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Traumatica;
Prichiatrica (Depressione, Burn-out);
Altre?
Profilo nps;
Markers funzionali;
Atrofia dell'ippocampo e della corteccia entorinale;
Presenza di disturbi del comportamento;
APO E epsilon 4;
Et avanzata;
Bassa scolarit (riserva cognitiva);
Presenza di deficit motori.
Conclusioni
Implicazioni:
Legali;
Finanziarie;
Pianificazione nel lungo termine.
Impatto economico e sociale:
Qualit di vita;
Burden del caregiver;
Impegno di risorse sociali.
La Demenza
Da causa metabolica;
Da lesione espansiva;
Da patologia psichiatrica;
Idrocefalo normoteso.
Fattori di rischio:
- Non modificabili:
Et;
Sesso femminile;
Familiarit --> fattori genetici, ruolo allele epsilon 4 dell'ApoE.
- Modificabili:
Basso livello di istruzione (es. imprenditori con la 5 elementare ma comunque
con grande riserva cognitiva);
Esposizione a fattori ambientali ed occupazionali (collanti, pesticidi, solventi,
alluminio);
Fumo (relazione inversa) ?;
Pregressi traumi cranici ?;
Fattori di rischio vascolare;
MCI?
Et: unico fattore di rischio indubitabile, il pi rilevante anche per l'invecchiamento
progressivo della popolazione.
un fattore di rischio "relativo", cio dopo i 90 anni (85 per gli uomini), l'et
rappresenta un fattore protettivo.
Sesso femminile: relativamente alla AD, nel sesso maschile prevale la genesi
vascolare. Le motivazioni probabilmente sono legate a fattori ormonali e a stili di vita
relativi al genere.
Le demenze e fattori genetici
- Apoliproteina E (Apo E): meccanismo non chiaro. Ha influenza sulla produzione,
distribuzione e clearance della Abeta.
Le ipotesi alternative vedono un suo ruolo nel metabolismo del colesterolo: una ridotta
disponibilit cellulare di colesterolo si traduce in una modificazione del trasporto e
della processazione della App, con conseguente formazione di Abeta.
Le statine costituiscono un fattore di protezione dell'AD.
C' inoltre un coinvolgimento della APOE nella plasticit sinaptica durante la
rigenerazione e i processi di riparazione. La distribuzione della proteina negli alleli
epsilon 2,3,4 variabile in termini genetici in ciascun individuo. Tuttavia, l'allele
epsilon 4 meno efficiente in questo ruolo: se prevale la forma epsilon 4 pi
probabile che si sviluppi una forma di deterioramento cognitivo.
Studi di linkage genetico nella late-onset AD dimostrano la presenza di un locus di
suscettibilit per l'AD vicino al gene per l'APOE sul cromosoma 19.
L'analisi delle proteine liquorali leganti l'Abeta dimostra la presenza dell'APOE. L'APOE
inoltre una delle componenti delle placche senili.
Effetto dose-dipendente legato all'allele epsilon 4 (con "effetto protettivo" dell'epsilon
2), replicato in numerosi studi. Eccezione per gli americani neri e ispanici.
L'APOE non presenta (nella forma epsilon 4) un'associazione completamente specifico:
c' correlazione con altre patologie neurologiche e non. Si ha un outcome pi severo,
in caso di presenza della proteina, nei traui cranici, nelle emorragie cerebrali
spontanee, nei pazienti sottoposti a bypass cardiaci.
-Fumo: c' un effetto protettivo della nicotina. Up-regulation dei recettori nicotinici
dell'Ach: le sostanze che stimolano i recettori nicotinici possono migliorare
l'apprendimento e la memoria in vari modelli animali. Possono inoltre rallentare la
progressione della malattia di Alzheimer come suggerito da modelli preclinici di morte
cellulare.
Tuttavia c' un possibile bias legato alla diversa sopravvivenza dei fumatori vs i non
fumatori. Sebbene la nicotina sia un fattore protettivo, il fumo pu portare (oltre alle
patologie tumorali) a malattie cardiorespiratorie che rendono il cervello pi vulnerabile
a lesioni strutturali.
- Esposizione ambientale: c' un significativo aumento del rischio di AD nei soggetti
esposti a collanti, pesticidi e solventi; elevato contenuto di alluminio nell'acqua
potabile (dato controverso); attivit prevalentemente manuale (come espressione di
stile di vita meno "sano").
- Estrogeni: aumento dell'attivit della colino-acetiltransferasi; stimolazione della
rigenerazione neuronale; regolazione della funzione sinaptica a lungo e mediotermine; interazione con fattori genetici.
I recenti studi del Women's Healt Initiative Memory Study (sperimentazione clinica
controllata) hanno fatto cadere le speranze di un ruolo protettivo degli estrogeni.
L'associazione estroprogenstinica non solo non efficace in senso preventivo ma
aumenterebbe il rischio di demenza.
Demenze, diagnosi
Oltre ad anamnesi, valutazione cognitiva e neuropsicologica, sono necessari anche
test di laboratorio, per escludere forme metaboliche (renali, epatiche, diabetiche),
endocrinopatiche (distiroidismo, ipoparatiroidismo, cushing, addison), e da stati
carenziali (deficit folati, B12, tiamina). Inoltre occorrono studi liquorali per escludere
forme infettive, paraneoplastiche e per individuare markers specifici come l'amiloide e
la proteina tau, markers dell'HIV o della sifilide.
Inoltre, molto importante l'indagine neuroradiologica.
Il primo esame da fare la TAC cerebrale. fondamentale per escludere la
secondariet in:
Casi di demenza vascolare;
Tumori cerebrali;
Raccolte ematiche post-traumatiche;
Ascessi;
Forme di idrocefalo.
importante nella definizione morfologica delle forme primitive: grado e localizzazione
dell'atrofia (frontale, ippocampo, diffusa, localizzata).
Risonanza magnetica encefalica: realmente utile sono in poche circostanze (quelle in
cui la TAC non sufficiente).
Forme infiammatorie;
Maggiore accuratezza nello studio temporale mesiale;
Forme iniziali molto dubbie.
AIDS complex dementia.
PET: utile nelle forme molto iniziali e dubbie ("tassello") e nella diagnosi differenziale
con la pseudodemenza depressiva.
Le demenze, la terapia
Perch trattare?
Per il paziente:
Miglioramento degli aspetti cognitivi, delle ADL, dei sintomi comportamentali.
Ritardo nella istituzionalizzazione.
Per la societ: riduzione dei corsi diretti ed indiretti.
Molto importante: solo la malattia di Alzheimer risponde in maniera significativa al
trattamento degli anticolinesterasici. Vi un 60% di AD, diagnosticati correttamente ,
che risponde favorevolmente al trattamento. (40% di non-responders).
Non ancora dimostrato scientificamente che il trattamento degli MCI ne ritardi
l'evoluzione verso AD.
Non c' significato preventivo.
Anche se gli anticolinesterasici sono autorizzati solo nella AD, ipotizzabile un loro
utilizzo in demenze con meccanismo patogenetico simile quali:
Corpi di Lewy;
Forme vascolari;
Forme di demenza post-traumatica;
Nel deterioramento cognitivo legato alla sclerosi multipla.
Memantina: il primo di una nuova classe di farmaci per l'AD. antagonista dei
recettori NMDA. Il glutammato sembra svolgere un ruolo importante nei circuiti
associati con l'apprendimento e la memoria. Abnormi livelli di glutammato inducono
un'azione eccitatoria tossica che comporta la distruzione dei neuroni stessi.
La Memantina indicata nelle forme moderate-severe di malattia (MMS-E 10/20). Pu
avere effetti collaterali come allucinazioni, confusione, vertigini, cefalea, spossatezza.
controindicata negli insufficienti renali e va somministrata con cautela agli epilettici.
Interagisce con L-Dopa e dopaminergici, barbiturici e neurolettici, antispastici,
amantadina.
Anticolinesterasici: impedendo la degradazione dell'ACH, principale neurotrasmettitore
coinvolto, ne aumenta la disponibilit a livello recettoriale, migliorando la trasmissione
dell'impulso nervoso. Ha un'azione neurotrofica e ritarda cos la morte neuronale.
Per questo inefficace nelle demenze non Alzheimer perch coinvolge altri sistemi
recettoriali e sono malattie con diversa eziopatogenesi. Inoltre sono inefficaci nelle
forme avanzate di malattia, poich manca il substrato neuronale su cui agire.
Pu avere una plausibilit d'uso, con parziale efficacia, nelle forme in cui ipotizzabile
una quota degenerativa a carico del sistema colinergico di trasmissione recettoriale.
La vitamina E pu essere presa in considerazione nel tentativo di rallentare la
progressione della malattia. Ci sono evidenze di un effetto favorevole sulla gestione
dei disturbi comportamentali nelle fasi avanzate.
La seleglilina trova documentazione in un solo studio, ma con un rapporto
rischio/beneficio meno favorevole. C' un effetto eccitante responsabile dello
scompenso dei disturbi comportamentali. Non vanno usati in associazione.
Ci sono insufficienti evidenze per favorire l'uso di antiossidanti, antiinfiammatori o altri
presunti agenti in grado di modificare la malattia a causa del rischio di significativi
effetti collaterali in assenza di benefici dimostrabili.
Gli estrogeni non dovrebbero essere prescritti.
Alcuni pazienti con demenza non definitiva possono trarre beneficio dagli estratti di
Gingko Biloba, ma i dati di efficacia basati sull'evidenza sono ancora mancanti.
Sono in corso studi tesi a dimostrare un'efficacia di farmaci che agiscono con
meccanismo vasoattivo e neurotrofico (nicergolina e nimodipina).
Neurobiologia del deterioramento mentale
I BPSD (disturbi comportamentali):
Disturbi psichiatrici: allucinazioni, deliri, depressione, ansia;
- Orientamento;
- Funzioni attentive ed esecutive;
- Memoria semantica;
- Abilit strumentali fasiche, prassiche, gnosiche;
Alterazioni del carattere e del comportamento;
Tardivo coinvolgimento delle funzioni motorie.
Diagnosi precoce:
Inizio precoce del trattamento;
Inizio del programma di stimolazione cognitiva;
Adozione delle misure di prevenzione e contenimento delle comorbidit
demenza-correlate;
Informazione del paziente e dei familiari per la gestione del problema nel medio
e lungo termine.
Anamnesi:
Apprendimento e recupero delle informazioni;
Adeguatezza nei compiti complessi;
Ragionamento;
Self-orientation;
Produzione verbale;
Adozione di comportamenti adeguati;
Indagini neuroradiologiche, biochimiche, liquorali per esclusione di secondariet.
Pattern neuropsicologico:
Variabile in rapporto allo stadio di malattia e generalmente congruo con le
informazioni cliniche. Se ci non accade occorre acquisire quante pi
informazioni possibili per evitare mispercezioni del paziente.
Pu fornire indicazioni prognostiche.
Significato diagnostico e prognostico:
- Test di memoria: rievocazione (15 parole di Rey; Buschke-Fuld); apprendimento
(coppie di parole);
- Fluenza verbale: per categorie;
- ragionamento astratto: proverbi (giudizi verbali); similitudini, digit-symbol,
storie figurate, disegno con i cubi;
- Test di abilit visuo-percettiva: copia di pentagoni intersecati.
Fattori prognostici:
Esordio precoce = rapida progressione;
Sesso femminile + allele epsilon 4 = esordio precoce e maggiore resistenza al
trattamento farmacologico;
Comparsa precoce di segni extrapiramidali e/o psicotici e comportamentali =
rapido declino.
Caratterizzazione neuropsicologica: pi rapida la progressione nei pazienti con
disturbi del linguaggio, compromissione visuopercettiva, coinvolgimento delle
funzioni esecutive. Anche la gravit all'esordio importante per definire le
caratteristiche prognostiche.
Markers biologici
A beta 42: la ridotta solubilit e la maggiore aggregabilit del frammento lungo
ne favoriscono il deposito a livello cerebrale con riduzione della concentrazione
liquorale;
Proteina Tau fosforilata: l'aumentata produzione, per il danno assonale, ne
determina un'aumentata concentrazione liquorale.
Neuropatologia
Neurofibrillary tangles: accumuli di neuriti distrofici contenenti filamenti a
doppia elica la cui componente principale la forma fosforilata della proteina
tau. Nell'AD la proteina risulta iperfosforilata e insolubile con ridotta affinit per i
microtubuli e conseguente perdita di stabilit di questi ultimi.
Placche senili: i depositi si osservano sia all'interno della parte dei vasi cerebrali
sia, pi tipicamente, come depositi extracellulari rappresentati da un nucleo
FTD
caratteristiche generali
Distribuzione per sesso 1:1;
Et di esordio: 45/65 (range 21/85);
Familiarit: comune (40/50% dei casi);
Sintomo d'esordio: modificazione del comportamento;
Caratteristiche cognitive: deficit in funzioni cognitive, modificazioni del
linguaggio;
Assenza di segni neurologici di accompagnamento.
La neuroimaging mostra un coinvolgimento morfologico e funzionale dei lobi
frontali e temporali.
Caratteristiche neuropatologiche:
Atrofia della corteccia prefrontale e temporale inferiore. La distribuzione
condiziona il pattern clinico:
- FTD: prefrontale-temporale anteriore;
- Afasia progressiva: fronto-temporale sinistra;
- Demenza semantica: temporale.
Istologicamente: vacuolizzazione degli strati corticali superiori (estesa perdita
neuronale) e gliosi transcorticale.
Analisi immunoistochimica
Microvacuolizzazioni:
Senza inclusioni neuronali: demenza senza caratterizzazione istopatologica;
Con inclusioni ubiquitinate: corteccia frontale e temporale e giro dentato
ippocampale; FTLD-U.
Taupatie:
Gliosi transcorticale con inclusioni intraneuronali tau-reattive (corpi di Pick) -->
Demenza di Pick;
Microvacuolizzazioni NFT Tau-positivi o corpi di Pick intraneuronali: FTD familiare
associata alla mutazione del gene per la Tau.
bvFTD - variante comportamentale
Insidiosi cambi di:
Personalit;
Comportamento interpersonale;
Emotivit, per disintegrazione dei circuiti coinvolti in condotta sociale, controllo
emotivo, motivazione, decision making.
fondamentale l'intervista al care-giver.
Ci sono due forme, che possono susseguirsi nella vita del paziente:
Apatia: inerzia, ridotta motivazione, perdita di interessi, ritiro sociale;
Disinibizione: impulsivit, compulsivit, comportamenti tattili inadeguati.
Le due forme possono essere alternative o in sequenza. L'alternanza tra le due forme
non definita. Hanno percorsi evolutivi diversi per cui spesso una delle due forme
prende il sopravvento.
Manifestazioni delle due forme:
Disinibizione:
Gambling: compulsione al gioco d'azzardo.
Ipereligiosit;
Comportamenti stereotipati e ripetitivi, perseverativi;
Fatuit e moria;
Tendenza all'accumulo --> squallore;
Rigidit mentale;
Mancanza di empatia, tendenza all'irritabilit. Comportamento fortemente
provocatorio ed eterodiretto, che genera un sentimento di rifiuto nel paziente
che si riflette sui familiari.
Alterata condotta alimentare: no saziet, preferenza per i cibi dolci,
alimentazione sregolata.
Sintomi psicotici: illusioni, allucinazioni, ideazioni paranoidee. Rari ma
caratterizzano la forma associata a MND bulbare. Il 50% delle FTLD-FUS
presenta sintomi psicotici floridi in un'et molto giovane con presenza di
familiarit.
La distinguono da AD:
Disinibizione sociale;
Disforia;
Comportamento motorio aberrante e stereotipato;
Modificazione delle preferenze alimentari: anoressia-bulimia.
Nelle fasi avanzate:
Irritabilit;
Agitazione.
Sempre:
Irrequietezza;
Iperoralit.
Nella bvFTD fondamentale delineare il profilo comportamentale poich la diagnostica
neuropsicologica pu essere scarsamente sensibile. C' incertezza sulla specificit del
profilo comportamentale, basi neurali, correlazione con il substrato patologico.
Variante fenocopica della bvFTD:
Profilo comportamentale assimilabile a quello di bvFTD, con minore
compromissione delle ADL;
Non evolutiva verso una demenza francamente "invalidante";
Prevalente interessamento del sesso maschile.
Assente o minima compromissione delle funzioni esecutive in nps;
Conservazione di memoria e giudizio sociale;
Non atrofia alla RM;
Normale metabolismo alla PET.
Sostanzialmente un profilo caratteriale deviante. L'esigenza di inserirlo in una
categoria diagnostica sebbene non ci sia supporto dal punto di vista clinico e
morfologico il cambiamento rispetto ad uno stato precedente.
Criteri diagnostici della bvFTD Rascowsky, K. et al. (2007).
Neurodegenerative disease
Must be present for any FTD clinical syndrome. Shows progressive deterioration of
behaviour and/or cognition by observation or history.
Possible bvFTD
Three of the features (AF) must be present; symptoms should occur repeatedly, not
just as a single instance:
a) Early (3 years) behavioural disinhibition;
b) Early (3 years) apathy or inertia;
c) Early (3 years) loss of sympathy or empathy;
d) Early (3 years) perseverative, stereotyped, or compulsive/ritualistic behaviour;
e) Hyperorality and dietary changes;
f) Neuropsychological profi le: executive function defi cits with relative sparing of
memory and visuospatial functions;
Probable bvFTD
All the following criteria must be present to meet diagnosis:
a)Meets criteria for possible bvFTD;
b) Significant functional decline;
c) Imaging results consistent with bvFTD (frontal and/or anterior temporal atrophy on
CT or MRI or frontal hypoperfusion or hypometabolism on SPECT or PET).
Defi nite bvFTD
Criteria A and either B or C must be present to meet diagnosis:
a) Meets criteria for possible or probable bvFTD;
b) Histopathological evidence of FTLD on biopsy at post mortem;
c) Presence of a known pathogenic mutation;
Exclusion criteria for bvFTD
Criteria A and B must both be answered negatively; criterion C can be positive for
possible bvFTD but must be negative for probable bvFTD:
a) Pattern of defi cits is better accounted for by other non-degenerative nervous
system or medical disorders;
b) Behavioural disturbance is better accounted for by a psychiatric diagnosis;
c) Biomarkers strongly indicative of Alzheimers disease or other neurodegenerative
process;
Additional features
a) Presence of motor neuron fi ndings suggestive of motor neuron disease;
b) Motor symptoms and signs similar to corticobasal degeneration and progressive
supranuclear palsy;
c) Impaired word and object knowledge;
d) Motor speech deficits;
e) Substantial grammatical deficits;
Profilo neuropsicologico della bvFTD:
Buona performance ai test formali, nonostante il profilo comportamentale.
Insensibilit al MMS-E;
Abilit strumentali conservate;
Difficile definire il profilo di performance relativo alle funzioni esecutive variante fenocopica;
Severa amnesia come criterio di esclusione, ma non assoluto;
Nella fase iniziale manca un pattern NPS patognomonico, ma possibile
identificare defaillances esecutive.
Emotivit e adeguatezza sociale: difficolt, statica e dinamica, al riconoscimento delle
emozioni, soprattutto a contenuto negativo. Macanza di empatia e interesse.
Neuroimaging della bvFTD:
Atrofia della corteccia frontale mesiale, OFC e insula anteriore;
PET: Ipometabolismo corteccia frontale mesiale, fronto-laterale, corteccia
temporale anteriore. Asimmetrico. Possibilit di overlap: coinvolgimento frontale
in AD, interessamento temporoparietale in FTD.
Una combinazione di frontale, temporale anteriore e gangli della base pu
essere presente all'esordio in alcuni pazienti;
Un neuroimaging negativo non esclude la diagnosi;
Correlazione morfologico-clinica pi che patologica.
Genetica
la forma familiare legata ad una mutazione del cromosoma 17 che codifica per la
proteina Tau. 35 differenti mutazioni, 100 famiglie.
La proteina Tau coinvolta nella regolazione strutturale dei microtubuli e nel trasporto
di proteine ed organelli.
6 isoforme: se una o pi sono alterate, vi uno squilibrio funzionale, la formazione dei
microtubuli diviene pi difficile, instabile, con accumulo intracellulare che porta alla
disfunzione neuronale ed alla morte.
Trattamento
Anomalo metabolismo della serotonina: utilizzo serotoninergici. Tuttavia, i
risultati non sono univoci.
Network assistenziale: fallimento di ogni strategia farmacologica. Attenzione al
controllo dei sintomi "psichiatrici", soprattutto disinibitori.
Demenza semantica
Riduzione del vocabolario espressivo (perdita di memoria per le parole), con memoria
episodica relativamente normale. Deterioramento del vocabolario recettivo,
inizialmente non facile da intuire perch progressivamente estesa a parole di
maggiore frequenza d'uso. Non ci sono clamorosi cambiamenti del comportamento.
Sovrapposizione tra demenza semantica e bvFTLD:
- Compromissione del funzionamento sociale:
Ritiro emozionale;
Depressione;
Apatia;
Irritabilit;
Restrizione delle preferenze o scelte bizzarre;
Perdita di motivazione;
Rigidit;
Freddezza emozionale e mancanza di empatia.
- Disturbi del linguaggio:
Anomia in un contesto sintattico e semantico conservati;
Uso di parole passe-partout o parafasie semantiche;
Anomia su descrizione;
In fase avanzata poche espressioni stereotipate e sordit per le parole;
Ripetizione perfetta ma incapacit di descrivere il significato delle parole.
- Difficolt all'uso degli oggetti per perdita della conoscenza relativa ad essi.
- Deficit del riconoscimento di persone:
Incapacit di dirne il nome;
Incapacit di fornire informazioni a partire dai loro volti;
Difficolt di denominazione proporzionale al campo semantico.
Aspetti neuroradiologici:
Atrofia del lobo temporale anteriore bilaterale asimmetrica;
Progressione posteriore;
Perdita del 50/80% della sostanza grigia;
Risparmio delle parti pi mesiali;
Ipometabolismo PET con la stessa distribuzione.
Non c' terapia farmacologica. una malattia devastante che richiede un approccio
multidisciplinare integrato.
MCI con caratteristiche vascolari sottocorticali (MCI-SF)
Vascular cognitive impairment (Hachinski): scopo di identificare precocemente i
soggetti a rischio di sviluppare una demenza vascolare e di renderne possibile il
trattamento preventivo, sia agendo sui fattori di rischio, sia ricorrendo ad un
trattamento farmacologico mirato.
Caratteristiche anatomiche:
Lesioni lacunari;
Ipodensit diffusa della sostanza bianca (leucoaraiosi).
Pattern clinico:
Depressione ad esordio tardivo;
Parkinsonismo;
Decadimento cognitivo.
Livello soglia di iperintensit della SB (Fazekas):
Immagini puntate (piccole, tondeggianti e a contorni netti);
Confluenti precoci (pi ampie, a controni irregolari e che paiono originare dalla
confluenza delle immagini puntate;
Profilo clinico:
Disturbo della marcia: rallentata, a piccoli passi, strascicata;
Globale ipobradicinesia;
Segni pseudobulbari: lieve disartria, saltuaria disfagia;
Possibile incontinenza urinaria;
Prognosi nettamente peggiore per quanto riguarda le aspettative di vita e
l'autonomia.
Non ci sono particolari segni che distinguono tra demenza vascolare conclamata e
MCI, se non la severit del quadro e il livello di interferenza che il disturbo implica
nella vita del paziente.
La demenza vascolare
"Luminoso passato"
- Demenza arteriosclerotica: sofferenza ischemica cronica per diffusa aterosclerosi dei
vasi cerebrali (Binswanger, fine '800);
- Demenza multiinfartuale: risultato dell'accumulo di piccoli o grandi infarti cerebrali
(Hachinski, 1974);
- Demenza vascolare: secondaria a qualsiasi insulto vascolare cerebrale,
sottocorticale.
"Presente confuso"
modellata sulle modalit di esordio e progressione dell'AD: non riesce a cogliere la
variegata espressione clinica che si riscontra invece nei soggetti con deterioramento
cognitivo secondario ad insulto vascolare cerebrale.
La DV pu essere legata ad una sofferenza sottocorticale diffusa o ad una sofferenza
corticale legata ad un insulto cerebrale. Il pattern NPS e clinico e le caratteristiche
evolutive fortemente condizionati dalla sede e dall'estensione delle lesioni vascolari.
Il deterioramento cognitivo vascolare pu non rispondere strettamente ai criteri della
demenza "standard" (compromissione delle abilit prefrontali).
"Futuro incerto"
Sovrapposizione fra VaD ed AD:
Spesso coesistenti;
Condividono fattori di rischio (es. ipertensione;
Rispondono entrambe agli anticolinesterasici.
Il danno vascolare slatentizza un sottostante processo degenerativo.
Epidemiologia:
Seconda causa nei paesi occidentali (10/20%) e prima causa nel mondo a causa
dell'elevata incidenza nei paesi asiatici.
Incidenza negli ultrasessantacinquenni: 2.31 ab./anno (in italia 6-10 in > 70 aa).
Prevalenza: 1.2-4.2%. Incidenza e prevalenza aumentano con l'et, raddoppiando ogni
5 anni.
Frequenza minore nelle donne, almeno in et pi giovane. Durata media 5 anni.
La sopravvivenza inferiore rispetto alla popolazione normale e AD (3.3-9.3 aa). La
prognosi peggiore se l'esordio contemporaneo all'ictus.
Fattori di rischio:
Et: non indipendente ma legato ai fattori di rischio CV (ictus, ipertensione,
diabete). indipendente nella microangiopatia (invecchiamento delle pareti dei
piccoli vasi).
Ictus:
- Aumento del rischio di 9 volte;
- Presente nella storia anamnestica del 76% dei pazienti;
- Prognosi peggiore in presenza di diabete, et avanzata, maggiore severit
neurologica, precedente basso livello cognitivo, mancanza di miglioramento nei
3 mesi successivi.
Ipertensione arteriosa: responsabile di aterosclerosi e ialinosi delle pareti vasali;
Ipotensione arteriosa: ridotto apporto ematico come causa di leucoaraiosi e
infarti nei territori di confine;
Patologie cardiache: ridotta gittata cardiaca, diabete, fumo, iperlipemia,
iperomocisteinemia, fattori genetici (APO E epsilon 4).
Aspetti clinici:
Valutazione: scala di Hachinski. Pu anche aiutare a discriminare tra natura
vascolare o degenerativa del quadro.
Et > 50 anni;
Storia precedente di TIA, ictus cerebri, vasculopatia aterosclerotica
multidistrettuale, instabilit pressoria, fattori di rischio.
Obbiettivit neurologica: segni focali, segni frontali, turbe della deambulazione
con cadute, rallentamento ideomotorio;
Depressione;
VaD corticale VD sottocorticale.
Quadri clinici - D. corticale
A. cerebrale posteriore:
Amnesia;
Allucinazioni visive;
Confusione;
Deficit visivi;
Agitazione psicomotoria.
A. cerebrale media:
Afasia e/o aprassia;
Disturbi visuo-spaziali;
Deficit motori.
A. cerebrale anteriore:
Sindrome prefrontale;
Afasia transcorticale motoria.
Quadri clinici - D. sottocorticale (collegata principalmente alla sofferenza vascolare
diffusa)
- Quadro clinico:
Turbe della deambulazione;
Incontinenza sfinterica;
Si. Pseudobulbare: disartria, disfagia, incontinenza emotivo, pianto e riso
spastico, deficit dei nervi cranici.
- Quadro neuropsicologico:
Inerzia ed inibizione psicomotoria;
Abnorme latenza esecutiva;
Aspontaneit.
- Depressione;
- Idee deliranti.
Il profilo neuropsicologico quindi variabile in rapporto a sede ed entit del danno
vascolare. importante la determinazione al di fuori della fase acuta.
Maggiore compromissione prefrontale --> attenzione, concentrazione, non differenze
per quanto riguarda le abilit strumentali.
Terapia: prevenzione fattori di rischio, antiaggreganti, vasoattivi, anticolinesterasici.
La demenza a Corpi di Lewy
Core features
Mandatoria la progressiva compromissione mentale:
- Defaillance cognitiva;
- Disfunzione psichica, motoria, del sonno e delle funzioni autonomiche.
- Farmaci anticolinesterasici e neurolettici (disturbi del comportamento)
Pattern neuropsicologico:
Deficit attenzionale;
Compromissione funzioni esecutive: WCST, Trail Making Test, Fluenza verbale;
Disfunzione visuo-spaziale;
Pattern di compromissione mnesica: risparmio dell'apprendimento, deficit di
rievocazione immediata e differita;
Fluttuazione prestazionale: sia nella stessa giornata (attenzione ed allerta), sia
intercircadiana. tanto clamorosa da essere spontaneamente riferita dai
familiari;
Allucinazioni visive precoci, strutturate e ricorrenti;
Ridotta attivit funzionale nella corteccia visiva primaria e secondaria;
Correlazione con un deficit colinergico --> significato prognostico favorevole per
il trattamento anticolinesterasico.
Gli aspetti allucinatori e di prestazione fluttuante, a volte, possono rappresentare
elementi pi importanti rispetto al deficit cognitivo.
Parkinsonismo: facies ipomimica, componente ipobradicinetica, rigidit assiale
ed artuale, instabilit posturale con difficolt deambulatorie, raramente
componente tremorigena.
Suggestive features
Disordini della fase REM del sonno: sogni vividi e terrifici (con strascichi al
risveglio);
Sensibilit ai neurolettici: complicazioni anche fatali. Non esclusiva: una discreta
risposta non esclude la diagnosi di LBD.
Supportive features
Exclusion features
Quadro cerebrovascolare;
Esordio extrapiramidale con prolungata latenza delle altre caratteristiche
cliniche della LBD;
Presenza di una patologia sistemica potenzialmente imputabile.
Criteri diagnostici (2005)
Centrali (essenziali per la diagnosi di possibile o probabile DLB):
Demenza come progressivo declino cognitivo sufficientemente grave da
interferire con le normali funzioni sociali e occupazionali;
Deficit mnesici importanti possono non esserci all'inizio ma diventano evidenti
con la progressione;
Deficit nei test di attenzione, funzioni esecutive e abilit visuospaziale possono
essere prominenti.
Core (due sono sufficienti per probabile, una per possibile):
Cognizione fluttuante con variazione pronunciata in attenzione e allerta;
Allucinazioni visive ricorrenti tipicamente ben formate e dettagliate;
Elementi spontanei del parkinsonismo.
Suggestive (diagnosi probabile se c' uno o due core e uno o due suggestive, possibile
senza core):
REM sleep behaviour disorder;
Severe neuroleptic sensitivity;
Low dopamine transporter uptake in basal ganglia demonstrated by SPECT or
PET imaging.
Supportive (comunemente presenti ma senza prova di specificit diagnostica):
Ripetuti episodi di caduta o sincopali;
Disfunzioni autonomiche severe;
Allucinazioni non visive;
Depressione;
Relativo risparmio di strutture mediotemporali alla risonanza o TAC.
Bassa attivit generale alla SPECT o PET, in particolare delle aree occipitali.
Onde lente all'EEG con picchi transitori nel lobo temporale.
Abnormal (low uptake) MIBG myocardial seintigraphy.
La diagnosi meno probabile se ci sono malattie cerebrovascolari evidenti da segni
neurologici o imaging, in presenza di qualsiasi altra malattia fisica o disturbo cerebrale
sufficienti da spiegare in parte o totalmente le evidenze cliniche. Inoltre, la diagnosi
meno probabile se il parkinsonismo appare per la prima volta allo stadio di demenza
grave. Importante la sequenza temporale dei sintomi.
Non esiste una diagnostica strumentale a sostegno del quadro cliniconeuropsicologico, ma:
SPECT con DAT-SCAN (ruolo opinabile);
RM: risparmio temporale mesiale;
PET: ipoperfusione occipitale.
Terapia:
Buona risposta al trattamento anticolinesterasici (rivastigmina);
Risposta paradossa ai neurolettici (eventualmente atipici);
Utilizzo L-Dopa e dopaminergici per gli aspetti motori.
Disturbi psichici:
Sindrome ansioso-depressiva;
Disturbi quantitativi e qualitativi del sonno;
Allucinazioni;
Psicosi.
Oltre alla LBD, il MP entra in diagnosi differenziale con la degenerazione corticobasale.
Degenerazione cortico-basale (CBD)
Disturbo aprassico:
Ridotta destrezza manuale;
Disordine di programmazione motoria;
Alterata capacit di riprodurre posture;
Aprassia ideomotoria;
Arto alieno.
Aprassia ideomotoria in CBD:
Pi importante nell'arto apparentemente meno colpito;
Significativamente pi frequente quando inizialmente colpito l'arto superiore
dx (disordine emisferico sn);
Espressione di un danno dell'area motoria supplementare sn: perfettamente
conservata la capacit di comprendere e discriminare le pantomime.
L'aprassia ideativa meno frequente: disordine del sistema concettuale,
espressione di danno focale emisferico sn;
Rara l'aprassia bucco-facciale: presente in maniera incostante e pi sfumata
nelle fasi avanzate;
Relativo risparmio della funzione costruttiva;
Comportamento dell'arto alieno: ruolo della SMA;
Ruolo del lobo frontale: aprassia magnetica, compromissione della capacit di
riconoscimento di storie figurate.
Successiva comparsa di:
Afasia non fluente, anomica e con componente disartrica;
Sindrome prefrontale: disturbo attentivo (interferenza in apprendimento e
memoria), deficit di critica e giudizio, accesso al magazzino semantico. Scarsa
consapevolezza di malattia, turbe del comportamento.
La CBD evolve poi verso un quadro di demenza in cui non sono pi distinguibili i singoli
aspetti di compromissione neuropsicologica.
Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP)
Rigidit assiale generalizzata, precoce quadro neuropsicologico.
Aspetti clinici:
Bradicinesia e rigidit;
Instabilit posturale con frequenti cadute all'indietro;
Distonia e rigidit assiali;
Disturbi dell'oculomotilit;
Segni bulbari: disartria e disfagia;
Assenza di tremore.
Caratteristiche neuropsicologiche: si instaura precocemente un quadro di
compromissione cognitiva, che evolve verso una demenza conclamata, nella quale
prevalgono i disturbi comportamentali.
Pattern neuropsicologico:
Rallentamento ideomotorio;
Disordini della memoria: episodica e procedurale;
Difficolt nei compiti di concettualizzazione e di problem solving;
Compromissione delle abilit strumentali: turbe afasiche (tipo afasia non fluente
con aspetti anomici), turbe aprassiche (dynamic apraxia);
Disordini del comportamento di tipo disinibito:
- Difficolt di autocontrollo;
- Abnorme dipendenza dallo stimolo ambientale;
- Atteggiamento compulsivo di prensione;
- Comportamento di imitazione;
- Impossibilit di inibire un programma motorio una volta iniziato con
conseguente tendenza alla perseverazione.
- Modificazioni del carattere e della personalit;
- Comportamenti di tipo ossessivo;
- Disinibizione con bulimia, comportamento sessuale inappropriato, aggressivit.
La PSP pu confondersi con la Atrofia Multisistemica (MSA).
Atrofia multisistemica (MSA)
Caratteristiche cliniche
Parkinsonismo pi rapidamente evolutivo;
Esordio simmetrico;
Assenza di tremore;
Mancanza di risposta significativa al trattamento;
Severa e precoce disfunzione autonomica con ipotensione ortostatica,
impotenza, secchezza delle fauci, perdita della sudorazione, miosi.
Caratteristiche neuropsicologiche (la differenziano da PSP e LBD):
Rara la progressione a demenza;
Deficit cognitivo molto modesto;
Nessuna correlazione con la gravit del quadro motorio.
Quadro:
Modesta compromissione delle funzioni mnesiche;
Modesta compromissione delle funzioni esecutive.
Sclerosi multipla
Malattia autoimmunitaria a eziologia sconosciuta.
C' una risposta auto-anticorpale contro la mielina del SNC attraverso un meccanismo
infiammatorio e conseguenti manifestazioni cliniche in conseguenza alla sede
dell'aggressione: disturbi motori, di coordinazione, visivo, sensitivo, ecc.
Il fatto che il disturbo colpisca la sostanza bianca fa s che, una volta passata la fase
infiammatoria acuta, il disturbo rientri. Ci rende conto dell'andamento relapsingremitting frequentemente associato con la SM. Pu anche esserci un andamento
progressivo senza recupero, oppure esordi fulminanti con rapido decorso verso una
grave disabilit, oppure forme benigne per lungo tempo che implicano lievissime e
poco interferenti disabilit.
Per molto tempo stata considerata una malattia della sostanza bianca con marginale
coinvolgimento della grigia. Negli ultimi tempi si rivalutato il coinvolgimento della
grigia e di conseguenza anche il coinvolgimento del quadro cognitivo, rendendolo
parte integrante della malattia persino pi di quello motorio.
I disturbi cognitivi sono presenti in una grande percentuale di pazienti, e non correlano
con il grado di disabilit fisica. Possono manifestarsi precocemente e rappresentare la
manifestazione d'esordio. Tuttavia, non sono "obbligatori" nella storia di malattia.
I disturbi cognitivi sono severi nel 10% dei pazienti e possono essere estesi alla
maggior parte degli ambiti cognitivi. Non vi correlazione con un eventuale disturbo
depressivo.
SM e compromissione cognitiva - Storia naturale
La compromissione cognitiva responsabile del maggior impatto sulla vita lavorativa
e sociale dei pazienti. I domini cognitivi compromessi sono pi frequentemente:
memoria, attenzione, velocit di processazione delle informazioni, funzioni esecutive,
flessibilit mentale, capacit logico-deduttive, capacit visuo-percettive.
La compromissione cognitiva pi frequente nel decorso progressivo rispetto
all'andamento RR; inoltre c' maggior compromissione delle forme SP rispetto alla PP.
Durante le poussees le performances cognitive subiscono peggioramenti, il cui
recupero sembra condizionato dalla risoluzione della componente infiammatoria acuta
alla RM. I risultati sono contrastanti rispetto alla correlazione con la durata della
malattia; l'andamento evolutivo variabile, senza reali fasi di miglioramento, se non
correlate al recupero di una pousse.
La compromissione riscontrabile nelle fasi iniziali della malattia, inizialmente
caratterizzata da un deficit di memoria e attenzione. La percentuale di
compromissione aumenta negli studi di follow-up; non migliorano i disturbi cognitivi
non legati a poussees.
Una volta che un paziente ha cominciato a presentare determinati sintomi, essi
decorrono in maniera comunque progressiva.
Neuroimaging
La RM tradizionale non correla con il danno delle funzioni cognitive. MTI, fMRI e RMspettroscopia permettono di valutare il grado di atrofia che correla con il danno
neuronale e quindi con la compromissione cognitiva. La PET permette di rilevare il
danno funzionale eventualmente non ancora espresso attraverso un danno strutturale.
molto improbabile il deterioramento cognitivo classico, a fronte di un processo
selettivo che riguarda specificatamente alcuni ambiti.
C' una correlazione significativa tra severit del deficit cognitivo e carico lesionale in
T2. L'area lesionale totale (maggiore o minore di 30 cm 2 rappresenta il principale
indice predittivo della presenza di deficit cognitivo. Tale correlazione comunque non
definita in maniera inequivocabile per la presenza di alterazioni della NAWM e per il
diverso substrato patologico (edema, infiammazione, demielinizzazione, perdita
assonale) delle alterazioni T2. Infine, da considerare il fattore di cronodispersione.
C' correlazione inoltre fra deficit delle funzioni esecutive e il carico lesionale frontale,
in compiti di problem solving, fluenza verbale, memoria. In pi c' un coinvolgimento
parieto-occipitale sinistro che conduce a deficit di apprendimento verbale e capacit
visuo-integrative.
Il rapporto ventricoli-encefalo non invece in grado di predire indipendentemente
nessuno dei risultati dei test cognitivi (indice indiretto di coinvolgimento encefalico).
Le dimensioni del corpo calloso correlano con i risultati ai test di valutazione della
rapidit di processazione mentale, di risoluzione di problemi astratti e di validit della
comunicazione interemisferica. Vi una significativa correlazione fra entit di
coinvolgimento delle fibre ad U e compromissione cognitiva.
L'atrofia corticale ha una correlazione con il deficit cognitivo globale, la
compromissione selettiva di memoria spaziale e divisa, attenzione, concentrazione e
fluenza verbale; inoltre pu essere dovuta ad un meccanismo di degenerazione
retrograda, infiammazione estesa alla sostanza grigia o processi neurodegenerativi
indipendenti.
Funzioni esecutive
Sono compromesse in pi del 19% dei pazienti, in correlazione con la sede frontale
delle lesioni della sostanza bianca. Le capacit compromesse sono:
Critica delle situazioni conflittuali;
Messa a punto di strategie per risolvere i problemi;
Formazione di concetti ed utilizzo del feedback.
C' maggiore compromissione nelle forme PP.
Abilit visuo-percettive
I dati sono contrastanti.
Demenza
rara, anche se presente nel decorso di malattia in pi del 3.7% dei casi.
L'intelligenza d'azione migliore dell'intelligenza verbale; come le altre tipologie di
demenza, il livello di istruzione agisce come fattore protettivo.
Fattori di confondimento
Fatica: presente nel 90% dei pazienti durante il decorso di malattia e influisce
fortemente sulla QoL. indirettamente responsabile di un soggettivo calo
cognitivo.
Depressione: presente in circa il 50% dei pazienti durante la vita, nella forma di
depressione maggiore. Ha una correlazione con defaillance soggettiva.
Limitazione fisica: non vi correlazione con l'EDSS.
Trattamento
Le strategie terapeutiche mirate sono rare. Ci sono strategie di stimolazione delle
abilit residue e compensazione delle abilit perse. Inoltre si utilizzano terapie causali
e sintomatiche.
Terapie causali
Il trattamento precoce pu essere visto come strategia di prevenzione o rallentamento
della compromissione cognitiva.
Terapie immunomodulanti (IFN beta e copolimero);
Conflittuale il ruolo del trattamento steroideo;
Tuolo dell'immunosoppressione (ciclofosfamide).
Terapie sintomatiche
Sono pochi i dati di efficacia. Sono stati fatti studi pilota con fisostigmina e lecitina. Il
trattamento con gli anticolinesterasici conduce ad un miglioramento di memoria e
apprendimento.
Stimolazione cognitiva
Non vi sono protocolli di intervento sulle SM. C' difficolt di confronto e di
elaborazione dei dati ottenuti per l'eterogeneit e la numerosit delle variabili in gioco.
I risultati comunque sono contrastanti, stata suggerita l'opportunit di interventi
precoci, allo stesso modo delle terapie disease-modifying.
Sintesi: il disturbo cognitivo integrato nella SM, ci si deve pensare in ogni fase della
malattia a prescindere che vi sia o no una disabilit fisica. Il pattern dei disturbi
cognitivi sono di natura estremamente variabile e hanno un'interferenza funzionale
estremamente significativa. indipendente dal grado di disabilit fisica, soprattutto
quando ci sono storie personali e ambientali non giustificabili dalla disabilit clinica. Va
ricercata perch informa sul grado di benignit della malattia, va studiata attraverso
un profilo nps completo perch aiuta a identificare forme subcliniche non percepite dal
soggetto. Anche nel caso in cui non ci sia la possibilit di una valutazione
neuropsicologica completa, nel tempo si affinato uno strumento di screening
sensibile a determinare un deterioramento cognitivo precoce nella SM. Tale strumento
applicabile anche in contesti non specializzabili --> PASAT. Permette di intercettare le
funzioni pi frequentemente coinvolte nel quadro di compromissione cognitiva in SM:
WM, attenzione sostenuta e divisa, funzioni esecutive. In alternativa al PASAT si pu
utilizzare il symbol-digit modality test, con il vantaggio che pu essere replicato senza
effetto apprendimento, cosa che invece presenta il PASAT.