pag. 52

2.1 - PRECAUZIONI..pag. 55

2.2 - INTERAZIONI FARMACOLOGICHE..pag. 56

2.3 EFFETTI INDESIDERATI..pag. 56

2.4 USO DELLE BENZODIAZEPINE NELLA CURA PALLIATIVA.pag. 57

2.4.1 Insonnia...pag. 57

2.4.2 Ansia e panicopag. 58

2.4.3 Depressionepag. 58

2.4.4 Agitazione psicotica.pag. 59

2.4.5 Agitazione terminalepag. 59

2
 2.4.6 Dispnea.pag. 59

2.4.7 Convulsioni..pag. 60

2.4.8 Mioclono...pag. 61

2.4.9 Sindrome delle gambe senza riposo....pag. 61

2.4.10 Disturbi del movimento farmaco indotti..pag. 61

2.4.11 Dolore neuropatico..pag. 62

2.4.12 Spasmi muscolo scheletrici....pag. 62

2.4.13 Nausea e vomito...pag. 63

2.4.14 Astinenza da Alcool.pag. 63

2.4.15 Prurito...pag. 63

2.4.16 Singhiozzo.pag. 63

2.5 VARIAZIONI NELLA TERAPIA BENZODIAZEPINICA.pag. 64

CAPITOLO 3
La dipendenza da benzodiazepine e il suo trattamento con
flumazenil a basso dosaggio..pag. 74

3.1 INTRODUZIONEpag. 74

3.2 MECCANISMO DAZIONE DELLE BENZODIAZEPINE..pag. 75

3.3 TEORIE SULLO SVILUPPO DELLA TOLLERANZA ALLE

BENZODIAZEPINE...pag. 76

3.4 DIPENDENZA E ASTINENZA DA BENZODIAZEPINE.pag. 77

3.5 GESTIONE DELLASTINENZA DA BENZODIAZEPINE..pag. 78

3.6 FLUMAZENIL: ANTAGONISTA COMPETITIVO DEL RECETTORE

PER LE BENZODIAZEPINE (Modulatore Neutro)..pag. 79

3
3.7 FLUMAZENIL E GESTIONE DELLASTINENZA
DA BENZODIAZEPINEpag. 80

3.7.1 Infusione endovenosa di flumazenil..pag. 80

3.7.2 Somministrazione del flumazenil

per infusione endovenosa continua...pag. 81

3.7.3 Somministrazione sottocutanea continua di flumazenil..pag. 81

3.7.4 Gestione del trattamento a lungo termine: flumazenil depot.pag. 83

3.7.5 Impianto per linfusione di flumazenil nelle pecore.pag. 84

3.8 PROSPETTIVE FUTURE.pag. 84

CAPITOLO 4
Concentrazione sanguigna delle benzodiazepine correlata alla
guida di un veicolo.pag. 94

4.1 INTRODUZIONE..pag. 96

4.2 ANSIOLITICI............................................................................................pag. 99

4.3 IPNOTICI...pag. 102

4.4 CONFRONTO TRA LE PROVE DI GUIDA

DEL MATTINO E DEL POMERIGGIOpag. 102

4.5 CONSIDERAZIONI FINALI..................................................................pag. 102

CONCLUSIONI.pag. 110

4
 CAPITOLO 1

Le Benzodiazepine possono essere ancora considerate principali nel

trattamento dei disturbi psichiatrici? Una valutazione critica

1.1. Introduzione

Lo sviluppo delle Benzodiazepine strettamente correlato alla carriera del loro

scopritore. Il Dr. Leo Henryck Sternbach figlio di un farmacista, nato nel 1908,
frequent un dottorato all'universit di Cracovia in Chimica Organica. Nel 1904, inizi
a lavorare per Fritz Hoffmann-La Roche a Basilea il quale lo aiut a fuggire negli Stati
Uniti nel 1941 per scappare dai Nazisti a causa delle sue origini ebree (1-2). Agli inizi
del 1950, il datore di lavoro del Dr. Sternbach stava concorrendo con la Wallace
Pharmaceuticals la quale aveva gi sviluppato un composto capace di legarsi al
recettore GABA A, il meprobamato, che aveva un notevole effetto
tranquillante/sedativo. Perci al Dr. Sternbach fu richiesto di sviluppare qualcosa con
un effetto simile cos decise di ritornare su una sua vecchia ricerca che riguardava una
classe di composti che noi oggi chiamiamo benzodiazepine. Egli pens che avrebbe
potuto usarli per fare dei coloranti sintetici nonostante sospettasse che potevano essere
attivi a livello del Sistema Nervoso Centrale. Dopo 2 anni saggi 40 composti i quali
possedevano un effetto farmacologico. Nel 1956 il Dr. Sternbach speriment unaltra
benzodiazepina ma decidendo di trattarla con metilammina, ottenne una polvere
cristallina bianca che chiam Ro 5-0690 (2-5). Tuttavia, a questo punto Hoffmann
La Roche decise di interrompere gli studi sulle benzodiazepine per gli insuccessi.
Tuttavia,quando test lultimo composto sui topi o su altri animali da laboratorio vide
un notevole effetto tranquillante ma senza osservare effetti collaterali. Il
clordiazepossido (Librium) cos scoperto da Sternbach nel 1956 e fu approvato per
l'uso in clinica nel 1960. Nel 1963, a seguito di miglioramenti, formul il diazepam
(Valium). Negli anni successivi Sternbach scopr altri numerosi composti come il
flurazepam, flunitrazepam e il clonazepam (2-5). Tra il 1969 e il 1982 il valium fu il
farmaco pi prescritto in America con oltre 2,3 miliardi di dosi vendute nel 1978.

5
 1.2. Profilo Farmacologico delle Benzodiazepine

Le benzodiazepine sono dei modulatori allosterici del recettore GABA A, legandosi al

canale del cloro. Questo canale possiede 5 sub-unit cos da formare un canale. Il
GABA A presenta diversi siti allosterici (ad esempio siti per benzodiazepine,
barbiturici alcol e neurosteroidi). Inoltre, diverse sub unit del GABA esistono in
diverse isoforme e sono distribuite in tutto il SNC (7-170).
Le Benzodiazepine, tuttavia, non si legano allo specifico sito di legame del GABA
rafforzando cos la trasmissione gabaergica. Piuttosto si supposto che vadano ad
aumentare l'affinit del GABA al proprio sito di legame. Il GABA uno dei pi
abbondanti neurotrasmettitori presenti nel SNC. In definitiva, il legame con il GABA
porta all'apertura del canale del cloro seguito da una iperpolarizzazione della cellula
bersaglio. L'azione farmacodinamica delle benzodiazepine significativamente
differente da quella dei barbiturici, i quali prolungano, piuttosto che intensificare la
risposta del GABA e, inoltre, ad alte dosi possono avere un azione GABA mimetica,
attivando direttamente i canali del cloro. Infatti comparando le curve dose effetto
dell'azione sedativo ipnotica delle benzodiazepine con quelle dei barbiturici si nota che
aumentando le dosi, la porzione finale del plateau delle benzodiazepine (in contrasto
con quella dei barbiturici) difficilmente porter al coma (7-170). Tuttavia, pi
semplice indurre un effetto avverso quando le benzodiazepine sono associate ad altri
composti psicotropi che sono capaci di deprimere il SNC, come l'alcol. Ciononostante,
le benzodiazepine sono caratterizzate da un alto indice terapeutico. In aggiunta,
importante ricordare che l'azione delle benzodiazepine, che sono degli agonisti
completi del recettore benzodiazepinico situato all'interno del GABA, pu essere
bloccata da composti con effetto antagonista e questo aspetto pu contribuire alla loro
sicurezza globale. Le benzodiazepine possono essere suddivise in base alla loro
struttura chimica in diversi sottogruppi: 2-cheto (clonazepam), triazolo (alprazolam),
7-nitro (clonazepam) e 3-idrossi (lorazepam). Le Benzodiazepine inoltre differiscono
in termini di potenza, sito di azione, durata dellazione (che dipende dall'emivita),vie
metaboliche e di somministrazione. Dall'altro lato, le benzodiazpine hanno un'efficacia
simile, cos come l'attivit farmacologica e clinica (7-170). Da una prospettiva
farmacocinetica, le benzodiazepine sono generalmente ben adsorbite e si legano
fortemente alle proteine (95%). In base alla loro emivita possono essere suddivise in:

6
 breve emivita (< 6 ore, triazolam) emivita intermedia (6-20 ore, alprazolam,
lorazepam) e lunga emivita (> 20 ore, diazepam, clonazepam). In accordo con la loro
struttura le benzodiazepine possono avere tipi diversi di metabolismo inclusa la
glucuronidazione (lorazepam ed alprazolam), nitroriduzione (clonazepam)
demetilazione ed ossidazione (diazepam). Per di pi, i metaboliti delle benzodiazepine
possono essere attivi, ad esempio il nordiazepam, o inattivi, e possono, a loro volta,
essere suddivisi in base alla loro emivita (170).

Fig. 1. Recettore GABAa

7
 1.2.1 L'uso delle benzodiazepine nella pratica clinica

E' difficile fare una panoramica riguardante l'uso corrente delle benzodiazepine nei
disturbi psichiatrici dato che questi composti sono frequentemente usati al di fuori del
loro uso nelle indicazioni terapeutiche e che mancano approvazioni formali per la
maggior parte dei disturbi per i quali questi farmaci vengono comunemente prescritti.
Tuttavia, in accordo con le linee guida e le raccomandazioni disponibili, le meta-
analisi, le analisi sistematiche ed i trial clinici randomizzati, le seguenti condizioni
sembrano rappresentare le aree di uso pi frequente per le benzodiazepine: ansia e
disturbi affettivi, disturbi del sonno, abuso da alcool, delirio, comportamenti violenti
e aggressivi, psicosi e disturbi neurolettici indotti (7-15-47-89) (Figura 2).

1.2.2 Ansia

Nell'ultimo decennio, diversi composti sono stati ricercati per il trattamento dell'ansia
e le linee guida internazionali raccomandano attualmente l'uso di inibitori del reuptake
della serotonina (SSRI) e inibitori del reuptake della serotonina e noradrenalina
(SNRI) come farmaci di prima scelta, relegando le benzodiazepine ad una opzione
secondaria cos come non sono raccomandate per la terapia a lungo termine a causa
della quantit limitata di dati oltre la fase acuta. Tuttavia la qualit della prova
dell'efficacia di alcune benzodiazepine variano da condizione a condizione. Da una
parte, le benzodiazepine sono generalmente considerate efficaci e sicure con un inizio
rapido e unalta tollerabilit. Dall'altra, le benzodiazepine non hanno effetto
antidepressivo, uno svantaggio nel caso di comorbidit tra ansia e depressione la
regola piuttosto che l'eccezione in pazienti con sindromi affettive (15-46-89-92).
Inoltre, le benzodiazepine possono causare dipendenza psicologica, sedazione,
problemi cognitivi e di coordinazione, alterazioni psicomotorie e mnemoniche
particolarmente nell'anziano cos come l'abuso e la dipendenza.

8
 1.2.3 Ansia Generalizzata

Lefficacia delle benzodiazepine nel trattamento dellansia generalizzata stata

valutata in seguito a molti studi clinici randomizzati. Uno dei primi studi effettutati,
condotti nel 1993 da Rickels e dai suoi collaboratori, fu quello di comparare il
diazepam con il trazodone con limipramina e con il placebo per oltre 8 settimane,
questo trial dimostr che i pazenti trattati con diazepam mostravano un miglioramento
dellansia durante le prime 2 settimane di trattamento. Tuttavia, dalla 3 alla 8
settimana, il trazodone divent comparabile, cos come limipramina, lefficacia
ansiolitica del diazepam, con sintomi psichici divent pi reattiva degli antidepressivi.
Si not un notevole miglioramento nel 73% dei pazienti trattati con imipramina, nel
69% dei pazienti trattati con il trazodone, nel 66% dei pazienti trattanti con il
diazepam, e nel 47% di quelli trattati con il placebo. Inoltre importante evidenziare
come i pazienti trattati con antidepressivi manifestavano pi effetti collaterali rispetto
a quelli trattati con diazepam (141).
Il trattamento con alprazolam mostr risultati positivi (57-58-80-109-115). Il
diazepam, somministrato in alternativa, risult efficace negli studi verso il placebo (6-
26-63-139-140-143) oltre agli studi che usavano farmaci con efficacia conosciuta (57-
61-63-88-142-144).
Le linee guida WFSBP hanno classificato entrambi i composti in una categoria
identificata come A (che la pi alta). Tuttavia, le avvertenze sono minori rispetto
alla categoria di prova, dato che gli studi riguardanti il trattamento a lungo termine
dellansia generalizzata con benzodiazepine sono carenti e questi composti dovrebbero
essere utilizzati solo quando altri farmaci o la psicoterapia cognitivo
comportamentale non funzionano.
Sono state individuate anche altre benzodiazepine con bassi livelli di evidenza (ad es.
lorazepam (62) e bromazepam (105)). Degna di nota una recente meta analisi degli
autori, che valuta lefficacia e la tollerabilit di diversi composti, nel trattamento
dellansia generalizzata, inlcuso lultilizzo del lorazepam come benzodiazepina, il
quale non poteva essere consigliato tra i trattamenti di prima linea sulla base dei tassi
di risposta e di remissione. Inoltre, stato il farmaco con la pi alta percentule di ritiri
(13).

9
 Fig. 2. Schema delluso clinico delle benzodiazepine nella pratica clinica

1.2.4 Disturbo ossessivo compulsivo

Luso delle benzodiazepine nel disturbo ossessivo compulsivo scarsamente

supportato dalla letteratura e dalle linee guida disponibili, se non ancora corrette (82-
92). Difatti, solamente pochi studi con risultati parziali o negativi sono disponibili, per
lo pi in regimi terapeutici che prevedono laumento della dose e nel disturbo
ossessivo compulsivo resistente ad altri farmaci. In un primo studio pilota,
confrontando la clomipramina, il clonazepam e la clonidina con un farmaco di
controllo per il disturbo ossessivo compulsivo, si visto che il clonazepam mostrava
benefici misti (76).
Pi recentemente, in uno studio a doppio cieco della durata di 10 settimane, che vedeva
lutilizzo del clonazepam e del placebo, il composto attivo non ha evidenziato alcuna
superiorit, ci suggerisce che il clonazepam probabilmente non efficace come
monoterapia nel trattamento del disturbo ossessivo compulsivo (81).
Negli studi in doppio cieco randomizzati, paralleli ed in quelli con placebo, quando il
clonazepam veniva aggiunto alla sertralina, non mostrava benefici aggiuntivi (38).
Infine, nessun beneficio stato riportato per il lorazepam negli studi a doppio cieco in
antagonismo con morfina e placebo (91).

10
 1.2.5 Disturbo dansia sociale

Riguardo a questo disturbo, sono stati condotti molti studi con le benzodiazepine, in
particolare con il clonazepam. Munjack ed altri (117), in uno studio pilota durato circa
8 settimane, trovarono nel clonazepam molti benefici clinici; videro che liniziale
sedazione, mostrata dal 70% dei soggetti in trattamento era leffetto collaterale pi
diffuso. Gelernter ed altri (66) trovarono nellalprazolam un effetto molto moderato se
comparato con la fenelzina. Il tasso di risposta con lalprazolam ad una dose di
4.2mg/die, fu del 38% rispetto al 20% dei pazienti trattati con il placebo.
In un successivo studio, clonazepam e placebo furono somministrati, in modalit
doppio cieco, a 75 pazienti non ambulatoriali per la durata di 10 settimane. Effetti
superiori del clonazepam sono stati rilevati sulla maggior parte delle misure con tassi
di risposta per il clonazepam ed il placebo pari rispettivamente al 78.3 e al 20%.
Gli effetti farmacologici erano evidenti sulle prestazioni e l'ansia sociale generalizzata,
la paura e la fobia, la sensibilit interpersonale e i timori della valutazione negativa. Il
clonazepam fu molto ben tollerato sebbene linstabilit e le vertigini fossero pi severe
e persistenti rispetto al placebo (45). Otto ed altri (127) notarono che i pazienti trattati
con il clonazepam rispondevano in maniera eguale al trattamento acuto e le misure di
pretrattamento della gravit del sintomo non fornivano indicazioni per la selezione di
un trattamento rispetto ad un altro. Seedat e Stein (151), valutarono lefficacia della
cosomministratione di clonazepam + paroxetina, in antagonismo con placebo +
paroxetina trovando risultati misti. Considerati nel loro complesso, gli studi indicarono
che benzodiazepine (in particolare il clonazepam) come composti efficaci nel disturbo
dansia sociale. Tuttavia, essi non trovano utilizzo come farmaci di prima linea a causa
del loro limitato spettro di azione. Tuttavia, hanno una rapida attivit, sono ben tollerati
e possono essere particolarmente utili per gli individui con ansia sociale episodica.

11
 1.2.6 Disturbo da stress post traumatico

Insieme al disturbo ossessivo compulsivo, il disturbo da stress post traumatico uno

dei disturbi dellansia con il pi basso numero di studi che supportano luso delle
benzodiazepine. In uno studio crossover, dei pazienti hanno ricevuto per 5 settimane
una terapia a base di alprazolam o placebo seguita da altre 5 settimane con una terapia
alternata. Il composto attivo potrebbe mostrare solo un miglioramento minimo dei
sintomi dellansia, senza alcun miglioramento dei sintomi principali del disturbo da
stress post traumatico (27). In un successivo studio su 13 pazienti (sopravvissuti ad un
trauma), alprazolam e clonazepam sono stati somministrati fino a 6 mesi (67).
In accordo con i recenti studi su animali, le benzodiazepine non sono indicate solo
come inefficaci ma anche come potenzialmente dannose. In un recente studio del
gruppo di Zohar, lalprazolam, somministrato immediatamente dopo un episodio
stressorio, interferendo con la normale risposta allo stress mediata dallasse ipotalamo-
ipofisi-surrene, porta allaumento della vulnerabilit a successivi episodi stressori.
Cos, considerato nel suo insieme, le prove disponibili non supportano lutilizzo delle
benzodiazepine come monoterapia nel distubo da stress post traumatico (classe F
per le linee guida WFSBP) e ci sono dei dubbi riguardo il potenziale beneficio nella
terapia combinata (15).

1.2.7 Attacchi da panico

Gli attacchi di panico sono probabilmente il disturbo dansia con il maggior numero
di studi a sostengno dellefficacia delle benzodiazepine nelle terapie a breve termine.
Alla fine degli anni 90, lalprazolam ricevette lapprovazione da parte dellFDA per
il trattamento degli attacchi da panico, diventando cos il primo prodotto ad essere
autorizzato. Uno dei primi studi a doppio cieco valutava leffetto delle benzodiazepine
nei pazienti affetti da attacchi da panico, questo studio fu condotto con 50 pazienti non
ambulatoriali i quali vennero trattati in modo randomizzato con alprazolam o placebo
per 8 settimane. Lefficacia del composto attivo si ritrov in una categoria diagnostica
usualmente poi trattata con antidepressivi triciclici o MAO inibitori (32). In un
successivo studio in doppio cieco, 48 pazienti con attacchi da panico furono trattati in

12
 maniera randomizzata con alprazolam, diazepam, o placebo. I risultati indicarono che
entrambi i trattamenti risultavano ugualmente efficaci nel ridurre la frequenza e la
gravit dellattacco di panico e dellansia generalizzata rispetto ai risultati ottenuti con
il placebo (55). Nei successivi anni furono condotti molti studi con alprazolam,
clonazepam, diazepam e lorazepam che attestarono lefficacia a breve termine di questi
composti per lenire i principali sintomi degli attacchi di panico. Questi composti sono
stati valutati con il grado di raccomandazione 2 e la categoria A dalle linee guida
WSFBP (15). Questa classificazione coerente con la loro efficacia in acuto e con le
scarse prove dell'efficacia nel trattamento a lungo termine - in particolare nella
prevenzione - delle ricadute insieme agli effetti collaterali cognitivi e alla potenziale
dipendenza (7-15).

1.2.8 Disturbi affettivi

Le benzodiazepine non sono raccomandate nel trattamento della depressione poich

non hanno alcun effetto antidepressivo (13-89). La letteratura sullutilizzo delle
benzodiazepine in questo ambito, comunque estremamente eterogenea.
Storicamente, nel 1960 le benzodiazepine furono usate come strategia di aumento in
primis per migliorare gli effetti ipnotici ansiolitici o sedativi sperimentati dai pazienti
che assumevano antidepressivi triciclici o MAO inibitori (169).
Per esempio, gli studi effettuati hanno indicato che i farmaci ansiolitici hanno
rapidamente e affidabilmente ridotto i sintomi dellansia e dell'insonnia associati ad
episodi depressivi e, quando somministrati fin dall'inizio, potrebbero accelerare la
risposta al trattamento. Tuttavia, lutilizzo concomitante delle benzodiazepine, non
aumenta notevolmente, la probabilit di risposta o la remissione dei sintomi e, inoltre,
la loro ulteriore durata (in combinazione con l'antidepressivo) non mai stata
sistematicamente confermata. Tuttavia, molti esperti ritengono che le preoccupazioni
circa il rischio di dipendenza dalle benzodiazepine, in questo caso siano state esagerate
e un gran numero di pazienti con forme refrattarie di depressione continuavano a
ricevere un beneficio palliativo dato dalla prescrizione concomitante delle
benzodiazepine. In questa prospettiva una revisione condotta da un gruppo Cochrane
aveva lo scopo di determinare se nei pazienti con depressione maggiore, l'aggiunta
delle benzodiazepine agli antidepressivi poteva portare qualche beneficio in termini di

13
 recupero o di effetti collaterali a breve termine (< 8 settimane) e nel lungo termine (>
2 mesi) in confronto al solo uso degli antidepressivi. Dopo aver escluso studi con
dosaggio dellantidepressivo inferiore a 100 mg/die o equivalente allimipramina e una
durata del trattamento inferiore a 4 settimane, gli autori dello studio identificarono
nove studi con un totale di 679 pazienti. I risultati mostrarono che i pazienti nel gruppo
dove il trattamento prevedeva luso di pi farmaci la probabilit di abbandono era
minore rispetto ai pazienti che assumevano solo lantidepressivo. Inoltre, il gruppo a
cui veniva somministrata la combinazione di farmaci mostravano un miglioramento
della depressione, anche se le differenze tra i gruppi non erano molto significative, tra
6 e 8 settimane. Gli autori sostennero che i potenziali vantaggi derivanti dall'aggiunta
di una benzodiazepina ad un antidepressivo dovevano essere in equilibrio contro
possibili danni, compreso lo sviluppo della dipendenza, da un lato e la sofferenza
continua e labbandono della terapia, dall'altro. Oltre questi studi, furono pubblicati
studi positivi sull'uso di alcune benzodiazepine con dosaggi aumentati nei casi di
depressione resistente al trattamento e depressione ansiosa. Tuttavia, recenti meta-
analisi sull'uso delle benzodiazepine nei disturbi depressivi non hanno dato alcuna
prova a sostegno di questo utilizzo. Inoltre, stata recentemente proposta la questione
inerente al fatto che i sedativi/ipnotici possano prevenire o provocare il suicidio nei
pazienti depressi ansiosi. Nel complesso, le pi recenti linee guida per il trattamento
dei disturbi affettivi raccomandano di limitare l'uso delle benzodiazepine in pazienti
con depressione primaria solo a quelli con ansia o insonnia persistente non
adeguatamente sollevati da un SSRI o SNRI (5-89).

1.2.9 Disturbi del sonno (insonnia)

Il trattamento dei disturbi del sonno e l'insonnia, in particolare, complesso e dipende

da numerosi fattori correlati al paziente, inclusi l'et, la lunghezza proposta del
trattamento, se il tipo di malessere legato al sonno primario o secondario, la
comorbidit psichiatrica e medica, eventuali dipendenze da alcol o droghe. In
particolare, un problema cruciale per i medici quello di distinguere se l'insonnia un
sintomo derivato da un altro disturbo (psichiatrico o medico) o un disturbo primario
di per s (166). Le benzodiazepine e gli agonisti del recettore per le benzodiazepine,
tuttavia, sono le terapie farmacologiche pi efficaci per l'insonnia (129). Questi ultimi

14
 composti sono considerati agenti non benzodiazepinici attivi per a livello del
recettore (farmaci "z" appartenenti alle classi delle imidazopiridine, pirazolopirimidine
e ciclopirroloni) e sono oggi tra gli agenti ipnotici pi utilizzati. I farmaci "Z" (cio
zolpidem, zoopiclone, eszopiclone e zaleplon), infatti, sono anche modulatori
allosterici positivi del recettore GABAa. Una rassegna dettagliata sull'utilizzo delle
benzodiazepine nei disturbi del sonno al di l del campo di applicazione del presente
articolo e qui vengono forniti solo principi fondamentali.
In generale, la maggior parte degli ipnotici sono approvati dalla FDA e indicati solo
per uso a breve termine (ad esempio meno di un mese) e non raccomandati per il
trattamento cronico (137). Tuttavia, come gruppo, i farmaci z condividono le
caratteristiche inerenti alla sicurezza, all'efficacia e al basso potenziale di abuso.
Inoltre, alcuni agenti di questa classe hanno mostrato sicurezza e efficacia in un
contesto di politerapia nel periodo di osservazione fino a 6 mesi, senza sviluppare
tolleranza o insonnia da rimbalzo dopo la sospensione. Tuttavia, il trattamento acuto
dell'insonnia cronica spesso porta intenzionalmente o inavvertitamente ad un uso a
lungo termine. In questa prospettiva da sottolineare che composti a breve (ad
esempio, zolpidem, triazolam ecc.) e intermedia emivita (ad esempio lorazepam)
possono essere utili nel breve termine anche in relazione al loro rapido assorbimento.
D'altra parte, tutti i composti a lunga emivita (ad es. diazepam, clonazepam ecc.)
presentano un rischio maggiore di sedazione diurna e di stanchezza a causa
dell'accumulo e dell'eliminazione ritardata. Inoltre, aumentano il rischio di cadute e
confusione e, nel complesso, si scoraggia l'uso delle benzodiazepine anche nel breve
periodo. da sottolineare che fino a poco tempo fa gli ipnotici erano disponibili solo
come formulazioni a rilascio immediato. Pertanto, quando stata necessaria una durata
maggiore di azione, sono stati selezionati agenti con lunga emivita o dosi aumentate
con un aumento del rischio di effetti residui nel giorno successivo. Per questo motivo
per alcuni farmaci stata sviluppata una formulazione a rilascio modificato per fornire
un profilo farmacocinetico pi appropriato (zolpidem a rilascio prolungato) e questo
approccio potrebbe offrire un notevole vantaggio nello sviluppo di nuovi composti
ipnotici.
Per quanto riguarda l'uso delle benzodiazepine negli anziani, le linee guida continuano
a sottolineare l'uso a breve termine e a bassi dosaggi di questi farmaci (148).

15
 1.2.10 Astinenza da alcol

L'abuso di alcool e la dipendenza rappresentano un problema medico e sociale

mondiale e le benzodiazepine sono state ampiamente utilizzati per il trattamento dei
sintomi della dipendenza da alcol. In un recente studio condotto da un gruppo
Cochrane, gli autori hanno valutato l'efficacia e la sicurezza delle benzodiazepine in
questa specifica condizione. Hanno identificato 64 studi (4309 partecipanti) e hanno
esaminato l efficacia, la sicurezza e il rischio-beneficio delle benzodiazepine rispetto
al placebo o ad altri trattamenti farmacologici confrontandoli tra di loro. Sono stati
trovati molti benefici nelle benzodiazepine contro i sintomi dellastinenza da alcol, in
particolare convulsioni, rispetto al placebo rispetto ad altri farmaci utilizzati. In
conclusione, le benzodiazepine sembrano svolgere un ruolo importante nel trattare
lastinenza da alcol in base a questa revisione aggiornata, anche se l'eterogenicit delle
prove ha limitato la fiducia nei risultati. Questo non una novit considerando le
propriet farmacologiche sovrapposte che si hanno tra le benzodiazepine e lalcol.

1.2.11 Delirio

Il delirio pu verificarsi in un terzo dei pazienti ricoverati, essendo associato a un lungo

soggiorno ospedaliero e ad una maggiore morbosit e mortalit (10). Alcuni studi
aperti hanno suggerito che le benzodiazepine possano essere utili nel controllo del
delirio non alcolico. stata condotta una recente rassegna per determinare l'efficacia
e l'incidenza degli effetti negativi delle benzodiazepine nel trattamento di tali
condizioni. I criteri di selezione consentivano l'identificazione di una sola prova la
quale poneva a confronto l'effetto del lorazepam con il dexmedetomidina, un agonista
selettivo del recettore alfa-2-adrenergico, nella terapia del delirio tra i pazienti in
terapia intensiva ventilata meccanicamente. In questo studio, la dexmedetomidina
stata associata ad un aumento del numero di giorni di delirio e coma rispetto ai pazienti
trattati con lorazepam. Uno studio parzialmente controllato non ha mostrato alcun
vantaggio per l'alprazolam nei neurolettici nel trattamento dell'agitazione associata al
delirio ed un altro studio parzialmente controllato ha mostrato una diminuzione
dell'efficacia per il lorazepam e aumentati effetti avversi rispetto ai neurolettici

16
 (aloperidolo, clorpromazina) per il trattamento della confusione acuta. Gli autori, in
realt, non hanno potuto trovare alcuna prova adeguatamente controllata per sostenere
l'uso delle benzodiazepine nel trattamento del delirio correlato allastinenza da alcol
tra i pazienti ricoverati. Pertanto, in questo momento, le benzodiazepine non possono
essere raccomandati per il controllo di questa condizione poich sono necessarie
ulteriori ricerche.

1.2.12 Schizofrenia e comportamenti agitati, aggressivi e violenti nelle psicosi

Le benzodiazepine sono comunemente usate nel contesto dei disturbi psicotici e

schizofrenici come trattamento aggiuntivo; in particolare, quando i pazienti mostrano
comportamenti agitati, violenti e aggressivi. Una recente rassegna da parte della
Cochrane (178) a riesaminato gli effetti delle benzodiazepine come monoterapia o in
aggiunta ad antipsicotici per il trattamento della psicosi e della schizofrenia. L'analisi
comprendeva 31 studi con oltre 2000 partecipanti. La maggior parte degli studi stata
di piccole dimensioni, di breve durata (da 1 a 13 settimane) e riportata in modo
inconsistente e/o incompleto. Otto studi hanno confrontato la monoterapia
benzodiazepina vs placebo, trovando che i pazienti trattati con benzodiazepine
mostravano una risposta clinicamente significativa. Alcuni eventi avversi osservati in
questi studi suggerivano che le benzodiazepine erano pi nocive del placebo anche se
i dati erano incompleti. Tredici studi hanno esaminato gli effetti delle benzodiazepine
rispetto agli antipsicotici come monoterapie. In termini di risposta clinica, non stato
trovato nessun vantaggio riguardante il miglioramento dello stato globale dei
partecipanti per alcun gruppo di trattamento, ad eccezione di un piccolo studio che ha
analizzato il punteggio di gravit della scala di valutazione clinica globale (CGI) a
un'ora. Questo confronto stato significativamente limitato dal basso numero di studi
che riportano la funzione globale e la durata breve della prova. Due studi hanno
mostrato una superiorit statisticamente significativa di antipsicotici in termini di
prevenzione delle ricadute ad un anno. La sedazione desiderata si verificata
notevolmente pi frequentemente tra i partecipanti al gruppo delle benzodiazepine che
tra i partecipanti agli antipsicotici. Altri risultati relativi allo stato mentale generale o
specifico non hanno mostrato differenze significative tra i gruppi. Per quanto riguarda
gli eventi avversi riportati, non esistevano dati a favore di alcun gruppo. Sei studi

17
 hanno esaminato se l'aumento degli antipsicotici con le benzodizepine fosse pi
efficace degli antipsicotici da soli. Durante la prima ora di trattamento, il gruppo di
trattamento di combinazione ha beneficiato di questo aumento in termini di stato
globale. Tuttavia, questo beneficio diminuito nel tempo e non stato riproducibile
per pi di 2 ore. Non stata rilevata alcuna efficacia superiore dall'aggiunta delle
benzodiazepine in termini di stato mentale generale. Aspetti specifici dello stato
mentale non hanno mostrato differenze di gruppo, tranne la sedazione desiderata a 30
e 60 minuti. La somnolenza ha colpito il gruppo di trattamento di combinazione
significativamente pi del gruppo di controllo. Di interesse clinico, l'uso di farmaci
antiparkinsonianici risulta essere ridotto nel gruppo di trattamento combinato. Gli
eventi avversi sono stati debitamente documentati ma i risultati sono basati su dati
scarsi. Gli autori hanno concluso che le prove disponibili non erano sufficienti per
raccomandare lutilizzo delle benzodiazepine come monoterapia o in aggiunta ad altri
farmaci, nella schizofrenia o nelle psicosi simili alla schizofrenia. I soli effetti
significativi, al massimo sono stati osservati in termini di sedazione a breve termine.
Una precedente recensione della Cochrane (169) aveva esaminato specificamente gli
effetti delle benzodiazepine, da sole o in combinazione con antipsicotici, rispetto al
placebo o ai soli antipsicotici, per controllare i comportamenti disturbati e psicotici
nelle persone con psicosi acuta. I criteri di selezione consentivano l'identificazione di
11 studi con un totale di 648 partecipanti. Quando si confrontarono le benzodiazepine
con il placebo, la sedazione era pressoch simile; Tuttavia, poche persone in terapia
con il lorazepam sono rimaste eccitate dopo 24 ore. I gruppi trattati con lorazepam e
placebo hanno mostrato livelli bassi e non significativi di effetti avversi. Nel confronto
delle benzodiazepine con antipsicotici, senza l'uso di anticolinergici/antiistaminici, i
pazienti trattati con le benzodiazepine non necessitavano di farmaci aggiuntivi rispetto
a quelli trattati solo con antipsicotici. Il numero dei pazienti sedati erano anche simili
tra i gruppi cos come lo stato mentale. I sintomi extrapiramidali erano
significativamente pi elevati nel gruppo trattato con gli antipsicotici. Due studi
(pazienti totali n = 83) che confrontarono lorazepam+aloperidolo e solo lorazepam non
trovarono alcuna differenza legata alla necessit di farmaci aggiuntivi. Non vi era
alcuna differenza nell'incidenza dei sintomi extrapiramidali. Infine, quando la
combinazione antipsicotico benzodiazepina fu confrontata solo con gli antipsicotici,
non si vide alcuna differenza tra i gruppi che evidenziava la necessit delluso di
somministrare farmaci aggiuntivi o di valutazione mentale. I sintomi extrapiramidali

18
 erano significativamente inferiori per le persone che ricevevano sia le benzodiazepine
che antipsicotici rispetto a quelli che ricevevano solo antipsicotici. Gli autori hanno
concluso che erano disponibili dati insufficienti per supportare o confutare l'uso delle
benzodiazepine con o senza antipsicotici ove sono necessari farmaci di emergenza.
Infatti, gli studi non erano abbastanza grandi per individuare gravi effetti negativi delle
benzodiazepine (come la depressione respiratoria) e sono necessarie ulteriori ricerche
informative.

1.2.13 Condizioni cliniche indotte da neurolettici

Le benzodiazepine sono comunemente usate per alcune condizioni cliniche indotte da

neurolettici come la discinesia tardiva e l'acatisia (37).
Una revisione da parte del gruppo Cochrane mirava a determinare gli effetti delle
benzodiazepine per la discinesia tardiva indotta da neurolettici in persone con
schizofrenia o altre malattie mentali croniche. I criteri di selezione permettevano di
identificare solo tre studi (pazienti totali n = 80). L'uso delle benzodiazepine come
trattamento aggiuntivo non ha comportato cambiamenti chiari per una serie di risultati
a medio termine riferiti alla discinesia tardiva. Uno studio (n = 24) ha trovato migliori
risultati finali per un movimento anormale per i pazienti che ricevevano le
benzodiazepine come terapia aggiuntiva. I revisori hanno concluso affermando che
solo un piccolo studio segnalava che le benzodiazepine potrebbero avere un certo
effetto positivo nella discinesia tardiva indotta da neurolettici. Tuttavia questi
trattamenti rimangono ancora sperimentali.
L'acatisia indotta da neurolettici uno degli effetti avversi pi comuni dei farmaci
antipsicotici, associati ad una scarsa compliance e ad aumento del rischio di recidiva.
Una revisione della Cochrane (103) ha tentato di determinare gli effetti delle
benzodiazepine rispetto al placebo per le persone affette da questa condizione. Da 7 a
14 giorni stata riscontrata una riduzione dei sintomi nei pazienti trattati con il
clonazepam rispetto al placebo. Non stata rilevata alcuna differenza significativa per
eventi avversi o per la necessit di farmaci anticolinergici. Sottolineando la mancanza
di studi pi ampi controllati, gli autori hanno concluso che per un breve periodo di
follow-up, l'uso delle benzodiazepine pu ridurre i sintomi di acatisia acuta indotta da
antipsicotici.

19
 1.2.14 Ampiezza dell'utilizzo delle benzodiazepine e della relativa adeguatezza

Una selezione degli studi pi informativi e rappresentativi sintetizza il largo utilizzo

delle benzodiazepine nel Regno Unito, in Europa, in Nord America e nel resto del
mondo (53).
generalmente riconosciuto che l'elevato tasso di prescrizione delle benzodiazepine
una questione di preoccupazione generale per gli operatori sanitari, i pazienti e gli
organismi di regolamentazione (34).

1.2.15 Studi di utilizzo nel Regno Unito

Le indagini sull'utilizzo delle benzodiazepine nell'assistenza primaria hanno mostrato

chiari cambiamenti nel corso del tempo con una diminuzione iniziale seguita da recenti
aumenti. E stato intervistato al telefono un campione di quasi 5000 individui non
istituzionali, di quindici anni o pi. Nel complesso, il 3,5% del campione ha riferito
l'attuale utilizzo di farmaci psicotropi, dove il 63% dei farmaci prescritti erano
benzodiazepine. Il consumo da parte delle donne (4,6%) stato due volte superiore a
quello degli uomini. Il consumo aumentato notevolmente nei soggetti di 35 anni e si
ulteriormente aumentato nei soggeti di oltre 65 anni.
Un totale di 8580 soggetti di et compresa tra i 16 ei 74 anni hanno partecipato ad una
indagine nazionale per studiare la co-morbidit con e l'impatto dell'uso ipnotico. L'uso
di farmaci aumentato notevolmente con il livello di insonnia e con l'et. Gli ipnotici
benzodiazepinici sono stati utilizzati in circa l'1,2% dei soggetti con qualsiasi rapporto
di insonnia e nell 4,4% di coloro che hanno incontrato criteri diagnostici per l'insonnia.
Il database britannico di coorte di nascita del 1946 stato affrontato per descrivere
l'uso di farmaci antidepressivi, ansiolitici e ipnotici durante un periodo della durata di
22 anni (35). A pi di 3000 individui di questa coorte era stato chiesto di indicare l'uso
di farmaci psicotropi in un lasso di tempo che andava tra i 31 ei 53 anni. La prevalenza
della prescrizione di tutti e tre i gruppi di farmaci aumentata notevolmente dal 1977
quando era di 30,6 per mille al 1999 quando era quasi raddoppiato al 59,1 per mille.
Tuttavia, meno del 30% di questa coorte diagnosticata con disturbi mentali ha usato

20
 antidepressivi, ansiolitici benzodiazepinici o ipnotici.
I dati del servizio sanitario nazionale britannico di oltre 20 anni (Fig. 3) a prima vista
sembrano mostrare un calo nell'uso delle benzodiazepine. Tuttavia, l'uso di ansiolitici
benzodiazepinici in realt aumentato in qualche modo. L'uso di ipnotici
benzodiazepinici stato sostituito da un uso crescente dei farmaci della serie Z. Il
risultato non cambiato.

Fig. 3. Prescrizione di farmaci ipnotici in Inghilterra dal 1991 al 2009

21
 1.2.16 Utilizzo delle benzodiazepine nell'assistenza primaria in Europa

Un indagine svolta in Irlanda per vent'anni utilizzando i dati ottenuti da 16 farmacie

di comunit rilev che i tassi di prescrizione per le benzodiazepine erano aumentati di
dieci volte dall'et di 20 a 70 anni ed erano pi elevati nelle donne che negli uomini
(120). Quasi tutti i pazienti riferirono che i farmaci erano efficaci nel trattamento
dell'ansia o dell'insonnia.
Uno studio norvegese sull'assistenza primaria ha esaminato 3452 prescrizioni di
ipnotici benzodiazepinici prescritti dai medici generici per oltre due mesi (164). Di
queste prescrizioni, due terzi erano per le donne e poco pi della met erano per i
pazienti di et compresa tra 65 e/o pi anziani. La quantit di farmaci per prescrizione
aumentata con l'et del paziente: quindi, quelli di et superiore ai 65 anni hanno
ricevuto in media 70 dosi giornaliere definite (DDD)* rispetto ai 34,4 per i giovani
adulti di et compresa tra 22 e 29 anni.
Nel 2001 un sondaggio telefonico in Francia stimava che la prevalenza dell'utilizzo di
benzodiazepine fosse del 7,5%, quasi il doppio nelle donne rispetto agli uomini; questo
dato andava ad aumentare con l'et e tra i disoccupati (100). La durata dell'utilizzo
stata di oltre 6 mesi in tre quarti degli utenti ed aumentava con l'et.
Uno studio italiano esamin la tendenza nel consumo di benzodiazepine ed
antidepressivi negli anni 1995-2003. Il consumo di benzodiazepine in questi 9 anni
rimase sostanzialmente stabile, mentre aument di tre volte il consumo di
antidepressivi: da 9 a 26 DDD.
Un altro studio italiano valut 1771 individui che erano esposti alle benzodiazepine
durante il 2005. Di questi, 535 (30%) erano utilizzatori di benzodiazepine. Di interesse
clinico, il livello pi basso di istruzione, la diagnosi di malattie affettive, una maggiore
durata della malattia e un utilizzo pi elevato del servizio furono associati
all'esposizione da benzodiazepine. Un aumento dei dosaggi nel tempo per mantenere
l'efficacia del farmaco non risultato evidente dall'analisi della relazione tra dose
giornaliera e durata della terapia. Solo il 17,3% (93/535) dei pazienti esposti alle
benzodiazepine interrompeva il trattamento. L'et e la durata della malattia sono stati
negativamente associati alla probabilit di interrompere la terapia, mentre l'uso
concomitante di antipsicotici e stabilizzatori dell'umore stato associato positivamente
allinterruzione della terapia.

22
 *dose di mantenimento giornaliera media di un farmaco

1.2.17 Utilizzo delle benzodiazepine nell'assistenza primaria in altri paesi

L'uso psicotropo delle droghe stato valutato utilizzando i dati dello studio Harvard /
Brown Reck Research Project (HARP) (174). I modelli di prescrizione erano rimasti
stabili per oltre 12 anni. Le benzodiazepine erano i farmaci pi comuni, essendo state
prese da una met di quelli diagnosticati come affetti dal disturbo dansia generalizzato
(GAD). Dopo 12 anni, un terzo di questi pazienti li stava ancora prendendo, anche se
un quarto degli affetti da GAD non riceveva farmaci durante i 12 anni. I ricercatori
hanno concluso che le varie linee guida promulgate nei 12 anni di studio avevano un
impatto relativamente limitato sui modelli di prescrizione.
Un sondaggio sulla popolazione canadese ha analizzato ad intervalli di 2 anni l'uso di
benzodiazepine a lungo termine (119). Il 4% della popolazione canadese, per lo pi
femmine, anziani e fumatori, utilizzava le benzodiazepine in qualsiasi momento. Un
altro sondaggio ha esaminato i cambiamenti riguardanti lutilizzo negli anni 1996-
2006. L'uso delle benzodiazepine a lungo termine stato associato ad una condizione
di povert, salute precaria e ad un et superiore ai 65 anni. Gli autori hanno concluso
che nonostante la maggiore consapevolezza dei rischi connessi con l'uso delle
benzodiazepine, poco cambiato rispetto all'utilizzo.
Le benzodiazepine vengono prescritte pi in Giappone che in qualsiasi altro paese. E
stato esaminato un database elettronico che conteneva prescrizioni inerenti 600.000
visite ambulatoriali. Di 644.444 prescrizioni, il 6,1% riguardava gli ansiolitici e il 5,8%
gli ipnotici benzodiazepinici, mentre gli antidepressivi sono state prescritti molto meno
frequentemente.

1.2.18 Utilizzo delle benzodiazepine negli anziani

Nel Regno Unito, in una comunit di anziani, sono state valutate l'entit e l'adeguatezza
dell'uso delle benzodiazepine. Nel primo studio ci furono complessivamente 1070
anziani tra i quali 660 femmine e 410 maschi. Nel campione successivo il totale f di
5222 con una distribuzione di et pi uniforme. Coloro che usavano le benzodiazepine
erano il 12,8% nel primo studio e il 10,8% nel secondo. L'uso da parte delle donne era

23
 superiore a quello dei maschi nel rapporto di 2,2 a 1. Si concluse che l'uso continuato
delle benzodiazepine, in questo studio, mostr che il tipo di trattamento era spesso
inappropriato. Gli autori raccomandano: '' in tali condizioni, l'uso a lungo termine di
questi farmaci dovrebbe essere attivamente scoraggiato ''.
In uno studio sui pazienti ospedalizzati anziani ricoverati in 17 ospedali in Inghilterra
e in Galles, stato sviluppato un algoritmo per dividere le prescrizioni in quelle che
sono state date in modo accettabile e quelle che non erano appropriate. Sono stati
raccolti dati relativi a 1391 pazienti. In solo un terzo si concluso che le
benzodiazepine sono state prescritte in modo appropriato con un'indicazione
accettabile e senza controindicazioni.
I dati di uno studio tedesco hanno mostrato che le benzodiazepine sono state prese dal
19,9% dei pazienti aventi 70-85 anni e dal 15,2% da quelli sopra gli 85 (104). L'uso
nei pazienti maschi era del 15,6% mentre nelle femmine del 20,1%. L'indicazione pi
comune era l'insonnia. La maggior parte dei pazienti le utilizzavano in una terapia a
lungo termine: il 26% le aveva prese per meno di un anno; il 33,8% per 1-5 anni; ed il
40,3% per oltre 5 anni.
I ricercatori hanno scoperto che il 17,7% degli utenti della coorte ha proceduto all'uso
cronico dopo la prima prescrizione. I predittori dell'uso a lungo termine
comprendevano sintomi depressivi, ipertensione, articolazioni dolorose e un'auto
percezione di essere in cattiva salute.
La prevalenza annuale delle prescrizioni riguardanti le benzodiazepine diminuita dal
25,1% nel 1993 al 22,5% nel 1998.
L'utilizzo delle benzodiazepine negli australiani anziani stato valutato analizzando i
dati per il 2002 in 3970 individui di et superiore ai 65 anni. Complessivamente, il
15,7% aveva ricevuto una prescrizione in quell'anno. Le percentuali sono aumentate
dell'11,1% nei soggetti di et compresa tra 65-69 e del 21,8% in quelli di et superiore
ai 85 anni. Le femmine hanno ricevuto pi prescrizioni rispetto ai maschi, i rapporti
variavano tra 1,5 e 3, ma non in base all'et, sebbene un quarto delle donne alle quali
erano state prescritte benzodiazepine avevano pi di 85 anni.

24
 1.2.19 Studi ospedalieri

In uno studio si valutato che su 2628 soggetti ammessi in un ospedale, il 2,2% ha

iniziato una terapia a base di benzodiazepine mentre l1,7% li ha interrotti (114).
L'ammissione ad un ospedale psichiatrico ha comportato che il 6,7% su 254 soggetti
inizi la terapia benzodiazepinica mentre il 16,7% la interruppe.
Uno studio ha valutato i pazienti del pronto soccorso di un ospedale generale. I pazienti
anziani hanno usato pi farmaci psicotropi, in particolare benzodiazepine e
antidepressivi rispetto ai pazienti pi giovani. Le benzodiazepine sono state
ampiamente utilizzate dagli psichiatri in servizio.

1.2.20 Effetti avversi delle benzodiazepine

Un modo insolito di valutare gli effetti avversi stato utilizzato da Martin ed i suoi
collaboratori (110). Hanno effettuato una meta-analisi di 23 studi a breve termine.
Anche se il ritiro dagli studi per la "mancanza di efficacia" ha largamente favorito le
benzodiazepine rispetto al placebo, tali differenze per il ritiro "per qualsiasi motivo"
non hanno mostrato risultati conclusivi. Questo potrebbe essere interpretato che i
vantaggi di efficacia per le benzodiazepine sono esenti da effetti negativi, dando un
rapporto rischio/beneficio neutro.

1.2.21 Effetti cognitivi

Stewart (161) analizz gli effetti cognitivi acuti e cronici delle benzodiazepine.
Ossserv che la somministrazione acuta induceva sedazione, sonnolenza, diminuzione
dell'apprendimento, rallentamento psicomotorio e amnesia anterograda (16). La
sedazione e la compromissione della memoria sono probabilmente effetti distintivi
delle benzodiazepine (41). Un'ampia gamma di effetti cognitivi e psicomotori
mostrano persistenti danni durante l'uso a lungo termine e possono persistere dopo la
sospensione del trattamento. Il problema metodologico principale quello di
distinguere gli effetti delle benzodiazepine da quelli associati a qualsiasi

25
 psicopatologia sottostante come l'ansia. Le benzodiazepine possono variare nella
gravit dei loro effetti come notato nel lorazepam e alprazolam. stato anche suggerito
che gli effetti cognitivi delle benzodiazepine possono interferire con trattamenti
psicologici come la psicoanalisi.
Una gamma di test cognitivi ha mostrato risultati significativamente inferiori rispetto
ai non utilizzatori. I risultati sono indipendenti dall'et, dal sesso, dall'istruzione,
dall'uso di alcool e di tabacco, da condizioni di ansia e depressione e dall'uso di farmaci
psicotropi diversi dalle benzodiazepine.
Uno studio approfondito comprendeva una meta-analisi degli effetti cognitivi inerenti
alluso a lungo termine delle benzodiazepine. Si identificarono tredici studi e i dati
furono combinati in modo che ogni studio contribuisse solo ad una variabile relativa
alla funzione cognitiva. La durata dell'uso delle benzodiazepine variava dagli 1 ai 34
anni. Gli autori conclusero che l'uso a lungo termine delle benzodiazepine e la
disfunzione cognitiva associata a questo uso, "ha numerose implicazioni per la
prescrizione informata e responsabile di questi farmaci".
Tale uso a lungo termine pu indurre un indebolimento cognitivo che si dimostra con
lastinenza. In uno studio controllato, le benzodiazepine furono gradualmente ritirate
ad un gruppo di anziani residenti in una casa di cura. Rispetto a residenti simili, i quali
mantennero la terapia con benzodiazepine, le prestazioni cognitive e mnemoniche
mostrarono significativi miglioramenti. Al contrario, l'ansia, l'agitazione e l'insonnia
non furono influenzate.

1.2.22 Effetti psicomotrici

Un aspetto del funzionamento psicomotorio che ha ricevuto molta attenzione a causa

delle sue implicazioni nella vita reale la capacit di guida. Una revisione di alcuni
anni fa ha concluso che gli studi epidemiologici, seppure sparsi, hanno indicato che
l'uso delle benzodiazepine stato associato ad un aumento del rischio di incidenti di
circa 1,5 - 6,5% (173). Gli autori hanno uguagliato questo aumento del rischio a quello
causato dall alcool nelle concentrazioni che vanno da 0,6 a 1g/L. I composti con una
lunga emivita di eliminazione tendevano ad accumularsi e ad aumentare il rischio. I
pazienti anziani possono essere maggiormente a rischio. L'uso concomitante di alcool
particolarmente pericoloso e i pazienti devono essere avvertiti in modo appropriato

26
 (24).
Una meta-analisi ha valutato 27 studi di guida, sia sulla strada che su un simulatore
(136). Mentre nel simulatore di guida non sono stati osservati effetti coerenti, le
benzodiazepine aumentavano la deviazione nella posizione laterale (p <0,004).
Un recente articolo ha valutato gli effetti delle benzodiazepine, antidepressivi e
oppioidi sulla capacit di guida. Due meta-analisi hanno dimostrato che le
benzodiazepine sono associate ad un aumento del 60-80% del rischio di incidenti
stradali e un aumento del 40% della responsabilit dell incidente. L'assunzione di alcol
e delle benzodiazpine aumenta il rischio di incidenti di 7,7 volte. L'aumento del rischio
di un incidente negli anziani che assumevano benzodiazepine era inferiore a quello dei
giovani. Gli ansiolitici diurni compromettevano le prestazioni di guida
indipendentemente dall emivita. Entrambi i tipi di benzodiazepine, a breve e lunga
durata, presi come ipnotici hanno compromesso la guida almeno durante le prime 2-4
settimane di assunzione.
Un altro studio relativo agli incidenti stradali e alluso delle benzodiazepine ha usato
la prescrizione di dispensazione come misura di esposizione in uno studio sui
conducenti di auto, in Scozia, che erano coinvolti in un incidente stradale e avevano
utilizzato farmaci psicotropi. I tassi sono stati confrontati durante l'assunzione e la
sospensione del farmaco. Antidepressivi di vari tipi non sono stati associati ad un
significativo aumento della probabilit di incidenti. Al contrario, il rischio con le
benzodiazepine era dell1,62. I rischi erano legati all'et, i conducenti pi giovani
erano particolarmente a rischio. La maggior parte non avevano combinato le
benzodiazepine con alcool. Gli ansiolitici benzodiazepinici di lunga durata si
dimostrarono pi rischiosi dei composti a breve durata. Tra ipnotici a breve durata, lo
zopiclone sembrava essere sovrappresentato. Gli autori hanno concluso che gli
utilizzatori di ansiolitici benzodiazepinici e di zopiclone dovrebbero essere avvisati di
non guidare.

27
 2.23 Uso delle benzodiazepine negli anziani

Per ragioni sia farmacocinetiche che farmacodinamiche, gli anziani sono pi sensibili
agli effetti delle benzodiazepine (29-149). Gli effetti avversi sono noti e includono
tolleranza, sindromi da astinenza, sedazione, aumento di cadute ed effetti cognitivi.
Con l'uso degli ansiolitici, la sovra sedazione pu essere un problema importante e si
pu sviluppare una pseudo-demenza. L'uso ipnotico spesso accompagnato da una
sensazione di preoccupazione e panico, in particolare negli anziani. Le badanti
possono notare una riduzione severa della vigilanza e del funzionamento mentale nel
caso in cui la dose ipnotica stata aumentata. Questo pu essere aggravato da
interazioni con altri farmaci, ad esempio analgesici e agenti antipertensivi (96).
Di conseguenza, il rapporto rischio / beneficio meno favorevole in pazienti anziani.
Un problema preoccupante la disfunzione cognitiva. Lo studio Verdoux ha
identificato sei studi, che hanno valutato l'associazione tra luso delle benzodiazepine
ed il declino cognitivo. Tre studi hanno trovato un aumento del rischio di declino
cognitivo, ma due hanno mostrato un rischio ridotto, suggerendo problemi
metodologici. Lo studio di Hulse era anche inconcludente.
Un articolo classico pubblicato molti anni fa confront l'efficacia e gli effetti negativi
del nitrazepam con il placebo nei pazienti sani, giovani ed anziani. 10 mg di nitrazepam
somministrato per tre notti successive hanno migliorato le valutazioni soggettive del
sonno, ma entrambi i gruppi avevano un calo dellattenzione a 12 e 36 ore. I soggetti
anziani erano maggiormente sensibili rispetto ai giovani, nonostante le simili
concentrazioni plasmatiche di nitrazepam e la simile emivita. Il ricercatore ha
attribuito queste differenze ad una crescente sensibilit del cervello negli anziani.
Presumibilmente, il numero di recettori per le benzodiazepine diminuisce in modo che
l'occupazione del recettore aumenta.
I pazienti anziani ricoverati sembrano essere particolarmente a rischio. Gli effetti
ipnotici e residui di nitrazepam 5 mg e temazepam 20 mg sono stati confrontati in 58
pazienti anziani dopo 7 notti di somministrazione. I pazienti hanno segnalato un sonno
migliore durante la notte dopo il primo utilizzo di entrambi i farmaci, ma questo effetto
era scomparso nel giro di 7 giorni. Il tempo di reazione rimasto invariato dopo la
prima notte, ma stato prolungato in modo significativo dopo la settima dose. I
pazienti meno intelligenti tendevano ad essere pi colpiti. Un rischio particolare

28
 riguarda il rischio di fratture dell'anca in persone anziane che assumono le
benzodiazepine. Una rassegna estesa ha indicato l'uso di farmaci psicotropi come
fattore di rischio per le fratture dell'anca. Gli studi ambulatoriali hanno mostrato chiari
effetti deleteri delle benzodiazepine, senza alcuna differenza tra composti a breve e
lungo effetto. Il rischio complessivo stato stimato intorno al 50%.
Diversi studi hanno esaminato l'eventuale relazione tra l'utilizzo delle benzodiazepine
e le cadute. L'uso di ipnotici negli anziani stato valutato come un particolare rischio.
Nella valutazione di nuovi farmaci ipnotici, occorre valutare l'influenza a livello
posturale ed il tempo di reazione.

1.2.24 Effetti paradosso curati dalle benzodiazepine

L'eccitazione paradossale un effetto indesiderato, che ha importanti implicazioni

legali (131). Gli effetti disibinitori delle benzodiazepine possono produrre una
maggiore ansia, eccitazione acuta e iperattivit. Gli impulsi aggressivi possono
manifestarsi con l'emergere di ostilit e rabbia; sono possibili atti criminali come
aggressioni e stupri. Le stime dell'incidenza variano da meno dell'1% ad almeno il 20%
di coloro che assumono benzodiazepine; la variazione dipende dalle dimensioni del
campione dei pazienti. I pazienti ad alto rischio includono quelli con disturbi della
personalit, disturbi del controllo dell'impulso e problemi di alcool persistenti. La
combinazione di una benzodiazepina con alcool particolarmente probabile che porti
a reazioni paradossali. Il paziente pu avere un'amnesia completa o parziale nei
confronti dell'evento come ad esempio un episodio di "comportamento violento in
volo" in un aereo. Le reazioni disinibitorioe dei farmaci sedativi sono legate al tipo di
benzodiazepina, alla dose e al metodo di somministrazione. Pertanto, la
somministrazione endovenosa pre-operatoria di dosi elevate di benzodiazepine ad alta
potenza costituisce un aumento del rischio.
I fattori di rischio includono la personalit borderline e l'abuso di droga, in particolare
l'abuso di pi farmaci, difficolt nell apprendimento, i pazienti sotto i 18 anni e gli
over 65. Il dosaggio elevato un fattore di rischio importante (54).

29
 1.2.25 Effetti teratogeni

Ci sono state alcune controversie riguardanti possibili effetti teratogeni delle

benzodiazepine. Il consenso generale che abbiano un basso potenziale teratogeno,
ma possono causare raramente la palatoschisi (4-52). Sono state descritte reazioni di
ritiro neonatale. Le ultime recensioni concludono che per ridurre al minimo il rischio
teratogeno bisogna somministrare questi farmaci nella pi bassa dose efficace e per la
durata minore possibile, evitando l'uso nel primo trimestre di gravidanza e l'uso di pi
farmaci.

1.3. Astinenza, tolleranza, dipendenza ed abuso delle benzodiazepine

1.3.1 Astinenza e tolleranza

La forma pi delicata di astinenza la sindrome da rimbalzo. Questa sindrome presenta

gli stessi sintomi che per si ripetono transitoriamente sempre ad una maggiore
intensit. Lastinenza comporta l'inizio di nuovi sintomi che non sono stati
precedentemente sperimentati dal paziente.
Un importante articolo fu pubblicato nel 2001 da Dikeos e Soldato (51) che si
concentrarono sull'insonnia da rimbalzo sulla sospensione, sull'efficacia e sulla
tolleranza. Conclusero che tutti i farmaci ipnotici autorizzati sono inizialmente efficaci
per migliorare l'insonnia, indipendentemente dall'emivita di eliminazione. Una meta-
analisi con cinque ipnotici ha mostrato una "perdita di efficacia" per 2 settimane dopo
l'uso notturno (158). La meta-analisi ha rilevato che la tolleranza al triazolam era
intensa, ma lieve era quella per il midazolam e lo zolpidem. Anche lo Zopiclone ha
dimostrato tolleranza. Un'altra meta-analisi ha dimostrato che il triazolam stato
associato a rimbalzo e tolleranza, mentre zolpidem, ha causato un grado pi mite di
insonnia da rimbalzo. I dati preliminari suggeriscono che potrebbe essere un problema
con lo zaleplon ultra-breve.
Uno studio sullo zolpidem, 5 e 10 mg, rispetto al placebo, somministrato per 7 notti in
24 volontari anziani sani non ha rilevato alcun effetto residuo o tolleranza (60).
Sono stati condotti pochi studi a medio o lungo termine che tentano di valutare

30
 l'efficacia delle benzodiazepine come ansiolitici o ipnotici e che cercano di valutare
sistematicamente gli effetti avversi. Uno di questi studi ha confrontato l'efficacia
ipnotica e gli effetti psicometrici del clormetiazolo o del triazolam negli anziani in pi
di 9 settimane di trattamento (21). Entrambi erano efficaci nell'uso a breve termine ma
il triazolam perdeva la sua efficacia durante le 9 settimane. Inoltre, gli effetti
dellastinenza diurna sono stati riportati con il triazolam, ma non con il clormetiazolo.

1.3.2 Dipendenza e astinenza

La dipendenza definita dall'Organizzazione mondiale della sanit come un forte

desiderio o senso di compulsione di assumere una sostanza, una difficolt nel controllo
del suo uso, la presenza di uno stato di astinenza fisiologica, la tolleranza dell'uso del
farmaco, la mancanza di piaceri alternativi e di interessi e l'uso persistente del farmaco,
nonostante il danno causato a se stessi e agli altri.
Lastinenza comprende un gruppo di sintomi che si verificano quando si interrompe o
si riduce l'uso di una sostanza psicoattiva che stata assunta ripetutamente, di solito
per un periodo prolungato. La sindrome pu essere associata a segni di disturbo
fisiologico. Una sindrome da astinenza uno degli indicatori di una sindrome da
dipendenza.
Le persone che abusano o diventano dipendenti dalle benzodiazepine o dagli zeta
farmaci sono solitamente in cerca di assistenza medica durante i periodi di ansia o
insonnia: persistono con la loro prescrizione al di l del periodo di tempo generalmente
raccomandato o aumentano la dose al di sopra del limite concesso. Un secondo gruppo
di pazienti cerca attivamente il sedativo / ipnotico per il loro abuso intenzionale a causa
delle propriet psicoattive gratificanti (102).
Gi nel 1961 il problema potenziale della dipendenza da benzodiazepine, a dosi
elevate, fu pubblicato da Hollister e dai suoi colleghi (83). Ai detenuti veniva
somministrata, per molte volte e per diversi mesi, una dose di 300-600 mg / die di
clordiazepossido. Quando la terapia benzodiazepinica venne sostituita dal placebo, 10
pazienti su 11 svilupparono depressione, psicosi, agitazione, insonnia, perdita di
appetito e nausea nel giro di 2-8 giorni. Gli studiosi avvertirono che i pazienti
avrebbero aumentato la loro dose. Tuttavia, emerse che meno della met dei pazienti
in pratica lo fece. In altre parole, la maggior parte dei pazienti che utilizzavano le

31
 benzodiazepine, e che mostravano chiari segni di dipendenza, stanno ancora
prendendo la dose originale. Solo una minoranza prende un dosaggio superiore ai
livelli terapeutici raccomandati. Questi individui hanno solitamente una forma pi
grave di dipendenza rispetto a quei pazienti che mantengono il dosaggio terapeutico.
Le somiglianze tra lastinenza da benzodiazepine e le sindromi che accompagnano
lastinenza da alcol e da barbiturici sono state riconosciute presto (9). Il verificarsi
della sindrome da astinenza correlato all'alta dose e al trattamento a lungo termine,
ma la gravit di questa sindrome non cos strettamente correlata (95). Tuttavia, le
sindromi da astinenza possono persistere nonostante il rallentamento lento di alcuni
mesi o addirittura anni (97).
Anche riduzioni modeste di dosaggio e ritiro completo possono portare a sintomi da
astinenza. Questi comprendono sintomi fisici come la tensione muscolare e lo spasmo,
o debolezza, sensazione di spine e aghi nelle estremit, e sintomi simil-influenzali.
L'ipersensibilit percettiva e la depersonalizzazione/derealizzazione sono comuni.
L'ansia e l'insonnia possono peggiorare, gli incubi possono disturbare il paziente, la
memoria e la concentrazione sono compromessi e si manifestano i sintomi depressivi
per la prima volta. Occasionalmente, l'epilettico si adatta, totalmente o parzialmente,
a una psicosi paranoica o confusa (133-181). I sintomi appaiono entro 2-3 anni dal
ritirato delle benzodiazepine e di solito diminuiscono e poi scompaiono entro poche
settimane (150). Alcuni pazienti affermano che i loro sintomi hanno persistito per mesi
o per un periodo non definibile (122).
I sintomi da astinenza da benzodiazepine possono verificarsi dopo 4-6 settimane di
utilizzo, ma solo in circa il 15-30% dei pazienti (177). Possono verificarsi
occasionalmente i sintomi pi gravi o pericolosi per la vita, compresi il delirium
tremens, le delusioni, e lo status epilettico che pu finire nella morte, la catatonia, che
pu anche provocare la morte, la depressione (spesso severa), l'ideazione suicida,
tentato suicidio. Alti livelli di neuroticismo, livello di istruzione inferiore e minore
qualit della vita sono stati associati a livelli pi elevati di sofferenza durante
lastinenza e con dosi pi elevate e bassi livelli di sostegno sociale.
Russell e Lader (146) hanno pubblicarono un approccio di terapia graduale per la
sospensione delle benzodiazepine. Si cominci con un intervento basato sul consiglio
del medico di base, e progred con la riduzione delle dosi da parte del medico se il
primo stratagemma non riusciva. La sospensione delle benzodiazepine a base
ospedaliera stata quindi ritenuta necessaria se queste due fasi non erano pi riuscite.

32
 Un follow-up di dieci anni ha utilizzato i registri medici di pazienti nei Paesi Bassi che
avevano sospeso l'uso delle benzodiazepine dopo consulenza del loro medico di base.
Di questi pazienti il 60% ha continuato lastinenza. Quelli che non erano in grado di
mantenere l'astinenza, continuavano normalmente ad assumere le benzodiazepine a
basse o medie dosi (48).
Le fasi iniziali di astinenza sono pi semplici da tollerare per il paziente rispetto alle
fasi successive e ultime.
La sostituzione di una benzodiazepina a lunga durata d'azione, come il diazepam o il
clordiazepossido, spesso usato per aiutare la sindrome da astinenza (179). Anche le
formulazioni disponibili, come le preparazioni liquide, facilitano piccoli decrementi.
Altri farmaci, che sono stati sostituiti, includono antidepressivi, ansiolitici
serotoninergici, anticonvulsivi e beta-bloccanti; questi possono aiutare la gestione
senza ridurre la gravit dellastinenza. In generale, i trattamenti psicologici sono utili,
ma alcuni ci credono solo quando la riduzione del dosaggio cessata.
dei pazienti che raggiungono la cessazione totale. Coloro che raggiungono un ritiro
completo non dovrebbero mai rischiare una ricaduta prendendo di nuovo
benzodiazepine, anche per brevi periodi. Anche l'alcol dovrebbe essere evitato a causa
della tolleranza incrociata e della dipendenza.
Un approccio diverso che utilizza gli antagonisti benzodiazepinici e gli agonisti
parziali, come il flumazenil, ebbe un certo successo.
Il rischio teratogeno con le benzodiazepine basso. Tuttavia se le benzodiazepine
continuano in gravidanza tardiva, nel bambino possono verificarsi sindromi da
astinenza neonatale che possono essere gravi (113).
In sintesi, la maggior parte dei pazienti non aumenta la loro dose, ma la dipendenza
fisica dalle benzodiazepine si evidenzia con i sintomi da sospensione.

1.3.3 Linee guida ufficiali sullastinenza da benzodiazepine e da z-farmaci

Sono disponibili diverse linee guida ufficiali. Le linee guida raccomandano di

convertire il farmaco con una dose equivalente di diazepam basata sull'esperienza
clinica dei programmi da astinenza. Il diazepam raccomandato perch ha unemivita
relativamente lunga ed disponibile in diverse forme farmaceutiche. Essendo a lunga
azione, pu essere prescritto come dose una volta al giorno la quale pu essere ridotta

33
 in base ai sintomi di astinenza del paziente.
1.3.4 Abuso di benzodiazepine

L'abuso di benzodiazepine probabilmente superiore nei paesi dove sono facilmente

ottenibili, spesso senza prescrizione medica come in alcune regioni dell'Asia e del Sud
America (71).
Tuttavia, gran parte della letteratura si riferisce alle nazioni statunitensi e europee in
cui l'abuso spesso deriva da prescrizioni errate (101-151).
I pazienti a cui vengono prescritte le benzodiazepine per problemi di ansia o insonnia
di solito non aumentano la loro dose anche per un lungo periodo di utilizzo (73-111).
Studi di laboratorio sulla responsabilit dabuso dimostrano che anche se le
benzodiazepine in generale possono potenzialmente portare allabuso, questo a un
livello molto inferiore rispetto a quello di eroina, cocaina o barbiturici (49). L'abuso
primario delle benzodiazepine meno comune rispetto agli abusi secondari con alcool
o altri farmaci (165). I pazienti con problemi di abuso di alcool o di dipendenza hanno
maggiori probabilit di utilizzare dosi elevate di benzodiazepine. Sono spesso presi in
associazione ad alcol o con altri farmaci sedativi come antidepressivi triciclici o
oppiacei (43-132). Sono utilizzate da individui dipendenti da eroina e da pazienti in
trattamento sostitutivo da oppioidi per prolungare ed enfatizzare gli effetti degli
oppiacei (162). Le benzodiazepine possono anche essere usati quando i farmaci
preferiti sono insufficienti. Di solito sono assunti per via orale, ma anche per via
intranasali e endovenosa.
Le benzodiazepine, come la maggior parte dei farmaci da abuso, sono associati ad una
maggiore mortalit in caso di abuso, anche se i dati sono limitati; in generale le
benzodiazepine possono aumentare gli effetti depressivi respiratori degli oppioidi, ma
non tanto quanto l'alcool.

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51
 CAPITOLO 2
Rassegna degli impieghi clinici delle Benzodiazepine

Le Benzodiazepine sono utili nella gestione di vari sintomi che si incontrano nelle cure
palliative. Tolleranza e dipendenza difficilmente diventano dei problemi se queste
vengono usate per un periodo alle 4 settimane. Tuttavia, alcunieffetti indesiderati che
possiamo incontrare includono sonnolenza, cadute, perdita di memoria e
deterioramento cognitivo. Per questo c bisogno di una adeguata cautela e di un
monitoraggio particolare per le categorie maggiormente a rischio come le persone
anziane.

INDICAZIONI: insonnia, attacchi di panico, convulsioni, mioclono, spasmi dei

muscoli scheletrici e astinenza da alcool. Le indicazioni dei farmaci off-label
includono: disturbi nel movimento farmaco indotti, sindrome delle gambe senza
riposo, agitazione psicotica, dolore neuropatico, nausea, vomito, prurito e singhiozzo.

CONTROINDICAZIONI: salvo che nella morte imminente: insufficienza polmonare

acuta, sindrome da apnea da sonno, grave malattia epatica e miastenia grave.

FARMACOLOGIA: il GABA il principale neurotrasmettitore inibitorio del sistema

nervoso. Diverse classi di farmaci aumentano la sua azione (Gaba mimetici):

GABA A modulatori: benzodiazepine, ipnotici non benzodiazepinici (ad

esempio zopiclone), barbiturici, alcuni anestetici generali (es. propofol), alcool

GABA B agonisti: baclofen

Inibitori della GABA transaminasi (es. vigabatrin) o inibitori del re-uptake (es.
tiagabina) (1)

52
 Il recettore GABAA un canale del cloro formato da 5 subunit che comprende diversi
sottotipi di GABA A modulatori che si legano a siti diversi dal GABA stesso
(modulatori allosterici ), aumenta ndo l' affinit del recettore per il GABA
(benzodiazepine ) o prolungando l'apertura del canale ( barbiturici) (2). La subunit
alfa del recettore GABA A, di cui ve ne sono 6 sottotipi la principale subunit che
determina l'affinit e la funzione delle benzodiazepine (Tabella 1). In un tentativo di
aumentare l'efficacia e/o la tollerabilit, si stanno studiando diversi alfa modulatori
selettivi ad esempio, ansiolitici non sedativi alfa 2 selettivi (3).

Fig. 1) STRUTTURA DEL RECETTORE GABA A

a) sito di legame per barbiturici, etanolo, neurosteroidi e altri modulatori allosterici.

b) il canale centrale del cloro aperto dal legame sinergico di 2 molecole GABA.

53
 Tabella 1
Sottotipi di subunit del GABAA e relativa attivit di GABA mimetici selettivi
(3-8)

Attivit: ++ alta, + bassa, - trascurabile o nessuna; bianca: nessun dato

a Le Benzodiazepine non si legano alle subunit 1 e 6 o ad i recettori privi di una subunit e (recettori GABAA insensibili
alle benzodiazepine
b Importanza relativa alle varie subunit
c Laffinit della subunit varia con le diverse configurazioni delle subunit e . Prima della clonazione le classificazioni del
GABAA comprendevano pi di una configurazione per subunit per questo alcuni dati potrebbero essere in conflitto
d Iinibizione mediata Tonic 4 ( ) predomina a dosi pi basse, mentre gli effetti sinaptici ( 1,2 e 3) sono responsabili di una
grave intossicazione. Anche letanolo migliora il rilascio di neurosteroidi GABA e GABA mimetici

Gli effetti sedativi delle benzodiazepine (e dei farmaci Z ) probabilmente derivano

dall' inibizione della veglia (9-10). Il loro effetto ansiolitico deriva dalla competizione
con il recettore alfa 2 del GABA A (11).
Seppur gli agonisti del GABA potrebbero aumentare la veglia o la memoria, l'uso degli
antagonisti GABA A non selettivi precluso alle sole propriet ansiogene e convulsive.
Tuttavia le propriet degli agonisti alfa 5 selettivi che migliorano la memoria sono in
fase di studio.
I ligandi endogeni per il sito di legame delle benzodiazepine inducono peptidi e
neurosteroidi, ma la loro funzione fisiologica non ancora chiara. La maggior parte
delle benzodiazepine vengono assorbite bene, ampiamente distribuite e metabolizzate
prima che vengano eliminate.
I loro profili recettoriali (Tabella 1) sono simili ma la loro potenza e l'emivita
differiscono tra loro (Tabella 2).
Le loro diverse vie metaboliche influenzano i loro profili farmacogenetici e le
interazioni farmacologiche. Il lorazepam viene somministrato per via sublinguale
quando richiesta una rapida insorgenza dell'effetto e/o il paziente non pu deglutire
le compresse. Tuttavia la facilit di scioglimento varia con il brand e questo
probabilmente spiega perch uno studio di farmacocinetica ha suggerito come la forma

54
 sublinguale sia assorbita pi rapidamente rispetto a quella orale (PO) ma altri non
hanno rilevato differenze (12-15). Per questo motivo dovrebbe essere usata la via
sublinguale ( in Canada, ma non negli USA, UK), o la pi solubile forma orale ( PO).
L' uso del lorazepam 2mg / ml in soluzione rappresenta un'altra soluzione utilizzata
negli USA ( no in UK ) ma molto costosa.

Tabella2
Farmacocinetica di Benzodiazepine selettive in relazione ai farmaci; per os salvo
diversamente indicato (16-20)

a Stimato
b Metabolita/i attivo/i
c Fino a 24h dato dal CIVI nella cura critica
d Ben assorbito ma sottoposto a metabolismo epatico di primo passaggio

2.1 PRECAUZIONI

Le Benzodiazepine a lunga emivita si accumulano quando vengono somministrate

ripetutamente e gli effetti indesiderati possono manifestarsi solo dopo diversi giorni o
settimane. Bisogna fare attenzione in caso di insufficienza epatica moderata e lieve
insufficienza renale. Poich il loro effetto depressivo centrale pu portare ad una
depressione respiratoria richiesta cautela in caso di malattia cronica respiratoria.
Le Benzodiazepine possono causare dipendenza fisica e psicologica. I pazienti che
precedentemente hanno fatto uso di sostanze d'abuso dovrebbero essere strettamente
monitorate. Se si interrompe il trattamento a lungo termine bisogna diminuire la dose
gradualmente per evitare sintomi di rimbalzo, ad esempio da 1-8 della dose giornaliera
ogni 2 settimane. La variabilit del picco depressivo pu essere sufficiente a causare

55
 sintomi da astinenza quando si calano gradatamente benzodiazepine ad azione breve
bisogna prendere in considerazione il passaggio ad una classe ad emivita pi lunga.
Le Benzodiazepine sono generalmente pi sicure rispetto ai barbiturici ed agli
antidepressivi triciclici in caso di overdose. Tuttavia si sono verificati casi di overdose
fatali iatrogeni con il MIDAZOLAM. Cos, negli USA, le prescrizioni di
MIDAZOLAM possono venir richieste per avere un ulteriore effetto sedativo, nel
Regno Unito, le norme raccomandano che il FLUMAZENIL, disponibile in caso di
emergenza, ovunque il MIDAZOLAM viene utilizzato clinicamente (21).

2.2 INTERAZIONI FARMACOLOGICHE

Le interazioni farmacologiche clinicamente pi rilevanti derivano dall'induzione o

dall'inibizione di enzimi epatici o dall'effetto additivo di altre sostanze depressive del
SNC ad esempio alcool ed oppioidi.
Il metabolismo di molte benzodiazepine dipende dal CYP3A4 (Tabella 2 ) e la
concentrazione plasmatica pu rispttivamente aumentare o diminuire ad un valore
clinicamente importante grazie agli induttori del CYP3A4 (22) (ad esempio
carbamazepina) o induttori ( ketoconazolo, eritromicina).
Per esempio i livelli plasmatici del midazolam possono essere otto volte pi alti in
seguito all'aggiunta di un inibitore del CYP3A4.

2.3 EFFETTI INDESIDERATI

Sonnolenza dose dipendente, alterazione delle abilit psico motorie (ad esempio guida
di un veicolo) alterazioni cognitive, ipotonia, (manifestata come instabilit / atassia )
con un incremento ( quasi il doppio ) di frattura del femore nell'anziano (23).
Eccitazione paradossa, agitazione e aggressivit si manifestano in una percentuale
minore del 10%; i fattori di rischio includono elevato livello di ansia, alterazione della
personalit e abuso di alcool (24-26).
I casi di demenza sono all'incirca il 50% pi alti tra coloro che utilizzano
benzodiazepine (27-28).
Non stato stabilito nessun nesso causale n un rischio persistente dietro la cessazione
del trattamento con benzodiazepine (29-30).

56
 2.4 USO DELLE BENZODIAZEPINE NELLA CURA PALLIATIVA

La scelta delle benzodiazepine dipende da molti fattori, come la disponibilit, la via di

somministrazione, l'emivita e il costo. Negli USA le benzodiazepine pi utilizzate nelle
cure palliative sono: il clonazepam, diazepam, lorazepam, midazolam e il temazepam.
L' alprazolam usato anche nell'uso comune, questo dovuto, in parte, dall'elevato
costo del lorazepam. Tuttavia, non esiste pi una grande differenza di prezzo. Si
scoperto comparandola con altre benzodiazepine che l' alprazolam relativamente pi
tossico in caso di overdose (31), ci porta alcuni medici a sconsigliarne l'uso.

2.4.1 Insonnia

Il trattamento iniziale include:

correzione, se possibile, dei fattori che contribuiscono all' insonnia

- panico
- delirio
- depressione
- apnea ostruttiva del sonno
misure non farmacologiche (32-36)

Quando richiesto il trattamento farmacologico consiste nell'uso di benzodiazepine o

di farmaci della serie Z a breve emivita, idealmente per un periodo inferiore delle 4
settimane; la loro efficacia comparabile con:

midazolam (emivita 1-4 h) 2,5-5 mg per via orale (no nel Regno Unito) prima
di dormire o
zopiclone (emivita 3,5 h) 7,5 mg per via orale prima di dormire (3,75 mg
inizialmente in caso di persona anziana o debole) o
temazepam (emivita 8-15 h) 10-30 mg per via orale prima di dormire

Confronti indiretti dimostrano meno effetti indesiderati usando i farmaci della serie Z
(37).

57
 Questo pu dipendere dalla loro breve emivita (fatta eccezione per il midazolam).
L' importanza clinica della loro sub-unit alfa sotto tipo selettiva discutibile poich
molti effetti indesiderati sono una diretta conseguenza della sedazione.
Uno studio conferma che nelle persone con et superiore ai 60 anni le benzodiazepine
e i farmaci della serie Z hanno un NNT (number needed to reat= numero necessario
da trattare) di 13 ma un NNH (38) (number needed to harm = numero necessario per
nuocere) di 6.
Gli effetti indesiderati riscontrati nello studio sono stati: alterazioni cognitive,
sonnolenza diurna, atassia e cadute (39).
Anche dosi basse di benzodiazepine a breve emivita aumentano il rischio di cadute.
Le alternative includono antidepressivi (ad esempio doxepina, mirtazapina,
trazodone ) (40) e melatonina (41-42).

2.4.2 Ansia e Panico

L'efficacia della terapia farmacologica comparabile (43) con quella cognitivo

comportamentale. Il trattamento farmacologico si basa sul tempo di utilizzo.
Benzodiazepine, se la prognosi < 2/4 settimane, ad esempio diazepam
2/10mg prima di andare a dormire, lorazepam 0,5/1mg bid
SSRI (+/- inizialmente come le benzodiazepine), se la prognosi > 2/4
settimane.

Pregabalin solitamente agisce velocemente ma generalmente rivolto ai pazienti che

non rispondono agli antidepressivi.
Prove a sostegno sono per lo pi limitate al disturbo d ansia generalizzata e i tassi di
risposta appaiono inferiori rispetto agli SSRI e alle benzodiazepine (44-45).

2.4.3 Depressione

Le benzodiazepine mancano di un effetto antidepressivo (46) e non sono normalmente

indicate in questo trattamento tuttavia il loro breve utilizzo (< 4 settimane) pu essere
utile quando viene associata ad una forte ansia.

58
 2.4.4 Agitazione Psicotica

Il lorazepam efficace quanto l'aloperidolo, inizialmente 5mg ogni 30 min per calmare
il paziente (47):
Lorazepam 2mg per via orale o intramuscolare ogni 30 min fino a che il
paziente non si calmato

2.4.5 Agitazione Terminale

si inizia con midazolam 2,5/10 mg per via sottocutanea p.r.n e 10 mg ogni 24

ore per infusione sottocutanea continua
se necessario si pu aumentare sia la dose in base alle esigenze sia l infusione
continua sottocutanea fino a quando il paziente non si calmato (comunemente
10/60mg ogni 24ore per infusione continua sottocutanea, oppure 240 mg ogni
24 ore )
tuttavia, se il midazolam scarsamente efficace, o se c' bisogno di una
somministrazione > 30mg ogni 24 ore, si considera l aggiunta di un
antipsicotico (ad esempio Aloperidolo o Levopromazina (no in USA))
se il midazolam pi un antipsicotico sono scarscamente efficaci, si considera il
cambiamento con fenobarbitale o propofol
.
2.4.6 Dispnea

Le benzodiazepine solitamente non vanno ad alleviare la dispnea ma gli ansiolitici

vengono utilizzati quando esacerbata dall'ansia (48).
Negli ultimi giorni di vita, per i pazienti con dispnea dolorosa a riposo, pi efficace
luso combinato di un oppioide con una benzodiazepina rispetto al loro utilizzo
separato (49).

59
 2.4.7 Convulsioni

Le benzodiazepine sono farmaci di prima linea nel trattamento delle convulsioni acute
e degli stati epilettici, Tuttavia il loro lungo tempo di utilizzo ostacolato dallo
sviluppo della tolleranza, cos vengono utilizzati solo per l'epilessia refrattaria in altre
misure.

Trattamento Acuto (50)

lorazepam 4mg per via intravenosa (IV) per 2min o

midazolam 10 mg IV per 2 min o per via sottocutanea (SC)/per via orale
Se necessario si possono somministrare altre 2 dosi ad intervalli di 10 min (51).
Particolarmente nei bambini, la somministrazione per via orale del midazolam ha in
gran parte reso obsoleto l'utilizzo del diazepam per via rettale (52).

Trattamento cronico refrattario ai farmaci anti epilettici convenzionali

si inizia con clonazepam 500 microgrammi 1 mg per via orale (PO) prima di
coricarsi
se necessario, si pu aumentare la dose di 500 microgrammi ogni 3/5 giorni
con 2/4 mg, occasionalmente
le dosi superiori i 2 mg si possono divider, ad esempio 2 mg prima di dormire
e 1 mg appena svegli.

Trattamento di fine vita

midazolam 10 mg SC e 20/30mg ogni 24 ore per infusione continua

sottocutanea (CSCI)

L'alternativa sottocutanea degli antiepiletici include fenobarbitale (53), valproato di

sodio (54) e levotiracetam (55).

60
 2.4.8 Mioclono

farmaci correlati sono ad esempio: oppioidi, gabapentin o pregabalin: bisogna

considerare la riduzione della dose o il cambiamento ad un farmaco alternativo
disturbi metabolici, ad esempio iponatriemia e uremia
Diversamente le benzodiazepine che dovrebbero essere usate sono:
clonazepam 0,5mg PO prima di coricarsi
midazolam 5mg SC e 10 mg ogni 24 ore CSCI nei pazienti moribondi
Se necessario si pu considerare l'aumento della dose.

2.4.9 Sindrome delle gambe senza riposo

IL Clonazepam viene scelto per i pazienti che presentano la sindrome delle gambe
senza riposo quando farmaci di prima linea come la rigotina o il ropinirolo sono
inefficaci o inappropriati. La Gabapentina e il Pregabalin sono alternative.
Supplementi di ferro possono essere efficaci nei pazienti con tale carenza (56-57).

2.4.10 Disturbi del movimento farmaco indotti

Disturbi del movimento acuti.

Se possibile bisogna ridurre o interrompere la terapia. In alternativa si possono usare

farmaci con un basso rischio di effetti extrapiramidali (ad esempio la metoclopramide
domperidone, aloperidolo quetiapina) (58). Se i sintomi causano disagio,
bisogna somministrare un antimuscarinico come la prociclidina; se quest'ultimo
inefficacie e controindicato, prove controllate randomizzate indicano un possibile
ruolo delle benzodiazepine negli stati di distonia ed acatisia acute:
clonazepam 0,5/1mg ogni 24 ore (59) per via orale, aumentando la dose se
necesario fino a 2,5mg ogni 24 ore
diazepam 5mg per via intravenosa (60)

61
 Discinesia Tardiva.

Ridurre, interrompere o cambiare il farmaco di cui sopra e consultare un esperto. Non

stato trovato nessun trattamento efficiente. Pochi studi hanno trovato nel clonazepam
(dose media giornaliera 5mg) dei modesti benefici, ma sia il diazepam che l alprazolam
sono inefficaci (58-61).

2.4.11 Dolore Neuropatico

Il Clonazepam stato segnalato come farmaco capace di migliorare sia dolore

neuropatico da cancro che il dolore non dovuto a tale patologia (62-65). Le propriet
anti iperalgesiche sono state confermate in volontari sani. Le sue propriet
ansiolitiche e miorilassanti e la capacit di essere somministrato per via sottocutanea
in alcuni paesi (non in USA e UK) ha portato al suo utilizzo nelle cure palliative
nonostante l'assenza di test (67).

2.4.12 Spasmi dei muscoli scheletrici

Le Benzodiazepine sono usate per il trattamento del dolore dovuto agli spasmi dei
muscoli scheletrici, ad esempio per il trattamento della lombalgia acuta (68):
diazepam 2/5 mg per via orale prima di coricarsi e quando necessario.
Se la durata prevista del trattamento 3 4 settimane, per evitare problemi associati
con l'utilizzo a lungo termine delle benzodiazepine (vedere alla voce Avvertenze del
foglietto illustrativo), alcuni medici utilizano invece il baclofen. Per ragioni simili,
sebbene le benzodiazepine vengano utilizzate anche nel trattamento a lungo termine
di spasticit a seguito di disturbi neurologici, si preferiscono miorilassanti dei muscoli
scheletrici come il baclofen e la tizanidina (69-70).
Le benzodiazepine somministrate per via parenterale come il midazolam 10mg ogni
24 ore CSCI possono essere usate per alleviare gli spasmi muscolari e la spasticit
negli ultimi giorni di vita.

62
 2.4.13 Nausea e vomito

Le Benzodiazepine sono efficaci nella nausea e nel vomito indotti dalla chemioterapia
(71-73) o successivi ad un intervento (74):
lorazepam 0,5 mg per via sublinguale se richiesto o
midazolam 10/20 mg ogni 24 ore CSCI

Bench sia stato proposto un ruolo specifico delle benzodiazepine nella prevenzione
della nausea, vi una limitata evidenza che porta a sostenere ci oltre al loro effetto
antiemetico generale. Rimedi alternativi sono il rilassamento, l ipnosi e altri approcci
psicologici (75-76).

2.4.14 Astinenza da Alcool

Le Benzodiazepine riducono i sintomi dell'astinenza, in particolare le convulsioni (77).

La scelta la stessa utilizzata per le crisi e la via di somministrazione dipende dalla
gravit della sindrome da astinenza (78-79).

2.4.15 Prurito

Le Benzodiazepine non sono molto efficaci nel trattamento del prurito (80-83).

2.4.16 Singhiozzo

Il Midazolam stato segnalato come farmaco che aumenta il singhiozzo resistente a

vari altri rimedi come la metoclopramide, l'aloperidolo, la clorpromazina, il
simeticone, il baclofen da soli o in combinazione (84-85).

63
 2.5 VARIAZIONI NELLA TERAPIA BENZODIAZEPINICA

La variazione della dose non lineare e il cambiamento dovrebbe essere evitato ove
possibile. Tuttavia, quando necessario, bisogna utilizzare la tabella delle dosi
equivalenti per avere un punto di partenza (Tabella 3). Dosi equivalenti spesso sono
approssimative per questo richiesta molta attenzione e monitoraggio.
Particolarmente quando si cambia ad una dose pi alta, buona cosa somministrare
una dose un 30/40% pi bassa rispetto a quella indicata per garantire che il flumazenil
o ulteriori dosi benzodiazepiniche siano disponibili per l'uso quando richiesto.
Quando si cambia la somministrazione dal diazepam per via orale con quella del
midazolam per via sottocutanea, la dose dovrebbe essere dimezzata (ad esempio
diazepam 5mg PO midazolam 2,5 mg SC) (86-87). Tuttavia, entrambi i farmaci
somministrati per via orale sono simili in potenza poich la biodisponibilit del
midazolam circa la met dispetto a quella del diazepam (Tabella 2)

Tabella 3
Dosaggi approssimativi dei farmaci con azione Ansiolitica/Sedativa per os (89-91)

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73
 CAPITOLO 3
La dipendenza da benzodiazepine ed il trattamento con il flumazenil
a basse dosi

3.1 Introduzione

Nel 1959 l'introduzione clinica della prima benzodiazepina, il clordiazepossido

(Librium), promossa come tranquillante, annunci una nuova era nel "controllo dei
problemi personali ed emotivi" e divent un punto di riferimento per la
psicofarmacologia moderna. Negli anni passati in seguito a campagne promozionali,
molte altre benzodiazepine sono state sviluppate e rilasciate, come il diazepam
(Valium), commercializzato nel 1963. A partire dagli anni '70 e all'inizio degli anni
'80, le benzodiazepine diventarono la classe di farmaci pi prescritta al mondo. Poco
dopo la loro introduzione, tuttavia, emersero casi di dipendenza (1). Nonostante le
preoccupazioni circa i possibili effetti negativi a lungo termine dell'utilizzo delle
benzodiazepine, queste rimangono una delle classi di farmaci pi diffuse a livello
mondiale (2-4). Mentre le indicazioni raccomandano l'uso a breve termine con dosi
minime, queste sono spesso ignorate con la prescrizione di benzodiazepine a lungo
termine soprattutto in alcuni gruppi socioeconomici, in particolare negli anziani (5).
In tutto il mondo le benzodiazepine rimangono uno dei gruppi di farmaci pi prescritti,
soprattutto nell'ambito della terapia di prima scelta. Con tali elevati livelli di
prescrizione non sorprendente che la dipendenza dalle benzodiazepine sia comune.
Nonostante tutto, le benzodiazepine continuano ad essere ampiamente prescritte. La
gestione della dipendenza, comunemente un processo che si prolunga per diverse
settimane o mesi. spesso associato a sintomi da ritiro significativi che portano
allabbandono da parte del paziente della terapia e al ritorno all'uso. Di conseguenza,
vi la necessit di trovare efficaci interventi farmacoterapeutici per la dipendenza da
benzodiazepine. Un farmaco di interesse crescente l'antagonista del recettore per le
benzodiazepine ovvero il flumazenil. Le infusioni endovenose a basso dosaggio di
flumazenil a usate con o senza la riduzione della benzodiazepina possono ridurre
sequele di astinenze e/o sintomi a lungo termine nei mesi successivi al ritiro. I dati
preliminari suggeriscono che l'infusione continua intravenosa o sottocutanea di
flumazenil per 4 giorni riduce significativamente la sequela acuta dellastinenza da

74
 benzodiazepine. L'infusione sottocutanea risultata essere compatibile con il tessuto,
per cui stato esplorato lo sviluppo di una formulazione depot di flumazenil. Questo
potrebbe essere in grado di gestire la dipendenza da benzodiazepine. Studi sulle pecore
dimostrano che un tale impianto fattibile e quindi probabile che venga utilizzato in
studi clinici in futuro.

3.2 Meccanismo dazione delle benzodiazepine

Le benzodiazepine aumentano gli effetti dell'acido gamma-aminobutirrico (GABA), il

principale neurotrasmettitore inibitore presente nel sistema nervoso centrale agendo su
un sito modulatore del complesso del recettore GABA A. I recettori GABAA sono una
famiglia di recettori inibitori del canale del cloro e uno dei principali recettori
transmembrana nel cervello. Ogni recettore costituito da sottounit che formano un
pentamero di due subunit, due subunit b e una subunit g che a sua volta sono
costituite da una serie di sottotipi diversi. Ci ci fa intendere che il legame di sostanze
quali benzodiazepine, alcool, barbiti e neurosteroidi, influenzano in modo diverso la
funzione del GABAA. Ad esempio, le benzodiazepine aumentano la frequenza di
apertura del canale del GABA per il cloro in presenza del GABA, mentre i barbiturici
ad alte dosi possono aprire questo canale in assenza di GABA (6) - e per questo sono
particolarmente pericolosi a dosi elevate. Le benzodiazepine incrementano
allostericamente lazioni inibitorie del GABA mediante il legame al sito modulatore
situato tra le subunit 1, 2, 3 o 5 e . La subunit a1 (presente in oltre il 50%
di tutti i recettori GABAA) media le azioni sedative e amnesiche delle benzodiazepine,
le subunit a2 e a3 (presenti nel 10-20% di tutti i recettori GABAA) mediano l'azione
ansiolitica, la subunit a5 sembra mediare l'attivit di memoria/apprendimento.
Per questo motivo, c' molto interesse nello sviluppo di farmaci selettivi per le varie
subunit del recettore GABA A, di modo da avere l'effetto clinico desiderato (ad
esempio blanda ipnosi, riduzione dellansia o miglioramento cognitivo) senza gli
effetti collaterali osservati con gli attuali agenti. Lo sviluppo di farmaci con diverse
affinit di legame per le subunit alpha risultato per difficile, perch il sito di legame
delle benzodiazepine altamente protetto tra le subunit alpha. Lo sviluppo di farmaci
con efficacia selettiva per le diverse subunit alpha un'alternativa promettente,
poich questi farmaci si legano con uguale affinit a tutte le subunit alpha, ma
modulano selettivamente l'attivit di uno o alcuni di essi (10).

75
 Lo studio del sistema di recettori GABA ha permesso la revisione della nomenclatura
GABA. La prima classificazione farmacologica dei gruppi BZ-I e BZ-II corrispondeva
alle moderne scoperte molecolari delle diverse subunit del GABAA (ad esempio a1
per le BZ-I, 2, 3, o 5 per le BZ-II) (11). Poich le benzodiazepine non presentano
un'attivit intrinseca al recettore GABAA in assenza di GABA, la vecchia
terminologia degli agonisti (ad es. Diazepam), degli antagonisti (ad es. Flumazenil) e
degli agonisti inversi (ad es. FG 7142) viene sostituita in qualche modo con i termini
dei modulatori allosterici positivi, rispettivamente modulatori allosterici neutrali e
modulatori allosterici negativi (12). I modulatori selettivi indiretti selettivi come le
benzodiazepine potrebbero essere chiamati modulatori GABAA selettivi (S-GAM)
con lappropriata specificazine del sottotipo (per esempio lo zolpidem sarebbe un
GABAA- 1-S-GAM) (13). Poich i recettori del GABAA si trovano sia a livello
sinaptico che extrasinaptico, un altro approccio proposto quello di utilizzare la
posizione del recettore nella nomenclatura. Cos, farmaci come il gaboxadolo
sarebbero agonisti GABAA extrasinaptici selettivi (SEGA) mentre gli agonisti
intrasinaptici selettivi sarebbero SIGAs, con il suffisso appropriato per la subunit
(13). Tuttavia non emerso alcun sistema di classificazione universalmente accettato,
anche se vi una notevole necessit.

3.3 Teorie sullo sviluppo della tolleranza alle benzodiazepine

La nostra attuale comprensione dei meccanismi di tolleranza alle benzodiazepine

ancora incompleta, ostacolata da una limitata comprensione del meccanismo dazione
delle benzodiazepine e dalla difficolt di riconciliare i dati clinici/preclinici e in vivo/in
vitro, che sono in qualche modo incoerenti. Si ritiene che la tolleranza sia un
meccanismo adattativo in seguito ad un trattamento cronico, con tolleranza a effetti
specifici della benzodiazepina che si verificano a tassi e gradi diversi. La tolleranza
agli effetti sedativi ed ipnotici si sviluppa rapidamente (giorni), seguita da tolleranza
agli effetti anticonvulsivanti (mesi), mentre non ci sono prove sufficienti per sostenere
la tolleranza ansiolitica che si pu sviluppare in qualsiasi momento (9).
La disattivazione del recettore GABA A (in cui le benzodiazepine presentano una
ridotta capacit di agevolare il flusso di ioni GABA - indotto) stato proposto da
tempo, anche se non sono ancora chiari i meccanismi molecolari. Le modificazioni

76
 nell'espressione della subunit del GABAA, come meccanismo di tolleranza hanno un
evidente appello teorico. Purtroppo i dati (preclinici) fino ad oggi sono in conflitto (14)
e non sono stati in grado di convalidare questa teoria. Esistono prove a sostegno dei
ruoli delle monoammine e dei neurosteroidi nella tolleranza da benzodiazepine, che
nelle prime fasi di sviluppo. In breve, la tolleranza ad una benzodiazepina
chiaramente un processo complesso che pu essere mediato da meccanismi di
sovrapposizione multipla. La variazione nella distribuzione del sottotipo del recettore
per le benzodiazepine e la difficolt nel tradurre i dati dalla fase preclinica a quella
clinica confondono ulteriormente la nostra comprensione in questa area.

3.4 Dipendenza e astinenza da benzodiazepine

L'uso di una benzodiazepina dalle 3 alle 6 settimane, pur aderendo alle dosi
terapeutiche, associato allo sviluppo della dipendenza fisica. Lo sviluppo della
dipendenza sembra essere simile a quello di altre classi di farmaci, per le
benzodiazepine questo causato da un aumento della dopamina nell'area tegmentale
del ventre e successivi cambiamenti nell'espressione del recettore glutammatergico, a
causa della disinibizione dei neuroni dopaminergici (20).
I sintomi da astinenza possono essere suddivisi in tre gruppi principali: ansia e sintomi
correlati all'ansia, distorsioni percettive ed eventi maggiori (cfr. Tabella 1). La causa
dellastinenza sconosciuta, anche se vi sono alcune prove riguardante lattivit di
down-regulation da parte delle benzodiazepine nei confronti dei siti di legame nel
GABA A e per l'aumento del flusso di calcio e dellattivit della serotonina (5-HT)
durante la sospensione. Le prove a sostegno di ci riguarda il fatto che l'antagonista
del canale del calcio verapamil (294-296), il baclofen (91-94) agonista GABA B e il
zacoprido (21) antagonista del recettore 5-HT3 hanno tutti prevenuto il fenomeno
dellastinenza nei ratti.
stato stimato che tra il 10 e il 25% degli utenti che utilizzano le benzodiazepine in
modo cronico mostrano sintomi da astinenza prolungati subito dopo la cessazione (26).
I sintomi da astinenza sia psicologica che fisica sono comuni sia nellastinenza acuta
che in quella protratta e sono stati ben descritti in letteratura (5-26-28). stato
dimostrato che la gravit dellastinenza acuta associata a dosi pi elevate di
benzodiazepine, all'utilizzo di molteplici benzodiazepine, e all'uso orale, piuttosto che

77
 a quello iniettivo (29), alla durata di utilizzo e alla breve emivita (30). Sono state anche
individuate variabili nei pazienti, quali l'ansia e la depressione, attacchi di panico, e
storia di abuso di alcol/droga (27). Questi fattori possono anche essere predittivi per
quanto riguarda i risultati a lungo termine. Ad esempio, se i livelli di riferimento di
disturbo psicologico, ansia e dosaggio sono elevati si prevedono scarsi risultati a 3
mesi a seguito di un intervento di trattamento cronico di riduzione della dose (31).
Dopo una prescrizione prolungata, le benzodiazepine tendono a perdere la loro
efficacia (cio si sviluppa la tolleranza) in particolare per le azioni sedative e
anticonvulsivanti, anche questo motivo non stato ancora completamente compreso
(9).

Tabella 1
Sintomi e segni dellastinenza da benzodiazepine

Ansia e sintomi relativi

Ansia, attacchi da panico, iperventilazione, disturbi del sonno, spasmi muscolari,
anoressia, perdita di peso, disturbi della vista, disforia, sudorazione
Disturbi della percezione
Ipersensibilit agli stimoli, ad esempio iperacusia; sensazioni corporali abnormali
depersonalizzazione/derealizzazione
Disturbi maggiori
Crisi epilettiche (grande male); psicosi (ad esempio: allucinazioni, delusioni e delirio)

3.5 Gestione dellastinenza da benzodiazepine

L'assenza o la presenza dei sintomi riferiti allastinenza dovrebbero essere valutati

(vedi tabella 1). La gestione convenzionale dellastinenza da benzodiazepine
nell'assistenza primaria comporta generalmente una graduale riduzione della dose di
una benzodiazepina, tramite la sostituzione con una benzodiazepina a pi lunga
emivita o con lutilizzo di farmaci aggiuntivi aventi alla base prove limitate (32-33).
Ci possibile con o senza interventi psicologici concomitanti che vanno dalla
consulenza di supporto alla terapia comportamentale cognitiva (CBT) (34). Mentre la
riduzione della benzodiazepina e il supporto psicologico possono ridurre al minimo la
condizione di disagio, la durata di tale trattamento pu variare da mesi ad anni, il quale
riduce la probabilit di conformit e astinenza del trattamento nei pazienti (18-35).
78
 Dove si prevede una grave sindrome da astinenza o altri tipi di sequele, ad esempio
lastinenza da dosi elevate di benzodiazepine, la concomitanza tra la dipendenza da
farmaci e i problemi medici, come ad esempio l'ansia e la depressione nel pre-
trattamento, la diagnosi degli attacchi di panico, di solito si consiglia di somministrare
una dose del farmaco per una durata di 2/4 settimane o pi (27). Questi programmi di
trattamento spesso non sono convenienti perch i tassi di riuscita ed i successivi tassi
di astinenza sono spesso bassi. Uno studio ha scoperto che solo 10 pazienti su 44:
sottoposti a tale procedura o hanno risolto le problematiche dellastinenza o hanno
avuto una riduzione dei sintomi ed hanno completato un protocollo ospedaliero di 8
giorni senza problematiche al momento della sospensione. I risultati scadenti associati
alla riduzione della dose hanno suscitato interesse negli interventi farmaco-terapeutici
per la gestione dei sintomi da astinenza da benzodiazepine. Questi includono
antidepressivi, beta bloccanti, gabapentin (e pregabalin) e anticonvulsivanti. Tuttavia
ancora nessuna farmacoterapia stata registrata per il trattamento della dipendenza o
dellastinenza da benzodiazepine. Oggi linteresse focalizzato sull'antagonista del
recettore GABA A per la benzodiazepina (modulatore neutro), flumazenil (38).

3.6 Flumazenil: Antagonista competitivo del recettore per le benzodiazepine

(Modulatore Neutro)

L'imidobenzodiazepina flumazenil (Ro 15-1788) agisce come un antagonista specifico

del recettore per le benzodiazepine (modulatore neutro) (39). Sebbene sia facilmente
assorbito per somministrazione orale, il flumazenil viene metabolizzato dal fegato con
una conseguente disponibilit sistemica inferiore al 25% dopo il metabolismo epatico
di primo passaggio. Di conseguenza, la sua principale via di somministrazione stata
quella intravenosa, dove i suoi effetti sono evidenti per soli 30-60 minuti, essendo
quasi completamente eliminato per via epatica nel giro di 60 minuti (40). stato
dimostrato che flumazenil ha un'elevata variabilit farmacocinetica che dipende dalla
variazione, da individuo a individuo, della concentrazione plasmatica (41). Le
indicazioni primarie per l'impiego del flumazenil sono state la gestione del sospetto di
sovradosaggio della benzodiazepina e l'inversione degli effetti sedativi della
benzodiazepina associati all'anestesia generale o alle procedure diagnostiche o
terapeutiche (43-44).

79
 3.7 Flumazenil e gestione dellastinenza da benzodiazepine

3.7.1 Infusione endovenosa di flumazenil

Alcuni studi degli anni Novanta indicarono un ruolo per il flumazenil nella gestione
dei sintomi di astinenza persistente dopo la cessazione dell'uso di una benzodiazepina.
Questi ricercatori utilizzando dosaggi compresi tra 1,0 e 2,0 mg di flumazenil
somministrato per infusione endovenosa impiegarono dalle 1 alle 3 h per gestire i
sintomi persistenti o riemergenti da astinenza dopo la cessazione dell'uso di una
benzodiazepina (45-46). Lader & Morton (47) riferirono che il flumazenil alleviava i
sintomi da astinenza nei pazienti che non assumevano benzodiazepine da 6 mesi e
suggerirono che per controllare i sintomi persistenti da astinenza bisognava ricorrere
alla somministrazione di dosi ripetute del farmaco. Allo stesso modo, Saxon ed altri
(48) riportarono che il flumazenil riduceva i sintomi da astinenza nei pazienti che
assumevano benzodiazepine ad alte dosi ma che avevano smesso per una durata di
minimo 3 settimane fino ad un massimo di 3 anni.
Pi recentemente, uno studio randomizzato, controllato con placebo, ha confrontato le
infusioni endovenose di flumaxenil a basso dosaggio (1 mg / 4 h due volte al giorno
per 8 giorni) somministrate in concomitanza con la riduzione di oxazepam, e con il
placebo nel trattamento dellastinenza da benzodiazepine. Il gruppo a cui veniva
somministrato il flumazenil aveva una riduzione significativa dei sintomi da astinenza,
riduzione del desiderio, maggiore completamento della cessazione dellassunzione e
riduzione dei tassi di recupero post-disintossicanti (47). Quaglio ed altri (48) hanno
riportato una serie di dati derivanti da 29 pazienti trattati con flumazenil per infusione
endovenosa alle dosi di 1,35 mg al giorno e con clonazepam per 7 giorni. Tutti i
pazienti hanno terminato il programma di trattamento e a 6 mesi il 51% era astinente
dal clonazepam.

80
 3.7.2 Somministrazione del flumazenil per infusione endovenosa continua

Mentre somministrazioni multiple per via infusione endovenosa di flumazenil possono

ridurre le sequele di ritiro (47) o ridurre i sintomi a lungo termine nei mesi successivi
al ritiro (45-46), la bassa biodisponibilit orale e l'emivita molto breve del flumazenil
limitano il suo utilizzo per la prevenzione dei sintomi da astinenza a lungo termine.
Per far fronte a queste limitazioni, Hood e colleghi (50) somministrarono il flumazenil
per via endovenosa alla dose di 2 mg / 24 h ed in modo continuo per 96 h (4 giorni)
con riduzione graduale delloxazepam (50).
Questi dati forniscono in apparenza la prova dell'efficacia della somministrazione del
flumazenil per infusione endovenosa continua (I) nellalleviare i sintomi a lungo
termine da astinenza e (II) nel prevenire i sintomi acuti da ritiro della benzodiazepina.

3.7.3 Somministrazione sottocutanea continua di flumazenil

Nonostante i risultati clinici positivi, la somministrazione endovenosa di flumazenil

stata associata ad una serie di caratteristiche tecniche e cliniche che riducono la sua
utilit clinica. In particolare, l'esigenza di ottenere e garantire lassistenza per la
somministrazione endovena che richiede unassistenza medica specializzata durante
tutta la somministrazione, somministrazione che limita il movimento e che pu causare
disagio, pu indurre allastinenza dalla benzodiazepina se la via venosa
compromessa. Queste problematiche tecniche potenzialmente limitano l'applicabilit
e la somministrazione endovenosa continua di flumazenil.
Una alternativa che evita questi tipi di limitazioni la somministrazione sottocute.
Tuttavia le preparazioni farmaceutiche di flumazenil disponibili in commercio (ad es.
Anexate, Roche Pharmaceuticals) ed utilizzate negli studi hanno tipicamente un pH
di circa 4 rendendolo acido e inadatto per la somministrazione sottocutanea. Le prime
esperienze che vedevano la somministrazione endovenosa continua di flumazenil
mostravano che la somministrazione sottocutanea continua era necessaria per almeno
3 giorni, o forse pi a lungo nel caso in cui si manifestavano sintomi prolungati da
astinenza (50). Al fine di minimizzare la probabilit di irritazione intorno al sito di
infusione Hulse e colleghi (51) utilizzavano una formulazione di flumazenil con un
pH di 6,8. In questo studio, 23 soggetti (44% maschi con et media 39 anni, SD 9,6)

81
 che assumevano per molto tempo benzodiazepine (11,9 anni, SD 7,8) furono trattati
con una dose per via sottocutanea contenente 16 mg di flumazenil che veniva infuso
per un periodo di 92 h: 4 mg 24 h1 (20%). L'infusione di flumazenil stata aumentata
con un dosaggio di oxazepam di 60 mg, 30 mg a 24 h e 15 mg a 48 h. I risultati dello
studio hanno indicato che la reattivit del tessuto intorno al sito di infusione era lieve,
indicando una buona biocompatibilit locale, con lievi a moderati sintomi da astinenza,
anche quando con l'uso ad alte dosi di benzodiazepina .I dati dello studio suggerivano
che il flumazenil somministrato per via sottocutanea potrebbe avere vantaggi clinici
rispetto alla somministrazione per via endovenosa in quanto richiede un minore
monitoraggio clinico ed probabilmente associato a minori problemi strumentali (ad
es. Ago / via di somministrazione bloccata) ed effetti collaterali come lirritazione. La
somministrazione endovenosa di flumazenil ha un'eccellente tollerabilit, efficacia e
miglioramento del disturbo psicologico. Dato che questa tecnica meno invasiva e
richiede meno personale rispetto a somministrazione endovenosa potrebbe
unalternativa valida nella gestione dellastinenza da benzodiazepine. Nonostante
questi risultati promettenti non esiste un confronto diretto tra questi due metodi (cfr.
Tabella 2 per sintesi), per questo motivo sono necessari studi clinici.

Tabella 2

Usi del flumazenil nel trattamento a lungo termine dei sintomi da astinenza e nella gestione
dellastinenza acuta

82
 3.7.4 Gestione del trattamento a lungo termine: flumazenil depot

La continua somministrazione endovenosa o sottocutanea hanno confermato una

probabile efficacia del flumazenil nella gestione dellastinenza da benzodiazepina,
questo trascura in gran parte la capacit del flumazenil di gestire i sintomi persistenti
o riemergenti dastinenza a seguito della cessazione dell'uso a lungo termine della
benzodiazepina (45-46). Un'ulteriore sfida clinica affrontare i tassi elevati di recidiva
(con stime che variano tra il 49% e il 57% [54-55]) che continuano a complicare la
gestione a lungo termine dellastinenza. Ci pu comportare la somministrazione a
lungo termine di flumazenil per diverse settimane o mesi. A questo proposito la
somministrazione endovenosa o persino quella sottocutanea pu essere un metodo
impraticabile per la terapia a lungo termine di flumazenil. Data la buona compatibilit
tissutale per la somministrazione sottocutanea (51) una possibile soluzione lo
sviluppo di una formulazione a rilascio a rilascio a lungo termine di flumazenil.
Recentemente, la GoMedical Industries Australia ha sviluppato un impianto
utilizzando flumazenil nella forma di microsfere compresse a formare pastiglie sia
rivestito (a lunga durata) che non (a breve durata) con un rivestimento esterno in poli
(D-L) lattide. Ogni compressa non rivestita pesa circa 22 mg e contiene circa 33 mg
di flumazenil (16,2%). Ci riflette una tecnologia simile precedentemente impiegata
per sviluppare una forma rilascio prolungato, ovvero il rilascio di 1,7g di naltrexone
per la gestione della dipendenza da eroina, questa tecnologia ha dimostrato di riuscire
a mantenere la concentrazione sanguigna di naltrexone ad un valore superiore a 2.0 ng

ml-1 per circa 6 mesi. I dati preliminari in vitro indicano che le compresse non rivestite

con poli-lattide rilasciano in media 2,92 mg (SD 1,46) flumazenil al giorno-1 con il
66,6% di flumazenil (33 mg) rilasciato nel giorno 9. Questo tasso di rilascio giornaliero
non diverso dalle concentrazioni giornaliere impiegate da Gerra ed altri (47) o Hood
(50) ed altri in associazione ad un basso dosaggio di oxazepam per gestire lastinenza
acuta da benzodiazepine. Al contrario, le compresse rivestite in poli-lattide hanno

rilasciano 0,23 mg al di flumazenil (SD 0,045)al giorno-1 .

83
 3.7.5 Impianto per linfusione di flumazenil nelle pecore

Nelle pecore sono state impiantate a livello sottocutaneo

A) una singola compressa di flumazenil non rivestita (rilascio veloce)
B) una singola compressa di flumazenil rivestita (a lungo rilascio)
C) 10 compresse di flumazenil non rivestite
D) 10 compresse di flumazenil rivestite.
Tutte le compresse sono state inserite tramite una siringa nel tessuto sottocutaneo
dell'addome appena sotto la linea mediana laterale attraverso un'incisione da 7-10 mm
che stata poi suturata.
Il sito dell'incisione e l'impianto sono stati quindi monitorati per quanto riguarda
arrossamento, gonfiore, indolenzimento o trasudazione nei giorni 1, 3, 7 poi
settimanalmente per 6 mesi poi successivamente veniva fatta una biopsia. Non sono
stati osservati eventi avversi gravi durante il periodo di monitoraggio di 6 mesi e
l'esame istologico ha mostrato la tipica risposta di una lieve infiammazione ed una
normale guarigione delle ferite sia per gli animali che avevano la somministrazione
singola sia per quelli che lavevano multipla indipendentemente dal rivestimento,
suggerendo che la maggior parte della reazione tissutale associata al rilascio del
polimero e non del flumazenil.

3.8 Prospettive future

Come funziona il flumazenil per il trattamento dei sintomi dastinenza da

benzodiazepine?
Sebbene l'esatto meccanismo non sia ancora completamente compreso, si possono
presentare le seguenti osservazioni. Innanzitutto, anche se il flumazenil
tradizionalmente considerato come antagonista in tutti i sottotipi del recettore, ha
effettivamente un'attivit di modulatore allosterico positiva parziale nei confronti dei
recettori GABA A contenenti la sub-unit 6 (59), come gi accennato, sono presenti
un grande numero di prove a dimostrazione del fatto che l'esposizione a lungo termine
alle benzodiazepine (almeno nei modelli animali) induce un cambiamento nella
composizione della sub-unit del GABA A. Pu dunque essere che questa specifica
combinazione della sub-unit del GABA A (14-15-17) sia di particolare utilit per
consentire la transizione verso lo stato della benzodiazepina, pur minimizzando i

84
 sintomi classici da astinenza. In secondo luogo (50-51-57-58), dalla ricerca risulta che
gli effetti clinici del flumazenil variano sostanzialmente con la dose e con la frequenza
di infusione. Ci congruo con la ricerca sugli effetti ansiolitici dei nuovi composti
che non sempre seguono una curva dose-risposta lineare. Il meccanismo di azione di
flumazenil un argomento pieno di interesse per la ricerca. Il flumazenil pu avere
molti altri possibili utilizzi, tra cui la gestione dellastinenza associata alla dipendenza
fisica da alcol e dalle anfetamine (61-62-63). Nel 2005, il gruppo farmaceutico
Hythiam ha richiesto i brevetti statunitensi per l'utilizzo del flumazenil per queste
indicazioni. Le infusioni di Flumazenil non sono generalmente ansiogeniche, nei
pazienti con altri disturbi d'ansia o anche nei pazienti con attacchi di panico ma il
meccanismo con il quale l'infusione di flumazenil ad alta velocit possa indurre
attacchi di panico in individui suscettibili ancora sconosciuta (66). Un'ipotesi,
tuttavia, che il flumazenil "resetta" il setpoint del recettore che spostato nella
direzione inversa dell'agonista a causa di un uso cronico delle benzodiazepine (67).
Pertanto, prudente per gli studi clinici del flumazenil monitorare i sintomi di ansia.
Recenti studi preclinici suggeriscono che l'azione del flumazenil pu variare in
funzione della presenza di altri modulatori del GABA A. Il flumazenil sembra
funzionare come un modulatore neutro del GABA A a basse dosi e in presenza di
benzodiazepine come il diazepam, ma a dosi pi elevate o quando somministrato in
associazione con un modulatore positivo del GABA A che agisce in un sito non
benzodiazepinico (ad esempio gli Steroidi neuroattivi) dimostra di avere le propriet
di un agonista parziale (bassa efficacia, modulatore positivo del GABA A) (68). Gli
effetti nellutilizzo concomitante di agenti GABA ergici richiedono un'attenta
considerazione, poich i pazienti con dipendenza da benzodiazepina usano
comunemente altre sostanze psicoattive ed i protocolli di trattamento con flumazenil
possono includere la prescrizione di dosi ridotte di benzodiazepine o di altri farmaci
per alleviare i sintomi da astinenza.

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93
 CAPITOLO 4
Concentrazione sanguigna delle benzodiazepine correlata alla guida
di un veicolo

4.1 Introduzione

Si ipotizza che vi sia una relazione tra le differenze individuali riguardanti la

concentrazione sanguigna di un farmaco e il suo potenziale di ridurre le prestazioni in
un dato momento dopo la sua assunzione. Ad esempio, in molti paesi esistono norme
che vietano la guida al di sopra di una certa concentrazione di alcool nel sangue. Anche
se per l'alcool stato dimostrato che l'impostazione dei limiti legali per la guida riduce
il numero di incidenti di traffico connessi ad esso (1), non noto se tale rapporto
farmacocinetico e farmacodinamico esista per altri farmaci che agiscono sul sistema
nervoso centrale (SNC) come per le benzodiazepine. Sebbene i dati epidemiologici
abbiano mostrato una significativa relazione tra la concentrazione di alcool nellaria
espirata (2) oltre alle concentrazioni di benzodiazepine nel sangue (3) e il rischio di
essere coinvolti in un incidente stradale, importante notare che questi risultati
riportano le medie del gruppo e non le differenze individuali nella concentrazione
sanguigna di un farmaco in relazione ad una certa dose e ad un certo tempo successivo
alla sua somministrazione. Pertanto, i dati disponibili non forniscono informazioni sui
rischi dei singoli conducenti, n riferiscono, alla concentrazione sanguigna del
farmaco una reale riduzione delle prestazioni. Le informazioni su quest'ultimo aspetto
sono importanti, perch diversi paesi stanno ponendo limiti legali per quanto riguarda
la guida dopo lassunzione di farmaci diversi dall'alcool. La decisione di stabilire un
determinato limite legale quindi basata su prove scientifiche che evidenziano una
notevole invalidit alla guida per concentrazioni superiori a tale limite in un
determinato pilota.
Un test standardizzato per esaminare l'effetto dei farmaci attivi sul sistema nervoso
centrale sulla guida il test su strada. Il test viene eseguito su un'autostrada
percorrendo 100 km con traffico regolare. I partecipanti hanno il compito di guidare
in una posizione laterale all'interno della corsia, mantenendo una velocit costante di
95 km/h. Un istruttore di guida autorizzato, che ha accesso al doppio controllo,
accompagna il conducente. Una telecamera, montata sul tetto del veicolo di prova,

94
 misura la posizione laterale del veicolo rispetto alla delimitazione della strada. La
quantit di zig-zag dell'automobile, misurata dalla deviazione standard della
posizione laterale (SDLP), il primo parametro (vedi Figura 1).
Gli studi che hanno esaminato gli effetti delle benzodiazepine sulla guida hanno
esaminato gli effetti acuti o sub-cronici dei farmaci ansiolitici (6) o gli effetti residui
(nei giorni successivi) dei farmaci ipnotici benzodiazepinici (7-8). Questi studi hanno
mostrato che la maggior parte degli agonisti del recettore per le benzodiazepine
compromette notevolmente la capacit di guida. Questa recensione riassume i dati di
questi studi sulla guida su strada per determinare se esiste una relazione tra la
concentrazione sanguigna di farmaci e le differenze di SDLP (deviazione standard
delle deviazione laterale) rispetto al placebo (SDLP).

Deviazione standard della posizione laterale (SDLP)

Fig.1. Deviazione standard della posizione laterale (SDLP) SDLP, cio landamento dell'automobile, il primo
valore del test di guida su strada. Come diminuisce il controllo del veicolo, i valori della SDLP aumentano. La
figura superiore mostra un SDLP di 25 cm. Se la deviazione aumenta (figura in basso), il valore SDLP aumenta
anche esso.

95
 4.2 Ansiolitici

Sono stati effettuati dieci studi su sette differenti agonisti per il recettore
benzodiazepinico utilizzati per il trattamento dellansia. Purtroppo, cinque studi non
sono riusciti a stabilire le concentrazioni di farmaco nel sangue (4-9-10). I risultati
degli altri cinque studi sono riportati di seguito.
Volkerts ed altri hanno esaminato gli effetti del diazepam (5 mg, tre volte al giorno),
lorazepam (1 mg, tre volte al giorno) e del placebo in 15 volontari sani e 5 pazienti
con disturbi riguardanti lansia (11). Dopo 7 giorni di trattamento stato eseguito un
test di guida, unora dopo la somministrazione della terza dose giornaliera. I campioni
di sangue sono stati raccolti 45 minuti dopo il test e sono state determinate le
concentrazioni sieriche totali (legate alle proteine e libere) di diazepam, N-
desmetildiazepam e lorazepam. Tutti i trattamenti hanno significativamente
compromesso la guida rispetto al placebo. Il SDLP era pi pronunciato quando il
soggetto veniva trattato con lorazepam. Sebbene il rapporto tecnico di gruppo abbia
evidenziato significative relazioni tra le concentrazioni sieriche di diazepam quelle del
lorazepam e i loro effetti sulle prestazioni di guida, l'analisi dei dati dei singoli
volontari sani dimostra che questo non il caso. Nessuna correlazione significativa
stata riscontrata tra SDLP e la concentrazione sierica di diazepam, N-
desmetildiazepam o lorazepam. L'aggiunta di cinque pazienti ansiosi alle analisi
statistiche, non ha modificato i risultati riguardanti lassenza di correlazioni
significative (vedere tabella 1).

Tabella 1
Alterazioni nella guida (SDLP) e la corrispettiva concentrazione sierica di
diazepam, nordiazepam, e lorazepam

SDLP = deviazione standard della posizione laterale (differenza trattamento placebo).

SD = deviazione standard

96
 Interessante anche l'assenza di una relazione tra la SDLP e la concentrazione sierica
di lorazepam di due test di guida interrotti nello studio. Un soggetto ansioso ha
interrotto il suo test di guida dopo che il 40% era stato completato, mentre la sua
concentrazione di lorazepam era bassa e la guida sembrava perfetta. Al contrario, un
partecipante sano ha mostrato un maggior handicap nella guida (SDLP= 55,3 cm, SDLP
= + 27.7 cm) ed ha interrotto la sua prova dopo che il 90% era stato completato. Sebbene

la sua concentrazione di lorazepam fosse relativamente elevata (84,6 ng / ml), altri

conducenti hanno mostrato un minore handicap nella guida con livelli sierici di
lorazepam che erano elevati pi del 50% (vedi Figura 2).

Fig. 2. Relazione tra la SDLP e la concentrazione sierica di lorazepam

Brookhuis e Borgman hanno esaminato gli effetti acuti del clorazepato (5mg),
oxazepam (10 mg) e lorazepam (0,5 mg) sulla capacit di guidare. I soggetti erano N
= 8 volontari sani e N = 8 pazienti ansiosi (12). Dopo il test su strada, sono stati raccolti
i campioni di sangue. I risultati mostrano che tutti e tre i trattamenti hanno
compromesso notevolmente le prestazioni di guida. Non sono state riportate differenze
significative nei valori di SDLP tra pazienti e volontari sani. Inoltre, le concentrazioni
sieriche dei pazienti e dei soggetti sani non differivano significativamente. Purtroppo,
gli autori non hanno correlato le concentrazioni di farmaci sierici con la SDLP.
Van Laar e colleghi hanno esaminato le prestazioni di guida in 12 pazienti
ambulatoriali affetti da ansia (13). Nella prima settimana sono stati trattati con placebo,
in seguito il trattamento prevedeva 4 settimane di diazepam (5 mg, tre volte al giorno),
seguito da un'altra settimana di placebo ( washout). I test di guida settimanali venivano
eseguiti alla sera (19:30 h), unora dopo la terza dose della giornata. Sebbene l'effetto

97
 clinico del diazepam nella prima settimana, valutato con la scala di valutazione di
Hamilton per l'ansia (HAM-A), era correlato significativamente con le concentrazioni
plasmatiche del diazepam (p <0,02) e nordiazepam (p <0,05), non esiste una
correlazione significativa con la SDLP (vedi tabella 2).

Tabella 2
Alterazioni nella guida, grado di ansia, e corrispondente concentrazione sanguigna di diazepam e nordiazepam per
4 settimane di trattamento giornaliero con diazepam (5mg, tre volte al giorno)

Abbreviazioni: SDLP = deviazione standard della posizione laterale (cm), HAM-A = scala di ansia di Hamilton

In un altro studio, Van Laar e colleghi hanno esaminato gli effetti subcronici del
lorazepam (1,5 mg due volte al giorno) sulla guida in 18 volontari maschi sani (14). Il
trattamento stato somministrato per una settimana ed il 7 giorno stato eseguito un
test di guida, 3 ore dopo la seconda dose giornaliera di lorazepam o placebo. Il
lorazepam ha significativamente compromesso le prestazioni di guida al 7 giorno.
Leufkens e colleghi hanno esaminato gli effetti acuti di 1 mg alprazolam (sia nella
formulazione immediata che in quella a rilascio prolungato) e del placebo sulla
capacit di guida in 18 volontari sani. Il test di guida stato eseguito 4/5 h dopo
l'amministrazione del trattamento; i campioni di sangue sono stati raccolti 1h dopo il
completamento del test di guida. La formulazione a rilascio prolungato di alprazolam
ha notevolmente alterato le prestazioni di guida (SDLP = +3.9 cm), ma l'effetto
stato pi pronunciato dopo la somministrazione della forma a rilascio immediato di
alprazolam (SDLP = +8,2 cm). Sei ore dopo l'ingestione, la concentrazione media di
alprazolam (errore standard, SE) era di 10,6 (0,5) g/l per la formulazione a rilascio
immediato e 9,0 (0,6) g/l per la formulazione a rilascio prolungato. Gli autori
suggeriscono che gli effetti della formulazione a rilascio immediato sulla guida sono
stati maggiori perch al momento del test, si ipotizzato che le concentrazioni sieriche
abbiano raggiunto il picco mentre la concentrazione della formulazione a rilascio
prolungato stata ipotizzata ancora in aumento. Non sono stati presentati dati grezzi o

98
 analisi statistiche per consentire una correlazione tra concentrazione sierica e la
SDLP.

4.3 Ipnotici

Quattordici sono gli studi effettuati su 12 diversi agonisti del sito per le benzodiazepine
usati nel trattamento dell'insonnia. Purtroppo, otto di questi non hanno determinato o
riportato concentrazioni di farmaco nel sangue (17-24). I dati derivanti da altri sei studi
erano disponibili. Tutti gli studi erano in regime doppio cieco, controllati con placebo.
I soggetti hanno ricevuto un trattamento ipnotico prima di dormire e sono stati testati
tutti il giorno successivo alla seconda notte di trattamento, anche se alcuni studi hanno
anche testato i soggetti al giorno 4 e 7. I test di guida su strada sono stati eseguiti al
mattino e al pomeriggio (10 - 11 e 16 17) dopo la somministrazione del trattamento.
In 24 donne con una storia di insonnia, O'Hanlon e colleghi hanno esaminato gli effetti
residui del flurazepam (15 e 30 mg) e del secobarbital (200 mg) (25) sulle prestazioni
di guida. I campioni di sangue sono stati raccolti 90 minuti dopo ogni prova di guida.
Le prestazioni di guida erano significativamente compromesse dopo entrambi i
trattamenti, sia nella mattina che nel pomeriggio.
Volkerts ed altri hanno esaminato gli effetti residui del loprazolam (1 e 2 mg) e del
flunitrazepam (2 mg) sulle prestazioni di guida in 16 donne che soddisfavano i criteri
diagnostici per l'insonnia. I campioni di sangue vennero raccolti entro 30 minuti dopo
ogni test di guida. La guida era notevolmente compromessa 10 - 11 h e 16 - 17 h dopo
somministrazione del flunitrazepam (2 mg) ( e del loprazolam (1 e 2 mg). Il
Loprazolam (1 mg) ha significativamente compromesso la guida durante la prova del
mattino, ma non nel pomeriggio. Nessuna correlazione significativa stata riscontrata
tra la concentrazione plasmatica dei soggetti (presi singolarmente) e la SDLP. Le
migliori correlazioni statisticamente non significative sono state trovate per la prova
del mattino dopo la somministrazione del loprazolam 2 mg (r = 0.38, p = 0.08) e del
flunitrazepam 2 mg (r = 0.34, p = 0.10). Volkerts e colleghi hanno correlato anche la
SDLP media di gruppo con la media riferita alla concentrazione plasmatica di
loprazolam ottenuta dopo la prova di guida del mattino e del pomeriggio. Poich
vennero somministrate due dosi di loprazolam, una alta e una bassa (2 e 1 mg) e il test
venne effettuato due volte (mattina e pomeriggio), si ottennero quattro punti che

99
 rappresentano le concentrazioni plasmatiche medie del gruppo e la corrispondente
SDLP, attraverso la quale stata disegnata una migliore curva di potenza. Sebbene
le correlazioni di gruppo ottenute tra la SDLP e la concentrazione plasmatica di
loprazolam di questi quattro punti dati risultassero eccellenti (r = 0,99), i dati
individuali mostrano che questa relazione non esiste in termini di differenze
individuali in un determinato tempo ed ad una dose prestabilita .
In un altro studio effettuato su 16 donne con storia di insonnia, Volkerts e colleghi
esaminarono gli effetti residui del nitrazepam (5 mg), dello zopiclone (7,5 mg) e del
flunitrazepam (2 mg). I campioni di sangue vennero raccolti 30 minuti dopo ciascuna
prova di guida. La SDLP stata significativamente aumentata dopo somministrazione
di flunitrazepam (2 mg). La guida era significativamente compromessa dopo la
somministrazione di zopiclone (7,5 mg), ma non nel pomeriggio. Il Nitrazepam (5
mg) non ha compromesso la capacit di guida. Nessun rapporto significativo stato
trovato tra la SDLP e la concentrazione plasmatica dello zopiclone, il nitrazepam e
flunitrazepam.
In 12 donne con una storia di insonnia, O'Hanlon (28-29) e colleghi hanno esaminato
gli effetti residui del temazepam (20 mg) e del nitrazepam (10 mg). I farmaci sono stati
somministrati per 7 giorni e le prove di guida sono state eseguite nei giorni 2, 4 e 7. I
campioni di sangue sono stati raccolti 30 minuti dopo ciascun esame di guida. Il
Temazepam non ha ridotto significativamente la capacit di guida. La SDLP
aumentata significativamente dopo la somministrazione del nitrazepam (10 mg) nel
pomeriggio, ma non ha riportato differenze significative rispetto al placebo alla
mattina. Questo effetto del nitrazepam opposto rispetto a quello osservato per la
maggior parte degli altri agonisti del recettore benzodiazepinico e sembra opporsi a
quello che ci si aspetterebbe dalla riduzione della concentrazione sierica del
nitrazepam e del suo metabolita oxazepam che si sono osservati durante il giorno (cfr.
Tabella 3).
La tabella 3 mostra che la concentrazione di sierica del nitrazepam e del suo metabolita
oxazepam si sono accumulati significativamente dal giorno 2 al giorno 7. La differenza
di concentrazione sierica tra le valutazioni del mattino e del pomeriggio rimasta
abbastanza costante dal giorno 2 al giorno 7. Ancora una volta, le analisi dei dati
individuali per ciascun giorno di prova non hanno evidenziato relazioni significative
tra la concentrazione sierica dei farmaci sierici e la SDLP (cfr. Tabella 3) (28)

100
 Tabella 3.
Correlazione tra la performance di guida e la concentrazione sierica dopo la somministrazione di nitrazepam (10mg)
e di temazepam (20mg)

AM= test mattutino PM= test pomeridiano

Brookhuis e colleghi hanno esaminato gli effetti residui di lormetazepam (1 e 2 mg) e

del flurazepam (30 mg) sulla capacit di guida di 16 soggetti con una storia di insonnia
(30). A differenza degli studi precedenti, sia gli uomini che le donne sono stati inclusi
e il test di guida stato limitato a 72 km (rispetto ai soliti 100 km). I trattamenti sono
stati somministrati per sette notti e le prove di guida sono state eseguite al mattino e al
pomeriggio del giorno 2, 4 e 7. I campioni di sangue sono stati raccolti dopo ogni test
di guida. L'articolo ha riportato correlazioni tipiche tra la concentrazione sierica e la
SDLP in valori intorno a r = 0,20 e che variano da r = 0,01 a 0,64 (30). Nella relazione
tecnica dello studio stato inoltre segnalato che solo un giorno vi era una correlazione
significativa (ma non stato specificato il girno) tra la concentrazione sierica di N-
desalkyl flurazepam e la SDLP, mentre le concentrazioni di lormetazepam non hanno
avuto significative correlazioni con la SDLP in qualsiasi giorno di prova (5).
Volkerts e colleghi hanno esaminato gli effetti residui del lormetazepam (1 mg) e dell
oxazepam (50 mg) sulla capacit di guida dopo 2 giorni di trattamento in volontari sani
(31-32) . Di mattina entrambi i trattamenti hanno compromesso la guida. Nessuna
differenza significativa stata trovata nel pomeriggio rispetto al placebo. I campioni
di sangue sono stati raccolti 15 minuti dopo ogni prova di guida. Nessun rapporto
significativo stato individuato tra la SDLP e la concentrazione plasmatica di
lormetazepam (mattina: r = 0,11, p = 0,66, pomeriggio: r = 0,37, p = 0,14) e
delloxazepam (mattina: r = 0,21 , p = 0.40, pomeriggio: r = 0.38, p = 0.12).

101
 4.4 Confronto tra le prove di guida del mattino e del pomeriggio

I dati di tre studi di guida che hanno esaminato l'effetto residuo di farmaci ipnotici
hanno fornito dati individuali sulle concentrazioni sanguigne dei farmaci ottenute la
mattina e nel pomeriggio (27-28-32). Dopo ogni test di guida sono stati prelevati
campioni di sangue.
Nel pomeriggio, le concentrazioni sanguigne del farmaco erano inferiori rispetto al
mattino. Allo stesso modo, in media i valori assoluti di SDLP dopo il trattamento con
il farmaco erano pi bassi durante la prova del pomeriggio.

4.5 Considerazioni finali

I risultati di questo studio dimostrano chiaramente la relazione tra le concentrazioni

sanguigne del farmaco e la capacit di guida. Ci evidenziato dal fatto che dosi
tipicamente pi alte (concentrazioni superiori) hanno mostrato una maggiore difficolt
nella guida rispetto alle dosi basse e dal fatto che quando la guida stata testata al
mattino ( con concentrazioni superiori) la difficolt di guida stata pi pronunciata
rispetto a quella che si poteva notare nel pomeriggio Tuttavia, praticamente in ogni
confronto effettuato in ciascuno degli studi, la correlazione tra il cambiamento della
SDLP e le differenze individuali nelle concentrazioni sanguigne del farmaco non erano
significative.
Molti fattori possono contribuire alla concentrazione sanguigna del farmaco, questi si
differenziano notevolmente da individui ad individuo. Il sesso, l'et, il metabolismo,
la razza, il peso, le differenze genetiche negli enzimi del citocromo influiscono sulle
concentrazioni sanguigne del farmaco tra individui che usano agonisti del recettore
benzodiazepinico. altres importante riconoscere che una determinata
concentrazione sulla parte crescente della area sotto la curva (AUC) avr un effetto
farmacodinamico maggiore rispetto alla stessa concentrazione sulla fase discendente
dell'area sotto la curva (34). Tale tolleranza alla dose stata dimostrata con diversi
recettori per le benzodiazepine e ha, inoltre, un impatto negativo sulla relazione
farmacocinetica/farmacodinamica (35).
Dopo l'uso cronico, i dosaggi si possono accumulare. D'altra parte, la tolleranza pu
svilupparsi per gli effetti collaterali del farmaco che possono influenzare le prestazioni

102
 di guida. Questo stato visto ad esempio nello studio di Van Laar che mostrava le
concentrazioni sanguigne stabili dei farmaci durante le 4 settimane di trattamento con
diazepam, mentre si notato una significativa difficolt nella guida durante la
settimana 1 che si gradualmente ridotta nelle successive settimane (13). Tuttavia, la
velocit di sviluppo della tolleranza si differenzia da individuo ad individuo. Questa
constatazione ribadisce l'ipotesi che le concentrazioni sanguigne di farmaco non siano
idonee a determinare la capacit di guidare per ciascun singolo conducente.
Ci sono anche molti fattori che influenzano la capacit di guida, ed importante
discutere brevemente la rilevanza di questi fattori nella ricerca presentata. Un articolo
recente ha discusso in dettaglio la standardizzazione del test di guida su strada. Il test
standard viene ora utilizzato da 30 anni nei Paesi Bassi ed considerato come il
metodo "gold standard" per esaminare la capacit di guida (36). I punti di forza
principali sono la sua validit ecologica: il test di guida viene eseguito su una strada
pubblica nel traffico effettivo, mentre le misurazioni sono standardizzate. La SDLP
una misura robusta del controllo del veicolo che abbastanza costante all'interno degli
individui e ha dimostrato di essere sensibile, indicando l incapacit nella guida come
dipendente della dose di una serie di farmaci psicoattivi (37). Dalle analisi presentate
nel documento metodologico chiaro che fattori esterni come le condizioni
metereologiche e la densit del traffico abbiano un impatto negativo sulla SDLP.
Inoltre, tutti i partecipanti sono addestrati ed hanno familiarizzato con il veicolo di
prova prima dell'inizio dello studio. Poich gli studi di guida generalmente hanno un
dato di progettazione crossover da un pilota ottenuto in condizioni di farmaco sono
confrontati con i propri dati dopo l'amministrazione placebo.
In linea con la farmacocinetica, i dati dei sei studi con farmaci ipnotici mostrano che
la concentrazione sanguigna dei farmaci al mattino era superiore a quella del
pomeriggio (27-29). Infatti, per alcuni soggetti non stato possibile rilevare nel
pomeriggio le concentrazioni sanguigne dei farmaci di farmaci a pi breve emivita
come lo zopiclone e il temazepam. Questo comprensibile, dato che i campioni di
sangue sono stati presi 17/18 h dopo l'amministrazione del trattamento. Generalmente,
per gli stessi farmaci, le concentrazioni di mattina e pomeriggio erano
significativamente correlate, ed erano pi alte di mattina che nel pomeriggio.
Parallelamente, la difficolt nella guida stata maggiore al mattino rispetto al
pomeriggio. Tuttavia, in nessun periodo di tempo vi era una correlazione tra le
concentrazioni sanguigne del farmaco ed il cambiamento della SDLP.

103
 Quando i farmaci vengono somministrati per diversi giorni, le concentrazioni del
principio attivo o dei suoi metaboliti possono accumularsi se lemivita del farmaco
superiore alle 6/8 h. Ad esempio, Brookhuis ed altri hanno mostrato che le
concentrazioni sieriche del flurazepam N-desilato (emivita intorno alle 40/50 h) erano
pi alte a ogni giorno di prova successivo (30).
Nella maggior parte degli studi, i campioni di sangue sono stati raccolti principalmente
per confermare la somministrazione dei trattamenti, in quanto in studi subcronici i
partecipanti spesso hanno dormito in casa propria. Pertanto, comprensibile come non
tutti i documenti pubblicati riportati su queste recensioni, come anche per i dati, se
disponibili, dovevano essere ottenuti dai laboratori che hanno condotto gli studi.
Inoltre solo un numero limitato di studi hanno raccolto dati inerenti alle concentrazioni
sanguigne dei farmaci poich il numero di partecipanti spesso relativamente piccolo
per alcuni tipi di analisi. Purtroppo, non tutti i dati individuali erano disponibili per
consentire confronti statistici pi completi di quelli presentati in questa revisione.
Inoltre, non sempre vengono descritti i metodi utilizzati per determinare le
concentrazioni sanguigne dei farmaci. Un altro problema inerente alla cronologia dei
dati. Mentre gli studi di guida pi datati hanno sempre raccolto campioni di sangue
questo non sempre il caso per studi pi recenti. Di conseguenza non sono disponibili
informazioni sulle concentrazioni di sangue di agonisti benzodiazepinici come
zolpidem e zaleplon, per esaminare la loro potenziale relazione con la SDLP.
consigliabile che gli studi futuri includano la raccolta dei campioni di sangue, per
consentire di esaminare le differenze individuali nelle concentrazioni sanguigne dei
farmaci rispetto all'et, al sesso e alla farmacodinamica. Dai dati attualmente
disponibili, si deve concludere che non esiste una relazione significativa tra la
concentrazione sanguigna di singoli farmaci e la SDLP.

104
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109
 Conclusioni

Le benzodiazepine sono una delle classi di farmaci pi conosciute, diffuse ed utilizzate

a causa del loro largo spettro di applicabilit; come visto, le principali aree di
applicazione riguardano: insonnia, convulsioni, mioclono, spasmi dei muscoli
scheletrici, astinenza da alcool, ansia, disturbo ossessivo compulsivo, disturbo da
stress post traumatico, attacchi da panico e molti altri.
Le benzodiazepine sono dei modulatori allosterici del recettore del GABA A, pi
precisamente sono degli agonisti completi del sito recettoriale benzodiazepinico
situato allinterno del recettore del GABA e sono caratterizzate da un alto indice
terapeutico; il loro carattere agonista fa si che la loro azione possa essere bloccata da
composti con effetti antagonisti e questo aspetto contribuisce alla loro sicurezza
globale.
Diversi studi condotti in tutto il mondo hanno evidenziato un largo utilizzo di questi
farmaci ed generalmente riconosciuto che lelevato tasso di prescrizione delle
benzodiazepine sia un fattore di preoccupazione sia per gli operatori sanitari che per i
pazienti stessi.
Il consumo da parte delle donne due volte superiore rispetto a quello degli uomini ed
aumenta nelle persone con et superiore ai 35 e ai 65 anni.
Recenti studi hanno riportato tra i fattori che hanno inciso sullutilizzo inadeguato di
tali farmaci un basso livello di istruzione e la diagnosi di malattie infettive.
Il problema metodologico principale quello di distinguere gli effetti delle
benzodiazepine da quelli associati a qualsiasi psicopatologia sottostante come lansia;
spesso questi farmaci vengono utilizzati negli anziani, per causare sedazione ed
indurre il sonno poich per ragioni sia farmacocinetiche che farmacodinamiche sono
pi sensibili a questi effetti, ma luso di tali ansiolitici spesso accompagnato da una
sensazione di preoccupazione e pericolo che viene tradotto in un rapporto
rischio/beneficio meno favorevole in tali pazienti.
Una delle maggiori problematiche inerenti al loro utilizzo che spesso il loro uso non
corredato da delle prove scientifiche ma per lo pi empirico.
Gli effetti collaterali, in particolare quelli che si manifestano in un trattamento a lungo
termine come ad esempio leccitazione paradossa che comporta anche importanti
implicazioni legali e le preoccupazioni riguardanti labuso e lastinenza, suggeriscono
un uso pi cauto di questi farmaci.

110
 Le persone sono soggette ad abusarne poich il rapporto rischio/beneficio positivo
in un utilizzo a breve termine che per diventa discutibile se il trattamento supera la
durata raccomandata; tale abuso molto spesso sfocia nella dipendenza ed i soggetti
dipendenti da benzodiazepine, sono solitamente in cerca di assistenza medica durante
i periodi di ansia ed insonnia e purtroppo persistono con la loro prescrizione anche
oltre il periodo di tempo generalmente raccomandato, arrivando anche ad aumentare
la dose al di sopra del limite concesso. Sono disponibili per linee guida che
raccomandano luso di diazepam poich ha unemivita relativamente lunga ed
disponibile in diverse forme farmaceutiche, essendo a lunga azione pu essere
prescritto una volta al giorno la quale pu essere ridotta in base ai sintomi di astinenza
del paziente. Molto spesso le persone dipendenti dalle benzodiazepine sono le stesse
che assumono alcool o droghe dabuso; queste persone in mancanza della droga spesso
utilizzano le benzodiazepine come sostitutivo.
Un ulteriore aspetto da considerare il rapporto tra la concentrazione sanguigna di
benzodiazepina e la capacit di guida. Negli studi effettuati si difatti notato che
concentrazioni maggiori di farmaco, soprattutto se questo viene assunto nella seconda
met della giornata, portano ad una maggiore difficolt di guida
A causa di tali inconvenienti la comunit scientifica si interrogata su come
intervenire nel trattamento dellansia e dellinsonnia cambiando strategia terapeutica;
come le benzodiazepine diventarono farmaci sostitutivi dei barbiturici cos anche altri
farmaci potranno sostituire lutilizzo delle stesse benzodiazepine.
Per tali motivazioni non solo gli psichiatri, ma soprattutto i medici di base (che sono i
principali prescrittori di benzodiazepine) dovrebbero riconoscere questi sviluppi e
soprattutto riconoscere luso inadeguato che ne viene fatto. Come forma preventiva di
intervento si sono attuati degli approcci per migliorare lutilizzo delle benzodiazepine
come: leducazione alluso del farmaco ed il controllo, con lobiettivo finale di
sensibilizzare il loro utilizzo molto spesso inappropriato.
La ricerca dovrebbe essere volta a cercare ed individuare le persone che sono
particolarmente a rischio di diventare dipendenti.
Un farmaco che probabilmente potr avere una applicazione anche al di fuori del
controllo dellastinenza il flumazenil. Questo farmaco pu essere in grado di gestire
alcuni degli affetti avversi iatrogeni e lo sviluppo della tolleranza che si verificano nel
trattamento a lungo termine; ad esempio nei ratti luso di questo farmaco insieme ad
una benzodiazepina ha evitato lo sviluppo della tolleranza pur mantenendo un effetto

111
 ansiolitico. Unipotesi avanzata riguardo lazione del flumazenil che questo possa
resettare il setpoint del recettore che spostato nella direzione inversa dellagonista
a causa di un uso cronico delle benzodiazepine.
Il flumazenil sembra funzionare come un modulatore neutro del GABA A e a basse
dosi ed in presenza di benzodiazepine come il diazepam dimostra avere le propriet di
un agonista parziale.
Tuttavia gli effetti nellutilizzo concomitante con agenti GABA ergici richiedono
unattenta considerazione, poich i pazienti dipendenti da benzodiazepine sono soliti
utilizzare altre sostanze psicoattive ed i protocolli di trattamento con flumazenil
possono includere la prescrizione di dosi ridotte di benzodiazepine o di altri farmaci
per alleviare i sintomi da astinenza.
Inoltre il flumazenil stato dimostrato avere effetti positivi sullumore, sulla memoria,
sulla cognizione e sulle prestazioni motorie sia negli esseri umani che negli animali;
in aggiunta sono stati anche individuati diversi metodi di assunzione del farmaco
(impianto sottocutaneo, creme, cerotti) mediante i quali possibile controllare e
ridurre gli effetti avversi iatrogeni tipici delluso a lungo termine delle benzodiazepine
rivoluzionando cos il modo in cui questa classe di farmaci viene utilizzata e prescritta.

112