QUADRI CLINICI/MEDICO NUCLEARI NEI PRINCIPALI DISORDINI COGNITIVI

Le demenze comprendono un varietà di patologie che hanno un impatto notevole in termini

socio-sanitari, sia perché colpiscono un numero sempre più alto di famiglie, sia perché richiedono
una rete integrata e qualificata di servizi sanitari e socio-assistenziali.
Esse rappresentano una delle maggiori cause di disabilità e considerato il progressivo
invecchiamento della popolazione generale, sia nei paesi occidentali sia in quelli in via di
sviluppo, è facile ritenere che queste patologie possano diventare in tempi brevi un problema
sempre più rilevante in termini di sanità pubblica. Questo in quanto, il maggior fattore di rischio
associato all’insorgenza delle demenze è l’età .
Un’accurata diagnosi differenziale tra le varie forme di demenza è tuttavia molto difficile data la
marcata sovrapposizione clinica e anatomica tra le varie condizioni (ad es. tra la degenerazione
lobare fronto temporale (FTLD) e la malattia di Alzheimer (AD), fra la variante posteriore di
questa ultima forma e la demenza a corpi di Lewy (LBD)Molti pazienti identificati come affetti
da FTLD all’autopsia vengono spesso diagnosticati come affetti da AD nel corso della loro vita, e
viceversa il 10%-40% dei pazienti clinicamente diagnosticati come FTLD durante la vita risultano
casi di AD alle indagini post-mortem)
La possibilità di differenziare accuratamente le differenti forme di malattia dementigena ha
tuttavia importanti implicazioni per la prognosi e il trattamento sintomatico delle varie
condizioni.

Tra le varie forme di demenza, la più frequente è certamente la Malattia di Alzheimer (AD). Si
distinguono forme tipiche ed atipiche.

Il deficit caratteristico nelle forme tipiche è quello che riguarda la memoria episodica, sia
verbale che spaziale. Il paziente non ricorda cosa è stato detto poco prima (per cui richiede la
stessa cosa più volte) o cosa ha fatto ore prima (ad esempio cosa ha mangiato la sera precedente).
Caratteristico dell’ AD è il fatto che nemmeno con un aiuto semantico il paziente è in grado di
ricordare (hai mangiato un frutto: che frutto?).

Nelle forme atipiche invece il disturbo di memoria può essere modesto e possono prevalere
deficit da disfunzione “neocorticale”, in opposizione al deficit di memoria incentrato sulla
disfunzione ippocampale. Queste forme insorgono perlopiù in epoca “presenile” e includono i
disturbi non fluenti del linguaggio (afasia logopenica), il deficit visuocostruttivo dell’ atrofia
corticale posteriore e i deficit comportamentali e diseducativi della variante frontale (FvAD)

FORME TIPICHE

Nelle fasi iniziali di malattia (MCI amnesico singolo dominio) la FDG PET evidenzia soprattutto un
pattern di ipometabolismo temporale (prevalente laterale <60aa ; prevalente mesiale > 60aa), del
lobulo parietale (PL), del precuneo (PCu) e del cingolo posteriore (PCC).

Con il peggiorare della malattia (MCI amnesico multidominio) si può avere un maggior
coinvolgimento del PL, possibile asimmetria dx/sn in funzione della presentazione clinica: ad
esempio in presenza di deficit del linguaggio l’ipometabolismo sarà predominante nell’emisfero

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sinistro, in presenza di alterazioni visuo-spaziali l’ipometabolismo interesserà soprattutto
l’emisfero destro.

Nel quadro di malattia conclamato (ADD probabile) la FDG PET evidenzia un pattern di
ipometabolismo corticale pronunciato nelle regione temporali mesiali e laterale, nel PL, nel PCu,
nel cingolo posteriore e della corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC). Si ha un relativo
risparmio della corteccia sensitivo-motoria primaria, della corteccia cingolata anteriore (ACC),
del talamo e dei nuclei della base.

Genotipo ApoE, eta’, scolarita’, complessita’ occupazionale sono fonti di variabilità della severità
dell’ipometabolismo all’interno dei pazienti AD. Un più marcato ipometabolismo (maggiormente
concentrato nelle regioni posteriori neocorticali) e’ infatti caratteristico delle forme ad
insorgenza precoce, del paziente con elevata scolarita’/complessita’ occupazionale e dei portatori
di alleli Apoe ε4.

MRI e FDG PET sono caratterizzati da un noto mismatch proprio in relazione alla sede di
evidenza del danno. Mentre la risonanza mette in evidenza l’atrofia dell’ippocampo, la FDG PET
nelle fasi iniziali di malattia mette in evidenza soprattutto un pattern di ipometabolismo
temporale laterale, parietale posteriore ed a carico di precuneo e cingolo posteriore. A suddetto
mismatch sono sottese ragioni tecniche (peggior risoluzione della PET) e fisiopatologiche (la FDG
PET misura il consumo di glucosio che avviene massimamente a livello sinaptico e gli assoni
lunghi ippocampali terminano proprio a livello della corteccia parietale e del cingolo posteriore).
Per favorire la valutazione dell’ipometabolismo ippocampale e’ preferibile valutare le immagini
secondo l’asse ippocampale (circa 30º inclinato verso l’alto rispetto all’orbito-meatale) e valutare
le immagini anche in sezione coronale.

FORME ATIPICHE

VARIANTE FRONTALE (Fv AD): pattern metabolico di ADD con ipometabolismo più marcato
nelle regioni orbito-frontali e frontali mesiali.

ATROFIA CORTICALE POSTERIORE (ACP): ipometabolismo occipitale laterale e parietale postero

superiore, PCu, PCC, temporale posteriore e possibile ipometabolismo frontale.

AFASIA PRIMARIA PROGRESSIVA VARIANTE LOGOPENICA (lvPPA):clinicamente si caratterizza

per l’incapacità a reperire i singoli vocaboli nel linguaggio spontaneo e nella denominazione. Si
può associare a errori fonologici. E’ risparmiata la comprensione delle singole parole, il
riconoscimento degli oggetti. Pattern metabolico: ipometabolismo nella parte posteriore del
lobo temporale sinistro (segno distintivo rispetto a PPA semantica e non fluente vedi più
avanti), in particolare nei giri temporali superiori e medi con estensione alle regioni parietali ed
in particolare alla giunzione temporo-parietale sinistra in sede peri-silviana.

FORME DI DEMENZA SOSPETTE PER PATOLOGIE NON AD

In caso di evidenza clinica di deficit di domini cognitivi differenti dalla memoria, è utile che questi
vengano sempre oggettivizzati con test strumentali e psicometrici atti ad identificare forme di
demenza non AD.

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DEMENZE DA DEFICIT MOTORI E COGNITIVI:

DEMENZA A CORPI DI LEWY (DLB): si manifesta clinicamente con disturbi analoghi alla
malattia di Parkinson, allucinazioni visive, fluttuazioni cognitive e dell’attenzione, disturbi
comportamentali del sonno REM, ipersensibilità ai neurolettici, insorgenza di deficit cognitivi
entro 1 anno. Pattern metabolico: ipometabolismo temporo-parietale con minor
interessamento del PCC rispetto ad ADD, ipometabolismo occipitale laterale/mediale, omogeneo
metabolismo temporo-mesiale rispetto ad ADD.

MALATTIA DI PARKINSON: (PDD): si manifesta clinicamente con i disturbi motori della malattia
di Parkison, deficit delle funzioni visuo-spaziali associato a riduzione delle funzioni esecutive e
mnesiche con insorgenza di deficit cognitivi oltre l’anno. Pattern metabolico: ipometabolismo
occipito-parietale e PCu (con notevole coinvolgimento dell’Area 18 di Brodmann), PCC. Meno
coinvolti frontali e temporali. Possibile interessamento di caudato e talamo nelle fasi più
avanzate.

PARALISI SOPRANUCLEARE PROGRESSIVA (PSP): sindrome acinetico rigida clinicamente

caratterizzata dalla combinazione di precoce instabilità posturale, paralisi verticale
sopranucleare dello sguardo, scatti a onda quadra (incapacità a fissare lo sguardo su un oggetto
fermo o in movimento), parkinsonismo non responsivo alla L-dopa e demenza che insorge
tardivamente nel decorso della malattia. Pattern metabolico: diffusa riduzione del metabolismo
soprattutto nella parte mediale delle regioni frontali, associato ad ipometabolismo sottocorticale
nei nuclei della base e nel tronco encefalico. Vi è frequentemente il coinvolgimento del ACC, delle
regioni motorie e premotorie, dello striato e del talamo.

MALATTIA DI HUNTINGTON (HD): malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla progressiva

perdita della capacità di controllare il movimento associata a deficit cognitivi e comportamentali.
Caratteristica della malattia è la degenerazione selettiva dei neuroni striatali, inizialmente nella
parte dorso-mediale della testa dei nuclei caudati con successiva progressione verso lo striato
ventro-laterale. Pattern metabolico: progressivo ipometabolismo di putamen e caudato con
successivo interessamento della corteccia frontale e temporale, la cui compromissione si
accompagna all’insorgenza di demenza.

DEMENZA VASCOLARE (VaD): include uno spettro di alterazioni cognitive che spaziano dal MCI
fino alla demenza vera e propria, la cui eziologia è di natura vascolare (aterosclerosi, emboli,
angiopatia ipertensiva, vasculiti…). Le alterazioni cognitive si manifestano a “gradini”, ossia
seguono il timing degli eventi vascolari. Si riconoscono le seguenti forme principali: 1- Demenza
multi-infartuale (MID); 2- Infarto vascolare maggiore in un singolo territorio; 3- Infarto sotto-
corticale; 4- Malattia della sostanza bianca e microangiopatia. Pattern metabolico: MID:
presenza di una/più aree di ipometabolismo a carattere focale ed asimmetrico a seconda del
territorio colpito. L’area ipometabolica può estendersi oltre la sede della lesione anatomica per
fenomeni di disconnessione cortico-corticale. INFARTO MAGGIORE: estesa area di
ipometabolismo in un singolo territorio vascolare. L’area ipometabolica può estendersi oltre la
sede della lesione anatomica per fenomeni di disconnessione cortico-corticale. INFARTO
SOTTOCORTICALE: ipometabolismo che può determinare deficit cognitivi mediante
interruzione dei fasci di fibre (tipico esempio è quello in sede talamica  diaschisi talamo-
corticale). MALATTIA DELLA SOSTANZA BIANCA E MICROANGIOPATIA: diffuso

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ipometabolismo coinvolgente i lobi frontali, i nuclei della base, il talamo e il cervelletto. A seconda
del territorio coinvolto sono possibili fenomeni di disconnessione cortico-sottocorticale (es.
diaschisi cortico-talamica), o sottocorticale-corticale (es. diaschisi talamo-corticale), o inter-
emisferica (ipometabolismo nelle regioni omologhe controlaterali), o intra-emisferica (tipica la
diaschisi fronto-parietale per lesioni estese del lobo frontale). N.B: un patter metabolico PET FDG
positivo è compatibile con VaD solo se coerente con i dati RM. Impossibile definire la VaD sulla
base delle sole immagini PET-FDG.

Sempre al gruppo delle demenze non AD appartengono le

DEMENZE DA DEFICIT DI TIPO COMPORTAMENTALE E COGNITIVO

Appartengono a questo gruppo le demenze fronto-temporali (FTD). Le FTD rappresentatno nella

realtà un gruppo di malattie che comprendono la variante comportamentale (bh-FTD) e le afasie
progressive primarie variante semantica (svPPA) e variante “non fluente” (navPPA).

Demenza fronto temporale variante comportamentale (bh-FTD): si caratterizza

clinicamente da ridotto autocontrollo, disinibizione, egocentrismo, deficit della capacità di
organizzazione e discernimento. Pattern metabolico: ipometabolismo frontale inizialmente
mesiale e poi laterale e basale, ACC, temporale anteriore e insula. Generalmente i sintomi positivi
(disinibizione, aggressività ), correlano con ipometabolismo fronto-basale, mentre quelli negativi
(apatia, depressione), con l’ipometabolismo frontale-laterale. Il coinvolgimento può essere
simmetrico o asimmetrico (es. mutazioni della progranulina) e altre aree possono essere
coinvolte nelle fasi più severe della malattia (ipometabolismo parietale per diaschisi fronto-
parietale).

Afasia progressiva primaria variante semantica (svPPA): si caratterizza clinicamente con

l’incapacità a comprendere il significato delle parole, degli oggetti e dei rumori, in presenza di
una capacità di leggere e scrivere conservata, fluente e corretta grammaticalmente. Pattern
metabolico: ipometabolismo corticale nella parte anteriore del lobo temporale sinistro inclusa la
parte anteriore dell’ippocampo, amigdala e giro fusiforme.

Afasia progressiva primaria variante non fluente: (navPPA): si caratterizza clinicamente con
l’incapacità a parlare in modo fluente e corretto, con lessico ristretto in presenza di una capacità
di comprendere ciò che si legge o si sente. Pattern metabolico: ipometabolismo corticale nella
parte anteriore del lobo temporale sinistro inclusa la parte anteriore dell’ippocampo, amigdala e
giro fusiforme.

DEMENZE DA DEFICIT PRASSICO

Degenerazione cortico-basale (CBS): sindrome acinetico-ipertonica caratterizzata da

parkinsonismo fortemente asimmetrico ad esordio tardivo non rispondenza a L-Dopa, movimenti
involontari (mioclono) e aprassia ideo-motoria. Pattern metabolico: allo stato attuale delle
conoscenze si può soltanto dire che, un pattern metabolico asimmetrico ma ADD like, suggerisce
la natura Alzheimer, mentre la presenza di un pattern metabolico asimmetrico che coinvolga lobi
frontali e nuclei della base suggerisce la presenza di una Tau-patia (CBD o PSP o FTD). Altri esami

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(SPECT amiloide, SPECT con marcatore del DAT), possono ulteriormente orientare verso la
natura della CBS.

DEMENZE DA DEFICIT POLISETTORIALI

Malattia di Kreutzfeldt Jakob (KJD): il primo sintomo è spesso una veloce e progressiva
demenza che porta alla perdita di memoria, a cambiamenti di personalità e allucinazioni. Questo
è accompagnato da disturbi del linguaggio, rapidi movimenti involontari (mioclono), disfunzioni
dell’equilibrio e della coordinazione (atassia), cambiamenti nella marcia, postura rigida e
convulsioni. Pattern metabolico: diffusa riduzione del metabolismo corticale, più marcata in
sede frontale e parietale (generalmente un lato è colpito più dell’altro), con interessamento delle
regioni temporali ed occipitali omolaterali, del Pcu/PCC e dei nuclei della base (in particolare il
caudato).

CONSIDERAZIONI DI ORDINE GENERALE

Uso della FDG per supportare la diagnosi differenziale con l’AD: nei casi dubbi (oltre alla
possibilità di utilizzare altri biomarcatori quail amyloid PET o liquor) è utile valutare il giro del
cingolo: nell’AD è massimamente coinvolto quello posteriore, nella FTD quello anteriore.-

Demenza a corpi di Lewy (DLB):-la provata elevata accuratezza diagnostica della SPECT per
l’imaging del trasportatore della dopamine (DAT) per la DD AD/LBD ha fatto si che questo
imaging sia stato ufficialmente incluso come “suggestive feature” nei nuovi criteri diagnostici di
McKeith nel 2005.Sta, inoltre, acquisendo crescente interesse l’uso della scintigrafia miocardica
con 123I- MIBG per la diagnosi differenziale con l’AD specie nei pazienti in cui l’unico “core
feature” sia rappresentato dal parkinsonismo. Peraltro questa tecnica necessita di uno sforzo di
standardizzazione ed è viziata dalla possible interferenza con altre patologie come neuropatia
diabetica, infarto miocardico ed insufficienza cardiaca.FDG PET: nella LBD dimostra un
caratteristico pattern di ipometabolismo occipitale laterale (la cui specificita’ e sensibilita’ sono
comunque inferiori a quella dell’imaging del DAT).