Sei sulla pagina 1di 9

DEMENZE

Sindrome caratterizzata da deficit della memoria + disturbi di


altre
aree cognitive che causano riduzione delle capacita di svolgere
le
comuni attivita della vita quotidiana. (conservazione normale
livello di coscienza)
- deficit della memoria;
- deficit area cognitiva;
- compromissione del funzionamento della persona.

Alois Alzheimer e Gaetano Perusini sono stati i primi a studiare una donna con atrofia
cerebrale
(A.D.).
Invecchiamento fisiologico e diverso da demenza di Alzheimer:
rallentamento nei processi d'apprendimento;
declino della memoria;
no alterazione del linguaggio, abilita visuo-spaziali, ragionamento astratto;
stabile senza impatto funzionale;
ristretto ai test neuropsicologici.
Demenza: sindrome clinica: non ci sono esami che fanno diagnosi, ma e il clinico che,
in base ai dati
raccolti, fa la diagnosi.
La demenza e composta da:
sintomi cognitivi:
TEST:
perdita memoria;
Orientamento
spazio-temporale
disorientamento spazio-temporale;
MBT
disturbo del linguaggio;
Attenzione
aprassia;
Soluzione problemi e pensiero
agnosia.
logico
Area funzionale personale:
Linguaggio
IADL;
Fluenza verbale
ADL.
Disegno
Sindromi comportamentali:
Apprendimento verbale-spaziale
disturbi dell'umore;
alterazione personalita;
disturbi d'ansia;
agitazione;
disturbi psicotici (deliri, allucinazioni);
wandering (vagabondaggio);
sintomi neurovegetativi (sonno, sonno-veglia, alimentazione...)
CLASSIFICAZIONE IN BASE ALLA SEDE DELLE LESIONI
Demenze Corticali: disturbi cognitivi
D. di Alzheimer
D. con corpi di Lewy
D. Fronto-Temporale (Malattia di Pick)
Demenze Sottocorticali: disturbi motori
D. Vascolari
D. con disturbi del movimento (Corea di Huntington, Morbo di Parkinson,
Paralisi Sovranucleare Progressiva, Degenerazione Cortici-Basale)

CLASSIFICAZIONE SU BASE EZIOLOGICA


Demenze Primarie o Primitive: (degenerazione delle cellule della corteccia cerebrale x
alterazione della cellula stessa)
D. di Alzheimer
Malattia di Pick
Demenze Secondarie o non Alzheimer (sono identificabili fattori causali ben precisi;
sono infatti
generate da condizioni neurologiche, metaboliche, endocrine, infezioni del S.N.C.,
intossicazioni ed altre patologie, che si associano al normale processo di
invecchiamento):
D. Vascolari ( D. Multi-infartuale, D. da singoli infarti, D. da coinvolgimento
di piccoli vasi, D. da ipoperfusione, D. da emorragia)
D. da Malattie Degenerative del S.N.C.(Morbo di Parkinson, Corea di
Huntington, Paralisi Sopranucleare Progressiva, Epilessia Mioclonica
Progressiva)
D. Endocrine e Metaboliche
D. Carenziali (D. Alcolica, Sindrome Wernicke-Korsakoff, Pellagra,
Deficienza di Vitamina B12
e Folati)
D. da Agenti Tossici (Metalli pesanti, Monossido di Carbonio, Piombo,
Arsenico, Manganese,
Alluminio, Farmaci)
D. da Neoplasie Cerebrali (Tumori Intracranici)
D. da Idrocefalo Normoteso
D. da Traumi Cranici (Ematomi, Emorragie, Ipossia, Encefalopatia Cronica
dei Pugili)
D. da Infezioni (Infezioni HIV, Morbo di Creutzfeldt-Jakob ed altre infezioni
da Prioni, Meningiti Croniche, Encefaliti, Sclerosi Multipla).
CLASSIFICAZIONE IN BASE ALLA PROGNOSI
Demenze Degenerative o irreversibili:
D. di Alzheimer
D. Neurodegenerative di tipo non Alzheimer (D. Fronto-Temporali e
Malattia di Pick, D. con
Corpi di Lewy, D. con disturbi del movimento: Malattia di Parkinson,
Sindromi Parkinsoniane
Atipiche, Corea di Huntigton, degenerazione Cortico-Basale, Paralisi
Sopranucleare
Progressiva)
Demenze Non Degenerative o Reversibili (sono una discreta parte delle Demenze
Secondarie e
costituiscono meno del 15% di tutte le Demenze):
D. da Idrocefalo Normoteso
D. da Cause Infettive
D. da Cause Metaboliche
D. da Cause Psichiatriche
D. da Lesioni Occupanti Spazio

Sintomi DEMENZE CORTICALI:


gravi deficit di memoria;
aprassie;
agnosie;
deficit del funzionamento della corteccia;

modesti disturbi comportamentali;


no disturbi motori (se presentano disturbi motori sottocorticali)
Sintomi DEMENZE SOTTOCORTICALI:
modesti disturbi della memoria;
segni frontali (rallentamento psicomotorio, apatia);
disturbi del comportamento (allucinazioni, deliri);
disturbi motori extrapiramidali
DEMENZE DEGENERATIVE FRONTALI CORTICALI
DEMENZA DI ALZHEIMER
DEFINIZIONE: demenza degenerativa primaria caratterizzata da un andamento
lentamente progressivo
Demenza primaria corticale non reversibile.
Esordio insidioso sintomi compaiono in modo subdolo (lentamente e difficilmente
visibili). Decorso
progressivo.
Esordisce prevalentemente con deficit della memoria (anomie, ricordi recenti) ma e
accompagnato
anche da altri disturbi cognitivi (linguaggio, orientamento, problem-solving) e da
disturbi comportamentali.
Disturbi:
FASE 1

Aree temporo-parietali
perdita di memoria (da subito); anomie e autobiografica
disorientamento nello spazio e nel tempo (successivamente);
disorientamento del piano personale;
non riconoscimento delle persone care;
decadimento cognitivo; difficolt nell'elaborazione di strutture semantiche
elaborate
anosognosia: successivamente consapevolezza e depressione reattiva

FASE 2
memoria compromessa
Aree frontali e temporali
aumento anomie
anteriori: comportamento
comunicazione incoerente e comunicativit ridotta
perdita informazioni
disturbi attentivi
disturbi dell'affettivita e del comportamento (ansia, depressione, apatia,
isolamento, assenza dicura di se, irritabilita).
allucinazioni visive (sindrome del sosia, amnesia riduplicativa)
FASE 3
deficit memoria
difficolt comunicative gravi
agnosia
afasia
deambulazione compromessa

Lobo occipitale: aree


motorie primarie e tronco
encefalico

I pazienti devono essere istruiti sul da farsi.


Diagnosi di Alzheimer : esame medico, ematofisico, imaging, valutazione
neuropsicologica (MMSE
dev'essere < 24), recentemente si preleva anche il liquor.
Quadro patologico:
atrofia cerebrale: si riferisce alla perdita di cellule cerebrali nel corso del
tempo;
placche senili;

grovigli neurofibrillari
Durata media: 10 anni. Andamento progressivo. Piu si e giovani piu la malattia
progredisce
velocemente.
Fattori: - negativi: esordio precoce, familiarita, segni extrapiramidali, ictus+diabete,
traumi cranici...
positivi protettivi: grado di istruzione, assunzione farmaci anti-infiammatori,
terapia estrogena.
Variante frontale della malattia di Alzheimer.
Nella fase iniziale si ha un deficit delle abilit amnesiche, a cui segue un progressivo
deficit delle altre funzioni cognitive. Tuttavia una forma atipica presenta un deficit
specifico delle funzioni esecutive nella fase iniziale di malattia. NellAD classica il
deficit coinvolge le aree temporo-parietali e solo in seguito quelle occipitali e frontali.
Nella variante frontale dellAD, let di esordio simile allAD classica, ma si
caratterizza per la presenza di deficit esecutivi sin dalle fasi iniziali con punteggi
patologici alle prove frontali, come la fluenza per fonemi e il trail making test.
Per la malattia di Pick e per la demenza fronto-temporali si utilizza il termine atrofia
lobare fronto-temporale.
MALATTIA DI PICK.
Le
caratteristiche
istopatologiche
distintive
sono
le
inclusioni
argirofile
intracitoplasmatiche (corpi di Pick) e neuroni ovoidali diffusamente colorati (cellule di
Pick), in assenza di grovigli neurofibrillari e placche. Lesordio si ha intorno ai 60 anni e
ha una prevalenza maggiore tra i maschi.
Le prime fasi della malattia sono caratterizzate:
da disturbi comportamentali quali disibinizione, impulsivit, irritabilit,
comportamenti bizzarri
riduzione dellattenzione;

disturbi della produzione del linguaggio quale le anomie.


Con il progredire della patologia si hanno ecolalia, stereotipia verbali e diminuzione
delliniziativa verbale fino al mutismo. In fase avanzata si hanno riflessi primitivi e
disturbi motori.
Si distingua dallAD per almeno 3 caratteristiche:
esordio presenile,
precoce modifica del carattere
precoce deterioramento delle abilit linguistiche.
Ha invece caratteristiche cliniche molto simili con la degenerazione fronto-temporale.
DEMENZA FRONTO-TEMPORALE (FTD).
Demenza primaria corticale.
la terza demenza degenerativa primaria dopo AD e demenza con corpi di Lewy.
Lesordio presenile (tra i 45 e i 60) e si distribuisce ugualmente nei due sessi.
Progredisce lentamente con una durata che va dai 10 ai 14 anni. Si ipotizza un forte
substrato genetico, nella fase avanzata emergono riflessi arcaici di liberazione
corticale e incontinenza, rigidit e tremore.
Fu proposto il termine FTD per includere tutte le forme che si manifestano con una
sindrome progressiva, ad esordio insidioso, caratterizzata da precoce comparsa di
deterioramento della condotta sociale e personale, mancanza di consapevolezza e
inibizione emozionale.
sindrome apatica: depressione;
sindrome disinibitoria: aggressivita, disinibizione nel linguaggio e nel
comportamento;
sindrome ossessivo-compulsiva: peggiora nel tempo.
Altri sintomi:

disturbi del linguaggio: anomia, eloquio fluente ma povero; ECOLALIA


memoria compromessa ma non e il disturbo prevalente. AMNESIA SEMANTICA
Esordio: fra i 50 e i 60 anni.
1. Demenza fronto-temporale a prevalenza frontale: disturbi del comportamento;
disturbi cognitivi del
lobo frontale (working memory, disturbi esecutivi, problem solving, attenzione
selettiva).
2. Demenza fronto-temporale a prevalenza temporale: demenza semantica
(disturbi verbali, perdita
informazioni semantiche). afasia fluente, anomie, alterazione delle conoscenze
semantiche.
2 tipi di modificazioni istologiche sono riscontrate nei pz con FTD: perdita neuronale
con alterazioni spungiformi e gliosi astrocitaria e caratteri neuropatologici tipici di Pick,
soprattutto dei lobi temporali; degenerazione della corteccia motoria primaria e dei
motoneuroni spinali.
Quadro comportamentale e neuropsicologico
Per fvFTD: precoci disturbi comportamentali, alterazioni della motivazione e
dellaffettivit e linguaggio poco comunicativo. Le alterazioni comportamentali
non sono comunque uniformi. Le forme disinibite e apatiche rappresentano i due
poli estremi ma possono alterarsi nello stesso pz. In altri pz prevalgono le
caratteristiche di tipo compulsivo quali comportamenti stereotipati afinalistici,
rituali per ligiene personale, la vestizione, il cibo o la preoccupazione per
lassimetria. Un danno del circuito orbitofrontale-amigdala determinerebbe la
triade disinibizione- comportamento stereotipato-ingordigia. I comportamenti
sociali devianti con scarso controllo degli impulsi sono pi frequenti quando
latrofia colpisce il lobo frontale di dx. i disturbi delle abilit linguistiche
coinvolgono soprattutto le aree di sx. nella forma disinibita prevale il deficit
orbito frontale e limbico, nella apatica il deficit frontale mediale e dorsolaterale.
Nella FTD sono presenti anche cambiamenti del tono dellumore, irritabilit,
comportamento rigido e ripetitivo, incapacit di apprezzare aspetti della
comunicazione verbale come lironia e la progressiva riduzione delleloquio
spontaneo, configura spesso unafasia dinamica che arriva al mutismo.
Sul piano neuropsicologico abbiamo un deterioramento delle abilit percettive,
visuospaziali e prassico costruttive nel corso della malattia, disturbo della
memoria anterograda e ingravescente distraibilit, deficit esecutivi come
pianificazione e ragionamento astratto. Si distinguono dai pz con AD per
mancanza di deliri, allucinazioni, depressione, rarit del disorientamento
topografico e conservazione delle capacit amnesiche.
DEMENZA PRIMARIA SOTTO-CORTICALE.
MALATTIA DI PARKINSON
sindrome progressiva a eziologia sconosciuta caratterizzata da rigidit del tronco e
degli arti, bradicinesia e tremore a riposo (con diminuzione durante i movimenti
volontari), riduzione delle azioni spontanee, della mimica facciale e gestuale.
Et di esordio 60 anni. Solo il 30% dei pz con PD va incontro a demenza.
Fattori di rischio:
et avanzata,
la familiarit per demenza,
maggiore gravit dei sintomi extrapiramidali,

bassa scolarit,
bilateralit dei sintomi motori allesordio,
sviluppo di stato confusionale e psicosi da farmaci dopaminergici.
Lesame rivela una perdita di neuroni a livello della substantia nigra (con conseguente

diminuzione nei nuclei della base) e del locus coeruleus e nella corteccia cingolata
anteriore. Inoltre in 2/3 dei casi si rilevano i corpi di Lewy nella aree limbiche e
corticali. Il pz con PD e demenza presenta sintomi motori primari e depressione data
da unincapacit di risposta del sistema serotoninergico nel circuito orbitofrontale e
tegmentale ventrale e da una perdita neuronale dei nuclei dorsali del Rafe, dove viene
prodotta la serotonina. Nei pz con complesso PD demenza inoltre possibile osservare
sintomi psicotici come allucinazioni e deliri.
A differenza delle altre demenze sottocorticali, le abilit visuospaziali sono
gravemente compromesse (difficolt nella copia di disegni). Il deficit mnestico sarebbe
dovuto da un incapacit nel recupero delle informazioni. Si osservano inoltre disartria,
ipofonia e micrografia, difficolt dellintonazione, difficolt nellelaborazione sintattica
delle frasi e nella comprensione delle relazioni grammaticali, incapacit di accesso e
recupero lessicale, a sviluppare un piano dazione, a iniziare un comportamento
finalizzato e ad utilizzare risorse cognitive adeguate per concetti astratti.
DEMENZE CON CORPI DI LEWY (LBD)
la patologia degenerativa considerata pi frequente dopo lAD. Presenta un esordio
subdolo ad andamento progressivo e caratterizzato da notevoli fluttuazioni in et
senile (intorno ai 70). Levoluzione della patologia rapida. La diagnosi di LBD
sempre in presenza di sindrome demenziale con spiccata distraibilit, rallentamento
ideativo, allucinazioni visive ricorrenti e strutturate, disturbi motori extra piramidali
(rigidit, tremore, disturbi della marcia e anomalie posturali), cadute ripetute, deliri, e
ipersensibilit ai farmaci neurolettici. Come nella PD anche nella demenza da LBD, si
osservano a livello istologico i corpi di Lewy che contengono una specifica proteina,
sinucleina, diffusamente presenti nella corteccia cerebrale e ippocampo (rilevabili solo
tramite PET e SPECT).
A differenza della PD demenza compaiono prima deficit cognitivi e poi motori.

Quadro comportamentale e nps


La LBD pu esordire con deliri e allucinazioni, apatia, ansia, disinibizione verbale
e iperattivit, con una combinazione di deficit corticale e sottocorticale. A
differenza di pz con AD, i quali presentano un deficit pi spiccato per la WM
spaziale, i pz con LBD presentano un deficit pi spiccato della WM verbale. A
causa della localizzazione dei corpi di Lewy, nella corteccia frontale cingolata e
nella temporale inferiore si hanno deficit visivo-percettivo sia attenzionaleesecutivo.
PSP (PARALISI SOPRANUCLEARE PROGRESSIVA).
Patologia degenerativa rara a carattere progressivo e causa sconosciuta. Esordisce
dopo i 40 con rigidit di collo e tronco, bradicinesia simmetrica, instabilit, perdita
dellequilibrio, e frequenti cadute allindietro. Il sintomo cardine la paralisi dello
sguardo. Prima dei movimenti verticali degli occhi, poi anche orizzontali fino
allimpossibilit completa nel muovere gli occhi. In fase avanzata si ha difficolt di
deglutizione, disartria, deambulazione e demenza sottocorticale. Levoluzione della
patologia va dai 5 ai 7 anni e porta alla morte, presenta atrofia delle strutture
sottocorticali: globo pallido, sostanza nera nucleo subtalamico, nuclei pretettali,
collicoli superiori, tegmento-mesencefalico. Istologicamente la PSP caratterizzata da
perdita neuronale, gliosi e accumulo di proteina TAU (anche nella CBD
Degenerazione corticobasale).
Quadro comportamentale e nps
presente apatia nel 90% dei pz, infatti in pz con PSP si ha apatia e perdita della
motivazione mentre nei pz con PD si ha maggiormente depressione. Possono
verificarsi labilit emotiva, comportamento dimitazione e di utilizzazione,
perseverazione e altri segni di liberazione frontale. Dal punto di vista cognitivo si

ha un rallentamento generale dei processi mentali e selettivi deficit delle funzioni


esecutive: disturbi attentivi, ridotta fluenza verbale, deficit di astrazione della
memoria di lavoro, della pianificazione e della flessibilit cognitiva. Per tanto
alcuni parlano di sindrome frontale della PSP.
COREA DI HUNTINGTON.
Malattia neurodegenerativa ereditaria autosomico-dominante, a decorso cronico e
progressivo caratterizzata da deficit principalmente motori poi cognitivi e
comportamentali. Il termine crea (danza) indica la presenza di ampi movimenti
involontari bruschi e irregolari ipercinetici. caratterizzata da una distruzione
progressiva dei gangli della base e di alcuni circuiti sottocorticali. possibile osservare
tramite RM unatrofia del nucleo caudato e del Putamen correlata in genere ad
ipometabolismo sottocorticale. Lesordio avviene tra i 30 e i 45 anni. La maggioranza
dei casi giovanili eredit la mutazione dal genitore di sesso maschile, ha un decorso
lento e porta al decesso 15-20 anni dopo.
Quadro comportamentale e nps
Pz con HD manifestano unaccentuata irritabilit, stanchezza, difficolt di
concentrazione, instabilit emotiva molto prima dellapparizione dei sintomi
motori tale che stata ipotizzata una mancanza di coordinamento nei processi di
pensiero definita atassia mentale. I disturbi psichici vanno dallaggressivit,
ostilit e irritabilit, fino allapatia e al ritiro emozionale. Nei casi pi gravi si
hanno ideazioni deliranti soprattutto a sfondo ipocondriaco, dispercezioni tattili,
uditive e olfattive. Sono state descritte modificazioni dei l comportamento
alimentare, sessuale e marcati tratti antisociali (fughe, furti). La struttura
anatomica pi coinvolta la coda del caudato nel suo tratto di connessione con
lamigdala (disturbi del controllo emotivo). Dal punto di vista cognitivo si hanno i
disturbi dellattenzione, della concentrazione, della memoria procedurale e dei
disturbi visuospaziali. Dal punto di vista delle capacit esecutive, si ha gi in fase
preclinica una difficolt a cambiare strategia operativa e mancanza di controllo
inibitorio. Dal punto di vista neuro anatomico si ha disfunzione dei circuiti
cingolato e dorsolaterale e atrofia dello striato. I pz con HD mostrano prestazioni
patologiche al test delle torri di Londra, confermando un coinvolgimento delle
aree dorsolaterale.
CBD (DEGENERAZIONE CORTICO BASALE).
una patologia rara, ha causa sconosciuta, rapidamente progressiva che coinvolge
prima le aree sottocorticali poi quelli corticali. considerata una patologia acineticorigida, associata a movimenti volontari e segni di disfunzione corticale. Esordisce tra i
60 e gli 80 anni. una patologia a prognosi infausta e la morte arriva di solito dopo 510 anni. caratterizzata da atrofia frontale e parietale, decisamente asimmetrica, ed
ha una depigmentazione della sostanza nera. Nellavanzare della malattia sono
coinvolti anche nucleo subtalamico, nucleo laterale del talamo, globo pallido e nucleo
rosso. Non sono al momento disponibili i criteri diagnostici standardizzati per la
patologia. Tuttavia sono necessari per la diagnosi di CBD clinicamente probabile:
decorso progressivo cronico, distribuzione asimmetrica dei disturbi motori, rigidit,
aprassia degli arti, distonia, mioclono e tremore. La CB clinicamente certa invece
caratterizzata anche dal fenomeno della mano aliena (movimenti speculari e deficit
sensoriali corticali).
Quadro comportamentale e nps
La caratteristica clinica pi importante la contemporanea presenza di sintomi
dovuti alla compromissione dei gangli della base (rigidit, acinesia, distonia,
tremore posturale) e di sintomi corticali (aprassia degli arti, deficit corticali

sensitivi, mano aliena, afasia e demenza). Il deficit cognitivo pi tipico della CBD
laprassia degli arti, probabilmente connessa a lesione premotorie e del lobo
parietale. I sintomi frontali comparirebbero con il progredire della malattia.
molto presente anche una disfunzione del linguaggio, tanto da distinguere pz con
PD da CBD. Compare anche afasia nei primi stadi della malattia, insieme a deficit
della scrittura, difficolt visuospaziali e aprassia costruttiva. Lapatia e la
depressione in pz con CBD sarebbero dovute a una disfunzione dei circuiti frontali
mediali e orbitofrontali.
MILD-COGNITIVE IMPAIRMENT
Disturbo soggettivo di memoria.
Assenza di impatto funzionale; il paziente e consapevole e risulta normale ai test
cognitivi. Ha
problemi in quelli di memoria. Non vi e demenza.
Caratteristiche:
affettive: umore depresso, apatia e anedonia, distacco emotivo, ansia,
pessimismo, pensieri dimorte, idee di colpa;
vegetative: riduzione alimentazione, debolezza, disturbi del sonno, turbe
sessuali;
psicomotorie: rallentamento, agitazione, stupor.
PSEUDO-DEMENZA DEPRESSIVA
Demenza associata a depressione. Fluttuazione delle prestazioni cognitive, deficit
attenzione e
concentrazione. Non e una demenza poiche i sintomi sono causati dalle depressione. E
reversibile se
depressione viene curata.
DEMENZA VASCOLARE
La definizione demenza vascolare comprende tutte le demenze che hanno come
causa un deficit
emodinamico. Tale definizione comprende quindi patologie infartuali e multinfartuali,
patologie
derivanti da infarti lacunari, da infarti della sostanza bianca, nonche le demenze miste
ovvero le
demenze degenerative concomitanti a lesioni vascolari.
Il tipo di deficit emodinamico o di patologia vascolare che causa lischemia determina
il tipo di quadro
clinico riscontrabile dal punto di vista neuropsicologico,.
Lesordio della demenza vascolare e generalmente acuto o subacuto, in ogni caso ben
databile. Puo,
tuttavia, instaurarsi senza segni evidenti qualora i sintomi siano mascherati da vistosi
segni
neurologici associati agli episodi infartuali.
Il decorso, differentemente dalle demenze degenerative (Alzheimer), non ha un
andamento
progressivo a scalini. Verosimilmente ogni scalino rappresenta un nuovo evento
ischemico o
emorragico, che produce un peggioramento del quadro clinico. Talvolta, tuttavia, le
fluttuazioni sono
cosi poco evidenti che il declino puo apparire graduale complicando la diagnosi.
Fattori di rischio:
eta (rischio aumenta ogni 5 anni dopo i 65);
ictus;

ipertensione arteriosa;
diabete;
fumo;
patologie cardiovascolari;
colesterolo alto;
iperomocisteinemia.
Fattori protettori:
buona alimentazione;
attivita fisica;
non fumare.
Sintomi:
Non esiste un profilo neuropsicologico che invariabilmente si associ alla demenza
vascolare. Spesso,
specialmente allinizio, e difficile distinguere le demenze vascolari dalla demenza
Alzheimer sulla sola
base dei sintomi neuropsicologici e della valutazione psicometrica. Tuttavia, data la
frequente
localizzazione subcorticale del danno vascolare che determina la demenza, si puo
osservare che le
caratteristiche cognitive e comportamentali di questi pazienti sono spesso assimilabili
a quelle dei
pazienti affetti da demenza sottocorticale o sindrome pseudobulbare, ovvero
rallentamento
psicomotorio, instabilita posturale, difficolta di concentrazione, modificazioni della
personalita nel
verso di una maggior labilita emotiva.