LE INFEZIONI CONNATALI

Profilassi e Terapia

Palermo, 7-8 febbraio 2003

Ospedale Buccheri La Ferla BF Palermo Dipartimento Materno Infantile Dir.: G.Vegna Unit Operativa Ostetricia M.Sorrentino, E.Assennato, M.Catania, C.Garofalo, M.C.Pandolfo, R.Piro

Toxoplasmosi

La toxoplasmosi una zoonosi causata dal Toxoplasma gondii, un protozoo intracellulare obbligato Nellepitelio intestinale del gatto il Toxoplasma pu svolgere sia il ciclo asessuato che il ciclo sessuato della riproduzione Dal ciclo sessuato derivano i gameti ; questi unendosi formano le oocisti. eliminate con le feci del gatto circa due settimane dopo linfezione acuta.

Toxoplasmosi
Le oocisti appena emesse con le feci non sono infette ma lo diventano da un periodo di 1-21 giorni, dando origine per sporulazione a 2 sporocisti contenenti ciascuna 4 sporozoiti.

Le oocisti possono resistere a lungo nel terreno e rappresentano il serbatoio tellurico dellinfezione.

Toxoplasmosi
Quando loocisti viene ingerita da un animale si liberano le forme asessuate (trofozoiti) che penetrano nella mucosa intestinale e si diffondono nellorganismo tramite la circolazione ematica e linfatica.

I trofozoiti penetrano nelle cellule e si moltiplicano, provocando infine la rottura della cellula ospite e la disseminazione dei parassiti nelle cellule adiacenti.

Toxoplasmosi

Nessun tessuto immune dalla colonizzazione parassitaria, e lintensit della parassitemia influenza la probabilit e la severit della malattia. Con la comparsa degli anticorpi circolanti la proliferazione dei trofozoiti si arresta, ed essi scompaiono dai tessuti con leccezione della retina e delle cellule gliali del sistema nervoso centrale. Le forme cistiche cominciano ad apparire 8 giorni dopo linfezione sostituento i focolai parassitari, e possono essere riscontrate a livello di muscoli , mucosa intestinale , utero, reni, cervello e polmone. Le cisti tessutali permangono nel soggetto infettato per tutta la vita e , sebbene vengano considerate forme silenti, sono probabilmente responsabili delle riattivazioni dellinfezione.

Infezione da Toxoplasma
Luomo pu infettarsi

ingerendo direttamente le oocisti presenti nel terreno,

mediante ortaggi crudi mal lavati o per scarsa igiene delle mani, alimentandosi con carne cruda o poco cotta di animali infetti, mediante contatto con materiale infetto e penetrazione del parassita attraverso soluzioni di continuo della cute , soprattutto nel personale di laboratorio. molto importante rimane poi il contatto diretto con i gatti; le oocisti emesse dai gatti con le feci resistono a lungo nei terreni umidi, mentre la loro sopravvivenza breve se il terreno esposto al sole o se si tratta di pavimentazione domestiche e superfici urbane. Linfezione nella donna gravida decorre per lo pi in modo asintomatico

Trasmissione materno-fetale
Linfezione pu essere trasmessa dalla madre al feto attraverso linfezione transplacentare. Questo si verifica, almeno nei soggetti con sistema immunitario integro, solo nel caso della primo-infezione; nella reinfezione infatti le forme vegetative liberate dalle oocisti attivate vengono bloccate dagli anticorpi materni. Linfezione congenita da toxoplasmosi rappresenta circa il 33% di tutte le infezioni trasmesse per via verticale. Lincidenza di toxoplasmosi congenita di 3-6 casi per 1.000.

Toxoplasmosi congenita
La percentuale di trasmissione fetale aumenta dal 20% nel 1 trimestre al 54% nel 2 al 64% nel 3

Queste differenze sembrano dovute al diverso spessore della placenta nelle varie fasi della gravidanza
La gravit del danno fetale direttamente proporzionale allet gestazionale al momento dellinfezione:

Quanto pi precoce linfezione gravidica tanto pi grave sar il danno fetale

Toxoplasmosi congenita
Rischio di infezione I trimestre 6% II trimestre 40% III trimestre 72% Manifestazioni cliniche 61% 25% 9%

Toxoplasmosi congenita
Infezione nel I trimestre Infezione nel II trimestre Infezione nel III trimestre aborto o morte fetale idrocefalo , calcificazioni cerebrali, corioretinite e convulsioni forme acute poliviscerali

Infezione nelle fasi il neonato potr nascere apparentemente terminali della gravidanza sano , ma portatore di una forma latente di toxoplasmosi che si potr manifestare a distanza di mesi od anni sotto forma di lesioni discrete a carico dellocchio (corioretiniti recidivanti) o del SNC ( ritardi mentali , disturbi comportamentali).

Diagnosi
La diagnosi di infezione congenita si basa su: test diagnostici diretti coltura cellulare, amplificazione del gene B1 del Toxoplasma ( Polymerase Chain Reaction) -test diagnostici indiretti - IFA (immunofluorescenza indiretta), ELISA (IgA, M, G), ISAGA (immunoassorbimento per IgM), Western-blot, test di avidit per le IgG.

Prevenzione
prevenire linfezione da oocisti secrete dai gatti
lavare

la frutta e gli ortaggi prima del consumo prevenire il contatto di mosche e scarafaggi con il cibo disinfettare la lettiera del gatto con acqua bollente utilizzare guanti durante il giardinaggio
cuocere

prevenire linfezione da carni, uova e latte

bene la carne non toccare le mucosa di bocca o occhi mentre si maneggia la carne cruda cuocere le uova non bere latte non pastorizzato
prevenire

Prevenire linfezione del feto

linfezione materna identificare le donne a rischio con test di screening trattare le donne infette identificare il feto infetto con ecografia e amniocentesi non prelevare prodotti ematici da donatori sieropositivi per riceventi sieronegativi.

Prevenire linfezione da trasfusione di sangue o da trapianto dorgano

Terapia materna

E dimostrato che la terapia materna riduce fino al 60% la trasmissione fetale. Nel sospetto di infezione deve essere instaurata terapia materna con spiramicina (900.000.000 UI/die)

Il passaggio transplacentare del farmaco piuttosto limitato .La terapia deve essere eseguita dal momento della diagnosi e fino al momento del parto tranne nei casi in cui si ha uninfezione fetale certa.

Terapia materna
Dopo il primo trimestre di gravidanza se infezione certa pirimetamina (25-50 mg/die) + sulfadiazina (2-3 g/die) per 21 giorni, alternati a cicli di 21 giorni con spiramicina fino al parto. Per evitare la depressione midollare viene associata terapia con acido folinico (25-50 mg 3 volte alla settimana)

TOXOPLASMOSI
Donna non gravida Suscettibilit in gravidanza iniziale Sierologia Sierologia mensilmente ed illustrare le misure di profilassi Amniocentesi per PCR ed ecografie seriate Opzione dell'interruzione di gravidanza per anomalie severe all'ecografia Pirimetamina-sulfamidici in caso di infezione fetale all'amniocentesi

Sieroconversione 3-24 settimane

Spiramicina Sieroconversione dopo le Amniocentesi per PCR ed ecografie seriate 24 settimane Pirimetamina-sulfamidici in caso di infezione fetale allamniocentesi

INFEZIONE RUBEOLICA

Il virus della rosolia un membro della famiglia dei TOGAVIRUS Linfezione avviene tramite la mucosa delle vie respiratorie superiori. Il periodo dincubazione dura da 2 a 3 settimane. La viremia si sviluppa dopo 5/7 giorni e dura fino alla comparsa di anticorpi circa al 13/15 giorno. Dopo che il rash appare, il virus rimane identificabile solo nel nasofaringe, dove pu persistere per svariate settimane. In circa il 25% dei casi linfezione primaria subclinica.

Epidemiologia

Il virus della rosolia si trova in tutto il mondo. Linfezione avviene lungo tutto lanno, con una punta di incidenza in primavera. Si verificano epidemie ogni 6/10 anni, pandemie esplosive ogni 20/25 anni. Linfezione trasmessa per via respiratoria Luso del vaccino ha eliminato la rosolia epidemica negli U.S.A.

ROSOLIA POSTNATALE

Prevenzione e Controllo

Vaccini di virus vivi attenuati I bambini vaccinati non rappresentano minaccia alle madri suscettibili e incinte. Al contrario, bambini non immunizzati possono portare a casa wild-virus e trasmetterlo a elementi familiari suscettibili. Il vaccino induce immunit nel 95% dei riceventi e dura per almeno dieci anni. Il vaccino sicuro e causa pochi effetti collaterali. Il virus del vaccino della rosolia pu attraversare la placenta ed infettare il feto, tuttavia non teratogeno. stato sostenuto che, dal momento che limmunit potrebbe sparire nei soggetti vaccinati da bambini, le donne incinte possono essere a rischio dinfezione. Quindi stata proposta la vaccinazione di ragazze in et prepuberale e di donne nellimmediato periodo post-parto.

ROSOLIA POSTNATALE
Terapia

La rosolia una malattia lieve ed autolimitata e non c cura specifica. La rosolia diagnosticata in laboratorio nei primi 3/4 mesi di gravidanza quasi uniformemente associata con linfezione fetale. Le immunoglobuline iniettate nella madre non proteggono il feto contro linfezione della rosolia perch, di solito, non vengono somministrate abbastanza presto da prevenire la viremia.

SINDROME RUBEOLICA CONGENITA

La viremia materna associata allinfezione di rosolia durante la gravidanza pu portare allinfezione della placenta e del feto. Linfezione pu portare a sviluppo di organi ipoplastici e degeneri, manifestando anomalie strutturali del neonato. Il momento della comparsa dellinfezione fetale determina il grado degli effetti teratogeni. In generale, prima avviene linfezione durante la gravidanza, pi grande il danno al feto.

Calendario embriologico
3- 7 settimana di gestazione 5- 8 settimana di gestazione 6 - 9 settimana di gestazione occhio cuore cavo orale

7 - 10 settimana di gestazione orecchio interno dopo la 18 settimana di gestazione le anormalit sono rare

Linfezione con rosolia pu anche portare a morte del feto o ad aborti spontanei. Alla nascita, il virus facilmente rintracciabile nelle secrezioni faringee, in vari organi, nel fluido cerebrospinale, nellurina e in tamponi rettali. Lescrezione del virus pu durare fino a 12/18 mesi dopo la nascita, ma il suo livello decresce gradualmente con let.

CLINICA

Le caratteristiche cliniche della Sindrome Congenita della rosolia sono raggruppabili in tre grosse categorie:

effetti transitori sul bambino manifestazioni permanenti che possono essere presenti alla nascita o divenire evidenti durante il primo anno di vita; anormalit dello sviluppo che compaiono e progrediscono durante linfanzia e ladolescenza.

SINDROME CONGENITA DELLA ROSOLIA

CLINICA

I difetti permanenti pi comuni sono :

patologie congenite cardiache (perviet del dotto di Botallo, stenosi polmonare ed aortica, stenosi della valvola polmonare, difetti ai setti atriali o ventricolari), totale o parziale cecit (cataratta, glaucoma, corioretinite), deficit neurosensoriali La manifestazione pi comune della Sindrome Congenita il ritardo mentale. Il 20% dei bambini infettati da rosolia congenita muoiono alla nascita. Sorprendentemente, alcuni neonati infettati appaiono normali alla nascita ma manifestano anormalit successivamente.

ROSOLIA
Donna non gravida Suscettibilit in gravidanza iniziale Sieroconversione 3-12 settimane Sierologia ed eventuale vaccinazione

Sierologia mensile

possibilit

di interruzione volontaria della gestazione Possibilit di CVS per PCR Dopo 15 settimane PCR su liquido amniotico

Sieroconversione PCR su liquido amniotico e/o su sangue fetale (dopo 13-24 settimane 22 sett). Sierologia su sangue fetale Ecografia di II livello ed ecocardiografia fetale

Sieroconversione Sconsigliata la diagnosi prenatale per la bassa dopo le incidenza di infezione fetale 24 settimane

CITOMEGALOVIRUS caratteristiche del virus

Il citomegalovirus un membro della famiglia degli degli herpesvirus che includono:
1. 2.

3.
4.

Il virus dellherpes simplex tipo 1 Il virus dellherpes simplex tipo 2 Il virus Varicella Zoster Il virus di Epstein-Barr

CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION (CDC)

Il citomegalovirus (CMV) distribuito in tutte le aree geografiche e in tutti i gruppi socioeconomici

Linfezione da CMV maggiormente diffusa nei paesi in via di sviluppo e nelle aree a basso livello socioeconomico Negli USA risultano infetti dal 50 all85% degli adulti sopra a i 40 anni Il CMV anche il virus pi frequentemente trasmesso verticalmente prima della nascita

CITOMEGALOVIRUS caratteristiche del virus

Linfezione da CMV virus pu essere diffusa con i liquidi corporei di ogni persona precedentemente infettatata. Il virus si trova pi comunemente nei seguenti fluidi: 1. Urina 2. Sangue 3. Saliva 4. Lacrime 5. Liquido seminale La disseminazione del virus pu avvenire con intermittenza, senza segni evidenti, e senza causare sintomi.

Per acquisire linfezione necessario uno stretto o prolungato contatto con con una persona che diffonda CMV

Prevenzione:Il semplice lavaggio delle mani efficace nel

rimuovere il virus dalle mani.

CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION (CDC) Se per la maggior parte delle persone che acquisiscono il virus dopo la nascita non ci sono conseguenze a lungo termine, linfezione da CMV importante per certe categorie di pazienti ad alto rischio: 1. il feto durante la gravidanza 2. Persone che lavorano con bambini 3. Persone immunodepresse 1. Pazienti riceventi trapianti dorgano 2. Pazienti infetti con il virus HIV

Trasmissione materno-fetale
Il CMV costituisce la pi frequente causa di infezione congenita del neonato In una indagine condotta in Italia nel 1997 la sieroprevalenza per CMV stata del 71%, con il 2,3% di sieroconversione in gravidanza e lo 0,6% di infezione fetale. ( Natali A, Chezzi C, Montali S, Dieci E, Medici MC, Valcavi P. Cytomegalovirus
infection in an Italian population: antibody prevalence, virus excretion and maternal transmission.New Microbiol 1997;20:123).

Trasmissione materno-fetale
Linfezione congenita pu essere la conseguenza:

di uninfezione primaria (40-50%) di una reinfezione (<1%) di infezione conseguente a trasmissione perinatale (35%)

linfezione si verifica nel 25-50% dei neonati che vengono in contatto con le secrezioni vaginali infette al momento del parto e nel 30% dei nati da madre infetta allattati al seno.

Danni fetali
Infezione primaria

il 30-40% delle donne trasmette il virus al proprio feto il 10% di questi feti infetti andr incontro alla nascita a morte o a gravi sequele cerebrali con ritardo mentale
Del restante 90% dei feti infetti che sono per asintomatici alla nascita, il 5-15% svilupper lInfezione congenita sintomatica
L epoca gestazionale alla quale avviene linfezione materna non influisce sullincidenza della trasmissione verticale ma, probabilmente, sulla gravit delle sequele: la maggior parte dei neonati sintomatici nascono da donne che hanno contratto la primo-infezione nel I trimestre

Anomalie intrauterine ecograficamente accertabili

ritardo di crescita intrauterina (IUGR) microcefalia calcificazioni cerebrali ventricolomegalia ascite iperecogenicit delle anse intestinali cardiomegalia epato-splenomegalia

Tali anomalie, se presenti nei feti a rischio di trasmissione verticale, rappresentano un segno quasi certo di infezione fetale. Al contrario, la loro assenza non esclude assolutamente la presenza del virus nel distretto fetale.

Infezione congenita sintomatica

Alla nascita epatomegalia con alterazione degli indici di funzionalit epatica splenomegalia piastrinopenia con petecchie e porpora
I bambini sintomatici alla nascita presenteranno: Il 50% sordit, il 70% microcefalia il 61% deficit mentale, il 40%difetti nella dentizione e carie il 35% problemi neuromuscolari, il 22% corioretinite o atrofia ottica, 1% calcificazioni celebrali che quando presenti si accompagnano a ritardo mentale ed occasionalmente ad idrocefalo

Indicazioni alla diagnosi prenatale di infezione da CMV

Solo ripetuti prelievi in donne IgG-negative riescono ad identificare uneventuale sieroconversione durante la gravidanza Laltra indicazione costituita dal riscontro ecografico di alcune anomalie fetali che pi spesso sono associate ad infezione da CMV lamniocentesi pu essere eseguita dopo eseguita dopo le 20-21 settimane sia lisolamento del virus sul liquido amniotico da coltura che la PCR hanno mostrato unaccuratezza diagnostica elevata Allo stato attuale, solo il riscontro ecografico di anomalie fetali (ascite, calcificazioni cerebrali, iperecogenicit delle anse intestinali, ecc.) rappresenta un segno pressoch certo di compromissione severa feto-neonatale.

Profilassi dellinfezione da CMV in gravidanza

Vaccinazione delle donne non gravide CMV negative

Un vaccino contenente virus vivo attenuato (Towne) stato utilizzato in pazienti a rischio (AIDS e trapiantati), conferendo unimmunit sovrapponibile a quella post-infezione.

Vaccinazione con frazioni glicoproteiche di superficie del virus

Raccomandazioni per le gravide verso linfezione da CMV

Durante la gravidanza praticare buona igiene personale specialmente nei confronti del lavaggio delle mani dopo contatto con pannolini o secrezioni orali. Donne che sviluppano una sindrome simil-mononucleosica durante la gravidanza dovrebbero essere valutate per linfezione da CMV. Il reperimento di CMV nella cervice o nelle urine di donne prima del parto non giustifica un taglio cesareo. I benefici dimostrati dallallattamento sopravanzano il rischio di acquisizione del CMV tramite lallattamento materno. Non necessario eseguire screening di massa per il CMV, o escludere dalla scuola o d a altre istituzioni bambini in cui si ha lescrezione del CMV, dal momento che il virus frequentemente trovato in molte bambini o adulti sani.

CMV
Donna non gravida Sierologia (eventuale vaccinazione) Sieroconversione Attendere le 16 settimane per ecografia di II livello e le 21 settimane per eventuale amniocentesi (PCR) 3-12 settimane Sieroconversione Attendere le 16 settimane per ecografia di II livello e le 21 13-21 settimane settimane per eventuale amniocentesi (PCR) Possibilit di interruzione per anomalie severe CMV-correlate accertate ecograficamente Sieroconversione 22-24 settimane
PCR

su liquido amniotico, emocromo ed enzimi epatici su sangue fetale Ecografia di II livello Possibilit di interruzione per anomalie severe CMV-correlate accertate ecograficamente

Sieroconversione In caso di infezione fetale accertata, ecografie seriate per il dopo le 24 riscontro di eventuali anomalie settimane

INFEZIONI DA HERPES SIMPLEX

L'Herpesvirus tipo 1 in genere presenta localizzazioni labiali ed orofaringee tipo 2 coinvolge la regione genitale.

Le donne sono colpite quattro volte pi degli uomini. L'infettivit molto elevata: in particolare, il virus si trasmette pi facilmente dall'uomo alla donna. La manifestazione tipica la presenza di vescicole dolorose sulla pelle e sulle mucose della zona genitale; le vescicole, oltre a ulcerarsi, sono accompagnate da malessere generale, febbre e in ingrossamento delle linfoghiandole dell'inguine

INFEZIONI DA HERPES SIMPLEX trasmissione materno-fetale

Pi del 90% delle infezioni materne al III trimestre di gravidanza sono di tipo ricorrente L'incidenza dell'infezione neonatale molto variabile, pi elevata in alcuni paesi, es. USA, meno elevata in Italia.

durante la vita fetale per via transplacentare al parto durante il passaggio attraverso le vie genitali materne o nell'immediato postpartum

la trasmissione postpartum la pi frequente (85-90% dei casi).

La rottura delle membrane di durata >6 ore e l'impiego di elettrodi fetali possono aumentare il rischio di trasmissione. Va ricordato infine che si possono avere infezioni postnatali da HSV1 per contagio dai genitori o dal personale di assistenza

INFEZIONI DA HERPES SIMPLEX

Infezione congenita La sintomatologia in genere molto grave, caratterizzata da ritardo della crescita e dello sviluppo psicomotorio con

calcificazioni intracraniche microcefalia ipertono e convulsioni lesioni e cicatrici cutanee alcuni bambini presentano interessamento oculare.

INFEZIONI DA HERPES SIMPLEX

Diagnosi
Isolamento del virus: l'HSV pu essere coltivato con relativa facilit. Metodiche pi rapide prevedono l'impiego della Polymerase Chain Reaction(PCR) Il virus pu essere isolato dalle vescicole cutanee, dalla bocca o dal nasofaringe, dagli occhi, dalle urine, dal sangue e dal liquido cefalorachidiano. Nel siero in fase acuta e convalescente pu essere ricercato un aumento del titolo anticorpale, che pu essere evidente in corso di infezione primaria, mentre non lo in corso di recidive; tuttavia la diagnosi sierologica meno utile dell'isolamento virale.

Terapia e prevenzione
Prima del concepimento :acyclovir I neonati a maggior rischio di contagio vanno immediatamente isolati, visitati accuratamente soprattutto per quanto riguarda occhi, cute e bocca, e dopo 24-48 ore vanno eseguite colture virali. A tutte le donne con lesioni erpetiche genitali o labiali attuali o pregresse vanno raccomandate attente norme igieniche (in particolare accurato lavaggio delle mani). L'allattamento al seno non deve essere consentito se vi sono lesioni cutanee in sede mammaria.

INFEZIONI DA VIRUS VARICELLA ZOSTER (VZV)

Il virus varicella-zoster (VZV) appartiene alla famiglia degli herpesvirus, e riconosce nell'uomo l'unico serbatoio attualmente noto. Dopo uninfezione con VZV, esaurito l' episodio acuto il VZV persiste allo stato latente in uno o pi gangli sensitivi.

La riattivazione di VZV pu causare l' herpes zoster, e sembra avvenire in seguito a un deficit della risposta cellulo-mediata:

in neonati, in seguito a infezione intrauterina

in anziani, per la fisiologica riduzione dell' immunit cellulare dovuta alla senescenza

Trasmissione del virus in gravidanza

Infezione in gravidanza Trasmissione attraverso la placenta o, molto pi raramente, per via ascendente varicella congenita

Infezione nelle ultime tre settimane prima del parto o nel periodo immediatamente successivo al parto

Trasmissione varicella neonatale attraverso la placenta o pi rararmente, tramite secrezioni materne o tramite liquido contenuto nelle vescicole
in genere il neonato sano

Se la madre soffre di Herpes Zoster in gravidanza

Diagnosi prenatale
PCR su liquido amniotico: lo standard di riferimento Il rischio di aborto per amniocentesi eseguita dopo la 17ma settimana di gravidanza pi alto del rischio di Varicella Congenita utile una diagnosi prenatale non invasiva mediante ecografia fetale eseguita tra la 19ma e la 24ma settimana di gravidanza, per evidenziare eventuali malformazioni fetali .

Rischio di Varicella Congenita

0-12 a settimana di gravidanza 13-20a settimana di gravidanza seconda met della gravidanza

0.4%
2% Nessun caso

La gravit dell' infezione materna non correla con la probabilit di trasmissione dell' infezione al feto

Varicella Congenita
50 casi finora descritti in letteratura

Lesioni cutanee Anormalit oculari (cataratta, corioretinite, microftalmia) Difetti neurologici Ritardo psicomotorio Atrofia muscolare Morte nel 1 mese

92% 69% 52% 16% 16% 25%

Rischio di Varicella Neonatale

la malattia neonatale , di norma, lieve.

Se rash materno prima degli ultimi 5 giorni prima del parto

Se rash materno negli ultimi 5 giorni prima del parto e fino a 2 giorni dopo il parto,

la patologia neonatale pi grave, e si ha solo nel 20% dei casi. La patologia neonatale pi grave perch il feto esposto a viremia materna ma non ad anticorpi protettivi, in quanto le IgG materne non sono ancora state prodotte.

Varicella Neonatale
Insorgenza dei sintomi a 5-10 giorni di vita mortalit :20-30% lesioni cutanee generalizzate polmonite encefalite epatite

Profilassi e terapia
Donne in et fertile non immuni per Vaccinazione con virus attenuato VZV Gravide venute a contatto con persona affetta da varicella Gravide con varicella Se contatto prima di 20 settimane di gravidanza, eventuale profilassi con immunoglobuline. Farmaci antivirali (aciclovir per os, 800 mg/5 volte al giorno per 7 giorni ) nel II e III trimestre di gravidanza, per ridurre le complicanze associate a varicella in gravidanza
(nel I trimestre di gravidanza ancora controversa per il rischio di effetti del farmaco sul feto).

Gravide con herpes zoster

Non viene consigliato alcun trattamento.