Allergia ed anafilassi (Capitolo 7.3.

6)

Le reazioni allergiche e le anafilassi sono condizioni cliniche potenzialmente mortali che si presentano con
differenti sintomi clinici; si parla di reazione allergica quando l’organismo acquisisce una ipersensibilità verso un
antigene estraneo (del non-self) che generalmente é innocua per l’organismo. Lo scopo della Medicina Intensiva
in questi casi é quello di riconoscere e trattare rapidamente il problema, garantendo un’adeguata stabilità
emodinamica ed una adeguata pervietà delle vie aeree. In questo capitolo andremo brevemente a trattare i concetti
chiave dell’allergia e dell’anafilassi.

Prima di analizzare i diversi quadri allergici e di anafilassi é importante dare qualche definizione. L’allergia (che
dal greco significa alterata reattività) è un tipo di reazione immunitaria scatenata da sostanze normalmente
presenti nell’ambiente (chiamate allergeni), che generalmente risultano innocue per i soggetti non allergici.
L’allergia fa si che il sistema immunitario sia specificamente diretto verso un determinato antigene verso cui il
corpo si è sensibilizzato precedentemente (dal punto di vista patogenetico in merito ai 5 meccanismi immuno-
mediati, é una risposta di tipo I). L’atopia invece viene definita come la tendenza del singolo individuo a
produrre IgE in risposta basse dosi di allergene, con lo sviluppo di un quadro clinico che appare tipico e
caratteristico per ogni  organo interessato (spasmo muscolare a livello bronchiale, prurito a livello cutaneo,
ecc…); la sola atopia non é sufficiente per generare un’allergia, perché é necessario anche una meiopragia locale,
vale a dire un’ipersensibilità del tessuto. Quando si parla di anafilassi invece, si intende una reazione
potenzialmente letale generata da una grave ipersensibilità ad un antigene, che si caratterizza di volta in volta per
una manifestazione clinica differente, ma principalmente con ipotensione arteriosa (per vasodilatazione periferica)
ed edema della glottide.

EZIOLOGIA:
Sicuramente esiste una componente genetica, una predisposizione nell’individuo, spesso a matrice ereditaria (sia
dominante che recessiva), associato a diversi geni (come MHC, FCεR, IL 4, RANTES, ecc…) che controllano la
produzione di IgE, la risposta dei mastociti e/o la reattività d’organo. I cluster genici più importanti sono quelli
delle IgE/IgE-r (11q13) e β2-r (5q31-33). Anche l’ambiente gioca un ruolo importante: alterazioni nelle IgA, che
provocano un accumulo di antigeni sulle superfici mucose, aumentano il rischio di sensibilizzazione; anche
la clearance muco-ciliaregioca un ruolo importante, perché una ridotta clearance aumenta il rischio di accumulo
e di pinocitosi di antigeni potenzialmente allergenici. 

Alcuni fattori scatenanti sono la dieta (oli vegetali e grassi polinstaturi possono aumentare la produzione di

PGE2, con deviazione immune TH1 verso TH2 e maggior rischio di allergia), la flora intestinale (ad esempio chi é
cronicamente colonizzato da Clostridium spp e Staphylococcus spp é a maggior rischio di sviluppare atopia,
mentre chi é colonizzato dai Lattobacilli e dai Gram negativi mostra una deviazione immune verso delle risposte
principalmente di tipo TH1), il fumo (dato che porta ad un incremento di IL 4) e le infezioni, soprattutto al tubo
gastroenterico (che proteggono dalle allergie) e nelle vie aeree (che invece aumentano il maggiore rischio di
allergie). Un’analisi del 2011 sulle cause di anafilassi in pazienti adulti ha dimostrato che il 34% delle reazioni era
provocato da farmaci, il 31% da cibi, il 20% da punture di insetti, il 7.5% da allergeni ambientali, il 2.6% dal
lattice, l’1.2% dall’esercizio fisico e l’11% da fattori ignoti.

Le forme di allergie da cibo sono estremamente frequenti nei bambini/giovani adulti, in particolare verso la frutta
a guscio, i pesci ed i crostacei e sono responsabili del 94% delle morti per anafilassi da cibo. La reazione é spesso
contro gli oli della frutta a guscio o dei crostacei. Per quello che invece riguarda l’allergia all’esercizio fisico (più
frequente nelle donne che nell’uomo), in realtà l’allergia é spesso provocata da alcuni cibi che vengono ingeriti
(generalmente entro le 4 ore precedenti all’esercizio, in particolare farine, mais, aglio, sedano, frutti di mare) e
l’interazione con il lattato, le endorfine, il pH sferico e le CPK (tutti fattori che si modificano con l’esercizio
fisico) facilita l’innesco dell’allergia. La prevenzione consiste nel non mangiare determinati cibi poco prima
dell’esercizio fisico.

PATOGENESI:
Il meccanismo di una reazione allergica immuno-mediata é stata classificata da Gell & Coombs in 4 tipologie (a
cui negli ultimi anni si é aggiunta una quinta tipologia); le reazioni di ipersensibilità sono le più frequenti in caso
di anafilassi e sono di tipo 1 (IgE-mediate ed immediate) e di tipo 4 (legate alla risposta tardiva da parte dei
linfociti T).
Le IgE (dette anche reagine), generalmente sono in basse concentrazioni plasmatiche (inferiori a 250 ng/ml) e
sono omocitotrope (perché permettono di legare la porzione FcεR sui basofili); dopo il legame con l’antigene
vanno incontro a modificazioni conformazionali con attivazione dei mastociti. I mastociti a loro volta sono
ubiquitari nell’organismo, e prevalgono nelle sedi dove esiste una maggiore capacità di ingresso dei
microrganismi. Sotto diversi stimoli (quali anafilotossine, proteina cationica dei polimorfonucleati, farmaci,
ecc…) si ha l’attivazione dell’adeninato ciclasi (con incremento intracellulare di cAMP), maggiore ingresso di
calcio intracellulare e degranulazione mastocitaria.

I mediatori che vengono rilasciati sono numerosi; i principali sono l’istamina (che rappresenta fino al 10% peso
dei mastociti) i cui effetti principali sono la contrazione della muscolatura liscia, una maggiore permeabilità
vascolare, una stimolazione della sensibilità periferica ed una maggiore produzione di HCl gastrico.
Le proteasi sono altre sostanze emesse che vengono attivate a pH neutro, portando a digestione della membrana
basale vascolare e del connettivo, facilitando l’arrivo delle cellule infiammatorie secondarie nel luogo del danno.
Fra le citochine secrete ci sono soprattutto IL4, IL5, IL6 ed il TNFα, che portano ad un incremento
dell’infiammazione ed una deviazione immune verso le TH2 (che a loro volta sono in grado di automantenere
l’infiammazione). Altre sostanze secrete sono poi i derivati dell’acido arachidonico come i leucotrieni (LTC4,
LTD4, LTE4), che mostrano una potenza di 30-1000 volte maggiore rispetto all’istamina, prostaglandine locali ed
il fattore PAF.

Gli eosinofili vengono richiamati per chemotassi dall’IL5 (eotassina), dalla IL3 e dal GM-CSF; arrivati in sede,
rilasciano diverse sostanze locali come MBP (Main Basic Protein), ECP (Eosinophil Cationic
Protein), EPO (Eosinophil Peroxidase) ed EDN (Eosinophil Derived-Neurotoxin) che a loro volta aumentano
l’infiammazione locale.

IPERSENSIBILITÀ NON IMMUNO-MEDIATA:

La fisiopatologia all’anafilassi idiomatica, diagnosi formulata per esclusione, é clinicamente simile all’anafilassi
provocata da un allergene estrinseco, tranne per il fatto che i mastociti sono attivati in modo non immunologico e
che la reazione non é antigene-dipendente. Questi pazienti dovrebbero accedere ad uno stretto follow-up con un
allergologo e, data l’imprevedibilità della risposta e le possibili reazioni fatali, si dovrebbero munire di penna
all’adrenalina. Alcuni di questi pazienti, soprattutto se soffrono spesso di anafilassi idiomatiche, potrebbero
soffrire di mastocitosi, che é caratterizzato da un accumulo anomalo di mastociti nella cute o negli organi, con
rilascio eccessivo di istamina endogena e, di consegna, prurito, dolori addominali, diarrea, dispnea, tachicardia o
ipotensione. 

L’intensivista NON deve porre una diagnostica differenziale fra le forme di ipersensibilità immuno-mediata e non
immuno-mediata, in quanto il meccanismo fisiopatologico ed il trattamento sono del tutto identici. Spetterà poi
all’internista in collaborazione con l’allergologo lo studio e la determinazione del meccanismo patogenetico.
FISIOPATOLOGIA:
La manifestazione clinica più severa dell’anafilassi é lo shock anafilattico, che si caratterizza per la presenza
di numerosi mediatori infiammatori che, localmente ed in maniera sistemica, provocano una risposta
infiammatoria estremamente veloce ed importante. L’istamina ha un effetto di venodilatazione rapida ed
importante che provoca una riduzione del ritorno venoso al cuore, con riduzione delle pressioni di riempimento e
riduzione dello Stroke Volume, meccanismo che cerca di essere compensato da una tachicardia riflessa. Si assiste
ad uno shock distribuito, caldo in periferia, ad alta gittata, con un quadro misto ipovolemico/distributivo. A questo
possono associarsi reazioni locali con rossore/prurito/edema cutaneo, broncospasmo polmonare, diarrea/vomito
profusi, ecc…

Il grado della reazione dipende dalla concentrazione delle IgE, dal numero di mastociti e basofili, dalla vie di
esposizione dell’antigene, dalla sensibilità degli organi colpiti (si parla di meiopragia) e dalla velocità di
insorgenza dei sintomi. 

Pertanto il paziente con shock anafilattico, dal punto di vista intensivistico, si presenta con due problemi
principali: instabilità emodinamica e instabilità delle vie aeree. Per quello che concerne l'instabilità
emodinamica ci si trova di fronte ad uno shock di tipo distributivo, caldo in periferia per la presenza di
vasodilatazione periferica, con eventualmente associata un'aumentata permeabilità vascolare e - qualora il
paziente sia in terapia con B-bloccanti o presenti una pre-esistente cardiopatia - una concomitante disfunzione
cardiaca. Per quello che concerne l'instabilità respiratoria, i punti chiave sono: 1) la sicurezza delle vie aeree per
il rischio di edema della glottide e 2) un eventuale broncospasmo ostruttivo delle vie aeree distali.

CLINICA:
Appena il paziente si presenta in Pronto Soccorso occorre eseguire un rapido triage e la rilevazione dei parametri
volati; l’obiettivo é controllare le vie respiratorie e l’emodinamica del paziente, collegando poi il paziente ad un
monitor per l’ECG e la pulsimetria in continuo. Deve essere rivalutata frequentemente la possibilità di
intubazione (o di intubazione a fibre ottiche con paziente sveglio), anche in pazienti che inizialmente sembrano
stabili, tenendo a portata la terapia per gestire l’instabilità emodinamica e l’intubazione tracheale. L’American
Adacemy of Allergy, Asthma and Immunology Joint Task Force ha aggiornato le linee guida per la diagnosi ed il
trattamento dell’anafilassi ed ha determinato come l’anamnesi rappresenti lo strumento più attendibile per
determinare se il paziente abbia avuto un episodio anafilattico. È importante riconoscere le varie reazioni
allergiche e come l’anafilassi si verifichi per una serie di reazioni, con una variabilità di segni e sintomi clinici che
possono rendere difficile la diagnosi.
Una volta che si stabilizzata l’emodinamica e si abbia un controllo delle vie respiratorie (che non vuol dire che il
paziente sia intubato, ma che sia stata stimato il rischio di intubazione ed il paziente sia sotto stretto controllo) si
deve procedere con l’anamnesi per ottenere dal paziente, dai familiari e/o dai testimoni delle informazioni a
riguardo dell’accaduto, in particolare al timing d’insorgenza dei sintomi, all’ordine di comparsa della
sintomatologia, all’assunzione di sostanze esogene (farmaci, cibi, ecc…) e su eventuali punture d’insetto.
All’esame obiettivo é necessario monitorizzare i parametri vitali, per le vie aeree controllare la pervietà delle
stesse ed eventuali sintomi di pericolosità (cornage, tirage, sibili, dispnea, ecc…), sintomi cutanei (come rash ed
edema), sintomi gastrointestinali (come nausea/vomito e diarrea), ecc…
Gli esami di laboratorio sono di scarsa/nulla utilità per la gestione precoce della malattia; in alcuni centri si
procede con un prelievo rapido della triptasi, da eseguire a 3-6 ore di distanza. La triptasi é un enzima che viene
spesso richiesto dagli allergologi per i casi acuti di anafilassi, dato che l’enzima é rilasciato dai mastociti,
raggiunge un picco a 90 minuti e può essere testato nel siero fino a 3 ore dopo l’insorgenza dei sintomi. Normali
livelli di triptasi non escludono l’anafilassi: é stato anche dimostrato come l’allergia da fattori assunti per via
alimentare aumenti le triptasi in misura minore rispetto ad altre vie di assunzione.

TERAPIA:
Il trattamento definitivo delle vie aeree ha la precedenza, perché in caso di edema della glottide non sarà
possibile intubare il paziente per via oro/naso-tracheale, dovendo ricorrere a cricotomie d’urgenza, con elevati
rischi di mortalità e morbidità per il paziente. Segni come cornage, tirage, utilizzo della muscolatura accessoria,
disfonia, ipossia, ecc… sono segni di severità dell’anafilassi, che richiede una pronta intubazione; anche il
riscontro di angioedema del volto/delle labbra é un importante fattore di rischio per lo sviluppo di edema della
glottide.

L’intubazione a sequenza rapida (RSI) é la manovra più utilizzata, anche se richiede un certo grado di
esperienza per evitare di stimolare troppo la laringe del paziente ed aumentare il rischio di edema della glottide.
Inoltre bisogna cercare di preferire, sulla base della situazione clinica del paziente, farmaci con effetto ipotensivo
e vasodilatatori, dato che il paziente é ad alto rischio di presentare un’instabilità emodinamica. In alcuni casi viene
preferita la tecnica ad intubazione con paziente sveglio (si veda il Capitolo 12.6 per le tecniche d’intubazione
avanzate).
I pazienti con anafilassi sono ad altissimo rischio di instabilità emodinamica, richiedono pertanto una stretta
sorveglianza del profilo pressorio e della frequenza cardiaca, informandosi inoltre se il paziente assuma
cronicamente una terapia B-bloccante. È necessario posizionare 2 accessi venosi di grosso calibro e somministrare
500-1000 ml di cristalloidi il prima possibile. L’adrenalina é il farmaco di prima linea per il trattamento
dell’anafilassi, dato che con i suoi effetti alfa-agonisti permette di aumentare notevolmente il tono vascolare,
mentre con l’attività beta-agonista svolge un ruolo importante nell’aumento dell’inotropismo cardiaco e della
broncodilatazione. In situazione d’urgenza/emergenza può essere utilizzata anche per via intra-muscolare, nella
regione antera-laterale della coscia, in modo da raggiungere rapidamente il circolo, a dosi di 0.3-0.5 mg di una
soluzione di Adrenalina 1:1000, corrispondente a 0.3-0.5 ml, potendola ripetere ogni 5-10 minuti secondo
necessità. Dopo aver posizionato un accesso venoso, può essere somministrata direttamente in circolo per  via
intravascolare con 100 ug (0.1 mg) di soluzione 1:10.000 nell’arco di 5-10 minuti o secondo necessità clinica, in
attesa di una stabilizzazione emodinamica o l’impostazione di una pompa IV di perfusione continua,
generalmente a dose di 5-15 ug/min.

Gli antistaminici sono farmaci di seconda linea per il trattamento dello shock anafilattico, dopo la
somministrazione di adrenalina, anche se non esistono studi randomizzati in tal senso; l’unico studio al momento
disponibile ha mostrato come l’uso di antagonisti anti-H 1/H2 rispetto all’uso di soli inibitori anti-H 1, si é
dimostrato più efficace. In corso di shock anafilattico, vengono somministrati IV, in aggiunta all’adrenalina, ma
mai in sostituzione. Per quello che riguarda l’uso degli steroidi, una revisione della Cochrane del 2012 non ha
mostrato evidenza nel vantaggio d’uso di steroidi nella fase acuta, ma vengono comunque utilizzati e
somministrati acutamente per ridurre l’effetto infiammatorio, la produzione di acido-arachidonico e ridurre la
risposta tardiva dell’anafilassi, quella legata ad un meccanismo secondo Gells & Coombs di tipo IV.

I fluidi vanno somministrati a tutti i pazienti con shock anafilattico, dato che il meccanismo dello shock é di tipo
vasodilatativo, quindi distributivo ed ipovolemico, per la riduzione relativa della quota di ritorno venoso al cuore.
Generalmente si somministrano cristalloidi attorno a 500-1000 ml come bolus iniziale, andando ad adattare la
terapia in funzione della risposta emodinamica e - con eventualmente l’instaurarsi di misure di monitoraggio più
avanzate - secondo gli indici di responsività ai fluidi.

Nei casi di anafilassi refrattaria, che risponde scarsamente all’adrenalina, é possibile che il paziente sia sotto
terapia con B-bloccanti, che rende la reazione anafilattica più severa, per l’impossibilità di avere attivi i
meccanismi di compenso o di rispondere alla somministrazione di adrenalina. In questi casi é possibile
somministrare del glucagone, che aumenta il cAMP intracellulare con percorsi differenti da quelli del sistema
adrenergico, andando a provocare effetti analoghi a quelli della stimolazione dei recettori b-adrenergici.
Generalmente si somministrano 1-2 mg IV da ripetere ogni 5 minuti secondo le necessità (ed eventualmente in
pompa continua a 1-5 mg/ora). Gli effetti collaterali (da controllare e correggere) sono l’iperglicemia,
nausea/vomito.