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DR. MATUCCI ANDREA SPECILISTA IN ALLERGOLOGIA E IMMUNOLOGIA CLINICA

(DIR. MEDICO I LIV. IMMUNOALLERGOLOGIA POLICL. CAREGGI, FIRENZE)

STUDIO: CASA DI CURA VILLADONATELLO, 14 FIRENZE TEL: 055.5097886; cell. 335.331327; ab. 055.481543

DR. ROSSI OLIVIERO SPECILISTA IN ALLERGOLOGIA E IMMUNOLOGIA CLINICA

(DIR. MEDICO I LIV. IMMUNOALLERGOLOGIA POLICL. CAREGGI, FIRENZE)

STUDIO: CASA DI CURA VILLADONATELLO, 14 FIRENZE TEL: 055.5097886; cell. 333.2083729; ab. 055.473384

LA RINITE Strettamente correlata allAB sia dal punto di vista patogenetico che clinico la rinite allergica (RA). La RA una condizione clinica comune che interessa circa il 20-30% della popolazione; la rinite non allergica colpisce circa il 10-15% della popolazione ma non sono disponibili dati che distinguano le varie forme (infettiva, vasomotoria, NARES). Inoltre alcuni studi dimostrano la prevalenza di poliposi nasale nel 4% della popolazione generale.

1- La rinite e lasma sono aspetti clinici differenti di un unico disordine immuno-mediato dellapparato respiratorio 2- La rinite rappresenta un fattore certo di rischio per asma, anche indipendentemente dallatopia. La forma allergica quella associata a rischio maggiore 3- La sensibilizzazione ad allergeni perenni comporta un rischio maggiore rispetto a quella ad allergeni stagionali 4- La rinite allergica sia ssocia frequentemente ad iperreattivit bronchiale aspecifica

- Leynaert B. et al. JACI 1999 - Peroni D. et al. Clin Exp All 2003 - Guerra S. et al. JACI 2002 - Ciprandi G. et al. Int Arch All Immunol 2004

La classificazione pi attuale della rinite prevede la distinzione in: * allergica *vasomotoria, *infettiva *Rinite Non Allergica Eosinofila (NARES) Il gruppo di studio "Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma" (ARIA 2006) ha definito clinicamente questa forma come: "...un disturbo sintomatico del naso provocato da una infiammazione IgE-mediata che segue al contatto della mucosa nasale con lallergene. I sintomi della rinite sono:rinorrea, prurito nasale, ostruzione, starnutazione. Tali sintomi sono reversibili spontaneamente od in seguito a terapia" e classificata come intermittente o persistente, in base alla durata dei sintomi, e lieve o moderato-severa, in relazione alla gravit.

Classificazione ARIA
Intermittente
. < 4 giorni/settimana . o < 4 settimane

Persistente
. > 4 giorni/settimana . e > 4 settimane

Lieve
sonno conservato & nessuna limitazione nelle attivit quotidiane & normale attivit lavorativa o scolastica & non sintomi fastidiosi Nei pazienti non trattati

Moderata-grave
uno o pi dei seguenti . Alterazioni del sonno . Limitazioni delle attivit quotidiane . Riduzione prestazioni lavorative/scolastiche . Sintomi gravi

Dati recenti hanno confermato la frequente associazione tra rinite ed AB nello stesso paziente e, pi precisamente, tra RA e AB allergico e tra rinite non allergica ed AB intrinseco in cui frequente il riscontro anche di intolleranza all'acido acetilsalicilico. In questi ultimi pazienti la rinite evolve spesso verso una sinusopatia iperplastica con formazione di tessuto polipoide infiammatorio che interessa i seni nasali e paranasali .

RINITE E RISCHIO ASMA BRONCHIALE

RINITE NON ALLERGICA RINITE ALLERGICA RINITE NON ALLERGICA CON POLIPOSI

35-40% INTOLLERANZA ASPIRINA - FANS

ASMA BRONCHIALE

La figura schematizza come il rischio di associazione tra rinite ed asma bronchiale progressivamente maggiore quando passa dalle forme allergiche a quelle non allergiche e con poliposi nasale. La coesistenza di rinite negli asmatici circa del 70% e la sintomatologia asmatica presente nel 40% circa dei pazienti con RA. Studi crociati hanno dimostrato che nei pazienti con RA il rischio di sviluppare AB 10 volte maggiore rispetto ai soggetti sani di controllo. Particolarmente interessante appare l'osservazione che in circa 1'80% dei soggetti i sintomi di rinite si sono manifestati prima o contemporaneamente all'insorgenza dell'AB o dellIBA .

COESISTENZA DI FLOGOSI BRONCHIALE E NASALE

Nel 70-80% dei pazienti con asma presente rinite Il 40-50% dei pazienti con incontro ad asma bronchiale rinite vanno

Entrambe le patologie sono sostenute da un comune processo infiammatorio delle vie aeree

CARATTERISTICHE CLINICHE DELLA RINITE I sintomi caratteristici della RA sono rappresentati da: crisi accessionali di starnuti, rinorrea sierosa, ostruzione, prurito nasale. Sono spesso associati prurito oculare, iperlacrimazione e prurito al palato, mentre nei casi pi gravi si associano anche voce con timbro nasale, ipo- o anosmia, cefalea, astenia e irritabilit. Sintomi di accompagnamento pi rari possono essere febbre, faringodinia, epistassi, sensazione di vellichio e tosse secca. L'esame obiettivo dei pazienti con RA permette di rilevare una mucosa nasale umida, congesta, frequentemente

pallida, con abbondante secrezione sierosa. La mucosa congiuntivale appare soventemente iperemica. La RA intermittente nota anche come pollinosi o raffreddore da fieno, ed causata nella maggior parte dei casi dall'inalazione di allergeni pollinici. Solo in una minoranza di casi la RA intermittente pu essere sostenuta dall'inalazione di spore di micofiti, tra le quali assume rilevanza l'Alternaria. Caratteristica importante della RA intermittente la correlazione tra sintomatologia clinica e fioritura dell'allergene pollinico responsabile, che si verifica pressoch costantemente nello stesso periodo dell'anno. Un'eccezione rappresentata dalla RA da pollini di Parietaria, che nell'Italia meridionale ha un andamento perenne legato al lunghissimo periodo di fioritura di questa pianta che pu andare da febbraio a novembre. La RA persistente che presenta un andamento continuo causata prevalentemente dall'inalazione di allergeni derivati dagli acari della polvere di casa, ma anche di derivati epidermici di animali domestici, in particolare cani e gatti. Le spore di micofiti rivestono un ruolo eziopatogenetico secondario. Nella RA da acari la sintomatologia mostra un andamento clinico subcontinuo, anche se in molti pazienti esiste un periodo di recrudescenza tra la fine dell'estate e l'autunno, durante il quale si verifica la massima proliferazione degli acari ed quindi molto elevata la concentrazione dei loro allergeni nell'ambiente domestico.

Interrelazioni fisio-patologiche tra rinite ed asma bronchiale Sebbene il meccanismo alla base dei rapporti tra rinite ed AB non sia ancora completamente chiarito, le attuali conoscenze sembrano suggerire che queste condizioni siano legate da un comune processo di natura infiammatoria. E' ormai accettato in maniera unanime che la flogosi delle vie aeree rappresenta l'alterazione isto- e immuno-patologica caratteristica di tutti i pazienti con AB e RA sia a componente patogenetica allergica che non allergica. Una delle ipotesi pi accreditate prevede che la relazione tra rinite ed AB sia da attribuire alla circolazione sistemica di segnali infiammatori, indotti a livello nasale. A dimostrazione di ci il rilievo di aumento di eosinofili ematici dopo challenge nasale con allergeni. Recentemente alcuni autori hanno indotto una broncostimolazione segmentale in un soggetto con soltanto rinite allergica ed hanno dimostrato non solo eosinofilia ed infiammazione bronchiale ma anche aumento della flogosi nasale.

COESISTENZA DI FLOGOSI BRONCHIALE E NASALE

BRONCHI
Da: Documento ARIA 2001 (Allergici Rhinitis and its Impact on Asthma

NASO

Nella figurq vengono riportate le immagini istologiche della mucosa bronchiale e nasale con il caratteristico infiltrato flogistico

FATTORI SCATENANTI LA RINITE GLI ALLERGENI Gli allergeni sono strutture glicoproteiche presenti comunemente nellambiente dotati della propriet di indurre, in determinati individui, una risposta immunologica prevalentemente caratterizzata dalla produzione di anticorpi IgE. Siffatta propriet non appare strettamente correlata con le caratteristiche fisico-chimiche di tali molecole, che pi spesso sono proteine o glicoproteine resistenti al calore, alle variazioni del pH e agli enzimi proteolitici, ed hanno peso molecolare compreso tra 5 e 60 kD. La maggior parte degli allergeni vengono introdotti nell'organismo per via inalatoria (allergeni da inalazione), per ingestione (allergeni alimentari e farmaci) o possono essere introdotti per via parenterale (allergeni da iniezione). Tra gli allergeni da inalazione che sono importanti per le patologie respiratorie sono compresi i pollini, gli acari della polvere domestica, i derivati epidermici di animali (cane, gatto, cavallo, ecc.), alcune spore fungine. Agli allergeni da inalazione appartengono anche composti volatili utilizzati nellindustria (isocianati, fluoruri, parafenilendiamina, ecc.) responsabili di forme professionali, nonch proteine vegetali (farina di grano, soia e frumento)

Pollini I pollini anemofili, cio aerotrasportati, rappresentano gli allergeni inalanti pi frequentemente responsabili di malattie allergiche a carico dell'apparato respiratorio. Essi vengono rilasciati nell'atmosfera in stagioni ben definite caratteristiche per ciascuna pianta e per ciascuna area geografica. Vengono liberati al contatto del granulo pollinico con la superficie umida e ricca di enzimi delle mucose respiratorie. I granuli pollinici presentano attivit enzimatiche che facilitano la penetrazione degli allergeni attraverso le mucose (Fig. 20).

Pollini di interesse allergologico

Piante a fioritura pre-primaverile: cipresso, nocciolo, ontano, carpino e betulla Piante a fioritura primaverile-estiva: graminacee (aprile-giugno), olivo (maggiogiugno), parietaria (aprile-settembre) Piante a fioritura estivo-autunnale: ambrosia, composite (artemisia)

In Italia i pollini pi importanti dal punto di vista allergenico sono quelli di Graminacee.
POLLINI DI GRAMINACEE

Gramineae (Poaceae)

Dactilis g. (Mazzolina) Festuca e. (Paleo) Lolium p. (Logliarello) Phleum p. (Codolina) Poa p. (Erba dei prati) Anthoxant o. (Paleo odoroso) Avena s. (Avena) Hordeum v. (Orzo) Secale c. (Segala) Triticum sativum (Frumento) Holcus l. (Bambagiona) Cynodon d. (Erba canina)

Graminace (oltre 500 specie)

Polline altamente allergenico

Stazione di Pistoia anno 2000 Graminaceae

150
conc x m3 d'aria

100 50 0
zo o o ril e gn gi m ar m ag ap giu lu gl io

ARPAT Dip. di Pistoia

Nella figura viene riportata limmagine di una graminacea, lingrandimento al microscopio di un granulo pollinico ed il calendario che indica il periodo di massima impollinazione corrispondente alla primavera. Altri allergeni pollinici importanti in Italia e in Europa sono quelli dell'Artemisia vulgaris appartenente alla specie delle Composite e della Parietaria officinalis e judaica appartenenti alle Urticacee.

POLLINI DI ERBACEE Urticaceae

Parietaria judaica Parietaria officinalis

Compositae
Artemisia vulgaris, Artemisia abssinthium Heliantus a. Iva a. Solidago v. Xanthium s. Taraxacum v Chrysanthemum l. Ambrosia artemisiifolia, Ambrosia trifida, Ambrosia elatior

Plantaginaceae

Plantago lanceolata (lanciola)

Polygonaceae
Rumex spp.

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Parietaria
erba non presente al di sopra dei 900 metri

Polline altamente allergenico

Stazione di Pistoia anno 2000 Urticaceae
100
conc x m3 d'aria

80 60 40 20
marz mag april giug ago sett lug ott

ARPAT Dip. di Pistoia

Nella figura viene riportata limmagine della Parietaria Officinalis e dei granuli pollinici osservati al microscopio ottico. Il calendario pollinico mostra come il periodo di impollinazione possa essere molto lungo.

L'AB allergico provocato da pollini di Graminacee, piante ubiquitarie in Italia, si manifesta principalmente nei mesi di aprile, maggio e giugno. I pollini di Parietaria sono importanti quali agenti etiologici dell'AB nell'Italia centro-meridionale ed in particolare nelle zone costiere e nelle isole. Le manifestazioni hanno luogo soprattutto nei mesi primaverili ed autunnali (periodi di massima fioritura della Parietaria). In certe zone dell'Italia meridionale, in cui la fioritura pi prolungata, le manifestazioni possono essere perenni. Pi recentemente hanno assunto un ruolo etiologico di una certa importanza anche i pollini delle piante arboree quali i pollini di Oleacee, di Betullacee, di Fagacee, di Cupressacee.

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POLLINI DI ALBERI E ARBUSTI DI INTERESSE ALLERGOLOGICO 1) Aceraceae (Acer pseudoplatanus) 2) Betulaceae (Alnus glutinosa, Alnus incana, Betula verrucosa Betula
alba, Betula pendula)

3) Corylaceae (Corylus avellana, Carpinus betulus, Ostrya virginiana) 4) Cupressaceae (Cupressus sempervirens, Cupressus arizonica,
Juniperus ashei, Juniperus communis, Cryptomeria japonica)

5) Fagaceae (Castanea vulgaris, Fagus sylvatica, Fagus grandifolia,

Quercus robur, Qurcus ilex) 6) Hippocastanaceae (Aesculus hippocastanum) 7) Leguminoseae: Robinia (Robinia pseudoacacia) 8) Oleaceae (Olea europea, Ligustrum vulgare) 9) Pinaceae (Pinus sp., Pinus sylvestris) 10) Platanaceae (Platanus occidentalis, Platanus orientalis, Platanus vulgaris) 11) Salicaceae (Populus alba, Populus nigra, Salix caprea, Salix Nigra, Salix sp.) 12) Tiliaceae (Tilia europea, Tilia platyphyllos, Tilia cordata)

Cipresso
Cupressus sempervirens Cupressus arizonica

CARATTERISTICHE CARATTERISTICHE Diametro m) 25-30 Diametropolline polline(( m) 25-30 Impollinazione anemofila Impollinazione anemofila Impollinazione Impollinazionegennaio-aprile gennaio-aprile

Polline altamente allergenico

stazione di Pistoia anno 2001 Cupressaceae
400 conc x m3 d'aria 300 200 100 0
m ar zo fe bb r ril e nn m ag g ge ap

ARPAT Dip. di Pistoia

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Nella figura viene riportata limmagine della pianta di cipresso ampiamente diffusa nellarea mediterranea e quella dei granuli pollinici. Il calendario mostra come il picco di impollinazione avvenga nei primi mesi dellanno.

Mediante gli studi di rilevazione aerobiologica stata dimostrata l'esistenza di un ritmo giornaliero della concentrazione atmosferica dei granuli pollinici dipendente da una periodicit di pollinazione nelle varie ore del giorno, variabile a seconda delle specie di piante, dell'ambiente in cui crescono e delle condizioni atmosferiche. Le condizioni ideali per la pollinazione sono rappresentate da una temperatura tra i 25 e i 30 C, da una velocit del vento di 5-15 km/h, da una umidit relativa del 60-90%, dalla presenza di sole e dall'assenza di pioggia. E sempre pi frequente il fenomeno delle polisensibilizzazioni per cui anche allergeni stagionali possono essere responsabile della comparsa di una sintomaltologia persistente per il sovrapporsi e sommarsi dei diversi periodi di fioritura delle piante. Spore fungine Le spore fungine si ritrovano in grande quantit nellambiente esterno e vengono trasportate da correnti aeree a grandi distanze, per poi depositarsi al suolo, anche in ambienti chiusi, sviluppandosi e dando origine a molte altre spore. Le stagioni di esposizione alle spore sono meno definite e presentano notevoli differenze da un'area geografica all'altra, anche nell'ambito della stessa citt. I miceti pi importanti dal punto di vista allergenico sono l'Alternaria, presente soprattutto in primavera ed il Cladosporium presente soprattutto in estate. In genere la sintomatologia dei pazienti con allergia alle spore fungine, a differenza di quelli con pollinosi, si accentua nei periodi umidi o piovosi.

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MICOFITI Alternaria Cladosporium Aspergillus Penicillum Candida a. Chaetomium g. Fusarium sp. Mucor m. Neurospora s. Pullularia p. Rhizophus s. Epidermophyton floccosum Trichophyton interdigitale Trichopyton mentagrophytes

Allergeni degli acari delle polveri di abitazione Gli Acari delle polveri costituiscono la principale sorgente di allergeni implicati nelle manifestazioni allergiche respiratorie di tipo perenne. Nei pazienti asmatici stata riportata una prevalenza di sensibilizzazione agli allergeni degli acari maggiori (Dermatophagoides pteronyssinus e farinae) che oscilla tra il 45 e l'85% a seconda delle fasce di et.

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ACARI DELLA POLVERE

LA SENSIBILIZZAZIONE ALLERGICA AGLI ACARI DELLA POLVERE E PRESENTE : NEL 40 - 50% DEI PAZIENTI ALLERGICI NEL 70 - 80% DEI BAMBINI ASMATICI ALLERGICI
J Allergy Clin Immunol 1994; 93:1368. Clin Exp Allergy 2000; 30 (Suppl. 1):25

Nella figura viene riportata la prevalenza dellallergia allacaro della polvere nei soggetti con asma bronchiale Come accennato nel capitolo secondo, i cambiamenti nello stile di vita della popolazione dei Paesi industrializzati hanno creato le condizioni favorevoli per una maggiore crescita degli allergeni inalanti indoor, in particolare degli acari della polvere. Ci ha determinato una precoce ed incrementata sensibilizzazione a tali allergeni. Le condizioni di sopravvivenza ideali sono rappresentate da una temperatura tra i 15 ed i 30 C ed una umidit relativa del 60-80% (tali condizioni si trovano facilmente nei materassi e cuscini). Inoltre, in queste sedi presente abbondanza di materiale utile per il nutrimento degli acari, costituito principalmente dalla forfora umana. Anche la forfora ed il pelo degli animali (gatti, cani) favorisce la crescita dei Dermatofagoidi per cui, nelle abitazioni dove questi sono presenti si assiste anche ad un aumento del numero degli acari.

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ACARI DELLA POLVERE

I PI DIFFUSI
Dermatophagoides pteronyssinus Dermatophagoides farinae ACARI MINORI Acarus siro Tyrophagus putrescentiae Glyciphagus domesticus Lepidoglyphus destructor Euroglyphus maynei
FONTI DI ALLERGENI Feci (enzimi digestivi) Corpo CONDIZIONI IDEALI Temperatura: 20-25C Umidit relativa: 60-80% Altitudine :< 1.000-1.200 m/slm

Disponibilit di cibo
Forfora umana ed animale Muffe Residui alimentari

PIU CONCENTRATI IN Materassi e cuscini Divani e mobili imbottiti

Ingrandimento microscopico dellAcaro Dermatophagoides pteronyssinus. Nel periodo invernale con l'accensione dei riscaldamenti e la conseguente riduzione dell'umidit relativa ambientale si riduce la presenza degli acari all'interno delle abitazioni ma, in assenza di una bonifica ambientale scrupolosa, si assiste alla dispersione nel microambiente delle proteine allergeniche sottoforma di polvere fine. Per quanto riguarda gli acari, il rischio di sensibilizzazione sopraggiunge allorch la loro concentrazione superiore a 2 g per grammo di polvere, equivalente a 100 acari per grammo. Il rischio di crisi asmatiche presente quando la concentrazione supera 10 g per grammo, equivalente a 500 acari per grammo.

Derivati epidermici degli animali I derivati epidermici degli animali domestici quali cani e gatti o di animali quali i cavalli, contengono proteine ad alta attivit sensibilizzante. L'allergia ai derivati animali di gran lunga pi importante sul piano statistico sicuramente quella nei confronti della forfora di gatto (15-20% dei soggetti allergici), probabilmente a causa della grande diffusione di questi animali nelle abitazioni. E' stato osservato che per quanto riguarda l'allergene derivato dal gatto, Fel d 1, esso veicolato da particelle di grandezza inferiore a 2,5 m di diametro, molto diffusibili nelle vie respiratorie. Il rischio di crisi asmatiche presente allorch questo allergene si ritrova nell'ambiente domestico in una

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concentrazione superiore a 40 g/m3. Tali concentrazioni vengono abbondantemente superate negli ambienti in cui presente anche un solo gatto. L'allergene Fel d 1 prodotto prevalentemente dalle cellule sebacee del gatto ed in misura minore dalle cellule squamo-basali epiteliali e dalle ghiandole salivari. Il Fel d 1 prodotto in quantit che varia a seconda della razza, pi dai maschi che dalle femmine. Esiste, inoltre, una reattivit crociata parziale con allergeni di altri felini. La bonifica degli ambienti in cui vissuto il gatto particolarmente difficoltosa. Infatti, gli allergeni si ritrovano anche dopo molti mesi dall'allontanamento dell'animale e dalla pulizia accurata. Non ancora definito se lesposizione nei primi anni di vita ad animali domestici quali soprattutto il cane e gatto dei bambini che presentano per motivi genetici una predisposizione allo sviluppo di atopia sia una situazione da evitare. Ci deriva dalle osservazioni che i bambini atopici che fino dalla nascita vivono in stretto contatto con un gatto sembrano avere un rischio di diventare allergici a questo animale in maniera meno frequente di quanto non si osservi in coloro che ne vengono in contatto nellinfanzia o nelladolescenza e che leffetto protettivo sia tanto maggiore quanto maggiore il numero dei gatti presenti. La possibile interpretazione si baserebbe sul fatto che il forte stimolo allergenico che ne deriva dalla presenza dellanimale sarebbe capace di indurre un fenomeno di tolleranza nel bambino cosa che non si realizzerebbe per lesposizione ritardata. Gli allergeni derivati dal cane (Can f 1) per la frequente presenza di questo animale negli ambienti domestici, costituiscono unaltra importante causa di allergia. Devono essere, infine, ricordati gli allergeni derivati dal cavallo, importanti per lestrema potenza allergenica e quindi per la capacit di provocare quadri clinici di AB gravi ad insorgenza improvvisa.

Scarafaggi (Blatte) Le blatte, volgarmente dette anche scarafaggi o piattole, sono insetti di dimensioni comprese fra i 10 ed i 30 mm. Le specie pi diffuse in Italia sono la Blattella germanica e la Blattella orientalis. Si trovano nelle abitazioni sia di citt che di campagna; pi frequentemente si trovano nelle cantine, nei depositi di merci, nei depositi di immondizia, nei luoghi caldi e con abbondanza di cibo (derrate alimentari, residui organici). Negli appartamenti, pi spesso vecchi e non ben curati, si trovano nelle cucine e dispense. Sono presenti pressoch tutto lanno ma sono pi numerose e attive nei mesi caldi, mentre in inverno sono pi difficili da individuare. Allergeni alimentari E' stata prospettata la possibilit che anche allergeni di origine alimentare, in particolare quelli derivati dall'uovo, dal latte, dalle noci, dalle arachidi e dal pesce e dal grano possano provocare AB. Tuttavia non vi ancora la dimostrazione sicura che gli

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allergeni alimentari determinino da soli una sintomatologia di tipo asmatico, che si presenti completamente isolata, non accompagnata da altre manifestazioni nel contesto di una reazione anafilattica. Manifestazioni respiratorie insorgenti in seguito ad ingestione di alimenti sono state descritte in et infantile e si associano frequentemente a sintomi grastointestinali e ad orticaria. LAB pu presentarsi anche in seguito allinalazione di alcuni alimenti come farina, soia, spezie, -amilasi (enzima presente nel grano), bianco duovo e crostacei soprattutto nei pazienti addetti alla lavorazione di queste sostanze nellindustria alimentare. Nei pazienti sensibilizzati linalazione dei vapori di cottura di legumi, pesce e crostacei pu dare origine a sintomi asmatici. FARMACI CHE POSSONO SCATENARE ASMA E RINITE Alcuni farmaci e sostanze chimiche possono agire da fattori precipitanti le crisi di AB . Acido acetilsalicilico (ASA) ed altri farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS). Nell'ambito dei farmaci quelli pi comunemente responsabili di crisi asmatiche sono sicuramente lASA ed i FANS. La prevalenza degli asmatici reattivi a tali farmaci dell'ordine del 5-20%. Tale evento pi frequente nei soggetti affetti da AB intrinseco (non allergico) e si caratterizza per la presenza di un'intensa eosinofilia sia ematica che a livello bronchiale. Si associa inoltre una rinite persistente con sinusite iperplastica con ipo- o anosmia, con possibilit di sviluppo di poliposi nasale.

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ASMA INDOTTO DA ASPIRINA

PREDISPOSIZIONE GENETICA
(polimorfismo promoter gene LTC4-s; variante allelica C444)

+ Sovraespressio ne della LTC4 sintetasi X

PGE2

ASA
COX

LTC4
Broncocostrizione

+
LTE4 urinario

Clin. Exp Allergy 2005; 35 (6) 7136

I pazienti asmatici intolleranti allASA generalmente tollerano gli inibitori delle Cox 2.

La figura schematizza i possibili meccanismi responsabili delle riacutizzazioni dellAB indotte da ASA. Il blocco della ciclossigenasi determina una riduzione dei livelli di prostaglandine responsabili di un effetto broncodilatatore. Leccesso di sintesi di LTs, possibile conseguenza di una predisposizione su base genetica per maggiore espressione del gene dellenzima LTC4 sintetasi sarebbe responsabile dei gravi fenomeni di broncocostrizione che si osservano in questo gruppo di pazienti con AB.

-bloccanti Questi farmaci sono usati da tempo per il trattamento dell'ipertensione arteriosa, di aritmie cardiache, di forme di cefalea, nel glaucoma. La loro somministrazione in grado di indurre crisi asmatiche. E opportuno ricordare che anche preparazioni farmacologiche in collirio possono provocare crisi di AB di grado severo.

Ace-inibitori In certi pazienti affetti da AB il trattamento con farmaci ace-inibitori pu non essere ben tollerato. La tosse, infatti, effetto collaterale tipico di questa categoria di farmaci, di facile diagnosi e non pericoloso per il paziente, pu avere nei soggetti asmatici una certa

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rilevanza. La tosse indotta da ace-inibitori compare in un periodo compreso tra una settimana ed un anno dallinizio del trattamento.

Ruolo dei polluttanti atmosferici nellAsma bronchiale E RINITE Alcuni studi epidemiologici hanno ridimensionato il ruolo dei polluttanti atmosferici quali agenti responsabili della maggiore prevalenza delle malattie a carico delle vie respiratorie. Appare tuttavia sostenibile lipotesi che tali fattori agiscano come aggravanti la flogosi bronchiale e quindi capaci di determinare una maggiore espressione dei sintomi clinici. Al fine di dare una spiegazione alla maggiore prevalenza delle malattie allergiche nei distretti urbani rispetto a quelli rurali, stato prospettato un ruolo di agenti irritativi aspecifici presenti nellinquinamento atmosferico quali NO2 (biossido di azoto), SO2 (biossido di zolfo) e O3 (ozono) (Fig. 36). Ci spiegherebbe perch la prevalenza di queste malattie maggiore negli ambienti urbani rispetto alle zone rurali.

ALLERGIE RESPIRATORIE
RUOLO DELLINQUINAMENTO ATMOSFERICO GAS O3 CO NO NO2 SO2 PARTICOLATO
IDROCARBURI CICLICI AROMATICI

METALLI PESANTI

Core di carbonio
SOSTANZE ORGANICHE EFFETTI IRRITATIVI SU VIE AEREE SUPERIORI ED INFERIORI

Ferro Silicio Piombo Cadmio Magnesio Zolfo

DEFICIT CLEARANCE MUCOCILIARE

INFIAMMAZIONE DELLE VIE AEREE

EFFETTO CITOTOSSICO SUGLI EPITELI

FIG. 36 La figura schematizza il ruolo dei polluttanti nel favorire ed amplificare i processi flogistici a carico delle vie aeree.

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LE INDAGINI ALLERGOLOGICHE
L'indagine allergologica rivolta alla dimostrazione di anticorpi IgE specifici per allergeni. Si avvale delle prove allergologiche cutanee, degli esami in vitro per il dosaggio delle IgE totali (RIST) e specifiche (RAST). Le prove cutanee sono da considerare l'indagine di prima scelta. E' opportuno ricorrere ai test in vitro solo quando l'anamnesi e le prove cutanee non sono sufficienti per una diagnosi etiologica sicura.

PROVE ALLERGOLOGICHE CUTANEE Non esistono controindicazioni a praticare le prove cutanee in qualsiasi et; bene tuttavia ricordare che, a causa dei bassi livelli di IgE e della ridotta liberazione dei mediatori chimici caratteristiche delle prime et di vita, i test cutanei possono risultare negativi. Pertanto consigliabile, se i disturbi persistono, ripetere i test in epoche successive, prima di escludere una patogenesi allergica. La terapia farmacologica in atto con antistaminici pu inibire la risposta cutanea e pertanto il test va eseguito dopo un opportuno periodo di sospensione del farmaco proporzionale all'emivita dello stesso. L'adrenalina e derivati, i teofillinici ed i 2-agonisti non hanno alcun effetto sui test cutanei; i corticosteroidi (prednisone a dosaggi complessivi di 300 mg per una settimana, o prednisolone < 10 mg/die) non sono in grado di inibire i tests, tuttavia, trattamenti con corticosteroidi orali protratti per lungo tempo, o limpiego di preparati di tipo "ritardo", od anche applicati topicamente sulla cute possono ridurre la reattivit cutanea e dovrebbero essere sospesi da almeno 2-3 settimane. Affezioni cutanee estese (dermatite atopica, orticaria in fase attiva) possono alterare la reattivit cutanea ed essere aggravate in caso di positivit del test.

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PRICK TEST

La figura indica la modalit di esecuzione del prick test sulla regione volare dellavambraccio dove vengono post gli estratti allergenici. La penetrazione dellallergene viene ottenuta mediante una lancetta che attraverso la goccia di estratto permette la penetrazione del medesimo negli strati superficiali dellepidermide dove sono presenti i mastociti. Leventuale positivit si dimostra dalla comparsa nella sede di ciascun allergene della comparsa di un pomfo con eritema.

DIAGNOSI DELLE ALLERGIE RESPIRATORIE Basso costo Scarsa invasivit invasivit Facile esecuzione Metodo di scelta per dimostrare una sensibilizzazione IgE mediata Eseguibili a tutte le et et

PRICK TEST

Risposta immediata

Attenzione alla standardizzazione degli estratti commerciali

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IMPORTANZA DEL TRATTAMENTO DELLA RINITE Interventi terapeutici per prevenire linsorgenza di asma nei soggetti rinitici E ormai ampiamente dimostrato che i soggetti che presentano unapparente localizzazione della sintomatologia a carico delle alte vie respiratorie, esempio, rinite, hanno contemporaneamente una localizzazione sub-clinica a livello dei seni paranasali e soprattutto dei bronchi. Questultimo dato appare di particolare importanza in quanto il corretto e tempestivo trattamento farmacologico dei pazienti con rinite pu prevenire linsorgenza di quadri clinici ben pi importanti, per i quali sono necessarie spese sanitarie maggiori. Infatti, molti trials clinici documentano la presenza di IBA in soggetti con rinite allergica senza evidenza clinica di asma. Inoltre, studi retrospettivi rilevano che la rinite frequentemente precede linsorgenza di asma; infine, come gi sopra ricordato, lesistenza di una correlazione tra rinite ed asma viene indirettamente dimostrata dal beneficio che il trattamento della rinite allergica pu esercitare sullo sviluppo e sulla gravit dellAB. L'interdipendenza tra AB e RA rilevabile anche sulla base di studi clinici atti a dimostrare l'efficacia dei trattamenti farmacologici. A tale proposito sono disponibili molteplici evidenze sul fatto che il trattamento della flogosi allergica a livello nasale e dei seni paranasali provoca un miglioramento anche dell'AB e che il trattamento di quest'ultimo determina un miglioramento della rinite. Dalle osservazioni sopra esposte appare evidente la necessit di trattare la flogosi delle vie aeree nel suo complesso. Trattare in maniera adeguata la rinite pu consentire di prevenire l'insorgenza di AB. La somministrazione intranasale di corticosteroidi per uso topico in bambini con asma e rinite persistente riduce infatti in maniera significativa i sintomi respiratori e il broncospasmo da sforzo. L'insieme dei dati riferiti supporta il concetto che l'infiammazione della mucosa nasale riveste un ruolo chiave nel modulare la reattivit delle vie aeree inferiori e conseguentemente nel condizionare l'entit dei sintomi bronchiali. Studi a lungo termine su pazienti con RA e IBA sono comunque necessari per definire se un trattamento precoce con farmaci anti-infiammatori per via intranasale possa prevenire la comparsa di asma. Infatti il trattamento prolungato con corticosteroidi topici per via nasale ha dimostrato di indurre un significativo miglioramento della sintomatologia asmatica. Nelle forme in cui coesiste sinusite ed AB un appropriato trattamento (farmacologico e/o chirurgico) della malattia paranasale pu ridurre significativamente la sintomatologia asmatica.

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Rinite allergica
Considerazioni generali

1- I pazienti con rinite persistente dovrebbero essere sempre studiati dal punto di vista dellasma 2- Nei pazienti con asma persistente dovrebbe essere valutata la eventuale rinite concomitante 3- La strategia ottimale dovrebbe associare il trattamento delle vie aeree superiori e inferiori 4- Valutare e trattare la concomitante sinusite
(oltre il 50% dei pazienti con AB e rinite presenta unevidenza clinica di sinusite)

Nei pazienti con rinite o asma devono essere tenute presenti alcune raccomandazioni generali utili per il trattamento dei pazienti che possono essere riassunte some segue: I farmaci previsti dal recente documento noto con la sigla ARIA (Allergic Rhinitis and its impact on Asthma ) per il trattamento della rinite allergica sono schematizzati nella figura seguente.

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ARIA -Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma

Trattamento della rinite allergica

Lieve intermittente

Moderatagrave intermittente

Lieve persistente

Moderatagrave persistente

Antileucotrienico (in aggiunta) Steroide nasale

Cromoni

Antistaminico non sedativo orale o locale

Decongestionante nasale (<10 giorni) (o decongestionante orale)

Allontanamento di allergeni e irritanti Immunoterapia

(ARIA 2006)

Linee guida ARIA per il trattamento della rinite allergica Le molecole steroidee per uso topico nasale sono analoghe a quelle dellAB. I dosaggi suggeriti sono di 100-200 g/die per il fluticasone; 400 g/die per la budesonide; 400 g/ die per il BDP; 200-300 g/die per la flunisolide. Nella terapia della rinite disponibile anche il mometasone che prevede una dose massima giornaliera di 400 g/die. La terapia locale con CCS nella rinite allergica e non allergica, ai dosaggi normalmente indicati, appare scevra da effetti sistemici apprezzabili. Tra gli effetti collaterali a livello nasale vengono descritti pi frequentemente secchezza delle mucose ed epistassi. Ci appare riconducibile, almeno in parte, allazione inibitoria dei CCS sul metabolismo proteico; inoltre, nel caso degli erogatori con gas propellenti, presente anche linsulto fisico a livello settale, provocato dai gas stessi durante linalazione. Alcune precauzioni devono essere osservate quando si trattano pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, in quanto si pu determinare un incremento della pressione endoculare.

Gli antistaminici vengono utilizzati nella terapia di tutte le malattie allergiche, anche se la loro efficacia non uguale nelle varie forme morbose; limpiego degli antistaminici nel soggetto allergico, deve quindi tener conto del tipo e della gravit delle varie manifestazioni cliniche, che possono cos richiedere dosaggi differenziati.

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Nel corso del trattamento non si osserva tachifilassi, e quindi il trattamento non perde efficacia nel tempo, ma anzi si potenzia. Con la disponibilit dei preparati anti-istaminici cosiddetti di seconda generazione (minimi effetti sedativi e lunga durata dazione), quali la Loratadina, la Cetirizina, lEbastina, la Fexofenadina, e pi recentemente delle nuove molecole antistaminiche quali Desloratadina (metabolita attivo derivato dalla loratadina) e Levocetirizina (enantiomero attivo della cetirizina) , il trattamento delle malattie allergiche risultato pi agevole, come dimostrato anche dagli studi clinici eseguiti in doppio cieco.Tali farmaci, per le loro caratteristiche molecolari, hanno una scarsa capacit di attraversare la barriera emato-encefalica e pertanto sono dotati di modesti effetti collaterali sul sistema nervoso centrale. In secondo luogo sono privi o possiedono solo bassissima affinit per recettori diversi dagli H1.

Farmaci per la rinite allergica: effetto sui sintomi

starnuti
Antiistaminici orali intranasali oculari Corticosteroidi Cromoni intranasal oculari Decongestionanti intranasali orali Anticolinergici Antileucotrienici

rinorrea

ostruzione

prurito

s.oculari

+++ ++ 0 +++ + 0 0 0 0 0

+++ +++ 0 +++ + 0 0 0 +++ +

0 + + 0 ++ + 0 ++ + 0 ++

+++ ++ 0 ++ + 0 0 0 0 0

++ 0 +++ + 0 ++ 0 0 0 ++

Nella figura vengono elencati i farmaci per il trattamento della rinite (ARIA 2006).

Bench la rinite allergica non costituisca una minaccia per la vita, risulta fastidiosa per i pazienti che ne sono affetti, ha un impatto negativo sulla qualit della vita e pu ridurre la prestazione lavorativa. Montelukast, lantagonista del recettore di tipo 1 dei cisteinil-LTs, ha dimostrato di produrre benefici clinici nei pazienti con asma persistente ed in quelli con rinite intermittente.

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Nei pazienti con asma bronchiale, la concomitante rinite oltre a procurare un carico sintomatologico, pu complicare la gestione dellasma con scarsi risultati del trattamento. Studi effettuati su casistiche di soggetti con patologie allergiche respiratorie, lassociazione tra asma e rinite era presente nel 60 % dei casi i quali presentavano un rischio maggiore di visite mediche al pronto soccorso, di ricoveri per asma bronchiale e comunque pi frequenti crisi di asma (Studio IMPACT). Gli studi effettuati con anti-istaminici in pazienti con asma bronchiale e rinite allergica, sia desloratadina che montelukast hanno migliorato i sintomi dellasma mentre sia cetirizina che desloratadina in aggiunta a montelukast si sono dimostrate entrambe efficaci in termini di riduzione dei sintomi nasali. Un beneficio concomitante di montelukast sulla rinite allergica e lasma emerso dalla stretta correlazione tra lincremento delle valutazioni globali della rinite allergica e dellasma sia da parte del paziente che del medico curante. Recentemente, studi effettuati su soggetti con RA e AB stagionale, la terapia con Montelukast ha dertminato una significativa riduzione dei sintomi della rinite ed un miglioramento dei sintomi dellAB. E stato ipotizzato che tale effetto sia riconducibile anche allazione antinfiammatoria di tale composto. Nello studio COMPACT, in un sottogruppo di pazienti con AB e RA in terapia con Budesonide 800 g die stato registrato un miglioramento dei parametri di funzionalit respiratoria (picco di flusso espiratorio) maggiore aggiungendo Montelukast rispetto al raddoppio della dose di Budesonide.

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IMMUNOTERAPIA SPECIFICA (ITS) O VACCINO La terapia delle malattie allergiche si basa oltre che su precise modalit di prevenzione al fine di evitare lesposizione allo stimolo allergenico e sulla terapia farmacologica appropriata, nonch, sullimmunoterapia specifica o ITS, nota pi comunemente come vaccino, nei casi in cui sussistono le indicazioni. LITS consiste nella somministrazione prolungata di estratti allergenici a dosi progressivamente crescenti, al fine di indurre una diminuzione della sensibilit dei pazienti verso gli specifici allergeni. Il ricorso a tale approccio terapeutico stato per anni oggetto di discussione nella comunit scientifica in relazione, in particolare, alle sue indicazioni Nel 1998 un gruppo di esperti ha redatto un Position paper sotto legida dalla O.M.S. dove viene presa una posizione ufficiale sullITS. LITS veniva comunemente eseguita mediante inoculazione degli estratti allergenici per via sottocutanea. Da alcuni anni oltre a questa via di somministrazione sono state introdotte nella pratica clinica alcune modalit di somministrazione dellestratto allergenico del tipo non iniettivo che comprendono quella orale e quella sublinguale. LITS pu essere attuata solamente quando siano stati individuati con certezza gli allergeni responsabili della sintomatologia. Ci prevede una corretta diagnostica allergologica. I risultati dei test cutanei devono sempre essere valutati nel contesto della situazione clinico-anamnestica che deve a sua volta correlare con lesposizione ad un preciso allergene. LITS deve essere affiancata dallattuazione di precise norme di comportamento utili per ridurre lesposizione allallergene responsabile. Mentre ci pu apparire estremamente difficile nei casi di allergia a pollini, invece parzialmente attuabile, mediante rigorose norme igieniche, quando vi sia una sensibilizzazione verso allergeni nelle polveri di abitazione. INDICAZIONI La decisione sullimpiego dellITS deve essere presa sulla base delle seguenti indicazioni preliminari: * correlazione fra sensibilizzazione allergenica e sintomatologia, * impossibilit nell evitare l'esposizione agli allergeni responsabili * sintomatologia di rilevante intensit e durata * paziente in fase asintomatica Tali concetti sono stati ripresi anche recentemente dalle Linee Guida G.I.N.A. 2006

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Indicazioni allimmunoterapia specifica nellasma

LITS pu essere indicata nei pazienti con asma allergica, da lieve a moderata, specialmente quando lasma associata a rinite, in accordo con le indicazioni gi definite. Lo scopo quello di ridurre i sintomi ed il consumo di farmaci, nonch di interferire con la storia naturale della malattia. Limmunoterapia ed il trattamento farmacologico non sono mutuamente esclusivi. Limmunoterapia non deve essere somministrata a pazienti con asma severa persistente o non adeguatamente controllata dalla terapia.

Progetto mondiale ASMA (G.I.N.A. 2006)

Non rappresentano indicazione allITS le sindromi allergiche o da intolleranza ai farmaci e/o ad alimenti. Allo stato attuale lITS deve essere considerata non un trattamento sintomatico ma un trattamento di prevenzione. Infatti, lITS pu a lungo termine modificare la progressione naturale della malattia allergica. Deve inoltre essere considerata come una terapia integrativa e non alternativa a quella farmacologica. I pazienti con sensibilizzazioni multiple possono avere una risposta allITS inferiore rispetto a quelli con monosensibilizzazioni. Deve essere comunque evitata lITS con miscele di estratti che avendo una ridotta concentrazione dei singoli allergeni, rende impossibile il raggiungimento di un dosaggio efficiente. Infatti, affinch lestratto sia efficace deve contenere una quantit significativa dei determinanti antigenici maggiori dellallergene e ci difficilmente realizzabile quando si utilizzano le miscele.