9.

BPCO (Bigazzi)
Definizione
una malattia frequente, prevenibile e trattabile, caratterizzata da una persistente limitazione al flusso
aereo che solitamente evolutiva. associata ad un'aumentata risposta infiammatoria cronica delle vie
aeree e del polmone a particelle nocive o gas (primo fra tutti il fumo di sigaretta, che agisce
determinando infiammazione delle vie aeree e del polmone). Si pu avere alterazione o solo delle via
aeree o solo del parenchima o di entrambe. Le riacutizzazioni (dopo le quali la funzione respiratoria
non torna mai come prima, ma peggiora progressivamente) e la presenza di comorbidit (patologie
concomitanti come CV o DM) contribuiscono alla gravit complessiva nei singoli pazienti.

Fenotipi di malattia
una sindrome complessa ed eterogenea, che comprende entit nosologiche diverse che hanno in
comune la stessa alterazione funzionale: la limitazione al flusso aereo non completamente reversibile.
A seconda del sovrapporsi di queste tre entit, avremo dei quadri misti. Le entit sono:
1. Bronchite cronica: presenza di tosse cronica produttiva per almeno 3 mesi all'anno per 2 anni
consecutivi in un paziente nel quale sono state escluse altre cause di tosse cronica:
Semplice quando non c' ostruzione
Bronchite cronica ostruttiva, e quindi uno dei quadri di BPCO, quando c' ostruzione al flusso
aereo.
Come caratteristiche anatomo-patologiche vedo la metaplasia delle cellule epiteliali, poi l'iperplasia
delle cellule mucipare, per le cellule infiammatorie sono localizzate nella sottomucosa, e non
nell'avventizia (a differenza dell'asma bronchiale), prevalentemente macrofagi e linfociti T CD8+. Nelle
forme pi gravi di malattia compaiono anche i neutrofili, che nelle forme lievi si trovano solamente nel
lume, mentre nelle fasi pi avanzate compaiono anche in altri strati.
2. Enfisema: abnorme e permanente ingrandimento degli spazi aerei distali ai bronchioli terminali con
distruzione dei setti alveolari in assenza di evidente fibrosi. A seconda della distribuzione della lesione
all'interno dell'acino abbiamo diversi tipi di enfisema, quindi
Centroacinoso dove sono interessate, infatti, le parti centrali degli acini pi vicine ai bronchioli
terminali, formate dai bronchioli respiratori, mentre gli alveoli distali non sono coinvolti. Si
determina cos la coesistenza di spazi aerei normali e di quelli con enfisema nello stesso lobulo.
Panacinare interessato tutto l'acino, quindi sono colpite anche le porzioni distali
Parasettale interessa prevalentemente la parte distale dell'acino. Risulta pi grave nella periferia
dei lobuli, nelle zone vicine alla pleura e lungo i setti connettivali interlobulari. La caratteristica
fondamentale la presenza di molti spazi aerei dilatati.
Irregolare chiamato cos perch l'interessamento dell'acino avviene in maniera irregolare ed
solitamente associato a fenomeni di cicatrizzazione. in genere asintomatica.

Epidemiologia
La prevalenza nella popolazione generale, secondo dati nazionali, sarebbe del 6% risultata
significativamente pi elevata:
- nei fumatori e negli ex-fumatori;
- nei soggetti di et 40 anni;

- negli uomini
La prevalenza ha un picco massimo nei soggetti di et > 60 anni nel sesso maschile, e > 55 anni nel
sesso femminile, quindi occorre una esposizione ai fattori di rischio prolungata.
Nel mondo, secondo dati recenti, la prevalenza di BPCO anche nei non fumatori sarebbe in incremento,
variando dal 3 all'11%.
stimata come 3 causa di morte e 5 malattia pi frequente nel mondo nel 2020, sia per l'aumento
dell'abitudine tabagica, sia per l'incremento della vita media.

Fattori di rischio
-

Ambientali
o Fumo di sigaretta
o Esposizione professionale a polveri organiche o inorganiche
o Inquinamento ambientale interno o esterno
o Infezioni respiratorie
o Nutrizione
- Individuali
o Suscettibilit genetica
o Deficit alfa 2 antitripsina
Nei pazienti non fumatori, noi abbiamo un declino costante del FEV1, di circa 25 mL/anno; nei soggetti
fumatori invece di 50 mL/anno, e l'intervento veramente efficace per prevenire lo sviluppo della
malattia, o ritardarne la progressione, smettere di fumare: se il soggetto smette l'abitudine tabagica
prima dei 45 anni, la perdita di funzione torna ad essere simile al paziente normale, mentre se smette
a 65 anni ormai la qualit di vita del paziente fortemente inficiata.

Patogenesi
Tutte le entit nosologiche hanno in comune l'infiammazione. Quindi i fattori nocivi (fumo di
sigaretta, inquinamento, fattori predisponenti) agiscono determinando l'infiammazione a livello delle
vie aeree conduttive e del parenchima; se per nel soggetto vengono a mancare i fattori protettivi,
ovvero le anti-proteasi e i sistemi anti-ossidanti, le proteasi e lo stress ossidativo determinano
l'instaurarsi della BPCO.
Meccanismo d'azione del fumo: il fumo e altri agenti vanno a infiammare la parete bronchiale, vengono
richiamate cellule infiammatorie, in particolar modo macrofagi e neutrofili, che liberano proteasi,
enzimi capaci di digerire l'elastina e il tessuto connettivale dei setti inter-alveolari, provocando il
danno della BPCO, inoltre stimolano anche la produzione di muco, quindi sono responsabili della
produzione di escreato in questi pazienti; i fili liberati dalla degradazione del tessuto connettivale sono
esposti alle cellule dendritiche, e quindi vengono attivati anche i linfociti T CD8+, che migrano verso la
parete bronchiale, determinando la distruzione dei setti. Nei pazienti affetti da BPCO con bronchite
cronica, quindi con tosse e catarro cronici, se smettono di fumare vediamo che le loro vie aeree sono
comunque infiammate, quindi un meccanismo che si perpetua, perch queste cellule continuano ad
essere attivate dai meccanismi pro-infiammatori; inoltre, i macrofagi determinano l'instaurarsi di
fibrosi, per deposizione di fibre connettivali a livello periferico.

Fisiopatologia
Nellenfisema abbiamo:
- Limitazione cronica del flusso aereo, non completamente reversibile, causata da riduzione della
pressione di ritorno elastico, quindi si tratta di un meccanismo intrinseco.
- Perdita degli attacchi alveolari: gli alveoli sono normalmente uniti alle pareti bronchiali tramite
i setti, quindi ad alti volumi polmonari abbiamo una forza di trazione radiale sulle vie aeree

maggiori, a bassi volumi polmonari invece gli alveoli sono meno distesi, e quindi la trazione
sulle vie aeree inferiore. Se per questi setti vengono distrutti dall'infiammazione, si riduce
questo fenomeno di inter-dipendenza, e quindi i bronchi collabiscono di pi e il flusso si riduce
ulteriormente.
Nella bronchite cronica, invece, abbiamo un interessamento della parete bronchiale, con ostruzione
del lume e produzione di escreato.
Quindi il meccanismo fisiopatologico diverso: il flusso diminuisce perch aumentano le resistenze,
cio il lume bronchiale diventa pi piccolo.
Nell'enfisema prevale il processo distruttivo del parenchima, nella bronchite cronica la flogosi ed il
rimodellamento delle vie aeree di conduzione.

Presentazione di malattia
Il fatto che ci siano queste due entit nosologiche diverse giustifica la presenza di entit cliniche
diverse, cio ho stessi fattori di rischio, stessa patogenesi cio infiammazione, per meccanismi e
lesioni anatomo-patologiche diverse, quindi si traduce in clinica diversa, aspetti radiologici diversi e
aspetti funzionali diversi. Nell'enfisema interessato anche il letto vascolare, cio l'infiammazione
arriva anche a livello vascolare, e ne provoca distruzione, quindi si ha perdita della vascolarizzazione
del polmone. Nella bronchite cronica, invece, si ha una fibrosi perivascolare, e questa una
caratteristica importante perch questi pazienti tendono a sviluppare pi precocemente ipertensione
polmonare e cuore polmonare cronico, perch la ventilazione alterata, in quanto le vie aeree
conduttive sono interessate dal processo infiammatorio, ma la perfusione conservata, quindi il
rapporto ventilazione/perfusione in un bronchitico cronico pi alterato rispetto a quello con
enfisema, in cui ho sia distruzione del parenchima polmonare, ma allo stesso tempo i capillari sono
distrutti, quindi il rapporto ventilazione/perfusione pi conservato. Il bronchitico cronico avr
quindi alterazioni degli scambi gassosi, si svilupper pi facilmente ipossiemia, con il meccanismo
della vasocostrizione ipossica tipica dei vasi polmonari, che determina aumento delle resistenze
polmonari, e quindi ipertensione polmonare, e ipercapnia. Nel paziente invece con enfisema
l'ipertensione polmonare si svilupper pi tardivamente, perch gli scambi gassosi sono relativamente
conservati.

Diagnosi
Innanzi tutto si parte dal sospetto clinico, con paziente con pi di 40 anni, che presenta fattori di
rischio (nel 90% dei casi fumatore o ex fumatore, con esposizione tabagica pi o meno importante;
fattori professionali e inquinanti atmosferici). La sintomatologia inizialmente sfumata: dispnea (pi
o meno importante, sicuramente da sforzo nel paziente con enfisema polmonare, pi importante nel
bronchitico cronico per l'alterazione del rapporto ventilazione/perfusione) e l'escreato, specialmente
la mattina ma anche durante la giornata, indice di infiammazione delle vie aeree. Una volta che
abbiamo il sospetto dobbiamo confermare la diagnosi con un esame strumentale, la spirometria,
perch non esiste BPCO senza che si abbia riduzione del flusso aereo non del tutto reversibile. La
diagnosi si fa facendo il rapporto FEV1/CV, e deve essere inferiore al 5 percentile del valore teorico
predetto (stimato intorno all'88% negli uomini, e 89% nelle donne). Le linee guida GOLD, invece,
considerano il rapporto con la CVF, e quando questo < 70% si ha la patologia ostruttiva.
Al test di reversibilit, un aumento del FEV1 del 12% e di 200 ml rispetto al valore basale, ma che resta
sempre < 80% del valore teorico, indica un deficit ventilatorio di tipo ostruttivo parzialmente
reversibile, mentre se aumenta < 12% o di 200 ml rispetto al valore basale indica deficit ventilatorio
non reversibile.

Fenotipizzazione
Abbiamo detto che non esiste una BPCO senza che ci sia una limitazione del flusso aereo, determinato
da due meccanismi patologici principali: l'incremento delle resistenze
dato da infiammazione e rimodellamento delle vie aeree conduttive, e
la riduzione del ritorno elastico e della forza di interdipendenza,
dovute alla distruzione del parenchima alveolare. Quando uno dei
due meccanismi predomina, abbiamo una diversa manifestazione
della malattia: se il primo, avremo la bronchite cronica, se il secondo
invece enfisema polmonare.
Gi Burrows, nel 1966, studiando le lesioni anatomo-patologiche nei
soggetti deceduti per cause respiratorie, aveva visto che nei pazienti
fumatori affetti da BPCO che erano deceduti, l'enfisema non si era
evoluto allo stesso modo: li aveva divisi in tre gruppi, di cui il gruppo
A aveva il grado pi grave di enfisema, il gruppo B aveva una scarsa
presentazione di enfisema, infine il gruppo X la aveva intermedia.
Inoltre si era accorto che questi tre gruppi avevano una
presentazione clinica diversa: per esempio, nel gruppo A c'erano
pazienti che avevano segni di enfisema polmonare anche a livello
radiologico, tendevano a produrre poco escreato, e raramente
presentavano ipercapnia o cuore polmonare cronico; da un punto
di vista funzionale, tendevano ad avere incremento dei volumi
polmonari statici, quindi la CPT, la CRF e il VR, oltre ad avere una
ridotta perfusione a livello capillare. I pazienti del gruppo B, in cui
da un punto di vista anatomo-patologico la presentazione di
enfisema era scarsa, alla Rx non si vedevano segni di enfisema,
nella storia clinica non avevano avuto tosse produttiva cronica o escreato cronico, sviluppavano
precocemente ipercapnia con ricorrente cuore polmonare, e da un punto di vista funzionale non
avevano un incremento significativo dei volumi polmonari, e preservavano la circolazione capillare. E
infine, quelli del gruppo X, intermedio, avevano caratteristiche di entrambi i gruppi.
1. Sintomi:
- Pazienti con prevalente bronchite cronica: sintomatologia pi importante, con tosse cronica,
escreato cronico, che talvolta pu diventare anche purulento, dispnea anche a riposo (per l'alterato
rapporto ventilazione/perfusione);
- Pazienti con predominante enfisema: tosse scarsa, escreato occasionale e dispnea da sforzo (almeno
inizialmente, dopo anche a riposo).
2. Esame obiettivo:
- Bronchite cronica: aspetto pletorico (alto BMI), segni di cuore polmonare cronico, cianosi delle
mucose, edemi agli arti inferiori, rumori aggiunti all'auscultazione (da ostruzione bronchiale, o
edema polmonare da scompenso);
- Enfisema: aspetto astenico (basso BMI) e cachettico, tachipnoico (perch sono iperinsufflati, il che
va a discapito della capacit respiratoria, quindi per mantenere la ventilazione necessario
aumentare la frequenza), torace a botte, basi polmonari ipomobili (sempre per l'iperinsufflazione, il
diaframma gi a riposo si trova in parte contratto, quindi pu muoversi meno), iperfonesi plessica e
riduzione del rumore respiratorio (perch aumentato il contenuto aereo del polmone),
respirazione a labbra socchiuse (meccanismo di compenso, perch rende pi positiva la pressione a
livello delle vie aeree, che tenderebbero a collabire pi velocemente perch il ritorno elastico del
polmone ridotto).
3. Funzione respiratoria: il paziente con enfisema polmonare presenta un'alterazione maggiore, quindi
una limitazione del flusso aereo pi importante (FEV1, FEV1/CV ridotti), una iperinsufflazione per la
riduzione del ritorno elastico (aumento soprattutto del VR, secondariamente della CFR, meno la CPT),
perdita della superficie di scambio alveolo-capillare perch abbiamo una disfunzione dei setti interalveolari, all'interno dei quali c' la rete capillare (DLCO ridotta).
4. Radiologia:

- Bronchite cronica: componente vascolare pi rappresentata, segni di ispessimento bronchiale

(manicotti peribronchiali), contorno del bronco pi spesso del normale, difficile seguire il decorso
dei vasi dall'ilo alla periferia per il loro decorso tortuoso (perch l'infiammazione colpisce anche la
loro parete), emidiaframmi con curvatura conservata, ombra cardiaca pi ingrandita, soprattutto le
porzioni destre del cuore (segno del secondo arco a sinistra aumentato -> segno di IT polmonare;
ingrandimento dell'AD -> segno di cuore polmonare cronico).
- Enfisema: aumento dello spazio retrosternale con incremento dei volumi polmonari (perch
aumentato il contenuto aereo), il letto vascolare poco rappresentato, sia per l'aumento del
contenuto aereo sia per la distruzione dei capillari, densit polmonare ridotta, aspetto diafano;
emidiaframmi spianati verso il basso (aumento del diametro longitudinale polmonare), coste
rettilinee e assumono decorso quasi parallelo, spazi intercostali aumentati.
5. Vasi polmonari:
- Bronchite cronica: vasi pi tortuosi, appaiono sfumati e segmentati, con differenza tra i vasi pi
centrali e quelli in periferia (pi rimodellati e quindi pi piccoli);
- Enfisema: il processo di distruzione vascolare comporta uno stiramento verso il basso, con maggior
nettezza dei margini e perdita di rami collaterali.
L'esame che meglio caratterizza il paziente con BPCO la TC del torace, che non viene fatta in tutti i
pazienti, in quanto la Rx torace e le prove di funzionalit sono sufficienti a fenotipizzarli, ma l'esame
che riproduce pi fedelmente le alterazioni anatomo-patologiche, in quanto descrive cosa avviene a
livello del lobulo secondario del polmone: si vede se conservata la parte pi centrale del lobulo, con
ispessimento dei bronchi, o c' una distruzione totale del lobulo secondario.
Se mi limito solo a ricavare l'indice di Tiffeneau e il FEV1, due pazienti con diverso fenotipo potrebbero
apparire con la stessa gravit, e quindi essere trattati allo stesso modo, ma se invece faccio le prove
complete andando a valutare i volumi polmonari, vediamo che nell'enfisema i volumi sono aumentati
rispetto al soggetto con prevalente bronchite cronica, perch ho diversi valori di CFR e VR, e ho invece
un valore minore di diffusione alveolo-capillare, perch ho una disfunzione dei setti inter-alveolari,
diversamente dai pazienti con bronchite cronica. Confrontando i volumi polmonari in un paziente
BPCO rispetto a un soggetto normale, vediamo che aumentato il VR, la CFR, leggermente meno la
CPT: tutto questo dovuto alla riduzione del ritorno elastico dell'enfisema polmonare.
Riassunto del percorso diagnostico
- Sospetto diagnostico per la presenza di sintomi o fattori di rischio noti (fumatore o ex fumatore,
esposizione occupazionale);
- Dimostrazione spirometrica di ostruzione al flusso aereo non completamente reversibile;
- Esclusione di altre cause di ostruzione al flusso aereo e diagnostica differenziale (es. allergia);
- Studio dei volumi polmonari per valutare l'eventuale iperinsufflazione;
- Studio dello scambio gassoso mediante la misura della DLCO ed eventualmente EGA (eventuale
ipossiemia e ipercapnia);
- Screening per il defici di 1-antitripsina (pazienti che sviluppano enfisema in et precoce, con
familiarit positiva, o che alla TC sviluppano caratteristiche di enfisema paracinare ai lobi inferiori);
- Studio della funzione cardiaca (come complicanze della bronchite cronica: IT polmonare e cuore
polmonare cronico);
- Accertamento di comorbidit (la BPCO si associa a patologie CV e a DM) e complicanze.
Principali diagnosi differenziali: con patologie che determinano ostruzione non reversibile alle vie
respiratorie:
- Asma bronchiale;
- Scompenso cardiaco (di solito non d un deficit ostruttivo alle prove respiratorie, ma simile alla
BPCO per la sintomatologia, perch il paziente ha dispnea, anche se diversa: soprattutto ortopnea e
fame d'aria);
- Bronchiectasie (che possono dare sempre un quadro ostruttivo);
- Bronchioliti (interessamento delle vie aeree periferiche, soprattutto nel bambino).

Valutazione di gravit
Prima di tutto si misura il rapporto tra FEV1 e CV, poi il paziente avr una forma di gravit crescente a
seconda del FEV1: lieve se 80% teorico, moderata se tra 50 e 80%, grave se tra 30 e 50%, molto
grave se < 30%; ovviamente una malattia pi complessa, e non si pu valutare solamente su questa
base. Tuttavia importante, perch da essa dipende la terapia: se lieve o moderata si useranno
broncodilatatori secondo le linee guida, mentre in pazienti gravi o molto gravi oltre ai broncodilatatori
si daranno gli ICS. Secondo questa modalit, non vengono prese in considerazione le caratteristiche
fisiopatologiche della malattia, e i pazienti vengono trattati tutti allo stesso modo in base alla sola
riduzione del FEV1. Invece importante differenziarli, perch posso personalizzare il trattamento in
base alla storia naturale della malattia.
Quindi si possono differenziare vari fenotipi: se ho un coinvolgimento prevalente delle vie aeree
conduttive avremo la bronchite cronica, mentre se avr un coinvolgimento di tutto l'acino e degli
alveoli avr prevalentemente l'enfisema. Ovviamente ci sono i quadri sfumati, anche perch difficile
avere un paziente con solo enfisema o solo bronchite cronica. Quando i due meccanismi si trovano
bilanciati, abbiamo fenotipi misti, che la presentazione clinica pi frequente.
Negli ultimi anni si cercato di dare spazio non solo alla funzione, ma anche alla clinica del paziente,
quindi valutando i sintomi del paziente, il rischio di riacutizzazione (che si associa a una peggiore
prognosi e ad un aumentato rischio di mortalit) e presenza di comorbidit. Quindi viene valutato il
paziente secondo una scala, chiedendogli quando ha la dispnea, ad esempio per sforzi importanti
(come salire le scale, o camminare a passo svelto) e si assegna un punteggio tanto maggiore quanto pi
grave la dispnea per sforzi minimi. Poi si somministra un questionario che valuta quanto i sintomi
respiratori influiscano sulla qualit di vita: il paziente stesso che d un punteggio, ad esempio se
tossisce spesso, se ha catarro, e il punteggio va da 0 a 5.
Secondo le linee guida GOLD 2011, un paziente per essere definito ad alto rischio deve avere un
numero di riacutizzazioni 2, oppure deve avere un FEV1 molto ridotto (vecchi stadi III-IV GOLD), e fa
parte dei gruppi C e D, che differiscono per i sintomi: quelli del gruppo C hanno risposto al
questionario di gravit con punteggio inferiore a 10, oppure per quanto riguarda la dispnea hanno
avuto un punteggio inferiore a 2, mentre quelli del gruppo D sono pi gravi. Invece i pazienti dei
gruppi A e B sono meno gravi, hanno meno fenomeni di riacutizzazione, e nel gruppo A i sintomi sono
pi lievi.

Riacutizzazioni
Def: evento acuto caratterizzato da un peggioramento dei sintomi respiratori del paziente che va al di
l della variazione giornaliera, e conduce ad una variazione della terapia: antibiotici, ICS, o addirittura
ricovero se molto grave, e in base a ci posso anche definire la gravit della riacutizzazione.
I sintomi che possono dare sono o tosse e variazioni quantitative e/o qualitative (es. purulento)
dell'espettorato, oppure ci sono pazienti, specialmente quelli prevalentemente enfisematosi, che
presentano soprattutto l'affanno, cio la dispnea, senza tosse o catarro. Ci sono anche criteri accessori,
ovvero non detto che si presentino la tosse e l'affanno nel paziente, quindi ci pu essere febbre, una
variazione dell'auscultazione all'EO (ad esempio da ristagno di liquidi nel polmone), oppure un rumore
respiratorio ridotto (per l'iperinsufflazione da dispnea), o edemi declivi, nel paziente scompensato al
cuore destro.
Le riacutizzazioni sono eventi clinici importanti nella storia della BPCO, e la loro frequenza aumenta
con la gravit dell'ostruzione bronchiale, cio i pazienti che hanno FEV1 inferiore sono quelli che
andranno pi facilmente incontro a questi eventi durante la storia naturale della malattia. Frequenti
riacutizzazioni possono comportare il peggioramento dello stato di salute ed un aumento della
mortalit: infatti anche se trattiamo il paziente, non torner mai al livello iniziale, ma ci sar un
peggioramento progressivo ad ogni evento acuto.

Parte delle riacutizzazioni ha eziologia sconosciuta, ma fino al 50% sono legati a una causa infettiva,
nella maggior parte dei casi da batteri (H. influenzae, S. pneumoniae, M.
catarrhalis); anche l'inquinamento atmosferico pu essere causa di
riacutizzazione.
Da questo grafico si osserva che aumentando il numero di
riacutizzazioni, maggiore il rischio di morte, infatti i pazienti che
presentano 3 o pi riacutizzazioni in un anno hanno una sopravvivenza
minore di quelli che ne hanno 1-2 o nessuna.

Mortalit
Ovviamente si calcola in base alla gravit, e in particolare si vede che la sopravvivenza a 5 anni
diminuisce in seguito a ricovero ospedaliero. legata per lo pi alle complicanze della BPCO nelle
forme pi gravi, e ad alcune comorbidit nelle forme lievi e moderate di malattia.
Le cause di morte nei pazienti con BPCO sono 35% respiratorie (insufficienza respiratoria), 27%
cardiache, 21% da neoplasie polmonari.
Le comorbidit sono quelle malattie che noi troviamo in pazienti con BPCO che possono essere concausali, cio condividere fattori di rischio (es. fumo di sigaretta), complicanti, con effetto sistemico,
oppure concomitanti, senza relazione causa-effetto dimostrata con BPCO, ma sembra che ci sia una
prevalenza maggiore rispetto alla popolazione generale.
Malattie associate: patologie CV (IMA, scompenso cardiaco, vasculopatie periferiche), osteoporosi,
infezioni respiratorie, sindromi ansioso-depressive, diabete, neoplasie polmonari.
Effetti sistemici della BPCO: perdita di peso, malnutrizione, disfunzione dei muscoli scheletrici con
anche flogosi sistemica.
Studi recenti hanno evidenziato che tutte queste comorbidit potrebbero condividere gli stessi fattori
patogenetici con la BPCO, cio la flogosi sistemica. Nei pazienti con BPCO nel sangue troviamo
aumentati i markers tipici dell'infiammazione, cio la PCR, il TNF, le IL-6 e 8; inoltre si visto che si
trova una prevalenza elevata nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca.