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- Presentazione
La Sindrome di Prader - Willi fu descritta per la prima volta dalla scuola di
Zurigo nel 1956 da Andrea Prader (Pediatra), Alexis Labhart (Internista),
Heinrich Willi (Neonatologo). una patologia multisistemica congenita con una
considerevole variabilit clinica e rappresenta la causa pi comune di obesit
sindromica, su base genetica. Alla base della sindrome vi sono differenti
meccanismi genetici che portano all'assenza di espressione dei geni paterni,
normalmente attivi, presenti nella regione del cromosoma 15 (15qll - 13 ).
una patologia rara la cui prevalenza riportata in letteratura variabile tra
1:15000 e 1:25000; colpisce indistintamente i 2 sessi e non sembra essere
associata a particolari etnie, anche se stata osservata una prevalenza
maggiore nella popolazione caucasica.Il quadro clinico, alla cui base sembra
esservi una disfunzione ipotalamica, presenta una notevole complessit e
variabilit tra i diversi pazienti e anche nel corso della vita stessa del soggetto.
Il fenotipo tipico caratterizzato da una facies con occhi "a mandorla", labbro
superiore a froma di V rovesciata, palato ogivale, mani con dita affusolate.Il
ritardo mentale tende a essere lieve e il linguaggio in genere discretamente
sviluppato.
Figura 1: Fisionomia caratterista con facies rotondeggiante e naso dritto - Figura 2: mani con
caratteristica acromicria
- Patogenesi
I meccanismi genetici alla base della sindrome di Prader-Willi sono diversi, e
hanno come denominatore comune un difetto di espressione dei geni ereditati
per via paterna nella regione cromosomica 15q11.2 - q13.
Nella suddetta regione ci sono geni che si esprimono in modo indipendente
dalla loro sede nellallele materno o paterno (cosiddetta espressione biallelica),
altri che si esprimono esclusivamente se ereditati per via paterna e presenti
nellallele paterno (cosiddetta espressione monoallelica paterna), ed altri che si
esprimono se ereditati per via materna e presenti nellallele materno
(cosiddetta espressione monoallelica materna). Lespressione monoallelica di
un gene corrisponde al fenomeno definito impriting genico ed regolato dal
cosiddetto centro dellimprinting.
I meccanismi principali che determinano la mancata espressione dei geni,
responsabile della sindrome di Prader-Willi, sono la microdelezione paterna (75
- 80% dei casi), la disomia uniparentale materna (UPD) del cromosoma 15 (20 25% dei casi), il difetto del centro delli mprinting ( 1% dei casi, 15% dei
quali hanno una delezione del centro dellimprinting) ed infine traslocazioni
bilanciate della regione 15q11.2 - 13 che allontano i geni dal centro
dellimprinting (PWS- SRO).
Il rischio di ricorrenza per la PWS in successive gravidanze di genitori con figli
affetti da PWS solitamente inferiore all1%, ad eccezione delle mutazioni
ereditate del centro dellimprinting (fino al 50%) e delle traslocazioni ereditate
con punto di rottura nella regione 15q11.2 - q13 (fino al 25%).La funzione di
Figura 4
- Diagnosi di laboratorio
Lindagine pi completa rappresentata da un test di metilazione, basato sul
principio che in alcune sequenze della regione 15q11-13 sussista uno stato di
metilazione diverso, a seconda che si tratti dellallele paterno o materno: in
particolare quello paterno risulta demetilato, mentre quello materno metilato.
Dunque, quando non presente il contributo paterno, come nella PWS, si
osserva la presenza solo dellallele metilato. Capire lo stato di metilazione
importante perch metilazione e demetilazione si associano rispettivamente a
repressione e attivazione trascrizionale di geni presenti nella regione.
Il test di metilazione pu essere eseguito tramite Southern-blotting o con PCR
metilazione-specifica.
paterno (in basso) mentre nel caso della sindrome di Prader-Willi (PWS) si otterr solo l'allele
materno (in alto).
Da diversi anni stata introdotta la metodica MS-MLPA (Methylation SpecificMLPA) che consente di evidenziare sia la presenza di microdelezione, sia la
disomia uniparentale e di escludere o sospettare grandi delezioni riguardanti il
centro dellimprinting.
Nel caso in cui la tecnica MS-MLPA non evidenzi delezioni nella regione critica
PWS, ma solo lassenza dellallele paterno, si utilizza unanalisi dei microsatelliti
che permette di rilevare la disomia uniparentale materna e di precisare se si
tratta di eterodisomia o isodisomia.Se il pattern di microsatelliti evidenzia un
contributo biparentale, possibile valutare la presenza di piccole
delezioni/mutazioni a livello del centro dellimprinting.
A queste indagini si associa indagine del cariotipo convenzionale per valutare
la presenza di una delezione relativamente grande (di almeno 5-6 megabasi) o
una traslocazione che potrebbe interessare la regione 15q11-q13. Delezioni
non osservabili con il cariotipo convenzionale possono essere individuate
tramite Fluorescent In Siti Hybridization (FISH).
Piccole delezioni del centro dellimprinting possono essere identificate tramite
sequenziamento o MLPA.
Figura 5: Utilizzo della FISH nella diagnosi della PWS.Il cromosoma materno (freccia rossa)
presenta due segnali, uno dell'area di controllo (presente anche sul cromosoma paterno
[freccia gialla]) e l'altro della regione PWS (15q11-13).Il segnale manca nel cromosoma di
origine paterna poich la regione PWS ha subito una delezione.
- Terapia
La sindrome di Prader-Willi non curabile.Gli unici trattamenti terapeutici
applicabili hanno lo scopo di limitare i sintomi (per esempio, l'obesit),
moderare alcuni comportamenti anomali e, in generale, migliorare il tenore di