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GENETICA Tubiolo Chiara 20/10/20
CARATTERI
Caratteristiche che ricorrono nelle famiglie, caratteristiche ereditarie. Queste caratteristiche fisiche
vengono chiamate caratteri. Caratteri sono le fossette sulle guance, ma anche il daltonismo, cioè
l’incapacità di distinguere il rosso dal verde. Oppure anche l’attaccatura dei capelli sulla fronte, la
presenza abbondante o meno dei peli. Molti dei caratteri sono normali, mentre altri sono patologici.
CARATTERI NORMALI: colore degli occhi, dei capelli, l’altezza, il colore della pelle, la forma del
capello(caratteri quantitativi, cioè avviene una combinazione dei contributi dei genitori)
(caratteristiche morfologiche), oppure il gruppo sanguigno. Un carattere normale è anche il QI.
CARATTERI PATOLOGICI: diabete, anemia falciforme, nanismo, sindrome di down, sclerosi
multipla. Anemia falciforme, emofilia, fibrosi cistica e distrofia muscolare sono malattie
monogeniche. Tumori, infarto, infezioni e sclerosi multipla sono influenzate da fattori esterni,
dovuti all’ambiente (malattie multifattoriali). La sindrome di down non è legata alla mutazione di
un gene, ma ci sono tre copie del cromosoma 21, quindi si ha un difetto nella dose dei geni. Tutte le
caratteristiche di un individuo, osservabili non solo con l’occhio, sono detti fenotipi.
Il fenotipo è dato dall’interazione dei geni, quindi tutte quelle porzioni di DNA che codificano
informazioni genetiche, e l’ambiente.
Alcuni caratteri sono determinati esclusivamente da geni, ma la maggior parte delle malattie
derivano dall’interazione tra geni e ambiente.
Un esempio di caratteri legati direttamente ai geni(caratteri monogenici) sono i gruppi sanguigni,
l’emofilia e la fibrosi cistica. Caratteristiche esclusivamente ambientali sono le fratture, infezioni
respiratorie e le ustioni.
Molti invece sono i fenotipi legati a una interazione tra geni e ambiente: malattie cardiovascolari,
tumori, diabete(malattia multifattoriale), obesità e ipertensione, labio-palatoschisi, quando si
verifica la non chiusura del palato e del labbro; è accompagnato da anomalie legate ai geni.
Le malattie possono essere congenite, cioè malattie presenti dalla nascita e non sono malattie per
forza legate a fattori genetici ereditabili.
DNA
Tutta l’informazione che abbiamo nelle nostre cellule e data dal DNA, ovvero un polimero,
caratterizzato dalla successione delle basi azotate, successione che contiene tutte le informazioni
genetiche. I batteri hanno anche delle successioni di basi azotate. Il triplo legame può essere
presente solo tra una citosina e guanina, il doppio legame solo tra adenina e timina. Il dna è presente
all’interno del nucleo, ma anche all’interno del mitocondrio(genoma mitocondriale), che si pensa
che anticamente fosse un batterio. La forma del DNA nel nucleo è a doppia elica, all’interno del
nucleo ci sono 46 filamenti di dna. Nel mitocondrio invece il dna è a forma circolare.
Sono 46 filamenti che non sono visibili. Il DNA e le proteine istoniche insieme formano la
cromatina. Per quanto riguarda il numero dei mitocondri nelle cellule, il loro numero varia in base
al fabbisogno energetico della cellula e possono essere decine, centinaia o migliaia. All’interno di
ogni mitocondrio ci sono circa 10 molecole di DNA.
GENOMA UMANO.
È lungo 3 miliardi di basi, prendendo il genoma aploide. All’interno del genoma ci sono circa 25000
geni che codificano le proteine. Poi ce ne sono altri che codificano solo RNA, fondamentali
nell’espressione genica. Il genoma mitocondriale è dato da 16000 basi, 37 geni codificanti.
Il DNA nucleare è presente in tutte le cellule in grado di riprodursi. Mentre non è presente nei
globuli rossi, perché non hanno il nucleo, così come le piastrine.
Tutte le cellule di un organismo contengono la stessa qualità e quantità di DNA, anche se
morfologicamente differenti. La cellula iniziale, embrionale, può differenziarsi in qualsiasi tipo di
cellula, successivamente la cellula si differenzia.
Il gene è una porzione di genoma (2-3%). I geni sono localizzati in precise posizioni all’interno
della sequenza di DNA e contengono le informazioni necessarie per la produzione di una proteina.
Un gene è lungo circa 27000 basi, l’unità di misura dei geni è “base pair” (paia di basi).
All’interno del nucleo, il gene viene trascritto in un mRNA attraverso una RNA-polimerasi.
Successivamente nei ribosomi(citoplasma) avviene la traduzione delle proteine, cioè i componenti
della manifestazione del carattere. L’avere o non avere l’emofilia è legato all’avere o al non avere il
cofattore 8 della coagulazione. Nel nucleo e nel DNA non c’è l’informazione per sintetizzare i
carboidrati e i lipidi. Le proteine sono di struttura, come il collagene, sono enzimi, sono proteine di
trasporto, proteine con delle funzioni ormonali. Nel nucleo ci sono 46 cromosomi completamente
despiralizzati. I cromosomi sono una versione diversa dei filamenti di DNA. Quando la cellula
vuole dividersi, la cellula condensa i filamenti di DNA, perché rende più facile la divisione del
genoma alle cellule figlie, nel minor tempo possibile.
ome vengono impacchettati? L’elica del DNA viene avvolta attorno alle proteine istoniche,
attraverso il quale legame avviene il massimo grado di condensamento del DNA, cioè si arriva a
vedere i 46 cromosomi. Il complesso formato da 8 istoni e dal DNA forma il nucleosoma, mentre la
cromatina è formata da DNA avvolto su gruppi di proteine dette istoni. Prima che la cellula si
divida, questa fotocopia il suo DNA; ognuno dei filamenti viene copiato e viene tenuto insieme dal
centromero. Quando si separeranno, saranno due cromosomi indipendenti.
Qual è lo spazio occupato da un gene su un cromosoma metafasico? Il gene occupa una porzione
piccolissima.
CORREDO CROMOSOMICO: l’insieme dei cromosomi presente in ogni singola cellula. Il
numero dei cromosomi è specie-specifico, cioè l’uomo ne ha 46, mentre un topo ha un numero di
cromosomi differente. Le cellule uovo ne hanno 23(aploidi). Il cariotipo è la rappresentazione di
tutti i cromosomi; questi sono a due a due simili. Se le regioni sono intensamente presenti A-T, il
cromosoma si colora in modo più chiaro e sono quelle porzioni dove ci sono più geni.
Qualsiasi cromosoma 7 di qualsiasi persona si colora in modo uguale per tutti gli individui.
Andando a vedere l’alternanza di bande, si può vedere se manca una porzione di cromosoma, quello
che avviene nella sindrome di Williams. Se il cromosoma è molto allungato, in uno stadio in cui non
è completamente condensato, si riesce a vedere un maggior numero di bande. Il centromero divide i
due bracci del cromosoma, il braccio corto(P) e il braccio lungo(Q). Ci sono dei cromosomi che
hanno il centromero spostato tutto ad una estremità sulla quale si trovano delle palline, le dna
satelliti, cioè porzioni di DNA che hanno una sequenza ripetuta tante volte. Vicino a questa porzione
ci sono dei geni che codificano il dna ribosomale, cioè quel dna per sintetizzare i ribosomi. Sono
cromosomi acrocentrici (13,14,15,21,22,e Y) (informazione ridondante). Tutti i cromosomi tranne
quelli sessuali sono gli autosomi. Una malattia autosomica è una malattia il cui gene che la
determina si trova sugli autosomi. I cromosomi sessuali si chiamano anche eterocromosomi.
Gli elementi di una coppia di cromosomi sono detti cromosomi omologhi. I due cromosomi 1,2,3
sono simili tra di loro, ma non sono identici; hanno la stessa successione di geni, ma non identica.
Derivano uno dalla mamma e uno dal papà. Quando la cellula sta per dividersi, ognuno dei due ha
accoppiato il suo filamento, che poi si andrà a separare.
SCOPO DEL CARIOTIPO: vedere se si hanno delle alterazioni nella forma e nella struttura dei
cromosomi (aberrazioni cromosomiche). Lo si fa a tutte le donne sopra i 35 anni, perche dopo i 35
anni, solo nella mamma, si aumenta il rischio di avere un cromosoma in più.
Il cromosoma 18 o il 22 non ha molte sequenze visibili.
Quando manca una struttura Q sul cromosoma 16, si ha una notevole perdita di geni.
CROMOSOMA 17
Il braccio P è uno dei più piccoli, ha 723 geni. All’interno della regione (373) sotto il centromero
bianca, si hanno dei geni, tra i quali questi creano il cancro alla mammella.
I cromosomi 21 e 22. Il primo ha 48 milioni di basi e ci sono 450 geni. Il secondo da 51 milioni di
basi e ha il doppio dei geni. Non ci sono persone che hanno tre cromosomi 22, perche avere più
geni del secondo cromosoma non è una condizione compatibile con la vita (aborto spontaneo).
Quando la cellula si divide, questa da la stessa informazione genetica alle cellule figlie. All’interno
dei tessuti, la trasmissione dell’informazione genetica avviene attraverso la mitosi (trasmissione tra
una generazione e l’altra). È una sorta di fotocopiatura delle cellule. Tutte le cellule del nostro corpo
compiono la mitosi.
Quando l’informazione passa da una generazione all’altra, questa trasmissione avviene solo
attraverso la meiosi, la cui peculiarità è quella di essere una riproduzione sessuale (somma del
patrimonio genetico del padre e della madre). Chi compie la meiosi? I precursori delle cellule uovo,
che si trovano nelle gonadi, ovaio o testicolo. Oogonio e spermatogonio(diploidi) fanno la meiosi
con il prodotto di ovulo(X) e spermatozoo(Y).
Le cellule della linea germinale danno origine alle cellule germinali, tutte le altre sono cellule
somatiche e fanno solo la mitosi.
Le cellule somatiche dell’uomo sono sempre diploidi, mentre i gameti hanno un corredo
cromosomico aploide. Le cellule progenitrici sono diploidi, mentre ovulo e spermatozoo sono
aploidi.
MITOSI
Avviene all’interno dei tessuti. La mitosi avviene ogni giorno e va ad equilibrare il meccanismo
dell’apoptosi, cioè la morte cellulare programmata. La prima cellula diploide dell’individuo fa una
serie di mitosi altissime, poi il tasso di divisione rallenta sempre di più, quando il numero di mitosi
è sempre più basso.
Normalmente, le cellule si trovano in uno stato vegetativo, fin quando non arriva lo stimolo di
dividersi. Quando arriva lo stimolo, la cellula inizia a dividersi. Inizia ad ingrandirsi, in modo che
tutto ciò che ha all’interno cresca di dimensioni. Fase di accrescimento (G1)
Dopodiché avviene la fase S, in cui viene copiato tutto il genoma, avviene la sintesi del DNA, ci
sono le DNA-polimerasi che copiano tutta l’informazione. Quando tutto è stato copiato, si passa alla
fase successiva, dove vengono preparate delle vescicole contenenti dei pezzi di membrana
plasmatica già pronti per assembrarli. A questo punto la cellula si è ingrandita, a questo punto
avviene la mitosi. Tutte le fasi precedenti sono le fasi dell’interfase. Normalmente, le cellule si
trovano in interfase.
Durante la fase di sintesi, verrà copiato un cromatidio fratello; ogni cromosoma si formerà da due
cromatidi fratelli.
Fasi della mitosi: profase, metafase, anafase e telofase.
Profase. I cromosomi si spiralizzano. La membrana nucleare si dissolve e i centrioli iniziano a
migrare ai poli opposti della cellula, sono quelli che poi andranno ai poli opposti della cellula i
cromatidi fratelli.
Metafase: i cromosomi sono spiralizzati(compatti) e sono posizionati sul piano equatoriale della
cellula. Poi ci sono le fibre del fuso, i microtubuli che si allungano e alla fine hanno una struttura a
ventosa che va ad attaccarsi al centromero, separando i due cromatidi fratelli appaiati. Si staccano e
migrano ai poli opposti e diventano cromosomi indipendenti. Ogni cromosoma viene distribuito in
modo eguale alle due cellule figlie.
Anafase: migrazione sincrona dei cromatidi ai poli opposti. Man mano che arrivano ai poli opposti,
viene ricostituita la membrana cellulare. Possono verificarsi dei ritardi anafasici, causando sindromi
come la sindrome di Turner, cromosoma Y in meno.
Telofase: i cromatidi perdono le fibre del fuso e i cromosomi iniziano a despiralizzarsi. Comincia
una invaginazione cellulare, il solco di divisione. Quindi il materiale cromosomico raddoppia una
volta e la cellula si divide una volta.
MEIOSI serve per produrre spermatozoi e cellule uovo aploidi. Dalla loro unione viene fuori la
prima cellula somatica dell’individuo che è diploide.
La meiosi differisce dalla mitosi che il patrimonio genetico si divide due volte, infatti ci sono due
meiosi.
Nella meiosi 1 si passa da 46 a 23 cromosomi. Nella seconda i cromosomi da 23 non cambiamo il
loro numero.
MEIOSI 1
Profase 1: i cromosomi si spiralizzano, ma i cromosomi omologhi dei genitori, prima di creare le
cellule figlie, cominciano ad affiancarsi dove hanno le stesse identiche sequenze. Si appaiano e
cominciano a scambiarsi informazioni in maniera casuale. Si crea una sorta di cerniera che li tiene
uniti e avviene il crossing over: un pezzo di un cromosoma va sull’altro e viceversa in modo
totalmente casuale.
Dopo il crossing over, i cromosomi si separano e sono diversi rispetto alla precedente versione.
Metafase 1
Mentre nella mitosi i cromosomi erano a cavallo nella cellula, i meiosi si appaino sul piano
equatoriale della cellula, come divisorio. (posizione diversa).
Nell’anafase si ha una sola copia di un cromosoma, le cellule quindi sono cellule aploidi.
Adesso ha inizio la seconda divisione della meiosi. I due cromosomi omologhi si posizionano ai lati
del piano equatoriale della cellula, quindi quello di origine paterna si divide da quella materna
(cellula aploide)
Meiosi 2
La membrana si dissolve, i centrioli vanno nei poli opposti. I cromosomi sono al piano equatoriale,
si separano in anafase e per ogni cellula precedente, si hanno 4 cellule uovo. Da una cellula
diploide, ne ottengo 4 aploide.
La meiosi genera diversità, grazie al crossing over che avviene il maniera casuale e grazie
all’assortimento indipendente dei cromosomi, cioè il modo in cui i due cromosomi migrano nelle
parti opposte della cellula.
Assortimento casuale.
Maggiore è il numero di cromosomi, si ha una maggiore variabilità del corredo genetico.
La meiosi nella donna si chiama oogenesi, mentre nell’uomo spermatogenesi.
OOGENESI
Alla ventesima settimana di gestazione del fetino femmina, quest’ultimo cerca anche di riprodursi,
producendo nuovi oociti; gli oogoni iniziano la prima divisione meiotica durante la vita embrionale
e si trasformano immediatamente in oociti primari.
Nella gonade ci sono tanti oogoni, che aumentano il loro numero perché sono pochi. Per fare ciò, si
fanno un po' di mitosi. L’oogonio prima di creare ovociti primari, è ancora diploide. A questo punto
inizia la meiosi con la profase 1, con l’avvenimento del crossing over. Il feto femminile prende i
cromosomi del padre e della madre e li fa appaiare e si scambiano informazioni. Tutto questo si
blocca alla ventesima settimana di gestazione e riprenderà alla pubertà, con l’accadimento
dell’ovulazione. Ogni mese, ogni cellula continua il processo di meiosi. Tutte le altre cellule
rimangono ferme, perché la mitosi avviene solo per una cellula. Questo procede finché non finisce
il periodo fertile. Intorno ai 50 anni, la probabilità di avere un cromosoma in più aumenta con l’età
materna, ecco perché è meglio avere figli prima.
Dall’oogonio(2n) per mitosi si ha l’oocita primario diploide(4n). Dopo la divisione meiotica si
hanno due cellule, una più grande, l’oocita secondario e il primo corpo polare, cioè il più piccolo.
Dopo la seconda divisione meiotica si ottengono tre cellule piccole e una grande. La meiosi due
termina con la fecondazione. Alla fine della meiosi due, si ha una ripartizione ineguale del
citoplasma, che viene inglobato tutto dall’oocita secondario, chiamato poi ootide, mentre gli altri tre
corpi polari degenerano. Il bilancio finale è che l’oogenesi porta a una sola cellula uovo per ogni
oocita primario.
ERRORI NELL’OOGENESI
In meiosi può accadere che i cromosomi omologhi che dovrebbero dividersi, non si dividono.
Oppure in meiosi 2 può avvenire la non disgiunzione, quello che può avvenire in meiosi 1. Questi
meccanismi non dipendono dal fatto che i genitori siano consanguinei. Sono errori che avvengono
prima che la femmina incontri una persona. Le anomalie cromosomiche sono dovute ad errori
meccanici. Le anomalie nei numero di cromosomi, le cosiddetta aneuploidie, sono dovute ad errori
meccanici di separazione, cioè al non disgiunzione. Le anomalie cromosomiche non sono dovute
alla consanguineità. Sposare consanguineità causa un rischio più elevato delle malattie recessive,
quelle che necessitano l’omozigosi.
SPERMATOGENESI
Quando l’uomo crea gli spermatozoi? Durante la pubertà. È un processo continuo e avviene a
partire dallo spermatogonio, cellula diploide. Aumenta con la mitosi, inizia a creare lo spermatocita
primario(4n) che, con la divisione meiotica uno, si trasforma in spermatocita secondario(2n) e con
la seconda meiosi si hanno quattro spermatidi con corredo cromosomico dimezzato, quindi gli
spermatidi sono aploidi.
La fecondazione avviene nelle tube di Falloppio.
GEMELLI
I gemelli sono monozigoti perché derivano dalla stessa cellula uovo e dallo stesso spermatozoo e
sono dello stesso sesso. I dizigoti, sono fratelli che derivano da due cellule uovo fecondate da
spermatozoi differenti. Essendoci più cellule uovo, condividono la data di nascita e possono avere
sesso differente.
CHI DETERMINA IL SESSO?
Il cromosoma X e quello Y sono diversi. Meiosi la X e la Y nel maschio. I due cromosomi si sono
appaiati perche condividono una piccola regione in comune, sul braccio corto del P.
Meiosi femminile. I due cromosomi sono identici. Gli spermatozoi hanno un cromosoma Y e un
cromosoma X. La meiosi nella donna porta alla formazione di una cellula funzionante e tre no.
Nell’uomo invece la cellule funzionanti sono quattro.
Nell’uomo e nella donna le meiosi sono differenti come tempi in cui si svolgono e come bilancio
finale. Nella donna: da una cellula si crea una cellula funzionante, nell’uomo se ne creano quattro.
PATOLOGIE
Le anomalie cromosomiche, dal punto di vista fenotipico, cioè dei caratteri osservabili
esteriormente, le vedo quasi sempre alla nascita, perché si mostrano già fenotipicamente. Le si
riconoscono subito, anche prima della nascita, perche hanno un impatto maggiore dal punto di vista
del fenotipo. Col passare del tempo, la sindrome di Turner (anomalia del numero di cromosomi
sessuali) porta alla mancanza di mestruazioni, quindi si vedono anche dopo la nascita.
Le malattie monogeniche sono dovute ad un difetto su un singolo gene, quindi non sono osservabili
sul cromosoma per intero. Queste si vedono sia prima della nascita, ma il picco massimo si ha
intorno ai sei anni, quando si esprime. Altre si notano anche nell’età adulta, come le malattie neuro-
generative, oppure cancri al seno.
Le malattie multifattoriali, quelle per cui ci sono tanti piccoli difetti in tanti geni, ciascuno con un
piccolissimo impatto, e c’è anche l’impatto ambientale. Queste si vedono anche tardivamente,
perché ci deve essere anche la componente ambientale, che porta all’accumulo di rischio. Alcune di
queste si manifestano tra la nascita e la pubertà, come bambini con la labio-palatoschisi oppure la
spina bifida nei bambini; quest’ultima malattia si può evitare dando dell’acido folico alle mamme
durante la gravidanza.
Per quanto riguarda le malattie monogeniche, non si è in grado di vederle con l’analisi del cariotipo,
perché si ha una base del genoma al posto di un’altra, ma le mutazioni che io vedo hanno un
grandissimo impatto fenotipico. Le malattie multi-geniche sono caratterizzate da tante piccole
mutazioni, dovute ad una combinazione sfavorevole che contribuisce alla presenza della malattie
con i fattori ambientali.
Le anomalie cromosomiche sono caratterizzate dal numero diverso di cromosomi. Un punto in
comune di queste malattie è il ritardo mentale, caratteristica molto frequente. Un’altra caratteristica
è l’anomalia di crescita. Poi ci sono caratteri specifici per la sindrome di Down, come l’Alzheimer a
40 anni per la sindrome di Down, dovuto alla presenza sul cromosoma 21 di un gene che codifica
per la proteina beta-miloide, la proteina che si deposita nel cervello e che da origine all’Alzheimer.
Se si ha la sindrome di Down, si avranno tre cromosomi 21, quindi la proteina si depositerà prima e
vedrò l’Alzheimer precocemente.
DIMENSIONI DELLE MUTAZIONI
Le anomalie cromosomiche(milioni di basi) sono osservabili con il cariotipo.
Le mutazioni puntiformi hanno anche 0-1000 basi modificate, quindi mutazione di un singolo gene,
provocando un cambiamento della sequenza quindi non sono osservabili con il cariotipo. Mentre
nelle mutazioni puntiformi si ha un cambiamento della sequenza nucleotidica, nelle anomalie
cromosomiche, si perdono interi e tanti geni.
Le anomalie cromosomiche sono state riscontrate nel 50% degli aborti spontanei; questo è un
meccanismo di difesa dell’organismo con le mutazioni cromosomiche. Il 7,5% dei concepimenti
aveva un anomalia cromosomica, mentre nei nati vivi, 7 su 1000 ha un anomalia cromosomica.
CONSEGUENZE DELLE ANOMALIE CROMOSOMICHE
La principale conseguenza è l’aborto.
Se non dovesse essere abortito naturalmente si osserva un ritardo mentale o un ritardo
nell’accrescimento, si vedono delle anomalie fisiche, quindi c’è una disarmonia morfologica. Un’
altra caratteristica è la sterilità.
Le anomalie cromosomiche che vengono riscontrate sono anomalie di numero e anomalie di
struttura.
Anomalie di numero: la causa principale di queste anomalie è il fatto che non si è verificato l’evento
di non-disgiunzione o dei cromosomi omologhi o dei cromatidi fratelli. Causa direttamente
correlata con l’età materna.
Anomalie di struttura: non sono dovute all’età materna, ma dovute da una rottura causata da agenti
chimici, radiazioni o virus che rompono il dna e avviene una riparazione errata.
ANOMALIE DI NUMERO: poliploidie, aneuploidie.
Poliploidie: triploidie.
Quando ho l’intero assetto cromosomico multiplo diverso da due, cioè se si hanno 69 cromosomi, si
hanno le poliploidie: l’intero assetto è presente in un numero multiplo e diverso da due. Quando
questo può succedere? Un assetto triploide non è causato da eventi di non disgiunzione.
Ci può essere un assetto triploide (69) quando entrano due spermatozoi contemporaneamente nella
cellula uovo, dove ognuno porta 23 cromosomi per un totale di 36+23 per la cellula uovo per un
totale di 69 cromosomi; questa non è una condizione compatibile con la vita(solo alcuni cromosomi
tollerano la tripla copia). Quando un spermatozoo entra e feconda la cellula uovo, la membrana
pellucida che circonda l’ovulo dovrebbe bloccare l’accesso agli altri spermatozoi, cosa che non
succede nel caso delle triploidie: entra un altro spermatozoo che aggiunge un altro corredo
cromosomico dimezzato, per un totale di 69 cromosomi.
Nel 66% dei casi è causata dalla diandria (il meccanismo precedente) o dispermia. Nel 24% di ha
uno spermatozoo che ha un doppio corredo cromosomico, quindi non ha fatto bene la meiosi. Nel
10% la cellula uovo è diploide.
TETRAPLOIDIA
La tetra-aploidia, cioè si hanno 92 cromosomi, porta ad aborto spontaneo. Si può avere una
fecondazione perfetta. Si può verificare quando si ha una fecondazione perfetta, cioè la cellula uovo
e lo spermatozoo uniscono i loro due nuclei, si forma una cellula 2n che deve compiere la meiosi;
quindi succede che la cellula diploide duplichi il proprio genoma diventando 4n, poi dovrebbe
dividersi in due cellule da 2n, ma se questo non avviene, rimane cellula 4n che va incontro a
replicazione del patrimonio genetico (8n) che poi si divide facendo cellule da 4n. Quindi è una
replicazione a cui non è seguita una divisione cellulare. Se si va a vedere gli aborti spontanei, il
15% presenta una triploidia, mentre il 5% una tetraploidia, la restante percentuale di aborti è dovuta
ad altre anomalie cromosomiche. In questo caso non si verifica la meiosi, quindi non si verifica la
divisione del corredo cromosomico diploide 4n in 2n, con la conseguenza dell’avere 92 cromosomi.
ANEUPLOIDIE
Si ha una variazione del numero dei singoli cromosomi, significa che un individuo non ha l’intero
assetto che è duplicato, triplicato etc, ma si ha un singolo cromosoma che si presenta in un numero
di copie diverso da due. Le aneuploidie si dividono in due classi: iperdiploidie e ipodiploidie.
Si hanno iperdiploidie quando si hanno più di due copie(le più frequenti sono le trisomie) in cui si
hanno 47 cromosomi, oppure si hanno le ipodiploidie(monosomie) quando si ha un solo
cromosoma, quando se ne dovrebbero avere due(si hanno 45 cromosomi).
Come si originano le aneuploidie? Le aneuploidie si originano per non-disgiunzione, oppure da un
ritardo durante l’anafase, perché la membrana inizia a chiudersi e i cromosomi devono migrare ai
due lati della cellula in modo sincrono, quindi si parla di lag anafasico(sindrome di Turner), in cui
si ha la mancanza di un cromosoma, che non è riuscito a migrare ai poli opposti della cellula in
tempo rispetto a tutti gli altri. Tuttavia, l’evento maggiore è la non-disgiunzione, che può avvenire
durante la prima fase meiotica, oppure in seconda divisione meiotica.
NON DISGIUNZIONE
Se avviene in meiosi 1, si forma un oocita con due cromosomi (uno materno e uno paterno) e un
oocita che non ne contiene nemmeno uno. Questo oocita che dividerà i cromatidi fratelli, creerà dei
gameti che conterranno due cromosomi; arriva lo spermatozoo che feconderà le due cellule e si
avranno dei zigoti con tre cromosomi anziché due. Se il problema nasce nella seconda divisione
meiotica, quindi nella prima si sono separati correttamente, nella seconda divisione meiotica i
cromatidi fratelli non si sono separati, quindi invece di avere due gameti monosomici, si ha un
gamete disomico e uno nullisomico. Arriva sempre lo spermatozoo che va fecondare il gamete
disomico e porterà un gamete trisomico. Quindi che differenza c’è? Se l’anomalia si sviluppa in
seconda fase meiotica, la metà dei gameti finali sarà difettosa, mentre l’altra metà sarà normale,
cioè con un corredo cromosomico doppio. Se il difetto invece avviene nella prima divisione
meiotica, si hanno quattro gameti tutti difettosi.
Se il gamete della meiosi ha un anomalia di numero, tutte le cellule dell’embrione ce l’avranno,
perche la meiosi è conservativa. Il difetto di non-disgiunzione succede in mitosi: lo zigote quindi è
perfetto, però cominciano una serie di mitosi e potrebbe verificarsi una non-disgiunzione, cioè i
cromatidi fratelli di un cromosoma vanno tutti e due da una parte, anziché dall’altra. Succede che si
creano effetti soltanto somatici, cioè che da quella cellula difettosa, tutte le cellule che derivano da
quella avranno difetti. Questa persona avrà un fenotipo che dipende sia dai geni e dall’ambiente. Se
il difetto avviene allo stadio di 16 cellule tutte le altre avranno il difetto. Se il difetto compare molto
tardi dello sviluppo embrionale, ci possono essere delle porzioni ci cellule che hanno un anomalia
circoscritta.(quello che cambia è la percentuale delle cellule che hanno un difetto) Si dice che la
persona con la coesistenza di cellule con diverso corredo cromosomico sono persone affette da
mosaicismo cromosomico.
LAG ANAFASICO: un cromosoma rimane indietro e si forma un gamete di tipo aploide, perché la
membrana cellulare si è chiusa e quindi gli manca un cromosoma.
ANOMALIE DI NUMERO COMPATIBILI PER LA VITA(trisomie e monosomie)
Le aberrazioni cromosomiche si dividono in: anomalie di numero e anomalie di struttura.
ANOMALIE DI NUMERO
(anomalie autosomiche)Trisomia 21. Trisomia 13 e trisomia 18. Le ultime due sono molto gravi se
presenti in tutte le cellule, se invece si ha un mosaicismo, queste trisomie non sono tanto gravi.
Altre anomalie di numero però che riguardano i cromosomi sessuali(anomalie dei cromosomi
sessuali), sono le persone XXY (maschi), XXX(femmine molto alte e stanno bene) e XYY(maschi
che stanno bene, molto alti, sindrome di Klinefelter).
MONOSOMIE
Cromosoma in meno: l’unica compatibile con la vita è la monosomia dell’X, soggetto femmina
senza un cromosoma sessuale. È un soggetto con X0(sindrome di Turner).
ANOMALIE DEGLI AUTOSOMI
SINDROME DI DOWN
La base del naso è allargata, ritardo mentale, è presente ipotonia, cioè un basso tono muscolare,
hanno l’Alzheimer dopo i 40 anni e sono altamente a rischio di leucemia. È causata da un problema
di via materna (non-disgiunzione). Il 3% dei casi presenta un mosaicismo somatico. Il 70% delle
gravidanze non giunge al termine.
SINDROME DI EDWARDS (trisomia 18)
In questa sindrome si hanno delle anomalie scheletriche multiple; si ha la presenza di dita fuse,
bocca piccola, osso occipitale preminente e le orecchie posizionate verso il basso. Il 95% di questi
soggetti viene abortito spontaneamente.
SINDROME DI PATAU (trisomia 13)
Si ha la presenza di una labio-palatoschisi bilaterale, collo molto corto e largo,anomalie a livello del
cuore e dei reni e occhi piccoli e deformati, polidattilia(più dita).
 ANOMALIE DEI CROMOSOMI SESSUALI
SINDROME DI TURNER (X0)
Non si ha il secondo cromosoma sessuale e non si ha un ritardo mentale. L’altezza è molto bassa,
non si ha lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari e sono sterili. Dopo la nascita, stanno bene, ma
il 99% di queste persone viene abortito spontaneamente. È molto frequente che si origini da un Lag
anafasico. Si ha un tessuto ovarico caratterizzato da tessuto fibroso, cioè le ovaie hanno un aspetto
tipico della menopausa. È molto frequente che l’evento sia accaduto durante la mitosi, quindi è
molto frequente che l’effetto sia a mosaico. Nell’80% dei casi, questa anomalia è dovuta ad un Lag
anafasico, cioè il cromosoma x è rimasto indietro durante l’anafase nella spermatogenesi.
SINDROME DI KLINEFELTER (XXY)
Sono soggetti maschili con un aspetto femminile. Sono molto alti, non c’è ritardo mentale, sono
sterili e, se vengono somministrati degli androgeni, i caratteri sessuali secondari maschili vengono
sviluppati meglio, ma rimangono comunque sterili. Queste persone, avendo due cromosomi X,
all’interno dei quelli c’è quella regione che sfugge all’inattivazione (SHOX), sono molto alte,
perché questo gene è quello responsabile dell’altezza.
XX e XY
I geni presenti sul cromosoma Y sono molto diversi rispetto ai geni presenti sul cromosoma X. Sul
cromosoma X ci sono geni che servono per lo sviluppo cerebrale e la plasticità neuronale, mentre
sul cromosoma Y ci sono i geni per la produzione di spermatozoi e per lo sviluppo dei caratteri
sessuali secondari.
Come mai una donna che ha una sola X ha la sindrome di Turner e un uomo che ha una sola X non
una condizione patologica? E come mai una donna può avere una doppia dose del cromosoma X,
mentre l’uomo no?
In tutte le cellule delle donne una delle due X viene inattivata, viene spenta l’espressione, ma il
cromosoma non è completamente inattivato; alcuni geni che ci sono sull’X sfuggono a questa
inattivazione e si viene a costituire nella cellula una pallina nera, che si chiama corpo di Par. Questo
Evento di inattivazione succede dopo che si è formato lo zigote, dopo 15/16 giorni dal
concepimento, in ogni cellula, una X viene spenta a caso.
Come sono fatti i cromosomi sessuali?
Il cromosoma X è molto grande, ha tantissimi geni sulla sua superficie, mentre Y è molto più
piccolo. Su questo cromosoma c’è una regione molto ricca di ATATAT, cioè è una zona dove sono
presenti pochissimi geni(parte Q); nella parte P c’è il gene SRY che dice che le gonadi
dell’individuo devono essere dei testicoli e poi nell’ultima estremità P e Q c’è una regione rossa,
chiamate regioni pseudoautosomiche, regioni uguali per entrambi i cromosomi. In queste regioni, i
geni sono totalmente uguali, anche se i cromosomi sono differenti. Le regioni pseudoautosomiche
servono per fare appaiare i due cromosomi sessuali alla meiosi maschile, altrimenti non si
appaierebbero. Queste regioni sfuggono all’inattivazione, cioè queste regioni rimangono attive nella
sua seconda X. In particolare, in queste regioni è presente un gene, chiamato SHOX che codifica
per un fattore di trascrizione, cioè per una proteina che va ad accendere l’espressione di altri geni
per l’altezza. Per cui le persone che hanno una sola X, hanno una sola copia di questo gene sono
basse. Si chiamano pseudoautosomiche perche sono regioni che minano gli autosomi, cioè di avere
una controparte simile.
ANOMALIE DI STRUTTURA: possono essere bilanciate e sbilanciate.
ANOMALIE DI STRUTTURA SBILANCIATE: si ha una perdita o una acquisizione del materiale
genetico e sono le delezioni, le duplicazioni, gli isocromosomi e le inserzioni.
DELEZIONE TERMINALE (delezione del cromosoma 16)
C’è stato un solo punto di rottura e un pezzo di gene a valle della rottura viene perso. O il
cromosoma viene rinsaldato o viene perso. Viene perso perché il frammento non ha il centromero,
quindi vaga e nessuno lo aggancia con le fibre del fuso. Quindi si ha una sola copia dei geni,
anziché avercene una duplice. Il fenotipo risultante dipende da quali e da quanti geni vengono persi.
Più il punto di rottura vicino al centromero, maggiore è il numero di geni persi. Un esempio di
malattia è la sindrome (5p-). i bambini che hanno questa sindrome sono tutti uguali tra di loro.
Questa è una sindrome che si riesce a vedere con l’osservazione del cariotipo.
Quando le caratteristiche somatiche dei bambini non si trovano nei genitori, ma presenti in altri
bambini con la stessa sindrome,allora si ha una anomalia cromosomica.
Un altro esempio di delezione terminale è sindrome di Wolf-hirschhorn.
DELEZIONI INTERSTIZIALI: avvengono due punti di rottura. Viene persa una porzione centrale
al cromosoma. Gli scenari possono essere diversi: o il cromosoma viene riparato oppure il
frammento compreso fra i due punti di rottura viene perso. La porzione può essere rinsaldata anche
in una direzione girata di 180 gradi.
Sindrome di Angelman, che avviene sul cromosoma materno dei 15 (sul braccio lungo). il
cromosoma 15 è soggetto ad imprinting, cioè che a seconda dell’origine parentale ci sono geni che
sono espressi su un gene piuttosto che nell’altro. Se io ho una delezione sul cromosoma materno, ho
la sindrome di Angelman, se si ha questa delezione sul cromosoma paterno, si ha la sindrome di
prader-willi.
In questa sindrome il linguaggio è assente, si ha una eccessiva felicità, si hanno i capelli biondi e
sottili e hanno un ritardo mentale molto visibile e grave.
Sindrome di Williams: hanno una personalità da party, hanno ritardo mentale, occhi azzurri, la
distanza tra labbro superiore e naso è molto grande e hanno una ipercurvatura sul setto nasale. Si ha
una delezione sul cromosoma 7 e viene perso il gene dell’elastina, provocando problemi alle arterie
che normalmente dovrebbero essere molto elastiche.
L’evento reciproco alla delezione è la duplicazione.
DUPLICAZIONE: un pezzo di cromosoma può essere copiato due volte; le duplicazioni sono più
tollerate delle delezioni. La perdita da più facilmente un impatto fenotipico, rispetto alla
duplicazione, quindi le duplicazioni sono molto più presenti nella popolazione.
ISOCROMOSOMI
Sono cromosomi costituiti da braccia uguali e simmetriche; perdita di materiale genetico. Gli
isocromosomi più comuni sono quelli a carico dei cromosomi sessuali, in particolare
l’isocromosoma dell’X. Come si origina una cromosoma di questo tipo? Quando avviene la
duplicazione del DNA, nella fase di sintesi, si formano i cromatidi fratelli. Se invece di separarsi
lungo il centromero, ci fosse un punto di rottura al livello del centromero, si staccherebbero i due
bracci P e i due bracci Q dei due cromatidi fratelli di un cromosoma. Se si tagliasse l’intera porzione
P, la porzione sottostante si aprirebbe, in modo tale che una porzione del braccio Q vada sopra,
mentre quella restante dello stesso braccio Q rimanga sotto. Quindi è un isocromosoma perché è
diventato se stesso, sia sopra che sotto.
ANOMALIE DI STRUTTURA BILANCIATE: sono le inversioni e traslocazioni
(reciproche e robertsoniane).
Si verificano anomalie bilanciate quando acquisisco materiale che prima non c’era.
Le anomalie bilanciate, sono anomalie in cui non ho acquisito o perso nulla.
INVERSIONE
Ho due punti di rottura, come quando ho una delezione interstiziale, ma qui la porzione di gene che
è stata tagliata è stata rinsaldata in modo sbagliato, cioè con una rotazione di 180 gradi.
Mi accorgo che si sia verificata una inversione perché la posizione del centromero è diversa rispetto
a quella dell’altro cromosoma omologo, quindi la posizione del centromero cambia.
Se la porzione tagliata si trova attorno al centromero, si parla di inversioni pericentriche; se invece i
due tagli del gene si trovano su due braccia diverse, quindi il centromero è compreso nel taglio del
gene, si parla di inversioni paracentriche. Le persone con una inversione non ha perso o guadagnato
qualcosa. Quando si deve fare la meiosi, due cromosomi omologhi si devono appaiare e si appaiano
in virtù del fatto che hanno le stesse sequenze nello stesso punto. In questi caso, le sequenze non
coincidono, quindi il cromosoma fa delle curvature e induce alla rottura dello stesso, inducendo una
perdita del cromosoma. Quindi le persone che hanno un inversione, di solito non se ne accorgono,
ma se ne accorgono quando cercano di avere dei figli, perché succede spesso che avvengano degli
aborti, in quanto i loro gameti hanno dei difetti, dovuti al fatto che due cromosomi colpiti fanno
fatica ad appaiarsi durante la meiosi. Più piccola è l’inversione, più è facile che i due cromosomi si
appaiano bene; se i due tagli sono più distanti, i cromosomi troveranno difficoltà ad appaiarsi. Se in
quella porzione di gene che ha subito l’inversione c’è la ricetta per fare una determinata proteina,
dopo l’inversione si avrà una proteina completamente diversa dalla precedente. In realtà solo il 3%
del genoma codifica per una proteina, quindi la probabilità che la rottura avvenga in una porzione
codificante del nostro genoma è molto bassa.
TRASLOCAZIONI (riguardano più di un cromosoma)
TRASLOCAZIONE RECIPROCA
Si ha quando un pezzo di cromosoma va su un altro e viceversa, cioè si scambiano informazioni
reciproche. Ne derivano due cromosomi completamente diversi, anche dal punto di vista della
lunghezza, quindi sia strutturalmente che sequenzialmente. Questi cromosomi si chiamano
derivativi della traslocazione. La persona con traslocazione reciproca è di solito clinicamente
normale, perché non perde materiale genetico; tuttavia, la persona con traslocazione producono una
percentuale elevata di gameti sbilanciati.
TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA
Si origina a partire da due cromosomi particolari, cioè i cromosomi acrocentrici. I cromosomi
acrocentrici sono quelli che hanno il centromero ad una estremità del corpo cromosomico, e sono il
cromosoma 13,14,14,21 e 22. due cromosomi acrocentrici subiscono una perdita della porzione P in
seguito ad una rottura e si saldano uno sull’altro. Lo possono fare solo i cromosomi acrocentrici
perché per loro è molto più facile perdere la porzione P, perché hanno il centromero spostato ad una
stremità, oltre la quale ci sono i geni per l’RNA ribosomale ed è più facile che ci sia una rottura.
Inoltre, se i cromosomi perdono la porzione P. Perché non accade nulla? I geni per l’RNA
ribosomale, anche se vengono persi in due cromosomi, come il 13 e il 14, continuano ad esserci sul
cromosoma 15,21 e 22, quindi l’informazione per questi geni è ridondante, cosa che non avviene
per il resto dei geni del nostro genoma. Il cariotipo di un individuo che ha una traslocazione
robertsoniana è privo di un cromosoma, quindi ne ha 45, anziché 46. Le persone con una
traslocazione Robertsoniana sono clinicamente normali, ma producono una percentuale elevata di
gameti sbilanciati, come quelli con le traslocazioni reciproche.
Esempio di un appaiamento tra cromosoma 14 e cromosoma 21: alla meiosi, i due cromosomi 14 si
appaiano fra di loro, come i due 21 e quello che succede normalmente è che si separano e che vanno
in due gameti diversi. Ma in questo caso, possono appaiarsi in maniera diversa, in cui la metà dei
gameti non sono vitali e l’altra metà è vitale e in un caso su 6 ci potrà essere il verificarsi di una
trisomia 21. Quindi in non tutti i bambini la sindrome di Down è stata provocata da una trisomia
libera, cioè provocata dal difetto della non disgiunzione materna, ma il 4-5% del bambini il difetto
era dovuto ad una traslocazione di tipo Robertsoniano che coinvolgeva un cromosoma 21, o in uno
e nell’altro genitore.
Quando il cromosoma 21 si va a montare su un altro cromosoma 21, che comunque è sempre
acrocentrico, si forma un derivativo della traslocazione 21,21, che non andrà ad appaiarsi con nulla
e quindi si metterà in un gamete o nell’altro assolutamente a caso; pertanto si ha la produzione di
due gameti, uno in cui non c’è nulla, quindi è un gamete nullisomico, l’altro invece contiene il
derivativo della traslocazione con due cromosomi 21; successivamente arriva lo spermatozoo con
con il suo cromosoma e si avrà un terzo cromosoma 21, se il padre è portatore di una traslocazione
di una traslocazione 21,21. in questo caso, il portatore starà benissimo, ma avrà solo figli down.
CAUSE DELLE ANOMALIE CROMOSOMICHE
-Errori durante meiosi e mitosi, cause delle anomalie di numero di cromosomi, insieme all’età dei
genitori.
-Agenti chimici, causa delle anomalie di struttura, insieme agli agenti fisici.
-Agenti fisici
-Età dei genitori.
CONSEGUENZE DELLE ANOMALIE CROMOSOMICHE
-Aborti
-Ritardo nell’accrescimento
- Ritardo mentale
-Anomalie fisiche multiple
-Sterilità
Se andassimo a studiare i gameti maschili, quindi gli spermatozoi, si noterebbe che già una piccola
percentuale di gameti ha una anomalia cromosomica fisiologicamente. Se una qualsiasi coppia si
dovesse chiedere qual è il rischio di avere un anomalia cromosomica è circa di 7 bambini su 1000.
per vedere se c’è un anomalia cromosomica, si fanno dei controlli durante le diagnosi prenatali. Le
diagnosi prenatali possono essere basate su tecniche invasive e non invasive, che portano non loro
dei rischi. Queste si fanno quando la mamma ha più di 35 anni, quando i genitori hanno già avuto
un figlio con un aneuploidia, oppure quando i genitori sono portatori di anomalie cromosomiche
bilanciate e quindi vogliono vedere se questa anomalia si sia sbilanciata o meno. Ecco i possibili
test.
TRI-TEST (test biochimico)
Va ad usare determinati componenti, determinate proteine e si è visto che alcuni livelli sono più
frequenti in alcune anomalie cromosomiche. Il test biochimico è l’ecografia del feto fanno parte di
quelle tecniche che vengono chiamate non invasive. Nel test biochimico, si vanno ad usare nel
sangue della mamma tre componenti: l’alfa-fetoproteina, la gonadotropina corionica e l’estriolo non
coniugato. Chi ha la trisomia 21 ha un basso livello di alfa-fetoproteina, un alto livello di
gonadotropina e un basso livello di estriolo non coniugato.
TECNICHE INVASIVE
Si parla di un analisi dei cromosomi del bambino e sono la Villocentesi, l’amniocentesi e la
funicolocentesi. Nella prima si ha l’asportazione dei villi coriali, nella seconda si ha lo studio degli
amniociti, cioè le cellule presenti all’interno del liquido amniotico, mentre la terza tecnica invasiva
prevede il prelievo del sangue dal cordone ombelicale del bambino.
DOMANDE QUESITI
1. Quale delle seguenti donne ha un rischio piu’ elevato di avere un figlio affetto da una malattia
cromosomica (di numero)?
a. una donna con un precedente figlio affetto da Sindrome di Down con traslocazione sbilanciata
b. una donna con un precedente figlio affetto da Sindrome di Down con trisomia libera
c. una donna di 20 anni senza casi di malattie cromosomiche in famiglia
d. una donna di 35 anni senza casi di malattie cromosomiche in famiglia
La risposta corretta è la A perché se il bambino ha una traslocazione sbilanciata, allora uno dei due
genitori ce l’ha bilanciata e il rischio è del 15%.
2. Da due genitori sani e normali nasce un bambino con sindrome di Down. Qual è la causa più
probabile a) Non disgiunzione meiotica materna
b) Non disgiunzione meiotica paterna
c) Consanguineità nella coppia
d) Traslocazione robertsoniana nel padre
La risposta corretta è la A, perché nel 95% dei casi in cui si ha un bambino con la sindrome di
Down, l’effetto è dovuto ad una non disgiunzione meiotica a carico della madre nella maggior parte
dei casi.

ABERRAZIONI CROMOSOMICHE SOMATICHE

Traslocazione reciproca tra il cromosoma 9 e il cromosoma 22. si forma un derivativo della
traslocazione, quello piccolino, è stato chiamato cromosoma Philadelphia. La persona che ha questo
specifico cromosoma è affetto da leucemia mieloide cronica. Si osserva solo nel midollo osseo,
quindi questo cromosoma non è presente all’interno delle gonadi, pertanto non è una malattia
ereditabile. Perché è una traslocazione reciproca patologica? Quello che succede è che il gene ABL
che si trova sul cromosoma 9 va poi a trovarsi vicino al gene BCR sul cromosoma 22 e questo fa si
che la BCR vada a far trascrivere ABL molto di più molto di più di quello che doveva essere. ABL è
un gene che induce la proliferazione maligna delle cellule del midollo, provocando appunto la
leucemia mieloide cronica. La presenza del cromosoma Philadelphia è anche utilizzata per vedere
se la terapia funziona; una volta che la terapia viene somministrata in soggetti affetti da questa
leucemia, dopo dei mesi si va a controllare se c’è ancora il cromosoma Philadelphia.
CARATTERI MONOGENICI
I caratteri dovuti esclusivamente ai geni sono detti caratteri monogenici e rappresentano la minor
parte dei caratteri.
GENE: è una porzione della molecola di dna contenente le istruzioni necessarie per la produzione di
una catena polipeptidica.
LOCUS: posizione occupata da un gene su un cromosoma; ciascun gene occupa la stessa posizione
sullo stesso cromosoma in tutti gli individui di una certa specie.
ALLELI: forme differenti di uno stesso gene. Alleli diversi presentano una o più differenze nella
sequenza del DNA che ha come conseguenza la produzione di proteine un po' diverse tra di loro.
Prendendo due cromosomi omologhi, il gene ha può avere due versioni diverse sui due cromosomi
omologhi. Per ogni gene noi abbiamo due duplici copie, una deriva dal cromosoma materno e
l’altro deriva del padre e si chiamano alleli. Gli alleli non sono sempre identici, perché i cromosomi
omologhi possono avere delle piccole differenze.
GENOTIPO: costituzione genetica di un individuo. È la descrizione dei suoi alleli. Avendo solo due
cromosomi, si può avere solo due alleli che descrivono un determinato genotipo.
Se i due alleli sono omogenei, un gene è omozigote. Se i due alleli sono diversi in quel punto si ha
l’eterozigosi. Questa ultima e la monozigosi sono caratteristiche del genotipo, ossia della
descrizione dei due alleli. I gemelli sono monozigoti, nel senso che derivano dallo stesso zigote, ma
potrebbero nei loro cromosomi avere delle omozigosi, come delle eterozigosi.
CARATTERI MONOFATTORIALI/MONOGENICI
MUTAZIONI PUNTIFORMI
Fin’ora abbiamo spiegato le aberrazioni cromosomiche, che coinvolgevano intere porzioni di
cromosomi, adesso si parla di difetti piccoli all’interno di un gene.
Le mutazioni puntiformi possono essere di due tipi: o avviene la sostituzione di una base, oppure
possono esserci perdite(delezioni) o inserzioni di due o tre basi. Le sostituzioni possono avere
effetti diversi, così come le delezioni e le inserzioni.
SOSTITUZIONI
Le sostituzioni possono essere sinonime(viene sostituita una base per un’altra, ma ciò non ha
portato a nessuno effetto a livello della traduzione delle proteine), missenso/non sinonime(una
tripletta che prima codificava un amminoacido, dopo ne codifica un altro) o non senso(tripletta stop,
la proteina viene direttamente eliminata).
DELEZIONI E INSERZIONI
La perdita o l’aggiunta di nucleotidi può avere due effetti diversi: slittamento della cornice di lettura
(frameshift), oppure lo slittamento non avviene (in frame).
La cornice di lettura è la modalità con la quale vengono lette le triplette dell’mRNA. Cosa succede
se perdo un nucleotide, piuttosto che acquisirlo? Se io perdo un numero di nucleotidi diverso da tre
e diverso dai suoi multipli, accade uno slittamento della cornice di lettura. Se sono invece di tre o di
tre, introducono un amminoacido ma la cornice di lettura non slitta.
Lo slittamento della cornice di lettura fa sì che prima o poi venga introdotto un codone di stop
casualmente.
Sono caratteri dovuti ad una mutazione che avviene all’interno di un gene, esprimendosi
fenotipicamente. Un genotipo è una descrizione dei due alleli. Un allele è una versione differente di
un gene, di una sequenza di un DNA.
Se si ha una mutazione, si cambia la versione di un gene. Le mutazioni non sono sempre dannose,
perché possono essere bilanciate, oppure una mutazione missenso. Quest’ultima codifica per un
altro amminoacido, quindi per una proteina diversa da quella originale.
CARATTERI MONOGENICI: GRUPPI SANGUIGNI
Ci sono diverse classificazioni di gruppi sanguigni. Alcune di queste sono più comuni, mentre altre
no. Quelle più comune è la classificazione AB0. Sulla superficie del globulo rosso ci sono gli
antigeni, degli zuccheri che hanno una proprietà antigenica. Una proprietà antigenica è una reazione
che genera anticorpi. Un antigene è una molecola che è in grado di scatenare una risposta
anticorpale. Sulla superficie degli eritrociti ci sono molecole che sono in grado di scatenare delle
risposte anticorpali. Questi zuccheri sono di composizione chimica differente e ci permettono di
classificare le persone in diverso modo. Quelle di gruppo sanguigno hanno l’antigene A, per cui
verrano generati anticorpi Anti-A. Chi è di gruppo sanguigno zero, non ha ne l’antigene A e
nemmeno l’antigene B. sul DNA di ognuno c’è scritto che tipo di antigene sarà presente sulla
superficie dei globuli rossi.
Sul cromosoma 9, nel locus 9q34 c’è il gene che codifica per la presenza o assenza di antigeni di
quel tipo. Nell’umanità, per questo gene esistono tre versioni alleliche, ma noi ne abbiamo solo due.
Chi ha l’allele A sul cromosoma 9, ha il gene che codifica per un enzima transferasi, che trasferisce
la galattosamina che la andrà a montare sulla superficie dei globuli rossi, dove c’è la sostanza H. chi
ha il gruppo ZERO, lui non avrà la galattosamina, quindi solo la sostanza H nuda, senza molecole.
Differenza tra l’allele A, B e ZERO.
Tra alle A e B. avere l’allele A o B ci sono 4 differenze in 4 amminoacidi. In posizione 266
sull’allele A c’è la leucina, mentre sull’allele B c’è una metionina. Queste variazioni sono tutte di
tipo missenso.
ALLELE ZERO: non ha una proteina funzionante; nel codone 86 si ha una delezione di una base.
Le delezioni di nucleotidi in un numero diverso da tre causa un frameshift e poi verrà aggiunta una
tripletta di stop.
GENOTIPI POSSIBILI
I genotipi possibili sono: AA(gruppo sanguigno A) AB(gruppo sanguigno AB) BB(gruppo
sanguigno B) A0(gruppo sanguigno A) B0(gruppo sanguigno B) 00(gruppo sanguigno 0). Gli alleli
sono A,B e 0.
CARATTERI DOMINANTI E RECESSIVI E CODOMINANTI.
Un carattere dominante è un carattere che si esprime già negli eterozigoti, quindi basta un solo
allele perché si veda il carattere.
Un carattere recessivo si esprime solo in condizione di omozigosi per quel carattere, come ad
esempio il gruppo zero.
I caratteri codominanti è possibile vedere il prodotto di quegli alleli, come il gruppo sanguigno AB.
Come si vede la dominanza o la recessività? Il fenotipo dipende dai rapporti di dominanza e di
recessività. Se proteina A e a entrambe prodotte,funzionali e riconoscibili, il fenotipo è Aa. Se la
proteina a non viene prodotta, non e’ funzionale o non è riconoscibile, allora il fenotipo è A .
le persone di gruppo sanguigno A, hanno nel plasma hanno gli anticorpi Anti-B. Quelle di gruppo
sanguigno B hanno gli anticorpi Anti-A; se avessero gli anticorpi Anti-B, i globuli rossi di
distruggerebbero. Quelli di gruppo sanguigno 0, avranno gli anticorpi Anti-A e Anti-B. Se si mette
in contatto il plasma di una persona con un gruppo sanguigno 0, con il gruppo sanguigno A, il
primo riconoscerà A e distruggerà gli altri globuli rossi, con una reazione di agglutinazione. Se la
persona con gruppo sanguigno A con una di gruppo sanguigno 0, non succede nulla. Motivo per cui
le persone con gruppo sanguigno zero sono dei donatori universali di sangue.
CLASSIFICAZIONE RH.
Il gene Rh si trova sul cromosoma 1. questo gene codifica per una proteina D. Anche questa è una
proteina antigenica, quindi è in grado di scatenare risposte anticorpali. L’avere o non avere questa
proteina dipende dalla versione degli alleli. Se si hanno due alleli, ci possono essere tre genotipi:
RR,Rr e rr. I fenotipi possibili sono che se si ha un fenotipo RR e Rr, R sta dominando; r non
codifica per la proteina D sulla superficie del globulo rosso. Perché l’allele r è una versione in cui
manca completamente l’informazione per codificare la proteina. Il problema principale del gruppo
Rh è lo stesso che si può verificare con i diversi gruppi sanguigno. Un altro problema è
l’incompatibilità materno fetale. Può succede che una madre Rh- ad avere un bambino Rh+.
Succede perché R è stato dato dal padre. La mamma non considera self la proteina D. nel primo
parto, la madre non se ne accorge, perche la risposta anticorpale si scatena dopo che il bambino
nasce ugualmente. Adesso la mamma ha poi creato degli anticorpi per quella proteina, quindi se alla
seconda gravidanza, la mamma riconosce la proteina e si è trovato un metodo per ingannare il
sistema immunitario della mamma. Dopo il primo parte, vengono dati alla mamma degli anticorpi
per la vitamina D. se la mamma fosse Rh+, per il bambino non succederebbe nulla. QUALI SONO
LE GRAVIDANZE A RISCHIO? In cui la mamma è Rh- e il bimbo è Rh+.
GENETICA FORMALE
Se c’è un individuo con un determinato carattere, lui sic chiederà come e se trasmetterà un carattere.
Questo lo si può solo per i caratteri monogenici. Per rispondere a questa domanda di fa un passo
indietro per capire come si trasmettono.
Questo dipende da come si muovono i cromosomi, che vengono trasmetti da una generazione
all’altra attraverso la meiosi. Qui se su un cromosoma c’è un allele e se sull’altro c’è un altro allele,
si separeranno nella formazione dei gameti. Se la versione è uguale, tutti i gameti avranno quella
versione; se la versione è diversa, allora la metà dei gameti avrà un allele mentre l’altro 50% ne
avrà un altro.
Ai cromosomi 9,succede che durante la meiosi, andranno in due gameti diversi, quindi 50% con un
alle A e 50% con allele B.
MALATTIE GENETICHE:
-Monogeniche( Acondrodiplasia mutazione in FGFR3) ½ persone vive
-Multifattoriale (ipertensione) ci sono tante variazioni a livello di tanti geni.
-Aberrazioni cromosomiche (Sindrome di Down.) 1/150 persone.
COME SI TRASMETTONO LE MALATTIE GENETICHE
se un individuo presenta una patologia genetica, il carattere per quella malattia può essere
dominante o recessivo. Per capire se un allele malattia è dominante o recessivo, devono vedere un
incrocio eterozigote e una omozigote e vedere i possibili fenotipi della prole. L’allele dominate è in
lettera maiuscola.
Per capire la trasmissione di una malattia genetica, devo andare ad analizzare l’albero genealogico.
Se le persone sono annerite, allora mostrano il carattere, quindi sono malate. Se non sono anneriti,
avranno l’allele malattia, solo non lo mostreranno.
Esistono delle persone geneticamente correlate, cioè hanno caratteri genetici(geni) in comune.
• gemelli monozigoti • 1/1 consanguineità
• fratelli, genitori-figli • 1/2 consanguineità
• fratellastri, zii-nipoti • 1/4 consanguineità
• cugini I grado • 1/8 consanguineità
• cugini II grado • 1/32 consanguineità
CASO CLINICO
-Uomo di 45 anni con infarto del miocardio.
-Depositi di lipidi nella pelle attorno agli occhi, chiamati Xantomi.
- Elevati livelli di colesterolo nel sangue.
Questo paziente è affetto da ipercolesterolemia familiare
IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE.
È una malattia autosomica dominante, quindi a danno dei cromosomi non sessuali ed è dominante,
quindi basta un allele mutato perché si manifesti il fenotipo malato. È presente in una persona su
500 o su 1000. queste persone hanno elevati livelli di colesterolo nel sangue, hanno depositi di lipidi
nei tendini e nelle arterie e hanno un rischio di infarti del 50% prima dei 50 anni. La mutazione è su
un gene che si trova sul cromosoma 19 sul braccio corto, quindi sopra il centromero. Per questo
gene sono stati trovati più di 150 alleli diversi, tutte mutazioni. Gli alleli mutati di persone che
hanno questa patologia possono avere anche alleli mutati diversi tra di loro. Le LDL trasportano il
colesterolo dal fegato a dei tessuti. Se il recettore non funziona, le LDL trasportano il colesterolo in
tessuti che non le ricevono, quindi il colesterolo rimane nel circolo sanguigno, depositandosi nei
vasi. Le perone che hanno questa malattia hanno normalmente un allele mutato e uno sano, quindi
il paziente è eterozigote!!!!!. Qual è il rischio per quest’uomo di avere dei figli affetti da questa
malattia? Dipende dal partner. Se la donna è sana, la metà dei suoi figli avrà la malattia, quindi c’è il
rischio del 50%. questa malattia è causata da aploinsufficienza, cioè che avere un allele sano non è
sufficiente per evitare la malattia. Essendo una malattia autosomica dominante, perché ad ogni
generazione c’è una persona malata, colpisce in egual modo sia i maschi che le femmine.
Un altro esempio di malattia autosomica dominante è l’acondroplasia.
ACONDROPLASIA
è la più comune causa di nanismo nell’uomo è ma molto rara. Dal punto di vista fenotipico, c’è un
mancato sviluppo della cartilagine delle ossa lunghe. Si ha poi le mani e le dita sono tozze e si ha
una iperlordosi della colonna vertebrale.
Sulla superficie delle fibroblasti ci sono dei recettori. Questo recettore serve per ricevere il segnale
del fattore di crescita dei fibroblasti. Questa proteina è codificata sul cromosoma 4 e il suo braccio
corto. Normalmente, succede che il fattore di crescita del fibroblasto si lega al recettore e questo
legame fa si che la crescita della cartilagine di accrescimento viene bloccata, impedendo che le ossa
crescano. Le persone affette da questa mutazione, hanno una mutazione a livello del codone 380. in
questo caso la mutazione fa si che il recettore acquisisca una funzione che mantiene sempre, cioè
quella di inibire la crescita della cartilagine.
C’è una particolarità: nel 90% dei casi di bambini con il nanismo, i genitori sono di statura normale,
quindi entrambi i genitori non hanno l’allele malattia, mentre il bambino è eterozigote per l’allele
malattia. Quindi è successo che nella gametogenesi di uno dei due genitori(nuove mutazioni) si è
formata la mutazione. Più il padre è vecchio, più si ricorre in un rischio di ricorre a nuove
mutazioni. Questo è più probabile nella gametogenesi maschile, anziché in quella femminile.
L’individuo affetto dalla malattia ha un rischio di avere un figlio con nanismo acondroplasico del
50% dei casi, come avviene per l’ipercolesterolemia familiare. Se due persone affette dalla malattia
si sposano, avranno il 25% di probabilità che il figlio nasca sano, ma siccome è una malattia rara, è
altamente improbabile che il figlio nasca vivo, quindi si hanno degli aborti spontanei. Due genitori
sani con un figlio nanismo, è successo un errore nella gametogenesi, ma non sappiamo quanti
gameti contengono l’errore.
MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE. Mutazione missenso.
La malattia si manifesta solo se la persona è omozigote per quell’allele.
Nelle persone affette da beta talassemia, il difetto è nella catena beta dell’emoglobina, in particolare
le catene beta sono assenti, quindi la proteina che ne risulta è instabile. La catena alfa è sintetizzata
dal gene presente sul cromosoma 16, mentre la catena beta sul cromosoma 11.
le persone che manifestano clinicamente la beta talassemia sono persone che hanno entrambi gli
alleli sul cromosoma 11 mutati, quindi sono omozigoti. Individui così sono figli di due genitori
eterozigoti, che quindi non manifestano la malattia fenotipicamente. Accade spesso che i due
genitori siano cugini, perché condividono entrambi gli stessi difetti. Se il figlio non manifesta la
malattia, ha il 66% di avere figli che manifestano la malattia. Per l’anemia falciforme, se due
genitori hanno due figli affetti, la probabilità che il terzo figlio non sia affetto è del 75%, perché la
probabilità che sia affetto è del 25%.
FIBROSI CISTICA (AUTOSOMICA RECESSIVA).
Hanno una secrezione molto densa del muco, muco che serve per proteggere le varie sostanze di
rifiuto che sono state inspirate. Questo muco denso diventa un ottimo terreno per la crescita dei
batteri. Sono interessate anche le parti digestive, dove il succo pancreatico ha una consistenza
diversa, quindi si crea anche un’ostruzione anche a questo livello, che impedisce agli enzimi
digestivi d portare avanti la digestione. Il gene mutato è e 24 esoni presente sul cromosoma 7.
perché è recessiva? La proteina funzionante manca, mentre negli eterozigoti la presenza del 50%
della proteina normale è sufficiente per il fenotipo normale. Un individuo affetto e figlio di due
individui entrambi portatori sani di questa malattia. Se le due persone hanno già avuto un figlio
affetto, il rischio di avere un altro figlio affetto è del 25%. La consanguineità è il fattore di rischio
principale per le malattie autosomiche recessive; non è un fattore di rischio per le malattie
cromosomiche. Una donna con affetta da fibrosi cistica ha la probabilità di avere una figlia
portatrice del 100%.
VANTAGGIO DELL’ETEROZIGOTE.
Gli individui eterozigoti per l’allele dell’anemia mediterranea (recessivo) presentano una forma
lieve della malattia, i loro globuli rossi sono solo più piccoli. Questi individui mostrano una
maggiore resistenza alla malaria, una malattia provocata da un protozoo che si sviluppa all’interno
dei globuli rossi. Nelle zone malariche la selezione naturale agisce a favore degli individui
eterozigoti.
MALATTIE X LINKED
Possono essere anche qui dominate o recessive.
RECESSIVE
-Emofilia: incapacità di coagulare il sangue, quindi hanno emorragie sottocutanee.
-Distrofie muscolari di Duchenne. Ci sono delle mutazioni che troncano la distrofina. Nella distrofia
muscolare di Becker si ha una ridotta espressione della distrofina. Colpisce in molti casi i maschi,
maschi legati tra di loro da femmine che non manifestano la malattia. Nella distrofia, siccome i
maschi malati non arrivano all’età produttiva, a trasmettere la malattia sono le madri che non
manifestano fenotipicamente l’allele malattia, in quanto eterozigoti. La distrofina è una proteina che
sta sotto la membrana plasmatica e mette in comunicazione l’actina con la matrice extracellulare,
facendo si che non si crei uno strappo nella matrice extracellulare ad ogni contrazione; quindi ha
una funzione meccanica di ammortizzazione e di stabilità del sarcolemma durante le contrazioni del
muscolo.
-Daltonismo. X-linked recessiva. Si manifesta principalmente dei maschi, che avendo un solo
cromosoma X è come se fossero omozigoti, perché non hanno la controparte; si dice che sono
emizigoti. Non si ha mai una trasmissione maschio-maschio. Tutte le figlie femmine di un maschio
affetto, saranno portatrici dell’allele mutato del daltonismo, pur non essendo daltoniche. Le
femmine portatrici trasmettono l’allele mutato per la probabilità del 50%. Il 50% delle figlie di
madri portatrici sono portatrici della malattia. Se la madre è portatrice e il padre è daltonica, allora
la figlia sarà daltonica.
- QUASI SOLO MASCHI AFFETTI
- MAI TRASMISSIONE MASCHIO-MASCHIO
- TUTTE FIGLIE FEMMINE DI UN MASCHIO MALATO SONO PORTATRICI
- FEMMINE PORTATRICI TRASMETTONO MALATTIA AL 50% FIGLI MASCHI
- 50% FIGLIE FEMMINE DI MADRI PORTATRICI SARANNO PORTATRICI
- FEMMINE MALATE: MOLTO RARE. POSSONO ESSERLO: SE OMOZIGOTI ( PADRE
MALATO E MADRE PORTATRICE) SE TURNER (45, X0) A CAUSA DI inattivazione X
SBILANCIATA IN FEMMINE ETEROZIGOTI (INATTIVAZIONE PREFERENZIALE
CROMOSOMA X CHE PORTA ALLELE NORMALE)
EMOFILIA A.
Si ha un difetto della coagulazione del sangue dovuto ad una mancanza del fattore VIII della
coagulazione.
Nelle malattie X-linked, il 50% dei figli maschi sono malati, mentre ¼ dei figli sia maschi che
femmine sarà malato. Se un maschio malato si sposa con una femmina sana, allora avrà tutte le
figlie femmine portatrici, ma non avrà figli maschi malati, perche lui non trasmette il cromosoma X.

MALATTIE X-LINKED DOMINANTI (Rare)

-Assenza di trasmissione tra padre e figlio maschio. Mentre il maschio malato ha tutte le figlie
femmine malate.
-Generalmente, le femmine sono spesso affette più lievemente e con più variabilità dei maschi.
-In media il 50% di tutti i figli di una madre affetta saranno affetti.
-Tutte le figlie femmine di un padre affetto saranno affette, mentre tutti i figli maschi saranno sani.
EREDITÀ LEGATA AL CROMOSOMA Y
I geni legati all’Y si trasmettono sempre tra padre e figli maschi e si trasmette interamente uguale da
generazione a generazione. Le femmine non saranno mai affette, perché non presentano il
cromosoma Y. (le malattie monogeniche sono terminate.)

Come si fa a capire se una persona ha una mutazione? Si deve leggere la sequenza di nucleotidi,
attraverso diagnosi prenatali, oppure attraverso diagnosi di portatori, oppure ancora attraverso la
diagnosi preimpianto.

EREDITÀ MITOCONDRIALE
Il genoma mitocondriale è presente all’interno dei nostri mitocondri e per ogni mitocondri ci sono
dalle 2 alle 10 molecole di DNA. Il DNA nucleare è costituito da 43 molecole lineari, mentre quello
mitocondriale è circolare e contiene solo 37 geni, che sono privi di introni. Questi 37 geni
codificano per 13 proteine che servono per svolgere la fosforilazione ossidativa, attraverso la quale
produce energia; ma per svolgerla servono più proteine, che provengono dal nucleo, mentre le altre
sono codificate dal genoma codificate nel mitocondrio. Se io ho una compromissione della
produzione di energia perche ci sono delle proteine che non funzionano, ma il problema potrebbe
derivare sia dal genoma nucleare, che dal genoma mitocondriale. Se la mutazione è nel DNA
mitocondriale, cioè un punto in cui si accumulano un sacco di mutazioni patogenetiche proprio
perché ricco di introni. I mitocondri di un individui arrivano esclusivamente dalla madre, quindi
l’ereditarietà del mitocondrio è detta matroclina.
Il concetto di eteroplasmia: è la condizioni per cui coesistono quantità diverse di mitocondri mutati.
I mitocondri con DNA di diversa natura possono essere trasmessi in percentuali diverse, in base alla
quantità di DNA mutato.
PATOLOGIE MITOCONDRIALI
Vanno a colpire dei distretti corporei che necessitano di molta energia, quindi si parla dell’encefalo,
del fegato e del tessuto muscolare.
MALATTIE MULTIFATTORIALI
Si hanno tanti geni che presentano tante piccole variazioni, che da sole non danno un impatto
fenotipico, ma messe tutte insieme sono responsabili di malattie, favorite anche dall’ambiente in cui
le persone vivono. Alcune si vedono fin dalla nascita, quindi congenite, come le cardiopatie, la
spina bifida, la labiopalatoschisi, il piede torto e la stenosi ipertrofica del piloro. Negli adulti invece
c’è l’epilessia, l’ipertensione, i tumori, l’asma e la cardiopatia ischemica.
Malattie poligeniche = L’eredità e l’espressione del fenotipo dipende da più geni NON allelici (loci
diversi) ognuno dei quali contribuisce in modo additivo all’espressione del fenotipo. L’effetto dei
geni è CUMULATIVO e nessuno è dominante o recessivo rispetto agli altri. Questi caratteri variano
in maniera quantitativa nella popolazione e presentano una variabilità fenotipica continua: statura, il
peso corporeo, la pressione sanguigna, colore degli occhi ecc.. (genetica quantitativa) . Il rischio di
sviluppare una malattia multifattoriale aumenta con la gravità dell’evento, aumenta con il numero di
familiari affetti e con il grado di parentela con i familiari affetti. A volte ci sono dei caratteri che si
manifestano in un sesso, rispetto ad un altro. Ci sono delle malattie autoimmune che si presentano
più facilmente nelle donne, come la sclerosi multipla; quindi un cazzo :) addio ciao