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Febbre tifoide
Di Larry M. Bush , MD, FACP, Charles E. Schmidt College of Medicine, Florida Atlantic University;
Maria T. Vazquez-Pertejo , MD, FACP, Wellington Regional Medical Center
Revisionato/Rivisto apr 2022
La febbre tifoide è una malattia sistemica provocata dai batteri Gram-negativi del sierotipo Typhi di Salmonella enterica
(S. Typhi). I sintomi sono rappresentati da febbre alta, prostrazione, dolore addominale e un rash rosato. La diagnosi è
clinica e confermata dagli esami colturali. La terapia è costituita da ceftriaxone, ciprofloxacina o azitromicina.

(Vedi anche Panoramica sulle infezioni da salmonella.)

Negli Stati Uniti, il tifo non è frequente e si verifica soprattutto tra i viaggiatori di ritorno da regioni endemiche. In
tutto il mondo, circa 11-21 milioni di casi si verificano ogni anno (1).

Riferimento generale

1. World Health Organization (WHO): Fact sheet: Typhoid. Consultato il 14/03/2022.

Trasmissione
L'uomo è l'unico ospite e riserva naturale. I bacilli tifoidi vengono liberati nelle feci dei portatori asintomatici e nelle
feci o urine dei soggetti con malattia attiva. L'infezione è trasmessa attraverso ingestione di cibo o acqua
contaminati da feci. Un'inadeguata igiene dopo la defecazione può disseminare S. Typhi nella comunità attraverso
acqua o cibo contaminati. Nelle aree endemiche in cui le misure sanitarie sono generalmente inadeguate, l'S. Typhi
si trasmette più frequentemente con l'acqua che con il cibo. Nelle zone in cui le misure sanitarie sono generalmente
adeguate, la trasmissione è principalmente da cibo che è stato contaminato durante la preparazione da portatori
sani. Le mosche possono trasportare i germi dalle feci al cibo.

Occasionalmente è stata documentata anche una trasmissione per contatto diretto (via oro-fecale) tra i bambini
durante il gioco e tra gli adulti durante i rapporti sessuali. Raramente, anche il personale sanitario che non ha
osservato strette precauzioni di isolamento di tipo enterico, ha contratto la malattia cambiando la biancheria sporca
di pazienti infetti.

Il microrganismo penetra nel corpo attraverso il tratto gastrointestinale e diffonde al flusso sanguigno attraverso i
vasi linfatici. È necessaria l'ingestione di un gran numero di S. Typhy per superare l'acidità gastrica. Una bassa acidità
gastrica, che è comune tra le persone anziane e tra le persone che usano farmaci che sopprimono l'acido, può
ridurre notevolmente la dose infettiva. Nei casi gravi si possono verificare ulcerazioni, emorragie e perforazioni
intestinali.

Stato di portatore di Salmonella

Circa il 3% dei pazienti non trattati, definito come portatore enterico cronico, alberga il microrganismo nella colecisti
e lo diffonde nelle feci per > 1 anno. Alcuni portatori non hanno alcuna anamnesi di malattia clinicamente evidente.
La maggior parte dei 2000 portatori stimati degli Stati Uniti è costituita da donne di età avanzata con colecistopatia
cronica. In alcuni pazienti con febbre tifoide o nefrolitiasi, l'uropatia ostruttiva secondaria alla schistosomiasi può
predisporre alla condizione di portatore urinario.

I dati epidemiologici indicano che i portatori di S. typhi sviluppano cancro del tratto epatobiliare con maggiore
probabilità rispetto alla popolazione generale.

Sintomatologia della febbre tifoide

Per la febbre tifoide, il periodo di incubazione (di solito di 8-14 giorni) è di durata inversamente proporzionale al
numero di germi ingeriti. L'esordio è graduale, con febbre, cefalea, artralgia, faringite, stipsi, anoressia e dolore e
dolorabilità addominale. I sintomi meno frequenti comprendono disuria, tosse non produttiva ed epistassi.

Senza trattamento, la temperatura sale gradualmente per un periodo di 2-3 giorni, rimane elevata (solitamente
intorno a 39,4-40° C) per altri 10-14 giorni e poi scende gradualmente alla fine della terza settimana, per raggiungere
livelli normali alla quarta settimana. La febbre prolungata si associa spesso a bradicardia relativa e a uno stato di
prostrazione. Nei casi più gravi sono presenti anche sintomi a carico del sistema nervoso centrale, come delirium,
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stupor e coma. Nel 10-20% circa dei pazienti compaiono sulla cute di addome e torace durante la seconda settimana
macchie isolate di colorito roseo che scompaiono alla digitopressione (macchie rosacee), che si risolvono in 2-5
giorni.

Di riscontro frequente sono splenomegalia, leucopenia, anemia, alterazione dei test di funzionalità epatica,
proteinuria e una lieve coagulopatia da consumo. Possono verificarsi anche colecistite acuta ed epatite.

Febbre tifoide (macchie rosa)

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Nel 10-20% circa dei pazienti con febbre tifoide, macchie rosacee (lesioni isolate, di colore rosa, sbiadite; frecce)
compaiono raggruppate sul torace e sull'addome, generalmente durante la seconda settimana dell'infezione.

Immagine per gentile concessione di Charles N. Farmer, Armed Forces Institute of Pathology, via the Public Health
Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.

Nella fase tardiva della malattia, quando predominano le lesioni intestinali, si può manifestare una diarrea florida e
le feci possono contenere sangue (occulto nel 20% dei pazienti, evidente nel 10%). Nel 2% circa dei pazienti si verifica
un sanguinamento grave nel corso della terza settimana, con un tasso di mortalità del 25% circa. Una crisi di
addome acuto con leucocitosi nel corso della terza settimana può indicare perforazione intestinale, che di solito
interessa la parte distale dell'ileo e si verifica nell'1-2% dei pazienti.

La polmonite può svilupparsi tra la 2a e la 3a settimana e può essere provocata da un'infezione pneumococcica
secondaria, sebbene la stessa S. Typhi possa causare anche polmonite. La batteriemia porta talvolta ad infezioni
focali come osteomielite, endocardite, meningite, ascessi dei tessuti molli, glomeruliti, o interessamento del tratto
genitourinario.

La diagnosi di febbre tifoide può essere ritardata in caso di presentazioni atipiche, come polmonite, febbre isolata o,
molto di rado, sintomi compatibili con infezione delle vie urinarie.

Il periodo di convalescenza può durare diversi mesi.

Nell'8-10% dei pazienti con febbre tifoide non trattati, si possono verificare recidive con comparsa, circa 2 settimane
dopo la defervescenza, di sintomatologia simile a quella della sindrome clinica iniziale. Per ragioni non ancora
chiarite, la terapia antibiotica nella fase iniziale della malattia aumenta l'incidenza di recidive febbrili del 15-20%. Se
gli antibiotici vengono nuovamente somministrati in fase di recidiva, la febbre scompare rapidamente, a differenza
della lenta defervescenza che si verifica durante la malattia primaria. Talvolta può verificarsi una 2a recidiva.

Diagnosi della febbre tifoide

Esami colturali

Altre infezioni che causano una manifestazione simile a quella della febbre tifoide comprendono altre infezioni da
Salmonella, le più importanti rickettsiosi, leptospirosi, tubercolosi disseminata, malaria, brucellosi, tularemia, epatite
infettiva, psittacosi, infezione da Yersinia enterocolitica e linfoma.
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Devono essere effettuate colture di sangue, feci e urine. Poiché la resistenza ai farmaci risulta essere frequente, è
fondamentale eseguire il test di sensibilità agli antibiotici. Il test di screening per la suscettibilità all'acido nalixidico
non è raccomandato perché non prevede in modo più affidabile la suscettibilità alla ciprofloxacina. Le emocolture
sono in genere positive solo durante le prime 2 settimane di malattia, ma le coprocolture si positivizzano solo tra la
3a e la 5a settimana. Se queste colture sono negative e il sospetto di febbre tifoide è forte, la coltura da un
campione bioptico di midollo osseo può rivelare il microrganismo.

I bacilli tifoidei contengono antigeni O e H che stimolano l'ospite a produrre i corrispondenti anticorpi. Un aumento
di 4 volte del titolo di anticorpi anti-O e anti-H in campioni prelevati a 2 settimane di distanza l'uno dall'altro
suggerisce un'infezione da S. Typhi (test di Widal). Tuttavia, questo test ha solo una moderata sensibilità (70%) e una
scarsa specificità; molti ceppi di Salmonella non tifoidi mostrano reazioni crociate, e la cirrosi epatica produce falsi
positivi.

Prognosi della febbre tifoide

Senza antibiotici, la mortalità è circa del 12%. Con un'immediata terapia, il tasso di mortalità è dell'1%. La maggior
parte dei decessi si verifica nei pazienti malnutriti, nei lattanti e negli anziani.

Stupor, coma o shock sono indizi di malattia grave e di prognosi infausta.

Le complicanze si riscontrano soprattutto nei pazienti non trattati o trattati tardivamente.

Trattamento della febbre tifoide

Ceftriaxone

Talvolta un fluorochinolone o un'azitromicina

La resistenza agli antibiotici è comune ed in continuo aumento soprattutto nelle aree endemiche, per cui il test di
sensibilità deve guidare la selezione del farmaco.

In generale, gli antibiotici preferiti comprendono

Ceftriaxone 1 g IM o EV ogni 12 h (da 25 a 37,5 mg/kg nei bambini) per 14 giorni

Diversi fluorochinolonici (p. es., ciprofloxacina 500 mg per via orale 2 volte/die per 10-14 giorni, levofloxacina
500 mg per via orale o EV 1 volta/die per 14 giorni, moxifloxacina 400 mg per via orale o EV 1 volta/die per 14
giorni)
Il cloramfenicolo 500 mg per via orale o EV ogni 6 h è tuttora ampiamente utilizzato, ma la resistenza è in aumento.

I fluorochinolonici possono essere somministrati ai bambini, ma è richiesta cautela. Per i ceppi resistenti al
fluorochinolone, si può provare azitromicina 1 g per via orale al giorno 1, quindi 500 mg 1 volta/die per 6 giorni. I
tassi di resistenza alle terapie alternative (p. es., amoxicillina, trimetoprim/sulfametossazolo) sono elevati, quindi
l'uso di questi farmaci dipende dalla sensibilità in vitro.

I corticosteroidi possono essere aggiunti agli antibiotici per trattare il grave stato tossico. In genere si ottengono la
defervescenza e il miglioramento clinico. È in genere sufficiente somministrare 20-40 mg per via orale 1 volta/die di
prednisone (o di un farmaco equivalente) per i primi 3 giorni di terapia. Dosi più alte di corticosteroidi
(desametasone 3 mg/kg EV all'inizio, seguito da 1 mg/kg EV ogni 6 h per complessive 48 h) si usano nei pazienti con
delirium, coma o shock marcati.

La nutrizione deve essere mantenuta con pasti frequenti. Durante il periodo febbrile i pazienti sono solitamente
tenuti a riposo a letto. I salicilati (che possono provocare ipotermia e ipotensione), così come i lassativi e i clisteri
devono essere evitati. La diarrea si può controllare con una dieta liquida; può essere temporaneamente necessaria
una nutrizione parenterale. Può rendersi necessaria una terapia di reintegrazione idro-elettrolitica e trasfusionale.

La perforazione intestinale e la peritonite associata necessitano di un trattamento chirurgico e di una terapia

antibiotica ad ampio spettro e di una copertura contro i Gram-negativi e anti-Bacteroides fragilis.

Le recidive si trattano come la malattia iniziale anche se la terapia antibiotica difficilmente deve essere protratta per
Le recidive si trattano come la malattia iniziale, anche se la terapia antibiotica difficilmente deve essere protratta per
> 5 giorni.

I pazienti vanno notificati alle autorità sanitarie locali e bisogna proibire loro la manipolazione dei cibi fino a quando
non venga provato che sono liberi dal microrganismo. Bacilli tifoidi possono essere isolati dalle feci fino a 3-12 mesi
dopo la malattia acuta nei soggetti che non diventano portatori. Successivamente, per escludere uno stato di
portatore, bisogna attendere che 3 coprocolture consecutive eseguite a 1 mese l'una dall'altra diano un risultato
negativo.

Portatori
Ai portatori con normali vie biliari si devono somministrare antibiotici. La percentuale di guarigione è circa l'80% con
amoxicillina, trimetoprim/sulfametossazolo, o ciprofloxacina per 4-6 settimane.

In alcuni portatori con patologia colecistica l'eradicazione viene raggiunta con trimetoprim/sulfametossazolo e
rifampicina. In altri casi, è efficace la colecistectomia con 1-2 giorni di terapia antibiotica preoperatoria da continuare
per 2-3 giorni dopo l'intervento. Tuttavia la colecistectomia non garantisce l'eliminazione dello stato di portatore,
probabilmente a causa di focolai residui di infezione nell'albero epatobiliare.

Prevenzione della febbre tifoide

L'acqua potabile deve essere purificata e le acque reflue devono essere smaltite in maniera efficace.

I portatori cronici devono evitare di maneggiare i cibi e non devono essere impiegati per accudire pazienti o bambini
fino a che essi non si dimostrano liberi dal microrganismo; come precauzione si devono implementare idonee
misure di isolamento dei pazienti. È importante avere un'attenzione particolare per le precauzioni enteriche.

I viaggiatori in aree endemiche devono evitare l'ingestione di vegetali a foglia crudi, di altri cibi conservati o serviti a
temperatura ambiente, e di acqua non depurata (compresi i cubetti di ghiaccio). L'acqua, a meno che non si sia certi
della sua purezza, va bollita o clorata prima di essere bevuta.

Vaccinazione
È disponibile un vaccino tifoide per via orale, vivo attenuato (ceppo Ty21a); è usato per i viaggiatori delle regioni
endemiche e ha un'efficacia del 70% circa. Può anche essere preso in considerazione per i contatti domestici o altri
stretti contatti dei portatori.

Il vaccino Ty21a deve essere somministrato per via orale a giorni alterni per un totale di 4 dosi, il ciclo deve essere
completato ≥ 1 settimana prima del viaggio. Un richiamo è richiesto dopo 5 anni per le persone che rimangono a
rischio. Il vaccino deve essere ritardato di > 72 h dopo che i pazienti hanno assunto qualsiasi antibiotico e non deve
essere utilizzato con il farmaco antimalarico meflochina. Siccome il vaccino contiene microrganismi vivi di S. Typhi,
esso è controindicato nei pazienti immunocompromessi. Negli Stati Uniti, il vaccino Ty21a non è utilizzato per i
bambini < 6 anni.

Un'alternativa è il vaccino polisaccaridico capsulare (ViCPS), IM dose singola, somministrato ≥ 2 settimane prima del
viaggio. Questo vaccino ha un'efficacia del 64-72% ed è ben tollerato, ma non è usato nei bambini < 2 anni. Per le
persone che rimangono a rischio, un richiamo è necessario dopo 2 anni.

Punti chiave

La febbre tifoide si sviluppa a livello enterico e provoca febbre e altri sintomi organici (p. es., mal di
testa, artralgia, anoressia, dolore addominale e infiammazione); più tardi nel corso della malattia,
alcuni pazienti sviluppano gravi diarree, a volte emorragiche e/o una caratteristica eruzione cutanea
(macchie rosa).

La batteriemia occasionalmente causa infezioni focali (p. es., osteomielite, endocardite, meningite,
ascessi dei tessuti molli e glomeruliti).

Lo stato di portatore cronico si manifesta in circa il 3% dei pazienti non trattati; essi albergano i
microrganismi nella colecisti e li diffondono nelle feci per > 1 anno.

Diagnosticare per mezzo di emocolture e coprocolture; poiché la resistenza ai farmaci è comune, il

test di sensibilità risulta essenziale.

Trattare con ceftriaxone, un fluorochinolone o azitromicina, seguendo i risultati del test di sensibilità;
i corticosteroidi possono essere somministrati per attutire i sintomi gravi.

Somministrare ai portatori un corso prolungato di antibiotici; talvolta è necessaria la colecistectomia.

I pazienti vanno notificati alle autorità sanitarie locali e bisogna proibire loro la manipolazione dei cibi
fino a quando non venga provato che sono liberi dal microrganismo.

La vaccinazione può essere appropriata per alcuni viaggiatori in regioni endemiche.

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