LEZIONE 9/05

VIROLOGIA SPECIALE
Herpesvirus

Questi virus sono in grado di rimanere per sempre nel nostro corpo, in fase di latenza. Ci sono otto
herpesvirus diversi che infettano l’uomo; sono virus a DNA bicatenario ubiquitari, suddivisi in tre
sottofamiglie: alpha, beta e gamma.

Vediamo che gli alpha herpesvirus hanno un tropismo cellulare (cellule che normalmente infettano) simile.
Infettano quindi cellule mucoepiteliali. Per tutti e tre le sedi di latenza sono i gangli delle cellule nervose.
La cellula nervosa ha un corpo dato dal nucleo e dalla cellula, che è il ganglio e un assone che porta
l’impulso nervoso fino alla cellula muscolare. Nella fase di latenza il virus rimane nella cellula e non replica,
produce bassissimi livelli di proteine virali e di tanto in tanto si può riattivare, tornando dal ganglio
all’assone, arrivando nuovamente alle cellule dell’epitelio della mucosa.

I beta herpesvirus comprendono i citomegalovirus (CMV), l’herpesvirus umano 6 e 7. Tutti hanno tropismo
per i linfociti, che sono anche la sede della loro latenza. Il CMV in fase di latenza predilige prevalentemente
le cellule dell’endotelio.

I gamma herpesvirus si dividono in Epstein Barr (EBV) e herpesvirus umano 8. Entrambi hanno come
tropismo cellulare e sede di latenza i linfociti B.
Morfologia Herpesvirus

Hanno un capside icosaedrico e un envelope lipidico, che deriva dalla membrana cellulare, contenente al
suo interno delle glicoproteine codificate dal virione stesso.

La caratteristica peculiare degli herpesvirus è la latenza. In seguito all’infezione primaria diventano latenti,
rimangono silenti nel corpo dell’ospite, senza replicarsi. Si riattivano in seguito a stress,
immunosoppressione, quindi stimoli di varia natura e instaurano una nuova infezione acuta, quindi una
ricomparsa dei sintomi. Un esempio è l’herpes labiale frequente: con l’infezione primaria si formano
vescicole sull’epitelio della mucosa. Alla fine dell’infezione si riposizionano sui gangli, producendo solo
pochi geni virali. In particolari situazioni si riattiva, scende verso l’assone, raggiunge l’epitelio della mucosa
e di conseguenza riappariranno i sintomi.

Alcuni soggetti non ripresenteranno più infezioni dopo quella primaria, perché il loro sistema immunitario
riesce a controllare molto bene la riattivazione.

VIRUS HERPES SIMPLEX 1

L’herpesvirus simplex 1 è quello che dà l’herpes labiale. L’herpes simplex di tipo 1 è diffuso tra la
popolazione, può dare infezioni orali, ma può anche infettare il tratto genitale, quindi sempre a livello di
cellule dell’epitelio mucosale. Durante la prima infezione si manifesta prevalentemente con una
gengivostomatite. Successivamente entra nei gangli nervosi, soprattutto del trigemino e si può riattivare
causando l’herpes labiale in seguito alla riattivazione del virus stesso. La via di trasmissione è il fluido
presente nelle vescicole della saliva. Normalmente non dà complicanze l’infezione, in alcuni casi bisogna
stare attenti a non portarsela a livello dell’occhio perché può dare cheratocongiuntivite, quindi
un’infezione sia della cornea che della congiuntiva. Se ricorrono frequentemente possono compromettere
la vista, perché si creano delle cicatrici nella zona in cui il virus replica, danneggiando le cellule e in quella
zona difficilmente vengono rimpiazzate delle cellule nuove.

In alcuni casi dal trigemino può risalire e arrivare all’encefalo, dando delle infezioni a livello del sistema
nervoso centrale (rare). Si tratta di encefaliti con alta percentuale di mortalità, mentre nei sopravvissuti
porta danni neurologici permanenti. Se il terreno di crescita del virus diventa il sistema nervoso centrale
andrà a danneggiare i neuroni, che sono cellule che non rigenerano.

VIRUS HERPES SIMPLEX 2

Diversamente dal tipo 1 predilige l’epitelio della mucosa genitale, quindi la via di trasmissione è data da
rapporti sessuali (orizzontale), o da madre a figlio durante il parto (verticale), che potrebbe portare a delle
cheratocongiuntiviti associate all’herpes simplex di tipo 1. Per l’herpes simplex di tipo 1 non sono noti dei
passaggi dell’infezione durante il parto.

Sempre all’interno degli alphaherpesvirus troviamo la varicella zoster. Le sono stati dati due nomi che si
collegano ai due tipi di infezione che abbiamo, la prima infezione e quella seguente alla riattivazione.

L’infezione primaria è quindi la varicella, malattia tipica dell’infanzia. La via di trasmissione è attraverso la
respirazione o il fluido contenuto nelle vescicole. Il periodo di incubazione dura due settimane, perché le
fasi di replicazione avvengono in vari organi del nostro organismo e per avere la reale malattia passano
diversi stadi. Inizialmente abbiamo l’ingresso attraverso le vie respiratorie, poi inizia a replicarsi nei
linfonodi della zona testa-collo. Dopo questa fase di replicazione si ha la viremia primaria, quindi il virus
viene trasportato attraverso il sangue e arriva al fegato e alla milza, dove inizia a replicarsi. Questo è il
punto in cui ho la fase acuta della malattia, con la diffusione per via ematica del virus, fino alle cellule
mononucleate della cute e delle mucose. Qui si ha la comparsa di eruzioni cutanee pruriginose sia sul
tronco che su tutto il corpo.

A questo punto avrò il rilascio del virus sia attraverso le escrezioni respiratorie ma anche dal liquido
contenuto all’interno delle vescicole. Successivamente vi è la risoluzione della malattia, quindi le vescicole
formano le crosticine e dopo circa due settimane si ha la guarigione.

Il virus non scompare, ma si va a localizzare nei gangli dei neuroni dorsali. Qua rimane in latenza
controllato dalla risposta immunitaria. Si ottiene un’immunità permanente, che mi permette di controllare
la replicazione del virus della varicella al livello dei gangli delle cellule dei nervi dorsali, in modo tale che non
possa riattivarsi e rimanere in latenza.

HERPES ZOSTER

Dopo la guarigione il virus rimane in latenza controllato dal sistema immunitario. In alcuni casi, soprattutto
collegati ad un’immunodepressione, con l’avanzamento dell’età, il virus varicella zoster si riattiva.

Cammina lungo gli assoni dei neuroni dorsali e arriva alla cute della fascia dorsale e si ferma
all’innervazione della cute, dove ci sono i recettori del dolore. Provoca una malattia diversa dalla varicella, il
Fuoco di sant’ Antonio, in cui si sente bruciore alla cute e si amplifica la sensazione di dolore a livello della
cute.

L’immunità non ci protegge e possono verificarsi più riattivazioni di questo virus.

Per questo è stato messo appunto un vaccino per contenere la riattivazione frequente dello Zoster,
cercando di rallentare le ricorrenti riattivazioni del virus.
VIRUS DI EPSTEIN BARR EBV

L’infezione primaria dà una mononucleosi infettiva che si trasmette attraverso la saliva, soprattutto
durante la giovane età. I sintomi sono febbre, mal di gola, ingrossamento dei linfonodi e del fegato e
comparsa in circolo di grossi linfociti T atipici, che sono tipici dell’infezione EBV.

È una malattia autolimitante, si producono degli anticorpi che controllano la replicazione e si risolve. La
diagnosi viene fatta per identificazione della presenza di questi particolari anticorpi che si chiamano
eterofili, perché legano degli antigeni diversi da quelli che li hanno indotti. Grazie al monotest possiamo
andare a rilevare questi anticorpi eterofili

Essendo un herpes virus andrà poi in latenza. La sede di latenza è data dai linfociti B, che producono gli
anticorpi. All’interno di queste cellule possono esserci tre tipi diversi di latenza, caratterizzate in base
all’espressione di proteine virali.
In alcuni casi, la condizione latente di questo virus, provoca la trasformazione di cellule in cellule tumorali,
perché le proteine virali sono in grado di modificare il ciclo cellulare per adattarlo alle proprie esigenze e
questo si ripercuote sulle caratteristiche della cellula stessa. Vediamo per esempio: linfoma di Burkitt
(tumore della mandibola dei bambini), carcinoma nasofaringeo (formazioni di masse), malattia di Hodgkin e
linfomi in immunodepressi.

Tutto ciò è dovuto ad un’alterazione delle cellule dei linfociti B, sede di latenza del virus di Epstein Barr.

Ovviamente non è sufficiente l’infezione da Epstein Barr per avere il tumore, devono verificarsi tanti altri
fattori, ad esempio l’interno dell’ospite, l’immunodepressione e altri fattori non completamente chiari fino
ad oggi, in quanto variano da soggetto a soggetto.

I tre tipi di latenza si collegano a tumori diversi, in quanto sono legate all’ espressione di proteine virali
diverse

In tutti e tre i tipi di latenza vi è la presenza di una proteina particolare prodotta dal virus Epstein Barr che si
chiama EBNA1, ed è l’unica proteina trovata in tutti i tumori maligni EBV associati.

Nelle altre due forme tumorali abbiamo un insieme di diverse proteine

La latenza di tipo 1 si collega al linfoma di Burkitt. La latenza di tipo due è collegata al linfoma di Hodgkin e
carcinoma Nasofaringeo. Latenza di tipo3 è collegata a tumori del sangue.

Quindi abbiamo tre condizioni diverse in base alle proteine che vengono espresse durante la latenza.

CITOMEGALOVIRUS

È un tipico esempio di infezione verticale tra madre e feto.

Questa infezione passa dalla madre al feto quando la madre, durante la gravidanza, si infetta per la prima
volta con il citomegalovirus.

Nel 10% dei casi, avviene il passaggio dell’infezione.

In casi molto rari, la madre presentava già prima della gravidanza l’infezione.
Durante la gravidanza l’infezione si attiva e viene trasmessa al feto.

Durante i primi tre mesi di gravidanza, l’infezione comporta l’aborto.

Se non avviene aborto, il neonato sarà affetto da microcefalia, sordità, ritardo mentale,
epatosplenomegalia.

PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)

È un virus a DNA circolare a doppia elica e capisde nudo, non presenta l’envelope.

Il loro tropismo è per la cute e le mucose.

Esistono più di 100 tipi di HPV associati a:

- lesioni benigne (in gran numero e possono trasformazioni in lesioni maligne)

- lesioni maligne.

Il vaccino del HPV racchiude una serie di papillomavirus che fanno parte delle lesioni maligne.

Sono HPV genitali 6, 11, 16, 18 per maschi e femmine.

BENIGNE:

- verruche comuni (cute), infezioni tramite microlesioni della cute, abrasione o macerazione della pelle.

- condiloma acuminato o piano (mucose genitali) a trasmissione sessuale

- papillomi laringei (HPV 6 e 11) prevalentemente nei bambini o perinatale durante il parto o benigne.
Possono resistere al trattamento e causare problemi respiratori.

MALIGNE:

- Neoplasia intraepiteliale e carcinoma cervice uterina (HPV 16,18,21,33)

DIAGNOSI HPV:

- PAP TEST, test che prende un lembo della cervice uterina e lo analizza.

- HPV DNA TEST

Questi esami permettono di notare eventuali modificazione dell’epitelio della cervice.

Prendo il tessuto, prelevo il DNA e analizzo i possibili genomi al fine di trovare o no il genoma che identifica
il HPV
Può capitare che il virus non venga eliminato dal nostro corpo, ma rimane cronico. Si verifica soprattutto in
bambini immuni depressi anche diversi anni dopo l’infezione primaria (causa la panencefalite sclerosante
subacuta) malattia Neurodegenerativa causata proprio dall’infezione cronica del morbillo.

Il problema maggiore che si può manifestare con il virus del morbillo è che possa arrivare al sistema
nervoso centrale .
Il vaccino contro questo virus è molto importante , Non tanto quando si parla di trasmissione orizzontale
che potrebbe anche andar via autonomamente ,ma soprattutto quando si parla di trasmissione verticale,
poiché può passare alla placenta e quindi al feto.

Il rischio maggiore nel primo trimestre di gravidanza perché potrebbe portare ad aborto ,nei mesi successivi
invece potrebbero manifestarsi problemi a livello congenito.

Per monitorare queste situazioni durante la gravidanza, vado a vedere la presenza di anticorpi e quindi se il
soggetto durante la gravidanza ha un innalzamento delle immunoglobuline, sintomo di una nuova
infezione.