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Patologia cerebrale degenerativa: dal normal aging alla demenza

Aspetti clinici e inquadramento diagnostico


Negli ultimi anni si modificata la visione del processo che dall'invecchiamento porta
al deterioramento cognitivo. Attualmente, si parla di Mild Cognitive Impairment, che
preannuncia trasformazioni che condurranno a difficolt cognitive in et avanzata.
Evidenze su pazienti e soggetti normali suggeriscono che il processo patogenetico
inizia molti anni prima che diventa clinicamente riscontrabile.
Attualmente le indagini laboratoristico-strumentali (liquor e neuroimaging)
attualmente a disposizione ci permettono di identificare e seguire tali trasformazioni in
vivo.
Dati emergenti su anziani cognitivamente normali suggeriscono che l'accumulo di beta
amiloide associato a modificazioni morfofunzionali del cervello, consistenti con i
patterns di anormalit visti nei pazienti con MCI e demenza AD.
Ma: non tutti i soggetti con alterazioni strutturali e funzionali tipiche svilupperanno un
AD. Diventa quindi fondamentale definire nel migliore modo possibile il profilo
"biomarker" e cognitivo che meglio possa predire l'evoluzione dallo stadio preclinico a
quello clinico di MCI o AD, con importanti ripercussioni quando saranno a disposizione
farmaci "disease modifying". Purtroppo molti studi condotti sulle fasi di malattia lieve e
moderata hanno fallito nell'evidenziare interferenze clinicamente rilevanti nonostante
il riscontro autoptico di una riduzione del carico di beta amiloide accumulata.
Probabilmente, l'accumulo di beta amiloide un processo secondario ad un altro,
ancora sconosciuto.
possibile pertanto ipotizzare che l'effetto terapeutico si realizzi nelle fasi precliniche
e/o presintomatiche.
Il vero target perci impedire i depositi di beta amiloide e la formazione dei
neurofibrillary tangles per prevenire la conseguente neurodegenerazione e
successivamente il declino cognitivo. La vera sfida quindi quella di ridefinire i criteri
laboratoristici, di neuroimaging, clinici e neuropsicologici utili a predire nel miglior
modo possibile il rischio di progressione dallo stadio di MCI asintomatico alla AD.
Il termine di Malattia di Alzheimer stato riferito in diversi contesti sia alle
trasformazioni anatomo patologiche che la sottendono, sia alle manifestazioni cliniche
che la rendono riconoscibile. Sono entrambe espressioni del quadro di patologia,
entrambe sono caratterizzate da un continuum di traformazioni che ne identificano i
diversi stadi, ma le due situazioni possono non evolvere in modo sincrono.
La ridefinizione degli stadi precoci di malattia pu evidenziare tale discrepanza in
modo particolarmente saliente.
Ci sono due tipi di processi da considerare:
AD-P: processi patologici che si realizzano nel cervello di chi svilupper la
malattia;
AD-C: in riferimento alle fasi cliniche della malattia, che includono anche l'MCI
dovuto ad AD-P.
I meccanismi patogenetici della malattia iniziano molti anni prima dell'esordio clinico,
e la loro traccia attraverso i biomarkers permette di connotare quei pazienti
clinicamente MCI a maggior rischio di sviluppare demenza AD.
Il punto cruciale che a tutt'oggi non ancora stato individuato il link tra
trasformazioni anatomiche e sviluppo clinico -> terapia preventiva.
molto probabile che l'accumulo di beta amiloide possa essere un meccanismo
necessario ma non sufficiente a produrre le manifestazioni cliniche dell'AD.
Ma:
Alterata funzione sinaptica;

Neurodegenerazione (formazione dei filamenti tau e perdita neuronale).


Da considerare:
Distribuzione regionale dell'accumulo del beta amiloide.
Soglia clinica personale all'accumulo di beta amiloide.
Cognitive reserve: la quantit di capacit cognitive possedute dall'individuo
influenza la gravit dell'eventuale deterioramento cognitivo.
Influenza della comorbidit, anche psichiatrica.
Aspettativa di vita.
Fattori protettivi geneticamente determinati.
Influenze ambientali.
Combinazione di biomarkers.

L'accumulo di A-beta sufficiente a innescare la cascata verso la sofferenza e quindi la


morte neuronale?
Studi cognitivi
Il normal aging si accompagna a un declino di:
Velocit di processamento delle informazioni;
Funzioni esecutive;
Working memory;
Shifting aptitude;
Controllo delle condotte istintive;
Memoria episodica.
Il follow up di tali abilit per un lungo periodo di tempo (oltre una decade) prima dello
sviluppo di demenza dimostra inoltre una sorta di "impennata" ancora prima della fase
clinica corrispondente al MCI (65).
Studi recenti suggeriscono inoltre che il rilievo soggettivo di un declino, anche in
assenza di un riscontro obbiettivabile ai test neuropsicologici pu rappresentare il
preludio ad una condizione di deterioramento. Purtroppo, a tutt'oggi, una misura
soggettiva ed oggettiva che definisca il rischio di progressione a AD non stata ancora
sufficientemente definita.

necessario essere abili ad intercettare la trasformazione che dal normal aging


conduce alla demenza.
Un atteggiamento corretto quello del follow-up.
In ambiente testistico, i punteggi sono da relazionare a tanti fattori. Bisogna prestare
attenzione all'effetto tetto e all'effetto pavimento.
Dal normal aging alla demenza
Le placche neuritiche ed i neurofibrillary tangles, i marchi patologici dell'AD, sono il
risultato di una eccessiva produzione della A-beta amiloide all'interno dell'encefalo e
della iperfosforilazione della proteina all'interno dei neuroni affeti. La cascata
neurotossica e le modificazioni del citoscheletro sono responsabili di un danno
funzionale e quindi della morte neuronale. Il meccanismo inizia molti anni (> un
decennio) prima che il danno morfo-funzionale sia tanto severo da esprimersi
clinicamente.
Le nuove tecniche di neuroimaging e di analisi liquorale ci consentono di documentare
"in vivo" il processo patogenetico dell'AD.
Anche nell'invecchiamento normale vengono documentati accumuli di beta-amiloide e
alterazioni morfo-strutturali simili a quelle dell'MCI e AD. Studi clinici dimostrano che
anche nell'anziano noemale possono essere documentate lievi ma caratteristiche
alterazioni del profilo cognitivo in quelli che poi svilupperanno un MCI, in grado di
predire un'evoluzione ad AD, ma non tutti gli anziani con le alterazioni patogenetiche
tipiche dell'AD diventeranno sintomatici nel corso della loro vita.
Diventa fondamentale definire nel miglior modo possibile il profilo clinico, biologico e
di neuroimaging dei "possibili converter": la lunga fase preclinica quindi una grande
opportunit e porta con s enormi risvolti socio-economici.
Secondo uno studio di Sperling et al., 2011, un ritardo di 5 anni dell'esordio clinico
dell'AD comporta:
Riduzione del 57% del numero dei pazienti;
Riduzione del costo sociale da 627 a 344 miliardi di dollari.
Pre-MCI
Lo stadio che precede la comparsa di segni clinici attribuibili ad un interessamento
cognitivo:
Alterazione dei biomarkers indicatori di malattia, in assenza di manifestazioni
cognitive;
Un interessamento cognitivo ad uno stadio iniziale, senza deficit
neuropsicologici documentabili (pre-MCI clinico);
Un interessamento NPS con prestazione <1.5 SD a 1/3 (amnestic pre-MCI)
oppure a =>2/3 misure di memoria (amnestic pre-MCI+).
Gli sforzi sono concentrati sulla comprensione di cosa differenzi questi singoli pattern
in termini di predisposizione alla progressione a MCI e AD.
Stadio 1: accumulo di beta amiloide => identificabile tramite PET con un tracciante
che si lega appositamente ai depositi di beta amiloide o riduzione della concentrazione
di beta amiloide nel liquor.
Assenza di ulteriori alterazioni morfo-funzionali cerebrali, e di sintomatologia
cognitivo-comportamentale anche subdola.
Non sono definiti:
Standard di "positivit all'amiloide";

Il cut-off liquorale di beta amiloide predittivo di evolutivit nei soggetti


cognitivamente normali;
I due valori, inoltre, possono non essere coerenti.
Stadio 2: elevata concentrazione liquorale di proteina Tau e Tau-fosforilata,
ipometabolismo alla 18FDG PET nelle sedi AD-tipiche. Compaiono le prime alterazioni
strutturali.
Significativa variabilit interindividuale;
Un ulteriore elemento caratterizzante sar rappresentato dalla disponibilit di
misure fMRI di connessione dei network neuronali. +
Stadio 3: inizia a configurarsi il danno clinico pre-MCI, con un soggettivo declino
rispetto ad un precedente livello prestazionali, ancora nei range NPS ed in piena
efficienza ecologica --> memoria episodica.
Non ancora chiaro il valore predittivo dei cambiamenti cognitivi soggettivi. Probabile
necessit di combinarli con i dati biologici.
Quali risvolti pratici?
Familiarit per AD non "casuale";
Et "presenile";
Elevato livello socio-culturale con possibile effetto protettivo dato dalla riserva
cognitiva;
Percezione di decadimento rispetto ad un precedente livello prestazionale;
Richiesta insistente di risposte.
Non diagnosi n terapia, ma stretto monitoraggio longitudinale.
Es. BA: pre-MCI clinico (2004): ipometabolismo temporale mesiale dx, soggettiva
defaillance mnesica e di iniziativa, NPS nella norma. Il monitoraggio porta a diagnosi,
nel 2006, di AD conclamata.
Mild Cognitive Impairment

Considerato fattore di rischio non modificabile per l'AD.


Deficit di memoria soggettivo, meglio se supportato da un familiare.
Le abilit cognitive generali preservate, attivit della vita quotidiana svolte
normalmente. C' una prestazione patologica ai test di memoria con assenza di
demenza.

Le scale di valutazione non si devono sostituire alla raccolta anamnestica, ma sono


utili per dare un orientamento oggettivo alla condizione clinica del paziente.
La CDR (Clinical Dementia Rating Scale) costituita dalla valutazione prestazionale di
6 diverse funzioni. Ciascun ambito va indagato tramite la ricerca di informazioni che
vanno catalogate. La CDR fatta in modo che il fulcro sia la funzione della memoria.
L'aMCI, per essere tale, deve avere una compromissione in memoria.
Chiaramente, per MCI, devo avere una lieve compromissione cognitiva, ossia CDR 0.5 se almeno 3 categorie secondarie ottengono il punteggio della memoria, il punteggio
della CDR quello della memoria. Se tre o pi categorie secondarie ottengono un
valore pi alto o pi basso della memoria, allora il punteggio quello delle categorie
secondarie. Se due ottengono un valore pi alto e due uno pi basso, il punteggio
della CDR quello della memoria.
Altre scale:
IADL;
Mini Mental Scale Examination (MMSE): coinvolge il piano cognitivo, a differenza
delle altre scale che valutano le questioni di interesse clinico e sociale. 30/30
che vanno corretti per et.
Prima sezione di orientamento temporale, seconda di orientamento spaziale,
compiti di ripetizione verbale. Per quanto riguarda il MCI, il MMSE non molto
informativo, il cut-off 26, e d informazioni qualitative pi che quantitative. Il
MCI otterr probabilmente un punteggio superiore a 26.
Le prime difficolt cognitive emergono nella copia dei pentagoni intersecati,
secondo quanto si ritrova in letteratura.
Evoluzione del concetto di MCI nel tempo
Esistono diversi tipi di MCI a seconda del dominio interessato: aMCI (mono dominio
memoria), MCI (mono dominio non memoria), MCI multidominio (non deve avere
ripercussioni nella vita quotidiana tale da comprometterne la funzionalit, perch si
cadrebbe in un quadro di demenza).
L'uso dei biomarkers nel MCI:
fondamentale per discriminare una prevalente genesi degenerativa
nell'ambito di una significativa comorbidit, favorendo il trattamento e la
gestione del paziente e delle sue problematiche cognitive;
Aumenta la definizione di probabilit che il quadro di MCI evolva verso un AD in
un arco di tempo pi breve.
- Alta: presenza di biomarkers della beta-A e di danno morfo-funzionale;
- Intermedia: presenza di sintomi clinici e positivit di uno dei due biomarkers;
- Improbabile: mancano entrambi i biomarkers.
Attenzione alla non esperienza nell'uso combinato dei due tipi di biomarkers.
MCI
Presentazione clinica:
MCI amnesico => AD;
MCI con coinvolgimento di pi ambiti cognitivi => AD; Demenza Vascolare;
Normal Aging (in caso di bassissima gravit);
MCI con coinvolgimento di un solo dominio non memoria => Demenza
Frontotemporale (in caso di compromissione di funzioni esecutive, attentive);
Lewy Body Dementia (disturbi visuopercettivi); Prymary Progressive Aphasia
(linguaggio); AD.
Possibili eziologie:
Degenerativa;
Vascolare (non ictus, ma lievi sofferenze cerebrali di natura circolatoria);
Metabolica (per esempio disturbi epatici);

Traumatica;
Prichiatrica (Depressione, Burn-out);
Altre?

Valutazione clinica e nps globale


Clinical Dementia Rating (CDR);
Global Deterioration Scale;
IADL e ADL: il punteggio per gli MCI generalmente pieno. Da una recente
review emerge la necessit di un'analisi qualitativa delle informazioni per
evidenza di un interessamento di funzioni ecologicamente rilevanti come
maneggiare risorse economiche, fare acquisti, guidare, ecc.
I deficit tendono ad essere pi rilevanti nel'MCI multidominio rispetto al singolo
dominio e negli amnesici rispetto ai non amnesici.
Il funzionamento cognitivo ecologico appare essere intermedio tra i soggetti
sani e quelli affetti da AD in fase "mild".
MMS-E;
WMS-I e II;
WAIS;
Testing dei singoli ambiti cognitivi.
Qualsiasi sia il sintomo, e anche se il sintomo afferente ad un solo dominio, il
paziente va analizzato dalla A alla Z. Valutare, quindi, ogni ambito cognitivo con gli
strumenti a disposizione.
Assessment Neuropsicologico
incentrato sulle funzioni mnesiche, con compromissione nei compiti di:
Rievocazione di un racconto;
Apprendimento di una lista di parole;
Compiti di associazione verbale;
e risparmio di:
Memoria semantica (fluenza verbale e denominazione). Nel MMSE, nella sezione
di orientamento spaziale, ci sono anche indizi di memoria semantica. Un
paziente disorientato non ricorda la regione nemmeno in seguito a cue
semantici.
Indagini cognitive e neuropsicologiche di individui ad alto rischio di AD suggeriscono
che la determinazione della memoria verbale episodica sia la pi sensibile alle
modificazioni in fase precoce, seguita dalla valutazione della memoria visiva, con
progressivo reclutamento di altri ambiti cognitivi al progredire della malattia.
Deficit mnesico
Disturbo "core" del MCI:
aMCI rappresenta il 65/80% delle forme;
La percentuale di conversione in AD per anno del 38%.
Stretta correlazione con un deficit attentivo:
Disturbo di encoding => il paziente non immette le informazioni nel magazzino.
Immediato impatto sulla working memory.
Compromissione della memoria episodica con immediate ricadute nella efficienza
ecologica del soggetto: interessamento degli eventi routinari.
Acquisizione;
Rievocazione differita;
Memoria associativa nomi-volti => forte predittore di conversione a AD;
Memoria degli eventi quotidiani;
Memoria spaziale (apprendimento di tragitti e recupero di questa informazione).

Memoria prospettica: costituisce l'abilit di ricordare e mettere in atto un'azione


premeditata in un preciso momento del futuro => forte indicatore di progressione
(assunzione di farmaci, pagare le bollette, rispettare gli appuntamenti prefissati).
rilevante per il funzionamento sociale e collegata alle abilit esecutive.
Un'importante effetto differenziale tra MCI e invecchiamento il decadimento degli
eventi familiari (rimangono stabili nell'invecchiamento ma decadono nell'aMCI, mentre
i ricordi personali decadono allo stesso modo).
Funzioni esecutive
Compromissione dei comportamenti mediati dal lobo frontale: comparsa
precoce, prima di qualsiasi declino della vita quotidiana.
tutt'ora in discussione il ruolo ed il significato di tale interessamento nel MCI.
Possono essere considerati come varianti del normal aging;
Possono essere considerati sottotipi distinti del MCI: MCI attentivo/esecutivo
come forte indicatore di progressione verso AD;
Potrebbe essere gi espressione di una fase iniziale di AD, e pu essere
sottovalutato se si ripercuote sul funzionamento mnesico.
La compromissione delle funzioni cognitive, comunque, sempre un fattore
prognostico negativo.
Corrispondono a difficolt di:
Pianificazione (torre di Londra);
Problem solving;
Flessibilit (WCST);
Working memory (PASAT);
Speed processing;
Shifting aptitude.
Risparmio di:
Ragionamento;
Astrazione;
Controllo mentale.
Sequenza temporale del deficit: defaillance mnesiche (discriminano precocemente i
soggetti sani da MCI) e funzioni esecutive (discriminano pi tardivamente tra
evolutivit o meno del MCI).
L'assessmente neuropsicologico non pu essere utilizzato separatamente dal contesto
clinico-anamnestico.
Influenza di molteplici fattori (et, scolarit, background culturale, stati morbosi
concomitanti, partecipazione emotiva).
Margine legato alla scelta del setting (problema "tempo": non si pu
chiaramente fare tutti i test a tutti, per cui bisogna essere bravi nelle prime
valutazioni neuropsicologiche.
Neuroimaging
Superficie mesiale dei lobi temporali: substrato anatomico della defaillance nei compiti
di memoria verbale episodica. Evidenza raggiunta grazie a:
Studi cognitivi in pazienti con lesioni temporali;
Studi di neuroimaging funzionale;
Studi su animali.
Dal neuroimaging si evince:
Atrofia dell'ippocampo (pi facile da identificare ma forse meno precoce). Ha
valore predittivo nella conversione ad AD;

Corteccia entorinale: forse origine del processo degenerativo, ma pi difficile da


stabilire per via neuroradiologica.
importante il carattere evolutivo delle alterazioni e la ricerca della corrispondenza
anatomo-funzionale delle singole regioni.
MCI imaging
Neuroimaging strutturale: relativa integrit dei volumi cerebrali, ma in specifiche
regioni ci sono modificazioni volumetriche e assottigliamento corticale.
Converters (facile viraggio verso AD) vs stable MCI: maggiore riduzione volumetrica
nei pazienti destinati ad evolvere.
Ippocampo e strutture paraippocampali (asimmetria dei volumi ippocampali,
sn<dx).
Corteccia del giro cingolato e giro cingolato posteriore;
Giro temporale medio ed inferiore;
Giro fusiforme;
Giunzione temporo-parietale;
Corteccia frontale.
PET
PiB: predice la conversione, correla con la NPS, direttamente proporzionale alla
rapidit, individua i "sani" a rischio. Si lega direttamente alla beta-amiloide per cui le
regioni pi rosse sono quelle con maggiore quantit della sostanza.
18FDG: ipometabolismo di giunzione temporo-parietale, lobi temporali, parietale e
frontale, ippocampo, corteccia cingolata posteriore. Le regioni pi rosse indicano le
zone con metabolismo pi normale.
Converters vs stable MCI: il pattern molto pi simile a quello riscontrato in AD per
maggiore interessamento temporale mesiale.
I marker biologici sono gli altri fattori che indicano la probabile conversione di aMCI a
AD:
Elevata concentrazione della proteina Tau nel liquor nei MCI destinati ad
evolvere;
La concentrazione della proteina Tau rappresenta una dotazione stabile nel
tempo assumendo forte valore predittivo.
Problemi:
Invasivit;
Mancanza di dati normativi sulle modificazioni in rapporto all'et;
Non chiari gli effetti farmacologici sui livelli liquorali di tali markers.
Raccomandazioni: i CFS markers sono da utilizzarsi preferenzialmente per scopi di
ricerca, eventualmente come strumento diagnostico complementare in casi selezionati
che pongano particolari problemi clinici.
Aspetti neuropatologici
Ci sono poche conferme neuropatologiche: c' difficolt nella messa a punto di studi
longitudinali, oltre a informazioni collaterali in decessi avvenuti per altre cause.
C' scarsa correlazione tra aMCI e neurofibrillary tangles sulla superficie mesiale del
lobo temporale (anche in pazienti con CDR=0).
Quadri simili alla demenza:
Sindromi paraneoplastiche: tumori in esordio che producono anticorpi, i quali si
attaccano alle cellule neurali compromettendone il funzionamento.
Malattia di Creutzfeld-Jakobs: sindrome prionica.
Aspetti genetici: MCI una condizione genetica complessa, e al momento non vi sono
geni maggiori coinvolti. Ciascuna delle patologie che sottende all'MCI pu avere un

particolare pattern genetico e pertanto differenti geni possono ritenersi coinvolti


nell'MCI. Vari fattori, genetici e ambientali possono interagire tra loro, creando una
situazione molto complessa.
Trattamento:
Identificazione di possibili cause "correggibili" (ipotiroidismo, anemia, deficit
vitaminico);
Eventuale effetto collaterale di farmaci;
Atteggiamento di prevenzione secondaria (fattori di rischio cerebrovascolare);
Trattamento della depressione: occhio perch la depressione pu far parte del
quadro sintomatologico della demenza in esordio.
Non c' evidenza clinica della possibilit di trattare con successo il MCI (soprattutto in
prevenzione). Importanza della sicurezza e della tollerabilit: i farmaci utilizzati per il
trattamento sono destinati ad una popolazione anziana e soggetta ad elevata
comorbidit e trattamento farmacologico combinato:
Donepezil (2005). 769 pazienti assegnati random a donepezil, vit. E o placebo,
follow up di 3 anni. Primary endpoint: diagnosi clinica di AD. Nessuna differenza
nella probabilit di progressione nei 3 gruppi. Minore conversione dei trattati
con donepezil nei primi 12 mesi (maggiore effetto negli ApoE4 carriers), ritardo
nei trattati.
Galantamina (2004);
Rivastigmina.
Tutti questi farmaci sono inibitori dell'acetilcolinerasi --> inibiscono la degradazione
dell'acetilcolina (neurotrasmettitore principale delle funzioni cognitive, in particolar
modo la memoria).
Effetti sintomatici (pi "benzina" ai neuroni);
Effetto biologico sui meccanismi patologici di deposito: oltre a garantire migliore
funzionamento dei neuroni, ne garantiscono maggiore sopravvivenza.
Oppure:
Inibitori COX2: evidenza di processi infiammatori nelle fasi precoci di malattia;
Vitamina E e Gingko Biloba: effetto antiossidante;
Approcci molecolari: interferenza su produzione, aggregazione ed accumulo di
amiloide, interferenza su fosforilazione ed aggregazione Tau.
Trattamento non farmacologico:
Interventi cognitivi: le attuali evidenze sono insufficienti a concludere che
un'attivit di stimolazione cognitiva sia utile a prevenire la progressione
sintomatologica del MCI.
Vi una debole evidenza del ruolo preventivo dell'attivit cognitiva come parte
integrante dello stile di vita;
Esercizio fisico: non vi sono evidenze a supporto di un ruolo interferente sulla
progressione del declino cognitivo legato all'esercizio fisico. Vi una debole
evidenze del possibile aiuto dell'esercizio fisico come standard di vita.
Progressione:
MCI non pu essere considerato l'"anticamera" di AD perch:
Non tutti i pazienti evolvono verso la malattia (conversione maggiore nei primi
anni);
C' eterogeneit clinica ed eziopatogenetica del deterioramento cognitivo
nell'anziano, oltre ad eterogeneit anatomopatologica;
Non tutti gli AD esordiscono con un MCI.
MCI un fattore di rischio per AD nell'ambito di una variabile combinazione di fattori
favorenti e/o predisponenti:

Profilo nps;
Markers funzionali;
Atrofia dell'ippocampo e della corteccia entorinale;
Presenza di disturbi del comportamento;
APO E epsilon 4;
Et avanzata;
Bassa scolarit (riserva cognitiva);
Presenza di deficit motori.

Ogni anno il 10/15%degli MCI evolve verso AD. In 6 anni la percentuale di


trasformazione di un MCI verso AD maggiore dell'80%. Variabili interferenti sulla
rapidit di progressione:
Allele epsilon 4 APOE;
Scarsa performance nei test di rievocazione facilitata (semantica);
Rilievo RM di atrofia dell'ippocampo.
L'evoluzione verso AD non obbligatoria, c' inclusione di individui con disturbo
statico e possibile confusione diagnostica tra MCI e depressione. Inoltre ci sono dati
discordanti in prevalenza risultati di progressione non univoci. Infine, bene
sottolineare che c' ancora un po' di confusione sul significato dell'MCI, se sia un
disordine statico e benigno o uno stadio preclinico di AD.
Riconversione alla normalit
Circa il 20% degli MCI pu migliorare nel tempo. Tuttavia:
Difficile il recupero completo;
Maggiore il rischio di un'evoluzione futura ad AD rispetto a chi non ha sviluppato
un MCI.
Oscillazione prestazionale: potrebbe darsi che la prestazione del paziente ai test
sia drammaticamente diversa da una volta all'altra.
collegata a:
Fattori demografici (giovane et, sesso maschile);
Markers di severit all'esordio: single domain;
Elevato punteggio al MMS-E;
Basso punteggio CDR;
Assenza di comorbidit.

Conclusioni
Implicazioni:
Legali;
Finanziarie;
Pianificazione nel lungo termine.
Impatto economico e sociale:
Qualit di vita;
Burden del caregiver;
Impegno di risorse sociali.
La Demenza

Sindrome clinica, avente carattere evolutivo, costituita dalla perdita di pi funzioni


cognitive, tra le quali invariabilmente la memoria, di entit tale da interferire con le
usuali attivit sociali e lavorative del paziente.
Dimostrazione obiettiva della compromissione delle funzioni mnesiche;
Contemporanea compromissione di almeno un altro ambito cognitivo
(attenzione, funzioni esecutive, linguaggio, funzioni prassiche);
Il disturbo interferisce sulle abilit ecologiche del paziente;
Non si verifica in corso di stato confusionale acuto;
un disturbo invariabilmente evolutivo;
Modificazioni del carattere e del comportamento.
la quarta causa di morte negli ultrasessantacinquenni nei paesi occidentali. La
prevalenza aumenta con l'et ed maggiore nel sesso femminile.
Approccio diagnostico
Simile a quello relativo all'MCI, di cui d'altronde la demenza rappresenta un ulteriore
step evolutivo.
fondamentale la raccolta anamnestica:
Familiare;
Fisiologica: preferenza manuale, titolo di studio, professione, abitudini
voluttuarie, anamnesi farmacologica;
Anamnesi patologica remota: valutazione dei possibili fattori di rischio
(neoplasie, eventi traumatici, pesanti fattori di rischio cerebrovascolare).
Importante tenere conto di : pdv del paziente, informazioni dai familiari (opportuno
individuare un care-giver di riferimento). Pu essere casuale per motivi medico-legali.
Valutazione globale dello stato cognitivo:
Scale funzionali (CDR, IADL, ADL, Indice di Barthel);
Scale cognitive.
Valutazione neuropsicologica: permette di confermare o escludere un quadro cognitivo
compatibile con la diagnosi di demenza e permette di quantificare il grado di
deterioramento cognitivo (--> importanza della diagnosi precoce). Deve inoltre aiutare
a formulare una ipotesi diagnostica rispetto al tipo di demenza. Ci ha importanti
implicazioni prognostiche e terapeutiche.
Scale globali per la valutazione neuropsicologica:
MMS-E;
MODA;
MDB;
SIB;
Disegno dell'orologio.
Inoltre si possono valutare separatamente i singoli ambiti cognitivi.
Test possibili: Raven, MMS-E, CDR, Stroop, Clock Drawing Test.
Demenze
Primarie o degenerative (70% circa):
Malattia di Alzheimer (50/60%);
Demenza Fronto-temporale (5/14%);
Demenza a corpi di Lewy (10/15%);
Malattia di Huntington;
Dege
Malattia di Creutzfeld-Jakobs.
Demenze secondarie (<15%):
1) Trattabili:
Da causa infettiva;

Da causa metabolica;
Da lesione espansiva;
Da patologia psichiatrica;
Idrocefalo normoteso.

Fattori di rischio:
- Non modificabili:
Et;
Sesso femminile;
Familiarit --> fattori genetici, ruolo allele epsilon 4 dell'ApoE.
- Modificabili:
Basso livello di istruzione (es. imprenditori con la 5 elementare ma comunque
con grande riserva cognitiva);
Esposizione a fattori ambientali ed occupazionali (collanti, pesticidi, solventi,
alluminio);
Fumo (relazione inversa) ?;
Pregressi traumi cranici ?;
Fattori di rischio vascolare;
MCI?
Et: unico fattore di rischio indubitabile, il pi rilevante anche per l'invecchiamento
progressivo della popolazione.
un fattore di rischio "relativo", cio dopo i 90 anni (85 per gli uomini), l'et
rappresenta un fattore protettivo.
Sesso femminile: relativamente alla AD, nel sesso maschile prevale la genesi
vascolare. Le motivazioni probabilmente sono legate a fattori ormonali e a stili di vita
relativi al genere.
Le demenze e fattori genetici
- Apoliproteina E (Apo E): meccanismo non chiaro. Ha influenza sulla produzione,
distribuzione e clearance della Abeta.
Le ipotesi alternative vedono un suo ruolo nel metabolismo del colesterolo: una ridotta
disponibilit cellulare di colesterolo si traduce in una modificazione del trasporto e
della processazione della App, con conseguente formazione di Abeta.
Le statine costituiscono un fattore di protezione dell'AD.
C' inoltre un coinvolgimento della APOE nella plasticit sinaptica durante la
rigenerazione e i processi di riparazione. La distribuzione della proteina negli alleli
epsilon 2,3,4 variabile in termini genetici in ciascun individuo. Tuttavia, l'allele
epsilon 4 meno efficiente in questo ruolo: se prevale la forma epsilon 4 pi
probabile che si sviluppi una forma di deterioramento cognitivo.
Studi di linkage genetico nella late-onset AD dimostrano la presenza di un locus di
suscettibilit per l'AD vicino al gene per l'APOE sul cromosoma 19.
L'analisi delle proteine liquorali leganti l'Abeta dimostra la presenza dell'APOE. L'APOE
inoltre una delle componenti delle placche senili.
Effetto dose-dipendente legato all'allele epsilon 4 (con "effetto protettivo" dell'epsilon
2), replicato in numerosi studi. Eccezione per gli americani neri e ispanici.
L'APOE non presenta (nella forma epsilon 4) un'associazione completamente specifico:
c' correlazione con altre patologie neurologiche e non. Si ha un outcome pi severo,
in caso di presenza della proteina, nei traui cranici, nelle emorragie cerebrali
spontanee, nei pazienti sottoposti a bypass cardiaci.

Fattori di rischio modificabili


- La riserva cognitiva: abilit del cervello, che modula la correlazione tra il danno
subito e le manifestazioni cliniche dello stesso. condizionata da numerosi fattori: il
grado di istruzione, il tipo di lavoro svolto, il personale background socio-culturale.
Questo fattore rende conto di come quadri apparentemente simili abbiano esiti
talvolta anche molto diversi tra loro.
Il livello di istruzione un fattore protettivo in 3 dimensioni:
Brain reserve: posticipazione dell'espressione clinica dei sintomi legati alla
demenza, attraverso l'aumento del numero di sinapsi nella neocorteccia
(meccanismo strettamente anatomico);
Cognitive reserve: possibilit di mascherare pi a lungo i sintomi della malattia,
con posticipazione della sua diagnosi e della sua evidenza clinica;
Brain battering: il livello di istruzione correla con lo stato sociale e quindi con
stili di vita pi sani.
Cognitive reserve: ci sono quindi differenze individuali nell'abilit di far fronte ad una
condizione di deterioramento cognitivo. La fase prodromica in cui il paziente avverte
una trasformazione cognitiva non percepibile ecologicamente pu essere molto lunga.
I test possono non essere adeguati a rivelare una compromissione cognitiva
all'esordio, ci soprattutto nell'ambito di un buon livello socio-culturale, che esercita
un effetto protettivo.
Molti fattori ambientali possono modificare il rischio di un declino cognitivo
(occupazione, istruzione, attivit fisiche, mentali e sociali). Alcuni fattori considerati
ambientali possibile che riflettano tuttavia un particolare substrato genetico. Tutti
questi fattori non agiscono indipendentemente, ma sono strettamente collegati tra
loro.
Possibili meccanismi attraverso cui si realizza la cognitive reserve:
Meccanismo anatomico (brain reserve): cervelli di dimensioni maggiori possono
tollerare perdite maggiori prima di esprimere clinicamente un danno funzionale,
a causa di una maggiore disponibilit neuronale e sinaptica --> Brain Reserve
Capacity (BRC). un modello passivo: la soglia predeterminata, una volta
superata inevitabile lo sviluppo della malattia.
Meccanismo funzionale (cognitive reserve): un pi efficiente uso dei networks
cerebrali pu contrastare le differenze anatomiche. Permette di tollerare i
cambiamenti fisiologici e patologici, e di mantenere un'adeguata efficienza,
nonostante il danno morfologica. un modello attivo: la soglia dipende da
a)efficienza cerebrale (attivazione del network giusto per lo svolgimento di un
determinato compito; b) capacit (il grado massimo di attivazione possibile);
c)flessibilit (capacit di adattamento funzionale.
Scaffolding theory: abilit di adattarsi alle alterazioni strutturali tramite una
riorganizzazione funzionale, facendo affidamento su network alternativi quando
quelli primari non sono sufficienti a svolgere un compito --> reclutamento.
Si applica anche alle situazioni di normal aging, quando vi sia la necessit di
apprendere nuove abilit.
Azione ambientale (brain battery): i comportamenti che adottiamo e il nostro
stato sociale possono influire sulla cognitive reserve.
- In senso protettivo: ritardo nella progressione del danno strutturale (favorendo
meccanismi di riparazione e recupero;
- In senso lesivo: anticipo della espressione clinica per esposizioni tossiche,
abitudini voluttuarie, malnutrizione, comorbidit.

-Fumo: c' un effetto protettivo della nicotina. Up-regulation dei recettori nicotinici
dell'Ach: le sostanze che stimolano i recettori nicotinici possono migliorare
l'apprendimento e la memoria in vari modelli animali. Possono inoltre rallentare la
progressione della malattia di Alzheimer come suggerito da modelli preclinici di morte
cellulare.
Tuttavia c' un possibile bias legato alla diversa sopravvivenza dei fumatori vs i non
fumatori. Sebbene la nicotina sia un fattore protettivo, il fumo pu portare (oltre alle
patologie tumorali) a malattie cardiorespiratorie che rendono il cervello pi vulnerabile
a lesioni strutturali.
- Esposizione ambientale: c' un significativo aumento del rischio di AD nei soggetti
esposti a collanti, pesticidi e solventi; elevato contenuto di alluminio nell'acqua
potabile (dato controverso); attivit prevalentemente manuale (come espressione di
stile di vita meno "sano").
- Estrogeni: aumento dell'attivit della colino-acetiltransferasi; stimolazione della
rigenerazione neuronale; regolazione della funzione sinaptica a lungo e mediotermine; interazione con fattori genetici.
I recenti studi del Women's Healt Initiative Memory Study (sperimentazione clinica
controllata) hanno fatto cadere le speranze di un ruolo protettivo degli estrogeni.
L'associazione estroprogenstinica non solo non efficace in senso preventivo ma
aumenterebbe il rischio di demenza.
Demenze, diagnosi
Oltre ad anamnesi, valutazione cognitiva e neuropsicologica, sono necessari anche
test di laboratorio, per escludere forme metaboliche (renali, epatiche, diabetiche),
endocrinopatiche (distiroidismo, ipoparatiroidismo, cushing, addison), e da stati
carenziali (deficit folati, B12, tiamina). Inoltre occorrono studi liquorali per escludere
forme infettive, paraneoplastiche e per individuare markers specifici come l'amiloide e
la proteina tau, markers dell'HIV o della sifilide.
Inoltre, molto importante l'indagine neuroradiologica.
Il primo esame da fare la TAC cerebrale. fondamentale per escludere la
secondariet in:
Casi di demenza vascolare;
Tumori cerebrali;
Raccolte ematiche post-traumatiche;
Ascessi;
Forme di idrocefalo.
importante nella definizione morfologica delle forme primitive: grado e localizzazione
dell'atrofia (frontale, ippocampo, diffusa, localizzata).
Risonanza magnetica encefalica: realmente utile sono in poche circostanze (quelle in
cui la TAC non sufficiente).
Forme infiammatorie;
Maggiore accuratezza nello studio temporale mesiale;
Forme iniziali molto dubbie.
AIDS complex dementia.
PET: utile nelle forme molto iniziali e dubbie ("tassello") e nella diagnosi differenziale
con la pseudodemenza depressiva.
Le demenze, la terapia
Perch trattare?

Per il paziente:
Miglioramento degli aspetti cognitivi, delle ADL, dei sintomi comportamentali.
Ritardo nella istituzionalizzazione.
Per la societ: riduzione dei corsi diretti ed indiretti.
Molto importante: solo la malattia di Alzheimer risponde in maniera significativa al
trattamento degli anticolinesterasici. Vi un 60% di AD, diagnosticati correttamente ,
che risponde favorevolmente al trattamento. (40% di non-responders).
Non ancora dimostrato scientificamente che il trattamento degli MCI ne ritardi
l'evoluzione verso AD.
Non c' significato preventivo.
Anche se gli anticolinesterasici sono autorizzati solo nella AD, ipotizzabile un loro
utilizzo in demenze con meccanismo patogenetico simile quali:
Corpi di Lewy;
Forme vascolari;
Forme di demenza post-traumatica;
Nel deterioramento cognitivo legato alla sclerosi multipla.
Memantina: il primo di una nuova classe di farmaci per l'AD. antagonista dei
recettori NMDA. Il glutammato sembra svolgere un ruolo importante nei circuiti
associati con l'apprendimento e la memoria. Abnormi livelli di glutammato inducono
un'azione eccitatoria tossica che comporta la distruzione dei neuroni stessi.
La Memantina indicata nelle forme moderate-severe di malattia (MMS-E 10/20). Pu
avere effetti collaterali come allucinazioni, confusione, vertigini, cefalea, spossatezza.
controindicata negli insufficienti renali e va somministrata con cautela agli epilettici.
Interagisce con L-Dopa e dopaminergici, barbiturici e neurolettici, antispastici,
amantadina.
Anticolinesterasici: impedendo la degradazione dell'ACH, principale neurotrasmettitore
coinvolto, ne aumenta la disponibilit a livello recettoriale, migliorando la trasmissione
dell'impulso nervoso. Ha un'azione neurotrofica e ritarda cos la morte neuronale.
Per questo inefficace nelle demenze non Alzheimer perch coinvolge altri sistemi
recettoriali e sono malattie con diversa eziopatogenesi. Inoltre sono inefficaci nelle
forme avanzate di malattia, poich manca il substrato neuronale su cui agire.
Pu avere una plausibilit d'uso, con parziale efficacia, nelle forme in cui ipotizzabile
una quota degenerativa a carico del sistema colinergico di trasmissione recettoriale.
La vitamina E pu essere presa in considerazione nel tentativo di rallentare la
progressione della malattia. Ci sono evidenze di un effetto favorevole sulla gestione
dei disturbi comportamentali nelle fasi avanzate.
La seleglilina trova documentazione in un solo studio, ma con un rapporto
rischio/beneficio meno favorevole. C' un effetto eccitante responsabile dello
scompenso dei disturbi comportamentali. Non vanno usati in associazione.
Ci sono insufficienti evidenze per favorire l'uso di antiossidanti, antiinfiammatori o altri
presunti agenti in grado di modificare la malattia a causa del rischio di significativi
effetti collaterali in assenza di benefici dimostrabili.
Gli estrogeni non dovrebbero essere prescritti.
Alcuni pazienti con demenza non definitiva possono trarre beneficio dagli estratti di
Gingko Biloba, ma i dati di efficacia basati sull'evidenza sono ancora mancanti.
Sono in corso studi tesi a dimostrare un'efficacia di farmaci che agiscono con
meccanismo vasoattivo e neurotrofico (nicergolina e nimodipina).
Neurobiologia del deterioramento mentale
I BPSD (disturbi comportamentali):
Disturbi psichiatrici: allucinazioni, deliri, depressione, ansia;

Disturbi psicomotori: vagabondaggio, irrequietezza, agitazione;


Disturbi psicocomportamentali: irritabilit; aggressivit verbale e fisica,
disinibizione, turbe del sonno.
I BPSD sono parte integrante del processo di decadimento cognitivo e sono
variamente presenti nel quadro dementigeno. Determinano gravi problemi per i
pazienti, per i familiari e per la societ.
Se non adeguatamente trattati, contribuiscono ad accelerare i tempi di ricovero e di
istituzionalizzazione, ad accrescere i costi assistenzialI, a peggiorare la qualit della
vita dei caregivers, oltre che del paziente stesso, e a determinare un aumento della
disabilit.
Possono presentarsi in ogni fase della demenza, la loro frequenza ed i loro aspetti
clinici possono variare in rapporto all'eziologia ed alla fase di malattia, alla personalit
del paziente, alla terapia e alle malattie somatiche, al contesto familiare e sociale.
Il 50/80% dei pazienti ambulatoriali affetti da demenza presenta almeno un BPSD. Il
90% dei pazienti con demenza di grado severo presenta tre o pi BPSD. I BPSD sono
descritti nel 30/80% dei dementi istituzionalizzati.
BDSD nella AD:
70% apatia;
60% agitazione con comportamento aggressivo e vocalizzazioni persistenti;
40% depressione, ansia, irritabilit, disforia, comportamento motorio aberrante;
30-60% deliri e allucinazioni;
30-50% alterazioni vegetative, sonno, appetito, libido.
BPSD nelle altre demenze:
FTD: comportamenti non adeguati, disinibizione, inerzia ed inibizione,
atteggiamento moriatico;
Corea di Huntington e CJD: comportamenti aggressivi (pi precoci e frequenti);
Demenza a corpi di Lewy: allucinazioni visive;
Demenza vascolare: depressione.
Valutazione dei BPSD
La coesistenza del quadro cognitivo e comportamentale rende difficile la
caratterizzazione dei singoli profili.
Osservazione diretta: limitata ai soggetti istituzionalizzati ed a personale
qualificato in tal senso.
Informazione indiretta: mediata, nella sua gravit, da coinvolgimento emotivo
del referente.
L'ospedalizzazione spesso conduce ad un inasprimento del BDSD, ma pu anche
essere un luogo di contenimento degli stessi.

Neuropsychiatric Inventory: valuta, sulla base di informazioni ottenute dal care-giver,


la frequenza e la gravit dei BPSD attraverso l'uso di un questionario. I singoli items
vengono esplorati con ulteriori subitems che permettono di ottenere informazioni pi
dettagliate.
- Punteggio totale: frequenza*gravit (.../144);
- Punteggio totale: disagio psicologico (.../60).
La regione Emilia-Romagna stabilisce che i candidati debbono avere un p > 8 in un
singolo item e/o un p complessivo > 24.
La depressione
Normal aging
Disturbo dell'umore che pu presentarsi in qualsiasi periodo della vita:

Stato dell'umore: sensazione di tristezza, delusione o scoraggiamento;


Sintomo depressivo: cambiamenti dell'umore collegati ad altre patologie
coesistenti o come effetto collaterale iatrogeno.
Sindrome depressiva: insieme di sintomi responsabili di un quadro sindromico
indipendente.
La depressione nell'anziano:
Sfugge ai soliti criteri classificatori: sono spesso distimie, disturbi di
adattamento;
Masking: lamentele somatiche. In realt il disagio legato al cambiamento
dell'umore espresso, nell'anziano, come un malessere fisico perch non ben
identificabile;
Pseudoanergic Syndrome: apatia, anedonia, perdita di energia ed interesse;
Forma monosintomatica (calo di interessi, insonnia);
Pi difficile da evidenziare per la minore richiesta prestazionale;
Considerata spesso come parte integrante ed intevitabile dell'invecchiamento.
spesso in comorbidit:
AD - 20/30%;
Neoplasie - 20/45%;
Diabete - 33/45%;
Infarto miocardico;
Ictus;
Deafferentazione sensoriale;
Vicende psicologiche ("Ioss");
Influenza della personalit premorbosa: nevroticismo come predittivo della
depressione tardiva.
Identit clinica e biologica dei disturbi depressivo ad esordio tardivo (LOD) rispetto a
quelli ad esordio giovanile (EOD), a cui si fa riferimento per un ipotetico ruolo nella
genesi di un quadro dementigeno.
La LOD, tratti distintivi:
Difficolt alla remissione;
Maggiore ricorrenza di aspetti deliranti;
Coesistenza di deterioramento cognitivo ;
Minore ricorrenza di comorbidit psichiatrica (abusi, disturbi di personalit);
Alto tasso di comorbidit.
La LOD (non per forza legata a demenza) si associa ad un particolare profilo cognitivo:
Deficit generale nella velocit di processamento;
Deficit di alcune funzioni prefrontali: processo si selezione di stimoli affettivi
(OFC), abilit visuocostruttive e di WM (ACC), scelta e monitoraggio delle
risposte (dlPFC);
Si esprime con un deficit nella capacit di apprendimento e richiamo delle
informazioni (HC).
Dato questo, stato ipotizzato che la LOD occupi una posizione prodromica, pur non
essendovi evidenze conclusive in grado di spiegare l'esatto ruolo eziopatogenetico nel
successivo sviluppo di una condizione di demenza. La prognosi peggiore quando i
due disturbi sono coesistenti.

La depressione nel MCI


I sintomi depressivi sono pi frequenti nei pazienti con MCI rispetto ai normali (44.4%
vs 18%). La depressione un importante fattore di rischio di evoluzione a demenza.

Il profilo affettivo affettivo si esprime tramite depressione, ansia, apatia, raramente


agitazione e irritabilit, no psicosi. Nel naMCI prevalgono aspetti di tipo allucinatorio e
disturbi del sonno.
La depressione nella demenza
- Pi frequenti "motivational symptoms":
Fatica;
Rallentamento ideativo;
Perdita di energia;
Ridotta attivit;
Perdita di interesse;
Lentezza e anergia nella partecipazione a situazioni piacevoli.
- Nei soggetti senza demenza prevalgono i "mood symptoms":
Preoccupazione generalizzata;
Umore depresso;
Voglia di piangere;
Scarso valore della vita;
Desiderio di morte;
Insonnia;
Solitudine;
Insoddisfazione.
Provisional diagnostic criteria for depression of Alzheimer disease
Tre sintomi nell'arco di un periodo di due settimane:
Umore depresso;
Diminuzione del piacere sociale e di attivit;
Inappetenza;
Insonnia;
Cambiamenti psicomotori;
Irritabilit;
Fatica o perdita di energia;
Mancanza di autostima;
Eccessivi o inappropriati sensi di colpa;
Pensieri di morte ricorrenti;
Ideazione, pianificazione, tentativo di suicidio;
Ritiro sociale o apatia.
richiesta la presenza di tre o pi sintomi depressivi, non necessariamente a cadenza
quotidiana. Sono considerati sintomi anche l'irritabilit ed il ritiro sociale. Infine,
almeno un sintomo deve essere l'umore depresso o l'anedonia (intesa come incapacit
di provare soddisfazione o piacere per attivit usualmente piacevoli).
La depressione: dati recenti suggeriscono che vi una persistenza dei disturbi
cognitivi anche una volta risolta la componente depressiva. La percentuale di
evoluzione verso una demenza di pazienti depressi con disturbi cognitivi variabile
nelle diverse casistiche (37/83%), a fronte di una percentuale molto pi bassa nei soli
depressi.
Il disturbo depressivo difficilmente trattabile, specialmente quanto pi maggiore
l'entit dei sintomi motivazionali.
Sono state individuate numerose analogie tra la presentazione clinica dei quadri di
compromissione cognitiva di origine depressiva e la demenza sottocorticale:
rallentamento ideativo e psicomotorio, tendenza a sottrarsi ai propri compiti, turbe
della memoria, modificazioni della personalit e della affettivit.

Depression and risk for Alzheimer disease


Le persone con una storia di depressione vanno incontro pi frequentemente ad una
AD in et avanzata rispetto ad altri.
L'intervallo fra la comparsa di depressione e il successivo sviluppo di AD consistente
con l'ipotesi che la depressione rappresenti un fattore di rischio piuttosto che un
prodromo (pur non escludendosi anche questo aspetto). Entrambe le condizioni
rappresentano entit eterogenee che possono riflettere molte patologie sottostanti.
Rapporto depressione-demenza
Ipotesi patogenetiche:
Condivisione degli stessi meccanismi neurochimici, neuropatologici o genetici;
Aumentata vulnerabilit ai fattori di rischio per demenza legato a modificazioni
intrinseche determinate dalla LOD.
Meccanismo patofisiologico:
Deplezione degli stessi neurotrasmettitori (serotonina, dopamina,
noradrenalina);
Perdita cellulare e modificazioni strutturali a carico del sistema limbico;
Modificazioni dell'attivit dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene.
La misura della depressione: geriatric depression scale. estremamente diffusa e
applicabile anche demente moderato. L'opzione binaria facilita la risposta, e il
punteggio facile da calcolare: 0-5 assenza di depressione, 6-10 depressione lievemoderata, > 10 depressione grave.
La terapia dei disturbi comportamentali importante per il grosso impatto economico
e sociale in termini di costi diretti (tempo dedicato, spese sanitarie,
istituzionalizzazione) e indiretti (non produttivit del care-giver).
Deliri e allucinazioni:
Ignorare le false accuse;
Distrarre il paziente;
Confortare e rassicurare il paziente con il tono della voce ed il contatto fisico;
Creare un ambiente rassicurante e quieto;
Assicurare un'adeguata illuminazione;
Stimolare l'attivit fisica e le occupazioni;
Correggere i difetti sensoriali.
Agitazione:
Evitare eventi che precipitino il comportamento;
Assicurare un ambiente tranquillo;
Distrarre il paziente;
Fornire supporti affettivo-emotivi.
Depressione:
Utilizzare rinforzi positivi per aumentare l'autostima;
Psicoterapia;
Evitare situazioni stressanti;
Stimolare l'attivit fisica e le occupazioni;
Terapia farmacologica (SSRI).
Insonnia:
Assicurare un ambiente tranquillo;
Evitare i riposi diurni;
Stimolare l'attivit fisica e le occupazioni;
Evitare l'assunzione di stimolanti;

Farmaci: trazodone, mianserina, benzodiazepine (elevato rischio di effetto


paradosso).
La gestione globale dei BPSD:
Interventi educativi sui care-givers formali ed informali;
Adattamenti ambientali strutturali;
Interventi "strutturati": musicoterapia, esercizio fisico leggero, pet-therapy,
massaggi, tecniche di rilassamento.
La demenza di Alzheimer
Criteri diagnostici della AD - DSM-IV:
1. Sviluppo di deficit cognitivi multipli, manifestati da entrambe le seguenti
condizioni:
a) Deficit della memoria (compromissione della capacit di apprendere nuove
informazioni o di ricordare informazioni gi acquisite);
b) Una o pi delle seguenti alterazioni cognitive: afasia/aprassia/agnosia/deficit
di funzioni esecutive.
2. Ciascuno dei defiti cognitivi causa una compromissione significativa del
funzionamento sociale o lavorativo, e rappresenta un significativo declino
rispetto ad un precedente livello di funzionamento.
3. Il decorso caratterizzato da insorgenza graduale e declino continuo delle
facolt cognitive.
4. I deficit cognitivi non sono dovuti ad alcuno dei seguenti fattori:
a) Altre condizioni del SNC che causano deficit progressivi della memoria e delle
facolt cognitive;
b) Affezioni sistemiche che sono riconosciute come causa di demenza;
c) Affezioni indotte da sostanze.
5. I deficit non si presentano esclusivamente in corso di delirium;
6. Il disturbo non risulta meglio giustificato da una possibile malattia psichiatrica.
Research criteria for the diagnosis of Alzheimer Disease (Dubois, 2007) --> Nuovi
criteri diagnostici (i precedenti criteri sovrapponevano AD e demenza):
Insufficiente specificit diagnostica;
Necessit di riconoscere meglio la demenza non-AD;
Necessit di migliorare l'identificazione del fenotipo AD;
Necessit di provare un intervento precoce;
Difficolt di definizione di MCI;
Mancanza di distinzione netta tra MCI ed AD;
Esistenza di biomarkers.

Criterio centrale: disturbo di memoria


Perch e quando usare il neuroimaging nella diagnosi di AD:
Quando il profilo clinico-anamnestico e il pattern NPS non orientano in maniera
sufficiente verso una diagnosi (pazienti giovani, elevato livello socioculturale/riserva cognitiva); es. PC, 59, veterinario, turbe del carattere e
pianificazione, ma PE nei range. Nessuna alterazione morfologica alla RM, ma
diffuso ipometabolismo encefalico alla 18FDG-PET.
Quando non vi coerenza tra i dati clinico-anamnestici ed il profilo
neuropsicologico, e non priva di rischi la scelta di trattare farmacologicamente
comunque; es. TRG, 80, notaio, turbe di linguaggio, rallentamento ideativo,
difficolt a plural task, intemperanza e ostinazione, pattern disesecutivo
modesto, comorbilit cardiologica. No aspetti patologici a RM, ipometabolismo
parieto-temporale a 18FDG-PET suggestivo di AD. Inizio trattamento
anticolinesterasico dopo parere cardiologico favorevole.
Quando la storia clinica non coerente con la diagnosi formulata, per decidere
di sospendere il trattamento e rivedere le conclusioni diagnostiche; es. D'AG,
79, pensionato. Lesione ischemica non correlabile alla sintomatologia cognitiva.
Turbe di memoria, coinvolgimento multimodale e ridotta efficienza ecologica.
IADL 3/5, ADL 6/6. Diagnosi di AD, trattamento anticolinesterasico, buon
recupero dell'efficienza ecologica, stabile da 3 anni il follow-up. AD?
Nella diagnosi differenziale con FTLD: prevalenza di aspetti comportamentali,
profilo NPS con prevalente interessamento delle funzioni cognitive,
interessamento importante delle abilit strumentali; es AL, la PET sottolinea un
ipometabolismo fronto-temporale sn. --> FTD.
AD: aspetti clinici
Iniziale coinvolgimento delle funzioni mnesiche;
Successivo interessamento degli altri ambiti cognitivi:

- Orientamento;
- Funzioni attentive ed esecutive;
- Memoria semantica;
- Abilit strumentali fasiche, prassiche, gnosiche;
Alterazioni del carattere e del comportamento;
Tardivo coinvolgimento delle funzioni motorie.

Progressione per stadi caratterizzati da specifici clusters di segni e sintomi cognitivi e


funzionali.
I dati morfofunzionali indicano un precoce coinvolgimento delle aree temporali mesiali,
seguito da un progressivo interessamento delle aree associative fronto-temporoparietali con relativa conservazione della corteccia motoria primaria.
Il nucleo centrale della malattia il deficit mnesico, a cui deve essere legato (secondo
la definizione di demenza) almeno un altro deficit (altrimenti sarebbe da inquadrare
come aMCI).
Dal momento che progressivamente si instaura un deficit di tipo afasico, pu accadere
che il paziente prenda le anomie afasici per problemi di natura mnesica.
Per quanto riguarda l'aspetto aprassico, esso si nota molto precocemente durante la
visita neurologica, dal momento che il paziente ha difficolt nello svolgimento di prove
di coordinazione motoria. Ci denota un deficit di pianificazione e svolgimento di
azioni motorie derivanti dal disturbo aprassico conseguente alla demenza.
Un disturbo molto pi comune nelle demenze rispetto alle cerebropatie acquisite
l'aprassia dell'abbigliamento. un aspetto che incide molto sul punteggio all'IADL.
L'elemento agnosico non cos comune ma possibile che rappresenti il sintomo
precoce nelle atrofie corticali posteriori (varianti della malattia di Alzheimer).
I disturbi comportamentali non sono considerati facenti parte del nucleo centrale della
malattia di Alzheimer ma ne rappresenterebbero un peggioramento. Depressione,
ansia, comportamenti stereotipati e ritualistici possono risultare da un'accentuazione
di un comportamento preesistente.
Il coinvolgimento motorio nell'Alzheimer ha spesso le caratteristiche del Parkinson:
inerzia psicomotoria, fanno fatica a iniziare un movimento o a prendere iniziativa in
generale per quanto riguarda le azioni, sono rallentati principalmente per quanto
riguarda la deambulazione. La diagnosi differenziale in quanto, oltre all'esordio
estremamente differito dei deficit motori, gli Alzheimer non presentano risposta alla
levodopa che il farmaco specifico per il morbo di Parkinson.
AD: primo stadio
Memory impairment;
Discreta conservazione della personalit e dei compiti sociali all'impatto con un
osservatore all'oscuro delle difficolt del paziente (soprattutto se il contesto e il
background del paziente rappresentano un fattore di protezione). Ci sono deficit
soprattutto nel caso in cui i contesti siano nuovi e imprevedibili. Per esempio, il
paziente che ancora guida ha difficolt nello svolgimento in solitudine di
percorsi nuovi. In particolare, le rotonde possono comportare serie difficolt.
Difficolt al reperimento delle parole nel linguaggio spontaneo;
Qualche difficolt di orientamento temporale.
Minore abilit ecologica: sempre per quanto riguarda i contesti nuovi e
imprevedibili. A pari et e contesto, le donne sono pi identificabili come
alterate poich spesso conducono una vita pi dinamica degli uomini.
AD: secondo stadio

Peggioramento delle funzioni mnesiche, tale da interferire con il normale


svolgimento della vita quotidiana e con l'autonomia del paziente. Interessata
anche la memoria di lavoro.
Coinvolgimento delle abilit fasiche e prassiche. I pazienti parlano meno perch
hanno poco da dire, per cui bisogna poi distinguere il disturbo afasico
dall'impoverimento intellettivo. I familiari lo percepiscono spesso come un
chiudersi in se stesso del paziente, un evitare di mettersi alla prova.
Il deficit aprassico da ideomotorio assume caratteristiche ideative.
Imbarazzanti difficolt gnosiche;
Comparsa di turbe comportamentali, aggressivit verbale.
Minore cura per la propria persona e per l'igiene personale;
Sviluppo di incontinenza occasionale;
Comparsa di qualche segno motorio.

AD: terzo stadio


Globale importante peggioramento cognitivo con effetto pavimento dei test nps:
difficolt logico-deduttiva, ripetitivo, persevera perch non apprende nessun
tipo di informazione. Esasperazione dei tratti acquisiti nello stadio 2. Routinario
nelle attivit pi consolidate, ma non apprende nuove informazioni, non in
grado di provvedere a se stesso e ai suoi bisogni elementari, accentuata dalla
difficolt di orientamento e cadenzamento temporale (ritmo sonno-veglia, pasti,
ecc.).
Importanti segni comportamentali come il wandering, non pu essere lasciato
solo se non per routine molto basilari. Non riconoscimento di ci che fa parte del
mondo esterno compresi i familiari, sundowning (verso sera non riconosce pi
l'ambiente in cui vive, il paziente ha la tendenza di voler andare a casa propria).
Il paziente si identifica con momenti sempre pi antecedenti, per cui identifica
la sua abitazione di conseguenza, per cui pu voler tornare nella casa in cui
viveva in et infantile. Il sundowning difficile da gestire quanto il wandering
pur essendo confinato ad un solo momento della giornata.
L'aggressivit diventa sempre di pi fisica, i disturbi comportamentali
peggiorano a tal punto da mettere in seria difficolt il caregiver.
Comparsa di segni motori: rigidit artuale, ridotte capacit motorie (turbe della
deambulazione, frequenti cadute, frequenti complicazioni fratturative);
Abituale incontinenza di urine e feci;
Istituzionalizzazione con precipitazione del quadro;
Questioni etiche e legali.
Il decesso non direttamente legato al progredire della malattia: le modificazioni
neuropatologiche non coinvolgono i centri di controllo delle funzioni vitali.
La broncopolmonite l'evento precipitante pi frequente per:
Ridotta resistenza alle infezioni;
Malnutrizione;
Immobilit;
Aspirazione degli alimenti.
Infezioni urinarie complicate da sepsi:
Ridotta resistenza alle infezioni;
Ritenzione urinaria;
Scarsa igiene.
Decubiti (piaghe);
TVP con embolia polmonare.
Procedure diagnostiche

Diagnosi precoce:
Inizio precoce del trattamento;
Inizio del programma di stimolazione cognitiva;
Adozione delle misure di prevenzione e contenimento delle comorbidit
demenza-correlate;
Informazione del paziente e dei familiari per la gestione del problema nel medio
e lungo termine.
Anamnesi:
Apprendimento e recupero delle informazioni;
Adeguatezza nei compiti complessi;
Ragionamento;
Self-orientation;
Produzione verbale;
Adozione di comportamenti adeguati;
Indagini neuroradiologiche, biochimiche, liquorali per esclusione di secondariet.
Pattern neuropsicologico:
Variabile in rapporto allo stadio di malattia e generalmente congruo con le
informazioni cliniche. Se ci non accade occorre acquisire quante pi
informazioni possibili per evitare mispercezioni del paziente.
Pu fornire indicazioni prognostiche.
Significato diagnostico e prognostico:
- Test di memoria: rievocazione (15 parole di Rey; Buschke-Fuld); apprendimento
(coppie di parole);
- Fluenza verbale: per categorie;
- ragionamento astratto: proverbi (giudizi verbali); similitudini, digit-symbol,
storie figurate, disegno con i cubi;
- Test di abilit visuo-percettiva: copia di pentagoni intersecati.
Fattori prognostici:
Esordio precoce = rapida progressione;
Sesso femminile + allele epsilon 4 = esordio precoce e maggiore resistenza al
trattamento farmacologico;
Comparsa precoce di segni extrapiramidali e/o psicotici e comportamentali =
rapido declino.
Caratterizzazione neuropsicologica: pi rapida la progressione nei pazienti con
disturbi del linguaggio, compromissione visuopercettiva, coinvolgimento delle
funzioni esecutive. Anche la gravit all'esordio importante per definire le
caratteristiche prognostiche.
Markers biologici
A beta 42: la ridotta solubilit e la maggiore aggregabilit del frammento lungo
ne favoriscono il deposito a livello cerebrale con riduzione della concentrazione
liquorale;
Proteina Tau fosforilata: l'aumentata produzione, per il danno assonale, ne
determina un'aumentata concentrazione liquorale.
Neuropatologia
Neurofibrillary tangles: accumuli di neuriti distrofici contenenti filamenti a
doppia elica la cui componente principale la forma fosforilata della proteina
tau. Nell'AD la proteina risulta iperfosforilata e insolubile con ridotta affinit per i
microtubuli e conseguente perdita di stabilit di questi ultimi.
Placche senili: i depositi si osservano sia all'interno della parte dei vasi cerebrali
sia, pi tipicamente, come depositi extracellulari rappresentati da un nucleo

centrale di fibrille di beta-amiloide, circondata da un anello di neuriti distrofici,


microglia e astrociti reattivi.
Le nuove prospettive terapeutiche
Il substrato anatomico della malattia un accumulo di beta-amiloide dovuto ad uno
scorretto taglio del precursore dell'amiloide che la rende non funzionale.
1. Inibitori e modulatori della beta e gamma secretasi: riducono il clivaggio a
livello del terminale 42 riducendo la quantit di proteina alterata e quindi dei
depositi. Tuttavia successi da questo punto di vista non corrispondono a
successi clinici. Ci ha portato a concludere che il deposito di amiloide non sia il
meccanismo eziopatogenetico ma secondario ad un altro meccanismo
sconosciuto.
2. Agenti antiaggreganti: riducono la formazione delle placche e promuovono la
clearance delle forme oligomeriche.
3. Vaccini attivi e passivi per l'amiloide: promuovono la clearance delle placche
amiloidi e la clearance delle forme oligomeriche dell'amiloide.
4. Statine: promuovono il metabolismo dell'amiloide.

La demenza fronto-temporale o frontotemporal lobar degeneration (FTLD)

Frontotemporal Dementia (FTD): 50% circa. Variante frontale (fvFTD) o


comportamentale (bvFTD);.
Progressive non fluent aphasia (PNFA);
Demenza semantica;
FTD-MND: degenerazione dei neuroni bulbari e delle cellule delle corna anteriori
del midollo spinale).

FTD

caratteristiche generali
Distribuzione per sesso 1:1;
Et di esordio: 45/65 (range 21/85);
Familiarit: comune (40/50% dei casi);
Sintomo d'esordio: modificazione del comportamento;
Caratteristiche cognitive: deficit in funzioni cognitive, modificazioni del
linguaggio;
Assenza di segni neurologici di accompagnamento.
La neuroimaging mostra un coinvolgimento morfologico e funzionale dei lobi
frontali e temporali.

MckHann et al, 2001, la FTLD presenta:


Precoce e consistente cambiamento della personalit e del linguaggio;
Difficolt relazionale e sociale;
Un decorso gradualmente evolutivo;
Esclusione di altre cause;
Presenza di deficit senza delirium;
Esclusione di cause psichiatriche;
--> Grande sensibilit ma ridotta specificit.
FTD consensus statement (the Lung and Manchester Groups, 1998):
Caratteristiche cliniche:
- Disordini del comportamento:
Esordio insidioso e lenta progressione;

Precoce compromissione della cura personale (igiene e pulizia);


Precoce infrazione delle regole sociali (mancanza di discrezione --> reati);
Precoci segni di disinibizione (sessualit non repressa, comportamento violento,
ilarit immotivata, irrequietezza);
Rigidit e inflessibilit mentale.
Iperoralit (modificazioni alimentari, compulsioni per il cibo, abitudini
voluttuarie all'eccesso, esplorazione orale);
Comportamenti stereotipati e perseverativi (wandering, manierismi,
preoccupazioni ritualistiche);
Comportamento di utilizzazione (irrefrenabile esplorazione degli oggetti
nell'ambiente);
Distraibilit, impulsivit, insistenza;
Precoce perdita di insight della propria condizione patologica.
- Sintomi affettivi:
Depressione, ansia, eccessivo sentimentalismo, ideazione suicida, illusioni;
Ipocondrismo, bizzarre preoccupazioni somatiche;
Indifferenza emozionale fino all'apatia;
Amimia (inerzia, aspontaneit).
- Disordini del linguaggio:
Progressiva riduzione del linguaggio (aspontaneit ed economizzazione);
Stereotipie verbali (ripetizione di un ristretto repertorio di parole, frasi ed
argomenti);
Ecolalia e perseverazione verbale;
Mutismo tardivo.
- Risparmio di orientamento spaziale e funzioni prassiche (interazione ambientale).
- Segni neurologici segmentari:
Precoce comparsa di riflessi arcaici (suzione, grasping);
Precoce incontinenza;
Acinesia, rigidit e tremori in fase tardiva;
Ipotensione, con instabilit pressoria.
- Diagnosi:
EEG normale, a dispetto della clinica;
Imaging: atrofia fronto-temporale;
NPS: grossolanamente sbilanciata in senso esecutivo
- Criteri supportivi:
Esordio < 65 anni;
Familiarit;
Segni di sofferenza del sistema di moto.
- Criteri di esclusione:
Esordio ictale o correlato a trauma cranico;
Precoce deficit mnesico, di grado severo;
Precoce disorientamento spaziale;
Precoce aprassia di grado severo;
Logorrea con linguaggio tangenziale;
Mioclono;
Segni corticobulbari e spinali;
Atassia cerebellare;
Choreo-atetosi;
EEG precocemente patologico;
Imaging di danno parenchimale (vascolare, infiammatorio, tumorale);

Secondariet laboratoristica (HIV, sifilide, encefalite).

Caratteristiche neuropatologiche:
Atrofia della corteccia prefrontale e temporale inferiore. La distribuzione
condiziona il pattern clinico:
- FTD: prefrontale-temporale anteriore;
- Afasia progressiva: fronto-temporale sinistra;
- Demenza semantica: temporale.
Istologicamente: vacuolizzazione degli strati corticali superiori (estesa perdita
neuronale) e gliosi transcorticale.
Analisi immunoistochimica
Microvacuolizzazioni:
Senza inclusioni neuronali: demenza senza caratterizzazione istopatologica;
Con inclusioni ubiquitinate: corteccia frontale e temporale e giro dentato
ippocampale; FTLD-U.
Taupatie:
Gliosi transcorticale con inclusioni intraneuronali tau-reattive (corpi di Pick) -->
Demenza di Pick;
Microvacuolizzazioni NFT Tau-positivi o corpi di Pick intraneuronali: FTD familiare
associata alla mutazione del gene per la Tau.
bvFTD - variante comportamentale
Insidiosi cambi di:
Personalit;
Comportamento interpersonale;
Emotivit, per disintegrazione dei circuiti coinvolti in condotta sociale, controllo
emotivo, motivazione, decision making.
fondamentale l'intervista al care-giver.
Ci sono due forme, che possono susseguirsi nella vita del paziente:
Apatia: inerzia, ridotta motivazione, perdita di interessi, ritiro sociale;
Disinibizione: impulsivit, compulsivit, comportamenti tattili inadeguati.
Le due forme possono essere alternative o in sequenza. L'alternanza tra le due forme
non definita. Hanno percorsi evolutivi diversi per cui spesso una delle due forme
prende il sopravvento.
Manifestazioni delle due forme:
Disinibizione:
Gambling: compulsione al gioco d'azzardo.
Ipereligiosit;
Comportamenti stereotipati e ripetitivi, perseverativi;
Fatuit e moria;
Tendenza all'accumulo --> squallore;
Rigidit mentale;
Mancanza di empatia, tendenza all'irritabilit. Comportamento fortemente
provocatorio ed eterodiretto, che genera un sentimento di rifiuto nel paziente
che si riflette sui familiari.
Alterata condotta alimentare: no saziet, preferenza per i cibi dolci,
alimentazione sregolata.
Sintomi psicotici: illusioni, allucinazioni, ideazioni paranoidee. Rari ma
caratterizzano la forma associata a MND bulbare. Il 50% delle FTLD-FUS
presenta sintomi psicotici floridi in un'et molto giovane con presenza di
familiarit.
La distinguono da AD:
Disinibizione sociale;

Disforia;
Comportamento motorio aberrante e stereotipato;
Modificazione delle preferenze alimentari: anoressia-bulimia.
Nelle fasi avanzate:
Irritabilit;
Agitazione.
Sempre:
Irrequietezza;
Iperoralit.
Nella bvFTD fondamentale delineare il profilo comportamentale poich la diagnostica
neuropsicologica pu essere scarsamente sensibile. C' incertezza sulla specificit del
profilo comportamentale, basi neurali, correlazione con il substrato patologico.
Variante fenocopica della bvFTD:
Profilo comportamentale assimilabile a quello di bvFTD, con minore
compromissione delle ADL;
Non evolutiva verso una demenza francamente "invalidante";
Prevalente interessamento del sesso maschile.
Assente o minima compromissione delle funzioni esecutive in nps;
Conservazione di memoria e giudizio sociale;
Non atrofia alla RM;
Normale metabolismo alla PET.
Sostanzialmente un profilo caratteriale deviante. L'esigenza di inserirlo in una
categoria diagnostica sebbene non ci sia supporto dal punto di vista clinico e
morfologico il cambiamento rispetto ad uno stato precedente.
Criteri diagnostici della bvFTD Rascowsky, K. et al. (2007).
Neurodegenerative disease
Must be present for any FTD clinical syndrome. Shows progressive deterioration of
behaviour and/or cognition by observation or history.
Possible bvFTD
Three of the features (AF) must be present; symptoms should occur repeatedly, not
just as a single instance:
a) Early (3 years) behavioural disinhibition;
b) Early (3 years) apathy or inertia;
c) Early (3 years) loss of sympathy or empathy;
d) Early (3 years) perseverative, stereotyped, or compulsive/ritualistic behaviour;
e) Hyperorality and dietary changes;
f) Neuropsychological profi le: executive function defi cits with relative sparing of
memory and visuospatial functions;
Probable bvFTD
All the following criteria must be present to meet diagnosis:
a)Meets criteria for possible bvFTD;
b) Significant functional decline;
c) Imaging results consistent with bvFTD (frontal and/or anterior temporal atrophy on
CT or MRI or frontal hypoperfusion or hypometabolism on SPECT or PET).
Defi nite bvFTD
Criteria A and either B or C must be present to meet diagnosis:
a) Meets criteria for possible or probable bvFTD;
b) Histopathological evidence of FTLD on biopsy at post mortem;
c) Presence of a known pathogenic mutation;
Exclusion criteria for bvFTD

Criteria A and B must both be answered negatively; criterion C can be positive for
possible bvFTD but must be negative for probable bvFTD:
a) Pattern of defi cits is better accounted for by other non-degenerative nervous
system or medical disorders;
b) Behavioural disturbance is better accounted for by a psychiatric diagnosis;
c) Biomarkers strongly indicative of Alzheimers disease or other neurodegenerative
process;
Additional features
a) Presence of motor neuron fi ndings suggestive of motor neuron disease;
b) Motor symptoms and signs similar to corticobasal degeneration and progressive
supranuclear palsy;
c) Impaired word and object knowledge;
d) Motor speech deficits;
e) Substantial grammatical deficits;
Profilo neuropsicologico della bvFTD:
Buona performance ai test formali, nonostante il profilo comportamentale.
Insensibilit al MMS-E;
Abilit strumentali conservate;
Difficile definire il profilo di performance relativo alle funzioni esecutive variante fenocopica;
Severa amnesia come criterio di esclusione, ma non assoluto;
Nella fase iniziale manca un pattern NPS patognomonico, ma possibile
identificare defaillances esecutive.
Emotivit e adeguatezza sociale: difficolt, statica e dinamica, al riconoscimento delle
emozioni, soprattutto a contenuto negativo. Macanza di empatia e interesse.
Neuroimaging della bvFTD:
Atrofia della corteccia frontale mesiale, OFC e insula anteriore;
PET: Ipometabolismo corteccia frontale mesiale, fronto-laterale, corteccia
temporale anteriore. Asimmetrico. Possibilit di overlap: coinvolgimento frontale
in AD, interessamento temporoparietale in FTD.
Una combinazione di frontale, temporale anteriore e gangli della base pu
essere presente all'esordio in alcuni pazienti;
Un neuroimaging negativo non esclude la diagnosi;
Correlazione morfologico-clinica pi che patologica.
Genetica
la forma familiare legata ad una mutazione del cromosoma 17 che codifica per la
proteina Tau. 35 differenti mutazioni, 100 famiglie.
La proteina Tau coinvolta nella regolazione strutturale dei microtubuli e nel trasporto
di proteine ed organelli.
6 isoforme: se una o pi sono alterate, vi uno squilibrio funzionale, la formazione dei
microtubuli diviene pi difficile, instabile, con accumulo intracellulare che porta alla
disfunzione neuronale ed alla morte.
Trattamento
Anomalo metabolismo della serotonina: utilizzo serotoninergici. Tuttavia, i
risultati non sono univoci.
Network assistenziale: fallimento di ogni strategia farmacologica. Attenzione al
controllo dei sintomi "psichiatrici", soprattutto disinibitori.
Demenza semantica

Riduzione del vocabolario espressivo (perdita di memoria per le parole), con memoria
episodica relativamente normale. Deterioramento del vocabolario recettivo,
inizialmente non facile da intuire perch progressivamente estesa a parole di
maggiore frequenza d'uso. Non ci sono clamorosi cambiamenti del comportamento.
Sovrapposizione tra demenza semantica e bvFTLD:
- Compromissione del funzionamento sociale:
Ritiro emozionale;
Depressione;
Apatia;
Irritabilit;
Restrizione delle preferenze o scelte bizzarre;
Perdita di motivazione;
Rigidit;
Freddezza emozionale e mancanza di empatia.
- Disturbi del linguaggio:
Anomia in un contesto sintattico e semantico conservati;
Uso di parole passe-partout o parafasie semantiche;
Anomia su descrizione;
In fase avanzata poche espressioni stereotipate e sordit per le parole;
Ripetizione perfetta ma incapacit di descrivere il significato delle parole.
- Difficolt all'uso degli oggetti per perdita della conoscenza relativa ad essi.
- Deficit del riconoscimento di persone:
Incapacit di dirne il nome;
Incapacit di fornire informazioni a partire dai loro volti;
Difficolt di denominazione proporzionale al campo semantico.
Aspetti neuroradiologici:
Atrofia del lobo temporale anteriore bilaterale asimmetrica;
Progressione posteriore;
Perdita del 50/80% della sostanza grigia;
Risparmio delle parti pi mesiali;
Ipometabolismo PET con la stessa distribuzione.
Non c' terapia farmacologica. una malattia devastante che richiede un approccio
multidisciplinare integrato.
MCI con caratteristiche vascolari sottocorticali (MCI-SF)
Vascular cognitive impairment (Hachinski): scopo di identificare precocemente i
soggetti a rischio di sviluppare una demenza vascolare e di renderne possibile il
trattamento preventivo, sia agendo sui fattori di rischio, sia ricorrendo ad un
trattamento farmacologico mirato.
Caratteristiche anatomiche:
Lesioni lacunari;
Ipodensit diffusa della sostanza bianca (leucoaraiosi).
Pattern clinico:
Depressione ad esordio tardivo;
Parkinsonismo;
Decadimento cognitivo.
Livello soglia di iperintensit della SB (Fazekas):
Immagini puntate (piccole, tondeggianti e a contorni netti);
Confluenti precoci (pi ampie, a controni irregolari e che paiono originare dalla
confluenza delle immagini puntate;

Confluenti tardive (di dimensioni ancora maggiori, non riconoscibili le lesioni di


partenza).
--> Come livelli crescenti di gravit di danno ischemico, cui corrispondono livelli
crescenti di danno cognitivo.
Profilo neuropsicologico
Relativo risparmio della funzione mnesica: conservati ecologicamente
apprendimento e memoria episodica.
Compromissione delle funzioni esecutivo: disegno dell'orologio, matrici di
Raven, matrici attenzionali, WCST.

Profilo clinico:
Disturbo della marcia: rallentata, a piccoli passi, strascicata;
Globale ipobradicinesia;
Segni pseudobulbari: lieve disartria, saltuaria disfagia;
Possibile incontinenza urinaria;
Prognosi nettamente peggiore per quanto riguarda le aspettative di vita e
l'autonomia.
Non ci sono particolari segni che distinguono tra demenza vascolare conclamata e
MCI, se non la severit del quadro e il livello di interferenza che il disturbo implica
nella vita del paziente.
La demenza vascolare
"Luminoso passato"
- Demenza arteriosclerotica: sofferenza ischemica cronica per diffusa aterosclerosi dei
vasi cerebrali (Binswanger, fine '800);
- Demenza multiinfartuale: risultato dell'accumulo di piccoli o grandi infarti cerebrali
(Hachinski, 1974);
- Demenza vascolare: secondaria a qualsiasi insulto vascolare cerebrale,
sottocorticale.
"Presente confuso"
modellata sulle modalit di esordio e progressione dell'AD: non riesce a cogliere la
variegata espressione clinica che si riscontra invece nei soggetti con deterioramento
cognitivo secondario ad insulto vascolare cerebrale.
La DV pu essere legata ad una sofferenza sottocorticale diffusa o ad una sofferenza
corticale legata ad un insulto cerebrale. Il pattern NPS e clinico e le caratteristiche
evolutive fortemente condizionati dalla sede e dall'estensione delle lesioni vascolari.
Il deterioramento cognitivo vascolare pu non rispondere strettamente ai criteri della
demenza "standard" (compromissione delle abilit prefrontali).
"Futuro incerto"
Sovrapposizione fra VaD ed AD:
Spesso coesistenti;
Condividono fattori di rischio (es. ipertensione;
Rispondono entrambe agli anticolinesterasici.
Il danno vascolare slatentizza un sottostante processo degenerativo.
Epidemiologia:

Seconda causa nei paesi occidentali (10/20%) e prima causa nel mondo a causa
dell'elevata incidenza nei paesi asiatici.
Incidenza negli ultrasessantacinquenni: 2.31 ab./anno (in italia 6-10 in > 70 aa).
Prevalenza: 1.2-4.2%. Incidenza e prevalenza aumentano con l'et, raddoppiando ogni
5 anni.
Frequenza minore nelle donne, almeno in et pi giovane. Durata media 5 anni.
La sopravvivenza inferiore rispetto alla popolazione normale e AD (3.3-9.3 aa). La
prognosi peggiore se l'esordio contemporaneo all'ictus.
Fattori di rischio:
Et: non indipendente ma legato ai fattori di rischio CV (ictus, ipertensione,
diabete). indipendente nella microangiopatia (invecchiamento delle pareti dei
piccoli vasi).
Ictus:
- Aumento del rischio di 9 volte;
- Presente nella storia anamnestica del 76% dei pazienti;
- Prognosi peggiore in presenza di diabete, et avanzata, maggiore severit
neurologica, precedente basso livello cognitivo, mancanza di miglioramento nei
3 mesi successivi.
Ipertensione arteriosa: responsabile di aterosclerosi e ialinosi delle pareti vasali;
Ipotensione arteriosa: ridotto apporto ematico come causa di leucoaraiosi e
infarti nei territori di confine;
Patologie cardiache: ridotta gittata cardiaca, diabete, fumo, iperlipemia,
iperomocisteinemia, fattori genetici (APO E epsilon 4).
Aspetti clinici:
Valutazione: scala di Hachinski. Pu anche aiutare a discriminare tra natura
vascolare o degenerativa del quadro.
Et > 50 anni;
Storia precedente di TIA, ictus cerebri, vasculopatia aterosclerotica
multidistrettuale, instabilit pressoria, fattori di rischio.
Obbiettivit neurologica: segni focali, segni frontali, turbe della deambulazione
con cadute, rallentamento ideomotorio;
Depressione;
VaD corticale VD sottocorticale.
Quadri clinici - D. corticale
A. cerebrale posteriore:
Amnesia;
Allucinazioni visive;
Confusione;
Deficit visivi;
Agitazione psicomotoria.
A. cerebrale media:
Afasia e/o aprassia;
Disturbi visuo-spaziali;
Deficit motori.
A. cerebrale anteriore:
Sindrome prefrontale;
Afasia transcorticale motoria.
Quadri clinici - D. sottocorticale (collegata principalmente alla sofferenza vascolare
diffusa)

- Quadro clinico:
Turbe della deambulazione;
Incontinenza sfinterica;
Si. Pseudobulbare: disartria, disfagia, incontinenza emotivo, pianto e riso
spastico, deficit dei nervi cranici.
- Quadro neuropsicologico:
Inerzia ed inibizione psicomotoria;
Abnorme latenza esecutiva;
Aspontaneit.
- Depressione;
- Idee deliranti.
Il profilo neuropsicologico quindi variabile in rapporto a sede ed entit del danno
vascolare. importante la determinazione al di fuori della fase acuta.
Maggiore compromissione prefrontale --> attenzione, concentrazione, non differenze
per quanto riguarda le abilit strumentali.
Terapia: prevenzione fattori di rischio, antiaggreganti, vasoattivi, anticolinesterasici.
La demenza a Corpi di Lewy
Core features
Mandatoria la progressiva compromissione mentale:
- Defaillance cognitiva;
- Disfunzione psichica, motoria, del sonno e delle funzioni autonomiche.
- Farmaci anticolinesterasici e neurolettici (disturbi del comportamento)
Pattern neuropsicologico:
Deficit attenzionale;
Compromissione funzioni esecutive: WCST, Trail Making Test, Fluenza verbale;
Disfunzione visuo-spaziale;
Pattern di compromissione mnesica: risparmio dell'apprendimento, deficit di
rievocazione immediata e differita;
Fluttuazione prestazionale: sia nella stessa giornata (attenzione ed allerta), sia
intercircadiana. tanto clamorosa da essere spontaneamente riferita dai
familiari;
Allucinazioni visive precoci, strutturate e ricorrenti;
Ridotta attivit funzionale nella corteccia visiva primaria e secondaria;
Correlazione con un deficit colinergico --> significato prognostico favorevole per
il trattamento anticolinesterasico.
Gli aspetti allucinatori e di prestazione fluttuante, a volte, possono rappresentare
elementi pi importanti rispetto al deficit cognitivo.
Parkinsonismo: facies ipomimica, componente ipobradicinetica, rigidit assiale
ed artuale, instabilit posturale con difficolt deambulatorie, raramente
componente tremorigena.
Suggestive features
Disordini della fase REM del sonno: sogni vividi e terrifici (con strascichi al
risveglio);
Sensibilit ai neurolettici: complicazioni anche fatali. Non esclusiva: una discreta
risposta non esclude la diagnosi di LBD.
Supportive features

Disfunzioni autonomiche severe: ipotensione ortostatica, instabilit


cardiovascolare, incontinenza urinaria, stipsi, impotenza, ripetute cadute,
episodi sincopali.

Exclusion features
Quadro cerebrovascolare;
Esordio extrapiramidale con prolungata latenza delle altre caratteristiche
cliniche della LBD;
Presenza di una patologia sistemica potenzialmente imputabile.
Criteri diagnostici (2005)
Centrali (essenziali per la diagnosi di possibile o probabile DLB):
Demenza come progressivo declino cognitivo sufficientemente grave da
interferire con le normali funzioni sociali e occupazionali;
Deficit mnesici importanti possono non esserci all'inizio ma diventano evidenti
con la progressione;
Deficit nei test di attenzione, funzioni esecutive e abilit visuospaziale possono
essere prominenti.
Core (due sono sufficienti per probabile, una per possibile):
Cognizione fluttuante con variazione pronunciata in attenzione e allerta;
Allucinazioni visive ricorrenti tipicamente ben formate e dettagliate;
Elementi spontanei del parkinsonismo.
Suggestive (diagnosi probabile se c' uno o due core e uno o due suggestive, possibile
senza core):
REM sleep behaviour disorder;
Severe neuroleptic sensitivity;
Low dopamine transporter uptake in basal ganglia demonstrated by SPECT or
PET imaging.
Supportive (comunemente presenti ma senza prova di specificit diagnostica):
Ripetuti episodi di caduta o sincopali;
Disfunzioni autonomiche severe;
Allucinazioni non visive;
Depressione;
Relativo risparmio di strutture mediotemporali alla risonanza o TAC.
Bassa attivit generale alla SPECT o PET, in particolare delle aree occipitali.
Onde lente all'EEG con picchi transitori nel lobo temporale.
Abnormal (low uptake) MIBG myocardial seintigraphy.
La diagnosi meno probabile se ci sono malattie cerebrovascolari evidenti da segni
neurologici o imaging, in presenza di qualsiasi altra malattia fisica o disturbo cerebrale
sufficienti da spiegare in parte o totalmente le evidenze cliniche. Inoltre, la diagnosi
meno probabile se il parkinsonismo appare per la prima volta allo stadio di demenza
grave. Importante la sequenza temporale dei sintomi.
Non esiste una diagnostica strumentale a sostegno del quadro cliniconeuropsicologico, ma:
SPECT con DAT-SCAN (ruolo opinabile);
RM: risparmio temporale mesiale;
PET: ipoperfusione occipitale.
Terapia:
Buona risposta al trattamento anticolinesterasici (rivastigmina);
Risposta paradossa ai neurolettici (eventualmente atipici);
Utilizzo L-Dopa e dopaminergici per gli aspetti motori.

Sindromi extrapiramidali e demenza


Pattern neuropsicologico nelle sindromi extrapiramidali
Aiuta a fare diagnosi di disturbi motori spesso non chiaramente dirimenti e pu
indicare come e quando evolver il quadro clinico (importanti ripercussioni personali e
familiari); pu inoltre aiutare ad adottare strategie terapeutiche differenziate. Pu
essere utile ad indirizzare meglio le risorse economiche ed umane.
Sindromi extrapiramidali:
Morbo di Parkinson;
Sindromi Parkinson-plus:
-PSP;
- Atrofia multisistemica;
- Degenerazione cortico-basale;
- LBD;
-Si. Parkinson demenza.
Morbo di Parkinson
Epidemiologia: incidenza in aumento in rapporto all'invecchiamento, ma c' una coda
di pazienti che pu presentare il disturbo in et giovanile. Tanto pi precocemente
esordisce il quadro, tanto pi devastanti saranno le conseguenze.
Segni motori cardinali:
Tremore a riposo distale;
Rigidit;
Bradicinesia: non esclusiva del MP, in cui si manifesta nel 77/98% dei casi.
Esordio asimmetrico: la pi frequente modalit di distribuzione iniziale della
sintomatologia, pur non esclusiva.
Pattern neuropsicologico:
Un importante deterioramento cognitivo all'esordio molto raro;
Lievi modificazioni cognitive possono accompagnare i primi segni motori.
L'eventuale quadro cognitivo all'esordio:
Difficolt di apprendimento di nuove informazioni;
Difficolt di rievocazione di informazioni apprese, drammaticamente migliorata
attraverso facilitazione semantica;
Conservazione delle abilit strumentali ma:
- Sfumati disordini di produzione verbale (rallentamento e ridotta
differenziazione fonemica);
- Dubbia presenza di turbe aprassiche: difficolt nella manipolazione, pi
evidenti all'esordio nel lato affetto;
Difficolt di elaborazione dei dati visuo-spaziali: difficolt di orientamento negli
ambienti.
Quadro cognitivo in fase avanzata:
Importante bradipsichismo;
Compromissione delle funzioni prefrontali:
- Difficolt nel mantenere o modificare un particolare atteggiamento mentale;
- Compromissione delle abilit di "shifting aptitude" e "problem solving";
- Deficit di capacit di critica, giudizio, astrazione;
- Importanti turbe attentive;
Peggioramento delle funzioni mnesiche.

Disturbi psichici:
Sindrome ansioso-depressiva;
Disturbi quantitativi e qualitativi del sonno;
Allucinazioni;
Psicosi.
Oltre alla LBD, il MP entra in diagnosi differenziale con la degenerazione corticobasale.
Degenerazione cortico-basale (CBD)
Disturbo aprassico:
Ridotta destrezza manuale;
Disordine di programmazione motoria;
Alterata capacit di riprodurre posture;
Aprassia ideomotoria;
Arto alieno.
Aprassia ideomotoria in CBD:
Pi importante nell'arto apparentemente meno colpito;
Significativamente pi frequente quando inizialmente colpito l'arto superiore
dx (disordine emisferico sn);
Espressione di un danno dell'area motoria supplementare sn: perfettamente
conservata la capacit di comprendere e discriminare le pantomime.
L'aprassia ideativa meno frequente: disordine del sistema concettuale,
espressione di danno focale emisferico sn;
Rara l'aprassia bucco-facciale: presente in maniera incostante e pi sfumata
nelle fasi avanzate;
Relativo risparmio della funzione costruttiva;
Comportamento dell'arto alieno: ruolo della SMA;
Ruolo del lobo frontale: aprassia magnetica, compromissione della capacit di
riconoscimento di storie figurate.
Successiva comparsa di:
Afasia non fluente, anomica e con componente disartrica;
Sindrome prefrontale: disturbo attentivo (interferenza in apprendimento e
memoria), deficit di critica e giudizio, accesso al magazzino semantico. Scarsa
consapevolezza di malattia, turbe del comportamento.
La CBD evolve poi verso un quadro di demenza in cui non sono pi distinguibili i singoli
aspetti di compromissione neuropsicologica.
Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP)
Rigidit assiale generalizzata, precoce quadro neuropsicologico.
Aspetti clinici:
Bradicinesia e rigidit;
Instabilit posturale con frequenti cadute all'indietro;
Distonia e rigidit assiali;
Disturbi dell'oculomotilit;
Segni bulbari: disartria e disfagia;
Assenza di tremore.
Caratteristiche neuropsicologiche: si instaura precocemente un quadro di
compromissione cognitiva, che evolve verso una demenza conclamata, nella quale
prevalgono i disturbi comportamentali.

Pattern neuropsicologico:
Rallentamento ideomotorio;
Disordini della memoria: episodica e procedurale;
Difficolt nei compiti di concettualizzazione e di problem solving;
Compromissione delle abilit strumentali: turbe afasiche (tipo afasia non fluente
con aspetti anomici), turbe aprassiche (dynamic apraxia);
Disordini del comportamento di tipo disinibito:
- Difficolt di autocontrollo;
- Abnorme dipendenza dallo stimolo ambientale;
- Atteggiamento compulsivo di prensione;
- Comportamento di imitazione;
- Impossibilit di inibire un programma motorio una volta iniziato con
conseguente tendenza alla perseverazione.
- Modificazioni del carattere e della personalit;
- Comportamenti di tipo ossessivo;
- Disinibizione con bulimia, comportamento sessuale inappropriato, aggressivit.
La PSP pu confondersi con la Atrofia Multisistemica (MSA).
Atrofia multisistemica (MSA)
Caratteristiche cliniche
Parkinsonismo pi rapidamente evolutivo;
Esordio simmetrico;
Assenza di tremore;
Mancanza di risposta significativa al trattamento;
Severa e precoce disfunzione autonomica con ipotensione ortostatica,
impotenza, secchezza delle fauci, perdita della sudorazione, miosi.
Caratteristiche neuropsicologiche (la differenziano da PSP e LBD):
Rara la progressione a demenza;
Deficit cognitivo molto modesto;
Nessuna correlazione con la gravit del quadro motorio.
Quadro:
Modesta compromissione delle funzioni mnesiche;
Modesta compromissione delle funzioni esecutive.
Sclerosi multipla
Malattia autoimmunitaria a eziologia sconosciuta.
C' una risposta auto-anticorpale contro la mielina del SNC attraverso un meccanismo
infiammatorio e conseguenti manifestazioni cliniche in conseguenza alla sede
dell'aggressione: disturbi motori, di coordinazione, visivo, sensitivo, ecc.
Il fatto che il disturbo colpisca la sostanza bianca fa s che, una volta passata la fase
infiammatoria acuta, il disturbo rientri. Ci rende conto dell'andamento relapsingremitting frequentemente associato con la SM. Pu anche esserci un andamento
progressivo senza recupero, oppure esordi fulminanti con rapido decorso verso una
grave disabilit, oppure forme benigne per lungo tempo che implicano lievissime e
poco interferenti disabilit.
Per molto tempo stata considerata una malattia della sostanza bianca con marginale
coinvolgimento della grigia. Negli ultimi tempi si rivalutato il coinvolgimento della
grigia e di conseguenza anche il coinvolgimento del quadro cognitivo, rendendolo
parte integrante della malattia persino pi di quello motorio.

I disturbi cognitivi sono presenti in una grande percentuale di pazienti, e non correlano
con il grado di disabilit fisica. Possono manifestarsi precocemente e rappresentare la
manifestazione d'esordio. Tuttavia, non sono "obbligatori" nella storia di malattia.
I disturbi cognitivi sono severi nel 10% dei pazienti e possono essere estesi alla
maggior parte degli ambiti cognitivi. Non vi correlazione con un eventuale disturbo
depressivo.
SM e compromissione cognitiva - Storia naturale
La compromissione cognitiva responsabile del maggior impatto sulla vita lavorativa
e sociale dei pazienti. I domini cognitivi compromessi sono pi frequentemente:
memoria, attenzione, velocit di processazione delle informazioni, funzioni esecutive,
flessibilit mentale, capacit logico-deduttive, capacit visuo-percettive.
La compromissione cognitiva pi frequente nel decorso progressivo rispetto
all'andamento RR; inoltre c' maggior compromissione delle forme SP rispetto alla PP.
Durante le poussees le performances cognitive subiscono peggioramenti, il cui
recupero sembra condizionato dalla risoluzione della componente infiammatoria acuta
alla RM. I risultati sono contrastanti rispetto alla correlazione con la durata della
malattia; l'andamento evolutivo variabile, senza reali fasi di miglioramento, se non
correlate al recupero di una pousse.
La compromissione riscontrabile nelle fasi iniziali della malattia, inizialmente
caratterizzata da un deficit di memoria e attenzione. La percentuale di
compromissione aumenta negli studi di follow-up; non migliorano i disturbi cognitivi
non legati a poussees.
Una volta che un paziente ha cominciato a presentare determinati sintomi, essi
decorrono in maniera comunque progressiva.
Neuroimaging
La RM tradizionale non correla con il danno delle funzioni cognitive. MTI, fMRI e RMspettroscopia permettono di valutare il grado di atrofia che correla con il danno
neuronale e quindi con la compromissione cognitiva. La PET permette di rilevare il
danno funzionale eventualmente non ancora espresso attraverso un danno strutturale.
molto improbabile il deterioramento cognitivo classico, a fronte di un processo
selettivo che riguarda specificatamente alcuni ambiti.
C' una correlazione significativa tra severit del deficit cognitivo e carico lesionale in
T2. L'area lesionale totale (maggiore o minore di 30 cm 2 rappresenta il principale
indice predittivo della presenza di deficit cognitivo. Tale correlazione comunque non
definita in maniera inequivocabile per la presenza di alterazioni della NAWM e per il
diverso substrato patologico (edema, infiammazione, demielinizzazione, perdita
assonale) delle alterazioni T2. Infine, da considerare il fattore di cronodispersione.
C' correlazione inoltre fra deficit delle funzioni esecutive e il carico lesionale frontale,
in compiti di problem solving, fluenza verbale, memoria. In pi c' un coinvolgimento
parieto-occipitale sinistro che conduce a deficit di apprendimento verbale e capacit
visuo-integrative.
Il rapporto ventricoli-encefalo non invece in grado di predire indipendentemente
nessuno dei risultati dei test cognitivi (indice indiretto di coinvolgimento encefalico).
Le dimensioni del corpo calloso correlano con i risultati ai test di valutazione della
rapidit di processazione mentale, di risoluzione di problemi astratti e di validit della
comunicazione interemisferica. Vi una significativa correlazione fra entit di
coinvolgimento delle fibre ad U e compromissione cognitiva.
L'atrofia corticale ha una correlazione con il deficit cognitivo globale, la
compromissione selettiva di memoria spaziale e divisa, attenzione, concentrazione e
fluenza verbale; inoltre pu essere dovuta ad un meccanismo di degenerazione
retrograda, infiammazione estesa alla sostanza grigia o processi neurodegenerativi
indipendenti.

Pattern di compromissione delle funzioni cognitive nella SM:


Demenza sottocorticale: complicanza nelle fasi avanzate. Coinvolgimento di
vaste aree della sostanza bianca, con lesioni caratterizzate da perdita assonale
e deafferentazione di aree corticali associative.
Insorgenza acuta di specifici ed isolati disturbi cognitivi: possono rappresentare
l'esordio della malattia e sono generalmente transitori con recupero completo.
Sono considerabili poussees cognitive secondarie alla localizzazione strategica
di aree di demielinizzazione.
Demenza acuta reversibile: riscontro di numerose aree encefaliche gadoliniocaptanti. Associazione con fatica, disturbi del comportamento, alterazioni del
tono dell'umore e deficit neurologici lievi. Il miglioramento correlato alla
riduzione delle aree captanti, in stretta associazione con il processo
infiammatorio.
Storia naturale
C' una grande variabilit interindividuale. Il decorso pi lento e meno uniforme
rispetto ai quadri degenerativi, con una possibile interferenza del trattamento.
Fattori peggiorativi:
Et;
Sesso;
Basso livello di istruzione;
Durata della malattia;
Deficit cognitivo all'esordio;
Decorso progressivo;
Peggioramento della disabilit.
Punti chiave
Una volta che il disturbo cognitivo si configurato, improbabile che possa
significativamente rientrare. Pu stabilizzarsi, ma spesso progressivo, nonostante
una grande variabilit interindividuale.
Un follow-up a medio termine ha stimato una progressione del 21/28% nell'arco di 3/4
anni: un disturbo cognitivo presente nel medio termine aumenta il rischio di una
ulteriore progressione. Nel lungo termine verosimile un coinvolgimento anche di una
significativa quota di pazienti inizialmente integri.
L'identificazione precoce importante perch il trattamento precoce ha grossi effetti
sui disturbi cognitivi.
Fattori che suggeriscono la presenza di un disordine cognitivo:
Necessit di aiuto nelle ADL in assenza di disabilit;
Mancanza di attivit lavorativa in assenza di disabilit;
Disturbi dell'umore, oltre alla depressione;
Abbandono delle usuali attivit e ritiro sociale;
Modificazioni della personalit;
Atrofia alla RM non correlabile all'et;
Alto carico lesionale alla RM.
Valutazione neuropsicologica
Non uno strumento routinario nei pazienti con SM, e non necessaria per fare
diagnosi. dispendiosa, non sempre realizzabile, e il deficit cognitivo pu passare
inosservato nel contesto clinico.
Perch allora tstare i pazienti?
1. Per evidenziare la presenza di una compromissione cognitiva clinicamente non
apparente;

2. Per identificare e graduare i problemi esistenti, per definire l'impatto della


patologia sulle funzioni personali, familiari, occupazionali e sociali e per
organizzare un trattamento tempestivo (farmacologico, riabilitativo,
ambientale);
3. Per monitorare le modificazioni nel tempo e la risposta al trattamento.
necessario mettere a punto una batteria sufficientemente contenuta ma al
contempo sufficientemente completa per poter delineare un profilo cognitivo utile del
paziente con sclerosi multipla.
La valutazione neuropsicologica ottimale deve essere:
Sufficientemente sensibile per uno screening di soggetti sani vs MCI;
In grado di monitorare i cambiamenti nel tempo;
Facilitare le decisioni terapeutiche;
Applicabile in una ampia variabilit di setting;
Amministrabile in un tempo contenuto (1-2 ore).
Particolarmente sensibile agli ambiti pi frequentemente compromessi: velocit
di processazione/working memory, memoria/apprendimento, elaborazione
visuo-percettiva, funzioni esecutive, linguaggio ed altre abilit verbali.
Strumenti per l'assessment della disfunzione cognitiva:
MS functional composite: 3 misure (incluso il PASAT), usato come misura di
outcome nei trials clinici. somministrato e calcolato nei punteggi da non
neuropsicologi.
Neuropsychological screening battery: 20 minuti per la somministrazione, usato
per screening dei pazienti in un setting clinico. Anche questo somministrato e
calcolato da non neuropsicologi.
Valutazione neuropsicologica completa: 3-5 ore, permette uno screening ed una
diagnosi differenziale accurati. Va somministrato e calcolato nei punteggi da
neuropsicologi.
SM e compromissione cognitiva
Memoria
il pi frequente disturbo cognitivo, oltre ad essere il sintomo d'esordio pi
significativo: il 40/60% manifesta turbe della memoria e dell'apprendimento come
espressione di iniziale defaillance.
La memoria esplicita compromessa in tutti gli ambiti, in particolare la MLT in termini
di rievocazione differita libera e riconoscimento differito. Sono pi stabili la memoria
verbale a breve termine e la memoria implicita.
Il deficit si fonda su una compromissione dei processi di codifica ed
immagazzinamento delle informazioni: i pazienti necessitano di uno sforzo maggiore
nei test di memoria verbale per codificare l'informazione nel magazzino a lungo
termine, mentre non vi sono difficolt (rispetto ai controlli) nel recuperare
l'informazione appresa.
Inoltre c' una compromissione della memoria quotidiana nel 25% dei casi, con
difficolt a riconoscere nomi e volti noti, ad orientarsi in spazi conosciuti. Questa una
caratteristica delle forme progressive.
Attenzione
coinvolta nel 12/25% dei pazienti in compiti complessi di attenzione selettiva o
divisa e di attenzione prolungata e vigilanza. correlata al grado di compromissione
cognitiva globale in termini di rallentamento ideativo senza aumento degli errori
nell'esecuzione nei pazienti con compromissione cognitiva. Nei pazienti non
cognitivamente compromessi c' un rallentamento nelle fasi avanzate delle prove. La
patogenesi pu essere differente: rallentamento motorio di processazione o
rallentamento combinato cognitivo e motorio.

Funzioni esecutive
Sono compromesse in pi del 19% dei pazienti, in correlazione con la sede frontale
delle lesioni della sostanza bianca. Le capacit compromesse sono:
Critica delle situazioni conflittuali;
Messa a punto di strategie per risolvere i problemi;
Formazione di concetti ed utilizzo del feedback.
C' maggiore compromissione nelle forme PP.
Abilit visuo-percettive
I dati sono contrastanti.
Demenza
rara, anche se presente nel decorso di malattia in pi del 3.7% dei casi.
L'intelligenza d'azione migliore dell'intelligenza verbale; come le altre tipologie di
demenza, il livello di istruzione agisce come fattore protettivo.
Fattori di confondimento
Fatica: presente nel 90% dei pazienti durante il decorso di malattia e influisce
fortemente sulla QoL. indirettamente responsabile di un soggettivo calo
cognitivo.
Depressione: presente in circa il 50% dei pazienti durante la vita, nella forma di
depressione maggiore. Ha una correlazione con defaillance soggettiva.
Limitazione fisica: non vi correlazione con l'EDSS.
Trattamento
Le strategie terapeutiche mirate sono rare. Ci sono strategie di stimolazione delle
abilit residue e compensazione delle abilit perse. Inoltre si utilizzano terapie causali
e sintomatiche.
Terapie causali
Il trattamento precoce pu essere visto come strategia di prevenzione o rallentamento
della compromissione cognitiva.
Terapie immunomodulanti (IFN beta e copolimero);
Conflittuale il ruolo del trattamento steroideo;
Tuolo dell'immunosoppressione (ciclofosfamide).
Terapie sintomatiche
Sono pochi i dati di efficacia. Sono stati fatti studi pilota con fisostigmina e lecitina. Il
trattamento con gli anticolinesterasici conduce ad un miglioramento di memoria e
apprendimento.
Stimolazione cognitiva
Non vi sono protocolli di intervento sulle SM. C' difficolt di confronto e di
elaborazione dei dati ottenuti per l'eterogeneit e la numerosit delle variabili in gioco.
I risultati comunque sono contrastanti, stata suggerita l'opportunit di interventi
precoci, allo stesso modo delle terapie disease-modifying.
Sintesi: il disturbo cognitivo integrato nella SM, ci si deve pensare in ogni fase della
malattia a prescindere che vi sia o no una disabilit fisica. Il pattern dei disturbi
cognitivi sono di natura estremamente variabile e hanno un'interferenza funzionale
estremamente significativa. indipendente dal grado di disabilit fisica, soprattutto
quando ci sono storie personali e ambientali non giustificabili dalla disabilit clinica. Va
ricercata perch informa sul grado di benignit della malattia, va studiata attraverso
un profilo nps completo perch aiuta a identificare forme subcliniche non percepite dal

soggetto. Anche nel caso in cui non ci sia la possibilit di una valutazione
neuropsicologica completa, nel tempo si affinato uno strumento di screening
sensibile a determinare un deterioramento cognitivo precoce nella SM. Tale strumento
applicabile anche in contesti non specializzabili --> PASAT. Permette di intercettare le
funzioni pi frequentemente coinvolte nel quadro di compromissione cognitiva in SM:
WM, attenzione sostenuta e divisa, funzioni esecutive. In alternativa al PASAT si pu
utilizzare il symbol-digit modality test, con il vantaggio che pu essere replicato senza
effetto apprendimento, cosa che invece presenta il PASAT.