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MALATTIE DEI

MOTONEURONI
Silvia Piacentini
Patrizia Piersanti, Aldo Amantini, Francesca
Massaro, Monica Del Mastio, Sandro Sorbi

SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA


ALS: Early history of concepts
1830 Charles Bell: Reports case of middle aged woman with
Progressive paralysis of limbs and tongue
Preservation of sensation
Pathology: Anterior portion of spinal cord showed
degeneration
Conclusion: ""Anterior column ...of the spinal marrow is
for motion, the posterior column is for sensation...""
1850 Aran: Describes progressive muscular atrophy (PMA)
Thought to be a primary disease of muscle
1855 Cruveilhier: Attributes PMA to atopy of anterior horns of spinal cord
1870 Fritsch and Hitzig: Identify the cortical motor strip of the brain by
electrical stimulation
1869-74 Charcot: Establishes clinical entity of Amyotrophic Lateral
Sclerosis (ALS) based on 20 cases and 5 autopsies
1879 Kahler and Pick: Identify atrophy of motor cortex in ALS
1883 Dejerinne: Relates Progressive Bulbar Palsy (PBP) to ALS
1884 Kahler: PMA, ALS and PBP grouped as "primary degnerations of the
motor system"

SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA


definizione
Nel 1869 Charcot ha definito lentit
clinica di sclerosi laterale amiotrofica in
un gruppo di 20 pazienti.
Il termine amiotrofica identificava
latrofia muscolare associata a debolezza
e fascicolazioni. Con sclerosi laterale si
identificava lelemento autoptico (durezza
alla palpazione) di gliosi secondaria alla
degenerazione dei tratti corticospinali
nelle colonne laterali del midollo.

SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA


definizione

Il termine SLA ha due significati. Uno si riferisce a diverse


condizioni dellet adulta caratterizzate da degenerazione
progressiva dei neuroni di moto. Nel Regno Unito il termine usato
per questo gruppo di malattie malattia del neurone di moto.
Laltro si riferisce ad una forma specifica di malattia del neurone di
moto in cui sono presenti segni di degenerazione sia del I sia del II
neurone di moto.
Rowland and Shneider, NEJM, 2001

SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA


Neuroni motori
selettivamente
affetti nella SLA

Rowland and Shneider,


NEJM, 2001

EPIDEMIOLOGIA

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La SLA presenta una distribuzione uniforme in tutti i paesi occidentali:
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-incidenza di circa 2-2.5 casi per 100.000 abitanti/anno (il rapporto
maschi:femmine 1.2:1, con maggiore predominanza maschile nei casi
ad insorgenza giovanile)
-prevalenza compresa tra 3 e 8 casi per 100.000 abitanti.
-lincidenza aumenta sensibilmente oltre i 74 anni.
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GENETICA
Incidenza 0,4-1,8/100000
Rischio di sviluppare la malattia (l.e. 70 aa):1/2000
FALS 10%
SALS
90%

1
2

SALS

No SOD1

SOD1

FALS

N.B: Le ampie famiglie con potere statistico sufficiente per analisi di


linkage sono difficili da identificare per esordio tardivo della malattia,
penetranza et dipendente e breve tempo di sopravvivenza

mutSOD1
Alterata conformazione che diviene instabile
Alterata catalisi del rame che porta ad aberrante perossidazione
Formazione di nitrotirosina
Formazione di aggregati di SOD tossici
Formazione di strutture poro-like che alterano la permeabilit di membrana

Conseguenze Cellulari
Alti livelli di mutSOD1 portano a
stress ossidativo
Sensibilit alla tossicit da glutammato
Rallentano il trasporto assonale
Ca intracellulare e mitocondriale
Stimolano l apoptosi

Genetica della SLA


10% dei casi di SLA (variabilit genetica e fenotipica)
20% dei casi familiari dovuti a mutazioni SOD1

EPIDEMIOLOGIA
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Circa il 5-10% dei casi presenta una familiarit positiva.
Negli ultimi decenni stato descritto un lieve incremento dellincidenza:
(miglioramento delle diagnosi; invecchiamento della popolazione; aumento
effettivo dei casi di malattia)
La malattia la causa di 1 morte su 7-800.
Let media di esordio da 56 a 63 anni, con solo rari casi
descritti prima dei 20 anni.
Possibili fattori di rischio: lattivit atletica;
il fumo (nelle donne); infezioni virali persistenti
(enterovirus); vivere in aree rurali/montane.
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EPIDEMIOLOGIA
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Gli studi epidemiologici condotti in Italia hanno dimostrato che i dati
complessivi di incidenza, prevalenza e mortalit sono in sostanza
sovrapponibili a quelli di tutto il modo occidentale, nonostante la notevole
differenza genetica, ambientale e socioeconomica. Questo, secondo alcuni
autori, indica che la patogenesi della SLA da ricerare soprattutto in fattori
genetici o ambientali diffusi.
In uno studio epidemiologico retrospettivo condotto nella provincia di
Modena (Mandrioli et al, Neurology, 2003) sono state segnalate delle discrete
variazioni della distribuzione dei casi allinterno della stessa regione con
indici significativamente pi alti nelle aree montane.
Negli ultimi anni sono stati istituiti registri regionali per la SLA (PARALS,
TRALS, ecc.) allo scopo, tra laltro, di rivedere i dati epidemiologici, che
fanno rientrare la SLA nel gruppo delle malattie rare.

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EPIDEMIOLOGIA
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Nel 2003 due differenti studi (Haley; Horner) hanno riportato un aumento di
2 volte della incidenza di SLA nei veterani della guerra del Golfo. Gli autori
ipotizzavano il ruolo di fattori ambientali specifici, ma Weisskopf (2004) ha
posto in relazione il servizio militare di per s con la mortalit per SLA,
visto che lo studio condotto su una grande coorte un aumento della mortalit
in tutti i settori militari, indipendentemente dal numero di anni di servizio.
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I calciatori professionisti potrebbero avere un aumentato rischio di ammalare
di SLA (Chio, 2005), con una relazione tra la durata dellattivit
professionistica e il rischio di malattia.
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Nel 2000 inchiesta antidoping


calciatori italiani
24000 giocatori (1970-2001)
375 morti totali: 8 x SLA
Numero di morti attese 0.69
Esordio in et giovanile
Prevalentemente bulbare

Chiara
correlazione
tra
durata
attivit professionale e occorrenza
di SLA
Possibile effetto anticipatorio
Et d esordio 43 aa

Ipotesi
o Attivit fisica eccessiva?
o Traumi o microtraumi calcio-specifici?
o Uso di farmaci (FANS; AA. ramificati) o sostanze
tossiche illegali?
o Esposizione a fertilizzanti o erbicidi utilizzati
nei campi da calcio (2,4-diclorofenossiacetico) ?

West Nile virus

Stress ossidativo

Eccitotossicit
Degenerazione neuronale da
iper-stimolazione
dei
recettori del glutammato che
determina lingresso di calcio
dallambiente extracellulare
Esistono
diversi
recettori-canale

tipi

di

NMDA: >> permeabili al Ca


AMPA:

permeabilit variabile
(GLUR2 impermeabili)

Pz SLA sporadici hanno livelli di Glu nel CSF


Nella corteccia motoria il trasportatore del Glu, EAAT2, diminuisce con la
progressione della malattia sia nelle forme sporadiche che nei topi mutSOD1

Autoimmunit & SLA


Presupposti:
nel siero di alcuni pazienti esistono AutoAC anti glicolipidi,
gangliosidi e neurofilamenti
In linee cellulari-ALS dimostrata neurotossicit da IgG

poich determinano lingresso di Ca attraverso canali Ca del


tipo
N-P

N le terapie immunosoppressive, n la
modificano la storia naturale della malattia

plasmasferesi

SELETTIVITA
CELLULARE

SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA


(SLA)
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La SLA rappresenta la forma pi comune di malattia del neurone di moto nelluomo
adulto.
Si manifesta con ipostenia a carattere progressivo, non associata a sintomi sensitivi,
che si estende progressivamente allinterno di una stessa regione e ad altre regioni
muscolari. La malattia solitamente conduce alla morte in 3-5 anni, ma esiste una
discreta variabilit di decorso, con forme a pi lento decorso.
La sintomatologia di esordio variabile:
-due terzi dei casi: esordio asimmetrico agli arti.
-un terzo dei casi: sintomatologia bulbare.
Occasionalmente il sintomo di presentazione della malattia pu essere rappresentato
da sintomi dellinsufficienza respiratoria o da apnea ostruttiva notturna
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QUADRO CLINICO
Manifestazioni cliniche
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Sintomi bulbari

-disartria
-disfagia
-scialorrea
-atrofia della lingua
-fascicolazioni linguali
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I sintomi bulbari rappresentano il sintomo di esordio in circa un terzo dei casi di
SLA, soprattutto nelle donne in et menopausale.
In rari casi la malattia non progredisce oltre la regione bulbare, delineando il
quadro di paralisi bulbare progressiva.
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QUADRO CLINICO
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Sintomi da I motoneurone
-iperreflessia
-spasticit
-segno di Babinski
-incoordinazione
-debolezza
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La debolezza secondaria alla sofferenza del I motoneurone si differenzia da quella correlata al II in
quanto non necessariamente associata a atrofia muscolare.
I pazienti si possono invece lamentare di un rallentamento motorio, di difficolt nel controllo dei
movimenti o di rigidit muscolare correlata alla spasticit.
Riconoscere linteressamento del I motoneurone in un paziente con una marcata atrofia muscolare
pu non essere semplice:
-riuscire ad elicitare i riflessi o.t. in un paziente con grave atrofia muscolare rappresenta un segno di
lesione del I neurone di moto.
-i segni da I neurone di moto possono sparire con la progressione della atrofia.
-indagini utili: stimolazione magnetica transcranica; RM spettroscopia
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QUADRO CLINICO

Manifestazioni cliniche (I neurone di moto)


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Una piccola percentuale di pazienti non sviluppa mai (o solo in fasi molto
avanzate di malattia) i segni da II neurone di moto.
Questa condizione viene indicata come
sclerosi laterale primaria:

simmetrica progressione di una tetraparesi


spastica, associata a sindrome pseudobulbare
(lingua rigida, disartria spastica)
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QUADRO CLINICO

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Sintomi da II motoneurone

-debolezza
-atrofia muscolare
-fascicolazioni

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I segni e i sintomi da II motoneurone possono essere focali, multifocali o diffusi.
Lesordio focale viene spesso erroneamente interpretato come espressione di un
processo focale (radicolopatia cervicale e lombare o neuropatia da entrapment).
Lassenza di segni sensitivi e laumento dei riflessi osteotendinei rende poco
probabili la radicolopatia o lentrapment, che peraltro possono coesistere alla SLA.
DD: RMN e EMG.
Le fascicolazioni sono frequenti ma raramente rappresentano il sintomo che
conduce il paziente dal medico; anzi spesso i pazienti non sono consapevoli del
disturbo.

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QUADRO CLINICO

Manifestazioni cliniche (II neurone di moto)


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Una minoranza di pazienti (circa il 10%) si presenta senza il coinvolgimento
del I neurone di moto.
Questo quadro clinico si definisce atrofia muscolare progressiva e presenta
di solito una progressione pi lenta.
-Esistono variati regionali in cui la sintomatologia rimane circoscritta agli
arti inferiori o agli arti superiori
-Esistono forme sporadiche benigne caratterizzate da amiotrofia focale, di
solito circoscritta ad un arto, che interessa soprattutto i maschi nella II e III
decade di vita
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QUADRO CLINICO

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Disturbi cognitivi

-demenza frontotemporale
-alterazioni isolate dei test di fluenza verbale
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Circa il 5-10% dei pazienti con SLA presenta una demenza di tipo frontotemporale.
Alterazioni cognitive pi moderate, quando ricercate specificamente, risultano
pi frequenti: Lomen-Hoerth ha descritto alterazioni cognitive di varia entit in
circa il 30% di pazienti con SLA; cos come ha osservato che circa il 15% di
un gruppo di pazienti con demenza frontotemporale rispondeva ai criteri
diagnostici per la SLA.
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CRITERI DIAGNOSTICI

El Escorial World Federation of Neurology, 1994


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Nel 1994 la World Federation of Neurology a El Escorial ha definito
per la prima volta i criteri per la diagnosi della Sclerosi Laterale
Amiotrofica, con lo scopo di incentivare studi clinici e sperimentali
nella SLA. Nel 1998 la stessa commissione, a Airlie House, ha rivisto i
criteri fornendo linee guida per il disegno di trial clinici.
Questi criteri risultano formalmente precisi, ma sono talora troppo
restrittivi, soprattutto per un uso clinico di routine, se vero che circa il
20-30% dei pazienti muoiono di SLA senza essersi mai qualificati per
trial terapeutici.
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CRITERI DIAGNOSTICI
Criteri diagnostici di El Escorial per la diagnosi di SLA (rivisti)
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La diagnosi di SLA richiede:
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La presenza di:
Segni di degenerazione del II neurone di moto (clinici, neurofisiologici, neuropatologici) in una o
pi regioni (bulbare, cervicale, toracica e lombosacrale)
Segni di degenerazione del I neurone di moto (anamnestica o clinica) in una o pi regioni.
Segni e sintomi di progressione nella stessa o in altre regioni
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Lassenza di:
Evidenza neurofisiologica o neuropatologica di altri processi che possano spiegare i segni clinici.
Evidenza neuroradiologica di altri processi patologici che possano spiegare i segni clinici e
neurofisiologici osservati.
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CRITERI DIAGNOSTICI:
elementi inconsistenti con la diagnosi di SLA
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Disturbi sensitivi
Disturbi sfinterici
Disfunzioni del sistema nervoso autonomico
Disturbi visivi e oftalmoplegia
Disturbi del movimento di tipo cerebellare o extrapiramidale
Demenza tipo Alzheimer
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Disturbi Sensitivi: il 18% dei pazienti presenta alterazioni della soglia per la sensibilit vibratoria
I motoneuroni del nucleo di Onufrowicz che controllano i muscoli dello sfintere della vescica e dello sfintere anale
sono risparmiati. Tuttavia circa il 30% dei pazienti presenta anomalie urodinamiche.
Raramente i pazienti hanno decubiti, probabilmente in relazione alla normale funzionalit sensitiva e autonomica; tra
laltro le fibrille collagene della pelle dei pazienti con SLA differisce da quella della popolazione sana. I decubiti sono
pi frequenti nei pazienti mantenuti a lungo in vita con ventilazione assistita
I muscoli estrinseci dellocchio non sono colpiti, tuttavia sono state descritte alterazioni dei saccadi o
dellinseguimento lento.
Demenza: si manifesta in circa il 5% dei pazienti con un quadro di demenza frontotemporale

Diagnosi di SLA: gradi di certezza diagnostica


(criteri di Airlie House, 1998)
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Basati sul numero di regioni interessate da segni clinici di I e II neurone di moto
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Clinicamente definita
segni di I e II motoneurone in almeno tre regioni
Clinicamente definita,
con conferma di laboratorio

segni di I e II motoneurone in una regione e il pz portatore


di una mutazione genetica patogena per la SLA

Clinicamente probabile

segni di I e II motoneurone in almeno due regioni e segni di I


motoneurone in una regione rostrale ai segni di II motoneurone.

Clinicamente probabile con


conferma di laboratorio

segni di I motoneurone in una o pi regioni e segni di II motoneurone


motoneurone documentati con lEMG in almeno due regioni.

Possibile

segni di I e II motoneurone in una regione; oppure segni di I


motoneurone in almeno due regioni; oppure segni di I e II
motoneurone in due regioni senza segni di I motoneurone rostrali ai
segni di II motoneurone.

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DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Altre malattie del neurone di moto:


-sclerosi laterale primaria solo I neurone di moto
-atrofia muscolare spinale progressiva solo II neurone di moto
-atrofia muscolare ereditaria ad insorgenza in et adulta solo II neurone di moto
-atrofia muscolare spinale focale (segmentaria) solo II neurone di moto
-sindrome post-polio solo II neurone di moto
Altre malattie neuromuscolari:
-neuropatia motoria multifocale a blocchi di conduzione (solo II neurone di moto) EMG
-miopatie (es. miosite a corpi inclusi) biopsia muscolare
-sindromi miasteniche
Altre malattie neurodegenerative:
-siringomielia o siringobulbia RM
-mielopatia cervicale RM
Patologie infettive
-neuroborreliosi es. liquor
-HIV

INDAGINI DIAGNOSTICHE

Esami ematochimici:
VES, proteina C reattiva, emocromo, ALT, AST, LDH, TSH,
Vit. B12, folati, elettroforesi delle sieroproteine,
immunoelettroforesi, CK, creatinina, glicemia.
Esame elettromiografico:
valutazione dei muscoli degli arti inferiori e superiori, del
distretto cranico e del tronco; studio della conduzione motoria e
sensitiva dei principali nervi, con particolare attenzione nella
ricerca di blocchi di conduzione. Test di Desmedt.
RM encefalo e midollo

Quali esami Neurofisiologici?


EMG
ENG

(registr intramuscolare)
(studi di conduzione)

PEM (stim magnetica

transcranica/spinale)

PES (stim elettrica


nn. misti o sensitivi)

Potenziali di Fascicolazione

I Potenziali di fascicolazione costituiscono un reperto clinico


caratteristico della SLA.
Il loro riscontro nella registrazione EMG utile nella diagnosi
di SLA, particolarmente se di lunga durata e polifasici, e
quando vi evidenza di denervazione attiva o
denervazione cronica.
La loro assenza pu far sorgere un dubbio diagnostico,
ma non preclude la diagnosi di SLA.
Potenziali di fascicolazione si riscontrano in soggetti normali
(fascicolazioni benigne)

Fascicolazioni
Benigne
Intermittenti (limitate ad
alcune sedi)
Escursione clinica pi
piccola
Potenziali semplici, stabili
e di forma costante
Favorite da caffeina,
fatica,esercizio, tabacco
Origine: assone/nervo
terminale

nella SLA
Diffuse e profuse (sovente
assocciate a crampi)
Escursione clinica evidente
Potenziali complessi, instabili,
incostanti, componenti come
and go (multiunit component)
Sempre associate a
denervazione motoria
Origine: rostrale alle corna
anteriori

Muscoli utili
Lingua: alta specificit (genio-glosso), faciale,
massetere, sternocleidom.

Parete toracica : intercostali e diaframma,


addominali (retto addome sup. T8-T12)
Paraspinali toracici
Eminenza tenar vs ipotenar
Arti: almeno due mm. innervati da radici
differenti

INDAGINI DIAGNOSTICHE
Esame del liquor:
Glicorrachia, proteinorrachia, citologia, isoelettrofocusing
Anti Hu, Anti MAG
Sierologia per Borrelia, HIV
Esami neurofisiologici:
Potenziali evocati sensitivi e motori
P300
Diagnostica reumatologica:
RA, ANA, anti-DNA
Anti-AchR, anti-Musk
Biopsia muscolare
Dosaggio urinario di mercurio, piombo, arsenico.

CONCLUSIONI
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La diagnosi di SLA soprattutto clinica e quando gli elementi
clinici e la storia di malattia hanno caratteristiche tipiche, porre
diagnosi di SLA non presenta particolari difficolt.
Le indagini diagnostiche neurofisiologiche, neuroradiologiche, di
laboratorio si rendono necessarie, soprattutto nelle fasi precoci di
malattia, quando la sintomatologia focale o la presenza di segni
isolati di I o di II neurone di moto, rendono necessario porre in
diagnosi differenziale altre patologie.
Gli studi epidemiologici, che mostrano indici uniformi in tutto il
mondo occidentale, forniscono spunti per indagini sui meccanismi
patogenetici della malattia.
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Riluzolo
Unico farmaco approvato (FDA 1996)
aumenta la sopravvivenza di 2-3
mesi

inibisce il rilascio Glu


attiva rec.postsinaptici del Glu
inibisce canali al Na2+ Voltaggio
dipendenti

DISFAGIA: segni e sintomi


Eccessive secrezioni, scialorrea
Scarso controllo della lingua
Tosse durante il pasto
Voce debole
Ritardo o assenza di elevazione laringea (vedi
pomo dadamo)
Rialzi della temperatura
Ricorrenti broncopolmoniti

Deglutizione: trattamento
Generale: mirato al recupero
attenzione,sensibilit,respirazione

Aspecifico : per favorire controllo orale e


recupero prassie

Specifico
posture
tecniche di compenso
modificazione consistenza del cibo

Deglutizione : intervento
Curare lefficacia della tosse.
Finch la lingua lo permette, lavorare sulle varie
posizioni che questa pu assumere nella fase
deglutitoria.
Curare coordinazione tra respirazione e deglutizione.
Curare la posizione della persona durante i pasti
Attenzione

CARATTERISTICHE DEL CIBO


MODIFICABILI
OMOGENEITA: presenza di particelle frammentate
VISCOSITA: scivolamento del cibo
COMPATTEZZA: dipende dalla capacit di coesione
delle particelle del cibo
VOLUME del bolo
TEMPERATURA, SAPORE, COLORE, APPETIBILITA

Liquidi: soluzioni
Piccolo quantit
Riempire il bicchiere a met
Preferire bevande fredde, frizzanti
Consistenza sciroppo
Eventuale addensante o acqua-gel

Solidi: consigli
Evitare alimenti non omogenei (minestre a
pezzi..)
Tagliare a pezzi piccoli
Usare salse o olio per rendere omogenei e
aumentare la viscosit
Frullare se la masticazione difficile e la
lingua poco mobile