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FARMACI BIOTECNOLOGICI NELLE PATOLOGIE RESPIRATORIE

Circa il 5% dei pazienti con asma ha una staminali e gli anticorpi impiegati per
forma della patologia respiratoria l’immunizzazione passiva, per esempio, nel
particolarmente grave e refrattaria in parte o trattamento di una infezione da virus. Alcuni
del tutto ad alte dosi di steroidi inalatori o farmaci biologici che sono che sono stati
sistemici. I meccanismi a monte di questo inizialmente estratti da animali, come
inadeguato controllo della malattia sono l’insulina, sono oggi comunemente prodotti
ancora poco chiari, ma è sempre più evidente attraverso metodiche di DNA ricombinante.
come l’asma debba essere considerata una Nella maggior parte dei casi, infatti, il termine
sindrome eterogenea che comprende diversi farmaci biologici è usato per una classe
fenotipi in base a marker clinici, terapeutica (approvata o in sviluppo)
fisiopatologici e infiammatori. La grande prodotta mediante processi biologici che
eterogeneità nel decorso clinico e la coinvolgono la tecnologia del DNA
variabilità nella risposta ai trattamenti ricombinante. Questi farmaci sono
standard rende necessario lo sviluppo di generalmente di 3 tipi: sostanze che sono
nuove terapie capaci di colpire le cellule e i (quasi) identiche a quelle prodotte
mediatori che sostengono la risposta dall’organismo; anticorpi monoclonali;
infiammatoria nel polmone asmatico. Questo proteine di fusione. A seconda delle diverse
approccio ha determinato la sintesi di farmaci giurisdizioni, i farmaci biologici possono
biotecnologici mirati a inibire mediatori essere regolati attraverso un percorso
fortemente implicati nello sviluppo dell’asma, normativo che differisce da quello previsto
come le IgE e le citochine IL-4, IL-5 e IL-13, tra per i farmaci o i dispositivi medici. L’impiego
le principali responsabili del processo dei biologici per l’asma è diventato realtà con
infiammatorio e del rimodellamento delle vie l’approvazione per uso clinico come terapia
aeree. di aggiunta nei casi non responsivi alla
terapia standard dell’anticorpo monoclonale
Un farmaco biologico è creato da processi
umanizzato omalizumab, in grado di legare la
biologici piuttosto che essere sintetizzato
catena leggera delle Immunoglobine E (IgE).
chimicamente e può essere composto da
A partire da omalizumab, altri 15 farmaci
zuccheri, proteine o acidi nucleici o
biologici sono stati lanciati nel mercato e
combinazioni complesse di queste sostanze,
sono a oggi in corso di sperimentazione.
o può essere una entità come cellule e tessuti
viventi. I farmaci biologici sono isolati da una
varietà di fonti naturali – umane, animali o
microrganismi – e possono essere prodotti Omalizumab
con metodi biotecnologici e altre tecnologie. I Nonostante le IgE siano state considerate un
biologici a base genetica e cellulare, per bersaglio adatto per lo sviluppo di
esempio, spesso sono in prima linea nella trattamenti anti-allergia in seguito alla loro
ricerca biomedica, e possono essere usati per scoperta nel 1967, ci sono voluti quasi 40
trattare una varietà di condizioni mediche per anni per tradurre questa scoperta della
le quali non sono disponibili altri trattamenti. ricerca di base in un’applicazione terapeutica.
Alcune delle più antiche forme di farmaci L’omalizumab è stato approvato dapprima in
biologici sono estratte da esseri viventi tra cui Australia nel 2002, e ciò è stato seguito
il sangue intero e gli altri componenti del dall’approvazione in altri Paesi per pazienti
sangue, gli organi e i tessuti e le cellule
che hanno una malattia inadeguatamente Il farmaco deve essere somministrato da un
controllata nonostante l’assunzione operatore sanitario (un medico o infermiere)
giornaliera di alte dosi di corticosteroidi mediante iniezione sottocutanea, nella spalla
inalatori ed agonisti del recettore β- o nella coscia, ogni due o quattro settimane.
adrenergico a lunga azione. Il dosaggio e la frequenza dipendono dal
livello di IgE nel sangue e dal peso corporeo.
L’omalizumab è una anticorpo monoclonale
Generalmente la dose è compresa tra 75 mg
ricombinante umanizzato che consiste di una
e 375 mg in una fino a tre iniezioni; la dose
struttura di IgG umana che contiene la
massima raccomandata è di 375 mg ogni sue
regione che determina la complementarietà
settimane. Generalmente occorrono da 12
ottenuta da una anticorpo anti-IgE generato
settimane a 16 settimane affinché si presenti
nei topi. Omalizumab lega selettivamente con
un beneficio. L’omalizumab risulta inoltre un
alta affinità il dominio Cε3 delle IgE (il terzo
farmaco ben tollerato. I principali effetti
dominio della regione costante delle IgE che
collaterali sono reazioni locali nel sito
la funzione di legare il recettore I Fcε).
d’iniezione, mal di testa, affaticamento e
Questo legame impedisce alle IgE di
nausea.
interagire con il recettore FcεRI espresso dai
mastociti, dai basofili e dalle cellule
dendridiche, inibendo la degranulazione
dendridica che è alla base della cascata dei Terapie biologiche selettive per il
fenomeni che portano alla comparsa dei fenotipo
sintomi asmatici severi. Omalizumab riduce Una caratterizzazione dei distinti fenotipi
in maniera efficace l’infiammazione asmatici appare quindi essenziale per lo
bronchiale, mentre il suo effetto sulle cellule sviluppo e l’implementazione dei trattamenti
strutturali delle vie aeree è meno chiaro. biologici. I corticosteroidi sono farmaci che
Dati clinici hanno confermato le aspettative interferiscono con molte vie pro-
legate all’inserimento dell’omalizumab come infiammatorie coinvolte ampiamente nella
farmaco aggiuntivo nel trattamento fisiopatologia dell’asma, mentre una terapia
dell’asma. Infatti i pazienti che ricevono basata su citochine di solito ha come bersagli
omalizumab presentano meno esacerbazioni una cascata patogenetica ristretta che è
asmatiche, sperimentano miglioramenti nei rilevante e specifica per ciascun fenotipo. Per
sintomi dell’asma e nella qualità di vita, ed esempio, pazienti atopici con asma
hanno minore necessità sia di corticosteroidi eosinofilico che non è adeguatamente
inalataori che broncodilatatori d’emergenza. controllato dai corticosteroidi, potrebbe
Inoltre, in paragone ai pazienti trattati con beneficiare dall’inibizione dell’IL-5, IL-4 e IL-
placebo, i pazienti con asma trattati con 13. Allo stesso modo, pazienti con asma
omalizumab presentano un numero minore neutrofilico severo potrebbero invece essere
di ospedalizzazioni. I risultati migliori si sono più sensibili al blocco dell’IL-17, che
ottenuti usando omalizumab come terapia contribuisce anche alla resistenza agli
adiuvante in individui con asma allergico steroidi. Pazienti con fenotipi misti
severo, non controllato e dipendente da neutrofilici-eosinofilici, che sono alquanto
steroidi orali che è caratterizzato da un frequenti nella variante dell’asma severo con
fenotipo tendente alle esacerbazioni. tendenza alle esacerbazioni, potrebbero
quindi essere trattati con combinazioni di
farmaci biologici che hanno come bersaglio sangue periferico, correlato alla gravità della
diverse citochine. patologia. L’IL-5 gioca un ruolo chiave nello
sviluppo e rilascio degli eosinofili dal midollo
Inoltre, in prospettiva gli approcci, che
osseo, e quindi è stata individuata come un
puntano alla neutralizzazione degli effetti
target terapeutico promettente, che ha
delle citochine innate IL-25, IL-33 e TSLP, che
portato allo sviluppo di anticorpi monoclonali
sono molto importanti nella stimolazione
umanizzanti come mepolizumab, reslizumab
iniziale dell’infiammazione delle vie aeree
e benralizumab.
mediata da TH2, sembrano essere molto
promettenti. Queste strategie biologiche Mepolizumab, reslizumab e benralizumab
basate sulle citochine potrebbero rendere agiscono contro IL-5 rispettivamente
possibile interrompere lo stretto legame tra diminuendo il numero di eosinofili e la
risposte immuni adattative ed innate, che frequenza di esacerbazione
probabilmente portano allo sviluppo dei
sottotipi di asma severo e difficile da trattare
in individui suscettibili.
Tuttavia, una stratificazione migliore dei
pazienti con asma – in base a differenze
fenotipiche – richiede probabilmente
approcci più sofisticati correlati a sistemi
ampi basati sull’omics come sistemi
genomici, proteomici e metabolomici. A
questo proposito, è risultato particolarmente
interessante un recente studio basato
sull’identificazione genotipica di singoli
polimorfismi nucleotidici specifici nel gene
IL4RA che ha evidenziato una riduzione delle
riacutizzazioni della patologia in seguito a
trattamento con l’antagonista doppio IL-4 e
IL-13. Quindi, per ottimizzare terapie
personalizzate con farmaci biologici, le
investigazioni attuali e future che puntano a
sviluppare una migliore comprensione
dell’eterogeneità dell’asma dovrebbero
focalizzarsi sulla caratterizzazione molecolare
dei diversi fenotipi, con lo scopo di stabilire
una stretta connessione tra la manifestazione
clinica e i meccanismi molecolari e cellulari
sottostanti.
In questo contesto un altro target che ha
indotto la ricerca allo sviluppo di farmaci
specifici è l’asma eosinofilo, fenotipo della
malattia caratterizzato da incremento dei
livelli di eosinofili nell’espettorato e nel