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Rivista di Immunologia
e Allergologia Pediatrica Gli antistaminici
uno 2016 3-12 ■
Gli Autori dichiarano di non avere alcun conflitto di interesse rispetto agli argomenti trattati nell’articolo. 3
G.L. Marseglia et al.
zione della secrezione gastrica (attraverso l’azione dei attiva e passiva (Fig. 2). Tuttavia mostra un’attività
recettori H2, vedi inoltre Tabella I), gioca un importante basale spontanea di attivazione che si estrinseca at-
ruolo come neurotrasmettitore a livello del sistema ner- traverso la capacità di attivare il fattore di trascrizio-
voso centrale e possiede attività immunomodulante 1. ne NF-kB. Gli antistaminici anti-H1 determinano uno
L’istamina svolge le sue azioni legandosi a recettori sbilanciamento a favore dell’isoforma caratterizzata
specifici posti sulla membrana di diversi stipiti cellulari da inattività; si comportano, in pratica, come ago-
circolanti e residenti (oltre ai mastociti, cellule dell’en- nisti inversi, in grado cioè di spostare l’equilibrio
dotelio dei vasi, fibre nervose sensitive, muscolatura del recettore dalla forma biochimicamente attiva a
liscia bronchiale), determinando effetti diversi a secon- una forma inattiva. In tal modo riducono l’attivazio-
da del sito e del tipo di recettore con cui interagisce. La ne di NF-kB e quindi anche la sintesi di citochine
loro attivazione può causare pertanto una molteplicità proinfiammatorie, di molecole di adesione cellulare
di azioni biologiche come vasodilatazione, aumento e fattori chemotattici (Fig. 3) 1.
della permeabilità vascolare, prurito, contrazione del- La conoscenza del ruolo svolto dall’istamina in varie pa-
la muscolatura liscia, spasmo delle arterie coronari- tologie e l’importanza dei recettori nell’estrinsecazione
che, regolazione del ritmo sonno-veglia 2. Ad oggi si clinica dei suoi effetti hanno rilevanti implicazioni sot-
riconoscono 4 tipi di recettori definiti rispettivamente: to il profilo terapeutico. Gli antistaminici sono infatti in
H1, H2, H3 e H4, che fanno parte della superfamiglia grado di modulare in maniera reversibile tali recettori,
delle GPCR (G Protein Coupled Receptor) 1 3 e per i almeno in parte per un’affinità strutturale di molti di essi
quali esistono specifici antagonisti (Tab. I). con l’istamina, antagonizzandone in maniera specifica
Focalizzeremo la nostra attenzione sui recettori H1 l’azione. Questi farmaci costituiscono pertanto un ausi-
e gli antistaminici anti-H1. Il recettore H1 per l’istami- lio essenziale nel trattamento delle patologie istamino-
na si trova in equilibrio dinamico fra due isoforme, mediate.
4 allergologia
Gli antistaminici
Classificazione e proprietà persiste solitamente per 4-6 ore. Alcuni preparati han-
farmacologiche degli antistaminici no invece un effetto più prolungato (clorfeniramina,
anti-H1 idrossizina), con un’emivita di oltre 20 ore nell’adulto,
Gli antistaminici anti-H1 vengono classificati funzional- minore nel bambino, che metabolizza questi farmaci
mente in 2 gruppi, le molecole di prima e seconda più rapidamente. L’entità della risposta clinica è anche
generazione (Tab. II) 4. in rapporto con la quota di istamina liberata indivi-
Gli antistaminici anti-H1 di prima generazione possono dualmente. Quando quest’ultima è elevata, la capaci-
essere somministrati per via iniettiva, per via orale e tà di modulazione recettoriale di questi antistaminici è
per via topica cutanea (es. clemastina, difenidramina, più limitata 1.
prometazina). Dopo somministrazione orale sono ben La modalità d’azione legante il recettore H1, che nelle
assorbiti dal tratto gastroenterico; si legano in circolo molecole di prima generazione rappresenta la preva-
alle proteine plasmatiche in percentuale variabile dal lente o forse l’unica attività del farmaco, si è perfezio-
70% al 97%, per poi esser metabolizzati dal fegato ed nata e ampliata nelle molecole di più recente introdu-
escreti in gran parte con le urine entro 24 ore dall’as- zione, dotate anche di azione antinfiammatoria.
sunzione. L’effetto terapeutico inizia a manifestarsi Per le molecole di seconda generazione sono disponi-
dopo 30-60 minuti, diviene massimo entro 1-3 ore e bili diverse formulazioni di antistaminici per uso orale
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Antistaminici Antistaminici
di prima generazione di seconda generazione
• Alchilamine: Bromferinamina, Clorfeniramina, Sistemici: Cetirizina, Loratadina, Ebastina, Acrivastina,
Dexclorfeniramina, Dimetindene, Feniramina, Tripolidina Desloratadina, Fexofenadina, Levocetirizina, Rupatadina,
• Etanolamine: Carbinoxamina, Clemastina, Defenidramina, Astemizolo, Terfenadina, Mizolastina
Doxilamina Topici: Azelastina, Levocabastina
• Etilendiamine: Tonzilamina, Tripelenamina
• Fenotiazine: Dimetotiazina, Isotependile, Mequetazina,
Prometazina
• Piperazine: Idrossizina, Cinnarizina
• Piperidine: Azatadina, Ciproeptadina
Ketotifene
Oxatomide
• Attraversano la barriera emato-encefalica (alta lipofilia, basso • Non attraversano (o in minima parte) la barriera emato-
peso molecolare) encefalica (bassa lipofilia, alto peso molecolare)
• Potenziali effetti collaterali (sedazione, iperattività, insonnia, • Scarsi effetti collaterali (sedazione, astenia)
convulsioni) • Presenza di studi clinici in età pediatrica
• Assenza di studi clinici in età pediatrica • Assenza di segnalazione di effetti tossici
• Frequenti segnalazioni di effetti tossici • Sovradosaggio non letale
• Dose letale accertata
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Gli antistaminici
tale motivo, è necessario sospendere preventivamente per l’astemizolo, fecale e urinaria per la loratadina 1.
un’eventuale terapia antistaminica prima dell’esecu- Inoltre, il legame dei nuovi antistaminici con il recet-
zione dei prick test. tore H1 è più stabile e persistente per cui le sommi-
La maggior parte degli antistaminici di seconda ge- nistrazioni possono essere maggiormente dilazionate
nerazione viene metabolizzata a livello epatico ad nel tempo e per alcune molecole quali loratadina,
opera del sistema citocromo P450. L’assunzione di desloratadina, cetirizina, levocetirizina, bilastina,
alcuni anti-istaminici, come ad esempio la terfenadi- fexofenadina e rupatadina, è possibile ricorrere alla
na o l’astemizolo, contemporaneamente a farmaci in mono-somministrazione giornaliera 4. Alla capacità di
grado di inibire questo sistema (es. anti-fungini come antagonizzare i recettori H1, alcuni farmaci di seconda
il ketoconazolo o antibiotici macrolidi) può causare un generazione (es. loratadina, desloratadina, cetirizina,
abnorme accumulo di questi agenti e dei loro metabo- levocetirizina, ebastina, fexofenadina) sono in grado
liti nell’organismo con conseguente rischio di insorgen- di esercitare un’azione antinfiammatoria allergica che
za di reazioni secondarie anche gravi, soprattutto a schematicamente passa attraverso: 1) diminuzione
livello cardiaco (eventi tachiaritmici, torsione di punta, della produzione di citochine proinfiammatorie (ad
prolungamento dell’intervallo QT). Questi effetti non esempio IL-4 e IL-13, chemochine) e del rilascio oltre
sono il risultato dell’azione sul recettore H1, ma sono che di istamina anche di altri mediatori preformati o
conseguenti al blocco diretto dei canali del potassio neoformati da parte di mastociti e basofili; 2) riduzio-
che controllano la fase di ripolarizzazione cardiaca 1. ne del reclutamento di eosinofili nella fase tardiva delle
È per tale motivo che, in molti paesi, la terfenadina e reazioni allergiche ovvero nella fase di danno tissutale
l’astemizolo sono stati ritirati dal commercio. e di cronicizzazione del processo flogistico allergico;
Altre molecole, come la loratadina e desloratadina, ven- 3) limitazione dell’espressione dei recettori di membra-
gono invece metabolizzate da più sistemi enzimatici del na a livello delle cellule epiteliali nasali e dell’endotelio
citocromo P450 epatico, limitando così le potenziali in- vasale, in particolare della molecola di adesione leu-
terazioni cliniche da esso derivanti; è improbabile infatti cocitaria ICAM-1,che orienta e favorisce la migrazio-
che più sistemi vengano contemporaneamente inibiti con ne e l’afflusso di leucociti dal sangue alla mucosa re-
conseguente accumulo della molecola 5. spiratoria (nasale o bronchiale) e costituisce il recettore
La fexofenadina non viene praticamente metaboliz- per i virus respiratori (rhinovirus) cui il soggetto atopico
zata dall’organismo; la sua principale via di elimina- non curato sembra essere più suscettibile 7.
zione è rappresentata dalla escrezione biliare (80% Il legame dei nuovi agonisti inversi con il recettore è
circa), mentre circa il 10% della dose ingerita viene più lento a instaurarsi ma molto più stabile nel tempo
eliminato immodificato nelle urine 1. La cetirizina e le- e meno facilmente reversibile. Queste caratteristiche
vocetirizina vengono eliminate per almeno il 60-70% sono particolarmente vantaggiose nella pratica clini-
attraverso la via urinaria e solo per il 10% attraverso la ca, dal momento che consentono di ridurre il numero
via epatica 6. L’eliminazione è prevalentemente fecale giornaliero di somministrazioni del farmaco, con con-
Tabella III. Farmacocinetica e farmacodinamica degli antistaminici anti-H1 orali di seconda generazione 1.
Tempo max
Emivita
H1-antistaminici orali di concentrazione Interazioni Durata
eliminazione Inizio azione (h)
seconda generazione plasmatica (h) dopo farmacologiche d’azione (h)
finale (h)
singola dose
Bilastina 1,2 14,5 Improbabili 2 24
Cetirizina 1,0 ± 0,5 6,5 -10 Improbabili 0,7 ≥24
Desloratadina 1-3 27 Improbabili 2-2,6 ≥24
Fexofenadina 1-3 11-15 Improbabili 1-3 24
Levocetirizina 0,8 ± 0,5 7± 1,5 Improbabili 0,7 >24
Loratadina 1,2 ± 0,3 7,8 ±4,2 Improbabili 2 24
Rupatadina 0,75-1,0 6 (4,3-14,3) Improbabili 2 24
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seguente migliorata tollerabilità da parte dei pazienti, che presentano fattori di rischio per disturbi del ritmo
garantendo altresì un’azione di blocco dei recettori cardiaco. Per quanto riguarda l’età pediatrica la dose
molto efficace e prolungata nel tempo 1 8. Va anche massima giornaliera di idrossizina non deve superare
segnalato lo scarso o assente effetto di “assuefazione i 2 mg/kg (max 50 mg/die) nei bambini di peso infe-
farmacologica” (tachifilassi) dopo somministrazione riore a 40 kg 11.
prolungata che si osserva con i nuovi antistaminici. Data la loro bassa liposolubilità, le molecole di secon-
da generazione hanno invece una ridotta capacità,
alle ordinarie dosi d’impiego, di attraversare la barrie-
ra emato-encefalica. Queste molecole sono inoltre in
Effetti collaterali o indesiderati grado di legarsi a una glicoproteina, P-glycoprotein,
L’uso clinico delle molecole di prima generazione è che ha la funzione di agire come trasportatore a livel-
attualmente notevolmente limitato da alcune delle loro lo della barriera emato-encefalica e ha la capacità di
caratteristiche farmacologiche. A causa della loro ele- “espellere” in modo attivo tali molecole al di fuori della
vata liposolubilità, gli antistaminici anti-H1 di prima barriera diminuendone, di conseguenza, la loro con-
generazione sono in grado di attraversare con facili- centrazione a livello del sistema nervoso centrale 12.
tà la barriera emato-encefalica inducendo sedazione, Tra gli antistaminici di seconda generazione, la cetiri-
sonnolenza, riduzione del livello di attenzione e dei zina sembra essere la molecola associata a un’inciden-
tempi di reazione che globalmente considerati rappre- za maggiore di sonnolenza, anche se più contenuta
sentano i più noti effetti collaterali. Essi, inoltre, eserci- rispetto a quella osservata con l’uso degli antistaminici
tano un’azione scarsamente selettiva sui recettori H1, di prima generazione 12.
potendo interagire anche con recettori non istaminici Un importante problema è rappresentato dal rischio di
(soprattutto serotoninergici, colinergici ed alfa-adrener- sovradosaggio degli antistaminici, soprattutto in età pe-
gici) dai quali derivano gli altri principali effetti colla- diatrica. Storicamente la difenidramina è stata coinvolta
terali: secchezza delle fauci, nausea, vomito, diarrea, in episodi di avvelenamento da sovradosaggio anche
stipsi, pollachiuria, disuria, ritenzione urinaria, aumen- fatali soprattutto nei bambini 13, in parte legati alla mas-
to dell’appetito, tachicardia. Tali effetti sono diversi a siva diffusione di preparati venduti senza prescrizione
seconda del composto utilizzato, pur con ampie varia- medica (prodotti da banco). Gli effetti più gravi da so-
zioni legate a differenze di sensibilità individuale 8. Ci- vradosaggio sono riconducibili ad alterazioni della con-
proeptadina e ketotifene possono aumentare l’appetito duzione e del ritmo cardiaco e/o coinvolgimento neu-
e provocare aumento di peso, effetto che non si veri- rologico in particolare convulsioni a cui possono fare
fica con altri antistaminici tranne che, sporadicamen- seguito (a dosaggi elevati) stati di coma, anche irrever-
te, con astemizolo 9. Per il rapporto rischio/beneficio sibile 8. Alcuni antistaminici di seconda generazione, in
globalmente sfavorevole a causa degli spiccati effetti particolar modo ebastina e mizolastina ed eccezional-
collaterali, gli antistaminici di prima generazione, se mente anche desloratadina e cetirizina, possono causa-
possibile, non dovrebbero essere più utilizzati nel trat- re un prolungamento del tratto QT. Considerando questo
tamento della rinite 8 e dell’orticaria 10. potenziale rischio va posta particolare attenzione nella
Per quanto riguarda la sicurezza di questi farma- somministrazione contemporanea di altri farmaci che
ci sono stati emessi degli avvisi, l’ultimo nel 2015, possono anch’essi causare prolungamento del tratto QT,
dall’European Medicines Agency (EMA) sull’impiego come, tra le classi di farmaci frequentemente prescritte in
di anti H1 di prima generazione sotto i 2 anni di età, età pediatrica, i macrolidi 14.
in particolare per l’idrossizina. Questo farmaco è as-
sociato a un rischio basso ma definito di prolungamen-
to dell’intervallo QT e di torsione di punta, condizioni
che possono portare ad anomalie del ritmo e arresto Indicazioni terapeutiche
cardiaco. Per questo motivo, è necessario limitarne l’u- degli antistaminici anti-H1
so alla dose minima efficace per il più breve tempo Le principali indicazioni degli antistaminici anti-H1
possibile; è inoltre tassativo evitarne l’uso nei pazienti sono costituite dalle manifestazioni allergiche a pre-
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nali. Nella rinite da allergeni stagionali, il trattamen- dermatite atopica (DA) è ad oggi ancora argomento
to con antistaminici anti-H1 andrebbe iniziato prima controverso. La presenza di istamina nelle lesioni cuta-
dell’arrivo degli allergeni per consentire al farmaco di nee della DA ha rappresentato in passato il razionale
“saturare” i recettori H1 prima della massiva liberazio- principale per l’utilizzo degli antistaminici. Tali compo-
ne di istamina da parte dei mastociti; tale trattamento sti tuttavia determinano un controllo parziale e varia-
va poi protratto per l’intera durata della pollinazione bile del prurito cutaneo, la cui intensità è soprattutto in
in modo da tenere “occupati” i recettori. Nelle forme funzione dello stato di attività della dermatite 27.
da allergeni perenni il trattamento va invece modulato Il prurito della dermatite riconosce infatti una patoge-
sulla base della sintomatologia clinica e ha il duplice nesi piuttosto complessa, non riconducibile alla sola
scopo di controllare la flogosi persistente della mu- liberazione di istamina, ma anche al coinvolgimento
cosa riducendo l’infiltrato infiammatorio mucosale e, di diversi altri mediatori in grado di evocare il prurito,
contemporaneamente, l’espressione delle molecole di come proteasi, gastrin-releasing peptide, sostanza P e
adesione 21 23. IL-31. È stato inoltre dimostrato recentemente che la
Anche i preparati topici, nasali e oculari, sono dotati componente predominante del prurito è mediata dai
di buona efficacia clinica e di elevata tollerabilità 24, recettori PAR-2, presenti sui cheratinociti e su altre cel-
anche se agiscono solo al livello del sito di sommini- lule cutanee e attivati da proteasi 27.
strazione; l’azione rapida e prolungata ne consente la Il controllo del prurito è un elemento importante nella
somministrazione in due somministrazioni giornaliere, gestione della DA al fine di ridurre lo stato di agita-
con il vantaggio di ottenere elevate concentrazioni del zione del bambino, migliorare la qualità di vita diur-
farmaco a livello dell’organo bersaglio senza incorre- na e notturna e di evitare lesioni da grattamento con
re nel rischio di effetti collaterali sistemici 22. L’effetto conseguente rischio di impetiginizzazione. Si ritiene
degli antistaminici nelle riniti vasomotorie e nelle riniti inoltre che il rilascio di autoallergeni da parte dei che-
non-allergiche con eosinofili (NARES) è limitato 22. ratinociti a seguito del grattamento possa contribuire a
instaurare un circolo vizioso nel paziente con eczema.
Orticaria Il controllo del prurito si basa sostanzialmente sulla ac-
L’orticaria rappresenta un’altra importante indicazione curata cura delle pelle e sull’utilizzo di creme dotate di
all’uso degli antistaminici sia di prima sia di seconda attività antinfiammatoria (steroidi, inibitori topici della
generazione, che si sono rivelati di indiscutibile effica- calcineurina). L’uso degli antistaminici anti-H1 ha quin-
cia 25. Gli antistaminici anti-H1 sono efficaci sul prurito di un ruolo coadiuvante nel controllare il prurito 28 29.
e nel ridurre il numero, le dimensioni e la durata delle Alcuni lavori suggeriscono l’uso per brevi periodi degli
manifestazioni cutanee (pomfi, eritema) nei pazienti con antistaminici anti-H1 di prima generazione per la loro
orticaria sia acuta che cronica 1. In entrambi i casi, le azione sedativa e anti-serotoninergica in quei bambini
attuali linee guida europee raccomandano l’uso delle in cui il prurito causa disturbi del sonno 30.
molecole di seconda generazione per il loro profilo di Infine l’utilizzo topico degli antistaminici non è racco-
tollerabilità e sicurezza, che permette di modularne l’u- mandato nei pazienti con dermatite atopica per il ri-
so e la dose nel tempo. Tra questi, i farmaci maggior- schio di assorbimento e di allergia da contatto 31.
mente sperimentati sono stati: loratadina, desloratadi-
na, fexofenadina, cetirizina, levocetirizina, rupatadina Asma
e bilastina 10. Nelle forme di orticaria cronica, dalla Una serie di evidenze epidemiologiche, fisiopatolo-
patogenesi complessa e generalmente più difficili da giche e cliniche dimostra l’esistenza di una relazione
trattare, è infatti indicato, in caso di mancata risposta molto stretta tra le vie aeree superiori e inferiori, tanto
alle dosi standard, aumentare progressivamente la dose da considerarle come un’unica entità (united airways).
degli antistaminici anti-H1 di seconda generazione fino In corso di rinite allergica e asma, le vie aeree supe-
a quadruplicarla ed eventualmente associare un altro riori e inferiori sono affette da un processo infiamma-
farmaco (omalizumab, ciclosporina, montelukast) 10 26. torio comune che può essere sostenuto e amplificato
da meccanismi interconnessi 32. La rinite allergica e la
Dermatite atopica rinite vasomotoria aspecifica costituiscono alcuni dei
L’utilizzo degli antistaminici anti-H1 nella gestione della più rilevanti fattori di rischio per l’esordio della patolo-
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Gli antistaminici
gia asmatica e successivamente un importante fattore la fase acuta dell’anafilassi. In quest’ambito concet-
di aggravamento. È stato dimostrato che il trattamento tualmente un maggior ruolo possono avere molecole
combinato con steroidi nasali e antistaminici in bambi- dotate della capacità di antagonizzare il PAF (rupa-
ni affetti da rinite allergica determina un significativo tadina), in considerazione del ruolo svolto da questa
miglioramento dei sintomi asmatici 33. In questa ottica, molecola nell’anafilassi.
la terapia con antistaminici anti-H1 conferisce un bene-
ficio aggiuntivo nel controllo dei sintomi asmatici nei Altre patologie
soggetti affetti da concomitante rinite allergica e asma Alcuni trials clinici supportano l’uso degli antistaminici
bronchiale. anti-H1 per il controllo del prurito e delle lesioni cutanee
nella mastocitosi 35, nella dermatite da contatto, nel caso
Anafilassi di reazioni allergiche a punture di insetti 36 e nell’allergia
L’adrenalina somministrata per via iniettiva è il tratta- al veleno degli imenotteri. Tali farmaci vengono inoltre
mento di prima linea e salvavita in caso di reazione utilizzati per il controllo del prurito in corso di varicella 37.
anafilattica. Nell’ambito delle linee guida internazio- Nessuna efficacia è invece dimostrata dall’uso preven-
nali per la gestione dell’anafilassi, la somministrazio- tivo degli antistaminici nelle infezioni respiratorie ricor-
ne degli antistaminici sistemici per via iniettiva rien- renti e nella gestione terapeutica del “common cold” in
tra negli interventi di urgenza insieme ad adrenalina soggetti non atopici 38.
e steroidi, sebbene alcune linee guida non lo consi- Infine, alcune molecole anti-H1 di prima generazione
glino in ragione del rischio di depressione del livello (difenidramina, doxepina, doxilamina, pirilamina)
di vigilanza e del potenziale effetto vasodilatatore vengono utilizzate a basse dosi per la profilassi e il
degli antistaminici di I generazione quando sommi- trattamento dell’insonnia, mentre altre (difenidramina,
nistrati in bolo endovena 34. Gli antistaminici orali idrossizina, prometazina) possono essere somministra-
possono viceversa trovare uno spazio nel controllo te, in combinazione con altri farmaci, per la sedazione
di alcuni sintomi (rinite, orticaria) una volta superata e l’analgesia e per la profilassi della cinetosi 1.
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