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Farmacologia - Come agisce Zolpidem?
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Lo zolpidem un farmaco ipnotico non benzodiazepinico
con deboli attivit ansiolitiche, miorilassanti e
anticonvulsivanti. Chimicamente un derivato
imidazopiridinico la cui struttura differisce sia da quella
delle benzodiazepine sia dello zopiclone (George et al.,
1988).
Lo zolpidem efficace nellindurre e successivamente
mantenere i parametri fisiologici del sonno (Merlotti et
al., 1989). Il sonno non-REM caratterizzato
dallalternanza di periodi CAP (Cyclic Alternative Pattern)
e periodi non CAP. Tali periodi presentano due fasi: fase
A (maggiore sensibilit agli stimoli sensoriali esterni che
disturbano il sonno) e fase B (soglia di risveglio pi
elevata) (Peccarisi, 1990). Il tasso di CAP il parametro
oggettivo che misura la stabilit del sonno: dato dal
rapporto durata dei periodi CAP/durata del sonno.
Lo zolpidem agisce sullo stadio profondo del sonno
(fase 3-4), durante il quale maggiore linfluenza della
fase A del periodo CAP. Nel trattamento dellinsonnia
cronica, il farmaco riduce i livelli di CAP da valori
patologici intorno al 60% a valori pari al 26%.

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Lo zolpidem determina una rapida induzione del sonno


(15-30 minuti dalla somministrazione): a differenza delle
benzodiazepine, non modifica la fase di sonno REM e
lascia inalterata o prolunga la durata del sonno profondo
(fase 3-4) (Bartholini, 1990). Riduce il tempo di latenza
al sonno, il numero di risvegli notturni, il tempo di veglia
notturna; prolunga la durata del sonno totale.
Lelettroencefalogramma osservato in terapia con
zolpidem presenta un profilo diverso rispetto a quello
ottenuto con le benzodiazepine.
Negli studi di confronto con le benzodiazepine a breve e
a lunga emivita, lo zolpidem ha evidenziato unefficacia
sovrapponibile per quanto riguarda tempo di
addormentamento, numero di risvegli notturni, durata e
qualit del sonno ed effetti clinici residui (sedazione e
deficit comportamentali diurni). Lo zolpidem ha
evidenziato efficacia superiore a temazepam, mentre
nitrazepam e flurazepam sono risultati pi efficaci sulla
qualit del sonno in alcuni studi. Negli studi di confronto
fra zolpidem e zaleplon non sono emerse differenze
significative.
Sulla base del profilo farmacocinetico lo zolpidem
dovrebbe indurre minori effetti residui diurni (sedazione
e dificit cognitivo dose-dipendente) rispetto alle
benzodiazepine, in particolare quelle a breve durata
dazione. In alcuni studi infatti lo zolpidem ha provocato
sedazione diurna e insonnia rebound con incidenza
decisamente inferiore alle benzodiazepine (Bartholini,
1990). In altri studi di confronto fra benzodiazepine e
farmaci ipnoinducenti non benzodiazepinici zolpidem,
zopiclone e zaleplon non sono state osservate
differenze nella sicurezza e tollerabilit dei diversi farmaci
in pazienti con insonnia (Dundar et al., 2004).
Le differenze di farmacodinamica tra lo zolpidem e le
benzodiazepine potrebbero essere spiegate dallaffinit
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specifica che il farmaco possiede nei confronti dei siti


recettoriali omega1 (le benzodiazepine si legano
indifferentemente ai tre siti recettoriali omega1, omega2,
omega3).
Il farmaco agisce in maniera selettiva a livello dei
recettori delle benzodiazepine che fanno parte del
complesso macromolecolare del recettore GABA-ergico
(GRSC) (Langer et al., 1988); tale complesso
responsabile dellattivit dei canali del cloro, come
risposta allattivazione da parte del neurotrasmettitore
inibitorio GABA. Il legame GABA-recettore GABAergico
induce lapertura dei canali del cloro; il sito omega, sito
recettoriale benzodiazepinico, modula laffinit del
recettore GABAergico.
I siti recettoriali benzodiazepinici si differenziano in tre
sottopopolazioni: la sottopopolazione omega1 a livello
del cervelletto, la sottopopolazione omega2 a livello del
midollo spinale e la sottopopolazione omega3 a livell dei
tessuti periferici (Langer et al., 1988). Lo zolpidem
possiede elevata affinit per i siti recettoriali omega1,
scarsa per i siti recettoriali omega2, trascurabile per i siti
recettoriali omega3 (Arbilla et al., 1990).
Zolpidem a lento rilascio
Dal confronto fra lelettrocardiogramma ottenuto in
pazienti trattati con zolpidem a lento rilascio (12,5 mg) e
a rilascio immediato (10 mg) emersa una maggiore
attivit sedativa fra la terza e la sesta ora successive
allassunzione del farmaco con la formulazione a lento
rilascio. Non noto se la differenza sia imputabile alla
diversa formulazione farmaceutica e/o alla differenza di
dosaggio (Greenblatt et al., 2005).
La somministrazione di zolpidem a lento rilascio a
pazienti adulti (dose di 12,5 mg, et </= 64 anni) e
pazienti anziani (dose di 6,25 mg, et > 65 anni) affetti
da insonnia ha ridotto il tempo di addormentamento di
circa 10 minuti allinizio dello studio e di 5 minuti dopo 2
settimane di terapia, ha diminuito il numero di risvegli
notturni da 2-3 a meno di 1 nelle prime 6 ore della notte
ed ha aumentato del 2,4-7,2% il rapporto fra tempo
totale di sonno e tempo di permanenza a letto rispetto
al placebo (Soubrane et al., 2005; Roehrs et al., 2005).
La valutazione soggettiva dei pazienti, a fronte di una
riduzione obbiettiva della veglia notturna (WASO, wake
time after sleep onset) del 20-25%, ha indicato un
miglioramento della qualit del sonno pari al 66-71%
(Roth et al., 2006; Roehrs et al., 2005). Lanalisi dei
risultati dei test psicometrici non ha evidenziato sequele
il giorno dopo lassunzione del farmaco (Stanley et al.,
2005; Hindmarch et al., 2006).
In uno studio clinico della durata di 25 settimane, in cui
lo zolpidem a lento rilascio era somministrato al bisogno
(3-7 dosi/settimana), la valutazione dei pazienti (PGI,
Patient Global Impression) stata positiva nell89,8% e
nel 92,3% dei casi, rispettivamente a 12 e 24 settimane
rispetto al 51,4% e 59,7% nel gruppo placebo. Secondo
la valutazione CGI (Clinical Global Impression), la
percentuale di pazienti che hanno indicato un
miglioramento del sonno buono o molto buono
stata pari al 75% alla 12esima settimana e all84,3% alla
24esima settimana (vs 37,1% e 48,1% nel gruppo
placebo). Lassunzione dello zolpidem risultata stabile
su un periodo di 6 mesi (Erma n et al., 2006).
Nei trial clinici, lincidenza di eventi avversi stata pari a
56,9% (vs 51,8% con placebo) nei pazienti adulti e a
38,4% (vs 39,6% con placebo) nei pazienti anziani (et
> 65 anni). Linterruzione precoce del trattamento per
effetti collaterali ha interessato il 3,5% dei pazienti,
soprattutto a causa della sonnolenza (1%) e dei capogiri
(1%); eventi avversi gravi hanno interessato il 2,8% dei
pazienti trattati con zolpidem a lento rilascio el1,7% nel
gruppo placebo (Erman et al., 2006).
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