Malattia di Parkinson

La malattia di Parkinson fu descritta per la prima volta migliaia di anni fa dalla medicina indiana e cinese; la
prima descrizione formale fu pubblicata nel 1817 ad opera di un chirurgo londinese di nome James
Parkinson a cui si deve l’intuizione e la sistematizzazione di una sindrome caratterizzata da tremori
involontari, forza muscolare diminuita e tendenza a piegare il corpo in avanti, mentre sensibilità ed
intelligenza risultano integre. Solo negli anni successivi intorno al 1877 Althaus e Charcot aggiunsero ai
sintomi la rigidità muscolare e la bradicinesia.

Il Parkinson dopo l’Alzheimer è la patologia neurodegenerativa più diffusa. Secondo stime dell’OMS
l’incidenza della MP in Europa è dello 0,5% per un totale di circa un milione di persone; essa tende ad
aumentare con l’età che risulta massima intorno ai 60 anni, mentre solo il 10% dei pazienti contrae la
malattia di un’età precedente.

Tra i fattori di rischio annoveriamo l'esposizione ai fitofarmaci e idrocarburi solventi, a tossine ambientali
(con maggior prevalenza nelle aree agricole), tossine industriali ed inquinanti e metalli pesanti. Da citare è
inoltre l’MPTP, un composto secondario che si forma in seguito alla sintesi della meperidina (un farmaco
analgesico). È una sostanza neurotossica capace di provocare sintomi analoghi alla MP. L’MPTP è in grado di
attraversare la BEE, penetrare nelle cellule gliali dove le monoammino ossidasi -B (MAO-B) lo ossidano in un
composto tossico, l’MPP+. Tale derivato, da un lato compete con la dopamina per il reuptake (La
ricaptazione in neurologia è quel processo mediante il quale il neurotrasmettitore che si trova nello spazio
intersinaptico viene riassorbito a livello della membrana pre-sinaptica. Qui può essere inglobato nelle vescicole per un
nuovo utilizzo) diminuendone la quantità intracellulare ed aumentando di conseguenza la degradazione
extracellulare, e dall’altro porta a deplezione dei livelli intracellulari di ATP bloccando la respirazione
mitocondriale causando stress ossidativo fino a morte neuronale. Tale fenomeno non avviene solamente
nella SNpc (ricchi di neuroni dopaminergici) ma anche in altre regioni celebrali dando luogo ad un preciso
pattern migratorio e sintomatologico che se valutata attentamente può consentire al clinico una pronta
diagnosi e una terapia precoce; secondo tale pattern, i primi nuclei interessanti sono i nuclei motori del
nervo vago e quelli del locus coeruleus (nel tronco encefalico, maggior sito di produzione di noradrenalina). In
seguito si ha l’interessamento dei neuroni della Snpc e dell’amigdala, fino ad un interessamento corticale.

La Snpc viene funzionalmente considerata come come componente dei nuclei della base. Sapendo i
meccanismi fisiologici che ci sono alla base, in un individuo sano il rilascio di DA nello striato induce
un’attivazione della via diretta facilitante il movimento ed un’inibizione della via indiretta, inibente il
movimento con conseguente facilitazione motoria. Risulta perciò chiaro che la riduzione degli input
dopaminergici striatali che si realizza nel pz affetto da MP (lo striato riceve afferenza glutammatergiche dalla
corteccia celebrale e afferenze dopaminergiche dalla SNpc) indurrà una mancata attivazione della via diretta e
una mancata riduzione dell’attività della via indiretta con conseguente riduzione della trasmissione
eccitatoria talamo corticale e con conseguente perdita dell’attivazione delle aree corticali coinvolte nella
progammazione e nella regolazione del movimento e quindi causa di difficoltà motorie.

La comparsa dei sintomi si ha quando si raggiunge una degenerazione di circa il 70%-80% dei neuroni.

Negli anni 90 si incomincia a capire che la malattia non può essere determinata solo da sostanze esterne ma
si inizia a considerare la malattia di Parkinson come una malattia multifattoriale complessa causata da una
combinazione di invecchiamento, fattori ambientali e fattori genetici.

Tra gli aspetti genetici della malattina, proteine e geni coinvolti sono:

-Park 1: gene localizzato sul cromosoma 4, codifica per l’alfa sinucleina. Il prodotto del gene modificato sarà
una proteina anomala che, a concentrazioni elevate si accumula formando degli aggregati fibirllari vedi
quad. Le modifiche a carico del gene possono essere duplicazioni, mutazioni puntiformi o mutazioni di geni
preposti al catabolismo.
-Park 2 : parkina, riscontrata nelle forme giovanili di parkinson, è una proteina che si trova nel citosol
cellulare, è una componente del sistema ubiquitina-proteosoma, un complesso proteolitico responsabile
della degradazione intracellulare di proteine danneggiate. Un suo mancato funzionamento porta ad un
deficit di degradazione di proteine intracellulare con loro accumulo, in particolare di alfa sinucleina, ma in
assenza di corpi di lewy

-Park 5: gene UCH-L1 codifica per la proteina ubiquitina-carbossiterminale-idrolasi L1 la cui mutazione porta
ad un’incoretta attività dei monomeri di ubiquitina con accumulo, non solo di alfa sinucleina, che non viene
degradata e forma i CL, ma anche degli stessi monomeri di ubiquitina

-Park 6 e Park 7 sono dei geni mitocondriali la cui alterazione causa deficit nella funzionalità mitocondriale
con conseguente stress ossidativo

Park 8: codifica per la dardarina, una chinasi probilmente resoponsabile di stress ossidativo

Vediamo dunque come ci siano diversi fattori che contribuiscono alla formazione della cascata di eventi che
caratterizzano il pz parkinsionano: stress ossidativo, infiammazione, aggregazione di proteine, exocitosi,
disfunzione mitocondriale.

Quadro clinico
In genere vi è una componete sintomatologica non motoria che precede quella motoria. Distinguiamo due
gruppi di manifestazioni:

- Manifestazioni principali motori: tremore a riposo, rigidità e ipertonia, bradicinesia/ipo-acinesia,

alterazioni della deambulazione.
- Manifestazioni secondarie che si dividono in
1) Sensitive: dolore causato dalla compressione delle terminazioni nervose a causa della rigidità e
del mantenimento prolungato nel tempo della stessa postura e parestesia
2) Autosomiche: ipotensione, stipsi (per compromissione della muscolatura viscerale), disturbi
sessuali, iperidrosi, disturbi urinari
3) Psicopatologiche: depressione, disturbi del sonno, demenza
- Altri sintomi sono: anosmia, micrografia, disartria ipocinetica, scialorrea (difficoltà nella
deglutizione)
-

STADI DI BRAAK 6 stadi progressivi di degenerazione ascendente e perdita funzioni progressive.

Evoluzione: 1)Sintomi pre motori 2)Sintomi motori 3) Fase complicata di malattia

TREMORE: movimento involontario, ritmico, sinusoidale, oscillatorio di una o più parti del corpo, prodotto
da contrazioni sincrone od alternate di muscoli antagonisti. Si evidenzia quando il pz è a riposo
diversamente dal tremore essenziale, dal tremore distonico e dal tremore cerebellare. Alla comparsa è
unilaterale, localizzato alla mano e al braccio per poi estendersi a gamba e piede omolaterale per poi
interessare anche gli arti controlaterali. Scompare durante il movimento ed il sonno.

RIGIDITA’: è un aumento della resistenza alla mobilizzazione passiva dei muscoli. A differenza della spasticità
ipertonica da lesione di vie piramidali che si manifesta nei muscoli antigravitari, la rigidità da ipertono
plastico da lesione di vie extrapiramidali coinvolge sia i muscoli agonisti che antagonisti, i quali se mobilizzati
passivamente mantengono la posizione assunta (perciò anche detto rigidità a tubo di piombo). È possibile
riscontrare il “fenomeno della troclea” ovvero un cedimento a scatti della rigidità come se l’articolazione
fosse una ruota dentata. La rigidità è inoltre responsabile dell’atteggiamento captocotmico dei pz che
consiste nella flessione del capo sul tronco e nella flessione delle gambe che compare in stazione eretta ma
scompare in posizione supina. Riscontriamo inoltre una rarità dell’ammiccamento, con occhi sgranati (segno
di Stellwag), formazione della cosidetta facies ipomimica

MARCIA: Passo corto, lento (“piccoli passi”) con strisciamento e trascinamento dei piedi. Riduzione
sincinesie assiali e pendolari. Poiché il pz ha difficoltà ad iniziare il movimento, dopo un primo momento di
difficoltà, il movimento viene ripreso con una progressiva accelerazione della camminata, a volte fino a
cadere (fenomeno della festinazione). Turn-hesitation (difficile rotazione), Freezing (piede
incollato/”ghiacciato” a terra), specie nei passaggi in spazi angusti, sotto le porte, o con variazione di colore
del pavimento

BRADICINESIA o ACINESIA: Globale riduzione della motilità volontaria, automatica e riflessa, associata a
difficoltà ad iniziare movimenti (start-hesitation), ipomimia, riduzione riflesso di ammiccamento, riduzione
sincinesie, disfonia, voce monotona, difficoltà ad alzarsi da seduti, micrografia, freezing. È pressoché sempre
presente e peggiora nel tempo.

INSTABILITA’ POSTURALE: è il segno motorio più tardivo e consiste nell’incapacità di effettuare rapide
correzioni posturali.
 Paralisi sovranuclare progressiva
Patologia degenerativa, estremamente grave, lentamente progressiva, che coinvolge il SNC a livello dei
gangli della base, della corteccia cerebrale e del cervelletto da cui deriva la definizione di sopranucleare. Ha
un’incidenza di 1.1/100.000 abitanti con un esordio in genere dopo la 4° decade di età. Non esiste una
terapia patogenetica in grado di rallentarne il decorso.

Si manifesta come una sindrome acinetico-rigida simmetrica (rigidità soprattutto assiale/prossimale)

accompagnata da precoce instabilità posturale, sintomo più invalidante, e frequenti cadute (soprattutto
all’indietro). La postura del capo è tipicamente in estensione, spesso con retrocolllo, a differenza della
postura in anteflessione nel Morbo di parkinson (MP) e l’anterocollo nell’atrofia multisistemica (MSA). La
deambulazione è cauta su base allargata. Altro aspetto classico della PSP è una sindrome pseudobulbare

La causa della PSP è sconosciuta. E’ tuttavia noto che la PSP si associa all’accumulo abnorme di una proteina
nel cervello chiamata tau che tende ad interessare tutti i tipi di cellule nervose e che può essere osservata
direttamente all’esame autoptico. La causa alla base dell’aggregazione e dell’accumulo di proteina tau è
sconosciuta. La PSP non è una malattia ereditaria e non si diffonde direttamente da persona a persona.
Infine, ad oggi, non sono state identificate chiare relazioni con eventuali fattori ambientali.

Diagnosi:

CRITERI DI INCLUSIONE

- Esordio a partire dai 40 anni con decorso progressivo

- Instabilità posturale con cadute
- Lentezza dei movimenti saccadici vertciali (PSP possibile)
- Paralisi S.N. dello sguardo verticale (PSP probabile)

CRITERI DI SUPPORTO

-disfunzione cognitivia frontale o sotto-corticale

-rigidità assiale

-disfagia e disartria pseudo bulbare

-blefarospasmo /aprassia dell’apertura degli occhi

CRITERI DI ESCLUSIONI

-encefalite

-psicosi non dovuti dal trattamento dopaminergico

-disturbi disautonomici inspiegati

-segni di parkinsonismo come tremore in cui in questi pz non c’è tremore

Terapia: anticolinergica con le quali si mantiene una condizione di stasi, tossina botulinica sulla distrofia e
altre terapie sintomatiche.