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25 Ottobre 2018

Prof Ferrarese

MALATTIA DI PARKINSON
Nella lezione di oggi si parlerà di un altro gruppo di patologie neurodegenerativa, quelle extrapiramidali,
partendo dal Parkinson, che è la seconda patologia neurodegenerativa in quanto a frequenza dopo
l’Alzheimer.
CENNI STORICI La malattia di Parkinson (PD) è una patologia neurologica degenerativa descritta per la
prima volta nel 1817 (cento anni prima della descrizione dell’Alzheimer), prima della nascita e della
delineazione della neurologia come disciplina, da James Parkinson, che la descrisse nelle sue
caratteristiche cliniche in un saggio in cui la definì come shaking palsy o paralysis agitans. In realtà
questo termine non è appropriato in quanto non si tratta di una forma di paralisi vera e propria, non c’è
un deficit della motilità volontaria, bensì un rallentamento dei movimenti stessi e acinesia. Il termine
shaking si riferisce al tremore a riposo.
Carlsson nel 1957 descrisse il ruolo della molecola levo-DOPA e della dopamina, che inizialmente si
consideravano precursori delle catecolamine. Carlsson dimostrò che la l-DOPA è essa stessa un
neurotrasmettitore e che si perde con il parkinson. Questo ha dato inizio alla prima terapia neurologica
delle malattie neurodegenerative (e forse la prima terapia neurologica in assoluto, perché il neurologo
era considerato un clinico descrittore dei casi clinici, ma incapace di trattarli).
Nel 1967, dimostrata la carenza di dopamina, si è iniziata la terapia con un supplemento esterno di l-
DOPA che ha completamente migliorato il quadro clinico. Fino agli anni ’70, quindi, gran parte della
neurologia era interamente dedicata al parkinson e alla sua cura. In realtà si dava la terapia con l-DOPA
(Cotzias), anche se non se ne conosceva la fisiopatologia, né le cause della deplezione dopaminergica.
Nel 1997 è stata scoperto il ruolo della proteina α-sinucleina nel determinare la morte dei neuroni
dopaminergici e si è cominciato a sviluppare teorie sulla patogenesi delle malattie neurodegenerative.
Negli ultimi 20 anni, si sta molto studiando circa i meccanismi neurobiologici del danno causato dal PD,
ma non si è ancora arrivati a dei trial in fase 3 (come nell’Alzheimer) per cercare di bloccare la malattia,
ma la terapia di cui disponiamo è ancora di tipo sintomatico.
Epidemiologia
L’incidenza della patologia è correlata all’età e
aumenta con essa; tuttavia, a differenza del
morbo di Alzheimer, che continua ad aumentare
anche dopo i 90 anni, in questo caso vi è un picco
attorno agli 85 seguito da una diminuzione
dell’incidenza.
L’incidenza è di poco maggiore negli uomini
rispetto alle donne; si suppone che alla base di
questa differenza ci sia il ruolo protettivo
sostenuto dagli estrogeni. Infatti, dopo la
menopausa, anche per le donne sale l’incidenza.
DIAGNOSI CLINICA
La diagnosi di PD è soprattutto clinica, basata
sulla rilevazione di segni motori cardinali (SMC). Il neurologo, infatti, è in grado di diagnosticare il
Parkinson già mentre il paziente entra in ambulatorio, perché i segni motori sono abbastanza tipici e
riconoscibili, pur non essendo l’unica manifestazione di malattia.
1. Tremore:
▪ è un tremore di riposo, in genere scompare quando viene mosso l’arto con un
movimento volontario
▪ soprattutto distale, (si dice “nel contare le monete o le pillole”) coinvolge
soprattutto le mani e in particolare il pollice rispetto alle altre dita
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▪ 3-6 Hz (70-90% dei casi)
▪ Si associa spesso un tremore posturale (specie nelle fasi iniziali), il che pone il quadro
in diagnosi differenziale con il tremore essenziale (che è più posturale). Il tremore
posturale insorge nel mantenimento di una postura
2. Rigidità
▪ Patognomonico del PD (assente nel tremore essenziale)
▪ Ipertono plastico, cioè aumento di tono uniforme durante l’esecuzione di tutto il
movimento,
▪ Fenomeno della troclea o ruota dentata (ipertono particolarmente accentuato a polsi
e gomito)
3. Acinesia – Bradicinesia
▪ Acinesia: globale riduzione della motilità (volontaria, automatica, associata e
riflessa)
▪ Bradicinesia: Lentezza e faticabilità dei movimenti volontari
▪ Pz immobile, inespressivo, gestualità automatica e riflessa notevolmente impoverita.
Si parla di facies statuaria o di cera per intendere la netta riduzione della mimica
facciale. Manca completamente la gesticolazione.
▪ Necessità di volere / pensare attivamente a ogni movimento (disturbo della iniziativa
motoria)
▪ Specifica difficoltà nel compiere movimenti alternati in modo rapido. Test di
movimenti rapidi alternati sono molto utili per smascherare la bradicinesia: prono-
supinazione degli avambracci, aprire e chiudere rapidamente i pugni, toccarsi in
successione il pollice con le punte delle altre dita (dal secondo al quinto dito e
ritorno), battere il piede punta-tallone in successione. Questi movimenti vengono
anche inclusi in scale cliniche di valutazione per dare un punteggio di gravità. Il pz
con PD inizia il movimento ma poi si rallenta progressivamente mentre lo compie.
▪ Esauribilità del movimento. Il paziente inizia a fare il gesto ma si ferma presto a
causa della faticabilità.
▪ Marcia: cammino lento, a piccoli passi, con perdita delle sincinesie pendolari degli
arti superiori per cui il paziente cammina con le braccia vicino al tronco.
▪ Micrografia, tremolante, incerta, dovuta alla difficoltà nel fare movimenti fini e fluidi
▪ Disartria: espressione verbale monocorde e ipofonica, flebile, rauca, come se avesse
una laringite
4. Esordio Asimmetrico: il quadro clinico tende a permanere asimmetrico più o meno a lungo (nel
senso che nell’emisoma in cui è iniziato il tremore, anche la rigidità permane un po’ più grave
che nell’emisoma controlaterale). Questo si nota durante la marcia, perché le sincinesie
pendolari sono solitamente simmetriche, mentre nel PD con asimmetria di esordio un braccio
oscilla meno dell’altro. Sono possibili comunque anche forme in cui la sintomatologia "assiale" è
precoce o predominante.
Un esordio simmetrico deve, invece, far pensare ai parkinsonismi, altre forme neurodegenerative.
5. Instabilità posturale (non è più considerato un criterio diagnostico)
▪ Non viene più considerato un criterio clinico necessario perché riscontrabile solo nel
35-40% dei pz con durata di malattia < 5aa, mentre è spesso il più comune sintomo di
esordio dei parkinsonismi atipici.
▪ Raro all’esordio nel Parkinson tipico, può comparire successivamente nel corso della
malattia

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▪ Il test che permette di valutare l'instabilità è quello di Romberg: il paziente in piedi
è instabile, tende ad aumentare la base di appoggio, e se diamo una spinta tende a
cadere a causa della lentezza dei movimenti di aggiustamento della postura

Nessuno dei segni motori e comportamentali ha comunque, all'esordio, sensibilità o specificità


pari al 100%, ma trovarli associati fa pensare alla malattia di Parkinson, che è l’unico quadro in
grado di offrire contemporaneamente un tale corteo sintomatologico
Sono stati pertanto proposte varie combinazioni dei SMC al fine di identificare differenti livelli di
diagnosi (possibile-probabile). Nel caso in cui sia presente un solo sintomo di esordio non si deve
escludere la diagnosi di Parkinson, che risulta essere possibile (non probabile), e andrà
ulteriormente approfondita.
Si parla di forme tremorigene quando prevale il tremore sulla acinesia e sull’ipertono; viceversa
si parla di forme acinetiche, in cui il tremore può essere assente, ma prevalgono acinesia e
bradicinesia. Queste sono comunque tutte varianti della malattia di Parkinson.
Oltre ai quattro criteri clinici motori e comportamentali, è stato inserito un quinto criterio
farmacologico.
6. Responsività alla l-DOPA
• Presente nel 95-100% dei casi, con risoluzione della sintomatologia parkinsoniana -->
requisito diagnostico necessario (ma non sufficiente).
• Supportato dall’esecuzione di test farmacologici in acuto (con l-DOPA o apomorfina),
dotati di elevato valore predittivo positivo (>90%). L’apomorfina sottocute è un
dopamino-agonista, ancora più rapido nella sua azione, anche se fortemente
emetigeno (necessaria premedicazione con domperidone)
• È possibile anche somministrare la terapia del PD e rivedere il pz dopo qualche giorno
per valutare l’andamento dei sintomi. Se la sintomatologia migliora, è dimostrata la
sua patogenesi da carenza di dopamina.
• La diagnosi clinica di PD può non essere semplice e deve prendere in considerazione
l'esclusione di forme di parkinsonismo atipico o secondario.
• La sicurezza diagnostica è suggerita comunque solo dalla verifica nel tempo del
mantenimento della corrispondenza con i criteri clinici e diviene certa solo con
l'esame autoptico.
• Questi visti fin ora sono sintomi l-DOPA responding, ma ci sono altri sintomi non legati
al sistema dopaminergico, che non rispondono alla somministrazione di l-DOPA e che
non sono strettamente legati alla degenerazione nigrostriatale. Alcuni di questi sono

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(vedi immagine per corretto collegamento con strutture anatomiche e funzionali di
riferimento):
❖ disturbi motori: disturbi della marcia, disequilibrio, freezing (bloccarsi
durante il cammino, specie nell’attraversamento di usci e nel passaggio tra
ambienti diversi, in cui c’è bisogno di uno sforzo attivo di volontà nel
continuare lo schema motorio). Possibile coinvolgimento di strutture
talamiche, del ponte, del locus coeruleus.
❖ disturbi cognitivi: demenza, presente fino al 30-40% dei pazienti
❖ depressione e disturbi comportamentali (per deplezione di serotonina):
coinvolti nuclei del rafe, locus coeruleus, amigdala
❖ allucinazioni, per coinvolgimento del lobo limbico
❖ disturbi del sonno REM Rem sleep behavior disorder: deficit dei sistemi che
normalmente intervengono paralizzando il soggetto durante il sonno, si hanno
quindi movimenti durante la fase REM, come se si “vivessero” i sogni.
Normalmente durante il sonno REM si ha una paralisi flaccida, con movimento
saccadici oculari, il che garantisce che durante il sonno il paziente possa
sognare il movimento senza effettivamente svolgerlo fisicamente. I pz PD
durante il sonno REM tirano calci e pugni, con rischio di lesioni per sé e per i
compagni.
❖ disturbi autonomici: con ipotensione posturale (nelle fasi più avanzate della
malattia), incontinenza vescicale, sudorazione, stipsi ostinata
❖ disturbi olfattivi: iposmia e anosmia
❖ alterazioni cutanee: pelle unta o bagnata
❖ perdita di peso: In genere i pazienti parkinsoniani sono dimagriti, per
disfunzioni ipotalamiche
• Si è visto, studiando retrospettivamente i pazienti, che i disturbi non motori spesso
compaiono qualche anno prima dell’insorgenza dei disturbi motori. È molto
importante coglierli tempestivamente, per diagnosticare la malattia al suo esordio e
instaurare delle
terapie adeguate
per rallentare il
processo di
degenerazione. Il
grosso problema è
che questi sintomi
sono aspecifici,
possono comparire
in molti anziani
senza essere
preludio del
Parkinson, gli unici
due più specifici e da indagare sono l’iposmia e il disturbo del sonno REM.
La diagnosi si fa quando i disturbi motori raggiungono una soglia, quindi quando il pz
ne viene invalidato e va dal medico.
Oggi si parla molto di questa fase premotoria, perché quando appaiono i sintomi
motori sono già state perse il 70% delle cellule dopaminergiche, perché fino a quel
punto le cellule superstiti garantivano un compenso tale per cui non era evidente
nessuna manifestazione clinica. La ricerca è in questo momento attiva nel cercare
biomarcatori che indichino una degenerazione dopaminergica subclinica (es. con
l’ausilio di PET o SPECT dei neuroni dopaminergici), identificata la quale si può
intraprendere una terapia protettiva-preventiva disease-modifying.
Sintomi non motori psichici della malattia di Parkinson:
1. Disturbi psicotici:
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a. disturbi della percezione: allucinazioni
b. disturbi del pensiero: deliri
c. disturbi della coscienza: episodi confusionali, disorientamento
2. Deficit cognitivi: demenza. Il 30-40% dei pazienti va incontro a demenza con l’evoluzione della
malattia.
3. Disturbi dell’umore: depressione. La depressione nella PD va riconosciuta ed è molto particolare,
perché ha delle differenze fondamentali rispetto alla depressone in soggetti non affetti da PD:
▪ maggiore quota d’ansia (associata ad ansia nei 2/3 dei casi= depressione agitata)
▪ intensa componente apatica (anedonia, incapacità di provare piacere). La
dopamina è coinvolta nei sistemi mesolimbici che fanno capo al lobo limbico per la
tematica del reward, la ricompensa. Con un deficit di dopamina si ha la perdita
della motivazione e il paziente appare apatico, passivo
o perdita di interessi
o perdita di motivazioni
o passività comportamentale
▪ ideazione suicida, ma rari comportamenti suicidi (a differenza dei veri depressi)
▪ minore senso di fallimento
▪ minore senso di colpa e di autoaccusa
▪ maggiore irritabilità
▪ maggiore disforia
▪ Andamento temporale BIFASICO della depressione durante il decorso della PD: la
depressione accompagna un po’ tutta la malattia, spesso la precede, si accentua al
momento della diagnosi, e dopo l’instaurazione di una terapia è possibile che
questa scompaia (fase di honeymoon in cui sta meglio e tono umore torna
normale). La fase di honeymoon dura in genere qualche anno. La depressione
ricompare infine in una fase più tardiva di malattia in cui si ha scompenso
terapeutico e insorgono le complicanze della PD, vista la mancanza attuale di
disease-modifying drugs.
Decorso della malattia: Esordio asimmetrico, sfumato. Forma neurodegenerativa difficile da
riconoscere nelle sue fasi più precoci. Il paziente arriva anni dopo l’inizio dei disturbi motori, e solo a
posteriori si ricostruisce la storia dei disturbi non motori.
LA STADIAZIONE CLINICA: I CRITERI DI HOEHN E YAHR
I sintomi possono essere classificati in base alla gravità, in quanto si tratta di una malattia
neurodegenerativa che evolve nel tempo. Sono stati identificati diversi stadi di progressione di malattia
secondo la classificazione di Hoehn-Yahr:
Stadio 1. Sintomatologia unilaterale o emiparkinson. Il paziente non è ancora invalidato. Si hanno fine
tremore a riposo e eventualmente lieve ipertono plastico alla mobilizzazione passiva, senza limitazione
funzionale. Deambulazione può essere normale.
Stadio 2. Sintomatologia bilaterale senza alterazioni posturali. Il paziente ha ancora una autonomia
completa, non ha grossi deficit, cammina.
Stadio 3. Sintomatologia bilaterale con alterazioni posturali ed invalidità medio-moderata, per il
rallentamento nel cammino: il paziente inizia ad assumere una posizione camptocormica, caratterizzata
da ipercifosi dorsale con iperestensione cervicale e scomparsa della lordosi lombare unita alla
semiflessione di anche e ginocchia. Tutto questo si accompagna ad un grado iniziale di invalidità per la
lentezza dei movimenti, che determinano la necessità per il paziente di essere seguito, a causa delle
difficoltà nella gestione della vita quotidiana.

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Stadio 4. Sintomatologia bilaterale con alterazioni posturali ed invalidità severa: il paziente è ancora in
grado di stare in piedi, cammina, ma è molto rallentato in tutti gli atti. Le alterazioni posturali sono
accompagnate da grave camptocormia e spesso il paziente si blocca (freezing). L’invalidità comincia ad
essere severa, il paziente rimane in grado di camminare anche se risulta molto impedito, lento e spesso
necessita di assistenza nello svolgimento delle attività quotidiane.
Stadio 5. Invalidità totale: il paziente ha bisogno di assistenza per lo svolgimento di qualsiasi tipo di
azione, è del tutto incapace di mantenere la stazione eretta e di deambulare. Prima dell’avvento della
terapia questi pz finivano nei ricoveri perché non erano gestibili, mantenuti in letto o sedia a rotelle,
sembravano catatonici, andavano incontro a complicanze dell’immobilità e spesso ne morivano (piaghe,
infezioni).
Questo è il decorso naturale della malattia non trattata, che, nel giro di 5-10 anni, porta alla perdita
completa di autonomia, ad invalidità e allettamento, condizioni che determinano ulteriori
problematiche, come il decubito. La morte sopraggiunge per complicanze legate alla malattia. Il quadro
attuale è un po’ cambiato, grazie all’introduzione della terapia. Attualmente è raro vedere pazienti in 4°
o 5° stadio. Questa infatti è stata la prima malattia neurologica per la quale si è trovata una cura
farmacologica in grado di rallentare i sintomi, anche se non in grado di curarla. L’esordio precoce (40-50
anni) di malattia è segno di una maggior gravità e una peggior prognosi per il paziente.
Un’altra scala molto utilizzata e molto più approfondita rispetto alla precedente per la valutazione di
molte funzioni, di vita quotidiana, del comportamento e dell’umore, analoga a quella usata per
l’Alzheimer, è la UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale), la quale è basata su un punteggio
massimo di 100 (dove 100 è il massimo della gravità e 0 è un paziente normale). Questa scala è la più
usata quando si studiano nuovi farmaci, i punteggi sono più sofisticati e dettagliati, e si può valutar
meglio il monitoraggio clinico del paziente.
È composta da vari parametri che vanno a esplorare:
• Funzioni mentali, comportamento e alterazioni dell’umore
• Attività giornaliere, cioè l’autonomia del paziente
• Attività motoria con test per valutare la velocità dei movimenti, il grado di ipertono e il tremore.
• Complicazioni della terapia

ANATOMIA PATOLOGICA della malattia di Parkinson


La diagnosi clinica è una diagnosi di probabilità mentre quella di certezza è autoptica, con la rilevazione
di degenerazione molto evidente di neuroni
della sostanza nera.
Nell’immagine: in alto possiamo notare una
situazione di normalità con la sostanza nera ben
rappresentata in un paziente sano, in basso
invece si nota la perdita di sostanza nera
(caratterizzata visivamente da un pigmento
nero: la neuromelanina). A livello microscopico
poi, notiamo come la perdita non sia confinata
alla quantità di pigmento, ma si estende anche
al numero di cellule, infatti si dice che un
paziente per manifestare i primi sintomi di
malattia debba perdere almeno il 70% delle cellule. I neuroni depleti nella PD sono i neuroni
dopaminergici della sostanza nera. Quindi nelle prime fasi c’è degenerazione ma i neuroni rimasti
riescono a mantenere la funzionalità. Questa fase corrisponde, come nell’Alzheimer, alla fase preclinica
in cui c’è già in atto il processo degenerativo, ma non vediamo nulla.
All’interno dei neuroni superstiti si evidenziano i corpi di Lewy, aggregati proteici contenenti diverse
molecole tra cui anche α-sinucleina, indicativi di malattia in atto. Questo dato patologico è visibile sin
dalle prime autopsie ed era stato rilevato prima ancora di sapere quale fosse la causa vera e propria di
patologia.
Andando a studiare meglio le autopsie si è visto che in realtà la perdita di cellule non è solo nella
sostanza nera, né comincia nel mesencefalo in corrispondenza della sostanza nera, ma inizia in strutture
più caudali, come il bulbo, le colonne intermedio-laterali del midollo (dove sono presenti i neuroni
simpatici, colinergici, noradrenergici, serotoninergici), per poi risalire in senso caudo-rostrale verso il
ponte, il mesencefalo e la corteccia (dopo molti anni) ! vari neuroni degenerano, non solo i
dopaminergici nigrostriatali come si pensava all’inizio.
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Si è quindi scoperto che la degenerazione neuronale non è limitata alle cellule dopaminergiche della SN
che proiettano allo striato, ma esiste un coinvolgimento di altri nuclei e sistemi, soprattutto
monaminergici o catecolaminergici, come:
• Neuroni dopaminergici del sistema nigrostriatale che partono dalla sostanza nera e mandano
proiezioni al caudato e al putamen (linee rosse a destra)
• Fibre dopaminergiche che dall’area tegmentale ventrale mandano proiezioni in zone limbiche, in
particolare alla sostanza innominata e amigdala (linea rossa a sinistra) ! sistema mesolimbico
(comportamento)
• Fibre noradrenergiche
che dal Locus Coeruleus
proiettano al diencefalo o ad
altre zone del tronco cerebrale
(verde nella immagine)
• Fibre serotoninergiche
che dai nuclei del rafe
proiettano in modo diffuso a vari
livelli (corteccia, nuclei della
base, tronco encefalico). (giallo)
• Neuroni colinergici
pregangliari della catena del
simpatico.
Teoria vagale: il nucleo motore
dorsale del vago manda
proiezioni colinergiche che
innervano vari visceri
addominali. Recentissimi studi
hanno dimostrato che le
inclusioni più precoci di corpi di
Lewy si trovano nei neuroni del
vago. Questo avvalora l’ipotesi
che ci sia una componente
intestinale nella PD, che ci siano
dei gangli intestinali
precocemente coinvolti nella
degenerazione, e che poi la
degenerazione proceda in modo
centripeto verso il SNC. Questo
renderebbe conto della stipsi,
che è uno dei primi sintomi che
compaiono nei pz con PD,
quando ancora non sono presenti
disturbi motori.
(Questi studi hanno determinato
l’affermarsi di nuove teorie circa la
trasmissibilità dell’α-sinucleina, da
neurone a neurone con una modalità
prion-like.)

RUOLO DELLA DOPAMINA


Al centro del disturbo motorio, che è il principale e il più ostacolante, vi è la deplezione della dopamina.
Questa scoperta non è stata immediata, infatti dopo 100 anni dalla scoperta della malattia e dalla
scoperta della degenerazione della sostanza nera non si sapeva ancora che ruolo avesse la dopamina.
• 1913: Guggenheim isola la Dopamina e ne studia gli effetti farmacologici, concludendo che essa
“non è molto attiva dal punto di vista farmacologico”. Si pensava fosse solo un precursore di
catecolamine e noradrenalina.

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• 1957: Carlsson, che lavorava a Washington in un laboratorio dove si stavano studiando le
catecolamine, osservando un modello di coniglio in cui si era prodotta una deplezione di catecolamine
somministrando reserpina, notò che, oltre ad avere ipotensione, il coniglio era acinetico e immobile
come il pz parkinsoniano. Provò quindi a somministrare l-DOPA e si accorse che l’acinesia migliorava.
Anche bloccando la produzione di noradrenalina, la somministrazione di l-DOPA migliorava la
sintomatologia del coniglio, quindi Carlsson ipotizzò che la l-DOPA stessa, metabolizzata a dopamina,
fosse la sostanza che determinava i sintomi motori, e la cui carenza era coinvolta nel Parkinson.
Riassumendo le scoperte di Carlsson sono:
- la dopamina è un neurotrasmettitore
- una sua carenza è responsabile dei sintomi motori presenti nella malattia di Parkinson
- somministrando l-DOPA si può curare questa malattia.
• 1960: Hornykiewicz ed Ehringer documentano un grave deficit di dopamina nello striato dei
cervelli di pazienti con Parkinson.
• 1967 Cotzias dimostra l’efficacia terapeutica della L-Dopa: inizia una nuova era nella
farmacoterapia del Parkinson. (Consiglio: leggete il libro di Olivers Saks Risvegli e L’uomo che scambiò
sua moglie per un cappello; guardate il film Awakenings)
Pochi anni dopo, grazie allo studio autoptico su pazienti con PD, si confermò questa teoria e questo
portò alla vincita del Premio Nobel per Carlsson.
Meccanismo di azione della DOPAMINA:
Negli anni è stato dimostrato che la DA è un neurotrasmettitore
immagazzinato nelle vescico sinaptiche che deriva dalla L-DOPA,
derivante a sua volta dalla tirosina (un aminoacido presente nella dieta)
per opera della tirosina idrossilasi. La tirosina idrossilasi è un marcatore
dei neuroni dopaminergici, e la trasformazione della tirosina in l-DOPA è il
limiting step nel pathway di formazione della dopamina.
La dopamina è il neurotrasmettitore mancante e deriva per
decarbossilazione dalla L-DOPA, per azione della DOPA-decarbossilasi,
enzima tipico dei neuroni dopaminergici. La dopamina poi viene
immagazzinata tramite trasportatori specifici in vescicole presinaptiche
che al bisogno vengono liberate per far fuoriuscire il neurotrasmettitore.
Questo agirà sui recettori postsinaptici, andando a trasmettere l’impulso.
I recettori postsinaptici sono recettori metabotropici, attivano secondi
messaggeri che modulano l’apertura di canali ionici.
Ad oggi esistono dei test di neuroimaging che permettono di visualizzare
i neuroni dopaminergici, facendo diagnosi di certezza. Esistono due metodiche principali:
• FD-PET: la tecnica è quella della PET e il tracciante utilizzato è L-DOPA marcato con fluoro
(fluorodopa), il quale emette positroni. Scansioni FD-PET nei malati di Parkinson, dimostrano una
captazione diminuita nello striato. La PET non è sempre disponibile ed è abbastanza costosa. Si ha una
denervazione dopaminergica.
• β-CIT-SPECT: rimane l’esame più utilizzato e più utile nella diagnosi di PD in fase iniziale o nei
casi dubbi in cui serve una conferma diagnostica; può essere utilizzata per distinguere un tremore
funzionale da un tremore iniziale da PD. Questa tecnica utilizza come tracciante il β-CIT che marca i
trasportatori presinaptici della DA (il test, infatti, è chiamato DAT-Scan, dopamine transporter scan). Se
ho un deficit di questi trasportatori documentiamo una degenerazione dei terminali dopaminergici.
Maggiore è la perdita di questi ultimi maggiore sarà la gravità della malattia. ß-CIT-SPECT scansioni mostra una captazione
diminuita soprattutto nel putamen posteriore, questa captazione diminuisce sempre più all’aumentare della gravità del PD;
inoltre caratteristica tipica del Parkinson idiopatico è la captazione asimmetrica, con deficit localizzato al lato opposto rispetto
all’emisoma dove sono comparsi i primi sintomi e segni di parkinsonismo (tremore, rigidità e bradicinesia).

La DA è coinvolta nella modulazione del movimento attraverso i circuiti neuronali delle vie diretta e
indiretta, localizzati a livello dei gangli della base. In particolare la DA facilita la via diretta e inibisce
quella indiretta, dando come effetto un freno sull’output.

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La Dopamina è prodotta dalla parte compatta della sostanza nera che manda proiezioni nigrostriatali, ed ha un duplice ruolo
nelle due vie. Nella diretta la dopamina agisce sui recettori D1, che svolgono un’azione attivante, facilitatoria sul movimento
mediante
stimolazione del
talamo e
rinforzo del
messaggio
diretto alla
corteccia; e sui
recettori D2 che
hanno azione
inibitoria sulla
via indiretta
(che ostacola il
movimento
mediante
inibizione del
talamo). Non
sono recettori
che aprono o
chiudono canali,
quindi non
danno IPSP o
EPSP, ma sono
recettori metabotropici, aumentano c-AMP, nel caso di D1, o lo riducono, in caso di D2. La disponibilità di questi secondi
messaggeri va a modulare la trasmissione della via e ad esempio c-AMP aumentato attiva delle chinasi, che vanno a fosforilare i
recettori per il glutammato, perché questa via è attivata dal glutammato che scende dalla corteccia cerebrale.

La dopamina serve a modulare le due vie e a renderle più o meno responsive agli influssi che vengono dalla corteccia. Questa
modulazione è alla base della plasticità sinaptica, infatti va a rinforzare queste due vie e quindi gli schemi motori, infatti nei
nuclei motori è depositata la memoria implicita degli atti motori, che diventano automatici perché sono inscritti a questo
livello. Per cui se abbiamo una perdita di cellule dopaminergiche vengono meno questi influssi che sono facilitanti sulla via
diretta, la quale si assottiglia e va a eccita meno l’output.

La perdita di dopamina facilita la via indiretta che non viene più inibita, quindi il neurone che è gabaergico, aumenta l’attività e
va a sua volta a inibire il pallido, il quale va a inibire il nucleo subtalamico di Luys. Esso è un nucleo eccitatorio
glutammatergico che va a eccitare l’output.
Alla fine si ha un’iper-attivazione dell’attività del nucleo subtalamico, il quale è
glutammatergico, eccitatorio, e va continuamente a stimolare la sostanza nera peggiorando il
meccanismo di danno con effetto citotossico. C’è, nel PD, un freno sull’attività riverberante. Sarà
questo nucleo ad essere target di un intervento chirurgico di stimolazione cerebrale profonda.
Inoltre, come effetto globale della deplezione di DA nel PD, si ha un freno sull’attività talamica,
utile per il mantenimento dell’attività automatica.
Inoltre esiste una via iperdiretta glutammatergica (eccitatoria) che parte dalla corteccia, la quale manda della fibre
direttamente al STN, scavalcando caudato e putamen (a valle quindi della stimolazione dopaminergica). Questa via iperdiretta
potrebbe rendere ragione della persistenza di alcune capacità di movimento che ritroviamo nella PD.

Patogenesi della malattia di Parkinson: l’MPTP


Fino a trent’anni fa non si conosceva quasi nulla circa le cause eziopatogenetiche di malattia. Quasi
casualmente nei primi anni ‘Ottanta venne fatta una scoperta fondamentale nella definizione
dell’eziopatogenesi della PD. Nell’83 Langston descrive casi di parkinsonismo giovanile dovuti
all’intossicazione con MPTP, una droga sintetica creata nei laboratori della California, che provoca
allucinazioni. Si è visto che l’MPTP veniva ossidato a MPP+ e selettivamente trasportato nei neuroni
dopaminergici, dove svolgeva la sua azione tossica inibendo il complesso 1 della catena respiratoria.
Da questo si evinse che una delle possibili cause di insorgenza di PD potesse essere il blocco della catena
respiratoria. Inoltre, facendo studi su modelli animali, si vide che l’azione neurotossica indotta da MPTP
poteva essere bloccata dalla co-somministrazione di antagonisti dei recettori del glutammato NMDA.
Quindi si è ipotizzato che alla base del danno clinico, in questo modello, ci fosse un deficit di catena
respiratoria mitocondriale che potenziava un meccanismo eccitotossico da stress ossidativo.
Di conseguenza si è ipotizzato che, anche nel Parkison sporadico, ci fosse un meccanismo analogo di
deficit (sistemico) della catena respiratoria. Rispetto agli altri, i neuroni dopaminergici sono i più esposti
al danno ossidativo perché:
1. la dopamina, quando viene degradata, viene decarbossilata e poi ossidata a DOPAC dalle MAO-B,
con produzione di radicale perossido di idrogeno H2O2 (acqua ossigenata)
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2. la dopamina può subire un processo di auto-ossidazione con produzione di radicale superossido
3. la neuromelanina presente nella sostanza nera è molto ricca di Fe2+, che può innescare reazioni
tipo quella di Fenton, con produzione di radicali ossidrilici, attraverso processi ossidativi non enzimatici
! il catabolismo della dopamina porta a un
accumulo di ROS. Alla base del PD, quindi, c’è un
meccanismo di insufficienza di attività
mitocondriale, con un calo di ATP, che favorisce
un accumulo di ROS per il metabolismo della
dopamina e un aumento della sensibilità dei
recettori NMDA al danno indotto dai ROS. Il
deficit energetico determina anche una maggiore
difficoltà alla ricaptazione del glutammato, in
quanto i trasportatori del glutammato sono
inattivati dai ROS e comunque necessitano di
energia. Quindi il glutammato può accumularsi e
danneggiare le cellule con meccanismo
eccitotossico. C’è un continuo bombardamento dei
neuroni dopaminergici da parte dei neuroni
glutammatergici ad essi adiacenti.
La morte cellulare innesca un circolo vizioso in quanto la diminuzione del tono dopaminergico induce un
aumento della stimolazione glutammatergica ad opera del SNT.
Questi meccanismi giustificano la morte selettiva dei neuroni dopaminergici scatenata dal danno
ossidativo e dai meccanismi eccitotossici.
Questa ipotesi sembra spiegare anche la ragione di una così lunga fase prodromica di malattia: infatti la patologia si
manifesterebbe solamente quando viene perso l’equilibrio tra stimolazione dopaminergica e glutammatergica. La diminuzione
della stimolazione dopaminergica consente un aumento del tono glutammatergico, che sappiamo svolgere un’azione tossica sullo
Striato stesso, questo porta ad una rapida progressione della malattia in pochi anni.

Non dimentichiamo inoltre che esistono delle tossine ambientali, come i pesticidi, che agiscono sulla catena respiratoria e
possono essere causa di PD, sia per ingestione acuta accidentale sia sotto forma di fattore di rischio (distribuzione geografica
legata all’uso di pesticidi.

Un enorme passo avanti è stato possibile grazie alle scoperte di genetica. Nel 1997 è stata scoperta la
prima mutazione che determina una forma di Parkinson familiare. Il Parkinson nella maggior parte dei
casi è sporadico ma in un 10-20% dei casi ha trasmissione monogenica, autosomico dominante o
recessivo.
Lo studio di alcune forme con presentazione familiare ha consentito l’identificazione di vari loci
coinvolti nello stress ossidativo, nelle alterazioni mitocondriali, nell’immagazzinamento delle vescicole
sinaptiche per la dopamina.
In particolare una mutazione del gene PARK 1, che codifica per l’α-sinucleina, proteina contenuta nelle
sinapsi e nei nuclei, è stata individuata in una famiglia italiana di Contursi, in provincia di Salerno, nella
quale c’era un’alta percentuale di pazienti affetti da PD. Questa stessa mutazione fu poi ritrovata in
Grecia (questo perché sud Italia e Grecia condividono antenati comuni).
Il locus PARK 4 è una triplicazione del gene della α-sinucleina, e dà una forma di Parkinson autosomica
dominante per accumulo centrale della proteina contenuta nei corpi di Lewy, identica alla forma
sporadica. (il meccanismo è analogo a quello visto per l'Alzheimer in cui si ha una forma familiare per
accumulo di APP mutata, e nella sindrome di Down, per trisomia del 21, in cui si ha una iperproduzione
di APP che determina comunque un quadro di Alzheimer). La proteina mutata o la proteina wild-type ma
overespressa determinano il PD in forma autosomica dominante. Una neurologa italiana, Mariagrazia
Spillantini, ha dimostrato che α -sinucleina è proprio la proteina che troviamo nei corpi di Lewy e che è
alla base delle α-sinucleinopatie, infatti questa proteina non si trova solamente nella PD, ma anche in
altre patologie neurodegenerative come la demenza a corpi di Lewy, in cui l’α-sinucleina si diffonde
nella corteccia, e l’atrofia multisistemica che per alcuni versi è molto affine al Parkinson.
Sia nella forma genetica (pe mutazione del gene della α-sinucleina o per la sua overespressione), che in
quella sporadica (per alternazione eccitotossiche ossidative) c’è un deposito di α-sinucleina all’interno
dei corpi di Lewi che appaiono nei neuroni in degenerazione. α-sinucleina è quindi comunque al centro
della patogenesi della malattia, in tutte le sue forme.

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In alcuni casi la malattia può manifestarsi per loss of function delle proteine adibite alla protezione dei
mitocondri e dei neuroni dallo stress ossidativo e
dall’accumulo proteico. Il gene PARK 2 codifica
per la proteina parkina che è una E3 ligasi,
ubiquitina le proteine che devono essere inviate
al proteasoma. Ha inoltre attività di protezione
dei mitocondri danneggiati. In questo caso la
malattia da loss of function del gene PARK2 è
recessiva. Nei soggetti con deficit di parkina c’è
una maggior difficoltà nello smaltimento della
α-sinucleina, con esito in danno mitocondriale.
PARK 6: gene studiato da Enza Maria Valente,
neurologa di Roma. Il gene codifica per la
proteina PINK1, una chinasi mitocondriale che
protegge i mitocondri dallo stress ossidativo,
anch’essa se mutata è responsabile di una forma
di Parkinson recessivo.
PARK7: produce DJ1, scoperta da Bonifati.
Anche DJ1 è una proteina mitocondriale. Causa una forma di PD recessiva.
PARK8: gene responsabile della seconda forma scoperta di PD autosomico dominante, forma più
frequente. Scoperto nei paesi baschi, la proteina prodotta da PARK8 è stata chiamata dardarina: il
termine dardarina deriva dal basco Dardar (tremore); attualmente è meglio conosciuta come LRRK2
(Leucine Rich Repeat Kinase). Questa è una proteinkinasi ricca in ripetizioni di leucina che va a
fosforilare altre proteine e una sua alterazione è una delle cause più frequenti di Parkinson dominante.
Se mutata, porta all’accumulo di α-sinucleina.
Nelle forme sporadiche sono stati evidenziati molti polimorfismi
genetici, che coinvolgono sia il metabolismo della dopamina e
recettori dopaminergici, sia geni che hanno attività
sull’ossidoriduzione e stress ossidativo. Anche nelle forme sporadiche,
quindi, è presente una predisposizione genetica.
Alcuni polimorfismi che danno predisposizione al PD sono: gene per il
recettore della dopamina, glutatione ossigenasi, eme ossigenasi.
Es. polimorfismi del promotore della α-sinucleina facilitano la
malattia, forse determinando un live e aumento nella produzione
della proteina.

CAUSE DEL PARKINSON:


Dunque le cause che portano all’insorgenza di Parkinson possono sia essere ambientali (intossicazione da
sostanze come MPTP, o indotti da pesticidi e diserbanti che vanno a bloccare catena respiratoria,
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manganese) sia genetiche. Tuttavia i PD puramente da cause genetiche e quelli
puramente da cause ambientali sono solo una minoranza.
La maggior parte dei pazienti con PD si trova nella parte centrale della
campana: tali soggetti hanno un insieme di predisposizione
genetica, data dai polimorfismi, e di esposizione ambientale
(es. influenza di una piccola ma continua esposizione ai
tossici nel corso della vita).
Ad oggi la malattia di Parkinson, quindi, è studiata come
una malattia multifattoriale con componente genetica e
ambientale.

La TERAPIA della Malattia di Parkinson


Attualmente:
- Non ci sono ancora trattamenti che bloccano la
neurodegenerazione.
- Si stanno iniziando i primi trattamenti contro
anticorpi anti sinucleina o SIRNA.
- La terapia fatta fin ora è sintomatica, per cui si va a
correggere il deficit dopaminergico.

Farmacocinetica della levo-DOPA


La L-DOPA è il farmaco principe nella cura del Parkinson,
perché passa la BEE. La ratio del farmaco è supplire alla
carenza di dopamina, e il farmaco viene somministrato per
os.
La l-DOPA viene trasformata in DA ad opera della DOPA decarbossilasi, un enzima presente sia sotto
forma circolante che nel cervello. Alternativamente, la levodopa viene trasformata in 3-orto-metilDOPA
ad opera della COMT. L’efficacia della L-DOPA a livello del SNC è attribuibile alla capacità di attraversare
la barriera emato-encefalica, proprietà che invece non possiede la DA (la quale, se somministrata come
tale, avrà un effetto periferico sul cuore e sui vasi ma non un effetto centrale).
La L-DOPA ha comunque degli effetti periferici (causati dalla decarbossilazione periferica in dopamina)
che determinano l’insorgenza di molti effetti collaterali, se usata in monoterapia. Per evitare che questo
succeda, ad oggi, la L-DOPA è sempre somministrata in concomitanza a Carbidopa o Benserazide,
inibitori della DOPA-decarbossilasi attivi solo a livello periferico in quanto incapaci di attraversare la
BEE: la decarbossilazione avviene solo a livello cerebrale, dove non arriva l’inibitore, e non nel circolo
ematico, evitando gli effetti collaterali. Questo crea inoltre un gradiente di concentrazione del farmaco tra il
SNC e la periferia (aumentando la concentrazione periferica) che favorisce la diffusione del farmaco presso la sede
di azione.

La dopamina a sua volta viene metabolizzata da due enzimi, in successione:


● MAO (Mono-Amino-Ossidasi), che producono DOPAC
● COMT (Catechol-O-Methyl Transferase), che portano alla produzione di 3-metil-DOPA
I due metaboliti finali vengono infine convertiti in acido omovanillico (HVA), liberato nel liquor ed
escreto con le urine.
Formulazioni farmacologiche disponibili ad oggi
Esistono delle forme farmacologiche combinate di L-DOPA e inibitori enzimatici, che vengono
somministrati ai pazienti rendendo più facile la somministrazione della terapia.
Tra questi si ricordano:
L-DOPA + carbidopa (Sinemet 100mg/250mg), a breve durata di azione; (Sinemet CR 100/200,
formulazione a rilascio prolungato, meno utiizzata). La carbidopa è un inibitore di DOPA-decarbossilasi.
L-DOPA + benzerazide (Madopar 125/250). Esiste anche la formula simile a rilascio prolungato (Madopar
HBS 125)
L-DOPA metilcloridrato (Levomet, polvere + solvente: 1 mL soluzione=251,2 mg di levoDOPA); (Sirio
compresse effervescenti 125/250). Il vantaggio è che sono adatte in pz con difficoltà alla deglutizione.
Questo farmaco ha effetti molto rapidi, infatti dopo qualche giorno dall’inizio della somministrazione il paziente
sta molto meglio.
Va data lontano dai pasti (almeno un’ora prima), specie se proteici, perché compete con gli amminoacidi
presenti nella dieta. Viene somministrata 3 volte al giorno.

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VANTAGGI della terapia con L-DOPA:
- attualmente rimane il farmaco con maggiore efficacia nel trattamento dei sintomi della malattia
di Parkinson
- virtualmente, tutti i pazienti PD dovrebbero rispondere. In caso contrario, poniamo il dubbio che
la diagnosi non sia PD
- riduce la disabilità e prolunga la capacità del paziente nel mantenere un lavoro e indipendenza
nella vita quotidiana.
- può ridurre il tasso di mortalità.
SVANTAGGI della terapia con L-DOPA:
- dopo un certo periodo di trattamento compaiono effetti avversi, alcuni dei quali molto gravi; tra
questi:
o discinesie: movimenti coreici, distonia
o fluttuazioni motorie
o disturbi neuropsichiatrici: confusione, psicosi, allucinazioni
o sedazione
- il farmaco non tratta tutti i sintomi della PD come ad esempio il freezing (fenomeno per cui il
paziente si blocca come se fosse congelato se deve attraversare una porta o cambiare direzione e
necessita di aiuto per muoversi), l’instabilità posturale, la disfunzione autonomica e la demenza.
Si è discusso a lungo sul fatto di dare la L-DOPA molto presto, soprattutto ragionando in termini di
progressione della malattia. Dato che il metabolismo della L-DOPA determina un forte stress ossidativo,
alcuni studiosi ipotizzavano che la somministrazione di questo farmaco, pur migliorando inizialmente la
sintomatologia, accelerasse la morte dei neuroni dopaminergici conducendo ad un aggravamento precoce
della condizione del paziente.
Dopo un lungo dibattito scientifico si è giunti alla conclusione che l’uso terapeutico di L-DOPA non
accelera la progressione della malattia, e va sempre raccomandato ai pazienti. La carenza della
dopamina disinibisce il subtalamo (che è un nucleo eccitatorio glutammatergico), che continua a
bombardare con il glutammato le cellule dopaminergiche, determinandone la morte. Se si rallenta
questa disinibizione con la levoDOPA, si corregge o almeno rallenta la progressione di questo circuito
alterato.
Farmaci che rallentano il catabolismo della dopamina
Oltre alla L-DOPA si possono utilizzare dei farmaci che rallentano il metabolismo della dopamina, cioè gli
inibitori del catabolismo della DA, che agiscono quindi sulle MAO.
• Selegilina (Deprenyl), inibitore delle MAO-B. Questo farmaco è anche stato proposto come neuro-
protettore, cioè riduce il catabolismo della dopamina e la produzione di radicali all’ossigeno.
Inibendo le MAO-B, si mantiene alto il livello di dopamina e si risparmiano i danni del
metabolismo ossidativo. Consigliato nei pazienti giovani, per il suo effetto sintomatico e
probabile effetto neuroprotettivo.
• Rasagilina e il Safinamide, farmaci più recenti che agiscono sempre sulle MAO
• Entecapone, inibitore delle COMT. Viene somministrato nella sindrome del wearing-off dopo
terapia protratta con L-DOPA. 200 mg da associare ad ogni dose di l-DOPA.
Non è semplice dimostrare la neuro-protezione (intesa come rallentamento nel decorso della malattia)
indipendentemente da un effetto sintomatico, ma è stato fatto uno studio che ha portato
all’approvazione della Rasagilina chiamato ‘Delayed-start trial of Rasagiline in PD’ poi pubblicato sul
New England Jounal of Medicine.
Lo studio è stato condotto
prendendo due gruppi di pazienti,
un “early start”, che sin da subito
inizia con la Rasagilina e che
continua con essa, e un “delayed
start” che inizia con il placebo, per
poi sostituirlo con la Rasagilina.
Nel primo gruppo si è visto un
miglioramento rispetto al secondo
gruppo che si trovava nella fase di
assunzione di placebo. Nel momento
in cui il gruppo delayed start inizia
con la rasagilina, inizia a migliorare,
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salvo poi riprendere a peggiorare nel corso del tempo.
Se l’effetto fosse puramente sintomatico, le due curve a un certo punto dovrebbero convergere e i
pazienti dei due gruppi, sia chi l’ha iniziato prima, sia chi l’ha iniziato dopo, dovrebbero avere lo stesso
end-point finale. Se invece le due curve di andamento della gravità della malattia rimangono separate,
cioè chi ha iniziato prima va un po' meglio rispetto a chi ha iniziato dopo, può significare che questa
differenza sia legata all’effetto neuro-protettivo.
Questo studio non è stato così conclusivo perché con la dose di 1 mg si ha l’effetto neuro-protettivo, ma
alla dose di 2 mg questo effetto neuroprotettivo non è dimostrato. Quindi c’è stata una parziale
dimostrazione dell’efficacia neuroprotettiva di questo farmaco, che comunque viene utilizzato in clinica.
n.b. i farmaci che rallentano il catabolismo della dopamina devono essere captati dai neuroni
dopaminergici superstiti. Meno neuroni superstiti abbiamo, più è difficile modulare la necessità di
dopamina da parte dei recettori post-sinaptici. Sono quindi farmaci che agiscono maggiormente bene
quando il danno neuronale dopaminergico ha risparmiato un numero sufficiente di neuroni.
Agonisti dopaminergici
Un’altra classe di farmaci che è possibile somministrare ai malati di Parkinson è quella degli agonisti
della DA. Questi prescindono dal metabolismo della DA e agiscono stimolando direttamente i recettori
dopaminergici.
Esistono molecole la cui importanza è storica; queste sono le molecole derivate dell’Ergot, dotate di una
certa tossicità e non facili da maneggiare. Tra questi si ricordano:
- Bromocriptina: monoterapia ed in associazione con L-DOPA; D2 agonista; dose: 10-30 mg/die
- Pergolide: monoterapia ed in associazione con L-DOPA; D2 e D1agonista; dose:1.5-4.5 mg/die
- Lisuride: monoterapia ed in associazione con L-DOPA; D2 e D1agonista; dose:0,6-5 mg/die
Attualmente i farmaci più utilizzati sono non-ergotaminici, dopamino-agonisti di seconda generazione,
tra cui:
- Pramipexolo (Mirapexin): monoterapia ed in associazione con L-DOPA; D2 agonista (agisce anche
sui D3); dose: 0.375-4.5 mg/die
- Ropinirolo (Requip): monoterapia ed in associazione con L-DOPA (agisce anche sui D3); D2
agonista; dose: 3-24 mg/die
Questi farmaci in genere vengono somministrati 3 volte/die e sono principalmente molecole con azione D2-
agonista.
La loro efficacia permette la somministrazione a dosi molto basse (si inizia con la dose più bassa,
crescendo fino a raggiungere l’effetto terapeutico).
Apomorfina: Agonista, che però non può essere somministrato per os, ma solo per via parenterale o sottocutanea.
Ha azione sui recettori D1 e D2, non selettivo, che quindi ha come effetto collaterale il vomito. Si usa spesso come
test farmacologico perché è molto rapido: il paziente è bloccato, si dà apomorfina e si sblocca, oppure in altri casi
con infusioni continue.

VANTAGGI dei DA-agonisti:


- hanno un’azione anti-parkinsoniana sia da soli che in associazione con la L-DOPA (da soli sono
meno efficaci)
- minor rischio di complicanze motorie a lungo termine rispetto alla L-DOPA. Se ci sono tanti anni di
terapia ipotetica davanti, è meglio iniziare con i da-agonisti
- non interferiscono con i meccanismi di stress ossidativo legati al metabolismo della DA
- i recettori sono presenti anche sulle terminazioni pre-sinpatiche glutammatergiche, quindi ridurrebbero il
rilascio di glutammato (effetto protettivo)

SVANTAGGI dei DA- agonisti:


- effetti collaterali neuropsichiatrici ancora più potenti della L-DOPA; possono facilitare
l’insorgenza di allucinazioni, delirio e psicosi;
- effetti sedativi;
- così come la L-DOPA non trattano tutti i sintomi della malattia di Parkinson, per esempio il
freezing, l’instabilità posturale, le disfunzioni autonomiche e la demenza

Altri farmaci per il PD


Oltre a queste grosse classi di farmaci, esistono anche farmaci di seconda scelta che possono essere
utilizzati nel trattamento della malattia. Tra questi si ricordano:
- Amantadina (Mantadan): è un farmaco originariamente concepito come antivirale. È un
antagonista non competitivo per i recettori NMDA. L’effetto terapeutico è più limitato se
paragonata ai DA-agonisti e per questo viene data in associazione proprio a questi ultimi, anche
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se può essere data anche in monoterapia. Viene usata solo nelle fasi più avanzate di malattia, in
particolare quando è presente l’effetto On/Off con discinesia.
- Vitamina E: non dà grossi problemi di tollerabilità. Avendo un’azione antiossidante si è ritenuto
che potesse essere utile per combattere lo stress ossidativo alla base del Parkinson.
- Anticolinergici (Biperidene): sono stati i primi farmaci utilizzati nel Parkinson, prima che fosse
scoperto che alla base della patologia c’era un deficit di DA. Sono bloccanti dei recettori
muscarinici. Negli anni ‘50- ‘60 esisteva la “cura bulgara” che sfruttava gli effetti terapeutici
degli estratti di Atropa Belladonna che sembravano migliorare il tremore. L’atropina va ad
antagonizzare i recettori colinergici muscarinici. Questi farmaci agiscono soprattutto sul tremore,
perché nei circuiti dei nuclei della base ci sono interneuroni colinergici che diventano iperattivi
quando c’è un deficit di DA, quindi bloccando i recettori colinergici si riducono un po' i sintomi,
soprattutto il tremore. Questa classe di farmaci è sconsigliata nei pazienti anziani e nei pazienti
con Alzheimer, perché la riduzione di Ach può favorire la demenza e i disturbi di memoria, i quali
generalmente sono già presenti nei pazienti anziani o affetti da AD. L’anticolinergico quindi può
essere usato nel paziente giovane con forma tremorigena, ma non in un paziente anziano.

Esistono delle flow-chart di trattamento che


sono molto utili per orientarsi nella
somministrazione di farmaci a questi
pazienti.
Dapprima si tenta di fare una diagnosi di
certezza, anche attraverso l’uso di imaging:
TAC, per escludere la presenza di un
parkinsonismo secondario, SPECT per
dimostrare la perdita di neuroni
dopaminergici; se la malattia è in fase
iniziale, e quindi in forma lieve e ben
tollerata, si può optare per:
-trattamento non farmacologico, che
prevede interventi di tipo educazionale,
nutrizionale, servizi di supporto ed esercizi;
-terapia farmacologica: è la strategia
preferita, anche per sintomi lievi. Si
preferisce iniziare con una terapia protettiva
con la selegilina, la quale garantisce un
duplice effetto: protettivo dallo stress
ossidativo e sintomatico sul tremore.
A questo punto si fa follow-up e se va male si
inizia una terapia vera e propria più efficace
con il DA-agonisti o la L-DOPA.
Sarebbe preferibile (come dimostra la freccia più grossa nello schema) iniziare la terapia con i farmaci
DA-agonisti, piuttosto che con la L-DOPA, soprattutto se il paziente è relativamente giovane (50-60
anni).
Questo approccio è da preferirsi nel paziente giovane perché, pur non avendo gli stessi effetti della L-
DOPA posso gestire la dose e avere meno effetti collaterali (allucinazioni e demenza).
Nel paziente anziano con una forma conclamata e limitante la vita quotidiana introduco da subito la
terapia con L-DOPA, dal momento che i benefici sono notevoli e che non ha un’aspettativa di vita tale da
portare all’insorgenza degli effetti collaterali legati all’uso di questo farmaco.
Col tempo il paziente, nonostante la terapia, può anche peggiorare e si arriva a una associazione di
farmaci, L-DOPA + DA-agonisti, oppure inibitori delle COMT, fino a che non si avrà l’insorgenza di nuove
complicanze.

LE COMPLICANZE A INSORGENZA TARDIVA NEL PD:

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Le complicanze della malattia di Parkinson possono essere suddivise in cinque categorie:
1. COMPLICANZE MOTORIE: sono le complicanze più evidenti e compaiono dopo un periodo detto
“luna di miele”, cioè il periodo in cui la terapia funziona e non ci sono problemi. Le prime
manifestazioni di questo tipo sono:
a. Fluttuazioni motorie
i. Assenza della risposta usuale alla terapia antiparkinsoniana
ii. Risposta clinica sub-ottimale, che richiede un aumento delle dosi del farmaco (da 3
fino a 7 dosi al giorno)
iii. Fenomeno di wearing-off a fine dose, cioè il farmaco non copre il periodo
intercorrente tra due somministrazioni successive. Il farmaco perde di efficacia
rapidamente. Si definisce ‘fase on’ quando il paziente è sotto l’effetto della
terapia, quindi è sciolto e si muove, mentre si definisce ‘fase off’ il periodo in cui
il paziente non risponde e si blocca. A volte il passaggio tra off e on è molto rapido,
e si hanno le così dette sindromi ‘on-off’: il paziente passa da momenti in cui sta
bene ad un blocco repentino. Poi gli do il farmaco e ricomincia a muoversi. Questo
avviene perché andando avanti nel tempo la degenerazione neuronale non viene
bloccata dalla terapia, le cellule vitali sono sempre meno, e sempre meno in grado
di accumulare e rilasciare al momento opportuno la L-DOPA che somministro,
questa dunque agisce nell’immediato, poi si perde rapidamente efficacia.
iv. Fenomeno di delayed-on per cui il paziente fa fatica a rispondere al farmaco
oppure addirittura non risponde
v. Fenomeno off non predicibile
vi. Fenomeno del freezing, in cui si ha l’arresto improvviso del movimento. Questo
fenomeno compare soprattutto in presenza di un ostacolo, come una porta, un
gradino o simili.
b. Discinesie coreiche. Inoltre c’è un’ipersensibilità dei recettori, perché se c’è una
degenerazione dopaminergica i recettori a valle aumentano, rispondono di più e c’è la
comparsa di un fenomeno opposto cioè le discinesie (iperattività dopaminergica) di tipo
coreico, che vediamo nel picco della dose o difasiche, e le distonie. Quindi il paziente
parkinsoniano si comporta come un paziente affetto da Corea di Huntington. Molto spesso,
dunque, nelle fasi on, il paziente è affetto da discinesie coreiche.
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2. DISTURBI NEUROPSICHIATRICI: dati da iperstimolazione dopaminergica. Tra questi si ricordano il
cognitive impairment, allucinazioni, delirio, disturbi del comportamento, depressione. Nel 40-50%
dei pazienti, oltre alla sintomatologia motoria, si instaura una demenza che colpisce
prevalentemente i pazienti più anziani.
3. DISFUNZIONE AUTONOMICA, che comprende costipazione, disturbi urinari, problemi sessuali,
ipotensione ortostatica, disestesie, disfagia (con problemi di scialorrea per incapacità a deglutire
la saliva), problemi nella termoregolazione e nella sudorazione, seborrea (per alterata secrezione
delle ghiandole salivari) e blefariti.
4. CADUTE: queste diventano sempre più frequenti a causa dell’instabilità posturale, facilitata
anche dal fenomeno del freezing e delle discinesie e dell’ipotensione ortostatica.
5. DISTURBI DEL SONNO: compaiono anche precocemente e si mantengono o si accentuano con la
malattia. Tra questi si ricordano: insonnia, sonno frammentario, incubi, disordini del sonno REM,
restless legs syndrome (legata al calo del tono dopaminergico serale), sonnolenza diurna e
addormentamento improvviso.
Possibile gestione delle complicanze tardive del PD:

Quando c’è una risposta sub-ottimale si possono combinare diverse terapie. La prima scelta è combinare
L-DOPA con i DA-agonisti. Un’alternativa è aumentare la dose di farmaci e rifrazionarli. Si possono
aggiungere gli inibitori COMT, cambiare gli agonisti e alla fine, dopo tante prove, si può pensare
all’intervento chirurgico.
Possibile gestione delle discinesie:

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Un argomento un po' più specialistico, a proposito di terapia, sono le DISCINESIE. Sono una complicanza
molto frequente dopo qualche anno di terapia, quindi dobbiamo all’inizio risparmiare la L-DOPA dando gli
agonisti e quando si manifestano cercare delle modalità di somministrazione frazionata (usare compresse
che si sciolgono lentamente nello stomaco, o delle specie di fisarmoniche che liberano la L-DOPA
lentamente ecc.). Si possono associare inibitori di MAO e COMT.
Quando la terapia farmacologica non è più sufficiente, si può prendere in considerazione l’intervento
chirurgico.

La chirurgia nel PD:


• Indicata quando la terapia farmacologica non sia più adeguatamente efficace e qualora siano
presenti discinesie invalidanti e blocchi motori prolungati
• Interventi lesionali (tipologia di intervento più utilizzata in passato)
• Interventi di inattivazione funzionale mediante elettrostimolazione cronica

INTERVENTO LESIONALE: è l’intervento più vecchio. Con un elettrodo si vanno a bruciare le proiezioni
dei nuclei del talamo o del pallido, impedendo cioè l’output inibitorio che va dal talamo al pallido.
Questo intervento determinava un miglioramento del tremore, e della bradicinesia.
VANTAGGI: basso costo, assenza di protesi, rapida esecuzione.
SVANTAGGI: minor efficacia, alto rischio chirurgico, assenza di modulabilità, intervento solo
monolaterale, irreversibilità, effetti collaterali (paralisi per lesione della capsula interna)

INTERVENTO DI STIMOLAZIONE ELETTRICA O DI INATTIVAZIONE FUNZIONALE (Deep Brain Stimulation,


DBS): consiste nel posizionamento di uno stimolatore a livello sottocutaneo sotto la clavicola. Da qui
fuoriescono dei fili che, sotto guida RMN, sono collegati a elettrodi inseriti nella scatola cranica,
utilizzando un casco stereotassico, nel nucleo subtalamico, nucleo glutammatergico che diventa
iperattivo in corso di deficit di DA. L’obiettivo è la modulazione ad alta frequenza dell’attività di questo
nucleo al fine di ripristinare l’attività del circuito e per farlo basta avvicinare un apparecchietto che
modula la frequenza di scarica. Dopo l’intervento possono essere eliminati i farmaci e le discinesie
scompaiono. Inoltre, se eventualmente ci sono problemi, l’elettrodo può anche essere rimosso. L’ideale è
eseguire la procedura con il paziente sveglio, chiedendogli di eseguire dei movimenti al fine di valutare al meglio il
posizionamento dell’elettrodo. Può essere effettuato su pazienti con Parkinson avanzato, ma non in pazienti con
demenze o altre forme di parkinsonismi, poiché potrebbe andare a peggiorare i quadri sintomatologici con
alterazioni della memoria e comportamentali.
VANTAGGI:
- Non lesionale
- Intervento reversibile poiché si può rimuovere l’elettrodo
- Minor tasso di complicanze (<2%) come meningiti o encefaliti infettive
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- Modulabile nel tempo
- Permette trattamenti bilaterali e impianti multipli
- Consente una precoce riduzione della terapia farmacologica
- Riduzione di interventi collaterali come fisioterapia, supporti e presidi
SVANTAGGI:
- Ha costi molto elevati
- L’intervento è piuttosto complesso; serve infatti una collaborazione tra esperti
neurologici, neurochirurghi e neuroradiologi
- Necessità di identificazione di centri di riferimento
- Accurato management postoperatorio
- Personale dedicato
- Sostituzione periodica degli stimolatori
(DIGRESSIONE-PROMOZIONE SUL CENTRO DI NEUROSCIENZE DELLA BICOCCA E SUL CONGRESSO INTERNAZIONALE DI QUESTO ANNO DAL 21 AL
23 NOVEMBRE, IN BICOCCA. TEMI: PLASTICITÀ CEREBRALE, DBS NEL PARKINSON. SE VOLETE PARTECIPARE SENZA PAGARE SCRIVETEGLI UNA
EMAIL CHE LUI È CONTENTO CHE PARTECIPINO GLI STUDENTI)

Le strategie terapeutiche future sembrano essere incentrate più sulla neuro-protezione:


- antiossidanti (vitamina E)
- farmaci antiglutammatergici
- D2-agonisti
- Cell replacement. Circa 15 anni fa hanno iniziato in Svezia a trapiantare neuroni
mesencefalici dopaminergici di feti abortiti nello striato di pazienti con malattia di
Parkinson (non si tratta quindi di cellule staminali, ma di neuroni già committed come
neuroni dopaminergici). Questo ha portato ad un beneficio a tali pazienti, seppur
temporaneo perché dopo qualche anno compariva clinicamente la discinesia e anche a
livello autoptico era possibile riscontrare nei neuroni impiantati le inclusioni di α-
sinucleina.
Questo fatto ha fatto sorgere molte domande tra gli studiosi della PD e sono state fatte molte ricerche, grazie
alle quali si è scoperto che l’α-sinucleina può passare da una cellula all’altra con meccanismo simil-prionico.
- Fattori trofici
- DBS potrebbe avere fattore protettivo, perché andando a modulare il nucleo subtalamico
riduce l’imput glutammatergico che è tossico sulle
cellule dopaminergiche
- SiRNA (Small Interfering RNA), che mira a modulare la produzione di α-sinucleina
mediante interferenza sull’RNA
- Facilitazione dell’azione del proteosoma e dell’autofagia per eliminare α-sinucleina
- Uso di agenti antinfiammatori con lo scopo di ridurre il danno indotto dall’α-sinucleina

ALTRE PATOLOGIE CON SINTOMATOLOGIA PARKINSONIANA


(PARKINSONISMI)
ATROFIA MULTISISTEMICA (MSA)
- Patologia sporadica che deve il suo nome alla degenerazione atrofica di vari sistemi neuronali
- Variabile combinazione di segni parkinsoniani, cerebellari, piramidali e autonomici (spettro
completo solo nel 25%, nel più dei casi il coinvolgimento è più limitato).
- All'inizio il coinvolgimento di ciascun sistema neuronale può apparire clinicamente isolato (e
rimanere in seguito più o meno prevalente)
- Forme cliniche:
1. Degenerazione striato-nigrica, con prevalenza del quadro parkinsoniano
▪ Sporadica - Incidenza: 10% dei pz con parkinsonismi
▪ (molti casi erroneamente diagnosticati come PD)
▪ Neuropatogenesi:
• Alterazioni degenerative di almeno 2 strutture fra nn. della base, l.
coeruleus, olive inf., nn. pontini, cell. del Purkinje nel cervelletto, colonne
intermedio-laterali e n. di Onuf midollari
• inclusioni argirofile citoplasmatiche oligodendrogliali (proteine acide
fibrillari)

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• inclusioni neuronali e gliali contenenti α-sinucleina (corpi di Lewy) ! anche
questa patologia è una α-sinucleinopatia, con depositi di α-sinucleina in
molte più cellule rispetto alla PD
2. Atrofia olivo-ponto-cerebellare sporadica, in cui prevale il quadro cerebellare
3. Sindrome Shy-Drager (insufficienza autonomica pura) Esiste anche la forma Pure Autonomic
Failure in cui c’è una perdita di neuroni simpatici pregangliari, che sono quelli che attivano il
sistema simpatico, e una forma di tipo autonomico che ha come caratteristica un esordio insidioso
con sintomi lievi nell'arco di diversi anni, infatti si assiste ad un rallentamento della progressione
nel corso di 10-15 anni. Alcuni casi presentano una sintomatologia non-progressiva. Non ci sono esiti
motori o sensoriali centrali o periferici. Il 10% dei pazienti sviluppa sintomi a carico del SNC anche
oltre i 5 anni e a questo punto la diagnosi è MSA e non più PAF. L’ipotensione ortostatica è il più
grave dei sintomi neurologici.
- Tutte e 3 le forme cliniche in realtà fanno parte del quadro della MSA, sono eponimi parzialmente
in disuso, anche perché con il tempo c’è l’evoluzione a quadro completo, nonostante l’esordio
- Segni extrapiramidali:
▪ Possono essere del tutto sovrapponibili alla PD idiopatica;
▪ Però: simmetrici, tremore scarso, frequenti manifestazioni distoniche, progressione
rapida
▪ Minore risposta alla terapia rispetto al PD
- Segni associati (utili per fare diagnosi, se associati ai segni extrapiramidali)
4. Cerebellari: tremore intenzionale, disartria, nistagmo, atassia della marcia
5. Piramidali: iperreflessia, risposta plantare in estensione, spasticità
6. Autonomici: ipotensione ortostatica (episodi sincopali), impotenza, disturbi sfinterici.
Queste alterazioni riflettono la perdita di funzionalità dei neuroni pregangliari che consentono di
effettuare il controllo respiratorio, la regolazione barorecettoriale e il controllo delle funzioni
ipotalamiche.
- Neuropatologia:
7. Cytoplasmatic inclusions in glia and neurons are a pathologic hallmark of MSA
8. Severe loss of preganglionic neurons is the most constant pathologic feature associated
with AF in MSA
9. Synuclein-positive glial cytoplasmatic inclusions in MSA
10. Corpi di Lewy localizzati:
▪ Hypothalamus , parabrachial n, intermediate reticular zone of the medulla, locus
coeruleus, raphe
▪ Preganglionic parasympathetic regions (EW, dorsal vagal n)
▪ Preganglionic sympathetic neurons in the IML cell column ! questa è una
differenza fondamentale con il PD, in cui, se c’è un deficit autonomico, è legato a
un defcit postgangliare della catena del simpatico
▪ Neurons in
paravertebral and
prevertebral autonomic
ganglia
- All’Imaging RMN sono visibili atrofia e
ipodensità del putamen in T2, con
presenza di depositi di ferro.
Soprattutto se prevale l’atrofia
cerebellare, alla RMN è ben visibile
l’atrofia del tronco e del cervelletto
- EMG piano perineale: segni di
denervazione attiva nella parte
autonomica e di parziale
reinnervazione
- Terapia: risposta alla l-dopa assente o
incompleta, di breve durata (1-2 anni)
e declinante nel tempo.
- Diagnosi differenziale tra Parkinson con autonomic failure e MSA. Esiste una sovrapposizione
tra Parkinson, MSA, e Pure Autonomic Failure. Per dirimere il dubbio, si chiede scintigrafia
miocardica effettuata con il tracciante 123MIBG, analogo noradrenergico che marca le
terminazioni simpatiche cardiache.
11. Nel PD c’è denervazione, perché la degenerazione è postsinaptica post-gangliare, del
neurone simpatico periferico
12. nella MSA non si vede denervazione cardiaca poiché il danno è dei neuroni noradrenergici
del tronco cerebrale (centrale, pregangliare)
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PARALISI SOPRANUCLEARE PROGRESSIVA (sindrome di Steele-
Richardson-Olszewski)
- Sporadica (con qualche eccezione) - Prevalenza: 1% sindromi parkinsoniane
- Inizio: 50-60 anni - Sopravvivenza media: 5-6 anni, evoluzione rapida, molto grave
- Marcata degenerazione del mesencefalo
- Il termine paralisi sopranucleare si riferisce a un precoce disturbo di motilità oculare coniugata
dei movimenti di verticalità verso l’alto e/o verso il basso con iperestensione della testa. (NB:
Quando si visita un paziente con malattia di Parkinson ricordarsi di fargli guardare verso l’alto e
verso il basso; se c’è una difficoltà si può porre il sospetto di questa forma che, tra l’altro, non
risponde alla terapia)
- È associata una sindrome acinetico-rigida assiale con disturbi della stazione eretta, cadute e
rigidità posturale,
- Possono esserci segni piramidali
- Precoce sviluppo di demenza
- Il tremore non è frequente
- Criteri diagnostici obbligati:
o Decorso progressivo
o Esordio oltre i 40 aa
o Paralisi sopranucleare dello sguardo verso l’alto, anomalia dello sguardo verso il basso
- Possono essere presenti:
o Acinesia o rigidità simmetrica poco responsive alla levodopa
o Retrocollis
o Cadute (precoci)
o Disartria o disfagia precoci
o Decadimento cognitivo precoce con almeno due delle seguenti caratteristiche FRONTALI:
apatia, disturbo di astrazione, ridotta fluenza verbale, comportamento d’imitazione, segni
di liberazione frontale
- Anatomia patologica
o Alterazioni degenerative nn. grigi centrali, tronco cerebrale (collicolo superiore, area
pretettale, grigio periacqueduttale), assai minori in corteccia, pressochè solo frontale !
questo rende ragione della paralisi dei movimenti di verticalità, che sono controllati a
livello del tetto mesencefalico, che dà, se alterato, la sindrome mesencefalica di Parinaud
o Degenerazione neurofibrillare: filamenti lineari, tau-positivi ! taupatia (non si tratta di
una alfa-sinucleinopatia, ma di una taupatia. La clinica non dipende tanto dalla proteina
coinvolta, quanto dalla localizzazione delle cellule che degenerano, in questo caso
mesencefalica)
- Biochimica: marcata riduzione dei livelli di dopamina nel caudato e putamen - riduzione dei
recettori D2 postsinaptici nello striato - compromissione degli interneuroni colinergici striatali.
- Segni extrapiramidali: simmetrici - acinesia - rigidità prevalentemente assiale con distonia in
estensione (specie collo, postura lordotica fino all'opistotono) - instabilità posturale con cadute
precoci e frequenti - tremore assente o assai discreto
- Segni associati:

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o Oftalmoplegia di tipo sovranucleare (risparmio riflessi oculocefalici e calorici)
predominante sul piano verticale e convergenza
o S. pseudobulbare (disartria cortico-bulbare precoce e ingravescente, disfagia, riso e
pianto spastici, riflessi cefalici accentuati e segni piramidali)
o Disturbi cognitivi: alterazioni della personalità, comportamento (apatia, irritabilità),
decadimento cognitivo di tipo sottocorticale-frontale
- Neuroimaging: atrofia troncale, in particolare del tegmento mesencefalico con allargamento del
III ventricolo e della cisterna interpeduncolare (non sempre precoce). È anche visibile il ‘segno
del colibrì’ che si caratterizza per bulbo e ponte normali, mentre il mesencefalo, che di solito è
quasi in continuità col ponte, risulta essere assottigliato, atrofico, conferendo alle strutture
anatomiche la forma di colibrì.
Possibile associate presenza di atrofia mesencefalica e del corpo calloso anteriore.
- Terapia: scarsa e transitoria risposta alla l-dopa o DA agonisti - antidepressivi triciclici
(amitriptilina) e serotoninergici hanno talvolta qualche effetto sui sintomi pseudobulbari.

DEGENERAZIONE CORTICO-BASALE
- Sporadica, rara
- Inizio intorno ai 60 anni - Sopravvivenza media: 7-8 anni
- Anatomia patologica: atrofia corticale asimmetrica (fronto-parietale e rolandica) con
degenerazione dei tratti cortico-spinali; depauperamento dei neuroni corticali con rigonfiamento
e acromasia di quelli residui; alterazioni degenerative pars compatta della s. nera senza corpi di
Lewy; variabile compromissione di altre strutture sottocorticali ! la diagnosi di certezza è
anatomopatologica, mentre la diagnosi presuntiva è data dalla clinica e dall’imaging
- Abbondanti inclusioni tau-positive ! taupatia
- Presentazione clinica:
o Segni extrapiramidali:

▪ S. acinetico-ipertonica (simile alla paralisi sopranucleare) unilaterale con variabile


estensione controlaterale; tremore può essere presente (posturale, irregolare), ma
è di norma assente

▪ Talvolta: posture distoniche in flessione agli arti superiori, movimenti coreo-


atetosici
o Segni associati: Aprassia segmentale - deficit sensitivi corticali (astereognosia, estinzione
tattile, grafestesia ridotta) - decadimento cognitivo corticale
o Segni piramidali - fenomeno della "mano aliena" - mioclonie focali (d'azione o stimolo-
dipendenti), alterazioni oculomozione
o Demenza: rara nelle fasi iniziali, costante con il progredire della malattia; caratterizzata
soprattutto da deficit esecutivo-frontali (soprattutto di attenzione) e di linguaggio (afasia
non fluente) e da turbe visuospaziali; meno compromessa la memoria. Anche questo è un
quadro di demenza a esordio prettamente extrapiramidale (come la demenza a corpi di
Lewy, altra demenza con caratteristiche extrapiramidali)
- Segni e sintomi di rilievo diagnostico e relativa rilevanza ai fini diagnostici:
o Distonia di un arto +++
o Mioclono focale +++
o Aprassia ideomotoria ++

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o Atrofia cerebrale asimmetrica al neuroimaging ++
o Parkinsonismo asimmetrico +
o Fenomeno della mano aliena +
- Neuroimaging: atrofia corticale fronto-parietale
- Terapia: assente risposta alla l-dopa; clonazepam per le mioclonie
- Neuropatologia:
o A livello microscopico: inclusioni gliali e neuronali contenenti TAU e neuroni ballooned,
prevalenti a livello dei gangli della base e della corteccia fronto-parieto-temporale.
o A livello macroscopico: atrofia frontoparietale asimmetrica

PARKINSONISMI SECONDARI
Sono parkinsonismi non dovuti a una patologia neurodegenerativa, ma ad altre cause potenzialmente
eliminabili. Tra questi si ricordano:
- Iatrogeno, cioè dovuto a farmaci. In particolare: neurolettici (farmaci che bloccano i recettori
della dopamina usati in terapia della schizofrenia), Ca-antagonisti, reserpina (antipertensvo che
dà deplezione di catecolamine), antiemetici (hanno componente di bloccaggio recettori
dopaminergici)
- Tossici: CO (danneggia i mitocondri e la catena respiratoria), Mn, antiparassitari (che vanno a
bloccare complessi della catena respiratoria), MPTP.
- Traumi cranici ripetuti frequentemente ledono il mesencefalo, che è una struttura di cerniera
all’interno del SNC. Tipico dei pugili che, subendo molti colpi in testa, hanno un rischio
aumentato di ledere le fibre mesencefaliche, il fascio nigro-striatale e la sostanza nera! esiste la
demenza pugilistica, ma anche il parkinson pugilistico, a seconda dell’area lesa per cause
traumatiche
- Tumori che vanno a lesionare la via nigro-striatale
- Vascolare, forma più frequente
Quindi prima di fare diagnosi bisogna escludere con l’anamnesi e con l’imaging (TC e RMN) altre forme
non degenerative.
Quando si parla di malattia di Parkinson si intende una malattia su base neurodegenerativa, mentre con
il termine parkinsonismo intendiamo quadri clinici simili ma secondari a altre patologie.

Parkinsonismo iatrogeno
I principali responsabili di questa forma sono l’aloperidolo e la clorpromazina.
In psichiatria i neurolettici sono molto utilizzati e per evitare l’insorgenza di una sindrome parkinsoniana si
associano a questi farmaci degli anti-parkinsoniani; non si somministra la L-DOPA perché i neurolettici bloccano il
recettore della dopamina. I farmaci da associare ai neurolettici sono gli anti-colinergici.

Si presenta con una sindrome acinetico-rigida, raro il tremore. Nei soggetti giovani che assumono
antipsicotici può essere presente il tremore e l’acatisia. Farmaci che possono causare parkinsonismo:
neurolettici (haloperidolo, clorpromazina); calcio-antagonisti (diltiazem, verapamil, flunarizina,
cinarizina); antipertensivi (reserpina, α-metildopa); antidepressivi (fluoxetina ad alte dosi per uso
prolungato). La sintomatologia parkinsoniana può, ma non sempre, scomparire con la sospensione del
farmaco.
Parkinsonismo vascolare
Causato da lesioni vascolari nei nuclei della base, soprattutto caudato e putamen. Nei soggetti ipertesi
non è infrequente vedere danni vascolari e microvascolari a questo livello.
- Varianti Topografiche:
o Parkinsonismo Arteriosclerotico: lesioni lacunari (stato cribroso) dello striato
o Sindrome Pseudobulbare (demenza multinfartuale): molteplici focolai malacici e
infartuali della corona raggiata della sostanza bianca
o Encefalopatia sottocorticale di Binswanger: sofferenza della sostanza bianca
periventricolare
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- Caratteri Clinici:
o Presenza dei fattori di rischio vascolari
o Coesistenza sintomatologia neurologica non extrapiramidale (segni piramidali – Babinski
positivo, riflessi aumentati – , sintomi pseudobulbari – riso e pianto spastico –), che ci fa
sospettare che il quadro sia vascolare. La sintomatologia extrapiramidale non è di
frequente riscontro nel PD, quindi è facile fare diagnosi. Al contrario è presente nella MSA,
ma associata anche a una ipotensione ortostatica o sindrome cerebellare
o Decadimento mentale frequente e spesso grave
o S extrapiramidale di tipo acinetico-ipertonico
o Quasi mai tremore
o Spesso assente tipica progressività dei sintomi (semmai peggioramenti a gradini)
o Scarsa efficacia della L-dopa (e solo nei primi periodi), poiché il substrato non è una
degenerazione dopaminergica, ma un danno nel target dei neuroni dopaminergici (nei
nuclei della base, nelle vie diretta e indiretta)

TREMORE ESSENZIALE
- E’ il più comune disordine del movimento e la causa più frequente di tremore
- Spesso confuso con la PD - Fattore di rischio per PD?
- Trasmissione autosomica dominante, penetranza molto variabile (ca. 50% dei casi AF positiva) -
Forme sporadiche comunque possibili
- Studi genetici e neuropatologici (sito anatomico e anomalie istologiche) al momento non
conclusivi
- Neuroimaging funzionale: uno o più oscillatori centrali connessi con le vie dentato-rubro-
talamiche (VIM).
- Esordio più spesso dopo i 40 aa; se < 40 aa importante fare diagnosi differenziale con m. di Wilson
(per accumulo ceruloplasmina)
- Con il tempo tende ad accentuarsi (più ampio, meno frequente), anche se la progressione del
tremore è molto più lenta
- Tremore soprattutto posturale, attitudinale, con una componente cinetica, 4-12 Hz, simmetrico
(talora prevalente da un lato; talora associato ad una componente a riposo). Permette di fare
diagnosi differenziale con il parkinsoniano, che invece trema a riposo.
- Sedi classiche: estremità superiori (no alle gambe), spesso anche capo (movimenti ritmici di
affermazione o negazione) e voce (mandibola e labbra nella MP). Ostacola quelle persone che
fanno un lavoro di movimenti fini: un chirurgo o un dentista è molto più ostacolato rispetto ad
altri lavoratori.
- Diagnosi differenziale con il PD:
o Caratteristica del tremore
o No bradicinesia
o No acinesia
o Mimica facciale normale
o Camminata normale
o Sincinesie pendolari conservate
o No ipertono plastico
o Fare SPECT (DaT SCAN): se c’è un esordio di PD la SPECT risulta positiva, se è un tremore
essenziale risulta negativa
- Terapia:
Spesso il paziente riferisce che bere dell'alcool attenua il tremore.
Se il tremore è molto lieve o comunque non inficia la qualità di vita del paziente non è necessario
instaurare una terapia, mentre se la situazione di tremore è molto grave e limita di molto la
quotidianità del paziente è necessario intervenire con
o β-bloccanti (propanololo): possono essere usati se non ci sono gravi controindicazioni al
loro utilizzo, come ipotensione, bradicardie, BPCO o sintomi asmatiformi. Farmaco di
prima scelta.
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o Benzodiazepine. Farmaco
di prima scelta.
o Primidone che può anche
essere associato ai β-
bloccanti. È un farmaco
usato in epilessia, analogo
ai barbiturici.
o In alternativa, e solo per i
casi molto gravi e
unilaterali, si può
ricorrere alla chirurgia con
Brain Deep Stimulation a
livello del talamo.
o Nei casi più gravi si attua
una talamotomia.

LE DISTONIE

LE DISTONIE PRIMARIE
La distonie sono movimenti lenti e ripetitivi che portano a posture distoniche (focali, segmentarie o
generalizzate). A volte sono di tipo neurodegenerativo.
- Più di 15 geni sono implicati nelle
sindromi distoniche monogeniche
- Spesso sono forme autosomiche dominanti
- Penetranza ridotta
- Un secondo elemento (genetico o
ambientale) può essere coinvolto nello
scatenare l’esordio dei sintomi distonici
(polimorfismo in DYT11; stress psichico/
fisico in DYT12; caffeina o alcool in DYT8)
- Links tra distonie primarie e secondarie
- Il gene DYT1 è coinvolto nella forma più
grave e generalizzata, autosomica
dominante, chiamata malattia di
Oppenheim o dystonia muscolorum
deformans ! distonia dei muscoli molto
grave, porta a deformazioni con torsioni,
retrocollis e completa invalidità del pz. Il gene DYT1 produce la proteina Torsin-A

DISTONIA DI TORSIONE A ESORDIO PRECOCE – DYT1


- Severa forma di distonia ereditaria, generalizzata
- Esordio: tra 5 e 28 anni
- Clinica:
o esordio molto precoce: sintomi ai 4 arti e al tronco
o esordio più tardivo: sintomi limitati alla parte superiore del corpo
- Molti casi dovuti a una singola mutazione nel gene DYT1: delezione di 3 paia di basi ! perdita di
un aa (acido glutammico) nella proteina torsina A
- Cos’è: agisce probabilmente come una chaperonina associata al reticolo endoplasmatico e
all'involucro nucleare; può interagire con il trasportatore della dopamina e partecipa al trasporto
intracellulare (la sua funzione esatta non è ancora stata definita)
- Dov’è: ubiquitaria, ma altamente espressa negli stadi di sviluppo cerebrale; nei neuroni con
sinapsi dopaminergiche, interneuroni colinergici nei gangli della base; nella corteccia cerebrale,
nell’ippocampo nel talamo e nel cervelletto
- Terapia: non c’è una terapia. Si danno anticolinergici o levoDOPA, con scarsi risultati.

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DISTONIA RESPONSIVA ALLA L-DOPA – DYT 5
- E’ caratterizzata da esordio in età infantile
- Fluttuazioni diurne della severità dei sintomi
- Drammatica risposta alla terapia con L-dopa
- Ereditarietà:
o Autosomica dominante: il gene codifica per GTP cicloidrolasi; sono state trovate più di 16
mutazioni ! ridotta sintesi di un cofattore (tetraidrobiopterina) ! danneggiata attività di
enzimi che ne dipendono (compresi quelli per la biosintesi di catecolamine e serotonina)
o Autosomica recessiva (associata con parkinsonismo infantile): mutazione nel gene stesso
della tirosina idrossilasi (primo step per la produzione di dopamina) ! diminuzione
dell’attività catalitica dell’enzima (mentre le altre forme colpiscono la stabilità)
- Altre forme: deficit di altri enzimi nella via biosintetica della biopterina
- Tutti questi difetti diminuiscono l’attività della TH che sta alla base dell’efficacia del trattamento
con L-dopa (il farmaco bypassa il difetto enzimatico). In tutte queste forme genetiche che
portano alla ridotta produzione di dopamina, la manifestazione più precoce è una distonia (a
differenza del PD). La stessa carenza può dare, a seconda della modalità di esordio e
distribuzione del deficit, un quadro clinico diverso.

DISTONIE SECONDARIE
In cui la distonia si associa ad altre malattie:
- Eredodegenerative: associate ad altri segni neurologici. Coinvolgono di solito i gangli della base,
associandosi così a parkinsonismo e altri segni extrapiramidali.
- Drug induced: levodopa, dopaminoagonisti, antipsicotici, anticonvulsivanti, SSRI,
metoclopramide.
- Effetti tossici da manganese e CO
- Lesioni strutturali acquisite: gangli base, putamen e talamo (per traumi perinatali, kernicterus –
ittero neonatale – , stroke ischemico-emorragico, infezioni, traumi, anossia, SM, tumori). I
bambini itterici alla nascita vengono posti sotto una lampada per ridurre la bilirubina, perché
l’accumulo di bilirubina nei nuclei della base può danneggiare le cellule e fra insorgere una
distonia grave.
Trattamenti disponibili:
- Inibitori del rilascio di acetilcolina: Tossina botulinica (terapia sintomatica, molto efficace,
paralizza i muscoli che portano alla distonia. Ovviamente andrà limitata alle forme focali, non è
possibile somministrarla a tutti i muscoli del corpo)
Preparazioni commerciali: Tossina botulinica A (BOTOX o Dysport)
Tossina botulinica B (Myobloc o Neurobloc)
Meccanismo d’azione:
o La tossina esercita effetto paralitico sulla giunzione neuromuscolare inibendo il rilascio di
Ach.
1) Attivazione tramite clivaggio della proteina in una catena leggera (L) e in una
catena pesante (H)
2) Legame ad alta affinità ai recettori sulle membrane presinaptiche delle
terminazioni colinergiche ed endocitosi energia-dipendente
3) La catena leggera si lega alle proteine di membrana (SNAP 25, sintaxina) ed evita
la fusione delle vescicole sinaptiche alla membrana
4) Blocco del rilascio del neurotrasmettitore
o Dopo alcuni giorni si formano nuove “sinapsi funzionali”
o Dopo circa 3 mesi riprende l’esocitosi e la terminazione neuromuscolare riprende la
funzione originaria
Indicazioni:
o Blefarospasmo e aprassia palpebrale
o Distonia oromandibolare-faciale-linguale
o Spasmo emifaciale
o Distonia cervicale (torcicollo spastico), mediante iniezioni nello sternocleidomastoideo
o Distonia degli arti
o Distonia specifica (ad es. crampo dello scrivano)
o Altre distonie focali/segmentarie (primarie-secondarie)
- Anticolinergici: Trihexyphenidyl (Artane)
- Agenti che provocano deplezione di dopamina (reserpina, tetrabenazina); a meno che non sia
una forma responsiva alla Levo-DOPA, in tal caso si somministra Levo-DOPA
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- Benzodiazepine
- Analoghi del GABA: Baclofen (Lioresal)
- Antipsicotici atipici (antagonisti rec per serotonina e dopamina): Clozapina, olanzapina,
risperidone
- Antiepilettici: carbamazepina

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