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Corso Integrato di

Diagnostica Generale
Insegnamento di Biochimica Clinica

Diagnosi e Sorveglianza
del Diabete Mellito
Prof M Panteghini - Università degli Studi di Milano, 2008 1
Diabete mellito: definizione

Un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da un metabolismo anormale dei


CARBOIDRATI, causato da un DEFICIT DI INSULINA assoluto (tipo 1) o relativo
(tipo 2), che provoca IPERGLICEMIA.

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Schema del metabolismo del glucosio

Ossidazione
Energia
 Cervello
Apporto
nutrizionale
GLUCOSIO  Cuore
 Muscoli
 Eritrociti
 Eccetera
Deposito/
Interconversione
 Glicogeno
 Amminoacidi
 Acidi grassi

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Azione dell’insulina
• Modifica i processi di permeabilità della
membrana cellulare, favorendo l’ingresso
del glucosio nella cellula.
• Modifica l’attività di alcuni enzimi cellulari,
favorendo l’utilizzazione e inibendo la
neosintesi di glucosio.
• Di conseguenza, previene l’accumulo di
glucosio nel sangue, che invece si verifica
in carenza o per ridotta funzionalità
dell’insulina.
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Effetti metabolici dell’insulina
Processo Azione Tessuto(i)
Trasporto glucosio + Muscolare/Adiposo

Glicolisi + Muscolare/Adiposo/
Epatico

Glicogenosintesi + Muscolare/Epatico

Lipogenesi + Adiposo/Epatico

Protidosintesi + Muscolare/Epatico

Gluconeogenesi - Epatico

Lipolisi - Adiposo

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Incidenza stimata e prevista della malattia
diabetica: paesi sviluppati

50
40 1995
Milioni di casi

30 2025

20
10
0
20-44 45-64 > 65
Fascia di età

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Incidenza stimata e prevista della malattia
diabetica: paesi in via di sviluppo

140
120 1995
Milioni di casi

100
2025
80
60
40
20
0
20-44 45-64 > 65
Fascia di età

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Frequenza del diabete e dell’intolleranza al
glucosio in funzione dell’età
età diabete diabete intolleranza al
diagnosticato non diagnosticato glucosio

45 – 54 3,8 1,3 4,4

55 – 64 9,5 1,8 6,4

65 – 74 10,0 5,0 10,0

oltre i 75 11,3 5,0 19,4

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Type 2 diabetes is associated with serious
complications
Stroke
Diabetic 2- to 4-fold increase
in
Retinopathy cardiovascular
Leading cause mortality and stroke5
of blindness
in adults1,2 Cardiovascular
Disease
8/10 individuals with
diabetes die from CV
events6
Diabetic
Nephropathy Diabetic
Leading cause of
Neuropathy
end-stage renal disease3,4 Leading cause of
non-traumatic lower
extremity amputations7,8

1
UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:1–11. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 3The Hypertension in Diabetes
Study Group. J Hypertens 1993; 11:309–317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676.
6
Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7King’s Fund. Counting the cost.
The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79.

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Rischi associati al diabete mellito

malattia rischio rispetto


ai non diabetici

Cecità* 20 volte

Insufficienza renale* 25 volte

Amputazione* 40 volte

Infarto miocardico 2 – 5 volte

Ictus 2 – 4 volte

* diabete come causa più comune

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Diabete mellito (classificazione eziologica)
I. Diabete di tipo 1 (caratterizzato da distruzione delle β-cellule,
solitamente comportante un deficit assoluto di insulina)
A. Immuno-mediato
B. Idiopatico (LADA)

II. Diabete di tipo 2 (può variare da predominantemente insulino-


resistente e relativamente insulino-deficente, a predominantemente
insulino-deficente e relativamente poco insulino-resistente)

III. Altri tipi specifici


A. Difetti genetici della funzionalità β-cellulare
B. Difetti genetici dell’azione insulinica
C. Malattie del pancreas esocrino
D. Endocrinopatie
E. Malattie indotte da farmaci o sostanze chimiche
F. Infezioni
G. Rare forme di diabete immuno-mediato
H. Altre sindromi genetiche a volte associate al diabete

IV. Diabete mellito gestazionale


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Caratteristiche dei due tipi principali di diabete
Tipo Gravità/ Difetto principale Terapia
frequenza

Tipo 1 Grave/ Distruzione delle Insulina


(*) <10% cellule β
[immunomediata
(A) o meno (B)]
Tipo 2 Meno Resistenza Stile di vita
(#) grave/ all’insulina e/o Ipoglicemiz-
ca. 80% difetto di sua zanti orali
secrezione  (Insulina)
(*) ex Diabete Mellito Insulino Dipendente (IDDM)
(#) ex Diabete Mellito Non Insulino Dipendente (NIDDM)

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Caratteristiche cliniche dei due tipi
principali di diabete

Caratteristica Diabete di Diabete di Tipo


Tipo 1 2
Presentazione clinica Iperglicemia grave, Iperglicemia leggera
chetonuria
Decorso clinico Insulino-dipendente Non-insulino-di-
usuale pendente (inizio)
Età usuale di inizio < 18 anni > 40 anni

Massa corporea Magro Obeso nel 80-90%


dei casi
Tendenza alla SI NO
chetoacidosi

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Diabete tipo 1, sviluppo
G e n i d i s u s c e t t ib ilit à
( f a t t o r i a m binduzione
ie n t a li)

E s p r e s s io n e d i a n t ig e n i
m e m b r a n e b e t a c e llu le

p r e s e n t a z i attivazione
o n e A e "homing"
g sulle cellule β
c e llu le T - h e lp e r

D is t r u z io n e distruzione
c e l l u l aMarkers
r e
T - c i t o t o s s ic i - antigeni HLA classe II
DR3, DR4 (DR2: protettivo)
m a c r o f a g i - anticorpi anticellule
B - lin f o c it i ( A b ) - anticorpi antiinsulina

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Possibile patogenesi
del Diabete di tipo 2
I p e r a lim e n t a z io n e
D if e t t o d e l g lu c o r e c e t t o r e
R i d o t t a m a
O b e s it à b e t a c e l l u l
C a r e n z a r e la t iv a d i in s u lin a

I p e r in s u lin e m ia

I n s u lin o r e s is t e n z a

I P E R G L I C E M I A

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Diabete Gestazionale

• Prevalenza: oltre 5% delle gravidanze


• Definizione:
Intolleranza al glucosio di vario grado
e severità, con inizio o primo
riscontro durante la gravidanza
• Screening: OGTT (50g) [prima visita prenatale]
• Diagnosi: OGTT (100g)

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Altre condizioni patologiche a
rischio di evoluzione a diabete
(ora riferite come “prediabete”)

• Alterata glicemia a digiuno (IFG:


impaired fasting glucose)
• Ridotta tolleranza al glucosio (IGT:
impaired glucose tolerance)

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Biochimica clinica del diabete mellito
e delle sue complicanze
• Diagnosi
– glicemia a digiuno/occasionale
– glicemia da carico
• Sorveglianza (del compenso metabolico)
– glicemia
– proteine (emoglobina) glicate
• Complicanze
– Microangiopatia: (micro)albuminuria
– Aterosclerosi: lipidi e lipoproteine
– Chetoacidosi: chetonuria, emogasanalisi

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Criteri diagnostici 2007
per il diabete mellito
La diagnosi si pone se:
• Coesistono sintomi clinici (poliuria, polidipsia) ed
un valore glicemico “casuale” (ossia non
necessariamente a digiuno o dopo carico) >200
mg/dL
oppure se:
• La glicemia a digiuno risulta >126 mg/dL (in due
diverse determinazioni)
oppure se:
• La glicemia a 2 ore da un carico orale di 75g di
glucosio risulta >200 mg/dL

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Valori di concentrazione del glucosio del plasma
(glicemia) a digiuno e diagnosi di diabete

alterata
glicemia a
fisiologico digiuno (IFG) diabete

110 mg/dL 125 mg/dL

100 mg/dL
Am Diab Ass 2004

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Valori di concentrazione del glucosio del plasma
(glicemia) 2 ore dopo un carico orale di glucosio
(OGTT) (75g) e diagnosi di diabete

alterata
tolleranza
fisiologico glucidica (IGT) diabete

140 mg/dL 200 mg/dL

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Screening del diabete mellito in soggetti
presumibilmente sani.
Su tutti gli adulti al di sopra dei 45 anni di età glicemia a digiuno ogni 3 anni,
a meno che il soggetto abbia già una diagnosi di diabete mellito. La misura
della glicemia a digiuno si deve fare in età inferiore e con cadenza più
ravvicinata nei soggetti che presentino:

• Obesità (? 120 % del peso corpoeo desiderabile o indice di massa


corporeo ? 27 kg/m2)
• Parentela di primo grado con un paziente diabetico
• Appartenenza ad un gruppo etnico ad alto rischioa
• Precedente esperienza di diabete gestazionale o parto di neonato
sovrapeso (> 4.1 kg)
• Ipertensione (? 140/90)
• Bassa concentrazione del colesterolo-HDL nel siero (< 35 mg/dL)
• Elevata concentrazione di trigliceridi nel siero (> 200 mg/dL)
• Precedente storia di IFG od IGT

a
Afro-americani, ispano-americani, nativi americani, asio-americani

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Glicemia - punti di attenzione

• Digiuno overnight
• Separare il plasma entro 60 min; altrimenti usare
NaF per inibire la glicolisi (10 mg/dL all'ora)
• Plasma: campione raccomandato per la diagnosi
• Differenze tra plasma, sangue intero, sangue
capillare

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Conclusions: The analytical
quality of SMBG among
patients was poorer than, and
could not be predicted from,
the performance of the meters
in the hands of a technician.
Skeie et al, Clin Chem 2002

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La prova da carico orale di glucosio
(OGTT) negli anni 2000
• La prova, eseguita con diversi protocolli
(glucosio somministrato/tempo), ha avuto
grande rilevanza nel passato
• Oggi è meno utilizzata, anche perché
poco riproducibile
• Si raccomanda comunque un carico di 75g
e un prelievo dopo 2 ore
• Per il diabete gestazionale esistono due
protocolli, rispettivamente per screening
e conferma diagnostica
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OGTT – aspetti analitici
• Effettuare l’esame dopo 3 giorni di dieta ed
attività fisica normali
• No fumo durante l’esame
• 75g glucosio anidro + 250-300 mL acqua da
assumere in 5 min
• Determinazione di glicemia basale e dopo 2 ore

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Screening e conferma del
“diabete mellito gestazionale”
Prelievo Glicemia dopo Glicemia dopo
carico di 50g carico di 100g
(screening) (conferma)
Digiuno --- 95 mg/dL

Dopo 1 ora 140 mg/dL 180 mg/dL

Dopo 2 ore --- 155 mg/dL

Dopo 3 ore --- 140 mg/dL

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Oscillazioni della concentrazione plasmatica di glucosio in un
soggetto diabetico. Glucosio è eliminato con le urine
(glicosuria) quando la concentrazione plasmatica sorpassa la
soglia di riassorbimento tubulare (soglia renale).

400

La sorveglianza del diabetico mira


300 a verificare lo stato del controllo
Glicemia, mg/dL

glicometabolico, mentre la terapia


200 tende a ricondurlo alla norma. La
glicemia è l’indicatore del controllo
100
Soglia glico-metabolico, ma i sui valori
renale sono soggetti a variazioni
0
0 4 8 12 16 20
giornaliere marcate, rapide ed
Ora imprevedibili.

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La soluzione di un importante
problema da una scoperta causale
• Il controllo sistematico della glicosuria delle 24 ore può in
effetti indicare l’evento di una pregressa puntata
iperglicemica anche in presenza di glicemia normale nella
fascia oraria (8.00-10.00) dei prelievi “di routine“
• Ciò tuttavia non presenta una “praticabilità” consistente
con una sorveglianza sistematica di tutti i pazienti
• Inoltre, picchi iperglicemici al disotto della soglia renale
(cira 180-190 mg/dL) non danno comunque luogo a
glicosuria
• Esiste quindi il problema di effettuare una verifica
“retrospettiva” del controllo glicemico senza dover
efettuare prelievi ripetuti: la soluzione di questo
problema venne da una osservazione casuale

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S.Rahbar, Clin Chim Acta 1968
Elettroforesi su gel di agar, pH = 6,2

Diabetico

Normale

HbF

F A

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Misura delle proteine glicate per la sorveglianza
del compenso glico-metabolico nel diabetico

• Principio: in un ambiente contenente


glucosio, questo si lega stabilmente alle
proteine, che risultano “glicate”.
• L’entità della glicazione è proporzionale
all’integrale della concentrazione di
glucosio per il tempo di contatto
• La glicazione è un processo lento: l’entità
è limitata dalla vita media della proteina

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Formazione della Hb glicata
• Processo non enzimatico, si realizza durante
tutta la vita degli eritrociti, irreversibile.

• La formazione della Hb glicata dipende


principalmente dalla concentrazione di glucosio e la
sua eliminazione avviene con la degradazione degli
RBC.

• Vita media degli eritrociti circa 120 giorni.

• La quantità di Hb glicata è proporzionale alla


glicemia media delle 6-12 settimane precedenti.
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Hb glicata: reazione di glicazione

reversibile irreversibile
veloce lenta

HbA1c HbA1c
labile stabile

Reazione non enzimatica di condensazione tra il gruppo aldeidico del


glucosio e il gruppo amminico N-terminale delle catene β della Hb.

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Oltre alla Hb, altre proteine si “glicano”: la loro
misura può fornire indicazioni sul controllo glicemico

• In un dato momento, l’entità della glicazione


misurabile è una misura retrospettiva
dell’integrale “concentrazione di glucosio su
tempo”, per un intervallo di tempo dipendente
dalla vita media della proteina
• Per le proteine più utilizzate l’intervallo di
tempo è dell’ordine di:
– emoglobina del sangue 6-12 settimane;
– proteine (albumina) del siero 3-5 settimane

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Misura delle proteine glicate:
espressione dei risultati

• La glicazione della emoglobina viene


stimata misurando la percentuale glicata
ed espressa come come percentuale della
Hb totale (%Hb)
• La glicazione delle sieroproteine
(albumina) viene misurata come
“fruttosammina” ed espressa in µ mol/L

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Ion Exchange Chromatography

HbAo

Hb glicata
HbA1c
HbA3
HbF

HbA1a+b α -chain

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Hb glicata: significato clinico
• Parametro di elezione per la valutazione
retrospettiva del grado di controllo glicemico
nei soggetti diabetici: è stabile e non risente
di improvvise variazioni della concentrazione
glicemica.

• Importante nel monitoraggio dei pazienti


diabetici sia di tipo 1 che 2.

• Utile per valutare l’efficacia della terapia e


per predire lo sviluppo delle complicanze.
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Correlazione tra glicemia media (MPG) e
concentrazione di emoglobina glicata

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Correlazioni tra glicemia media e valori di glicoHb

Glicemia (mg/dL) glicoHb (%)


65 4,0
101 5,0
137 6,0
172 7,0
208 8,0
244 9,0
279 10,0
315 11,0
350 12,0
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Risk of complications decreases as HbA1c
decreases
80
Non- Microvascular
diabetic complications
HbA1c
1,000 patient-years

60
levels
Incidence per

40

Myocardial
20 infarction

0
0 5 6 7 8 9 10 11

mean HbA1c (%)

Stratton IM et al. BMJ 2000; 321:405–12

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Studio DCCT
Diabetes Control and Complication Trial

Stretto controllo glicemico


(HbA1c <7.0 %)

Diminuzione rischio sviluppo


e progressione complicanze

Figure 1.-Measurements of HbA1c and blood


glucose in patients with type 1 diabetes
receiving intensive or conventional therapy
N Engl J Med 1993; 329:977-86

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Studio DCCT
Diabetes Control and Complication Trial

Maggiori risultati:
• La glicoemoglobina è un indicatore di rischio
per lo sviluppo di complicanze nel diabetico
• La gravità delle complicanze è correlata con
il valore della glicoemoglobina
• Il “trattamento intensivo” rallenta lo
sviluppo e/o la progressione delle
complicanze a lungo termine

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Diabetes 1996;45:1289-98

La riduzione dei valori di HbA1c dal 9 al 7% determina una riduzione


del 76% del rischio di sviluppare retinopatia.

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Lowering HbA1c reduces the risk of
complications (UKPDS)

Deaths related
21% to diabetes

HbA1c
Microvascular
37% complications
1%

Myocardial
14% infarction

Stratton IM et al.
al. BMJ 2000; 321:405–12

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Misura delle proteine glicate:
limiti di riferimento e livelli decisionali

• Emoglobina glicata:
– Limiti di riferimento: 4-6%
– Limite decisionale (obiettivo terapia):
<7%
– Limite decisionale per rivalutazione
terapia: >8%
• Albumina glicata (come fruttosammina)
– Limiti di riferimento: 204-285 µ mol/L
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Hb glicata: interpretazione

• <6,3% ottimo controllo glicemico


• tra 6,3 e 7,0%: buono
• tra 7,1 e 9,0%: mediocre
• >9,0%: cattivo controllo glicemico

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Misura delle proteine glicate:
emoglobina glicata o fruttosammina

• La misura della Hb glicata è maggiormente


standardizzata analiticamente e validata
clinicamente: è largamente usata in tutto il mondo
• Si può utilizzare in sostituzione la fruttosammina
quando:
– E’ necessaria una informazione relativa ad un periodo
precedente più breve (per es. valutazione degli effetti di
variazione terapeutica)
– Esistono ragioni biologiche (es. anemia emolitica) od
analitiche (es. presenza di varianti emoglobiniche) che
rendono inaffidabile la misura della Hb glicata

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Misura della Hb glicata
Razionalizzazione della richiesta
• 1 volta ogni 6 mesi: diabete tipo 2 compensato

• 1 volta ogni 3 - 4 mesi: diabete tipo 1 in terapia


convenzionale ottimizzata; diabete tipo 2 trattato
con insulina

• 1 volta ogni 1 - 2 mesi: diabete tipo 1


scompensato, gravidanza diabetica

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Il Rene e l’Albumina
• Attraverso i due reni circolano ~0,65 L/min di
plasma (≈936 L/die). Dei ~37 kg/die di albumina
solo ~1,3 g/die (~0,004%) oltrepassano il filtro
glomerulare, che è quindi molte efficente.
• Di questi 1,3 g/die ~15 mg/die (~1%) vengono
eliminati con le urine, il rimanente viene
catabolizzato dalle cellule del tubulo
• L’efficenza del filtro e la elevata
concentrazione plasmatica della albumina (~40
g/L) rendono la misurazione della albuminuria un
sensibile indicatore di danno glomerulare

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Albumina nelle urine
rischio di nefropatia diabetica

• Lo screening della (micro)albuminuria nei pazienti


con diabete di tipo 1 deve iniziare in pubertà ed
entro 5 anni dall'inizio della malattia

• 80% dei diabetici di tipo 1 (20 – 40% tipo 2) con


(micro)albuminuria sviluppa proteinuria entro 10 –
15 anni

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Evoluzione della albuminuria e mortalità nel diabete
di tipo 2. Da: Mogensen CE, J Int Med 2003

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Differenti campioni e differenti modalità di
espressione dei risultati nella misura della
albuminuria

Campione di Misure Risultati Livello


urina necessarie decisionale

Temporizzato 1. Albumina mg/24 h 30


(es. 24 h) 2. Volume (AER)
urina
Estemporaneo 1. Albumina mg/L 20

1st morning 1. Albumina mg/g creat 30


2. Creatinina (g/mol creat) (3.5)

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La “microalbuminuria” diabetica si accompagna
all’instaurarsi di microangiopatia ancora re-
versibile. Oltre 200 mg/L si sviluppa micro-
angiopatia (anche renale) non più reversibile.

nefropatia
fisiologica “microalbuminuria” clinica

20 mg/L 200 mg/L


30 mg/g 300 mg/g
creat creat
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Diabete: complicanze acute
• Ipoglicemia (<45 mg/dL)
– Comune, potenzialmente letale
• Chetoacidosi diabetica
– DM tipo 1 per traumi, infezioni, infarto miocardico (mortalità 1
– 4%)
• Stato iperosmolare non chetotico
– DM tipo 2, anziani, sviluppo lento (mortalità 10 – 40%)
• Acidosi lattica
– DM t1, per ipossia
– DM t2, inibizione metabolismo epatico del lattato
– Mortalità > 50%

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Esami addizionali: chetonemia
– Quando l’organismo ossida prevalente acidi grassi si
formano chetoacidi (ac. acetoacetico e β −idrossibutirrico)
in eccesso.
– I’evenienza è legata alla gravità dell’errore metabolico: è
assai più frequente nel diabete di tipo 1 che non in quello di
tipo 2
– L’eccesso di tali acidi (acidi fissi) nel plasma può spostare
il pH del sangue a valori bassi (acidosi) sfociando nel coma
– Per evidenziare il fenomeno si può utilizzare:
 Ricerca della chetonuria
 Determinazione del β -idrossibutirrato del sangue
 (Emogasanalisi)

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CH3-CO-CH2-COO-
Aceto-acetato
NADH + H+ 20 % H+

NAD+ CO2
β -idrossibutirrato DH

CH3-CHOH-CH2-COO- CH3-CO-CH3
β -idrossibutirrato Acetone
78 % 2%

I corpi chetonici devono essere misurati nelle urine


o nel sangue per una conferma della diagnosi
di chetoacidosi diabetica e per la sorveglianza.

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Esami addizionali: marcatori di autoimmunità

 Nella maggior parte dei casi di diabete di tipo 1 la


distruzione delle cellule β del pancreas è mediata da
cellule T.
 Tali forme di diabete appartengono alla categoria 1A (anche
denominata IMD, diabete immuno-mediato).
 Nell’85-90% degli individui con IMD alla prima osservazione
è possibile dimostrare la presenza di marcatori di
autoimmunità (vedi tabella seguente).
 Una parte minore dei diabetici di tipo 1 (tipo 1B, idiopatico)
sono di eziologia ignota e non hanno evidenza di
autoimmunità.
 Circa il 10-15 % degli adulti con diabete di tipo 2 sono
positivi per marcatori di autoimmunità, in particolare GADA

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Marcatori di autoimmunità di utilità clinica

Auto-anticorpo Frequenza
(diabete tipo 1)
Anti-citoplasma delle cellule 70 – 80 %
insulari (ICA)
Anti-glutammato 70 – 80 %
decarbossilasi (GADA)
Anti-antigeni associati ~ 60 %
all’insulinoma (IA-2A e IA-2β A)

Anti-insulina (IAA) adulti: < 10% bambini:


~ 50%
Prof M Panteghini - Università degli Studi di Milano, 2008 59
Esami addizionali: insulina e C-peptide

– La insulina ed il C-peptide possono essere


abbastanza agevolmente misurati nel plasma
(metodi immunochimici automatizzati)
– Nonostante ciò, e nonostante il fondamentale
ruolo dell’insulina nel diabete, il significato e
l’utilità clinica di tali misure è controverso, sia in
relazione alla diagnosi/sorveglianza sia nella
differenziazione tipo 1/tipo 2.
– Di maggiore interesse appare la misura, diretta o
indiretta, della resistenza all’insulina nella
diagnosi di sindrome metabolica.

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Metabolic Syndrome
Synonyms

• Insulin resistance syndrome


• Syndrome X
• Dysmetabolic syndrome
• Multiple metabolic syndrome

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General Features of the
Metabolic Syndrome
• Abdominal obesity
• Atherogenic dyslipidemia
– Elevated triglycerides
– Small dense LDL particles
– Low HDL cholesterol
• Raised blood pressure
• Insulin resistance (± glucose intolerance)
• Prothrombotic state
• Proinflammatory state

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Aumentata mortalità per eventi CV
nei pazienti con sindrome metabolica
Sindrome metabolica No sindrome metabolica
15
RR (IC 95%): 3,55 (1,98-6,43)
Rischi cumulativo (%)

10

0
0 2 4 6 8 10 12 14
Follow-up (anni)
Lakka HM et al. JAMA 2002;288:2709

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Metabolic Syndrome
Diagnosis is established when ≥ 3 of these risk factors are present
Risk Factor Defining Level
Abdominal obesity
(Waist circumf.)
Men >102 cm
Women >88 cm
Triglyceride ≥ 150 mg/dL
HDL-Cholesterol
Men <40 mg/dL
Women <50 mg/dL
Blood pressure ≥ 130/≥ 85 mm Hg
Fasting glucose ≥ 110 mg/dL
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Metabolic Syndrome
Causes

• Acquired causes
– Overweight and obesity
– Physical inactivity
– High carbohydrate diets (>60% of energy
intake) in some persons
• Genetic causes

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Metabolic Syndrome
Therapeutic Objectives

• To reduce underlying causes


– Overweight and obesity
– Physical inactivity
• To treat associated lipid and non-lipid risk factors
– Hypertension
– Prothrombotic state
– Atherogenic dyslipidemia

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Diabetes Mellitus

In ATP III, diabetes is


regarded as a
CHD risk equivalent

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Probability of Death for CHD in Patients
With Type 2 DM and in Nondiabetic
Patients, With and Without Prior MI
100

80
Survival (%)

60

40 Nondiabetic subjects without prior MI


Diabetic subjects without prior MI
Nondiabetic subjects with prior MI
20
Diabetic subjects with prior MI

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Haffner SM et al. N Engl J Med 1998;339:229 Years
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Changing Mortality Rates Over Time for CHD in
Patients With and Without Diabetes
(Gu K et al. JAMA 1999;281:1291)

Diabetic Nondiabetic
18 17
Men
16
per 1,000 person-years

14.2 (NHANES I, 1971–75)


Mortality rate (%)

14 Men
12 (NHEFS, 1982–84)
Women
10
(NHANES I, 1971–75)
8 7.6 7.4
6.8 Women
6 (NHEFS, 1982–84)
4.2
4
2.4 1.9
2
0
}

}
}

}
-16.6% +10.7% -43.8% -20.4%
(P = 0.46) (P = 0.76) (P < 0.001)(P = 0.12)
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Lipoproteins in Diabetes
Controls T 1 DM T 2 DM

Fasting glucose, 88 ± 9 202 ± 86 182 ± 49


mg/dL
HbA1c, % 4.7 ± 0.5 6.9 ± 1.1 6.9 ± 1.4
Total cholesterol 211 ± 44 198 ± 41 226 ± 41
mg/dL
Triglyceride, 133 ± 65 81 ± 30 171 ± 85
mg/dL
HDL cholesterol, 60 ± 10 63 ± 22 48 ± 11
mg/dL

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Dyslipidemias in Adults with Diabetes
Framingham Heart Study

MEN WOMEN
Garg A et al. Diabetes Care 1990;13:153 Normal DM Normal DM
Increased cholesterol 14% 13% 21% 24%

Increased LDL 11% 9% 16% 15%

Decreased HDL 12% 21% 10% 25%

Increased triglycer. 9% 19% 8% 17%

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Dyslipidemia in Diabetes

Increased Decreased
 Triglycerides  HDL
(VLDL)
 Apo A-I
 Small dense
LDL

 Apo B

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Diabetic Dyslipidemia
• Lipoprotein pattern: atherogenic dyslipidemia
(high Tg, low HDL, small dense LDL particles)
• LDL-cholesterol goal: <100 mg/dL
• Baseline LDL-cholesterol ≥ 130 mg/dL
– Most patients require LDL-lowering drugs
• Baseline LDL-cholesterol 100–129 mg/dL
– Consider therapeutic options
• Baseline triglycerides: ≥ 200 mg/dL
– Secondary target of therapy

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Schema raccomandato per il controllo
del paziente diabetico

Parametro Frequenza suggerita


Glicemia (anche automisuraz.) 1-4 volte/sett.
GlicoHb 2-4 volte/anno
Albuminuria/creatininuria 4 volte/anno
Profilo lipoproteico (incluso Apo) 4 volte/anno
Creatinina siero e stima GFR 4 volte/anno

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