LEUCODISTROFIE

Gruppo eterogeneo di malattie

caratterizzate da degenerazione
della Sostanza Bianca
conseguente a un difetto della
sintesi o del catabolismo della
mielina

astrocyte
s

ALEXANDER

Krabbe

oligodendrocyte
s

 TRONCO

CERVELLETTO

prime settimane

CAPSULA INTERNA

CORPO CALLOSO

primi mesi

Myelin deposition is represented by a low signal on T2 and high signal

on T1.
A termine

T
1

T
2

5
mesi

1
anno

5
anni

LEUCODISTROFIE
classificazione
Demielinizzanti (distruzione progressiva
della mielina normalmente formata)
Dismielinizzanti (sintesi di una mielina
anomala)

Ipomielinizzanti (insufficiente sintesi

mielina )

Spongiformi (degenerazione cistica)

MALATTIE DEMIELINIZZANTI

Forme genetico-metaboliche
LEUCODISTROFIE
Forme secondarie
tossiche
Forme infiammatorie/autoimmuni

LEUCODISTROFIE

Quadri clinici simili caratterizzati da:

Esordio a varia et (prima e seconda infanzia,
adolescenza, et adulta)

Deterioramento neurologico progressivo,

inizialmente piuttosto rapido (intervallo
libero)

Diagnosi differenziale biochimica o genetica

ENZIMA, PROTEINA DI
MEMBRANA, DI TRASPORTO, DI
TRASDUZIONE DEL SEGNALE,
RECETTORIALE ecc

LEUCODISTROFIE
classificazione
MET
AB.
LIPI
DIC
O
ALD

PROT OA MA CD ALT
EINE
L. G RE
MIEL
MI
CAU
INA
TO
SE
C
PELI CA ME W ALE
ZAEU NAVLA W XAN
S
AN S M/ DER
MER
M
ZBAC
EB
HER
KRA PRO 2- CO FO VWM
BBE TEIN OH- X R
A
GL
M
BASI UTA
E
CA R
MIELI
SE

LEUCODISTROFIE
classificazione
MET
AB.
LIPI
DIC
O
ALD

PROT OA MA CD ALT
EINE
L. G RE
MIEL
MI
CAU
INA
TO
SE
C
PELI CA ME W ALE
ZAEU NAVLA W XAN
S
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MER
M
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KRA PRO 2- CO FO VWM
BBE TEIN OH- X R
A
GL
M
BASI UTA
E
CA R
MIELI
SE

ADRENOLEUCODISTROFIA
ADRENOLEUCODISTROFIA X-LINKED
X-LINKED
MALATTIA
MALATTIAPEROSSISOMIALE
PEROSSISOMIALE
Difetto
Difettodi
ditrasporto
trasporto transmembrana
transmembranadei
deiVLCFA
VLCFA
Accumulo
reazioni
AccumuloVLCFA
VLCFA
reazioniinfiammatorie
infiammatorie
(C26:0
distruzione
(C26:0 C24:0)
C24:0)
distruzione mielina
mielina
gene
gene ABCD1
ABCD1 in
in Xq28
Xq28

ALDP
ALDP

proteina
proteinadi
dimembrana
membranaperossisomiale
perossisomiale
membro
membrodellATP
dellATPBinding
BindingCassette
Cassette(ABC)
(ABC)

ADRENOLEUCODISTROFIA
ADRENOLEUCODISTROFIA X-LINKED
X-LINKED
Forma
Forma Classica
Classica

Esordio
Esordio et
etscolare
scolare
Difficolt
Difficoltdi
di
apprendimento
apprendimento

Disgrafia
Disgrafia
Disturbi
Disturbidellattenzione
dellattenzione
Disturbi
Disturbidella
dellamemoria
memoria

Ipertonia
Ipertonia
Iperriflessia
Iperriflessia
Perdita
Perditadeambulazione
deambulazione

Strabismo
Strabismo
Atrofia
Atrofiaottica
ottica

Insufficienza
Insufficienza surrenale
surrenale
Deterioramento
Deterioramento motorio
motorio

Convulsioni
Convulsioni
Disturbi
Disturbivisivi
visivi

ADRENOLEUCODISTROFIA
ADRENOLEUCODISTROFIA X-LINKED
X-LINKED
Neuroradiologia
Neuroradiologia

Lesioni
Lesioni simmetriche
simmetriche SB
SB
periventricolari
periventricolari parieto-occipitali
parieto-occipitali aa
progressione
progressione anteriore
anteriore

ADRENOLEUCODISTROFIA
ADRENOLEUCODISTROFIA X-LINKED
X-LINKED
Forme
Forme Cliniche
Cliniche

ETA
INSORG
ENZA
ALD
CLASSIC
A

3-10
anni

3^
AMN
decade
CEREBR 2^-3^
ALE
decade
ADDISO Qualunq
N
ue et

LEUCODISTROFIA
LEUCODISTROFIA di
di KRABBE
KRABBE
Forme
Forme Cliniche
Cliniche

ESO
EXI
RDI
TUS
O
<1
Infantile 3-6
ann
precoce mesi
o
6
mesi
1-3

Infantile
anni
3

IL GENE GALC

Clonato nel 1993 da Chen et al

Mappato sul braccio lungo del cromosoma 14, in
posizione 31 (14q31)
codifica per lenzima galattocerebrosidasi

14q31

SULFATIDE

PSYCHOSINE
(GAL.
SPHING.)

GALACTOSY
L
CERAMIDE

LACTOSYL
CERAMIDE

galattocerebros
idasi

SPHINGOSIN
E

CERAMIDE

GLUCOSIL
CERAMIDE

KRABBE
KRABBE LEUKODYSTROPHY
LEUKODYSTROPHY

Classical
Classical Infantile
Infantile early
early onset
onset Form
Form
3 - 6 mesi
Irritabilit
startle-response
Pianto immotivato
Spasmi infantili
Febbre ndd
Tetraplegia Progressiva /opistotono
Neuropatia ottica
NCV ridotta
Liquor: aumento proteine

KRABBE
KRABBE LEUKODYSTROPHY
LEUKODYSTROPHY
EIKD
EIKD
Neuroimaging
Neuroimaging

TAC
TAC
Hypodensity
Hypodensityof
of periventricular
periventricularWM
WM and
and internal
internal
capsula
capsula
RMN
RMN
TT22Hyperintensity
Hyperintensity

Centro
Centrosemiovale
semiovale
Thalami
Thalami
Cerebellum
Cerebellum
Pons
Pons

UUfiber
fibersparing
sparing

EIKD
EIKD
CAS SES CONS ETA ENZI MUTA ULTI AREA DI
O SO ANG. ESO MA ZION MO ORIGIN
RDI nmo E FOLL
E
O l/h/
OW
UP
mg

BS* M +
BSa F +
*
BL* M +
CV F +

CM M +

3
m
3
m
6
m

0.9 ? 7 M TUNIS
2
IA
0.1 ? 6 M TUNIS
IA
0.0 DEL 10 TUNIS
2 EXO M IA

4
m
4
m

0.3 ?
9
0.1 ?
5

N 1?

20 RAGU
M SA
10 RAGU
M SA

EIKD
CAS SES CONS ETA ENZI MUT ULTI AREA DI
O SO ANG. MA AZIO MO ORIGIN
ESO nmol NE FOLL
E
RDI /h/m
OW
O
UP
g

FF M

FA F

DLS F

SG F

5 ? ?
m
4 ? ?
m
6 0.6 ?
m
8 0.0 Q3
12X
m 6 /
IVS
10
del
30K
b

23
M
29
M
20
M
14
M

CATA
NIA
CATA
NIA
BRASI
L
SIRAC
USA

KRABBE
KRABBE LEUKODYSTROPHY
LEUKODYSTROPHY
LATE-INFANTILE
LATE-INFANTILE
Clinical
Clinical Picture
Picture
esordio

up
Emiplegia
Diplegia
Monoplegia
Tetraplegia
Disturbi visivi

35.2%
17.6%
11.7%
23%

(progressiva atrofia ottica)

al follow-

Anomalie comportam. 3.5%

(ADHD)

76%
70.5%

KRABBE
KRABBE LEUKODYSTROPHY
LEUKODYSTROPHY
LATE-INFANTILE
LATE-INFANTILE
Neuroimaging
Neuroimaging

TAC
TAC
Periventricular
Periventricular WM
WM hypodensity
hypodensity
RMN
RMN
TT22 Hyperintensity
Hyperintensity

occipito-parietal
occipito-parietal WM
WM
(forward
(forward progression)
progression)
Internal
Internal capsula
capsula
corpo
corpo calloso
calloso
Piramidal
Piramidal tracts
tracts
thalami
thalami
U
U Fibers
Fibers

Spared
Spared Cerebellum
Cerebellum WM
WM (later
(later
involvement)

KRABBE
KRABBE LEUKODYSTROPHY
LEUKODYSTROPHY
LATE-INFANTILE
LATE-INFANTILE

Centro di Riferimento Regionale

per le Malattie Metaboliche dellInfanzia

LEUCODISTROFIA di KRABBE
1978-2008

EIKD 9
3
pazie Tunisi
nti
a
1
Brasil
e
5
Sicilia
LOK 16
14
D
pazie Catan
nti
ia
2

40% Northern Europe

35% Hyspanic

Palerm
A44To
G114S

Ile368Th
r Messina
Arg53X

G41S
Santa
Venerin G41S
Riposto
a
Assoro
Giarre
G41S
G41S
Patern
G41SAcireal

Piazza
e
c.907delT
Armerina
L223P
Catani
G41S
a
?
F498S

Vittoria

Siracusa
Q312X
del30KB

Torre
Archira
f

Guardia
G41S
G41SAci
S.Filippo

Mutazione G41S
( G>A121)

Sostituzione di una glicina con una serina in posizione 41.

Localizzata nellesone 1.
Subunit coinvolta 50 KDa.
NH2

COOH
Esone 1

Presente in 7 casi su 10 (elevata frequenza)

In 4 casi in omozigosi

In 3 casi in eterozigosi composta

1 caso con la
mutazione F498S

2 con la forma tardiva

della seconda infanzia

2 con la
forma adultonset

1 caso con la
mutazione 907delT

1 caso con la mutazione

Gln312X
forme tardo-infantili

MALATTIA
MALATTIA DI
DI
PELIZAEUS-MERZBACHER
PELIZAEUS-MERZBACHER

RM:
RM: inversione
inversione del
del segnale
segnale della
della mielina
mielina
GENETICA:
GENETICA: mutazione
mutazione gene
gene PLP
PLP in
in Xq22
Xq22
Forma
Forma Connatale
Connatale
Movimenti
Movimenti oculari
oculari anomali
anomali
Stridore
Stridore laringeo
laringeo
Ipotonia
Ipotonia grave
grave ee segni
segni EMG
EMG suggestivi
suggestivi per
per una
una
ASP
ASP

MALATTIA
MALATTIA DI
DI
PELIZAEUS-MERZBACHER
PELIZAEUS-MERZBACHER
Forma
FormaClassica
Classica
Movimenti
Movimentianomali
anomali degli
degli
occhi
occhi
Oscillazioni
Oscillazionidel
del capo
capo
Ritardo
Ritardopsicomotorio
psicomotorio
Atrofia
Atrofiaottica
ottica
Segni
Segnipiramidali
piramidali
Coreoatetosi
Coreoatetosi
Vomito
Vomito
Atassia
Atassia
Convulsioni
Convulsioni
Atrofia
Atrofiamuscolare
muscolare
Paraplegia
Paraplegia

MALATTIA
MALATTIA DI
DI ALEXANDER
ALEXANDER

ETA

FO
FOR
RM
MA
A
GIO
INF
VANI
ANT
LE
ILE
2-6 6-15
anni anni

DETERIORA
MENTO
+
PSICOMOTO
RIO
MEGALOENC
+
EFALIA
CONVULSIO
+
NI
DISTURBI

MALATTIA
MALATTIA DI
DI ALEXANDER
ALEXANDER
GFAP gene
Cytogenetic Location: 17q21
Molecular Location on chromosome
17: base pairs

PROTEINA Glial fibrillary acidic protein

LEUCODISTROFIA
LEUCODISTROFIA DI
DI CANAVAN
CANAVAN

Arresto
Arresto dello
dello sviluppo
sviluppo
Regressione
Regressione psicomotoria
psicomotoria
Macrocrania
Macrocrania
Atassia
Atassia
Tetraparesi
Tetraparesi

LEUCODISTROFIA
LEUCODISTROFIA DI
DI CANAVAN
CANAVAN

A.R.
A.R. cromosoma
cromosoma 17p13ter
17p13ter
Carenza
Carenza enzima
enzima aspartoacilasi
aspartoacilasi
Aumento
Aumento NAA
NAA(acido
(acido N-acetilaspartico)
N-acetilaspartico) SN
SN ee
urine
urine

Eterozigote composto per

inserzione 244-245 insA
+ mutazione sito di
splicing >esone 4 :ag>cg

Leucodistrofia
Leucodistrofia ++ macrocrania
macrocrania

Macrocrania
Macrocrania
Deterioramento
Deterioramento motorio
motorio
Spasticit
Spasticit
Atassia
Atassia
Capacit
Capacit intellettive
intellettive risparmiate
risparmiate
Decorso
Decorso estremamente
estremamente lento
lento

VACUOLATING
VACUOLATING WHITE
WHITE MATTER
MATTER

VANISHING
VANISHING WHITE
WHITE MATTER
MATTER

RM:
RM: aree
areedi
dicoinvolgimento
coinvolgimentosimmetrico
simmetrico della
della
sostanza
sostanzabianca
biancacon
condensit
densitsovrapponibile
sovrapponibileaaquella
quella
del
del liquor;
liquor; atrofia
atrofiacerebellare
cerebellaredi
di vario
variogrado,
grado,con
con
interessamento
interessamentoprimitivo
primitivodel
delverme
verme
RMs:
RMs: aumento
aumentodi
di lattato
lattatoeeglucosio,
glucosio, riduzione
riduzione
dellacido
dellacidoN-acetil-aspartico
N-acetil-asparticoaalivello
livellocorticale
corticale

VANISHING
VANISHING WHITE
WHITE MATTER
MATTER

Sviluppo
Sviluppo iniziale
iniziale normale
normale
Deterioramento
Deterioramento motorio
motorio progressivo
progressivo
Compromissione
Compromissione grave
grave (coma)
(coma) in
in seguito
seguito aa
malattie
malattie infettive
infettive oo traumi
traumi cranici
cranici
Segni
Segni neurologici:
neurologici: atassia,
atassia, spasticit,
spasticit,
convulsioni
convulsioni ee atrofia
atrofia ottica,
ottica, relativamente
relativamente
risparmiate
risparmiate le
le funzioni
funzioni cognitive
cognitive

Vanishing white matter

Gene EIF2B5 che codifica per 5 subunit
(, ,,,) del fattore eucariotico eIF2B
di inizio della traduzione del RNAm in
proteina

PROGRESSIVE CAVITATING LEUKOENCEPHALOPATHY:

A NEWLY CLASSIFIED FAMILIAL CHILDHOOD
DISORDER.

Naidu S, Fiumara A, Burger PC, Moser H, DiMauro S

MALATTIA DI LEIGH

Malattia di Leigh

>> 66 -12
-12 mesi
mesi
RM
RM
CONVULSIONI
CONVULSIONI
TURBE
TURBE RESPIRATORIE
RESPIRATORIE
ATASSIA
ATASSIA
NISTAGMO
NISTAGMO
RETINITE
RETINITE PIGMENTOSA
PIGMENTOSA-- ATROFIA
ATROFIAOTTICA
OTTICA
ACIDOSI
ACIDOSI LATTICA
LATTICA-- VOMITO
VOMITO RICORRENTE
RICORRENTE

RMN
RMN lesioni
lesioni simmetriche
simmetrichenuclei
nuclei base
base eetronco
tronco encefalo
encefalo

Malattia di Leigh
Cause metaboliche

LEUCODISTROFIE
SOSPETTO CLINICO

Arresto/perdita delle acquisizioni

psicomotorie
Intervallo libero
Andamento progressivo
Mancata risposta alle terapie

IPOMIELINIZZAZ
IONE

Pelizaeus Merzbacher

18 q-

DEMIELINIZZAZIONE

ALEXANDER
MLD

ALD
KRABBE
MEGAL
CYST
VWM
MITO
MO
COFACTOR

KS
CL

ML
D
KD

2-OH-GLUTAR.
CANAVAN

PEROX
WILSON
ALEXANDER
LEIGH
CTX
PEROX
ALEXANDER

Work up
metabolico
Acido lattico
Aminoacidi
Enzimi lisosomiali su
leucociti o fibroblasti:
Arilsulfatasi A
beta galatto
cerebrosidasi

VLCFA
IEF Trasferrina
Acidi organici urinari

Genetica
molecolare

CONCLUSIONI
CONCLUSIONI
Le leucodistrofie sono rare in et
pediatrica?
30 40% senza diagnosi
Considerarle sempre nella diagnosi
differenziale delle PCI e dei disturbi del
comportamento con decorso evolutivo
Alcune malattie sono trattabili se
diagnosticate in tempo.