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in Allergologia
L’organizzazione del Corso e la stesura degli Atti sono stati realizzati da:
Giuseppe Tridente
Pag. 35
Allergia e poliposi nasale: un rapporto in crisi?
Dr. Floriano Bonifazi (Ancona)
Pag. 45
Il latice: la nuova emergenza allergologica
Dr. Guido Marcer (Padova)
Pag. 52
Patologia allergica o pseudo-allergica da
additivi. Mito ecologico o realtà clinica?
Controversie
in
Dr. Marco Ispano (Milano)
Allergologia
Pag. 58
L’orticaria cronica: un paradigma
di allergia di rara natura allergica
Dr. Cristoforo Incorvaia (Milano)
I° CORSO DI AGGIORNAMENTO
POST-UNIVERSITARIO
Centro Medico Culturale “G. Marani”
presso Ospedale Civile Maggiore - Verona
11
EOSINOFILI ED EOSINOFILIE:
aspetti fisiopatologici, clinici, e terapeutici.
L’interesse in campo medico per gli aspet- mento significativo delle allergopatie e
ti fisiopatologici inerenti l’eosinofilo si è delle patologie parassitarie. (Lombardi C.,
considerevolmente ampliato negli ultimi 1996)
20 anni. Si è infatti assistito ad un notevo- L’osservazione che le patologie "da" eosi-
le incremento delle pubblicazioni scienti- nofili o "con" eosinofili sono numerose e
fiche sull’argomento. possono coinvolgere molti apparati ed
Sino a 30 anni fa i lavori pubblicati erano organi pone non pochi problemi interpre-
circa 10 all’anno, mentre negli ultimi 5 tativi sul piano diagnostico al medico, sia
anni sono arrivati ad oltre 500 all’anno. di Medicina Generale che Specialista.
Ciò permette indirettamente di affermare
che molti gruppi di lavoro e anche la ricer-
ca e il marketing farmaceutico hanno Produzione e distribuzione degli
identificato nell’eosinofilo e nelle patolo- eosinofili
gie ad esso correlate un campo di ricerca
potenzialmente e strategicamente signifi- Il processo maturativo dei granulociti
cativo. eosinofili si realizza nel midollo osseo
L’acquisizione sempre più approfondita sotto l’influenza di citochine quali l’IL-1,
degli aspetti fisiopatologici dell’eosinofilo l’IL-3, l’IL-5 e il GM-CSF secrete dai linfoci-
ha prodotto un rilevante stravolgimento ti T (Figura 1).
nel modo di interpretare la funzionalità È probabile che eosinofili e basofili abbia-
dell’eosinofilo, modificando totalmente no un comune precursore.
la concezione del ruolo biologico di que- L’eosinofilopoiesi comporta una serie di
sta cellula del network immunologico. modificazioni qualitative per cui la cellula
Ritenuto in passato una cellula "buona" e staminale emopoietica perde la sua pluri-
dotata di attivita’ difensiva, attualmente potenzialità e prolifera generando cellule
l’eosinofilo viene altresi’ considerato una che entrano in modo irreversibile in una
cellula capace di effetti deleteri a livello specifica linea differenziata. Tali cellule
tessutale per azione dei numerosi media- vanno incontro ad alterazioni morfologi-
tori rilasciati. A questo proposito valgano che peculiari finchè non diventano matu-
gli studi compiuti nel definire l’importan- re. L’evoluzione maturativa degli eosino-
za patogenetica dell’eosinofilo nei pro- fili a livello midollare è di circa 10 – 17
cessi di flogosi dell’asma bronchiale. giorni e avviene attraverso sei stadi cito-
A fronte di questi nuovi impulsi derivanti logici: mieloblasto, promielocita, mieloci-
dalla ricerca e dalla evoluzione rapida ta, metamielocita, cellula a bastoncello
delle conoscenze in campo immunoaller- ed eosinofilo. Il riconoscimento di una
gologico si è peraltro assistito negli ultimi linea di differenziazione eosinofila è pos-
anni al sempre più frequente riscontro di sibile a partire dal promielocito. Lo sta-
eosinofilia nella pratica clinica. dio proliferativo termina a livello di
Ciò va probabilmente imputato all’incre- metamielocita, mentre prosegue quello
12
IL-3
+
GM-CSF IL-5
?IL-3+IL-1 promielocito
eosinofilo eosinofilo
cellula cellula ?CFU-Eos/Bas
staminale mieloide
totipotente pluripotente
promielocito
basofilo basofilo
cellule
staminali cellule progenitori cellule
multipotenti staminali mature
Figura 2.
Aspirato midollare:
si osserva un eosinofilo
maturo vicino ad altri
elementi cellulari
Figura 3.
Eosinofilo nel sangue
periferico
14
60 minuti 7 giorni
Fibroblasti
Cellule epiteliali
lisofosfolipasi C3b/C4b
(proteina dei cristalli di C1q, iC3b, C5a
Charcot-Leyden)
GM-CSF IgE
IgA
IL-3 IgC
IL-5
Figura 5.
AES Rappresentazione
piccolo
MBP granulo schematica dell’eosinofilo.
TNFα Vengono illustrati i
IFNα IFNγ principali costituenti delle
EPO, EDN granulo secondario strutture interne e i
ECP
recettori di superficie.
16
fili comporta un incremento delle loro Gli eosinofili presentano recettori per il
proprietà effettrici e cioè maggiore cito- frammento Fc delle immunoglobuline
tossicità, maggior produzione di LTC4 e di IgG, IgE e IgA. Recenti studi hanno dimo-
metaboliti tossici dell’ossigeno, aumento strato un incremento dell’espressione "de
della degranulazione e dell’espressione novo" di questi recettori in presenza di
dei recettori Fc. alcune citochine (es. GM-CSF) poste in col-
Anche i parassiti (es. S.mansoni) produco- tura per più di 48 ore con gli eosinofili
no fattori attivanti gli eosinofili. (Wardlaw, 1995).
Gli studi rivolti all’identificazione degli I recettori di superficie cellulare per il
eosinofili attivati furono condotti su eosi- frammento Fc delle IgG comprendono tre
nofili normodensi ottenuti da pazienti sottofamiglie di molecole: l’ FcγR1 (CD64)
affetti da ipereosinofilia o da parassitosi. è il solo recettore ad alta affinità mentre
Tali cellule presentavano differenze l’FcγRII (CDw32) e l’ FcγRIII (CD16) hanno
morfologiche e funzionali rispetto agli affinità relativamente debole. Peraltro
eosinofili normodensi dei soggetti norma- tutti questi recettori sono in grado di con-
li. Erano cioè molto più attivi, tanto quan- tribuire alla fagocitosi, al killing della
to gli ipodensi. Ne consegue che esistono Schistosomula, alla secrezione di proteine
eosinofili normodensi "attivati" e "a ripo- dai granuli e di mediatori preformati
so". come il PAF e LTC4.
Sono stati identificati due recettori per il
frammento Fc delle IgE, presenti su diver-
Recettori di superficie degli eosinofili si tipi cellulari del network immunologico.
L’affinità per le IgE dell’FcεR1 è molto più
Gli eosinofili sono dotati di numerosi siti alta rispetto a quella dell’FcεRII. Possono
recettoriali membranari che possono inte- essere generati dei polipeptidi di FcεRII:
ragire con l’ambiente extracellulare e uno dei due prodotti è espresso specifica-
orientare la funzione eosinofila una volta mente dai linfociti B (FcεRIIa), mentre l’e-
attivati (Tabella 2). spressione dell’altra isoforma (FcεRIIb;
In particolare i recettori eosinofili control- CD23) viene indotta su molte altre cellule
lano i processi di eosinofilopoiesi, localiz- come eosinofili, monociti, linfociti B e T.
zazione tessutale e rilascio di mediatori. Il recettore per le IgE espresso dagli eosi-
La membrana plasmatica di tutti i granu- nofili viene utilizzato nei processi di dife-
lociti presenta un ampio gruppo di recet- sa contro i parassiti e nelle manifestazioni
tori capaci di interagire con svariate mole- allergiche.
cole che comprendono: fattori del com- Il sistema immune associato alle mucose è
plemento, immunoglobuline e citochine. specificamente orientato a produrre gran-
(Hansel 1995) I recettori del complemento di quantità di IgA, che rappresentano la
presenti sulla superficie degli eosinofili sola classe anticorpale secreta attraverso
sono: CR1 (CD35), CR3 (CD11b), CR4 le cellule epiteliali nel lume intestinale e
(CD11c), C5aR (CD88), MCP (Membrane dell’albero respiratorio. In tali distretti
Cofactor Protein; CD46), DAF (Decay sono presenti eosinofili che esprimono in
Accelerating Factor; CD55) e MACIF superficie recettori specifici per il fram-
(Membrane Attack Complex Inhibitory mento Fc delle IgA.
Factor; CD59). I frammenti biologicamen- I granulociti eosinofili possiedono inoltre
te attivi del complemento svolgono i loro recettori ad alta e a bassa affinità per
effetti legandosi a questi recettori specifi- numerose citochine: IL2Rα (CD25), IL3R,
ci espressi, non soltanto sulla superficie IL4R (CD124), IL5R (CD125), IL8R (CD128) e
degli eosinofili, ma anche su un gran GM-CSFR (CD116) (Valent, 1994).
numero di leucociti ad attività fagocitica. Anche l’IFN-γ e il TUMOR NECROSIS FAC-
Ne consegue la lisi di agenti estranei, l’e- TOR (TNF) possono interagire con gli eosi-
socitosi dei granuli e la liberazione di nofili mediante specifici siti di riconosci-
sostanze vasoattive. mento. L’IFN-γ aumenterebbe la sopravvi-
19
Sangue
Rolling Adesione
Migrazione
Cellule
endoteliali
Selectine Integrine
Tessuto
Mastcellula Interleuchina 3
Interleuchina 5
Chemiotassi GM-CSF
Interleuchina 3
Interleuchina 5
GLI EOSINOFILI IN PATOLOGIA UMANA zioni cliniche nelle quali l’eosinofilo svolge
un ruolo protettivo, come nelle infestazioni
a) Assenza di eosinofili parassitarie, contrapposte ad altre in cui
esso gioca un ruolo sicuramente negativo,
Sono state eseguite ricerche inerenti indivi- come nell’asma bronchiale. In base alla
dui privi di eosinofili. Tali individui presen- entità dell’eosinofilia si possono arbitraria-
tavano un diverso quadro sintomatologico. mente classificare le eosinofilie come: 1)
È stato, ad esempio, descritto il caso di un lievi (351-1500 eosinofili / mm3); 2) mode-
paziente che presentava una dermatopatia rate (1500-5000 eosinofili / mm3) e 3) seve-
e più precisamente orticaria cronica re (> 5000 eosinofili / mm3). (Rothenberg,
(Chimpa et al., 1985) (Czarnetski e Konig, 1998).
1978). Altri riferivano infezioni ricorrenti Le eosinofilie lievi si associano quasi sem-
e taluni malattie allergiche tipo rinite pre a condizioni "benigne", sono solita-
(Spry, 1988). In molte situazioni di grave mente transitorie e rispondono efficace-
stress l’ eosinopenia è da attribuire alla mente alle terapie causali.
liberazione di numerosi fattori umorali Va inoltre sottolineato che spesso una con-
compresi glucocorticoidi, prostaglandine dizione di lieve eosinofilia può dare esito
e adrenalina. Nessun paziente sembrava ad una sindrome ipereosinofila di grado
essersi gravemente ammalato, benchè marcato probabilmente per il venir meno
privo di eosinofili. Ne consegue che i gra- dei meccanismi di controllo sull’eosinofilo-
nulociti eosinofili non sembrano avere un poiesi ed eosinofilotassi. Una situazione
ruolo fisiologico essenziale. Tuttavia è intermedia è rappresentata dalle malattie
verosimile che i pazienti studiati possano allergiche che comportano una elevazione
essere sopravvissuti a lungo perchè non della quota eosinofila, anche per protratti
residenti in zone endemiche per parassi- periodi di tempo, in conseguenza della
tosi. Sarebbe allora più opportuno ripe- persistente stimolazione antigenica. Nelle
tere queste stesse ricerche in parti del eosinofilie severe, come accade nella sin-
mondo dove le malattie parassitarie sono drome ipereosinofila idiopatica, si osserva
diffuse (Venge e Pozzi, 1995). un tasso ematico di eosinofili molto marca-
to e una cospicua infiltrazione eosinofila
b) Eosinofilie ed ipereosinofilie tessutale (Weller, 1994).
In accordo con quanto suggerito da
Gli eosinofili rappresentano normalmente Lovisetto e coll., è possibile tentare una
circa l’1–3% dei leucociti del sangue perife- classificazione delle eosinofilie ematiche
rico. Si definisce eosinofilia il riscontro di suddividendole in quattro gruppi principa-
aumento della quota eosinofila ematica in li:
valore assoluto oltre i 350 eosinofili/mm3, - Eosinofilie familiari e costituzionali;
confermato in almeno due controlli succes- - Ipereosinofilie da disordini mieloprolifera-
sivi. Il rilievo di eosinofilia è spesso casuale tivi;
o viene rilevato nelle situazioni di collatera- - Ipereosinofilie con patologia d’organo o
le ricerca o conferma di patologie, ad esem- di tessuto;
pio, parassitosi o malattie atopiche, spesso - Eosinofilie ed Ipereosinofilie secondarie a
associate ad eosinofilia. La classificazione causa nota.
delle eosinofilie ematiche è tuttora resa L’aspetto che infatti può colpire il medico
difficoltosa dalle scarse conoscenze ineren- quando studia soggetti con eosinofilia è la
ti le funzioni del granulocito eosinofilo e grande varietà di patologie ad essa associa-
dal fatto che incrementi della quota eosi- te (Tabella 4).
nofila ematica sono assai frequenti in In un nostro recente studio abbiamo valu-
numerose patologie che interessano svaria- tato il riscontro di eosinofilia nell’ambito
ti organi e apparati. Inoltre gli eosinofili dell’associazione con varie patologie
possono svolgere un’attività assai diversa umane. Dal gennaio 1990 al settembre
in ambito patologico: vi sono infatti situa- 1997 sono stati studiati 985 pazienti (pts)
24
MACROFAGO
T LINFOCITA (HELPER)
B LINFOCITA
VASO SANGUIGNO
PLASMACELLULA MASTOCITA
PARASSITA
IMMUNOGLOBULINE
IgE, IgG
EOSINOFILI
MACROFAGO
È stato osservato che i parassiti possono Recenti studi infatti hanno dimostrato che
liberare sostanze simil-enzimatiche dota- tali cellule sembrano amplificare i proces-
te della capacità di incrementare la cito- si di flogosi anzichè determinarne un’at-
tossicità eosinofila (Auriault et al., 1983) e tenuazione.
mediatori con attività chemiotattica sugli A livello cutaneo, le amine vasoattive
eosinofili come l’Eosinophil Chemotactic (istamina) e i mediatori lipidici (PGD2,
Factor Derived From Parasite (ECF-P) LTC4, LTE4, PAF) prodotti da mastociti e
(Torisu et al., 1983). basofili attivati, sono responsabili della
Alcuni parassiti e i loro prodotti inducono reazione di ipersensibilità immediata eri-
reazioni granulomatose accompagnate temato-pomfoide. Dopo 3-4 ore alcune
da un danno tessutale irreversibile con citochine di derivazione mastocitaria
fibrosi, spesso osservato a livello epatico, come TNF, IL-4 e IL-5, stimolano le cellule
intestinale e polmonare. endoteliali a produrre mediatori ad azio-
In conclusione, l’attività di killing verso i ne vasodilatatrice, molecole di adesione e
parassiti comporta una tappa di riconosci- chemochine in grado di facilitare la dia-
mento, una tappa intermedia di adesione pedesi leucocitaria. L’accumulo e la
e, infine, una ultima tappa di uccisione degranulazione degli eosinofili genera
svolta dai prodotti escreti dall’eosinofilo una reazione infiammatoria tardiva
(Vadas et al., 1980) caratterizzata da eritema, ipotermia,
edema, prurito e dolorabilità.
A livello broncopolmonare, i mediatori
EOSINOFILI E FLOGOSI ALLERGICA mastocitari non interessano solo le pareti
dei capillari, ma anche la muscolatura
La partecipazione dei granulociti eosino- liscia bronchiale. Le citochine prodotte
fili alle manifestazioni allergiche è spesso dai mastociti in risposta al legame dell’al-
causa di danno tessutale. lergene alle IgE, richiamano eosinofili,
27
IL-5 Eosinofilo
circolante
Adesione e
Diapedesi
RANTES PAF
MCP-3 IL-3, IL-5
(MCP-1) GM-CSF
Altri Reclutamento
GM-CSF
IL-3 e innesco
Danno tissutale
Ostruzione aerea Ipereattività
bronchiale
Figura 8.
Ruolo dell’eosinofilo ASMA Malattia
nell’asma.
28
Sono state utilizzate anche ciclofilline, zione della muscolatura liscia e incremen-
come la ciclosporina, che agiscono bloc- tano la permeabilità vascolare mediata
cando la trascrizione di numerose cito- dai leucotrieni prodotti da eosinofili.
chine quali IL-3, IL-5 e GM – CSF (Figura Inoltre, la degranulazione, l’accumulo e le
9). L’INFα inibisce invece la degranulazio- funzioni degli eosinofili possono essere
ne e le funzioni effettrici degli eosinofili inibite anche da antiistaminici (per es.
(Figura 9) e si è dimostrato efficace in caso cetirizina), nedocromile e inibitori della
di sindrome ipereosinofila idiopatica fosfodiesterasi.
(Lombardi C., Faggiano P., 1992) Nuove strategie terapeutiche ancora in
Recentemente sono state studiate mole- fase di studio riguardano numerose mole-
cole che interferiscono con la sintesi o cole: 1) agenti che inibiscono l’adesione
l’attività dei leucotrieni B4 e C4 (Figura 9), degli eosinofili all’endotelio vascolare; 2)
riducendo cosi’ l’infiltrazione di eosinofili inibitori e antagonisti della IL-5 che bloc-
durante la risposta immunitaria di fase cano la crescita, la sopravvivenza e l’atti-
tardiva. vazione degli eosinofili; 3) IL-12 che inibi-
Farmaci che bloccano il recettore per i leu- sce la produzione di IL-4 e IL-5 e sembra
cotrieni D4, C4 e E4 ostacolano la contra- "shiftare" l’immunità Th2 in immunità
29
Sangue
Eosinofilo
Cellule
endoteliali
Antiadesione
Tessuto
Inibitori dei Leucotrieni LTB4 Eosinofilo
LTC4
IL-3, IL-5
Glucocorticoidi GM-CSF GM-CSF
Inibitore Fosfodiesterasi IV
Cromolina
Cellule tissutali Interferone alfa Glucocorticoidi
Anti-istaminici Ciclofilline
Inibitori dei Leucotrieni
Cellula T
Figura 9.
Terapia dell’eosinofilia: possibili approcci terapeutici e siti d’azione dei farmaci
attivi (da Rothenberg M, 1998, mod.)
MBP
R. Dal Negro
La risalita del contenuto gastrico in esofa- contrasto (fra l’altro, più ripetibile e
go viene definita, con termine tecnico, meglio tollerato).
Reflusso Gastro-Esofageo (GER). Il GER è Dal punto di vista gastroenterologico, è
un evento che non raramente si accompa- senza dubbio la pH-metria delle 24 ore la
gna alla malattia asmatica e, quindi, alla procedura diagnostica più accreditata per
presenza di uno o più sintomi respiratori, l’identificazione ed il monitoraggio del
di variabile rilevanza clinica: fra questi, GER: essa risulta sicuramente più idonea
tosse e broncospasmo sono senza dubbio rispetto all’indagine endoscopica tradizio-
quelli più frequenti, molto spesso indi- nale, che resta comunque esame impor-
pendentemente dall’entità documentabi- tante per il riconoscimento di eventuali
le del GER. lesioni mucose, di tipo esofagitico.
La documentazione del rapporto causa- Nonostante i vantaggi dello studio “dina-
effetto fra GER e Asma Bronchiale non mico” che la pH-metria consente, restano
risulta tuttavia sempre agevole. ancora da definire con precisione i criteri
Nonostante che il GER venga descritto secondo i quali debba essere qualificato
presente in circa il 10% dei soggetti con come “significativo” un episodio di GER:
tosse persistente ed in circa l’80% dei sog- qualità, entità, durata e frequenza dell’e-
getti asmatici, di fatto sono ancora assai vento.
scarsi gli studi a carattere epidemiologico A questo proposito, va ricordato che studi
sull’argomento: i dati comunemente molto recenti hanno documentato la
riportati si riferiscono infatti quasi esclusi- migliore capacità diagnostica di un nuovo
vamente a studi osservazionali condotti su indicatore funzionale pH-metrico, la cui
campioni più o meno numerosi di pazien- valutazione consente di identificare con
ti, caratterizzati in maniera non omoge- assai maggiore precisione e ripetibilità la
nea dal punto di vista clinico. Non a caso, rilevanza degli episodi di GER: ciò soprat-
da tali studi sono derivate conclusioni tutto in relazione all’entità della risposta
spesso contraddittorie, proprio perché, ad bronchiale alla metacolina in soggetti
oggi, ancora non sufficientemente specifi- portatori di asma e GER.
ci i protocolli clinico-strumentali per la Quanto appena detto introduce il proble-
definizione e la misura del fenomeno GER ma sostanziale: la compartecipazione del
nell'asma. Gli indicatori diagnostici pneu- sistema bronchiale è dovuto allo scatena-
mologici e gastroenterologici comune- mento di riflessi a partenza dall’esofago,
mente adottati a scopo diagnostico non qualora stimolato dal materiale acido
risultano ancora dotati di un elevato stan- refluito, oppure è da collegarsi ad episodi
dard di sensibilità e specificità. Ad esem- di micro-aspirazione (specie notturna) del
pio, notevole variabilità nelle conclusioni contenuto gastrico acido? Su queste basi
diagnostiche può già derivare dalla scelta si muovono ancora oggi le due fonda-
del tipo di indagine radiologica da effet- mentali ipotesi interpretative del fenome-
tuare: studio radiologico delle prime vie no asma e GER. A rendere ancora più
digerenti secondo metodo tradizionale, complesso il sistema, va anche aggiunto
piuttosto che mediante studio a doppio che se in certi casi il GER può effettiva-
34
mente sostenere l’insorgenza di segni e for detecting the extent of acid exposure.
sintomi respiratori (GER primitivo), in altri Chest, in press.
esso può risultare determinato dagli 6) Harding S.M., Richter J. E. – The role of
effetti di una pre-esistente patologia gastroesophageal reflux in chronic cough
respiratoria cronica (asma bronchiale, and asthma. Chest 1997; 111: 1389-1402
BCO, enfisema). 7) Micheletto C., Mauroner L., Burti E.,
Tutto ciò sottolinea l’importanza del pro- Pomari C., Dal Negro R. – Induced sputum
blema dell’ancora insufficiente specificità examination and serum inflammatory
e sensibilità delle attuali metodologie markers in asthma due to gastroesopha-
impiegate per lo studio dei fenomeni geal reflux. Eur. Respir. J. 1997; 10 (suppl.
respiratori correlati alla presenza di GER 25): 317
nell’asma. Molto spesso infatti, i consueti
parametri di pervietà delle vie aeree, così
come lo studio convenzionale della rispo-
sta bronchiale ai broncostimoli, non si
dimostrano in grado di offrire il consueto
supporto diagnostico. Ciò soprattutto
perché, ad oggi, tali metodologie hanno
fallito nel fornirci comportamenti funzio-
nali omogenei specifici.
Una flessibilità metodologica maggiore
rispetto ad un recente passato si dimostra
quindi sempre più necessaria per poter
affrontare convenientemente il problema
delle interconnessioni fra asma e GER.
BIBLIOGRAFIA
Floriano Bonifazi
Servizio di Allergologia - Azienda Ospedaliera Umberto I - Ancona
ne dal naso nella circolazione sistemica asma nel 71% dei soggetti (25).
e successivamente nel polmone e, infi- La rinite allergica viene frequentemen-
ne, l'ostruzione nasale che può causare te documentata nella sinusite mascel-
riduzione della filtrazione, della umi- lare sia acuta (26) che cronica (27). Una
dificazione e del riscaldamento da delle più interessanti evidenze speri-
parte del naso (19). mentali dell'associazione esistente tra
Infine l’esistenza di una correlazione rinite allergica e sinusite deriva da uno
tra rinite ed asma viene indirettamen- studio di Pelikan mediante effettua-
te dimostrata dal beneficio che il trat- zione di rinomanometria e radiografia
tamento della rinite allergica può eser- dei seni mascellari prima e dopo test di
citare sull'incidenza e la severità del- provocazione nasale specifico con
l'asma (20,21). allergene; una elevata percentuale di
Sono tuttavia necessari ulteriori studi soggetti presentava un significativo
per verificare se una corretta terapia incremento dell'edema della mucosa
farmacologica nasale possa in qualche dei seni paranasali e una loro opacifi-
modo modificare la storia naturale cazione dopo challenge; contempora-
dell’asma allergico; al momento attua- neamente i pazienti riferivano la com-
le più promettente appare il ruolo parsa di cefalea acuta e otalgia (27).
svolto dall’immunterapia specifica sul Negli adulti con rinite allergica ostrut-
processo evolutivo della malattia aller- tiva cronicizzata appare più frequente
gica (22). la comparsa di sinusite fungina (28), la
cui eziologia non è solo rappresentata
dal classico Aspergillo, ma anche da
Rinite allergica e sinusite altre specie fungine abitualmente note
in allergologia, come le xerospore di
La sinusite rappresenta una frequente Alternaria, Helmintosporium e
complicazione della rinite allergica; Fusarium (29).
una elevata percentuale (53%) di bam- Alcuni autori ritengono che la rinite
bini affetti da rinite allergica cronica allergica possa predisporre alla sinusi-
mostra alterazioni radiologiche dei te cronica in ragione di una reazione
seni paranasali; peraltro radiografie di di ipersensibilità immediata che si veri-
bambini non allergici senza sintomi o ficherebbe direttamente nella mucosa
segni recenti di infiammazione sinusa- dei seni; in realtà non è stato riscon-
le appaiono nella maggior parte dei trato alcun aumento di IgE specifiche,
casi normali (23). eosinofili e mastcellule nella mucosa
La presenza contemporanea di rinite sinusale di pazienti allergici ad acari
allergica e sinusite nei bambini viene della polvere (30).
riportata a seconda degli studi, in per- E' invece noto da tempo che l'ostruzio-
centuali diverse, comprese tra il 25 e il ne degli osti dei seni paranasali rap-
70%; i bambini più piccoli affetti da presenti il precursore usuale della sinu-
allergia respiratoria sembrano essere site; la funzionalità del complesso
più a rischio di sviluppo di sinusite, osteomeatale (struttura a livello della
verosimilmente in relazione alla pre- quale drenano i seni mascellari, fron-
senza di strutture anatomiche più pic- tali ed etmoidali) appare indispensabi-
cole, di più frequenti infezioni virali e le per una normale aerazione e funzio-
di maggiore esposizione ad allergeni ne dei seni e per una normale clearan-
ambientali “indoor” ed irritanti (24). ce a livello dei seni stessi (31).
Mediante l’utilizzo di tecniche diagno- La rinite allergica può causare modifi-
stiche più fini, come la TAC, alcuni cazioni ambientali che interferiscono
autori hanno evidenziato una associa- con queste funzioni. Infatti nella sua
zione tra sinusite massiva ed allergia patogenesi sono implicate molteplici
nel 78% dei pazienti e tra sinusite ed cellule infiammatorie con liberazione
38
dei mediatori chimici della fase imme- di Eustachio dopo test di provocazione
diata e ritardata (istamina, leucotrieni, nasale con allergene in pazienti atopi-
chinine, prostaglandine, PAF ecc.). ci rispetto a soggetti non allergici (38).
L'istamina rappresenta il mediatore Il ruolo patogenetico svolto dalla rini-
maggiormente responsabile dell'ede- te allergica nella OME potrebbe svol-
ma e della congestione della mucosa gersi attraverso uno o più dei seguenti
nasale con conseguente ostruzione meccanismi: 1) interessamento della
nasale; questo determina a sua volta, mucosa dell’orecchio medio come
mediante l'avvicinamento delle mem- organo bersaglio della reazione aller-
brane mucose, da un lato ostruzione gica; 2) edema infiammatorio della
del complesso osteomeatale e dall'al- tuba di Eustachio con conseguente
tro inibizione della clearance mucoci- ostruzione; 3) ostruzione di natura
liare, per alterazione della qualità e infiammatoria del naso e del faringe;
della quantità delle secrezioni ed 4) reflusso, aspirazione o insufflazione
interferenza con la funzione delle cel- di secrezioni nasofaringee di natura
lule respiratorie ciliate. Ne derivano allergico-infettiva nella cavità dell’o-
come conseguenza stasi, ristagno, cre- recchio medio (37).
scita batterica, frequentemente di Sul versante clinico, durante il picco di
anaerobi, e quindi infezione (31). massima concentrazione aerea di
ambrosia e di muffe, i bambini allergi-
ci presentano maggiori disturbi a livel-
Rinite allergica e otite media lo della tuba rispetto ad altri periodi
dell'anno (38).
Mentre è indubbio il ruolo patogeneti- Per ciò che riguarda i risvolti terapeu-
co svolto dalle infezioni nell'otite tici di tale associazione, non vi sono al
media acuta (OM) e nell'otite media momento studi in doppio cieco con-
con effusione (OME), la correlazione trollato contro placebo che dimostrino
tra otite media e rinite allergica è tut- nei bambini un miglioramento nel
tora oggetto di discussione, sebbene decorso della OM e della OME come
siano prevalenti gli studi che annove- conseguenza del trattamento farmaco-
rano la rinite allergica tra i fattori di logico della concomitante rinite aller-
rischio per lo sviluppo di OME (32) gica.
(Tab. n.4). Sperimentalmente, il pretrattamento
La prevalenza dell'allergia nasale in con una associazione di antistaminico
bambini con OME si aggira tra il 35- e decongestionante sembra prevenire
50%, soprattutto in relazione all'età l'ostruzione della tuba di Eustachio
dei pazienti studiati (33-36). indotta da un challenge nasale con
In altri termini, se l’incidenza della allergene in adulti affetti da rinite
rinite allergica nei bambini tra i 3 e i 6 allergica (39).
anni viene stimata intorno al 10-15%,
la sua incidenza appare 3-4 volte mag-
giore nei bambini con OME cronica Rinite allergica e infezioni virali delle
rispetto alla popolazione pediatrica vie aeree superiori
generale (37).
Viceversa circa il 31% dei bambini con Diverse indagini epidemiologiche met-
rinite allergica presenta OME (35). tono in evidenza una interessante e
L'associazione tra OME e rinite allergi- reciproca correlazione tra rinite e infe-
ca è supportata dal riscontro di elevati zioni respiratorie; le infezioni respira-
livelli di IgE e di proteina cationica torie virali infatti si associano nel bam-
degli eosinofili nell'orecchio medio di bino allo sviluppo sia di rinite allergica
bambini allergici (36) e dalla più eleva- che di asma (40,41).
ta incidenza di disfunzioni della tuba Una infezione da rinovirus può incre-
39
molti indici di misurazione della capa- delle sue sequele possa avere un effet-
cità cognitiva e dell’abilità decisionale to positivo sia in termini di qualità
migliorano significativamente quando della vita che di risparmio economico
pazienti affetti da pollinosi vengono (65).
studiati al di fuori del periodo stagio-
nale (59).
Tali disturbi possono essere inoltre BIBLIOGRAFIA
amplificati dalla presenza delle patolo-
gie correlate e sequele già analizzate o 1) Sibbald B, Rink E. Epidemiology of
addirittura dall’utilizzo di alcuni far- seasonal and perennial rhinitis: clinical
maci ad attività sedativa, utilizzati per presentation and medical history.
il trattamento della rinite allergica Thorax 1991;46:895-901.
stessa (61). 2) International Rhinitis Management
A dimostrazione di quanto la sintoma- Working Group. Allergy 1994;19(49):5-
tologia rinitica possa essere fastidiosa 34.
ed angosciante, va riportato il dato 3) Evans R III, Mullally DI, Wilson RW et
recente di Bousquet secondo cui i al. National trends in the morbidity
pazienti con allergia nasale dimostra- and mortality in U.S.: prevalence,
no una maggiore compromissione hospitalization and death from asthma
della qualità della vita se confrontati over two decades: 1965-1984. Chest
con i pazienti sofferenti di asma (62- 1987;91:65S-74S.
63); peraltro l’uso di un antistaminico 4) Ricketti AJ. Allergic rhinitis. In:
di seconda generazione si è dimostrato Patterson R, ed. Allergic diseases: dia-
in grado di migliorare la qualità della gnosis and management. Philadelphia:
vita di pazienti con rinite allergica JB Lippincott, 1985:207-31.
perenne (63). 5) Wright AL, Holberg CG, Martinez
FD. Epidemiology of physician-diagno-
sed allergic rhinitis in childhood.
Rinite allergica, sue sequele ed impat- Pediatrics 1994;94:895-901.
to economico 6) Rachelefsky GS. Allergic rhinitis:
emerging concepts. ICACI XVI, Cancun
Studi recenti effettuati negli Stati 1997.
Uniti hanno documentato una perdita 7) Ishizaki T, Koizumi K, Ikemori E et al.
annua di produttività pari a circa 4 Studies of prevalence of Japanese
miliardi di dollari in relazione alla pre- cedar pollinosis among residents in a
senza di rinite allergica e all’uso di densely cultivated area. Annals of
antistaminici ad azione sedativa; in Allergy 1987,5g, 265-70.
aggiunta, se il 10%, o il 20% o il 30% 8) Diaz-Sanchez D, Tsien A, Casillas A,
dei lavoratori affetti da rinite allergica Saxon A. Enhance nasal cytokine pro-
perde una giornata lavorativa all’an- duction in human being after in vivo
no, si dovrebbe calcolare un ulteriore challenge with diesel exhaust particles.
incremento dei costi rispettivamente J Allergy Clin Immunol 1996;98:114-23.
di 108, 216 e 323 milioni di dollari. 9) Pederson PA, Weeke ER. Asthma
Questi dati peraltro non tengono and allergic rhinitis in the same
conto nè dei costi aggiuntivi legati alle patients. Allergy 1983;38:25-9.
patologie associate alla rinite allergi- 10) Settipane R, Hagy GW, Settipane
ca, come asma e sinusite, nè del tempo GA. Long-term risk factors for develo-
impiegato a favore di un eventuale ping asthma and allergic rhinitis: a 23-
familiare (es. figlio) affetto dalla stes- year follow-up study of college stu-
sa patologia (64). dents. Allergy Proc 1994;15:21-5.
E’ verosimile che un trattamento effi- 11) Madonini E, Briatico-Vangosa G et
cace e precoce della rinite allergica e al. Seasonal increase of bronchial reac-
42
tivity in allergic rhinitis. J Allergy Clin sitis. Pediatr Infect Dis 1985;4:55-8.
Immunol. 1987;79:358-63. 24) Furukawa CT. The role of allergy in
12) Ramsdale EH, Morris MM, Robers sinusitis in children. J Allergy Clin
RS, Hargreave FE. Asymptomatic bron- Immunol 1992;90 (3 pt 2):515-17.
chial hyperresponsiveness in rhinitis. J 25) Newman LJ, Platts-Mills TAE et al.
Allergy Clin Immunol 1985;75:573-7. Chronic sinusitis: relationship of com-
13) Verdiani P, Di Carlo S, Baronti A. puted tomographic findings to allergy,
Different prevalence and degree of asthma and eosinophilia. JAMA
nonspecific bronchial hyperreactivity 1994;271:363-7.
between seasonal and perennial rhini- 26) Savolainen S. Allergy in patients
tis. J Allergy Clin Immunol with acute maxillary sinusitis. Allergy
1990;86:576-82. 1989;44:116-22.
14) Braman SS, Barrow AA, De Cotiis 27) Pelikan Z, Pelikan-Filipek M. Role
BA et al. Airways hyperresponsiveness of nasal allergy in chronic maxillary
in allergic rhinitis: a risk factor for sinusitis - diagnostic value of nasal
asthma. Chest 1987;91:671-4. challenge with allergen. J Allergy Clin
15) Prieto L, Berto JM, Gutierrez V. Immunol 1990;86:484-91.
Airways responsiveness to methacoline 28) Spector SL. The role of allergy in
and risk of asthma in patients with sinusitis in adults. J Allergy Clin
allergic rhinitis. Ann Allergy Immunol 1992;90 (3 pt 2):518-20).
1994;72:534-9. 29) De Shazo RD, Swain RE. Diagnostic
16) Spector SL. Overview of comorbid criteria for allergic fungal sinusitis. J
associations of allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1995;96:24-35.
Allergy Clin Immunol 1997;99:S773-80. 30) Liu CM, Shun CT et al. Investigation
17) Halpern M, Richner R, Togias A et into allergic response in patients with
al. Allergic rhinitis may increase asth- chronic sinusitis. Taiwan I Hsueh Hui
ma costs. Am J Respir Crit Care Med Tsa Chih 1992;91:252-57.
1996;153:A860. 31) Minotti DA. Allergic rhinitis and
18) Welsh PW, Stricker EW, Chu-Pin C sinusitis. Immunol Allergy Clinics North
et al. Efficacy of beclomethasone nasal America 1994; 14 (n.1):113-125.
solution, flunisolide and cromolyn in 32) Fireman P. Eustachian tube
relieving symptoms of ragweed obstruction and allergy: a role in otitis
allergy. May Clin Proc 1987;62:125-34. media with effusion. J Allergy Clin
19) Corren J. The allergy-asthma link. Immunol 1985;76:137-9.
ICACI XVI, Cancun 1997. 33) Hurst DS, Venge P. The presence of
20) Corren J, Adinoff AD, Buchmeier eosinophil cationic protein in middle
AD, Irvin CG. Nasal beclomethasone ear effusion. Otolaryngol Head Neck
prevents the seasonal increase in bron- Surg 1993;108:711-22.
chial responsiveness in patients with 34) Fireman P. The role of antihistami-
allergic rhinitis and asthma. J Allergy nes in otitis. J Allergy Clin Immunol
Clin Immunol 1992;90:250-6. 1990;86:638-41.
21) Watson WTA, Becker AB, Simons 35) Tomonaga K, Kurono Y, Mogi G.
FER. Treatment of allergic rhinitis with The role of nasal allergy in otitis media
intranasal corticosteroids in patients with effusion: a clinical study. Acta
with mild asthma: effect on lower Otolaryngol 1988; 458 (suppl):S41-7.
airways responsiveness. J Allergy Clin 36) Bernstein J, Lee J, Conboy K et al.
Immunol 1993;91:97-101. Further observations on the role of
22) Bonifazi F, Bilò MB. Efficacy of spe- IgE-mediated hypersensitivity in recur-
cific immuntherapy in allergic asthma: rent otitis media with effusion.
myth or reality? Allergy 1997;52:698- Otolaryngol Head Neck Surg
710. 1985;93:611-5.
23) Shapiro GG. Role of allergy in sinu- 37) Fireman P. Otitis media and eusta-
43
chian tube dysfunction: connection to 48) Settipane GA. Nasal polyps and
allergic rhinitis. Allergy Clin Immunol immunoglobulin E (IgE). Allergy
1997;99:S787-97. Asthma Proc 1996;17(5):269-73.
38) Bernstein JM. The role of IgE- 49) Holmstrom M, Lund VJ, Scadding
mediated hypersensitivity in the deve- G. Nasal ciliary bear frequency after
lopment of otitis media with effusion. nasal allergen challenge. Am J Rhinol
Otolaryngol Clin North Am 1992;6:101.
1992;25:197-211. 50) Farrell BP. Endoscopic sinus sur-
39) Stillwagon PK, Doyle WJ, Fireman gery: sinonasal polyposis and allergy.
P. Effect of an antihistamine/deconge- Ear Nose Throat J 1993;72:544-59.
stant on nasal and eustachian tube 51) Settipane GA. Nasal polyps. In:
function following intranasal pollen Settipane GA, ed. Rhinitis. Providence:
challenge. Ann Allergy 1987;58:442-6. Oceanside Publications, 1991;178-83.
40) Pullan CR, Hey EN. Wheezing, asth- 52) Kim YK, Nakagawa N, Nakano K et
ma and pulmunary dysfunction 10 al. Stem cell factor and nasal polyposis
years after infection with synsytial in allergic rhinitis: increased expres-
virus in infancy. Br Med J sion by structural cells is suppressed by
1982;284:1665-9. topical corticosteroids. J Clin Invest
41) Minor TE, Baker JW, Dick EC et al. 1996.
Greater frequency of viral respiratory 53) Onsager LW. That curios book “The
infections in asthmatic children as breath of life” by George Catlin. Int J
compared with their non-asthmatic Oral Myol 1980;6:7-10.
siblings. J Pediatr 1974;85:472-7. 54) Miller A, Vangervik K, Chierici G.
42) Skoner DP, Doyle WJ, Tanner EP et Sequential neuromuscular changes in
al. Reproducibility of the effects of rhesus monkeys during initial adapta-
intranasal ragweed challenge in aller- tion to oral respiration. Am J Orthod
gic subjects. Ann Allergy Asthma 1982;85:99-107.
Immunol 1995;74:171-6. 55) Harvold EP, Tomer B et al. Primate
43) Lemanske RF Jr, Dick EC, Swenson experiments in oral respiration. Am J
CA et al. Rhinovirus upper respiratory Orthod 1981;79:359-372.
infection increases airway hyperreacti- 56) Woodside DG, Linder-Aronson S.
vity and late asthmatic reactions. J The channelization of upper and lower
Clin Invest 1989;83:1-10. anterior face heights compared to
44) Porro E, Calamita P, Rana I et al. population standard in males between
Atopy and environmental factors in age 6 to 20 years. Eur J Orthod
upper respiratory infections: an epide- 1979;1:25-40.
miological survey on 2304 school chil- 57) Solow B. Upper airway obstruction
dren. Int J Pediatr Otorhinolaryngol and facial development. In:
1992;24:111-20. Davidovitch Z (ed.) The Biological
45) Settipane GA, Chafee FH. Nasal Mechanisms of Tooth Movement and
polyps in asthma and rhinitis: a review Craniofacial Adaptation. The Ohio
of 6,037 patients. J Allergy Clin State University College of Dentistry
Immunol 1977;59:17-21. Columbus. Ohio. USA. 1992:571-79.
46) Jordana M, Dolovich J, Ohno I et al. 58) Bresolin D, Shapiro PA, Shapiro GG
Nasal polyposis: a model for chronic et al. Mouth breathing in allergic chil-
inflammation. In: Busse WE, Holgate dren: its relationship to dentofacial
ST eds. Asthma and rhinitis. Boston: development. Am J Orthod
Blackwell Scientific Publications, 1983;83:334-40.
1995:156-64. 59) Shapiro GG. The role of nasal
47) Yaremchuk K, McCullough J, airway obstruction in sinus disease and
Ownby DR. Immunologic evaluation of facial development. J Allergy Clin
nasal polyps. Am J Rhinol 1991;5:19-23. Immunol 1988;82:935-40.
44
IL LATICE:
la nuova emergenza allergologica
Guido Marcer
L’allergia a latice naturale ha assunto un liensis), una pianta tropicale della famiglia
crescente interesse nell’ultimo decennio in delle Euphorbiaceae. Lo sviluppo dell’in-
ragione di una molteplicità di fattori: dustria della gomma è legato all’introdu-
zione della vulcanizzazione da parte del-
1) La sensibilizzazione e le manifestazioni l’americano Goodyear e l’impiego di
cliniche correlate, pressoché sconosciute gomma naturale è costantemente aumen-
fino a vent’anni fa, risultano oggi partico- tato dal 1930 ad oggi. Il latice contiene il
larmente frequenti in alcuni gruppi ad alto 33% di gomma (cis-1,4 poliisoprene), e
rischio, pur interessando in maniera signifi- l’1,8% di proteine. Durante il processo di
cativa la popolazione generale. manifattura vengono addizionati al latice
2) Le manifestazioni cliniche, mediate da svariati additivi chimici, in rapporto alle
meccanismi che vedono coinvolti anticorpi specifiche caratteristiche del prodotto fini-
della classe IgE, sono di particolare gravità, to. Le proteine sono responsabili dei feno-
interessando non solo la cute, ma anche meni allergici mediati da anticorpi IgE,
l’apparato respiratorio e cardiocircolatorio mentre gli additivi possono causare sensi-
con manifestazioni anafilattiche talora bilità ritardata e dermatite eczematosa.
mortali. Nonostante il fatto che l’impiego di manu-
3) L’estrema diffusione di manufatti in lati- fatti in latice naturale sia diffuso da mol-
ce, sia in ambiente sanitario che nel comu- tissimi anni, solo negli ultimi 15 si sono
ne ambiente di vita. moltiplicate le segnalazioni di manifesta-
4) Sono state dimostrate reazioni crociate zioni allergiche legate alla sensibilizzazio-
tra antigeni del latice e antigeni di origine ne IgE mediata ad antigeni proteici conte-
vegetale individuati in una serie crescente nuti in questo materiale (6,9).
di alimenti. Il latice è presente in un gran numero di
5) Sussistono notevoli difficoltà, legate prodotti, che trovano largo impiego in
anche ai costi, per una efficace politica di ambito sanitario, ma che sono anche uti-
prevenzione negli ambienti di lavoro in cui lizzati in numerosi ambienti di vita e di
vengono impiegati manufatti in latice, in lavoro. In tabella I è riportato un elenco
particolare in ambito sanitario. parziale ma indicativo dei principali manu-
6) Il rischio di reazioni anafilattiche per i fatti contenenti latice naturale.
soggetti sensibilizzati è presente non sol-
tanto negli ambienti di lavoro, ma anche in
seguito a manovre diagnostiche invasive o Manifestazioni cliniche
a interventi chirurgici.
Sono ben noti gli eczemi allergici da con-
tatto causati da sensibilizzazione ad addi-
Il latice naturale tivi presenti nei guanti per uso sanitario e
domestico. Al contrario la sensibilizzazio-
La quasi totalità della gomma naturale ne IgE mediata a proteine del latice è
viene prodotta dal latice, che si ottiene responsabile non solo di manifestazioni
dall’albero della gomma (Hevea brasi- cutanee a tipo prurito od orticaria, loca-
46
lizzati alla sede di contatto o estesi fino risultati positivi ai test cutanei e/o alla ricer-
all’orticaria generalizzata spesso accompa- ca di IgE specifiche per latice 42 soggetti
gnata ad edema angioneurotico, ma anche pari al 15.2% della popolazione esaminata.
di sintomi respiratori che interessano sia le Otto pazienti erano monosensibilizzati. I
alte che le basse vie respiratorie. Si posso- sintomi erano localizzati a livello cutaneo
no osservare quadri di oculorinite, di bron- in metà dei soggetti, e interessavano l’ap-
cospasmo fino ad asma bronchiale manife- parato respiratorio in circa un terzo dei casi
sto e, in casi rari, edema della glottide. (7). L’orticaria, per lo più localizzata, può
Sono relativamente rare ma possibili mani- precedere le manifestazioni sistemiche.
festazioni sistemiche cardiovascolari fino La spiegazione dell’improvviso aumento
allo shock anafilattico. I sintomi compaio- della sensibilizzazione e delle reazioni
no, in seguito a contatto cutaneo ma allergiche a latice naturale non è noto. Le
anche per esposizione per via inalatoria. La ipotesi di lavoro più probabili sono riporta-
polvere lubrificante dei guanti infatti, il te in tabella II. Negli USA la Food and Drug
cosiddetto “talco”, costituito per lo più da Administration (FDA) ha segnalato 1.100
amido di mais, è in grado di veicolare in casi di allergia a latice nel periodo 1988-92,
aria antigeni del latice, fortemente idroso- di cui 15 mortali ed ha sollecitato la ridu-
lubili in concentrazioni efficienti. Non è zione del contenuto in proteine dei guanti
quindi necessario che il paziente indossi o e di altri manufatti in latice ed ha emesso
manipoli i manufatti in latice, ma è suffi- precise direttive per l’individuazione e la
ciente che l’antigene venga disperso in salvaguardia dei pazienti a rischio per
aria. Un altro grave problema è rappresen- allergia da latice. Una apposita task force
tato dalle reazioni anafilattiche che si veri- ha emesso delle linee guida per la preven-
ficano in soggetti sensibilizzati, nel corso di zione delle reazioni allergiche al latice (12).
interventi chirurgici e odontoiatrici, del Va ricordato infine che si stima che l’aller-
parto o in seguito ad indagini diagnostiche gia a latice sia responsabile del 10-20%
invasive in cui si realizzi un contatto di delle reazioni anafilattiche in corso di ane-
oggetti in latice con sangue o mucose. stesia.
ta. Si possono avere reazioni allergiche da bambini in età scolare con quelli ottenuti
contatto di tipo IV, dimostrate in alcuni in una popolazione di bambini allergici
casi di reazioni da additivi presenti in far- stima una prevalenza dell’1-2%, calcolata
maci e/o in ambito professionale. Sono tenendo conto dei risultati dello scatena-
stati descritti alcuni casi di vasculite, a pos- mento con additivi sia in doppio cieco che
sibile patogenesi da immunocomplessi. in aperto. Anche in questo studio la preva-
Alcuni studi hanno documentato una libe- lenza sospettata in base al questionario ini-
razione aspecifica di mediatori e altri ziale era assai più alta (6,6%).
hanno ipotizzato un deficit enzimatico. La prevalenza stimata nella popolazione
L’unico test che consente di porre diagno- generale pertanto varia di molto nei diver-
si di intolleranza a un additivo alimentare si studi; ciò può dipendere da varie ragioni:
è il test di provocazione in doppio cieco i criteri di selezione della popolazione stu-
con l’additivo sospettato, controllato con diata (ad esempio lo studio danese è limi-
placebo. I dati della letteratura indicano tato all’età pediatrica e la popolazione sot-
chiaramente che solo i risultati ottenuti toposta a scatenamenti era prevalente-
mediante tale procedura diagnostica pos- mente composta da bambini allergici), il
sono essere presi in considerazione, ecce- disegno sperimentale, gli additivi utilizzati
zion fatta per i rari casi di sicura reazione per lo scatenamento (ad esempio lo studio
anafilattica. inglese non comprendeva i solfiti).
Gli additivi più frequentemente riportati Indubbiamente è difficile ottenere dati
in letteratura come causa di intolleranza certi sulla prevalenza in quanto è necessa-
sono: solfiti, benzoati, glutammato rio applicare un procedimento diagnostico
monosodico, tartrazina e alcuni altri colo- complesso su un campione molto ampio di
ranti. popolazione (la prevalenza dell’intolleran-
za ad additivi è comunque bassa); inoltre il
numero di additivi alimentari è assai eleva-
Prevalenza to.
Anche gli studi su pazienti selezionati in
Nel 1981 è stato pubblicato un rapporto base alla sintomatologia non forniscono
CEE, nel quale la prevalenza stimata del- dati precisi sulla prevalenza dell’intolleran-
l’intolleranza ad additivi alimentari nella za ad additivi nelle singole patologie; ad
popolazione generale è dello 0,03-0,15% esempio la prevalenza nell’orticaria cronica
(2). Tale dato è essenzialmente ricavato da varia dal 2,3% al 55,8% (5).
una stima della prevalenza dell’asma e del-
l’orticaria cronica nella popolazione gene-
rale e dalla presunta prevalenza dell’intol- Sintomi clinici
leranza ad additivi in tali patologie. In uno
studio epidemiologico inglese (3) su vasta Se ci si riferisce agli studi di prevalenza
scala, la prevalenza dell’intolleranza ad sopra riportati, le conclusioni relative ai
additivi alimentari è stata indagata sintomi da intolleranza ad additivi sono
mediante scatenamenti con additivi in del tutto differenti. Il rapporto CEE (2)
doppio cieco controllato con placebo. conclude che solo i sintomi cutanei, essen-
Delle 18.582 persone che hanno risposto al zialmente l’orticaria, e i sintomi respirato-
questionario iniziale, il 7,3% ha dichiarato ri possono essere causati da intolleranza
di avere un’allergia/intolleranza ad additi- ad additivi. Nello studio inglese (3) i tre
vi alimentari, ma solo lo 0,026% è risultata pazienti risultati positivi allo scatenamen-
positiva al test di provocazione con additi- to in doppio cieco avevano lamentato
vi. Inoltre ben 2 dei 3 soggetti risultati posi- rispettivamente: epigastralgia, cefalea,
tivi allo scatenamento in doppio cieco con cambiamento dell’umore. Gli ultimi due
additivi erano risultati positivi anche con il pazienti, entrambi con sintomi atipici,
placebo. Uno studio danese (4), combinan- erano risultati positivi anche con il place-
do i risultati ottenuti in una popolazione di bo. Infine, nello studio danese (4), quasi
54
tutti i bambini risultati positivi allo scate- ipotizzati sono: inalazione di anidride
namento avevano avuto sintomi cutanei, solforosa generata dai solfiti ingeriti, rifles-
soprattutto aggravamento della dermati- so colinergico, liberazione aspecifica di
te atopica; nessun bambino aveva avuto mediatori, deficit di solfito ossidasi.
sintomi respiratori.
Se si considerano l’insieme degli studi
della letteratura, i sintomi più frequente- Benzoati
mente aggravati dagli additivi alimentari
sono l’asma bronchiale e l’orticaria croni- I benzoati (E210-E219) sono utilizzati come
ca. Talora si possono avere aggravamento conservanti nell’industria alimentare e in
dell’eczema oppure reazioni anafilattiche quella farmaceutica. Il sodio benzoato e l’a-
o anafilattoidi. Piuttosto caratteristici cido benzoico hanno proprietà antimicoti-
sono i sintomi da intolleranza al glutam- che e antibatteriche e sono utilizzati in cibi
mato (flushing, cefalea, rigidità muscola- e bevande (bibite, succhi di frutta), oltre
re, intorpidimento, parestesie, astenia, che in numerosi farmaci. L’acido idrossiben-
oppressione toracica, nausea, sudorazio- zoico e i suoi esteri (parabens), sono utiliz-
ne). E’ assai controverso che gli additivi zati come conservanti in un numero limita-
alimentari possano causare la sindrome to di cibi e bevande, mentre sono ampia-
ipercinetica nel bambino. mente utilizzati nei farmaci e nei cosmetici.
La patologia allergica più frequente è la
dermatite da contatto, che tuttavia si mani-
Solfiti festa principalmente con farmaci, cosmetici
e in ambito professionale. I benzoati posso-
Tra gli additivi che possono causare rea- no causare anche reazioni asmatiche (assai
zioni avverse, i solfiti (E220-E228) sono più raramente che non i solfiti) ed esacer-
indubbiamente i più importanti, per gra- bare l’orticaria e la dermatite atopica (9). La
vità e frequenza delle reazioni (6). Essi letteratura riporta anche un caso di reazio-
hanno proprietà antiossidanti e antimicro- ne anafilattica da sospetta reazione avversa
biche e vengono ampiamente utilizzati nel- a benzoato (10).
l’industria alimentare, oltre che in numero- In sostanza le reazioni avverse a benzoati
si farmaci in soluzione. Gli alimenti che pos- sono più frequenti con i farmaci (11) e i
sono contenere solfiti in quantità elevata cosmetici che li contengono che non con gli
sono le bevande alcoliche, i succhi di frutta, alimenti.
la frutta secca, la verdura tagliata a pezzi
(specie le patate), i crostacei. Le reazioni più
gravi descritte in letteratura sono state cau- Coloranti
sate da solfiti utilizzati per il trattamento
delle patate. I vini possono contenere fino a Numerosi coloranti vengono utilizzati nel-
200 mg di solfiti per litro; la legislazione l’industria alimentare e farmaceutica. Il più
tuttavia non richiede l’indicazione degli noto agli allergologi è certamente il colo-
ingredienti per le bevande con contenuto rante giallo tartrazina (E102), oggetto di
alcolico superiore a 1,2% in volume. numerosi studi ed anche di controversie. In
L’intolleranza ai solfiti colpisce soprattutto i effetti i primi studi, non controllati, aveva-
soggetti asmatici (3-5%), specie se l’asma è no sovrastimato il ruolo della tartrazina nel
steroide-dipendente (8%) (7), e si manifesta causare reazioni da intolleranza, soprattut-
con crisi asmatiche, talora pericolose per la to per quanto riguarda le reazioni asmati-
vita, ed esacerbazione della malattia. Più che e la presunta cross-reattività con l’aspi-
raramente l’intolleranza a solfiti si può rina (9). Resta il fatto che certamente la tar-
manifestare con orticaria, vasculite (8), ana- trazina può esacerbare l’orticaria cronica e,
filassi. A parte i pochi casi di probabile aller- raramente, l’asma bronchiale e la dermati-
gia IgE mediata, il meccanismo dell’intolle- te atopica.
ranza a solfiti è sconosciuto. Meccanismi Altri coloranti talora implicati in reazioni da
55
L'ORTICARIA CRONICA:
un paradigma di allergia di rara origine allergica.
In base alla percezione del pubblico e dei angioedema ereditario o da altra rara ori-
media c'è una sostanziale identità tra orti- gine (3). La maggioranza delle orticarie
caria e allergia. Tale percezione, contra- viene perciò classificata come idiopatica,
riamente ad altre in campo medico, non è consueto escamotage classificativo quan-
immotivata, in quanto il pomfo, che è la do si ignora l'origine di una malattia.
lesione elementare dell'orticaria, è anche Sarebbe possibile ipotizzare che esistano
il criterio di giudizio per stabilire la pre- orticarie croniche apparentemente idio-
senza di una sensibilizzazione IgE media- patiche ma in realtà dovute ad allergeni
ta. Infatti il contatto tra allergene e IgE non ancora identificati, analogamente a
adese al loro recettore specifico sulla quanto è stato suggerito nell'asma, in
superficie del mastocita provoca la degra- base ai risultati di uno studio di una popo-
nulazione del mastocita stesso e la libera- lazione di pazienti asmatici che presenta-
zione di istamina e altri mediatori che a va tutte le caratteristiche per una origine
loro volta inducono una serie di modifica- allergica ma in cui i tests cutanei e siero-
zioni fisiopatologiche che a livello cuta- logici risultavano negativi (4). Tale ipotesi
neo si estrinsecano nel pomfo. è apparentemente rinforzata da dati
Tuttavia, esiste un ampio numero di recenti di immunopatologia molecolare,
sostanze esogene ed endogene in grado che hanno evidenziato l'assenza di diffe-
di indurre direttamente il rilascio di ista- renze tra l'asma allergico e quello cosid-
mina dai mastociti. L’elenco delle sostanze detto intrinseco (5). Tuttavia va precisato
esogene è troppo lungo per essere citato, che questa possibilità sembra applicabile,
mentre quelle endogene comprendono più che nell'orticaria, nella dermatite ato-
sostanze ad azione farmacologica come la pica, che presenta notevoli analogie con
bradichinina, citochine, β*-endorfine, o l’asma a livello patogenetico e di coinvol-
ancora autoanticorpi che si legano al gimento cellulare.
recettore per le IgE o alle IgE stesse. La fisiopatologia dell'orticaria riconosce
Gli studi epidemiologici, spesso di grande infatti come cellula cardine il mastocita e
aiuto per capire l'etiologia di una malat- prevede l'interessamento di linee cellulari
tia, nell'orticaria cronica sono piuttosto diverse da quelle coinvolte nella dermati-
datati: l'orticaria acuta sembra colpire il te atopica e nell'asma, quali linfociti TH
10-23% della popolazione e circa il 25% uncommitted, neutrofili, eosinofili,
di tali soggetti proseguirebbe poi con una macrofagi. Recentemente sono stati iden-
orticaria cronica che, in circa la metà dei tificati tre modelli istologici rispettiva-
casi, si assocerebbe ad angioedema (1, 2). mente a prevalenza neutrofilica, linfociti-
Più recentemente, Champion ha suddiviso ca o forme miste, peraltro non correlabili
le varianti cliniche di orticaria, potendo al tipo clinico di orticaria (6). Risultano
riconoscere in circa il 20% dei casi una coinvolte anche le molecole di adesione
causa fisica, mentre nel 2-6% dei casi l'or- ma con modelli diversi, anche in questo
ticaria sarebbe di tipo vasculitico, nel 3- caso, rispetto all'asma prevalendo infatti
4% IgE- mediata e in meno dell'1% da le E-selectine e le β*2-integrine (7).
59
coinvolti (60% dei casi) nella patogenesi da 5 a 30 minuti. E' anche possibile lo sti-
dell'orticaria cronica seguiti dagli anticor- molo farmacologico con metacolina, pilo-
pi antitiroide e dagli anticorpi anti-IgE. carpina o soluzione salina ipertonica per
Greaves ha recentemente suddiviso le orti- via intradermica.
carie croniche positive all'intradermorea- Per quanto riguarda l'orticaria da freddo,
zione con siero autologo in tre sottotipi in caso di sintomi localizzati va applicato
(20). Nel tipo 1 (23% dei casi), che peral- sulla cute un contenitore con ghiaccio per
tro corrisponde a quello originariamente 8 minuti, in caso di sintomi generalizzati il
descritto (21) si ottiene il rilascio di istami- test è rappresentato dalla permanenza in
na da basofili e mastociti di soggetti sani e una stanza a 4° con abiti leggeri per 10-20
inoltre la precipitazione di cellule, quali minuti.
globuli rossi, su cui sia stato effettuato un L'orticaria solare prevede l'esposizione,
"transfecting" con FCεRIα. Tali eventi ven- quando possibile, di una zona di cute alla
gono inibiti dalla presenza di FCεRIα solu- luce solare diretta oppure di un simulato-
bile. In tale sottotipo è stata riscontrata re rappresentato da una lampada da 2.5
una associazione con gli aplotipi HLA DR4, KW con emissione da 290 a 690 nanometri
DQ8, DQA0301 e 0302. La caratterizzazio- per 30-120 secondi.
ne dell'anticorpo ha permesso di identifi- Nell'angioedema vibratorio deve essere
carlo come IgG1 o IgG3 anti FCεRIα. applicato sulla cute un vibratore per 5
Nel sottotipo 1a (5%) si osserva il rilascio di minuti mentre nell'orticaria acquagenica
istamina da mastociti cutanei e basofili devono essere applicate compresse bagna-
solo di soggetti con alti titoli di IgE. La te a 37° per 30 minuti.
causa di tale degranulazione sarebbe
imputabile a IgG anti IgE. Nel sottotipo 2
(31%) il rilascio di istamina si verifichereb- DIAGNOSI DIFFERENZIALE
be solo dai mastociti e non dai basofili di
soggetti sani. La caratterizzazione dell'an- Nell'orticaria cronica deve essere anche
ticorpo responsabile è in corso ma non operata una diagnosi differenziale con
dovrebbe trattarsi di una IgG ed il peso patologie in cui l'orticaria stessa rappre-
molecolare sarebbe superiore a 30 Kd (20). senta un epifenomeno, quali vasculite,
eritema polimorfo, pemfigoide bolloso,
dermatite erpetiforme, mastocitosi (6). Il
ORTICARIA DA CAUSE FISICHE criterio principale d'indirizzo è rappresen-
tato dalla durata dei pomfi che in tali
Il 20% delle orticarie ha una origine fisica. patologie supera le 24 ore. Un parametro
La diagnosi delle diverse varianti cliniche di ovvia importanza è rappresentato dalla
viene effettuata, oltre che con il rapporto biopsia cutanea.
di causa ed effetto evidenziato dall'anam- Per l'orticaria vasculitica, che rappresenta
nesi, mediante una serie di test specifici il 2-6% delle orticarie croniche, un impor-
(22). tante parametro di laboratorio è la VES
Per il dermografismo il test è rappresenta- costantemente elevata. Altri elementi di
to dallo sfregamento per una lunghezza di giudizio sono rappresentati dalla distribu-
5-10 cm sulla cute dell'avambraccio o del zione dei pomfi che riguarda prevalente-
dorso con un dermatografo standard. mente gli arti inferiori, dalla componente
Per l'orticaria da pressione il test consiste purpurica delle lesioni cutanee e dalla
nell'applicare sulla cute del dorso o della associazione con sintomi quali artralgie,
coscia pesi da 0.5 a 1.5 Kg per una durata febbricola e disturbi gastrointestinali o
di 10 minuti. respiratori (23).
Il test specifico per la diagnosi di orticaria Esistono poi forme rare di orticaria secon-
colinergica è rappresentato da un bagno daria la cui ricerca è giustificata solo in
caldo con temperatura di 40°-45° per 10- caso di mancata diagnosi con i criteri fin
20 minuti o dall'esercizio fisico per periodi qui descritti (parassitosi, connettiviti, foci
61
infettivi, virali, morbo di Hodgkin , candi- fastidio estremo come il prurito conti-
dosi). nuo.
La diagnosi di orticaria deve quindi essere Qualora si verifichi una risposta insuffi-
posta in base ad una precisa sequenza ciente, l'eventuale aggiunta di anti-H2
come nell'algoritmo qui riportato, che è risulta, da studi recenti, non apportare
in grado di evitare il ricorso ad accerta- alcun vantaggio (25).
menti inutili comportando di conseguen- I corticosteroidi andrebbero riservati a
za notevoli contenimenti di spesa sanita- soggetti che non rispondono agli antista-
ria. minici e somministrati alla dose minima
L'individuazione anamnestica di fattori efficace e per periodi brevi. Tuttavia
scatenanti condurrà alle procedure di eli- comportano una ricomparsa piuttosto
minazione e reintroduzione culminanti precoce dell'orticaria dopo sospensione
nel test di provocazione che in caso di del trattamento .
positività avrà come misura risolutiva l'eli- L'insoddisfazione per i risultati terapeu-
minazione dell'agente responsabile, ma tici ottenuti con antistaminici e steroidi
in caso di negatività permetterà di stabili- ha portato alla proposizione di una serie
re come erronea l'individuazione prece- estremamente ampia di agenti terapeu-
dentemente compiuta e devierà il pazien- tici, tra i quali doxepina, danazolo e sta-
te verso altre procedure diagnostiche. Per nozololo, dapsone, nifedipina, meto-
le orticarie da cause fisiche deve essere trexate, sulfasalazina, interferone, nessu-
eseguito il test specifico. La mancata indi- no dei quali è risultato peraltro di effica-
viduazione anamnestica di fattori scate- cia risolutiva. Tale caratteristica è invece
nanti comporta come primo criterio classi- pienamente attribuibile alla ciclosporina
ficativo la durata dei pomfi: una durata che, in soggetti con orticaria cronica
superiore a 24 ore suggerisce l'esecuzione autoimmune, ha dimostrato una elevata
di una VES che, se elevata, indica una ori- efficacia (27-30), evidenziando inoltre
gine vasculitica o da connettiviti e, se nor- nel follow-up di pazienti trattati una
male, impone la ricerca di forme rare. persistenza di efficacia per periodi fino a
Una durata inferiore alle 24 ore indica l'e- tre mesi dopo sospensione della terapia
secuzione di un test intradermico con (30).
siero autologo che, se positivo, permette I vantaggi della ciclosporina sui cortico-
la diagnosi di orticaria da autoanticorpi e, steroidi si rendono evidenti in base ad
se negativo, richiede la ricerca di forme una efficacia rilevabile anche nei casi di
rare. corticoresistenza, a una remissione pro-
lungata dopo trattamento e a un miglior
profilo di tollerabilità con i dosaggi indi-
TERAPIA DELL'ORTICARIA CRONICA cati che corrispondono a 2-3 mg/Kg/die.
Gli effetti della ciclosporina nell'orticaria
Il trattamento dell'orticaria, oltre all'eli- sono plurimi e comprendono la riduzio-
minazione dell'agente responsabile, si ne dei recettori per le IgE, l'inibizione
basa su una terapia farmacologica che della sintesi di citochine e di IgG da parte
prevede l'utilizzazione di antistaminici, delle cellule B e una serie di altri fattori
corticosteroidi e, nelle forme autoimmu- (31) che portano a una deattivazione del
ni, ciclosporina a basse dosi. mastocita.
Un'ampia serie di studi ha dimostrato Il meccanismo d'azione della ciclospori-
l'efficacia degli antistaminici nell'ortica- na, che è un peptide estratto dal
ria cronica che risulta sempre superiore Tolypocladium inflatum, sembra esplicar-
al placebo (24). I vantaggi delle molecole si attraverso il legame con la ciclofillina,
di recente generazione sugli antistamini- una proteina plasmatica che catalizza la
ci di tipo sedativo risultano meno appa- isomerizzazione dei peptidi e li converte
renti, probabilmente perchè la sedazione in forma attiva (32). Il complesso ciclo-
risulta vantaggiosa in una condizione di sporina-ciclofillina inibisce l'attività
62
BIBLIOGRAFIA
CONCLUSIONI
1) Sheldon JM, Matthews KP, Lovell RG.
I più recenti sviluppi delle conoscenze The vexing urticaria problem: present
patogenetiche hanno rivoluzionato i con- concepts of etiology and management. J
cetti sull'orticaria cronica, la cui diagnosi e Allergy 1954;25:525-60.
terapia era rimasta per decenni in una 2) Champion RH, Roberts SOB, Carpenter
sorta di ibernazione. Gli aspetti basilari RG, Roger JH. Urticaria and angioedema:
della nuova concezione sono rappresenta- a review of 554 patients. Br J Dermatol
ti da: 1969;81:588-97.
i) la maggior parte dei casi precedente- 3) Champion RH. A practical approach to
menti classificati come orticaria idiopatica the urticarial syndromes-a dermatologist's
sono dovuti a degranulazione dei masto- view. Clin Exp Allergy 1990;20: 221-24.
63
J Med 1995;332;1767-72.
27) Fradin MS, Ellis CN, Goldfarb MT, et al.
Oral cyclosporine for severe chronic idio-
pathic urticaria and angioedema. J Am
Acad Dermatol 1991;25:1065-71.
28) Barlow RJ, Kobza Black A, Greaves
MW. Treatment of severe, chronic urtica-
ria with cyclosporin A. Eur J Dermatol
1993;3:273-78.
29) Hide M, Francis DM, Grattan CEH, et
al. The pathogenesis of chronic idiopathic
urticaria: new evidence suggests an auto-
immune basis and implications for treat-
ment. Clin Exp Allergy 1994; 24: 624-27.
30) Toubi E, Blant A, Golan TD. Low dose
cyclosporin A in the treatment of severe
chronic idiopathic urticaria. Allergy
1997;52: 312-16.
31) Vena GA, Cassano N, Mastrolonardo
M. The mechanism of action of cyclospo-
rin A in the treatment of chronic urticaria.
Seminars Clin Immunol1997;13:21-30.
32) Fischer G, Withmann-Liebold B, Lang
K, et al. Cyclophilin and peptidyl-prolyl
cis-trans isomerase are probably identical
proteins. Nature 1989;337:476-81.
33) Liu J, Farmer JD, Lane WS, et al.
Calcineurin is a common target of
cyclophilin-cyclosporin A and FKBP-FK-506
complexes. Cell 1991;66:807-12.
34) Grattan CEH, Francis DM, Slater NGP,
et al. Plasmapheresis for severe, unremit-
ting, chronic urticaria. Lancet
1992;339:1078-80.
II° Corso
Azienda Ospedaliera - Istituti Ospedalieri di Verona
Servizio di Immunoematologia e Trasfusione
di aggiornamento post-universitario
Servizio di Allergologia (Dr. G. Aprili) 1998/1999
PROGRAMMA
Università degli Studi Verona Pag. 69
Istituto di Clinica Medica La congiuntivite allergica:
Cattedra di Allergologia e Immunologia Clinica una diagnosi sopra o sottovalutata?
(Prof. M. L. Pacor)
Istituto di Immunologia e Malattie Infettive
Prof. Andrea Leonardi (Padova)
Servizio Autonomo di Immunologia Clinica
(Prof. G. Tridente) Pag. 73
Cattedra di Pediatria Il nemico in casa:
Servizio di Allergologia Pediatrica anafilassi in ambiente ospedaliero
(Prof. A. L. Boner) Dr.ssa Maria Beatrice Bilò (Ancona)
Pag. 83
Similia Similibus:
Omeopatia e Scienza a confronto
Prof. Paolo Bellavite (Verona)
Pag. 98
Immunoterapia per via alternativa o alternativa
all’immunoterapia tradizionale?
Prof. Giorgio Walter Canonica (Genova)
Pag. 110
Immunoterapia specifica iniettiva nell’asma
bronchiale allergico
Prof. Floriano Bonifazi (Ancona)
Pag. 124
Asma ed esercizio fisico
Prof. Vito Brusasco (Genova)
Controversie
in
Pag. 127
Sport e Allergia. Asma e anafilassi da sforzo
Dr. Giorgio Piacentini (Verona)
LA CONGIUNTIVITE ALLERGICA:
una diagnosi sopra o sottovalutata?
Test "in vivo" e di laboratorio sistemici mali e' di particolare utilita' nel
sospetto di reazioni congiuntivali IgE
Nel sospetto di una manifestazione mediate, con negativita' ai test cuta-
allergica al paziente verra' richiesto di nei e al dosaggio nel siero. Il dosag-
eseguire i test cutanei, il dosaggio gio delle IgE lacrimali e' risultato ben
delle IgE specifiche e totali sieriche, correlato con la risposta ai CPT. Il fat-
l'emocromo con conta degli eosinofili, tore limitante di questa analisi e' rap-
o il patch test nel caso di una sospetta presentato dalla quantita' del campio-
forma da contatto. ne lacrimale che si riesce ad ottenere.
Il dosaggio delle IgE totali lacrimali
puo' ancora essere considerato di
Test "in vivo" e di laboratorio locali qualche utilita' per la diagnosi diffe-
renziale fra forme IgE mediate e non,
I test locali utili al fine di una diagno- o qualora non sia possibile raccogliere
si precisa sono: quantita' di lacrime sufficienti per ese-
- Test di stimolazione: test di provoca- guire il dosaggio delle IgE specifiche.
zione congiuntivale specifico (CPT) La citodiagnostica congiuntivale e'
- Test di eliminazione particolarmente utile in fase di attivi-
- Test citologici ta' di malattia per differenziare fra
- Dosaggio lacrimale di IgE specifiche manifestazioni allergiche e non, tossi-
- Dosaggio lacrimale di mediatori e che e immuni, batteriche e virali, o per
citochine. il monitoraggio della terapia. Puo'
essere eseguita sotto forma di citolo-
La stimolazione congiuntivale con un gia lacrimale, raschiato congiuntivale,
estratto allergenico in concentrazione citologia ad impressione e biopsia
nota costituisce il test di provocazione congiuntivale. La citologia lacrimale
congiuntivale specifico (CPT), che con- e' di facile e rapida esecuzione.
sente di valutare direttamente la Bastano pochi microlitri di liquido
risposta dell'organo bersaglio allo sti- lacrimale raccolti al canto esterno con
molo allergico. Si esegue solamente un capillare in vetro, che vengono
in fase di quiete, applicando una goc- subito depositati su un vetrino. La
cia di soluzione dell'allergene nel presenza di un solo eosinofilo e' alta-
sacco congiuntivale partendo da con- mente indicativa per una patologia
centrazioni basse ed aumentando le allergica, mentre un loro mancato
dosi ogni 15 minuti, fino ad ottenere riscontro non consente di escluderla.
una risposta significativa, rappresen- Con il raschiato congiuntivale esegui-
tata dall'insorgenza di prurito e ipere- to con una spatola si raccoglie un
mia. Il CPT puo' confermare l' effetti- maggior numero di cellule e si posso-
va reattivita' congiuntivale verso certi no anche valutare la presenza di corpi
allergeni risultati positivi con i test inclusi intracitoplasmatici per la ricer-
cutanei, puo' evidenziare reattivita' ca delle clamidie, o si possono esegui-
della sola congiuntiva verso allergeni re test per la ricerca di virus. La cito-
risultati negativi a livello cutaneo, logia ad impressione e' di maggior uti-
oppure evidenziare una maggior lita' nella patologia lacrimale, in
risposta della congiuntiva verso un quanto consente di valutare in modo
particolare allergene in caso di sensi- atraumatico lo stato dell'epitelio. La
bilizzazioni multiple. E' particolar- biopsia congiuntivale viene eseguita
mente utile nel caso di una storia cli- per l'esecuzione di esami istologici e
nica compatibile per manifestazione immunoistochimici nel sospetto di
IgE mediata, in cui si abbia una rispo- patologia neoplastica o per la diagno-
sta negativa ai test cutanei. si di malattie immuni quali il pemfi-
Il dosaggio delle IgE specifiche lacri- goide.
71
Bibliografia
IL NEMICO IN CASA:
anafilassi in ambiente ospedaliero
Reazioni anafilattiche/anafilattoidi
in corso di interventi chirurgici
la positività del test; sono stati peraltro Nel 1991 la FDA ha emesso una serie di
segnalati risultati sierologici negativi in direttive per l'individuazione e la salva-
pazienti con anafilassi intraoperatoria guardia dei pazienti a rischio per aller-
da lattice (53). gia da lattice.
L'unica misura che può consentire la Data la gravità del problema, gli Organi
prevenzione di gravi reazioni allergiche Ufficiali americani di Allergologia ed
da lattice di gomma è costituita dall'evi- Immunologia Clinica, hanno provveduto
tare il contatto con qualunque tipo di ad emettere le linee guida per la pre-
materiali in lattice; questo può non venzione di queste reazioni (58,59); a
essere sempre possibile, data l'ubiquita- queste si sono aggiunte altre raccoman-
rietà di tale allergene. Si calcola che i dazioni da parte di Autori impegnati
prodotti di consumo contenenti lattice nella prevenzione dell'allergia al lattice
siano circa 40.000, in molti dei quali, (60). Di seguito vengono elencate le più
frequentemente di uso ospedaliero, non significative:
ne è indicata la presenza (54). 1) Una anamnesi approfondita verso
I guanti in lattice possono essere sosti- l'individuazione di una possibile allergia
tuiti da guanti costituiti da polimeri sin- al lattice deve diventare routinaria da
tetici o elastomeri (come isoprene, neo- parte di ogni medico.
prene, stirene-butadiene ecc.) o da altro 2) I pazienti che rientrano nei gruppi ad
materiale (come silicone, vinile ecc.); si alto rischio dovrebbero essere indivi-
tratta comunque di soluzioni più costo- duati e diagnosticati, soprattutto prima
se che non garantiscono, a differenza di pratiche medico-chirurgiche che com-
del lattice, la completa protezione da portino l'esposizione al lattice.
malattie virali (55). 3) I pazienti con spina bifida dovrebbe-
La maggior parte delle reazioni è in ro evitare l'esposizione al lattice, fin
relazione all'utilizzo di guanti, tuttavia dalla nascita.
sono stati chiamati in causa anche cate- 4) Le Strutture Sanitarie dovrebbero
teri, porzioni in lattice di tubi endove- essere preparate ad individuare e tratta-
nosi, tappi di flaconi multiuso ecc. (43). re i pazienti allergici al lattice, median-
Alcuni Centri americani hanno allestito te appropriati protocolli per la cui rea-
spazi "latex-free" per interventi chirur- lizzazione è indispensabile una coope-
gici ed odontoiatrici; altri ritengono suf- razione tra diverse figure specialistiche.
ficiente effettuare l'intervento, in 6) La FDA dovrebbe stabilire linee guida
assenza di materiale in lattice, il primo per la produzione di materiale di uso
giorno della settimana, in cui si registra- ospedaliero.
no i più bassi livelli di dispersione aerea
dell'allergene.
Poichè si possono verificare esposizioni Bibliografia
accidentali anche nelle migliori circo-
stanze, alcuni Autori propongono, ana- 1) Birnbaum J, Porri F, Pradal M, Charpin
logamente alla prevenzione delle rea- D, Vervloet D. Allergy during anaesthe-
zioni da mezzo di contrasto, una preme- sia. Clin Exp Allergy 1994;24:915-21.
dicazione prima di interventi chirurgici 2) Fisher MM, Baldo BA. The incidence
o odontoiatrici (56). Questo tipo di and clinical features of anaphylactic
approccio riduce la severità della mani- reactions during anaesthesia in
festazione clinica, ma non previene la Australia. Ann Fr Anesth Réanim
comparsa di reazioni allergiche IgE- 1993;12:97-104.
mediate (57). 3) Laxenaire MC. Drugs and other
Sono stati infatti descritti casi di anafi- agents involved in anaphylactic shock
lassi intraoperatoria, nonostante fosse- occuring during anaesthesia. A French
ro state apparentemente adottare tutte multicenter epidemiological inquiry.
le norme di prevenzione (56,57). Ann Fr Anesth Réanim 1993;12:91-96.
80
"SIMILIA SIMILIBUS":
omeopatia e scienza a confronto
l'uso delle dosi infinitesimali: non tutti i 1888n.i.). Egli poi venne in contatto con lo
farmaci omeopatici, anzi la minor parte di psichiatra R. Arndt ed insieme essi elabo-
quelli venduti in farmacia, sono in dosi rarono un principio che più tardi venne
inferiori al limite stabilito dalla costante conosciuto come "legge di Arndt-Schlz",
di Avogadro. L'omeopatia si fonda sul che dichiarava che deboli stimoli accelera-
principio di similitudine e consiste in un no modestamente l'attività vitale, uno sti-
metodo che consente la sua applicazione molo di intensità media la incrementa,
nel trattamento delle malattie. Se questo uno forte la deprime e uno molto forte la
principio, propriamente interpretato, arresta (Martius, 1923n.i.).
fosse falso, l'intera struttura dell'omeopa- Simili osservazioni furono riportate da
tia automaticamente crollerebbe e non ci molti altri autori negli anni '20 e dalle
sarebbe molto da dire di più. Quindi é loro osservazioni si può concludere che il
logico che si debba dirigere maggiore fenomeno di effetti inversi, o bifasici, a
attenzione a questo punto-chiave. seconda della dose di una stessa sostanza
Anche se degli accenni alla possibilità di era già ben conosciuto prima ancora del-
scegliere i farmaci sulla base di rudimen- l'era della medicina molecolare (Boyd,
tali forme di "similitudine" sono presenti 1936; Oberbaum and Cambar, 1994). Il
in opere di autori antichi (Ippocrate, manifestarsi di due opposti effetti (sia sti-
Paracelso ed altri), la prima enunciazione molatorio che inibitorio) da parte di una
organica del principio dei simili si ha con stessa sostanza quando sia usata a dosi
C.F.S. Hahnemann nel 1796 (Hahnemann, differenti o per periodi di tempo diversi é
1796 n.i.)2. stato descritto in vari modelli sperimenta-
Uno imita la natura, che talvolta guarisce li ed é stato chiamato "hormoligosis" o
le malattie croniche aggiungendo un'al- "ormesi", anche se questo termine oggi
tra malattia, e quindi impiega nella non é molto usato (Stebbing, 1982; Furst,
malattia (preferibilmente cronica) quel 1987; Calabrese et al., 1987; Oberbaum
farmaco che si trova nella posizione di and Cambar, 1994).
poter eccitare un'altra malattia artificiale Negli anni '50 e '60 si deve citare il lavoro
più simile possibile a quella naturale, che di Reckeweg ed in generale della scuola
sarà guarita: similia similibus. omotossicologica tedesca (Reckeweg,
Sono passati circa 200 anni dall'originale 1981; Bianchi, 1987; 1990).
interpretazione del principio di similitudi- L'omotossicologia rappresenta quella
ne da parte di Hahnemann. Durante que- branca della omeopatia che ha cercato e
sto periodo, la medicina ha subito un'evo- cerca di collegare scientificamente l'o-
luzione senza precedenti ed anche le teo- meopatia alle conoscenze biochimiche e
rie e le farmacopee omeopatiche sono
state oggetto di indagini di tipo scientifi- --------------------------------------------
co anche se, bisogna dirlo sin dall'inizio,
con notevole lentezza e ritardo rispetto a 2 E' opportuno segnalare che questo lavoro di
quanto si é verificato in campo conven- indagine storica e scientifica sul "simile" ha
zionale. richiesto di attingere a letteratura specialistica
I primi tentativi di indagare il principio di spesso (ma non sempre) costituita da riviste prive
similitudine su basi sperimentali possono di un comitato di referees e non inserite nel
essere fatti risalire alle esperienze di H. "Science Citation Index". Abbiamo comunque
Schulz, che pubblicò una serie di articoli ritenuto che tali lavori fossero meritevoli di esse-
che prendevano in considerazione l'azio- re riportati, soprattutto a documentazione della
ne di vari tipi di veleni (iodio, bromo, clo- ricerca, spesso faticosa e "pionieristica", che è
ruro di mercurio, acido arsenioso, ecc.) sul stata svolta in questo campo e che è per lo più
lievito, mostrando che quasi tutti questi sconosciuta o ignorata. In ogni caso, per facilita-
tossici avevano un certo effetto stimolan- re il lettore, questo tipo di letteratura è citata
te sul metabolismo del lievito quando for- con l'aggiunta di un apposito simbolo "n.i."
niti in bassa dose (Schulz, 1877 n.i.; Schulz, (=non indicizzata)
85
terapeutiche della medicina moderna. nali recenti risultati. Resoconti più detta-
Essa vede la malattia come uno stato di gliati sono stati riportati altrove (Bellavite
intossicazione dovuto all'incapacità del and Signorini, 1995; Bellavite, 1998b). Qui
sistema immunitario ("sistema della gran- ci limiteremo a trattare più approfondita-
de difesa") di far fronte alle aggressioni mente l'argomento della regolazione del-
endogene ed esogene. La parola omotos- l'infiammazione e gli esperimenti connes-
sicologia deriva dal concetto di "omotos- si al problema dell'allergia.
sina", che sarebbe qualsiasi molecola,
endogena o esogena, capace di provocare
danno biologico. Secondo la concentra-
zione omotossicologica, analizzando i Studio sperimentale del principio di
processi riscontrabili nelle malattie si pos- similitudine nell'infiammazione
sono distinguere sei fasi fondamentali ed e nell'allergia
in un certo senso progressive: "escrezio-
ne", "reazione", "deposito", "impregna- I meccanismi del principio di similitudine
zione", "degenerazione", "fasi neoplasti- ed anche degli effetti delle alte diluizioni
che". Sarebbe quindi compito del medico, di antigeni o di altri mediatori dell'in-
una volta rimosse le possibili cause che fiammazione sono stati studiati in molti
stanno all'origine della malattia, cercare modelli sperimentali che coinvolgono l'al-
di far compiere all'organismo del pazien- lergia e/o l'infiammazione acuta, che del-
te un percorso "a ritroso" attraverso le l'allergia é un importante meccanismo.
varie fasi, utilizzando farmaci biologici Tali modelli riguardano sia le cellule in
(sia omeopatici che fitoterapici ed orga- vitro che gli animali per arrivare alle
noterapici) e non farmaci inibitori enzi- prove cliniche sull'uomo. Si tratta di espe-
matici. rimenti pubblicati in buona parte (anche
L'interesse per delle spiegazioni scientifi- se non esclusivamente) su riviste specializ-
che dei fenomeni paradossali descritti zate del settore o su Atti di congressi e ciò
dagli omeopatici non si é mai spento. Nel spiega in parte il fatto che essi siano nor-
1960 Townsend e Luckey esaminarono il malmente ignorati dalla letteratura bio-
campo della farmacologia della medicina medica contemporanea. Allo stesso
classica per evidenziare esempi di effetti tempo, é chiaro che un recepimento
che potessero corrispondere al concetto di generale di risultati spesso paradossali se
"ormesi" e pubblicarono una lista di 100 non proprio "incredibili" (Pool, 1988)
sostanze note per essere in grado di pro- necessiterebbe di maggior numero di
vocare inibizione ad alte concentrazioni e prove, eseguite da centri di ricerca indi-
stimolazione a basse concentrazioni. In pendenti.
generale, gli effetti descritti ricadevano
tutti in tre categorie: quella che coinvol-
geva la risposta muscolare, quella riguar- Studi in vitro
dante la respirazione e quella riguardante
la trasmissione dell'impulso nervoso Uno dei passaggi chiave dell'ipersensibi-
(Townsend and Lyckey, 1960). Il fenomeno lità immediata é l'attivazione dei basofi-
dell'inversione degli effetti di piccole dosi li/mastcellule, scatenata dal legame con
di sostanze tossiche é stato posto in rela- gli anticorpi IgE che sono legati ai recet-
zione all'omeopatia anche in lavori più tori di alta affinità a seguito della sensibi-
recenti del nostro gruppo e di altri lizzazione. L'attivazione scatta per opera
(Bellavite et al., 1997 a e 1997b; Eskinazi, di allergeni specifici ma anche per il lega-
1999). me di anticorpi contro le catene pesanti
Una rassegna di tale letteratura va oltre delle IgE (anti-IgE) e coinvolge cambia-
gli scopi di questo articolo, sicché noi qui menti nei flussi ionici di membrana e par-
riferiremo solamente alcuni degli studi ticolarmente del calcio ione, cambiamenti
più significativi e alcuni dei nostri perso- nella polarità elettrica della membrana
86
cellulare ed altri meccanismi che portano CD26, CD33, CD40, CD45 e CD63.
infine all'esocitosi e al rilascio di mediato- Quest'ultimo é particolarmente interes-
ri. Come é noto, uno dei principali media- sante perché é espresso sui granuli cito-
tori é l'istamina, che é prodotta per decar- plasmatici e viene espresso sulla membra-
bossilazione dell'istidina, immagazzinata na esterna dopo l'attivazione, potendo
nei granuli dei basofili e delle mastcellule quindi essere usato come marker dello
e rilasciata in pochi secondi dopo l'attiva- stato funzionale della cellula ed anche ex
zione. vivo nella diagnostica allergologica
Negli studi di cui si riferirà, sono stati (Sainte Laudy et al., 1994).
impiegati i seguenti metodi. Alla fine Uno studio multicentrico guidato da J.
degli anni '80, quando furono pubblicati i Benveniste, condotto in collaborazione
primi studi che sollevarono una notevole con altri quattro laboratori, ha poi ripor-
controversia internazionale (Davenas et tato che i basofili umani vanno incontro
al., 1988; Maddox et al., 1988), esistevano alla "degranulazione" (=metacromasia)
due metodi per valutare la reattività dei non solo con dosi usuali di anticorpi anti-
basofili: il test di rilascio di istamina, che IgE (10-3 mg/ml), ma anche con diluizioni
misura l'istamina liberata dai basofili atti- altissime (fino a 10-60 o 10-120 in differenti
vati nell'ambiente extrtacellulare, ed il esperimenti)3.
test di "degranulazione" dei basofili, che Oltre che anti-IgE sono state usate con
studia cambiamenti della colorazione dei risultati positivi anche dosi infinitesimali
granuli in presenza di coloranti quali il blu di sostanze che già si conosce avere un
di toluidina o l'alcian blu (metacromasia). effetto stimolatore a dosi ponderali, quali
In pratica, si contano al microscopio le cel- ionofori per il calcio, fosfolipasi A2. La
lule che non assumono il colorante specificità d'azione era comprovata dal
("degranulate") rispetto al numero totale mancato effetto di altre sostanze ultra-
di basofili (Benveniste, 1981). diluite come anticorpi anti IgG (infatti i
Quest'ultimo test é chiamato di "degra- basofili sono attivati da anti-IgE solamen-
nulazione”, ma in modo non corretto in te) e fosfolipasi C, la quale ha diversa spe-
quanto la metacromasia può avvenire in cificità biochimica sulle membrane
assenza di vera e propria degranulazione, (Davenas et al., 1988). Le curve dose rispo-
a dosi di attivatore molto inferiori alla sta mostravano, al decrescere della dose,
soglia necessaria per far scattare la degra- prima una scomparsa della attività, poi
nulazione (Beauvais, 1991). La metacro- una ricomparsa e poi vari picchi di attività
masia probabilmente riflette cambiamen- ed inattività alternantisi fino a diluizioni
ti biochimici (scambio di cationi) che alte- altissime, corrispondenti a concentrazioni
rano l'interazione dei coloranti basici con di anticorpo praticamente nulle.
i proteoglicani del granulo. Benché si Viene inoltre riportato che per avere la
possa stabilire facilmente una correlazio- massima attività nelle diluizioni infinitesi-
ne tra i due metodi usando stimoli forti, mali era necessario che il processo di dilui-
questo non é il caso se si usano stimoli zione fosse accompagnato da forte agita-
deboli o dosi molto basse di agonisti: l'at- zione (10 sec. con vortex) e che la attività
tivazione dei basofili senza una vera stimolante delle soluzioni diluite di anti-
degranulazione, cioé senza rilascio di ista- corpo permaneva anche dopo ultrafiltra-
mina é stata osservata in molte circostan- zione attraverso membrane con pori infe-
ze da diversi gruppi (Beauvais, et al., 1991; riori alle dimensioni di 10kDa, che avreb-
Knol et al., 1992). Oggi si dispone di un bero dovuto trattenere l'anticorpo.
altro valido metodo per valutare l'attiva-
zione dei basofili, costituito dalla citome- Il lavoro del gruppo di Benveniste, pubbli-
tria a flusso (Gane et al., 1993). Il basofilo cato dalla autorevole rivista scientifica
esprime molte proteine sulla sua membra- Nature, ha avuto molta risonanza come la
na: molecole di adesione, recettori ad alta presunta dimostrazione della "memoria
affinità per le IgE, per le IgG aggregate, dell'acqua", ma é stato fortemente criti-
87
cato sia per considerazioni teoriche (la che possono influenzarlo, sia alla particolare
"incredibilità" dei dati) che per la difficile metodologia che si basa su valutazioni semi-
ripetibilità dei risultati e insufficienze quantitative eseguite al microscopio, ma non
metodologiche (una specie di ispezione orga- é accettabile che un gruppo formato da tre
nizzata dalla rivista Nature nel laboratorio di inesperti della materia pretenda di demolire
Benveniste) (Maddox et al., 1988; Pool, 1988; in una settimana il lavoro di oltre due anni di
Lasters and Bardiaux, 1988). un laboratorio che é rinomato in tutto il
In seguito, il gruppo di Benveniste ha ripetuto mondo per i suoi studi sulle mast-cellule.
le prove secondo metodologie più attendibili I dati riportati nel citato lavoro su Nature sono
e valutazioni più complete eseguite da esper- criticabili sotto alcuni aspetti di tipo procedu-
ti statistici, ottenendo conferma dell'esistenza rale, ma qualsiasi filone della ricerca scientifica
di un effetto di alte diluizioni, sebbene non ha avuto all'inizio problemi di tipo metodolo-
cosÏ eclatante come nel primo lavoro pubbli- gico ed anche interpretativo. Secondo
cato su Nature (Benveniste, 1991; Benveniste Poitevin, uno degli autori che sin dall'inizio
et al. 1991a; Benveniste et al., 1991b ). partecipò alle ricerche di Benveniste, una
In particolare, in questa serie di lavori viene diretta attivazione da alte diluizioni di anti-IgE
riferito che il risultato di attivazione dei baso- fu osservata come un fenomeno "genuino" in
fili con alte diluizioni si ottiene in solo il 39% molti esperimenti, ma ha sempre presentato
degli esperimenti e che non tutti i tecnici che una difficile riproducibilità per le grandi diffe-
erano addetti all'esecuzione degli esperimen- renze nei campioni di sangue esaminati
ti erano ugualmente capaci di ottenere il risul- (soprattutto a seconda dello stato di sensibilità
tato della attivazione dei basofili. del donatore) e per le grandi differenze nei
Un gruppo olandese ha riferito di non essere risultati ottenuti da uno sperimentatore ad un
riuscito a riprodurre l'effetto di alte diluizioni altro (trattandosi nei primi studi di una tecni-
di IgE (Ovelgonne et al., 1992). ca di osservazione e di conta al microscopio)
In tale studio non fu possibile dimostrare alcu- (Poitevin, 1998n.i.).
na azione di alte diluizioni di anticorpi anti-IgE Alcune ricerche tipicamente "omeopatiche"
sulle mastcellule e gli autori (uno dei quali (nel senso che furono eseguite utilizzando far-
aveva appreso la tecnica nel laboratorio di maci omeopatici e pubblicate su letteratura
Benveniste) concludono che si tratta di un del settore) furono eseguite iniziando nel
modello difficilmente riproducibile. Risultati 1981 da due gruppi di ricercatori francesi
simili sono stati riferiti anche da un altro grup- (Sainte-Laudy con Belon e Poitevin con Aubin).
po (Hirst et al., 1993). Tuttavia, secondo La scelta delle medicine da testare (Apis melli-
Benveniste questi studi che apparentemente fica e Lung Histaminum) (4) fu basata in parte
hanno sconfessato i suoi risultati erano sog- sul loro frequente uso nel trattamento di sin-
getti ad alcuni errori metodologici e statistici dromi allergiche (Granata, 1989; Boucinhas et
(Benveniste, 1994a). La questione non é quin- al., 1990 n.i.) ed in parte sulle note proprietà di
di ancora chiusa sul piano sperimentale, come alcune loro componenti molecolari (rispettiva-
anche attestano altri autori che si sono cimen- mente mellitina e istamina) di attivare i baso-
tati in questo tipo di studi (Wiegant, 1994). fili o avere effetti feed-back regolatori su
E' chiaro che questo tipo di esperimenti ha
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che alte diluizioni di istamina (cloruro di deve valutare se le cellule sono chiare o
istamina puro) inibiscono significativa- scure dopo la colorazione). Con quest'ulti-
mente la degranulazione dei basofili (sen- mo metodo é stato dimostrato che l'atti-
sibilizzati con anticorpi IgE verso il derma- vazione dei basofili da parte di anti-IgE,
tofagoide) indotta in vitro da estratti di vista come aumentata espressione di
dermatofagoide. Su una serie di sedici CD63, é bloccata sia da dosi tra 10-2 e 10-4M
diluizioni centesimali progressive (da 5C a (dosi "convenzionali"), che da dosi (teori-
20C), gli autori hanno osservato attività che) 10-22 e 10-34M (Sainte Laudy and Belon,
inibitoria dell'istamina in diluizioni attor- 1996). Lo stesso risultato é stato confer-
no alla 7C e alla 18C. L'aggiunta di dosi mato da uno studio multicentrico (in cui,
farmacologiche di cimetidina (antagoni- conviene notare, si sono evidenziate note-
sta dei recettori H2 per l'istamina) aboliva voli differenze nei dati ottenuti in diversi
l'effetto di tutte le diluizioni attive. laboratori) (Belon et al., 1999).
L'aggiunta dell'enzima istaminasi (che L'inibizione esercitata da altissime dilui-
distrugge l'istamina) inibiva l'effetto di zioni di istamina (10-30 - 10-34M) é abolita
dosi ponderali (6C e 7C) ma non inibiva dalla cimetidina, antagonista dei recettori
l'effetto di alte diluizioni (18C), indicando per l'istamina, così confermando i prece-
che quest'ultimo non é dovuto alla mole- denti dati dello stesso gruppo di ricerca
cola istamina ma ad altri meccanismi. Gli (Sainte-Laudy and Belon, 1997).
autori quindi propendono per un influsso In lavori che risalgono ormai a parecchi
del solvente (acqua) sui recettori H2 nella anni orsono sono stati testati per il loro
azione delle alte diluizioni, anche se effetto in vitro sui linfociti alcuni farmaci
ammettono che "é paradossale pensare in omeopatici in medie diluizioni.
termini di biologia molecolare quando Particolarmente interessanti appaiono
teoricamente non vi sono molecole del- due lavori che riportano l'effetto di
l'effettore in alcune delle diluizioni attive Phytolacca sulla blastizzazione linfocitaria
testate" (Sainte-Laudy et al., 1991). misurata con l'incorporazione di 3H-timi-
Più recentemente, lo stesso gruppo ha dina (Colas et al., 1975 n.i.; Bildet et al,
pubblicato un lavoro eseguito "in cieco" e 1981 n.i.). La fitolacca contiene una glico-
con rigorosa analisi statistica di sei esperi- proteina, il Pokeweed mitogeno, cono-
menti indipendenti con 16 misurazioni sciuto per indurre la trasformazione linfo-
per esperimento in cui dimostrano che la blastica in coltura dei linfociti B.
attivazione dei basofili umani da parte di Phytolacca é anche utilizzata da molto
IgE é inibita fortemente e significativa- tempo (prima che ne fosse conosciuta l'a-
mente (p<0.001) da diluizioni di istamina zione immunologica in vitro) empirica-
(Sainte-Laudy and Belon, 1993). In queste mente in omeopatia in numerose affezio-
sperimentazioni sono state ottenute inibi- ni comportanti adenopatie, come ad
zioni della "degranulazione" dei basofili esempio la mononucleosi infettiva e la
con concentrazioni teoriche di istamina di patologia virale in otorinolaringoiatria
10-16, 10-18, 10-20, 10-22 e 10-36M. (Mossinger, 1973 n.i., Poitevin, 1988).
Poiché i risultati ottenuti con il test di Su linfociti a riposo diluizioni 5C, 7C e 15C
"degranulazione" non sono mai stati di Phytolacca non hanno nessun effetto
replicati con il test del rilascio di istamina mitogeno, ma su linfociti stimolati con
in vitro (essendo questo dovuto probabil- dosi ponderali di fitoemagglutinina eser-
mente alle diverse sensibilità dei due citano un effetto inibitorio sulla mitosi dal
metodi rispetto ai diversi stadi della atti- 28 al 73% (massimo effetto la 15C in un
vazione del basofilo), é stato importante lavoro eseguito con linfociti di coniglio
replicare le prove usando un test differen- (Colas et al., 1975 n.i.), la 7C in un altro
te, quello della citometria a flusso. Tale lavoro eseguito con linfociti (Bildet et al.,
test ha il vantaggio di essere obiettivo, 1981 n.i.). In queste sperimentazioni
cioé indipendente dal giudizio dell'osser- ancora una volta risaltano i concetti di
vatore (che nel test di degranulazione tropismo biologico (una soluzione ultra
90
diluita ha una attività che si indirizza sullo nemente usate nella ricerca convenziona-
stesso sistema bersaglio della sostanza le.
non diluita) e di inversione degli effetti (la Un altro modello, concernente il principio
soluzione diluita inibisce l'effetto della di similitudine su una scala cellulare,
sostanza originale o di una simile). mostrava che alte dosi di peptidi batterici
Nel campo degli studi sui possibili effetti (fMLP) (10-6 - 10-7) inducevano un marcato
regolatori dei rimedi omeopatici sull'in- aumento dell'adesione cellulare a superfi-
fiammazione, si devono citare anche altri ci plastiche rivestite con siero; d'altra
lavori, eseguiti sulle cellule fagocitarie parte, quando l'aumento dell'adesione
(leucociti polimorfonucleati e macrofagi). era indotto dal pre-trattamento dei neu-
In questo caso sono state testate sostanze trofili con endotossina batterica (LPS), in
che vengono usate in omeopatia nelle queste condizioni una bassa dose di fMLP
situazioni in cui vi é infiammazione acuta (10-8 - 10-9M) inibiva e annullava l'adesione
con forte componente di polimorfonu- indotta da LPS (Bellavite et al., 1993).
cleati. E' stato riportato (Poitevin et al., Quindi l'agente chemotattico fMLP, che
1983 n.i.) un effetto inibitore di viene considerato come un attivatore del-
Belladonna e Ferrum phosphoricum a l'adesione dei neutrofili, paradossalmente
diluizioni 5C e 9C sulla produzione di radi- inibisce questa stessa risposta cellule se
cali liberi dell'ossigeno (chemiluminescen- usato in bassa dose e in cellulare che sono
za) indotta da zimosan opsonizzato. di per sé già iper-adesive. Tutto ciò dimo-
L'inibizione era altamente significativa e stra su un sistema in vitro che l'effetto di
raggiungeva circa il 30-40%, all'incirca la uno stesso stimolo può dipendere grande-
stessa inibizione ottenuta con 10M desa- mente dallo stato di sensibilità e di
metazone e 0.1 mM indometacina. Gli responsività del sistema bersaglio. Il feno-
autori fanno notare che esiste una note- meno non é stato riscontrato solamente
vole differenza di sensibilità individuale a nelle cellule pre-trattate con LPS, ma
questi farmaci. Questo problema della anche in cellule infiammatorie, per esem-
diversa sensibilità di cellule isolate da pio cellule ottenute da essudato cutaneo
diversi soggetti é stato messo in luce di infiammazione sperimentale (Bellavite
anche da altri (Moss et al., 1982 n.i.), che et al., 1994).
hanno indagato l'effetto di Belladonna, Abbiamo anche indagato il meccanismo
Hepar sulfur, Pyrogenium, Silicea e di questo fenomeno paradossale e abbia-
Staphylococcinum sulla chemiotassi, otte- mo trovato che basse dosi di fMLP stimo-
nendo risultati contrastanti. lano l'incremento di AMP-ciclico (cAMP) e
Nel nostro laboratorio é in uso corrente che l'aggiunta di cAMP più teofillina ai
un metodo per la misura della funziona- neutrofili pre-trattati con LPS inibisce l'a-
lità dei globuli bianchi (come produzione desione.
di anione superossido e dell'aderenza), in Tutto questo porta a dedurre che il feno-
particolare dei neutrofili. Un primo tenta- meno di, inversione d’effetto dell’fMLP,
tivo fu fatto seguendo un approccio simi- cioè l’inibizione dell’adesione cellulare
le a quello del gruppo di Benveniste, cer- provocata da un noto agonista cellulare,
cando cioé di attivare tali cellule con solu- visto nel nostro modello sperimentale, sia
zioni di agonisti o antagonisti diluite con dovuto all’incremento di cAMP innescato
metodo omeopatico. I nostri risultati dalla bassa dose di fMLP. Il ruolo giocato
(Bellavite et al., 1991) furono sostanzial- dal cAMP nelle vie di “gating” della tra-
mente negativi nel campo delle alte dilui- sduzione di segnale, così come nel con-
zioni, nel senso che le attività cellulari trollo dell’intensità e direzione (cioè posi-
subivano un'influenza dei composti testa- tivo o negativo) della risposta a vari
ti in un range di diluizioni tra 4D e 10D, segnali extracellulari è stato recentemen-
ma non a diluizioni/dinamizzazioni supe- te preso in considerazione anche da altri
riori: quindi l'effetto biologico dei peptidi ricercatori (Iyengard, 1996). Una sorta di
si riscontrava a dosi simili a quelle comu- cancello positivo/negativo può regolare il
91
the entity of the systemic immunological study design; these studies were the-
response to antigens (bovine RNase, refore excluded (44-48). Only two out of
dextrane, hemocyanin) is more relevant the remaining seven studies (49, 51)
with the nasal route than with the sub- showed an unequivocal clinical effecti-
cutaneous one (34, 35). veness, supported by significant symp-
Only sparse data concerning the kinetics tom improvement and decrease of drug
(absorption and fate) of the allergenic consumption (see table 1). In another
extracts are so far available (36-40). A study (50) the clinical effectiveness was
direct absorption of the native antigen almost negligible and limited to the ocu-
through the gatroenteric mucosa lar symptoms. Concerning the paraclini-
appears unlikely (37). On the contrary, cal parameters, some systemic immuno-
experiments performed in rats and rab- logical responses were somewhere
bits would suggest that a passage of the observed (51, 56), resembling those
allergen through nasal and sublingual induced by subcutaneous IT and a
mucosa occurs (38, 39). The only data nasal/conjunctival reactivity reduction
available in healthy humans (41), trea- was also described in some trials (49-51).
ted with a radiolabelled purified aller- Indeed, it is difficult to reach an univocal
gen, demonstrated that the gastroente- conclusion, since different allergen pre-
ric absorption is quantitatively the most parations (i.e. drops, tablets, coated
relevant but no direct sublingual absorp- capsules) have been used in the clinical
tion of the allergen occurs. Furthermore, trials. Concerning the safety of OIT,
the allergen is retained for long times at significant adverse reactions clearly rela-
sublingual and nasal level, probably by ted to the treatment were observed only
action of the local mucosal immunity. in the study employing very high doses
of extract (54), while in other studies,
asthma or rhinitis were observed also in
Experimental evidence the placebo groups (52, 55). Indeed,
some gastrointestinal side effects were
At present, the only reliable parameter observed in several studies, but in none
for judging the effectiveness of IT is the of these cases a discontinuation of the
clinical evaluation (symptomatic impro- treatment was required.
vement and drug intake reduction). The Sublingual route (SLIT) Six, out of the
so-called paraclinical parameters (i.e. sixteen eligible studies (57-72), eviden-
cutaneous reactivity, specific and aspeci- ced methodological defects (57-62) and
fic organ hyperresponiveness, markers their results, although encouraging, can-
of inflammation) only play the role of a not be assumed as clearly demonstrating
complementary confirmation. The avai- the effectiveness of the treatment. Ten
lable literature on LIT has been reviewed (63-72) studies performed in adult (two
following the rigorous criteria establi- in children, 70, 71) univocally demon-
shed by the EAACI Subcommittee for strated the clinical effectiveness of SLIT
specific IT (43), selecting out only the (administered as sublingual/oral) with
double blind placebo controlled clinical grass, mite and parietaria extracts (table
studies, published in peer-reviewed jour- 2). In addition, systemic immunological
nals and performed with adequate desi- effects (i.e. IgG1- IgG4 increase, skin
gn, population and statistical analysis. reactivity reduction) were observed (60,
Oral route (OIT) OIT was studied in the 61, 63, 66), and also a target organ sen-
treatment of both asthma and rhino- sitivity reduction was described (63, 66).
conjunctivitis. Twelve studies aimed at In one study conducted on a large popu-
assessing efficacy and safety of OIT have lation, a significant steroid sparing
been performed (44-55), but five of effect of sublingual/oral IT (68) was evi-
these trials did not provide detailed denced and also a measurable effect on
informations or showed an unadequate conjunctival allergen-driven inflamma-
100
tion was seen (69). Safety: The most fre- (table 3). Furthermore, a reduction of the
quently reported side effect was the onset nasal reactivity and local immunological
of oral/sublingual itching; this phenome- response was evidenced in some studies,
non was always described as mild and self while systemic immunological changes
resolving. Headache, rhinorrhea, consti- were absent or not univocal. This may
pation or urticaria were described only suggest that the effectiveness of LNIT is
sporadically and no severe adverse event restricted to the target organ only. In
was reported in the quoted studies. A general, the effectiveness of LNIT seems
study of pharmacovigilance on SLIT (73) to be dose-related and the clinical impro-
showed that the incidence of side effects vement is greater with aqueous and pow-
was indeed low: oropharingeal itching dered extracts than with modified ones.
represented about 50% of the untoward The only long-term follow-up study so far
effects, followed by rhinorrhea and con- available (95), would suggest for LNIT to
stipation. Urticaria and asthma were very pollens that the efficacy of the treatment
rare. No systemic anaphylaxis was ever is strictly related to its pre seasonal admi-
described. nistration: after LNIT discontinuation, a
Local nasal route (LNIT) A surprisingly clinical relapse has been in fact observed.
great number of clinical trials of LNIT is Safety: Actually, the earliest aqueous
presently available (74-94). Seven studies extract appeared charged by troubleso-
(74-80) cannot be assumed as certainly me local side effects (rhinitis); this fact
proving the effectiveness of LNIT because made the usefulness of LNIT somewhere
of methodological limits. Thirteen out of questionable (96). The recently introdu-
the 14 remaining papers claim for a signi- ced dryed-powder extracts show an effi-
ficant improvement of rhinitic symptoms cacy comparable to the aqueous ones,
102
appear devoid of side effects and can Indications and practical aspects
significantly reduce the nasal reactivity.
The hypothesized risk of asthma attack The LIT share with the subcutaneous IT
induction is not substantiated by evidence the same rationale: it should be used in
and such an occurrence has been descri- order to modify the clinical history of the
bed only anedoctally (89). disease and to prevent its evolution (104-
Local bronchial route (LBIT) The local 106). For this reason, LIT is not indicated
bronchial IT (LBIT) is, indeed, supported in the late course of the disease, when
by several experimental evidences from non-reversible tissue damages are present
clinical and basic immunology and several and when the progression of the disease
experimental attempts concerning this itself cannot be modified. Presently, the
route were made in the past (97-98). Two clinical effectiveness of OIT and LBIT is not
controlled clinical trials of LBIT to mite are sufficiently supported by experimental
available (99-100), providing controversial data, thus they are not indicated in the
results. After a 4 weeks course, only a clinical practice. SLIT is indicated in
reduction of early specific bronchial reac- patients with rhinoconjunctivitis and/or
tivity was demonstrated with no clinical asthma due to allergens for which the cli-
impovement (99), while the symptomato- nical efficacy is established and when the
logical improvement was significant after offending allergen cannot be avoided by
a 18-months treatment and an increase of environmental care. The sublingual/oral
bronchial challenge threshold dose was route would appear particularly suitable
also observed (100). In all studies asthma for pediatric patients, because it is well
attacks (even if mild) were reported. Thus, accepted and tolerated, but further speci-
the risk/benefit ratio and the little num- fic studies are needed. LNIT is obviously
ber of studies do not document LBIT for indicated only in rhinitis and preferably in
clinical use. On the other hand, it repre- well-trained adult patients. Finally, in
sents a speculative interesting model of general LIT is, in general, suggested in
local desensitization to be further investi- patients showing low compliance with SIT
gated. or with previous severe adverse reactions
LIT and subcutaneous IT to SIT.
The use of OIT as extension and prosecu- Since LIT is a self-administered treatment,
tion of a course of subcutaneous IT was its prescription has to be made only by a
investigated in two controlled trials (101, specialist. Furthermore, similarly to SIT, a
102). These studies, performed with grass detailed diagnosis (involving skin testing,
pollen extracts, provided controversial RAST and specifical nasal/conjunctival
results. Therefore, based on the literature, challenge) is always required. Finally,
no definitive conclusion can be provided, patients must be instructed to carefully
and the use of LIT as extension of a build- follow the manufacturer's schedule of
up injective course of treatment is not administration and to undergo a clinical
presently justified. visit at least every three months. Only
Several clinical trials compared the clini- extract which efficacy and safety have
cal effectiveness of LITs and subcutaneous been demonstrated must be used.
IT, providing controversial results, but all The administration schedule vary from
these studies have methodological flawas manufaturer to manufacturer, but usually
and are not double dummy. The only a LIT course involve a build-up phase,
avaialble study (103) performed in double where the extract is administered at
blind double dummy fashion, showed for increasing doses, and a maintenance
SLIT a clinical efficacy superimposable to phase, where the maximal dose is admini-
SIT, in association with a better acceptabi- stered two or three times a week.
lity. Furthermore, LIT can be administered
either preseasonally or continuously
depending upon the allergen; rush sche-
103
29) Holt PG, Sedgwick JD. Suppression P. Detection of IgE- binding activity in
of IgE response following antigen serum after intranasal treatment of
inhalation: anatural homeostatic normal rabbits with P.judaica extracts.
mechanism which limits sensitizations Allergy 1991; 46: 52-55
to aeroallergens. Immunol Today 1987; 40) Falagiani P, Mistrello G.
8: 14-15 Pharmacokinetics of allergens after
30) Holt PG, McMenamin C. Defense local administration. Allergy 52 (33):
against allergic sensitization in healthy 17-21
lung: the role of inhalation tolerance. 41) Bagnasco M, Mariani G,
Clin Exp Allergy 1989; 19: 55-62 Passalacqua G, Motta C, Bartolomei M,
31) Holt PG, Britten D, Sedgewick JD. Falagiani P, Mistrello G, Canonica GW.
Suppression of IgE responses by anti- Absorption and distribution kinetics of
gen inhalation: studies on the role of the mayor Parietaria allergen admini-
genetic and environmental factors. stered by noninjectable routes to
Immunology 1987; 60: 97-102 healthy human beings. J Allergy Clin
32) Holt PG, Batty JE, Turner KJ. Immunol 1997 (in press)
Inhibition of specific IgE responses in 42) Buckle FB, Cohen AB. Nasal muco-
mice by pre exposure to inhaled anti- sal hyperrpermeability to macromole-
gen. Immunology 1981; 42: 409-417 cules in atopic rhinitis and extrisnsec
33) Holt PG, Reid M, Britten D, asthma. J Allergy Clin Immunol 1975;
Sedgwick J, Bazin H. Suppression of IgE 55: 213-21
responses by passive antigen inhala- 43) Malling HJ, Abreu-Nogueira e,
tion: dissociation of local and systemic Calilot D et al. EAACI/ESPACI Position
immunity. Cell immunol 1987; 104: Paper on local immunotherapy. Allergy
434-439 1998; 53: 833-844
34) Salvaggio JE, Cavanaugh JJA, 44) Urbanek R, Gehl R. Wirksamkeit
Leskowitz A. Comparison of the immu- oral huposensibilisierung bei hausstab-
nological response of normal and ato- milbenallergie. Monatsschr
pic individuals to intranasally admini- Kinderheilkd 1982; 130: 150- 152
stered antigen. J Allergy 1964; 35: 62- 45) Taudorf E, Weeke B. Orally admini-
69 stered grass pollen. Allergy 1983; 38:
35) Salvaggio JE, Castro Murillo E, 561-564
Kundur . Immunological response of 46) Bjorksten B, Moller C, Broberger U,
atopic and normal individuals to Ahlsted S, Dreborg S, Johansson SGO,
keyhole limpet hemocyanin. J Allergy Juto P, Lanner A. Clinical and immuno-
1969; 44: 344-354 logical effects of oral immunotherapy
36) Swarbrick ET, Stokes CR, Soothill JF. with standardized birch pollen extract.
Absorption of antigens after oral Allergy 1986; 41: 290-295
immunisation and the simultaneous 47) Leng X, Fu YX, Ye ST, Duan SQ. A
induction of specific tolerance. Gut double blind trial of oral immunothe-
1979; 20: 121-123 rapy for Artemisia pollen asthma with
37) Einarsson R, Renck B, Taudorf E. In evaluation of bronchial response to
vitro studies of degradation of birch pollen allergen and serum specific IgE
and timothy pollen allergen prepara- antibody. Ann Allergy 1990; 64: 27-31
tions by human duodenal juice. Allergy 48) Creticos PS, Naclerio RM, Adkinson
1988; 43: 469-475 F, Norman PS. Efficacy, safety and kine-
38) Mistrello G, Roncarolo D, Gentili tics of oral ragweed immunotherapy in
M, Zanoni D, Falagiani P. Modified par the treatment of seasonal allergic rhi-
j I allergen from P.judaica pollen and nitis. J Allergy Clin Immunol 1990;
its rate of absorption in rats. 85(1): 165-170
Immunology Letters 1993; 40: 31-36 49) Moller C, Dreborg S, Lanner A,
39) Mistrello G, Rapisarda G, Falagiani Bjorksten B. Oral immunotherapy of
106
Floriano Bonifazi
Servizio di Allergologia - Ospedale Azienda Umberto I - Ancona
stata valutata in nessuno studio DCCP nel- reattività d'organo ha evidenzato quasi
l'asma allergico da spore fungine. costantemente una riduzione significativa
Nonostante il numero limitato di soggetti della reattività bronchiale all'allergene
trattati in attivo, l'efficacia clinica dell'ITS (37,39,41,43), nonchè, in un studio, anche
è stata dimostrata sia nei bambini (allergi- della risposta bronchiale di tipo tardivo
ci al cladosporium) sia negli adulti (alter- (48), riduzione che si correlava in maniera
naria e cladosporium). significativa con il miglioramento clinico
Nell'asma da animali domestici fino ad ottenuto.
oggi sono stati realizzati 8 studi in doppio I trials, peraltro poco numerosi, che hanno
cieco controllato contro placebo, di cui 5 esaminato la reattività bronchiale aspeci-
con ITS verso il gatto, 1 verso il cane e 2 sia fica non hanno invece evidenziato alcuna
verso cane che verso il gatto (29-36). variazione (41-43), fatta eccezione per lo
La reattività cutanea, valutata nel 75% studio di Pichler (49).
dei trials, è diminuita nella maggior parte La reattività cutanea, valutata in circa la
dei casi (30,31,34-36). metà dei casi, ha dimostrato una tenden-
L'iperreattività bronchiale aspecifica non za verso una riduzione statisticamente
si è modificata nella quasi totalità degli significativa della risposta all'allergene.
studi, nè tantomeno correlava con la Il comportamento degli anticorpi specifici
migliorata reattività specifica all'allerge- di tipo IgE e IgG ha confermato anche nel-
ne. La risposta bronchiale di tipo ritardato l'asma da acari il loro scarso valore predit-
non è stata valutata in nessuno studio. tivo sulla efficacia clinica dell'ITS.
Analogamente all'ITS verso altri allergeni, I risultati clinici si sono dimostrati spesso
la risposta anticorpale di tipo IgE verso i contrastanti, verosimilmente in relazione
derivati allergizzanti di animali si è dimo- ad importanti variabili tuttora oggetto di
strata variabile, in quanto in alcuni studi è discussione, come il tipo di estratto utiliz-
rimasta immodificata (31-34), mentre in zato e il dosaggio totale somministrato, le
altri è incrementata (35). tecniche di monitoraggio clinico ed
Il dosaggio delle IgG totali è risultato per ambientale adottate, nonchè le caratteri-
lo più aumentato; le IgG1 e IgG4 sono stiche cliniche dei pazienti asmatici aller-
state dosate in un trial su ITS da gatto, gici agli acari della polvere.
dove peraltro, ad una migliorata soglia di E’ stato recentemente pubblicato un lavo-
risposta bronchiale all'allergene, non cor- ro in doppio cieco controllato contro pla-
rispondeva alcun miglioramento sintoma- cebo (51) sulla immunoterapia specifica
tologico (32). effettuata in 121 bambini asmatici con
In conclusione, sebbene la maggior parte utilizzo di un estratto costituito da una
degli studi abbia evidenziato una riduzio- miscela di allergeni (fino a 7: acari della
ne della reattività bronchiale all'allerge- polvere, muffe, pollini).
ne, sono pochi quelli che hanno confer- Il trattamento non si è dimostrato effica-
mato l'efficacia clinica dell'ITS in pazienti ce nel controllare la sintomatologia asma-
che mantengono costantemente gli ani- tica.
mali nell'ambiente domestico. L'obiettivo
della terapia iposensibilizzante è stato
pertanto quello di ridurre l'entità della Discussione
sintomatologia piuttosto che di abolirla,
in seguito a contatti occasionali con ani- Nonostante il diminuito utilizzo dell'ITS in
mali domestici. varie parti del mondo e un contempora-
Nell'asma da acari Dermatofagoidi i trials neo aumento nell'uso di efficaci farmaci
in doppio cieco controllato contro place- antiasmatici, sia la prevalenza che la mor-
bo sono stati effettuati sia con estratti talità per asma sono in aumento (52).
standardizzati di Dermatophagoides L'utilizzo di steroidi per uso topico è rite-
Pteronyssinus che di Farinae (37-50). nuto un trattamento con potenziale atti-
La valutazione dell'effetto dell'ITS sulla vità curativa, nonostante effetti collatera-
113
eosinofili. Numerosi e più recenti lavori lula presentante l'antigene, per cui basse
stanno confermando l’azione modulante dosi allergene presentate da cellule B o
della ITS sui linfociti, orientando la popo- dendritiche favorirebbero la risposta Th2,
lazione dei T-helper da una predominante mentre dosi più alte presentate dai
risposta di tipo Th2 ad una risposta Th1 macrofagi favorirebbero la risposta Th1,
(63). verosimilmente attraverso una aumentata
Studi in vitro (68) hanno mostrato che espressione di IL12 (82).
IFN-gamma prodotto dai Th1 linfociti, così Il tutto sarebbe inoltre condizionato dal
come IL-10 e IL-12 (69), rilasciate dalle cel- tipo di adiuvante e dalla preparazione
lule presentanti gli antigeni sono capaci di dell'allergene.
bloccare lo sviluppo e l'attività dei Th2 Una delle attuali controversie risiede nel
linfociti umani; d'altra parte, l'IT con pol- quesito se l'effetto della ITS sia dovuto ad
line di graminacee è apparsa in grado di una ridotta risposta delle cellule Th2
ridurre sia l'espressione che la prolifera- ("anergia") (75-83), ad una morte cellula-
zione indotta dall'allergene del recettore re programmata (apoptosi) indotta dalla
FcεR2/CD23 sui linfociti B#(70), evento attivazione da parte dell'allergene (84) o
questo rappresentativo di una modifica- alla induzione di cellule T ad attività sop-
zione nella funzione delle cellule T con pressoria sulla risposta allergene-specifica
una riduzione nella produzione di IL4 o (85,86).
un incremento di IFN-gamma. In realtà questi meccanismi potrebbero
In corso di immunoterapia, i linfociti T sti- non escludersi a vicenda ed essere inne-
molati con allergene presentano a livello scati contemporaneamente da stimoli dif-
dell'organo bersaglio (cute e/o naso) un ferenti e in popolazioni di cellule T di tipo
pannello di secrezione citochinica caratte- diverso: ad esempio alte dosi di allergene,
ristica dei linfociti Th1, con costante incre- così come l'anergia indotta a livello delle
mento di interferon gamma (71-73). cellule T, può favorire l'espressione delle
Altri studi tuttavia mettono in evidenza citochine di pattern Th1 sia direttamente
risultati contrastanti sulla espressione (87), che agendo sul tipo di cellula presen-
delle citochine in soggetti in trattamento tante l'antigene (81).
immunoterapico dopo stimolazione con E' indubbio che la vera natura della rispo-
allergene a livello di cellule mononucleari sta citochinica sia molto complessa tanto
del sangue periferico: la secrezione di IL-4 da non poter essere completamente spie-
sembra ridursi dopo ITS, mentre il com- gata dalla sola dicotomia Th1/Th2 (88).
portamento di IFN-gamma e di IL-2 appa- Inoltre l'ITS si è inoltre dimostrata in
re variabile (74-78). grado di inibire il reclutamento delle cel-
Tali discrepanze potrebbero essere legate lule infiammatorie, la loro attivazione e la
alle diverse metodologie utilizzate o a secrezione dei mediatori dell'anafilassi
possibili differenze esistenti tra allergeni (come istamina e peptidoleucotrieni)
da inalazione e veleni, poichè alcuni studi (55,89,90).
sono stati effettuati nell'allergia al veleno In particolare l'ITS si associa ad una ridu-
di imenotteri. zione dell'afflusso di eosinofili nelle vie
E' stato infatti evidenziato che cellule spe- aeree superiori ed inferiori indotto dalla
cifiche per la fospolipasi A2, come le cel- esposizione stagionale all'allergene o
lule Th0, sono in grado di secernere sia IL- dalla provocazione in laboratorio (91,92),
4 che IFN-γ (79), mentre cellule specifiche alla soppressione della produzione anti-
per il Der p1 o per Lol p esprimono un gene-indotta del fattore chemiotattico
chiaro fenotipo Th2 (80). degli eosinofili (ECA) da parte di cellule
Pertanto il meccanismo dello switch mononucleari del sangue periferico in
Th1/Th2 è tuttora oggetto di discussione. soggetti asmatici (93), ad una significativa
Infatti la risposta Th1 o Th2 appare deter- diminuzione della concentrazione pla-
minata non solo dal tipo di allergene, ma smatica e della produzione in vitro di
anche dalla sua dose (81) e dal tipo di cel- endotelina-1 (peptide ad attività bronco-
116
costrittrice e proinfiammatoria) dopo due te ITS sia verso pollini che acari, general-
anni di ITS in bambini asmatici allergici mente in pazienti asmatici, nei quali la
all'acaro della polvere (94). morte è stata causata da una ostruzione
In conclusione, sono attualmente sempre bronchiale irreversibile.
più numerosi gli studi che dimostrano l'ef- Allo scopo di ridurre l'incidenza di reazio-
fetto inibente dell'ITS sia sulla reazione ni sistemiche in corso di ITS, sono state
IgE di tipo immediato, diminuendo l'emis- proposte diverse linee guida in vari paesi
sione dei mediatori della fase acuta, sia (57), che ribadiscono l'indispensabilità di
sulla reazione ritardata, interferendo con porre la massima attenzione nella gestio-
l'attivazione e il reclutamento delle cellu- ne del soggetto asmatico.
le infiammatorie. In tal senso l'ITS porta ad effetti benefici
Appare pertanto possibile che l'ITS di tipo secondario, rappresentati da una
influenzi positivamente la storia naturale migliore osservazione del paziente, con
della malattia allergica e produca risultati possibilità di interventi terapeutici, allo
clinici benefici che possono perdurare per scopo sia di prevenire reazioni indesidera-
anni dopo la sua sospensione (95-97). te che di trattare patologie concomitanti,
Alla luce delle attuali conoscenze sui come le sinusiti che frequentemente com-
danni potenzialmente irreversibili causati plicano le allergopatie respiratorie (100).
da una prolungata infiammazione immu- Un ultimo aspetto da non trascurare è
no-allergica, l'ITS rappresenta una terapia rappresentato dalla valutazione del rap-
allergene-specifica a carattere preventivo- porto costo-beneficio dell’ITS nel tratta-
curativo da applicare il più precocemente mento dell’asma.
possibile, non appena è stata dimostrata Warner et al. (48) e Price et al. (101)
la genesi allergica della malattia. hanno evidenziato una riduzione del 93%
In tal senso appare incomprensibile l'e- dell’uso di farmaci antiasmatici nell’asma
sclusione di tale pratica terapeutica dagli da acari della polvere trattata con ITS; Rak
step 1 e 2 (asma di grado medio-lieve) et al.(102) nell’asma da betulla hanno
delle linee guida sulla terapia dell'asma documentato una riduzione del 79%. E'
(NHLBI/WHO Workshop Report) (1), che stato calcolato che l’onere economico di
continuano a considerare l'ITS come un un asmatico perenne corrisponda a $ 600
trattamento alternativo cui far riferimen- l’anno sotto forma di farmaci antiasmati-
to solo qualora non sia possibile ottenere ci; l’aggiunta dell’ITS determina un incre-
una adeguata profilassi ambientale, o mento della spesa del primo anno, men-
qualora la terapia farmacologica non sia tre si associa ad una sua marcata riduzio-
in grado di controllare i sintomi. ne entro due anni (103).
La possibilità di comparsa di reazioni inde-
siderate gravi o addirittura mortali (98)
costituisce una comprensibile apparente Conclusioni
riserva all'utilizzo dell'ITS.
Complessivamente è stato calcolato (99) In conclusione appare certo che l'ITS
che il rischio di morte per ITS è pari ad 1 effettuata nel modo giusto e secondo
decesso ogni 2 milioni di iniezioni; dati, idonee indicazioni sia in grado di agire
questi, paragonabili ad altri riguardanti la favorevolmente nelle allergopatie respi-
mortalità per asma o l'incidenza di reazio- ratorie.
ni anafilattiche mortali da farmaci, come L'ITS si dimostra efficace solo per l'aller-
penicillina o anestetici generali. gene utilizzato, purchè sia eseguita cor-
Delle reazioni sistemiche verificatesi rettamente con il raggiungimento di un
durante l'ITS ambulatoriale, il 60% circa dosaggio adeguato e con l'utilizzo di
non ha una causa apparente, mentre il estratti standardizzati.
27% è legato al cambio di flacone e il L'asma da pollini rappresenta una buona
13% ad un errore da parte del medico. indicazione all'ITS, soprattutto quando il
Reazioni mortali si sono verificate duran- paziente è allergico ad un unico polline o
117
Vito Brusasco
Cattedra di Fisiopatologia Respiratoria Università di Genova
zione della muscolatura liscia bronchiale diretta sulla muscolatura liscia bronchiale, i
non sarebbe quindi un evento necessario cisteinil leucotrieni posseggono un effetto
per lo sviluppo della cosiddetta asma da facilitante sulla reattività bronchiale ad
esercizio fisico. altri spasmogeni, quali l'istamina e la
Secondo un'altra teoria, la broncocostrizio- metacolina, e sono in grado di aumentare
ne da esercizio fisico sarebbe dovuta ad la permeabilità vascolare e la secrezione
uno stato di iperosmolarità che si verifiche- mucosa, che rappresentano fattori patoge-
rebbe a livello della mucosa bronchiale in netici importanti nel causare l'ostruzione
conseguenza dell'umidificazione dell'aria bronchiale nell'asma. Esistono varie dimo-
durante il riscaldamento delle vie aeree strazioni che i leucotrieni vengano rilascia-
successivo al raffreddamento causato dal- ti in quantità maggiore nei pazienti asma-
l'iperpnea associata all'esercizio. Questa tici, sia durante attacchi asmatici spontanei
teoria è avvalorata dall'osservazione che, che indotti da esposizione a fattori scate-
nei pazienti con broncocostrizione da eser- nanti, quali gli allergeni inalati, l'aspirina
cizio fisico, una risposta broncocostrittrice ed appunto l'esercizio fisico.
analoga può essere evocata dall'inalazione Nella patogenesi della broncocostrizione
di aerosol iperosmolare. L'iperosmolarità da esercizio fisico può anche concorrere
determinerebbe l'attivazione di osmocet- alla perdita o riduzione di alcuni meccani-
tori (presunti) che potrebbero innescare smi fisiologici protettivi, quali una riduzio-
meccanismi neurogeni, chimici o meccani- ne del tono vagale ed una aumentata pro-
ci, e/o il rilascio di mediatori dell'infiamma- duzione di adrenalina e prostaglandine ad
zione (vedi sotto). Questi meccanismi inter- azione broncodilatatrice.
medi condurrebbero alla contrazione della Il ruolo dell'infiammazione bronchiale
muscolatura liscia bronchiale ed alla conse- nella broncocostrizione da esercizio fisico è
guente broncocostruzione. In effetti, vari incerto in quanto non sembra esistere una
mediatori dell'infiammazione, fra i quali relazione fra grado di infiammazione pree-
l'istamina, il fattore chemiotattico per i sistente e risposta all'esercizio. Peraltro, l'e-
neutrofili, i cisteinil leucotrieni, aumenta- sercizio e l'iperpnea determinano un
no nel siero durante la crisi asmatica indot- aumento transitorio dell'infiammazione
ta da esercizio fisico. Inoltre, alti livelli di bronchiale e danno epiteliale. Se il ripeter-
cisteinil leucotrieni sono stati riscontrati si di episodi di broncocostrizione da eserci-
nel liquido di lavaggio broncoalveolare zio o la semplice ripetuta iperpnea di aria
dopo iperventilazione isocapnica, stimolo secca (quale ad esempio quella associata
in grado di determinare eventi termodina- alla pratica di sci di fondo) possano deter-
mici nelle vie aeree simili a quelli evocati minare aumento dell'iperreattività bron-
dall'esercizio fisico. Queste osservazioni chiale e peggioramento dell'asma è tutto-
suggeriscono che le modificazioni di osmo- ra poco chiaro.
larità determinate dall'iperpnea durante
l'esercizio causino la liberazione da parte
dei mastociti e dei basofili di mediatori del- Diagnosi
l'infiammazione in grado di causare bron-
cospasmo. Fra questi, i cisteinil leucotrieni La diagnosi di cosiddetta asma da esercizio
sembrano giocare il ruolo più importante. I fisico si basa sulla dimostrazionne che un
cisteinil leucotrieni C4 e D4 sono infatti esercizio standardizzato determina bron-
potenti spasmogeni del muscolo liscio: il cocostrizione di grado significativo, gene-
loro effetto contrattile sul muscolo bron- ralmente identificata come una riduzione
chiale isolato di soggetti non asmatici è, su del VEMS pari o superiore al 10% del valo-
base molare, di circa 1000 volte superiore a re basale. L'esercizio fisico può essere ese-
quello dell'istamina. Nel muscolo liscio di guito sia su tappeto rotante che su cicloer-
soggetti asmatici, anche il leucotriene E4 gometro, anche se quest'ultimo presenta
sembra in grado di causare una risposta alcuni vantaggi pratici, quali una maggiore
contrattile. Oltre all'azione spasmogena facilità nel misurare le variabili ventilatorie
126
e l'indipendenza dal peso corporeo. Una stente la caduta del VEMS causata dall'e-
ventilazione compresa fra il 40 ed il 60% sercizio fisico ma anche di abbreviare il
della massima ventilazione volontaria tempo di recupero della normale funzione
dobrebbe essere raggiunta in 4 minuti e polmonare.
mantenuta per altri 2 minuti. E' essenziale
che vengano mantenute costanti la tempe-
ratura (fra 20 e 25°C) e l'umidità relativa Bibliografia
(<50%).
In alternativa al test da esercizio standar- 1) McFadden E.R. Jr, Ingram R.H. Jr.
dizzato, si può utilizzare, per la diagnosi di Thermal factors in respiratory mechanics.
cosiddetta asma da esercizio fisico, l'iper- In: Handbook of Physiology, The respira-
pnea isocapnica in aria secca. A questo tory system, Mechanics of breathing. Am.
scopo è sufficiente disporre di una fonte di Physiol. Soc., Bethesda, 1986, Sect. 3, vol.
aria compressa addizionata di CO2 al 5%. III, pt. 1, chapt. 39, pp703-709.
La ventilazione può essere aumentata pro- 2) Godfrey S. Exercise-induced asthma. In:
gressivamente aumentando il volume cor- Asthma. Lippincott-Raven Publ.,
rente e/o il tempo di iperpnea, oppure Philadelphia, 1997. Vol. chapt. 77, pp 1105-
mantenendo per un tempo fisso (4 minuti) 1119.
la ventilazione al 75% della massima venti- 3) Solway J. Huperpnea-induced broncho-
lazione volontaria. constriction. In: Asthma. Lippincott-Raven
Si deve comunque tenere sempre presente Publ., Philadelphia, 1997. Vol. chapt. 78, pp
che la risposta broncocostrittrice all'eserci- 1121-1134.
zio fisico è inerentemente variabile a causa
della molteplicità di fattori che interagisco-
no nella sua patogenesi (grado di reattività
bronchiale, stimoli allergenici, infezioni
virali recenti, inquinamento atmosferico).
Pertanto, l'entità della risposta all'esercizio
o all'iperpnea è difficilmente prevedibile
poiché tutte le variabili in causa non pos-
sono essere quantificate. Quando si valuti
la risposta di uno stesso soggetto in varie
occasioni è essenziale che il test sia stan-
dardizzato e le condizioni ambientali con-
trollate al meglio possibile.
Trattamento
SPORT E ALLERGIA
ASMA ED ANAFILASSI DA SFORZO
G.L.Piacentini, Y Suzuki
Per anafilassi si intende una reazione sistemica di La diagnosi differenziale deve essere posta con
tipo immediato, causata da un rilascio rapido, su altre manifestazioni cliniche collegate con l’eserci-
base reaginica, di mediatori da mast-cellule tissutali zio fisico. In particolare si devono considerare arit-
e da basofili circolanti. mie ed altri eventi cardiovascolari, che si presenta-
L’anafilassi da sforzo rappresenta una situazione no con manifestazioni di tipo cardiocircolatorio, ma
particolare di allergia fisica che esordisce con sin- che non sono associati a prurito, eritema, orticaria,
tomi di affaticamento, calore diffuso, prurito, erite- angioedema od ostruzione delle vie aeree superio-
ma e orticaria con tendenza a progressione verso ri.
angioedema, sintomi gastrointestinali, edema larin- L’asma da sforzo si differenzia invece dall’anafilas-
geo, collasso cardiocircolatorio. si perche’ nella prima i sintomi si riferiscono soltan-
Da un punto di vista patogenetico, si possono to alle vie aeree.
osservare delle alterazioni tissutali caratterizzate da L’orticaria colinergica e’ una forma caratterizzata da
degranulazione delle mastcellule ed elevati livelli di pomfi di piccole dimensioni (mentre essi sono soli-
istamina nel plasma (Sheffer, JACI 1988). tamente piu’ estesi nell’anafilassi da sforzo), arros-
A differenza dell’orticaria colinergica, l’anafilassi da samento cutaneo, elevazione della temperatura
sforzo si osserva piu’ frequentemente, dalla meta’ corporea, assenza di collasso cardiocircolatorio.
a due terzi dei casi, in soggetti con storia persona- Tuttavia, sono stati riportati casi di orticaria a piccoli
le e familiare di atopia (Sheffer, JACI 1983). elementi, senza aumento della temperatura corpo-
L’attivita’ fisica e’ il fattore precipitante principale ed rea che sono progrediti verso il collasso cardiocir-
in particolare jogging, marcia veloce, ciclismo, ten- colatorio, e quindi con caratteristiche simili all’ana-
nis, sci e aerobica sono stati osservati essere piu’ filassi da sforzo (Sheffer, JACI 1983, Kaplan JACI
frequentemente associati allo sviluppo di questa 1981).
manifestazione (Sheffer, JACI 1980, Sheffer JACI La terapia dell’anafilassi da sforzo consiste nella
1983, Kaplan, JACI 1981). somministrazione di adrenalina antistaminici e ste-
In alcuni pazienti l’anafilassi da sforzo si manifesta roidi. Puo’ essere necessario inoltre somministrare
classicamente se lo sforzo e’ preceduto dall’assun- ossigeno, fluidi e.v. e, in taluni casi, l’occlusione
zione di determinati alimenti o farmaci. In partico- delle vie aeree superiori puo’ richiedere il ricorso
lare si e’ notata l’associazione con l’assunzione di all’intubazione o alla tracheostomia.
crostacei, sedano, cavoli, alcolici e farmaci antiin- Sono state tentate misure farmacologiche di pre-
fiammatori non steroidei. Tuttavia, in oltre la meta’ venzione con sodiocromoglicato e antistaminici
dei casi di anafilassi da sforzo postprandiale non e’ senza pero’ ottenere dimostrazioni di affidabilita’
possibile risalire all’alimento scatenante (Lewis, nella profilassi delle manifestazioni di anafilassi da
JACI 1981). sforzo (Nicklas, JACI 1998).
In alcuni pazienti in cui si riesce a risalire all’alimen- E’ pertanto essenziale che il paziente sappia rico-
to responsabile dell’induzione della sintomatologia noscere le manifestazioni prodromiche, quali pruri-
e’ possibile eliminare la manifestazione evitando to e sensazione di calore, in quanto la sospensione
quegli specifici alimenti (Lewis, JACI 1981, Wade, dell’esercizio fisico alla comparsa dei suddetti sin-
Prog Clin Biol Res 1989). tomi puo’ comportare una riduzione della gravita’
L’anafilassi da sforzo si manifesta con una diversa della sintomatologia.
combinazione ed espressione di orticaria, angioe- I pazienti devono venire indirizzati all’adeguamento
dema, ipotensione. dei programmi di esercizio fisico e istruiti sull’uso
La diagnosi si fonda soprattutto su storia clinica e dell’adrenalina mediante autoiniettore. E’ buona
sintomatologia. Il laboratorio puo’ contribuire norma, inoltre, che le attivita’ fisiche per questi
mediante dimostrazione di elevati livelli di istamina pazienti si svolgano in compagnia di persone infor-
plasmatica (Sheffer, JACI 1984, Tse, JACI 1980). mate del problema e istruite al primo soccorso.
128
RINITE DA FREDDO
Federica Gani
rinite da freddo oltre a lamentare rinor- dono a vicenda in quanto é ben docu-
rea presentano un’ostruzione nasale ed mentato come la stimolazione vagale
una starnutazione più intensa (2). possa indurre la degranulazione di tali
cellule.
Patogenesi
Si suppone che il meccanismo fisiopato- Terapia
logico principale alla base di questa Dal punto di vista terapeutico gli anti-
patologia sia dovuto ad un’attivazione colinergici per uso topico sembrano
del sistema vagale. La stimolazione del essere i farmaci di elezione; la rinorrea e
nervo vago determina infatti un’aumen- l’ipersecrezione sono infatti legate prin-
tata secrezione ghiandolare (responsa- cipalmente allo stimolo dei recettori
bile dell’intensa rinorrea) e una intensa muscarinici. Unico effetto collaterale
vasodilatazione (responsabile della con- dovuto all’impiego di tali prodotti é una
gestione nasale) (4). Dal momento che secchezza della mucosa nasale che com-
però i farmaci atropino simili sono in pare però solo qualora tali farmaci ven-
grado di ridurre ma non di abolire com- gano utilizzati quattro volte al giorno e
pletamente l’ipersecrezione indotta dal- a dosaggi elevati. Per quanto concerne
l’inalazione di aria fredda e l’essudazio- l’atropina il suo impiego alle dosi di
ne vasale si suppone che la patogenesi 0.08 mg per narice al dì risulta essere
sia più complessa. Recentemente é stato efficace e ben tollerata.
ipotizzato anche un intervento del siste- L’atropina però é in grado di ridurre ma
ma NANC ed in particolare del sistema non di eliminare completamente la sin-
inibitorio non colinergico che ha come tomatologia e questo perché la trasuda-
mediatore principale il VIP. Tale sostan- zione vasale, nonostante sia indotta
za che viene rilasciata insieme all’acetil- dallo stimolo vagale non é mediata dai
colina in seguito a stimolazione para- recettori muscarinici; ciò é documentato
simpatica é infatti un potente vasodila- dal fatto che l’atropina non é efficace
tatore che potrebbe spiegare l’essuda- nel ridurre la congestione nasale né i
zione atropino resistente. Sembra inol- livelli di albumina nel secreto nasale.
tre che le secrezioni iperosmolari, indot- Inoltre é possibile che vi siano meccani-
te dall’attivazione colinergica, rappre- smi patogenetici indipendenti da un’at-
sentino uno stimolo al rilascio di neuro- tivazione vagale, come già sottolineato
peptidi ampliando così il fenomeno in precedenza (5).
essudatizio (5). Dal momento che la patogenesi della
Un’altra ipotesi patogenetica riguarda rinite da freddo sembra essere legata
una possibile attivazione mastocitaria. sia alla stimolazione vagale che ad
Utilizzando il challenge con inalazione un’attivazione mastocitaria, analoga-
di aria fredda, modello sperimentale mente a quanto accade nella rinite
per tale patologia, é stato infatti docu- allergica, é stata valutata la possibile
mentato un’aumento dell’istamina, efficacia della terapia steroidea topica
della bradichinina, della TAME esterasi, nel prevenire questa patologia.
della prostaglandina D2, dei LT a livello Il pretrattamento con beclometasone a
del liquido di lavaggio nasale, segno di dosi di 80µg per narice per una settima-
un’attivazione mastocitaria (4). Con lo na ha ridotto i livelli di istamina nel
stesso test é stata confermata inoltre lavaggio nasale ma non ha modificato
l’importanza dell’attivazione vagale. E’ né i livelli di TAME esterasi né di albu-
stata infatti dimostrata un ostruzione mina; anche la sintomatologia non ha
nasale non solo nella narice laddove subito modificazioni di rilievo. Ciò
veniva effettuato il test ma anche nella dimostra come l’istamina giochi un
narice controlaterale probabilmente a ruolo marginale nel causare i sintomi
causa di un riflesso vagale centrale (6). della rinite da freddo e come invece
Le due ipotesi sopracitate non si esclu- assuma nel secreto nasale; questa però
130
Referenze
L. Antonicelli
Servizio di Allergologia - Ospedale di Ancona
PROGRAMMA
Pag. 137
Università degli Studi Verona
Amici - nemici di casa nostra
Istituto di Clinica Medica
(come salvarci dalle allergie dell’ambiente domestico)
Cattedra di Allergologia e Immunologia Clinica
(Prof. M. L. Pacor) Attilio Boner (Verona) - Gennaro Liccardi (Napoli)
Istituto di Immunologia e Malattie Infettive
Pag. 155
Servizio Autonomo di Immunologia Clinica
Amici - nemici di casa nostra
(Prof. G. Tridente)
(come salvarci dalle allergie degli animali domestici)
Cattedra di Pediatria
Servizio di Allergologia Pediatrica
Gennaro Liccardi (Napoli) - Prof. M. D’Amato
(Prof. A. L. Boner) Pag. 168
Tosse e prurito: percorsi diagnostici
per risolvere i problemi dell’allergologo
Pietro Zanon (Busto Arsizio - Varese)
Carlo Lombardi (Brescia)
Pag. 179
Iter diagnostico della tosse
Pietro Zanon
Pag. 185
Patologia allergica professionale, diagnosi, tera-
pia e obblighi di legge dell’allergologo
Guido Marcer (Padova) - Carla Gemignani
Pag. 195
Dermatiti e fotodermatiti professionali
Donatella Schena - Paolo Rosina
Pag. 201
Patologia allergica professionale: la diagnosi,
Controversie
le terapie e gli obblighi deontologici dell’allergologo
Paolo Rosina (Verona) - Donatella Schena (Verona)
Guido Marcer (Padova) - Giovanni Piero Recchia (Trento)
in
Allergologia Pag. 209
Nuovo Memorandum sulla farmacoallergia
(Un documento d’interesse non solo allergologico)
Vighi Giuseppe (Milano)
A.L. Boner
In condizioni ottimali:
T° = 20° Umidità Relativa 70% - 80%
compresi tra il 75% e l'85%. Durante un microceras, Blomia spp., Tyrophagus spp.,
ciclo vitale ogni acaro produce circa 2000 Glycyphagus spp., Acarus spp., Gohieria
particelle fecali aventi dimensioni variabili fusca, ed altri che rappresentano pure,
dai 10 ai 35 micron e ognuna contenente nella maggior parte dei casi, una fonte di
in media 100 pg di Der p I (6). allergene, comunque molto meno impor-
Si è visto che l'introduzione di 25 particel- tante in rapporto alla loro limitata preva-
le fecali nelle narici di un paziente sensibi- lenza nell'ambiente domestico (7-12). La
le induce una violenta serie di starnuti ed distribuzione degli acari è determinata
è stato quindi stimato che una casa con 2- essenzialmente dalla presenza di una
3 stanze da letto possa contenere una certa umidità, temperatura e disponibilità
quantità di particelle fecali sufficiente per di cibo. Per lo sviluppo di una popolazio-
indurre circa 25 milioni di salve di starnuti ne di acari è indispensabile che la tempe-
(6). ratura non scenda al di sotto dei 10° e non
superi i 30°, che l'umidità relativa venga
mantenuta preferibilmente tra il 60% ed
Distribuzione degli acari della polvere l'85% con un'umidità assoluta maggiore
domestica di 7 g/kg. Ne consegue che il numero di
acari per grammo di polvere è particolar-
Il D. farinae, il D. pteronyssinus, e l'E. may- mente elevato nelle case con segni evi-
nei costituiscono il 90-100% della popola- denti di umidità quali la presenza di vapo-
zione presente nei materassi e il 70-95% re condensato sui vetri delle finestre o
della popolazione presente nei tappeti e crescita di muffa sui muri (13-15).
arredamento imbottito. Altri acari presen- L'abbondanza degli acari dipende più da
ti nella casa sono il Dermatophagoides condizioni microclimatiche che dal clima
139
in generale, è ovvio comunque che le due cutanei che una persona adulta perde in
condizioni sono tra di loro strettamente quantità di un cucchiaio da the alla setti-
collegate. Pur prevalendo nelle aree geo- mana, e dalle muffe che si sviluppano su
grafiche umide, sono presenti anche nelle questi detriti, pertanto la combinazione
zone desertiche (16-21) e recentemente è di più persone in una casa piccola facilita
stata segnalata la presenza di acari anche la comparsa di sensibilizzazione. In tali
in zone con clima freddo e temperato condizioni ambientali sia l'aumento di
come la Svezia (22). Nella stessa regione, umidità che di contenuto proteico nella
si è registrato un drammatico aumento polvere facilitano la moltiplicazione degli
nella concentrazione di acari negli anni acari. Quando l'umidità relativa passa
79-88 (23): ciò trova spiegazione nelle dall'85% al 65% gli acari riducono il loro
nuove tecniche di costruzione delle case apporto alimentare di almeno 10 volte
volte a garantire il risparmio energetico pertanto anche se non vengono uccisi da
mediante la riduzione degli scambi d'aria riduzioni minime di umidità, tuttavia la
con l'ambiente esterno. E' molto probabi- produzione di feci e quindi di allergeni
le quindi che nelle costruzioni moderne si viene notevolmente ridimensionata. Il fat-
realizzi un "effetto serra" con aumento tore realmente limitante la crescita è per-
dell'umidità e della temperatura interna e tanto l'umidità e non tanto la disponibi-
conseguente espansione della popolazio- lità di cibo che è sempre abbondante
ne di acari (24). Lo stesso fenomeno del nelle nostre abitazioni.
resto si osserva nelle zone desertiche In particolare le condizioni microclimati-
dell'Arizona: la popolazione di acari che delle nicchie abitate dagli acari sono
aumenta drasticamente nelle case in cui molto più importanti delle condizioni cli-
viene applicato un sistema di raffredda- matiche in generale. Infatti è stato osser-
mento per evaporazione che determina vato che i pavimenti ricoperti da moquet-
infatti aumento di umidità (25). Nelle te contengono ad esempio una quantità
regioni temperate si osservano fluttuazio- di acari nettamente superiore rispetto a
ni stagionali del numero di acari presenti quelli in mattonelle o in legno (1, 16). I
con livelli più elevati durante i periodi di pavimenti a moquette ovviamente forni-
umidità relativa più alta. scono un micro-habitat ideale per l'accu-
La prevalenza delle diverse specie mag- mularsi di detriti alimentari e per la rea-
giori varia in rapporto sia alla localizza- lizzazione in loco di una umidità relativa
zione geografica che al tipo di casa nelle più opportuna per la crescita, analoga-
diverse aree geografiche (16-21, 26-29). Si mente forniscono una nicchia che li pro-
è visto che il D. pteronyssinus è la specie tegge dall'eventuale rimozione mediante
predominante nelle case con una umidità l'aspirapolvere. La rimozione degli acari
relativa più alta, infatti, anche se altri fat- da un pavimento di ceramica ed un pavi-
tori non ben identificati favoriscono lo svi- mento di legno è relativamente facile
luppo di una specie rispetto all'altra, è mentre è praticamente impossibile rimuo-
stato osservato che l'umidità relativa vere quantità significative di acari dai tap-
media giornaliera nelle case che hanno peti e dalle moquette.
come specie dominante il D. pteronyssinus
è del 12%-15% più alta rispetto a quelle
che contengono prevalentemente D. fari- Fisiologia dell’equilibrio idrico
nae (17). Per quanto riguarda la disponi-
bilità di cibo è stato segnalato che la pre- Gli acari come tutti gli altri animali sono
senza di proteine nella polvere è un fat- composti da acqua per il 75-80% del loro
tore critico per la comparsa degli acari, peso e la loro sopravvivenza dipende da
infatti al di sotto di 110 mg di proteine uno stretto equilibrio tra acquisizione e
per grammo di polvere non se ne osserva perdita di acqua (31-34): se mettessimo
lo sviluppo (30). La fonte naturale di cibo nell'ambiente una goccia di acqua delle
per gli acari è rappresentata dai detriti dimensioni di un acaro questa evapore-
140
deve essere tanto più elevato quanto più la fonte allergenica principale della pove-
piccolo è l'appartamento e quanto più è re domestica, sono iniziate le ricerche
popolato (48). volte ad isolare ed identificare gli aller-
geni da essi prodotti: fino ad ora ne sono
stati identificati più di 30, solamente 5 o 6
Identificazione degli acari della polvere sembrano essere particolarmente impor-
domestica tanti nell'indurre la produzione di IgE spe-
cifiche (52-54), la maggior parte sono pro-
Le speci comuni di acari della polvere teine solubili in acqua presenti essenzial-
domestica possono essere facilmente e mente nelle particelle fecali (55-58).
rapidamente identificate con un corretto Nel 1986 l'International Union of
esame al microscopio. Per una corretta Immunological Societies, ha fornito le
analisi, una volta raccolti, devono essere linee guida per la nomenclatura degli
opportunamente lavati in acido lattico allergeni, adottate anche per la denomi-
per 48-72 ore a 60°-70°. Se non viene nazione degli allergeni degli acari (59).
richiesta una preparazione permanente, In modo particolare è stato suggerito di
possono essere immersi in una goccia di utilizzare le prime tre lettere per il gene-
acido lattico su un vetrino da microscopio, re (per esempio, Der) seguita dalla prima
coperti con un coprivetrino quindi riscal- lettera della specie (per esempio p) segui-
dati finchè si ottiene un preparato nitido. ta dal numero sequenziale degli allergeni
L'esame microscopico consente di identifi- nell'ordine nel quale vengono identificati.
care lo stadio di sviluppo, in rapporto al Con il Dermatophagoides pteronyssinus,
numero di gambe, al numero di papille ad esempio, gli allergeni che sono stati
genitali, alla presenza o assenza di strut- identificati e caratterizzati vengono
ture genitali e di ventose anali. I maschi denominati Der p I, Der pII, Der p III, Der
possono essere differenziati dalle femmi- p IV, ecc. Gli allergeni conosciuti per il
ne per la presenza di un paio di ventose Dermatophagoides farinae vengono inve-
anali posteriori, molto evidenti, impiega- ce denominati Der f I, Der f II, e Der f III e
te per attaccarsi alla femmina durante così via anche per altri acari (tabella). Vi
l'accoppiamento e per la presenza di un sono analogie strutturali tra i diversi aller-
pene "retrattile", la femmina presenta geni ed il 70%-80% delle sequenze ami-
nella parte ventrale e posteriormente la noacidiche sono comuni ai vari gruppi (60-
borsa copulatrice e un pò più anterior- 62). Una volta identificati gli allergeni
mente l'apertura genitale (1). E' disponi- sono stati preparati anticorpi monoclona-
bile una rappresentazione pittorica degli li e policlonali in modo particolare verso i
acari che ne facilita l'identificazione al gruppi I, II e III (38, 39), anticorpi che si
microscopio (49). sono manifestati particolarmente utili
non solo per l'identificazione ma anche
per la quantificazione dell'allergene nel-
l'ambiente (tabella). La misura della quan-
Allergeni degli acari: tità di allergene depositato nella polvere
identificazione e nomenclatura e l'espressione dei risultati in µg/g è il
metodo più frequentemente utilizzato
Nel 1960 Voorhorst (50) e Miyamoto (51) per valutare l'entità dell'esposizione (63,
segnalarono indipendentemente che gli 64); è anche possibile esprimere i risultati
acari costituivano la componente allerge- come quantità di allergene per unità di
nica della polvere domestica. area analizzata ma tale metodo è alta-
Successivamente Miyamoto dimostrò in mente dipendente dalle procedure utiliz-
modo sperimentale che l'inalazione di zate per la raccolta dei campioni.
estratti ottenuti da colture di acari deter- Attualmente la misura dell'allergene
minavano broncoostruzione e sintomi disperso nell'aria viene poco impiegato
specifici d'asma. Identificati gli acari come per valutare l'entità dell'esposizione in
143
più resistente all'azione proteolitica (80). l’asma perenne piuttosto che dell’asma
Ciò determinerebbe un aumento della stagionale e fino al 90% dei bambini e
permeabilità dell'epitelio bronchiale ed degli adolescenti asmatici mostrano ele-
un più facile contatto degli allergeni con vati livelli di IgE specifiche ad uno o più
le cellule immunocompetenti presenti allergeni dell’ambiente domestico (90).
nella sotto mucosa (79). L'azione proteoli- L’esposizione agli allergeni porta allo svi-
tica tipica di alcuni allergeni facilita la luppo dell’asma attraverso due fasi: la
penetrazione di altri allergeni non provvi- prima di sensibilizzazione la seconda di
sti di attività enzimatica, la reazione sviluppo dell’iperreattività bronchiale (IB)
infiammatoria che poi da come conse- e dei sintomi (88, 89) (figura2).
guenza l'attivazione del sistema immuni-
tario aumenta ulteriormente la permeabi-
lità epiteliale, contribuendo ulteriormen- Esposizione all’allergene e sensibilizza-
te alla facilitazione del contatto degli zione
allergeni con il sistema immunocompe-
tente. Dai dati riportati è evidente come il Molti studi clinici indicano che l’esposizio-
rapporto uomo-ambiente-acari sia estre- ne agli allergeni nei primi mesi di vita può
mamente complesso e come il successo aumentare il rischio di sensibilizzazione e
delle manovre di prevenzione ambientale di comparsa di malattie atopiche molti
dipenda da una corretta e controllata anni più tardi (91). In molti studi si è osser-
valutazione di questo ecosistema. In futu- vata, infatti, una stretta correlazione tra
ro le misure di prevenzione ambientale l’esposizione precoce all’allergene degli
dovranno pertanto essere orientate non acari e comparsa di IgE specifiche. In bam-
solo all'eliminazione diretta degli acari bini nati da genitori atopici, è stata infat-
ma anche e soprattutto alla realizzazione ti dimostrata un’associazione tra esposi-
di un ambiente complessivamente sfavo- zione, durante l’infanzia, a livelli di Der p
revole alla loro crescita ricorrendo a parti- I (allergene principale del
colari modalità di progettazione delle Dermatophagoides pteronyssinus) mag-
case volte soprattutto a ridurre l'umidità giori a 2 mcg/g di polvere nei tappeti e nei
dell'ambiente domestico (85, 86). letti, ed aumentate concentrazioni di IgE
specifiche per gli acari all’età di cinque
anni (92). In un gruppo di 68 bambini,
Aspetti clinici seguiti dalla nascita fino all’età di undici
anni, si è notato che la sensibilizzazione
Negli ultimi cinquant’anni vi è stato un agli acari a 11 anni comportava un rischio
progressivo aumento nella prevalenza e per presenza di asma aumentato di 19.7
nella morbidità dell’asma, che attualmen- volte rispetto ai soggetti non sensibili e
te rappresenta la malattia cronica più che la precoce esposizione a livelli di Der
comune nei bambini. p I > 10 mcg/g di polvere nei primi due
Un recente studio, eseguito in bambini anni di vita si associava ad un rischio rela-
d’età scolare, ha evidenziato che la preva- tivo di 4.8 volte maggiore di sviluppare
lenza dell’asma è raddoppiata nelle ulti- asma all’età di 11 anni (97). Inoltre si è
me due decadi (87). Tra i fattori esogeni trovato che i bambini che si sensibilizzano
coinvolti nell’aumento di prevalenza, gli prima del 7° - 8° anno presentavano un
allergeni dell’ambiente domestico, più alto rischio di avere asma rispetto a
soprattutto gli acari della polvere, le blat- quelli che si sensibilizzano più tardi (94,
te e le forfore animali, sono considerati 95) e che i bambini con alti livelli di sensi-
un fattore di rischio più rilevante rispetto bilizzazione e con sensibilizzazione a più
a determinanti non specifici quali l’inqui- allergeni presentano generalmente una
namento esterno ed interno, il fumo pas- malattia più grave (96) ed una funziona-
sivo e le infezioni virali (88, 89). lità respiratoria più compromessa (97).
Effettivamente vi è stato un aumento del- Il livello minimo di esposizione allergenica
145
per la sensibilizzazione ed il livello mini- viene esposta nel terzo trimestre di gravi-
mo di allergene in grado di evocare com- danza (100) e che la normale risposta TH2
parsa di sintomi nei soggetti sensibili, non nel feto e nel neonato viene deviata verso
sono ben stabiliti e si è osservato che gli una risposta TH1 nel soggetto che non svi-
individui variano molto nella loro suscetti- lupperà allergia mentre persiste inaltera-
bilità ai livelli di esposizione (98). E’ possi- ta nel bambino che svilupperà asma ed
bile che livelli molto bassi siano sufficienti altre malattie allergiche (101). Tutto ciò
per la sensibilizzazione dei soggetti con suggerisce l’opportunità di un intervento
familiarità positiva per malattie allergi- di profilassi ambientale in epoca precoce
che, mentre livelli di esposizione più ele- e molto probabilmente già prima del
vati potrebbero essere necessari per la terzo trimestre di gravidanza.
sensibilizzazione di soggetti con familia-
rità negativa. La sensibilizzazione ai
comuni allergeni inalanti può precedere i Esposizione agli allergeni e sviluppo di
sintomi respiratori di un lungo periodo: è iperreattività bronchiale (IB) e sintomi
possibile, infatti, che l’esposizione agli dell’asma
allergeni nei primi anni di vita, quando il
sistema immunitario è in via di sviluppo, Molti studi su bambini asmatici hanno
induca la produzione di linfociti T di dimostrato un’associazione tra la gravità
memoria, che andranno ad orchestrare la dei sintomi, l’IB ed il grado di atopia (94,
sintesi di IgE specifiche quando verranno 96, 98, 102, 103). In bambini di 7-8 anni la
riesposti all’allergene in epoche successive presenza di atopia si associa: a valori di
(99). funzionalità respiratoria più compromes-
E’ stato dimostrato che i T linfociti del si, ad un’aumentata prevalenza di IB e ad
feto riconoscono gli allergeni cui la madre una maggiore severità dei sintomi respira-
Allergeni Fattori
favorenti
Livelli di
Prevenzione
Prevenzione
Prevenzione Primaria
Terziaria
Prevenzione Secondaria
piuma. E’ stato infatti osservato che un nella camera dei genitori se in questa non
cuscino sintetico nuovo, dopo 3 mesi di si adottano gli stessi accorgimenti.
utilizzo, contiene una quantità di acari in 4. Piccoli oggetti che accumulano polvere
grado di indurre la comparsa di allergia come libri o giochi devono essere tenuti il
(121). La base del letto non deve essere più possibile in cassetti o armadi. I vestiti,
“imbottita” ma a doghe più facili da puli- chiusi negli armadi, dovrebbero essere
re della comune rete. Le basi imbottite contenuti in appositi sacchi di plastica.
contengono più acari del materasso stes- Non si dovrebbero tenere in camera da
so (122). letto gli indumenti che non si usano. Gli
- Anche i mollettoni di lana accumulano animaletti di pelouche possono essere
più acari che il materasso e non devono disinfestati dagli acari come descritto al
pertanto essere utilizzati (123). punto.
2. Poiché gli acari non vengono uccisi con - Sono comunque da preferire giocattoli
lavaggi a T inferiori ai 55° C, tutti gli indu- di gomma o in legno.
menti od oggetti (animaletti di pelouche) 5. Tappeti e moquette devono essere eli-
che non possono essere lavati a tali tem- minati, se non è possibile devono essere
perature possono essere messi nel freezer puliti almeno una volta la settimana con
di casa per 12-24 ore e lasciati poi a T un aspirapolvere dotato di filtri ad alta
ambiente per 30-60 minuti e quindi lava- efficienza (118).
ti. Gli acari sono eliminati con difficoltà dai
In alternativa al congelamento è possibile tappeti e dalle moquette (anche l’aspira-
uccidere gli acari facendo un lavaggio con polvere più potente non riesce ad aspira-
benzil benzoato alla soluzione finale re gli acari vivi) e da queste sedi reinfesta-
dello 0.03% oppure 20 ml di olio essen- no letto e vestiti. E’ consigliabile il pavi-
ziale di eucalipto in 10 litri di acqua. Si mento in ceramica o marmo, è accetta-
lascia in ammollo per 1 ora e poi si lava bile il legno o linoleum che deve essere
con sapone neutro. Le coperte o i piumini passato con un panno umido tutti i giorni.
devono essere lavati a T di 55° - 60° C ogni - Le sostanze in grado di uccidere gli acari
due settimane e messi all’aria tutti i gior- (acaricidi) sono parzialmente utili su tap-
ni. In alternativa può essere utile l’impie- peti o moquette (che in ogni caso è
go di copricoperta-copripiumone dello meglio rimuovere), ma non sono efficaci
stesso materiale dei copricuscini-coprima- su materassi e divani perché non riescono
terassi. Anche il copripiumone deve esse- a penetrare negli strati profondi. In ogni
re pulito ogni settimana con un panno caso dopo 12-24 ore di applicazione le
umido e lavato ogni 6 settimane con lo sostanze acaricide devono essere rimosse
stesso metodo suggerito per il copricusci- con un aspirapolvere dotato di filtri ad
no e coprimaterasso. alta efficienza.
- Un accorgimento utile può essere quello - I nuovi modelli di aspirapolvere riducono
di non “rifare” il letto il mattino, ma la concentrazione di allergeni nelle stanze
lasciarlo “sfatto” fino il pomeriggio, al ma non sono in grado di ridurre il nume-
fine di consentire una migliore ventilazio- ro di acari presenti nei materassi-cuscini
ne di lenzuola e materasso. che devono pertanto essere avvolti con
- Meglio utilizzare lenzuola e federe in opportuni tessuti (124). Può essere utile
tessuto a trama fitta che non lasci passare l’impiego di un aspirapolvere con un pre-
i detriti cutanei. Le lenzuola e le federe filtro ad acqua che trattiene la maggior
del cuscino devono essere lavate ogni set- parte dello sporco aspirato impedisce l’in-
timana a temperatura di 60° C. tasamento precoce del filtro ad alta effi-
3. Il bambino allergico deve evitare di sal- cienza con conseguente ovvia riduzione
tare sui letti e di "far battaglia" con i della capacità d’aspirazione.
cuscini. Ciò determina la dispersione nel- - Si è dimostrata utile la pulizia con vapo-
l’aria degli allergeni. Ovviamente dovreb- re (100° C) che uccide gli acari e denatura
be anche evitare di andare a dormire l’allergene (125).
148
4) n° di figli che 3 8 25
svilupperà
allergia
condizionatori i filtri devono essere puliti 3) Blythe M.E.: "Some aspects of the ecolo-
accuratamente. gical study of the house dust mites". Br. J.
9. Non fumare! Il fumo attivo e passivo è la Dis. Chest. 1976; 70: 3-8
fonte d’inquinamento più pericoloso, 4) Bronswijk J.E. van, Sinha R.N.:
molto più di quello provocato dalle attività "Pyriglyphid mites (Acari) and house dust
industriali o dal traffico automobilistico. allergy" J. Allergy 1971; 47: 31-38
Chi è esposto al fumo passivo ha un rischio 5) Furumizo R.T.: "Laboratory observations
aumentato di 2-3 volte di sviluppare malat- on the life history and biology of the
tie allergiche rispetto a chi non è esposto. American house dust mite
10. Scegliere opportunamente le località di Dermatophagoides farinae (Acarina:
vacanza. Chi è allergico agli acari dovrebbe Pyroglyphidae)" Calif. Vector Views 1975;
evitare le zone marine umide e preferire 22: 49-54
l’alta montagna (al di sopra dei 1500 metri 6) Tovey E. : "Mites and their allergens" in
non si trovano acari). Chi sceglie il mare Mites and Domestic Design I - Tovey E.,
dovrebbe portare con sé il copricuscino e il Mahmic A. Edrs. Sydney 1993, pp. 3-8
coprimaterasso o preferire alberghi che 7) Arlian L.G., Geis D.P., Vyszenski-Moher
dispongono di stanze in cui è attuata la D.L. et al. "Antigenic and allergenic proper-
profilassi ambientale. ties of the storage mite Tyrophagus putre-
scentiae". J. Allergy Clin. Immunol. 1984; 74:
166-172
8) Cuthbert O.D., Brighton W.D., Jeffrey T.G.
Conclusioni et al.: "Serial IgE levels in allergic farmers
related to the mite content of their hay"
La profilassi ambientale costituisce un presi- Clin. Allergy 1980; 10: 601-607
dio terapeutico molto importante nella 9) Cuthbert O.D., Brostoff J., Wraith D.G. et
gestione del paziente allergico. E’ stato al.: "Barn allergy: Asthma and rhinitis due
infatti dimostrato che consente non solo to storage mites" Clin. Allergy 1979; 9:
una riduzione della sintomatologia e dell’i- 229-233
perreattività bronchiale (110), ma anche un 10) Green W.F., Woolcock A.J.: "Tyrophagus
miglioramento della funzionalità respirato- putrescentiae: An allergenically important
ria ed una riduzione dei ricoveri e delle visi- mite". Clin. Allergy 1978; 8: 135-139
te d’urgenza con l’impiego di quantità 11) Ingram C.G., Jeffrey I.G., Symington I.S.
minore di farmaci (110, 116). Recentemente et al.: "Bronchial provocation studies in far-
inoltre è stata dimostrata la possibilità di mers allergic to storage mites" Lancet
ridurre la prevalenza di malattie allergiche 1979; 22/29: 1330-1333
adottando precocemente alcune misure 12) Boner A.L., Richelli C., Vallone G. et al.:
ambientali atte a diminuire il contatto con "Skin end serum reactivity to some storage
gli allergeni dell’ambiente domestico (111). mites in children sensitive to
Dermatophagoides pteronyssinus" Ann.
Allergy 1989; 63: 82-84
Bibliografia 13) Hart B.J., Whitehead L.: "Ecology of
house dust mites in Oxfordshire" Clin. Exp.
1) Arlian L.G.: "Biology and ecology of Allergy 1990; 20: 203-209
house dust mites, Dermatophagoides spp. 14) Munir A.K.M., Einarson R., Kjellman
and Euroglyphus spp." Imm. Allergy Clin. N.I.M., Bijörksten B.: "Mite (Der p I, Der f I)
N. Am. 1989; 9: 339-356 and cat (Feld d I) allergens in the homes of
2) Mollet J., Robinson W.: "Use of marked babies with a family history of allergy"
mites to study the dispersal of the American Allergy 1993; 48: 158-163
house dust mite (Dermatophagoides fari- 15) van Strien R.T., Verndeff A.P., Brunekreef
nae Hughes)" in Mites, Asthma and B.: "Mite antigen in house dust relationship
Domestic Design II Tovey E., Fifoot A., Sieber with different housing characteristics in the
L. Edrs., Sydney 1994, pp. 19-21 Netherlands" Clin. Exp. Allergy 1994; 24:
150
62) Stewart G.A., Ward L.D., Simpson R.J., Longbottom J.L., Wilkins S.R.: "Airborne
Thompsom P.J.: "The group III allergen from allergens associated with asthma: particle
the house dust mite Dermatophagoides sizes carrying dust mite and rat allergens
pteronyssinus is a trypsin-like measured with a cascade inpactor" J.
enzyme"Immunology 1992; 75: 29-35 Allergy Clin. Immunol. 1986; 77: 850-857
63) Platts-Mills T., Thomas W., Aalberse R. et 73) Yuuki T., Okumura Y., Ando T.,
al.: "Dust mite allergens and asthma: report Yamakawa H. et al. "Cloning and sequen-
of a second international workshop". J. All. cing of cDNAs corresponding to major mite
Clin. Immunol. 1992; 89: 1046-1060 allergen Der f II" Jpn. J. Allergol. 1990;
64) Platts-Mills T., de Weck A.L.: "Dust mite 39: 557-561
allergen and asthma - a worldwide pro- 74) Chua K.Y., Doyle C.R., Simpson R.J.,
blem. Report of the International Turner K.J., Stewart G.A., Thomas W.R.:
Workshop" J. All. Clin. Immunol. 1989; 83: "Isolation of cDNA coding for the major
416-427 mite allergen Der p II by IgE plaque immu-
65) Chua K.Y., Stewart G.A., Thomas W.R., noassay" Int. Arch. Appl. Immunol. 1990; 91:
Simpson R.J., Dilworth R.J., Plozza M. et al. 118-123
"Sequence analysis of cDNA coding for a 75) de Blay F., Heymann P.W., Chapman
major house dust mite allergen, Der p I. M.D., Platts-Mills T.A.E.: "Airborne dust mite
Homology with cystein proteases". J. Exp. allergens: comparison of group II allergens
Med. 1988; 167: 175-182 with group I mite allergen and cat-allergen
66) Simpson R.J., Nice E.C., Moritz R.L., Fel d I" J. Allergy Clin. Immunol. 1991; 88:
Stewart G.A.: "Structural studies on the 919-926
allergen Der p I from the house dust mite 76) Sakaguchi M., Inouye S., Yassued H. et
Dermatophagoides pteronyssinus: similarity al..: "Measurement of allergens associated
with cysteine proteinases". Protein Seq. with dust mite allergy II. Concentrations of
Data Anal. 1989; 2: 17-21 airborne mite allergens (Der I and Der II) in
67) Kamphuis I.G., Drenth J., Baker E.N. : the house" Int. Arch. Allergy Appl.
"Thiol proteases. Comparative studies based Immunol. 1989; 90: 190-193
on the high-resolution structures of papain 77) Heymann P.W., Chapman M.D., Aalberse
and actinidin, and on amino acid sequence R.C. et al.: "Antigenic and structural analysis
information for cathepsins B and H., and of group II allergens (Der f II and Der p II)
stem bromelain". J. Mol. Biol. 1985; 182: from dust mites (Dermatophagoides
317-329 spp.)"J. Allergy Clin. Immunol. 1989; 83:
68) Baker E.N., Drenth J.: "The thiol protea- 1055-1067
ses: structure and mechanism. In: 78) Lake F.R., Ward L.D., Simpson R.J. et al.:
Biologicalmacromolecules and assemblies. "House dust mite derived amylase: allerge-
Vol. 3 Active sites of enzymes. New York: nicity and physiochemical characterisa-
Wiley 1987; 314- 368 tion" J. Allergy Clin. Immunol. 1991; 87:
69) Blythe M.E.. "Some aspects of the eco- 1035-1042
logical study of the house-dust mites"Br. J. 79) Robinson C., Kalsher N.A., Srinivasan N.
Dis. Chest 1976; 70: 3-31 et al.: "On the potential significance of the
70) Tovey E.R., Baldo B.A.: "Localization of enzymatic activity of mite allergens to
antigens and allergens in thin secretions of immunogenicity clues to structure and
the house dust mite, Dermatophagoides function revealed by molecular characteri-
pteronyssinus (Acari: Pyroglyphidae)" J. sation" Clin. Exp. Allergy 1971; 27: 10-21
Med. Entomol. 1990; 27: 368-376 80) Hebert C.A., King C.M., Ring P.C . et al.:
71) Thomas B., Heap P., Carswell F.: "Augmentation of permeability in the
"Ultrastructural localization of the allergen bronchial epithelium by the house dust mite
Der p I in the gut of the house dust mite allergen Der p I" Am. J. Respir. Cell. Mol.
Dermatophagoides pteronyssinus" Int. Biol. 1995; 12: 369-378
Arch. Allergy Appl. Immunol. 1991; 365-367 81) Takahashi K., Aoki T., Komoto S. et al.:
72) Platts-Mills T.A.E., Heymann P.W., "Activation of kallikrein-kinin system in
153
Tab. 1
Tab 2
Tabella 3
CARATTERISTICHE DEMOGRAFICHE DEI PAZIENTI SENSIBILIZZATI ALLE BLATTE
NELL’AREA DI NAPOLI
n.pazienti 19
D. pteronyssinus, Graminacee 1
bilizzazione da agenti indoor dopo gli (45), 24,5% in Francia (46) e 17-22% in
acari della polvere (>58 % dei pazienti Nord Europa (47).
atopici) (43). Il nostro gruppo ha recentemente par-
Peraltro il degrado ambientale di molte tecipato ad uno studio multicentrico
aree urbane in altre parti del mondo ha sulla frequenza di sensibilizzazione
determinato, di pari passo, la colonizza- allergica agli scarafaggi in Italia, la
zione degli ambienti interni da parte di media nazionale è risultata essere
popolazioni di scarafaggi, in particolare intorno al 18% sul totale dei soggetti
Blattella germanica e Periplaneta ame- atopici con sensibili differenze tra
ricana, ciò ha avuto come conseguenza regione e regione. (48).
lo sviluppo di allergopatie respiratorie Altre ricerche invece sono state intra-
da inalazione di antigeni delle blatte prese per studiare le caratteristiche di
anche in quelle aree geografiche. questa sensibilizzazione nella nostra
In Europa gli studi condotti sulla sensi- area geografica ed in particolare nella
bilizzazione allergica agli scarafaggi città di Napoli (49).
sono ancora relativamente pochi anche La frequenza di sensibilizzazione è
se confermano sostanzialmente la pre- risultata essere intorno al 5% nella
valenza di queste allergopatie negli popolazione di atopici affluenti al
strati più poveri della popolazione nostro centro, sono stati interessati da
urbana e suburbana. La frequenza di questa allergopatia soggetti prevalen-
sensibilizzazione si aggira intorno al temente di età giovanile e di sesso
6,3% in Svizzera (44), 25,7% in Spagna maschile (Tabella 3 ) (49).
160
Nella Tabella 4 vengono riportati i risul- gamente a quanto accade per gli acari
tati dei test allergologici cutanei ese- della polvere, questi materiali rimangono
guiti con la tecnica del prick test e dei in forma attiva nell’ambiente di vita e sol-
livelli delle IgE specifiche nei 19 pazien- tanto con accurate e vigorose aspirazioni
ti sensibilizzati agli allergeni degli sca- è possibile ottenerne un reale allontana-
rafaggi. La tabella evidenzia un dato mento anche dopo la loro morte ad opera
clinico importante e cioè che 17 pazien-
ti su 19 risultano essere sensibilizzati
anche agli allergeni degli acari della
polvere, tale osservazione è stata con-
fermata sia da altri autori e da noi in
uno studio precedente (50) (Fig 1) .
I dati della letteratura non sono concor-
di nel dare una spiegazione a questa
associazione, alcuni autori propendono
per la cross reattività tra gli allergeni
essendo stato dimostrato che la tropo-
miosina possa essere, verosimilmente,
l’allergene cross reattivo (51) , altri
invece ritengono tale associazione una
conseguenza della condivisione, da
parte dei due parassiti, degli stessi Figura 1. Correlazione tra i risultati dei
ambienti indoor (30). test cutanei espressi come area dei pomfi
per gli allergeni di blatte e D. pteronyssi-
nus in 17 pazienti (alcuni risultati si
Gli allergeni prodotti dagli scarafaggi sovrappongono).
sono localizzati soprattutto nelle feci, (Liccardi G. et al. J.Invest. Allergol.
nella saliva e nell’intero corpo (12), analo- Clin.Immunol. 1998; 8: 245-248) (49)
Tab. 4
+ 1
++ 11
+++ 7
++++ 0
Totale 19
b) RAST N° di pazienti
Tab. 5
ALLERGENE MW FUNZIONE
Tab.6
Da Liccardi G. et al 1999
163
mesi (61).
Altri studi invece hanno dimostrato la
presenza di elevate quantità di Bla g
1/gr nella polvere di casa sottoposta
recentemente all’azione di insetticidi
(62).
Poiché gli allergeni degli scarafaggi
possono essere ritrovati, come si diceva,
nella cute, nelle feci, nella saliva, nel
corpo intero è importante aspirare ade-
guatamente gli ambienti dopo l’uso di
agenti chimici.
Nella Tab 7 abbiamo indicato le princi-
pali misure preventive dell’esposizione
agli allergeni delle blatte.
Conclusioni
Tab.7
bini in quanto vengono inalati, più o and relation to atopy in urban and rural
meno intensivamente, nelle prime fasi Etiopia. Lancet 1997; 350:85-90
della vita favorendo così il processo di 5) D’Amato G, Liccardi G, Cazzola M:
sensibilizzazione allergica. Environment and development of respi-
Queste premesse confermano la neces- ratory allergy. I Outdoors. Monaldi
sità di un accurato monitoraggio dei Arch.Chest Dis 1994; 49:406-11
livelli dei principali allergeni di deriva- 6) D’Amato G, Liccardi G, D’Amato M:
zione indoor sia all’interno delle abita- Environment and development of respi-
zioni private dei soggetti allergici sia ratory allergy. II Indoors. Monaldi
nei luoghi pubblici. Dovrebbe essere Arch.Chest.Dis. 1994; 49:412-20
inoltre stabilito per legge il manteni- 7) Seaton A, Godden D.J, Brown K:
mento di questi livelli allergenici (oltre Increase in asthma: a more toxic envi-
che dei principali pollutanti di tipo chi- ronment or a more susceptible popula-
mico) al di sotto di una determinata tions? Thorax 1994; 49:171-74
concentrazione, al fine di ridurre sia il 8) Behrendt H, Friedrichs K.H, Kramer V:
rischio di sensibilizzazione allergica sia The role of indoor and outdoor air pol-
di induzione di crisi respiratorie acute. lution in allergic disease. In: Johansson
A questo monitoraggio ambientale SGO (Ed): Progress in Allergy and
dovrebbe seguire una adeguata strate- Clinical Immunology. Vol 3.Hogrefe &
gia preventiva, sia identificando preco- Huber Publishers, 1995; p.83
cemente i soggetti a rischio di atopia 9) Spengler J.D: Outdoor and indoor air
(nei primi mesi di vita), sia applicando pollution. In: Tarcher AB (Ed).
norme di allontanamento degli allerge- Principles and practice of environmen-
ni che siano scientificamente documen- tal medicine. New york Medical BooK
tate. Co, 1992;p.21
Ulteriori studi infine dovrebbero essere 10) Duffy D.L, Mitchell C, Martin C:
intrapresi per migliorare le stesse tecni- Genetic and environmental risk factors
che di prevenzione che devono essere for asthma. Am.J.Respir.Crit.Care Med.
necessariamente di facile affidabilità e 1998; 157:840-45
di costo accetabile, al fine di rendere 11) Platts Mills T.A.E, Woodfolk J.,
più alta la “compliance” da parte dei Smith A.M. et al: Perspectives in anti-
pazienti. gen-specific treatment. In: MaroneG,
Austen K.F, Holgate S.T, et al: Asthma
and allergic diseases. Physiology, immu-
Bibliografia nopharmacology and treatment.
Academic Press London 1998: p 391-405
1) Peat J.K., Gray S, Woolcock AJ: The 12) Platts Mills T.A.E, Vervloet D,
epidemiology of asthma. Curr. Opin. Thomas W.R, et al: Indoor allergens and
Pulm. Med.1985;1:9-15 Asthma-Report of the third internatio-
2) Strachan D, Sibbald B, Weiland B, et nal workshop. J.Allergy Clin Immunol
al: Worldwide variations in prevalence 1997; 100:51-524
of symptoms of allergic rhinoconjuncti- 13) Becklake M.R, Ernst P:
vitis in children-The international Study Environmental factors. Lancet 1997; 350
of asthma and Allergies in children (suppl II).10-13
(ISAAC) Pediatr. Allergy Immunol.1997; 14) Platts-Mills T.A.E, Carter M.C:
8:161-76 Asthma and indoor exposure to aller-
3) Aas K, Aberg N, Bachert C et al: gens. N. Engl.J.Med.1997; 336:1382-84
European Allergy White Paper.Allergic 15) Sarpong S.B, Karrison T:
diseases as a public health problem. Sensitization to indoor allergens and
Brussels: UCB Institute of Allergy 1997 the risk for asthma hospitalization in
4) Yermaneberhan H, Bekele Z, Venn A children.Ann.Allergy Asthma Immunol.
et al: Prevalence of wheeze and asthma 1997; 101:566-68
165
al: Clothing is carrier of cat allergens. 50) Liccardi G., Salzillo A., Noschese P.
J.Allergy Clin Immunol. 1997: 99:577-78 et al. Clinical significance of allergic
41) Berge M., Munir A.K., Dreborg S: sensitization to cockroaches in patients
Concentrations of cat (Fel d 1), dog with mite-related respiratory
(Can f 1) and mite (Der f 1 and Der p 1) allergy.J.Invest.Allergol.Clin.Immunol.1
allergens in the clothing and school 996:6: 283-87
environment of Swedish schoolchildren 51) Witteman a.M, Akkerdass J.H, van
with and without pets at home. Leenwen J. et al: Identification of a
Pediatr.Allergy Immunol 1998; 9: 25-30. cross-reactive allergen (presumably tro-
42) Rosenstreich D.L, Egglestone P.A., pomyosin ) in shrimp, mite and insects.
Kattan M. et al: The role of cockroach Int.Arch allergy Immunol. 1994; 105. 73-
allergy and exposure to cockroach aller- 75
gen in causing morbidity among inner- 52) Arruda L.K, Vailes L.D, Mann B.J, et
city children with asthma. N.Engl.J.Med al: Molecular cloning of a major cock-
1997; 336: 1356-63 roach (Blattella germanica) allergen Bla
43) Serpong S.B, Hamilton R.G, g 2: sequence homology to the aspartic
Eggleston P.A, Adkinson N.F.jr: proteases. J.Biol.Chem. 1995; 270:
Socioeconomic status and race as risk 19563-68
factors for cockroach allergen exposure 53) Gelber L.E, Seltzer L.H, Bouzoukis
and sensitization in children with asth- J.K. et al: Sensitization and exposure to
ma. J.Allergy Clin.Immunol.1996; 97: indoor allergens as risk factors for asth-
1393-1401. ma among patients presenting to
44) Mosimann B., Peitrequin R., Blanc hospital. Am.Rev.Respir.Dis: 1993; 147:
C., Pecoud A: Allergie aux blattes 573-78
(Cafards) dans une population suisse 54) Sarpong S.B, Karrison T: Season of
souffrant d’asthme et de rhinite chroni- birth and cockroach allergen sensitiza-
ques. Schweir Med Wochenschr 1992; tion in children with asthma. J.Allergy
122: 1245-48 Clin.Immunol. 1998; 101: 566-68
45) Sastre J., Ibanez M.D, Lombardero 55) Mollet J.A, VailesL.d, Avner D.B. et
M., Laso M.T, Lehrer S: Allergy to cock- al: Evaluation of German cockroach
roachs in patients with asthma and rhi- (Orthoptera: Blattellidae) allergen and
nitis in an urban area (Madrid). Allergy its seasonal variation in low-income
1996; 51:82-86 housing J. Med.Entomol 1997; 34: 307-
46) Bimbaum J., Orlando J.P, Charpin D., 11
Vervloet D: Cockroaches and mites 56) Hodson T., Custovic A., Simpson A.,
share the same beds. J.Allergy Clin. et al: Washing the dog reduces dog
Immunol. 1995; 96: 561-62 allergen levels, but the dog needs to be
47) Eriksson N.E, Moller C: Cockroach washed twice a week. J.Allergy
and Dermathophagoides pteronyssinus Clin.Immunol. 1993; 103:581-85
cross-.react. J.Allergy Clin.Immunol. 57) Liccardi G.: La prevenzione ambien-
1997: 100:307-12 tale e farmacologica delle allergopatie
48) Riario Sforza G.G, Della Torre F., respiratorie. J.G.C. Editions, Napoli
Antonicelli I., Bonifazi F., Giordano 1998
T.,Liccardi G., et al: Sensitization to 58) Liccardi G., Russo M., D’Amato G.: et
cockroach in Italy-a multicenter study. al: La prevenzione ambientale (Position
Allergy & Asthma Proc. 1997; 18:23-28 paper). Medicina toracica 1999; 21:93-
49) Liccardi G., Russo M., D’Amato M., 99
D’Amato G: Sensitization to cockroa- 59) Liccardi G., Russo M., Barber D. et
ches allergens in a sample of urban al: Washing the clothes of cat owners is
population living in Naples (Southern a simple method to prevent cat aller-
Italy).J.Invest.Allergol.Clin.Immunol.19 gen dispersal. J.Allergy
98; 8:245-48 clin.Immunol.1998, 102. 143-44
167
TOSSE E PRURITO:
percorsi diagnostici per risolvere
i problemi dell’allergologia
Stimolo priritogeno
Figura 1.
Corteccia Vie nervose del
prurito
TRATTO TRATTO
ANTEROLATERALE POSTERIORE
FIBRE C
STIMOLO
PRURITOGENO
MIDOLLO
SPINALE
INTERNEURONE
INIBITORIO
GRATTAMENTO
FIBRE A
TABELLA III : " Metodiche per risultati in merito al prurito. In genere il sol-
determinare le cause eziologiche del lievo ottenuto mediante un antiH1 è riferi-
prurito" bile alla sua azione sedativa che viene cita-
ta pero’ tra gli effetti collaterali di questi
farmaci.
1. Ematologia I più recenti antiistaminici anti H1 immessi
a. Emocromo con formula leucocitaria sul mercato (cetirizina, loratadina, fexofe-
b. VES nadina) possono essere somministrati a dosi
c. Conteggio degli eosinofili più elevate senza che compaiano effetti
sedativi di rilevanza clinica.
2. Gastroenterologia
a. Funzionalità epatica / AMA / LKM
b. Studio ecografico , Rx, ERCP Condizioni cliniche particolari :
delle vie biliari terapia del prurito colestatico
c. Amilasemia, lipasemia
d. Dosaggio sali biliari Il prurito colestatico può essere migliorato
e. Dosaggio markers tumorali dall'uso di farmaci di prima e seconda linea.
(CEA, CA 19.9, alfafetoproteina) Esistono inoltre farmaci di eslusivo uso spe-
f. Ricerca parassiti fecali rimentale.
g. Biopsia epatica ( quando indicata ) I farmaci di prima linea sono rappresentati
da : 1) colestirammina , come altre analo-
3. Endocrinologia ghe resine, che lega i sali biliari a livello
a. Glicemia e tests di tolleranza intestinale e che non venendo assorbita
può essere prescritta anche nella colestasi
al glucosio
intraepatica gravidica; 2) acido ursodesos-
b. Funzionalità tiroidea
sossicolico (UDCA), modificatore del pool
c. Calcemia e fosforemia
degli acidi biliari con rimpiazzo degli acidi
biliari endogeni che sono più idrofilici e
4. Apparato genito-urinario citotossici per le membrane degli epatociti
a. Esame urine e 3) antiistaminici H1.
b. Azotemia I farmaci di seconda linea sono rappresen-
c. Creatinina tati da: 1) rifampicina che riduce l'uptake
d. Clearance della creatinina dei sali biliari (ma può causare diarrea, nau-
e. Urinocoltura sea ed epatite) e 2) fenobarbitale che agi-
sce con meccanismo d'induzione enzimati-
5. Ricerca neoplasia ca ( ma può determinare encefalopatia).
a. Biopsia linfonodale Farmaci sperimentali sono : 1) gli antagoni-
b. Rx torace sti degli oppiacei; 2) il propofol , a dosi subi-
c. Biopsia midollo osseo pnotiche, che inibisce le vie afferenti spina-
d. Ecografia / Rx /TAC regione li del prurito, ma richiede la somministra-
addomino-pelvica zione intravenosa e 3) l'ondansetron, inibi-
e. Rx clisma opaco tore selettivo specifico dei recettori 5HT3
f. Colonscopia serotoninergici (effetti collaterali:
g. RX Mammografia cefalea,stipsi).
h. Fosfatasi acida
Pietro Zanon
TOSSE
Tosse da Faringite
ACE-Inibitori Sinusite
da betabloccanti Scolo retronasale
Anamnesi
Funzionalità respiratoria
Patologica Test di broncostimolazione
Test allergologici
Patologico
Pleurite Toraceniesi
Normale
Infiltrati Asma
Agospirato BPCO
nodulari
Fibrosi polmonare
pH-metria esofagea
Infiltrati
diffusi Esami
batteriologici
Patologica
Atelattasia Normale
Reflusso
Broncoscopia gastroesofageo
Patologica
Normale
Anche se alcuni studi [2,3,5] hanno indi- Secondo alcuni autori [6] questi esami
cato come scarsamente utile questo rappresentano il primo approccio dopo
esame, qualora dall’anamnesi e dall’e- l’anamnesi e l’esame obiettivo. La sem-
same obiettivo non emergano sufficien- plice spirometria può fornire utilissime
ti elementi per far ritenere improbabile informazioni sulla presenza di una
una sua alterazione, una radiografia ostruzione bronchiale o di una forma
del torace può essere estremamente restrittiva che potrebbe far sospettare
utile, anche perché poco costosa e con una patologia del parenchima polmo-
le nuove tecnologie comporta una scar- nare. Qualora si riscontrti un’ostruzione
sa esposizione a radiazioni ionizzanti. bronchiale é opportuno verificare la
Essa potrà mostrare segni di alterazioni sua reversibilità che risulterebbe forte-
pleuriche, addensamenti polmonari mente indicativa di asma bronchiale.
nodulari o di tipo infiltrativo o atelec- Nel caso di una spirometria normale é
tasico che potranno indurre ad eseguire necessario eseguire un test di broncosti-
accertamenti endoscopici o bioptici molazione aspecifico, ad esempio con
mirati. Rinforzi della trama broncova- metacolina o con istamina per identifi-
scolare con segni di ispessimento delle care una eventuale iperreattività bron-
pareti bronchiali potranno essere indi- chiale aspecifica.
cativi di bronchite cronica o bronchiec- Un test di funzionalità respiratoria
tasie. patologico, unitamente all’anamnesi e
all’esame obiettivo, potrà essere dia-
gnostico per alcune delle malattie più
Indagini rinologiche frequenti quali asma bronchiale e bron-
copneumopatia cronica.
In caso di negatività dei precedenti
accertamenti, in considerazione della
elevata frequenza della patologia nasa- Test allergologici
le come causa di tosse si dovrà eseguire
una accurata visita otorinolaringoiatri- Qualora dagli esami precedenti fosse
ca. E’ importante osservare l’eventuale emerso il sospetto o addirittura la dia-
182
Servizio di Allergologia
Dipartimento di Medicina Ambientale e Sanità Pubblica
Università degli Studi di Padova
antigene completo. Esistono alcune evi- tabella 1, ripresa da recenti linee guida
denze che sostanze per cui non è dimo- italiane e internazionali. Una volta rac-
strabile un meccanismo IgE mediato colta una anamnesi accurata, l’asma
possano agire direttamente o indiretta- deve essere confermata con test di
mente sui linfociti T. reversibilità della broncoostruzione,
- Meccanismi infiammatori: una marca- oppure tramite i test di stimolazione
ta infiammazione delle vie aeree, costi- bronchiale aspecifica o il monitoraggio
tuita prevalentemente da eosinofili e T dei valori di picco di flusso espiratorio
linfociti, è stata descritta in soggetti (PEF). Nei pazienti broncoostruiti, un
affetti da asma da isocianati deceduti in aumento del VEMS del 20% o più dopo
seguito ad un accesso asmatico insorto l’inalazione di un beta stimolante con-
in ambiente di lavoro. L’uso di tecniche ferma la diagnosi di asma, così come il
broncoscopiche ha dimostrato che riscontro di una spiccata iperreattività
anche nei periodi di intervallo fra gli bronchiale aspecifica nei pazienti con
attacchi e dopo consistenti periodi di funzionalità respiratoria di base norma-
allontanamento dall’esposizione, persi- le e con storia clinica suggestiva di
stono chiari segni di infiammazione asma. Una iperreattività di grado lieve
delle vie aeree. deve esser interpretata con cautela e
- Meccanismi riflessi: alcuni stimoli non deve essere integrata con altri test
specifici (come nebbia, SO2, polveri, come il monitoraggio del PEF.
aria fredda) possono scatenare una L’assenza di iperreattività bronchiale
broncocostrizione riflessa stimolando i aspecifica, specialmente quando il
recettori sensitivi delle vie aeree. paziente è stato lontano dal lavoro per
- Meccanismi farmacologici: sono stati un certo periodo di tempo, non è inu-
chiamati in causa per spiegare la pato- suale e non esclude la diagnosi di asma
genesi di alcuni singoli casi di asma professionale. Il monitoraggio dei valo-
insorta dopo intossicazione da pesticidi ri di PEF è particolarmente utile per
organofosforici che inibiscono le coline- valutare la relazione fra broncoostru-
sterasi, e nella patogenesi dell’asma da zione ed esposizione lavorativa. Una
isocianati. variazione diurna del PEF superiore al
20% è considerata indicativa di asma.
Anticorpi specifici contro sostanze sensi-
Clinica bilizzanti di origine professionale sono
stati riscontrati prevalentemente per gli
I sintomi principali sono: tosse secca, agenti ad alto peso molecolare. Se l’a-
dispnea, fischi respiratori e senso di gente sensibilizzante agisce con un mec-
oppressione toracica, che si possono canismo IgE mediato e se l’antigene
presentare durante il lavoro, ma in appropriato è disponibile, si possono
molti casi insorgono dopo la fine del usare le prove cutanee per confermare
turno, di sera o di notte. Generalmente l’avvenuta sensibilizzazione. Questa pro-
la sintomatologia migliora nei fine set- cedura tuttavia non è applicabile per la
timana, ma in alcuni casi regredisce maggior parte degli agenti a basso peso
solo dopo alcune settimane di astensio- molecolare, quando il meccanismo non è
ne dal lavoro. Tale periodo di latenza IgE mediato, nel caso di sostanze alta-
deve essere tenuto presente nel valuta- mente tossiche o irritanti o infine, nei casi
re il cosiddetto test arresto/ripresa. in cui non è nota la natura degli agenti
sensibilizzanti. I test in vitro possono
essere usati per dimostrare le presenza di
Diagnosi anticorpi specifici della classe IgE (o IgG).
Questi confermano la sensibilizzazione
La procedura da seguire per la diagnosi dimostrata con le prove cutanee, tenen-
di asma professionale è riassunta nella do conto che le metodiche in vitro sono
188
meno sensibili. La conferma della relazio- nistrato e dove siano disponibili presidi di
ne fra sintomi di asma ed esposizione rianimazione.
professionale si ottiene confrontando le
misure dei valori di PEF effettuate per
alcune settimane lontano dal lavoro con Terapia e prevenzione
le misure effettuate per alcune settimane
in ambiente di lavoro. Il confronto fra la La terapia dell’asma bronchiale professio-
reattività bronchiale aspecifica dopo un nale non differisce da quella dell’asma di
periodo di esposizione lavorativa e dopo diversa etiologia. La sostituzione del pro-
un periodo di almeno 4 settimane lonta- dotto sensibilizzante e l’allontanamento
no dal lavoro è considerato significativo dall’esposizione dei soggetti a rischio
quando si osserva una differenza di due o rappresentano comunque il primo e più
più dosi di metacolina o istamina capaci importante presidio di prevenzione.
di determinare una caduta del VEMS del
20%.
I test di provocazione bronchiale specifica ALVEOLITI ALLERGICHE ESTRINSECHE
rappresentano il gold standard per la
conferma della natura professionale del- Definizione
l’asma. Questi test sono infatti altamente
specifici. I test di provocazione bronchia- Con il termine Alveolite Allergica
le specifici sono potensialmente pericolo- Estrinseca (AAE) o Polmonite da ipersen-
si per il paziente e devono essere esegui- sibilità si definisce un gruppo di malattie
ti solo in centri specializzati dove siano sostenute da un processo infiammatorio
possibili misure accurate della concentra- di natura immunologica a carico delle
zione dell’agente sensibilizzante sommi- strutture distali del polmone che conse-
189
Microorganismi:
Isocianati Verniciatori
Poliesteri, poliacrilonitrili Industria tessile
Enzimi proteolitici Produzione detersivi
quadro bioptico della fase cronica è quel- sioni di breve durata è utile l’impiego di
lo di una fibrosi di intensità variabile che maschere protettive dotate di specifici filtri
interessa le pareti alveolari, i bronchioli per polveri vegetali e spore fungine. I sog-
respiratori e le zone perivascolari. Con il getti con pregressi episodi di AAE andrebbe-
progredire delle lesionisi assiste ad un ro allontanati ove possibile dal rischio, tenen-
completo sovvertimento dell’architettura do conto che talora ambiente di lavoro e di
polmonare, talora con segni di enfisema residenza possono coincidere, come nel caso
centrolobulare. degli agricoltori. La dimostrazione di anticor-
Il test di provocazione bronchiale specifi- pi precipitanti sierici in soggetti asintomatici
co con l’agente causale provoca una rea- va interpretato come sicuro segno di esposi-
zione ad insorgenza tardiva (dopo 4-8 zione all’antigene. Questi soggetti vanno
ore), con febbre, leucocitosi neutrofila e considerati a rischio e sottoposti a particolari
caduta consensuale della CV e del VEMS, cautele per quanto concerne l’esposizione
riduzione della diffusione del CO, seguiti lavorativa.
da un lento ritorno alla normalità. In alcu-
ni casi sono state segnalate alterazioni
radiologiche. Poiché gli estratti antigenici
e la tecnica di esecuzione non sono stan- OBBLIGHI DI LEGGE
dardizzati e in considerazione della DELL’ALLERGOLOGO.
potenziale pericolosità del test, l’uso per
scopi diagnostici viene sconsigliato. La sorveglianza sanitaria in ambito lavorativo
Non esistono sintomi clinici o strumentali ha l’obiettivo di prevenire le malattie profes-
patognomonici di AAE. Il procedimento sionali o le malattie correlate al lavoro, con lo
diagnostico deve pertanto escludere le scopo di impedire che l’esposizione ad agen-
situazioni patologiche che entrano nella ti lesivi di natura professionale possano pro-
diagnostica differenziale. Il rilievo di anti- vocare danni permanenti e invalidanti. La
corpi serici precipitanti costituisce un’utile sorveglianza sanitaria nei luoghi di lavoro è
conferma della avvenuta esposizione attualmente affidata al “medico competen-
all’antigene, mentre lo studio cellulare te”.
del liquido di BAL fornisce importanti Come si rileva dai decreti legislativi 277/91 e
indicazioni per differenziare le AAE da 626/94, che recepiscono direttive della
altre interstiziopatie, in particolare dalla Comunità Europea, il medico competente è
sarcoidosi polmonare. uno specialista in Medicina del Lavoro o
comunque un medico esperto in tale discipli-
na, specificamente autorizzato dagli
Terapia e prevenzione Assessorati Regionali alla Sanità.
DERMATITI E FOTODERMATITI
PROFESSIONALI
posteriore del collo, l'area al V del torace e tazione della MED per eliminare variabilità
le superfici estensorie degli arti. Sono di di valutazione soggettiva (minima dose in
solito risparmiate le palpebre, gli spazi grado di determinare eritema a limiti netti
interdigitali delle mani e le aree retroauri- oppure il minimo eritema percettibile), in
colare, sottonasale e sottomentoniera. quanto pare che quest'ultima definizione
Quasi sempre si può evidenziare un limite dia luogo a minori differenze.
nettamente demarcato in relazione ai
vestiti od accessori di abbigliamento (oro-
logio, gioielli, occhiali), ma talvolta posso- Per la determinazione della MED per gli
no essere coinvolte anche le sedi coperte, UVB si procede delimitando 6 aree cutanee
poiché gli indumenti possono lasciare pas- di 2x2 cm., in sede con fotoesposta ai glu-
sare delle radiazioni UV oppure perché la tei, utilizzando maschere predisposte o
patologia può successivamente estendersi cartoncino in materiale radio-opaco. Tali
oltre le zone esposte per la sua gravità o aree vengono poi irradiate utilizzando ido-
nei casi di fotoallergie. nee fonti irradiative (es. monocromatore,
Tra le indagini ematochimiche quelle più simulatore solare o sunlamps Philips TL 12)
importanti sono rappresentate dagli indici con dosi crescenti utilizzando incrementi
di funzionalità epatica e renale, dal dosag- tra il 20 ed il 40% (es. 30 - 42 - 59 - 82 - 115
gio delle porfirine (sangue, urine, feci), e - 161 mJ/cmq). La valutazione viene effet-
dalla ricerca degli autoanticorpi (ANA, tuata a distanza di 24 ore.
ENA). Per la determinazione della MED per gli
UVA la procedura è analoga, variano le
sorgenti irradiative (simulatore solare fil-
Le indagini fotobiologiche rappresentano trato, metallo alogena filtrata, Blacklight
un passo fondamentale nella diagnosi Philips TL 09) e le dosi utilizzate (es. 2 - 2.8
delle fotodermatiti. Con tali indagini è pos- - 3.9 - 5 - 7 - 9.8 J/cmq).
sibile individuare fotosensibilità nei con- Numerosi sono i fattori che possono
fronti di varie bande dello spettro attraver- influenzare la MED, fattori relativi al sog-
so la determinazione della MED, indurre getto quale ad esempio la pigmentazione
con appropriato fotostimolo lesioni costitutiva geneticamente determinata, lo
sovrapponibili a quelle indotte dalla radia- stato di idratazione della cute che influen-
zione solare es. orticaria solare, dermatite za la penetrazione delle radiazioni, l'effet-
polimorfa solare, fotoallergia e fototossi- to di terapie topiche e sistemiche in corso o
cità, lupus etc., monitorare l'efficacia delle recenti, la sede del test, fattori relativi alla
terapie ed infine, non ultimo, ottimizzare metodica quali il tipo di sorgente irradiati-
le dosi per fototerapia e fotochemiotera- va, il diametro del test, gli incrementi di
pia. dose utilizzati che dovranno essere sempre
Le indagini fotobiologiche rappresentano dello stesso valore ed il tempo di valuta-
tuttavia una metodica soggetta a notevole zione che dovrà essere di 24 ore, fattori
variabilità dei risultati legata alle numero- relativi all'ambiente quale ad esempio la
se variabili relative al soggetto, al tipo di temperatura ambientale che dovrà essere
sorgente irradiativa utilizzata, al microcli- intorno ai 21° in quanto temperature supe-
ma ed alla metodica seguita, anche se negli riori ed/od inferiori potrebbero sottostima-
ultimi anni vari gruppi di ricerca in foto- re o sovrastimare la MED, infine ma non
biologia (es. quelli Britannico ed Italiano ultimo la valutazione soggettiva da parte
hanno creato delle linee guida. del medico.
La determinazione della MED o minima Il Fototipo rappresenta il parametro di rife-
dose eritemigena per UV corto UVB (285- rimento per la MED e viene comunemente
320 nm) ed UV lungo od UVA (320-400 nm) utilizzata la tabella di Pathack scaturita da
rappresenta l'indagine d'approccio al valutazioni effettuate su una popolazione
paziente con fotodermatosi. Esiste una dia- comprendente i 6 Fototipi.
triba fra alcuni gruppi di ricerca sulla valu- La MED risulta alterata nella Dermatite
198
cronica attinica, termine che comprende dello spettro utilizzando dosi suberitemati-
reticuloide attinico, eczema cronico foto- gene. Le sedi utilizzate sono rappresentate
sensibile e dermatite da fotosensibilità per- dalla parte alta del dorso, dai glutei, dagli
sistente, nelle fototossicità e fotoallergie avambracci. La valutazione dovrà avvenire
sistemiche, mentre risulta generalmente immediatamente, a 30' e a distanza di 6
normale in altre fotodermatosi ad es. der- ore. Un'ulteriore approfondimento è rap-
matite polimorfa solare, dermatite fotoal- presentato dalla determinazione della
lergica da contatto. MUD (minima dose urticariogena) utiliz-
La valutazione soggettiva della MED può zando filtri particolari od un monocroma-
essere integrata con valutazioni di tipo tore.
quantitativo attraverso la colorimetria ad In base allo spettro d'azione, al trasporto
es. con Minolta Chromameter CR 200, passivo ed al trasporto passivo inverso,
attraverso la misura della riflettanza cuta- sono stati identificati da Harber e Baer 6
nea con misurazione dell'assorbimento di tipi di orticaria solare per il tipo I e forse
melanina ed emoglobina in % da 0 a 100 per il IV è stata riconosciuta una patogene-
ad es. con UV OPTIMIZE, attraverso la misu- si immunologica.
razione del flusso con Laser doppler flussi- Il tipo VI insorge in corso di protoporfiria
metria in unità di perfusione da 0 a 100. erittropoietica ed è la protoporfirina a fun-
Queste valutazioni vengono al momento gere da fotoallergene endogeno.
effettuale ai fini di ricerca su pazienti sele- L'elicitazione di reazioni isomorfe in caso
zionati e mal si prestano per un utilizzo di sospetta Dermatite polimorfa solare
routinario. richiede ripetute stimolazioni e per tale
motivo il fototest viene definito fototest
iterativo: tale test dev'essere eseguito nel
Al congresso Internazionale di fotobiolo- periodo autunnale-invernale su un'area
gia tenutosi a Vienna nel 1996 un gruppo cutanea precedentemente affetta, sulla
di fotobiologi ha proposto di sostituire la quale si delimitano 3 aree con matetriale
MED troppo variabile da soggetto a sog- radio-opaco. Un'area viene irradiata con
getto con la SED o dose eritemigena stan- 2/3 della MED UVA, UVB e VIS in successio-
dard quantificata in 10mJ/cmq con UVB a ne: Le irradiazioni vengono ripetute gior-
297 nm, ma questa unità di misura non è nalmente per 4-10 giorni consecutivi. La
ancora universalmente accettata. valutazione viene fatta giornalmente in
Altro obiettivo delle indagini fotobiologi- corso di irradiazione ed a distanza di gior-
che è quello di riprodurre con appropriata ni. Nel 60% dei casi lo spettro d'azione è
irradiazione manifestazioni cliniche negli UVA in un 25% UVA + B ed in un 15%
sovrapponibili a quelle normalmente solo UVB.
indotte dalla luce solare.
Il Fototest per il visibile si utilizza in casi
selezionati con fotosensibilità marcata o Esistono nelle varianti a questo test, quelle
nella diagnosi di orticaria solare. L'area da proposte rispettivamente da Holzle e da
irradiare è in questo caso rappresentata Epstein, il primo utilizza alte dosi di UVA
dall'avambraccio sul quale si delimitano ed analoghe di UVB mantenute fisse per
con il solito materiale radio-opaco aree di tutta la durata del test, il secondo prevede
2x2, si irradia poi con simulatore solare dosi giornaliere crescenti con incrementi
opportunamente filtrato o con proiettore del 30%.
per diapositive con filtro ad acqua per limi- I Fotopatch test rappresentano un'indagi-
tare l'effetto del calore. La valutazione ne indispensabile per la diagnosi eziologi-
sarà immediata ed a distanza di 30' per ca della fotoallergia da contatto ed uno
l'orticaria solare ed a distanza di 24 ore per dei parametri fondamentali per la valuta-
altre patologie. zione globale del paziente fotosensibile.
Nel sospetto di orticaria solare verranno La metodica ricalca quella del Patch test e
inoltre effettuati fototest con altre bande prevede l'applicazione in doppio di
199
fotoapteni in veicolo idoneo e l'irradiazio- serie ma di entità superiore nella serie irra-
ne di una delle due serie. Il test in appa- diata = fotoallergia da contatto e dermati-
renza semplice, è solo da poco tempo stan- te allergica da contatto.
dardizzato da alcuni gruppi di studio in
fotobiologia, infatti in letteratura esistono
numerose indagini epidemiologiche effet- La metodica specie se scorrettamente
tuate con diversi tempi di occlusione (24-48 applicata può esporre a rischio di ustioni
ore), diverse sorgenti irradiative (Philips solari, riscontro di falsi positivi e negativi,
TL09, Waldmann 180 PUVA) diverse dosi da induzione di sensibilizzazione etc.
1J a 10J/cmq. Comprende tre fasi fonda- L'analisi delle casistiche più numerose sino-
mentali: ra pubblicate ed i risultati di una multicen-
1 - applicazione di serie standard di fotoap- trica Italiana hanno evidenziato differenze
teni in doppio (variazioni geografiche e geografiche e temporali nel riscontro di
temporali in relazione a variazioni nell'uti- fotoallergia, Fans, antisettici, fenotiazinici
lizzo delle sostanze indotte da disposizioni e schermanti solari le sostanze ai primi
legislative e da particolari usi e costumi posti. Nelle casistiche europee i fenotiazi-
delle varie nazioni), ed eventuale serie par- nici rappresentano l'allergene più frequen-
ticolare in base ai dati anamnestici (utilizzo te per i gruppi scandinavo ed italiano,
in ambito professionale di particolari mentre il gruppo misto tedesco-svizzero-
sostanze, es. additivi per alimentazione austriaco riferisce un maggior numero di
animale, pesticidi, farmaci etc). reazioni per l'acido tiaprofenico. Gli scher-
Il tempo di occlusione può variare da 24-48 manti solari, oxybenzone in particolare,
ore, in quanto è stato dimostrato che non rappresentano i fotoallergeni emergenti
esistono differenze tra i due tempi (solo la per i francesi che riportano percentuali ele-
6-metilcumarina va applicata 30' prima del vate di sensibilizzazione (16% Sczurko
test). 1994), in aumento rispetto ad altre indagi-
2 - irradiazione con sorgente irradiativa ni (5% English 1987 - 7% Tosti 1994). Tale
appropriata con buona irradianza riscontro rappresenta l'effetto delle cam-
nell'UVA. La dose standard considerata pagne di prevenzione per i tumori della
appropriata è di 5 J/cmq tranne in casi par- cute e l'aumentata attenzione al photoa-
ticolari in pazienti con MED UVA bassa. ging che ha portato ad un maggiore utiliz-
Una dose corretta viene somministrata solo zo di tali prodotti da parte della popola-
dopo accurata e frequente misurazione zione e la loro incorporazione in varie for-
dell'emittanza delle sorgenti luminose con mulazioni cosmetiche.
fotometro calibrato. Fra i farmaci responsabili di reazioni
3 - valutazione a distanza di 48 ore dall'ir- fotoallergiche i FANS hanno assunto negli
radiazione con scala ICDRG. Da ricordare ultimi anni una posizione di riguardo, li
che le reazioni di tipo fotoallergico presen- troviamo ai primi posti nella casistica di
tano un pattern in crescendo e sono fran- Holzle e fra i primi posti nella multicentri-
camente eczematose, mentre quelle di tipo ca italiana. L'incremento di prodotti dispo-
fototossico presentano un pattern in nibili per uso topico e frequenti fotoespo-
decrescendo. In caso di reazioni dubbie sizioni sembrano essere i fattori responsa-
può essere utile effettuare mapping pho- bili nei paesi del bacino mediterraneo.
topatch test con diluizioni seriate di Le salicilanilidi alogenate, tristemente
fotoaptene esposto a dosi variabili di irra- famose per l'epidemia di fotoallergie negli
diazione. anni 60, sono scomparse dai paesi indu-
L'interpretazione finale dei risultati viene strializzati, vanno tuttavia testate sia per la
effettuata comprando le reazioni nelle due possibilità di contatto attraverso prodotti
serie irradiata e non irradiata: una reazio- acquistati in paesi in via di sviluppo, sia per
ne positiva nella serie irradiata e negativa la valutazione dei pazienti con Dermatite
nella non irradiata = fotoallergia da con- Cronica Attinica.
tatto, una reazione positiva in entrambe le Fenticlor, Triclosan, Diclorofene,
200
Bibliografia
Una dermatosi viene definita come di causalità fra l’agente nocivo e l’ef-
professionale od occupazionale quan- fetto ed inoltre la connessione causale
do è causata o concausata da un preci- deve essere sufficientemente docu-
so fattore eziologico, che sia stato mentata. Non a caso la legislazione
dimostrato sufficientemente idoneo a parla di “ambiente di lavoro” in quan-
provocare la malattia medesima, al to è oggigiorno ben noto che alcune
quale il soggetto sia stato esposto nel- dermopatie possono essere facilitate
l’esercizio della sua attività lavorativa. da particolari condizioni fisico-climati-
Più precisamente la legge parla di che ambientali (temperatura, umidità,
“..qualunque alterazione cutanea, ventilazione) o essere provocate da
mucosa e degli annessi direttamente o sostanze tossiche o allergizzanti pre-
indirettamente causata, mantenuta o senti in particelle microdisperse nel-
aggravata da tutto quanto è impiega- l’ambiente (fumi, polveri, areosol ecc.),
to in una attività lavorativa o che esi- come nel caso delle cosiddette derma-
ste nell’ambiente del posto di lavoro”. titi da contatto aerotrasmesse o ìair-
È necessario perciò che esista un nesso borne contact dermatitisî:
Una prima distinzione che si impone è pano vari tipi cellulari e mediatori chimici.
quella fra infortunio e malattia professio- Il fattore ambiente, di cui abbiamo sopra
nale. Mentre nel concetto di infortunio è discusso, è altro importante fattore di
insito quello di causalità concentrata nel rischio, soprattutto in riferimento a quegli
tempo, violenta, quasi sempre estempora- ambienti di lavoro (ad es. la fabbrica) in cui
nea ed accidentale, ovvero imprevedibile, è facile che si realizzino delle condizioni
nella malattia professionale invece l’agen- facilitanti l’insorgenza di tecnopatie.
te lesivo opera con meccanismo lento, sub- Il fattore uomo infine realizza quell’insie-
dolo e continuo sull’organismo danneg- me di fattori endogeni predispo
giandolo gradualmente:
Ustioni (da acidi, alcali, elettricità, calore ecc.) Eczemi da contatto allergici (DAC)
Fotodermatiti acute Eczemi da contatto irritativi (DIC)
Orticarie da contatto non allergiche Orticarie allergiche
Dermatosi da fibre minerali Acne da olii minerali
Infezioni (batteri, virus, Clamidie ecc.) Fotodermatiti croniche
resserebbe circa 4 milioni di Italiani, con un quando la positività al test non può essere
costo annuo di migliaia di miliardi, e le cate- correlata alla dermatite in rapporto di causa-
gorie più a rischio per DAC sarebbero i mura- effetto e quindi appare non rilevante, tenu-
tori, le casalinghe, il personale sanitario, le to conto anche dell’anamnesi e del test arre-
parrucchiere ed i metalmeccanici. sto-ripresa.
Alcune problematiche possono interferire Spesso ed in particolare in ambito medico-
pesantemente sulla possibilità di riabilitazio- legale non appare semplice accertare la rile-
ne di un lavoratore colpito da tecnopatia vanza di un patch test e talora è richiesto un
cutanea. Mi riferisco in particolare a quei casi lavoro di investigazione particolare, magari
di DAC da sensibilizzazioni multiple, da apte- con l’aiuto del medico di fabbrica che deve
ni cross-reattivi o ubiquitari in cui l’elimina- conoscere tutti le fasi tecnologiche nella pro-
zione dall’ambiente diventa assai problema- duzione di un determinato manufatto.
tica, oppure a quei casi con dermatite atopi- Nonostante le ricerche più certosine, talora la
ca attuale o pregressa che non possono svol- rilevanza può rimanere discutibile, come nel
gere attività manuali a contatto con irritanti. caso delle esposizioni ad allergeni ubiquitari
Le dermatiti da contatto professionali si (es. nichel) nei quali possono intervenire fat-
distinguono nei due sottogruppi delle der- tori extralavorativi o il contatto con l’aptene
matiti eczematose e non eczematose. Alle per vie non usuali (alimentare, parenterale).
prime appartengono le DIC, le DAC e le Le malattie professionali sono elencate nella
fotoallergie da contatto (foto-DAC), mentre Nuova Tabella delle malattie professionali
le seconde comprendono i casi di orticaria da nell’Industria e nell’Agricoltura (D.P.R 1124,
contatto, gli eritemi polimorfi, le eruzioni 1065 e D.P.R. 482 del 1975) con l’aggiorna-
purpuriche, eruzioni lichenoidi, discromie, mento del 1994 (D.P.R. 336). Tale tabella si
eruzioni bollose ecc. discosta in minima parte da quella europea
La diagnosi di dermatosi professionale non (raccomandazione CEE del 22 maggio 1990).
può prescindere dai due cardini importantis- Le raccomandazioni CEE del 23 luglio 1962,
simi dell’anamnesi, in particolare quella lavo- del 20 luglio í66 e del 22 maggio í90 hanno
rativa, dall’esame obiettivo e dai test allergo- stabilito una lista europea delle malattie pro-
logici cutanei che sveleranno l’eventuale pre- fessionali ed un sistema di riconoscimento
senza di un meccanismo allergico immuno- cosiddetto ìapertoî in cui una determinata
mediato di tipo ritardato (test epicutanei o tecnopatia possa essere identificata sia che
“patch test”). Il patch test pertanto permet- sia presente nell’elenco sia che, pur non
te di confermare una dermatite allergica da essendovi presente, il lavoratore possa pro-
contatto diagnosticata clinicamente, di evi- varne una relazione con il rischio professio-
denziare l’allergene responsabile o di eviden- nale. La lista comprende dermopatie causate
ziare allergeni non altrimenti sospettabili. La da agenti chimici, fisici, biotici, comprese le
positività allergenica si può correlare alla cause infettive e neoplastiche.
DAC secondo quattro criteri: La denuncia contro gli infortuni sul lavoro e
1) Rilevanza attuale completa (RA): quando le malattie professionali è obbligatoria. Alla
l’allergene incriminato è causa della dermati- denuncia è obbligato qualunque medico che
te (evidente rapporto causa-effetto); nel corso della sua pratica clinica venga a
2) Rilevanza pregressa completa (RP): quan- conoscenza di casi di dermatite nelle quali
do la positività riscontrata non ha un legame possa configurarsi evento di infortunio o
diretto con la dermatite in quel momento malattia professionale. Anche l’allergologo
sofferta dal paziente, ma fa riferimento a pertanto, o il dermatologo sono obbligati a
passate esposizioni a sostanze nei precedenti redarre tale denuncia, tenendo presente che
trascorsi lavorativi del paziente stesso; esiste la procedibilità giudiziaria díufficio
3) Rilevanza attuale parziale (RAP): quando quando da una malattia professionale derivi-
la sostanza risultata positiva al test ha contri- no lesioni gravi, essendo previste delle aggra-
buito in maniera sinergica o ha aggravato la vanti quando vi sia stata inosservanza di
dermatite in questione; norme e disposizioni. Di norma nelle lesioni
4) Rilevanza sconosciuta o non rilevanza (NR): dolose, anche lievi, si procede díufficio, men-
204
tre in quelle colpose anche se gravissime si lavoratore per il datore di lavoro ed una
procede a querela (a meno che non siano copia deve essere inviata allo SPISAL.
presenti violazioni di norme sulla sicurezza
del lavoro).
Per lesione lieve si intende una malattia di Linee guida per la compilazione della
durata non superiore ai 40 giorni, mentre per denuncia di malattia professionale.
lesione grave si intende una malattia di dura- è opportuno che nella comunicazione del
ta superiore ai 40 giorni oppure pericolo di riscontro di una malattia professionale
vita od indebolimento permanente di un (certa o sospetta) all’organo di vigilanza
senso o di un organo. Per lesione gravissima competente siano fornite le seguenti infor-
si intende malattia certamente o probabil- mazioni:
mente insanabile. 1. generalità del lavoratore (nome e cogno-
Nel caso pertanto di dermatiti che abbiano me, luogo e data di nascita, luogo di resi-
causato lesioni dolose lievissime ma con denza);
aggravanti, lesioni lievi , gravi e gravissime 2. identificazione del datore di lavoro attua-
esiste l’obbligo del referto. Tale obbligo si le (ragione sociale ed indirizzo);
estende anche al caso di lesioni colpose gravi 3. malattia denunciata, data di insorgenza
o gravissime con violazioni di norme sulla (o della prima dignosi) della stessa;
sicurezza del lavoro. 4. sintomatologia lamentata dal lavoratore;
Il medico che omette di redarre il referto nei 5. risultati di esami clinici, di laboratorio o
casi suddetti è punito con la multa fino ad un strumentali;
milione (art. 365 Cod. Pen.). 6. copia di tutti gli eventuali ulteriori esami
Nel caso di lesioni personali gravissime il in possesso al fine di documentare la storia
referto va inviato immediatamente alla della malattia;
Procura della Repubblica, ed una copia va 7. anamnesi lavorativa con indicazione dei
inviata allo SPISAL. Nel caso di lesioni gravi il datori di lavoro e delle esposizioni di inte-
referto va inviato solo allo SPISAL. In tutti i resse;
casi inoltre il medico non deve dimenticarsi di 8. eventuali altre informazioni qualora si
redarre anche il certificato in triplice copia ritenessero utili alla compressione del caso;
della denuncia di infortunio o malattia pro- 9. generalità del medico segnalatore;
fessionale. Una copia di tale certificato va 10. data di compilazione.
inviata all’ INAIL, una copia viene data al
Dal punto di vista medico-legale il giudizio spese per l’assistenza sanitaria, la diminui-
di invalidità relativo ad una dermopatia di ta efficienza del lavoro e la dequalificazio-
carattere professionale è cambiato radical- ne del lavoratore.
mente dagli anni ‘50 ad oggi: in quegli Gran parte delle dermatiti professionali
anni infatti il Lenzi identificò lo stato aller- potrebbero essere evitate con appropriate
gico come uno stato predisponente e la misure di prevenzione. Le misure di pre-
reazione allergica (cioè la manifestazione venzione primaria (ambientale e individua-
clinica) con la malattia professionale; ne le) hanno lo scopo di impedire o ritardare
derivava che ogni manifestazione clinica l’inizio della malattia o limitarne la gravità.
poteva essere considerata come recidiva La prevenzione secondaria (ambientale ed
determinando solo inabilità temporanea individuale) ha lo scopo di diminuire il
(si aveva inabilità permanente solo nel caso numero delle recidive per anno. La preven-
di cronicizzazione di una dermatite con zione ambientale si realizza sul luogo di
presenza di sintomi anche al di fuori del lavoro (adozione di cicli chiusi, automazio-
contatto lavorativo).Questa interpretazio- ne, controlli di temperatura, umidità e ven-
ne durò fino agli anni í80, da quando con tilazione, analisi dei materiali e dei cicli
le sentenze ben note del Tribunale di produttivi ecc.), mentre quella individuale
Bologna n∞ 121 del 9/04/86 e poi della si effettua sul lavoratore con le visite preas-
Corte di Cassazione n∞ 5647 del 17/10/88 si suntive e periodiche e con la prescrizione
evidenziò un cambiamento di tendenza di misure protettive adeguate.
nell’interpretazione medico-legale delle I principali allergeni di interesse occupazio-
dermatiti da contatto professionali, indivi- nale sono di seguito elencati:
duando la malattia nello stato di sensibiliz-
zazione, essendo questíultimo la condizio- Principali allergeni occupazionali
ne essenziale per il verificarsi della manife-
stazione clinica e quindi la causa e non nickel
solamente il fattore predisponente. cromo
Essendo pertanto l’allergia lo stato patolo- cobalto
gico da cui derivano le manifestazioni clini- formaldeide
che, queste ultime sono considerate solo biocidi (isotiazolinoni)
l’epifenomeno di una funzione alterata. Il resine formaldeidiche
riconoscimento pertanto del carattere tec- balsami o fragranze
nopatico di una dermatite dipende dall’in- resine epossidiche
dividuazione della natura professionale coloranti
della sostanza nociva, in base ad opportu- acrilati
ni test allergologici (patch test). L’inabilità acceleranti e vulcanizzanti della gomma
temporanea pertanto si realizza solamente
nella fase iniziale di esordio, quando il Il variare dei cicli tecnologici e delle realtà
quadro clinico deve ancora essere valutato produttive nell’industria impone
alla luce di indagini clinico-laboratoristi- alla dermato-allergologia professionale un
che, mentre una volta accertata l’origine continuo aggiornamento.
allergica della dermatite si realizza una I biocidi sono un gruppo di sostanze ampia-
condizione di inabilità permanente, visto mente utilizzate, e fra esse i derivati isotia-
che sussiste una alterazione permanente zolinonici hanno assunto una importanza
del sistema immunocompetente. particolare in quanto, già ampiamente uti-
Come già accennato, le conseguenze socio- lizzati in campo cosmetico con il nome di
sanitarie delle dermatosi professionali kathon CG, vengono tuttora utilizzati in
sono enormi, tenuto conto del danno eco- campo industriale e si sono resi responsabili
nomico alla società che esse producono. di allergie da contatto in alcuni settori lavo-
Ciò è facilmente intuibile se poniamo rativi, quali quello degli olii industriali, dei
attenzione ai fattori in gioco: le spese per sistemi di raffreddamento e del trattamen-
l’indennità, la perdita di ore lavorative, le to di acque. Oltre al clorometil/metilisotia-
206
Kathon CG idem
Cocamidopropilbetaina detergenti
207
Per concludere infine, ci limiteremo a sot- degli steroidi topici nelle fasi subacute,
tolineare come la terapia più efficace (e associando eventualmente emollienti dalla
più ovvia) delle dermatiti allergiche profes- composizione più semplice possibile (in
sionali sia quella di eliminare l’agente o gli forma di paste, lozioni e creme), mentre
agenti responsabili (di qui la necessità di nelle forme acute essudanti si dà la prefe-
una corretta diagnosi eziologica). Spesso renza agli impacchi antisettici (acido bori-
tuttavia l’impresa si presenta più ardua del co, permanganato di potassio).
previsto, per lo più per la scarsa conoscen- Quando una dermatite, nono-
za di tutte le possibili fonti di esposizione o stante la terapia, ci pare non guarisca in
per la presenza di apteni ubiquitari o cross- tempi ragionevoli, è lecito sospettare una
reattivi. La terapia locale e generale è utile possibile allergia da contatto a qualche
nella misura in cui abbrevia il decorso od sostanza presente nei topici impiegati.
evita le complicanze infettive. Nelle fasi Negli ultimi anni il vasto impiego di steroi-
acute possono talora nei casi gravi essere di topici in dermatologia ha contribuito a
utilizzati steroidi sistemici ed antistaminici fare lievitare la frequenza di reazioni da
per un tempo brevissimo, ricordando che contatto allergiche a questi composti. I cor-
se non viene allontanata la causa alla ticosteroidi possono essere classificati in
sospensione dei farmaci la dermatite può accordo con la frequenza di cross-reatti-
recidivare in maniera evidente. Nei casi vità, che non è necessariamente correlata
meno impegnativi si ricorre all’utilizzo alla struttura chimica:
Desonide Prednicarbato
Bibliografia essenziale:
NUOVO MEMORANDUM
SULLA FARMACOALLERGIA:
un documento d'interesse non solo allergologico
Ogni medico, indipendentemente dalla Gran Bretagna) meno del 10% delle rea-
branca specialista in cui opera, nella sua zioni severe vengono segnalate, e la per-
pratica clinica si trova sempre più di centuale è ancora più bassa quando si
sovente ad affrontare il problema dell'al- tratta di reazioni più lievi. Sicuramente un
lergia a farmaci, o perché farmaci da lui fattore che condiziona la segnalazione
prescritti hanno dato origine a reazioni delle reazioni più gravi è il timore che
allergiche, o perché deve affrontare il dif- questa inneschi un procedimento che miri
ficile compito di trattare pazienti che ad accertare una eventuale "malpractice"
hanno nella loro anamnesi già presentato del medico prescrittore, timore che sareb-
reazioni avverse o allergiche ai farmaci. be di per se illogico, se non avessimo da
Per questo motivo la Società Italiana di tener conto della attenzione (spesso
Allergologia e Immunologia Clinica aveva distorta e distorcente) che i media dedica-
sentito già nel 1989 la necessità di pro- no ai problemi sanitari, con scarsa pro-
durre delle linee guida per l'allergia a far- pensione all'informazione e molta alla
maci, pubblicando il primo Memorandum "criminalizzazione".
SIAIC sulla diagnosi di allergia/intolleran- Altro fattore importante nell'ostacolare la
za a farmaci. diagnosi di allergia a farmaci è la etero-
Il rapido evolversi delle conoscenze dei geneità dei quadri clinici con i quali que-
meccanismi etiopatogenetici e dell'epide- sta si presenta. Se infatti semplice risulta
miologia, che in questo campo ha docu- inquadrare reazioni quali orticaria,
mentato prevalenze e costi sociosanitari angioedema, anafilassi e asma, così non è
inaspettati per la loro magnitude, ha quando si tratta di reazioni tipo nefropa-
indotto la stessa SIAIC ad un lavoro di tie, pneumopatie, epatopatie, o reazioni
approfondimento e aggiornamento delle ematologiche (emolitiche, trombocitope-
linee guida che ha prodotto il nuovo niche, aplastiche, etc.), che possono spes-
Memorandum sulla diagnosi di so essere scambiate per primitive e non
allergia/intolleranza a farmaci, pubblicato secondarie a terapia farmacologica.
recentemente (1). Ultimo fattore, ma non secondario, è la
Le allergie a farmaci rappresentano un mancanza nel curriculum formatico di
problema reale per la salute pubblica, tutto il personale sanitario (compreso i
concorrendo, purtroppo in misura impor- medici) di un insegnamento orientato al
tante, alle patologie iatrogene e essendo riconoscimento e alla gestione di questa
responsabile di un tasso di mortalità, mor- patologia.
bilità e costi sociosanitari frequentemente Il dato epidemiologico disponibile attual-
sottostimati (2). Le difficoltà nel determi- mente è ancora impreciso, mancando
nare la reale entità di questa patologia studi prospettici su larga scala. In una
originano da molteplici e complessi fatti. recente recensione che ha analizzato 33
Primo tra tutti la scarsa registrazione da lavori prospettici in USA dal 1966 al 1999,
parte del personale sanitario delle reazio- è stato documentato che il 15.1% dei
ni osservate per cui anche nei paesi con pazienti ospedalizzati incorre in una rea-
maggior attenzione a questi aspetti (USA, zione avversa a farmaci, severe nel 6.7%
210
dei casi. Il dato che le reazioni avverse esempio al numero di pazienti ricoverati
vengono scarsamente segnalate è costan- nel 1994 faceva presumere 106.000 deces-
temente riportato da tutti gli studiosi; si in quell'anno negli USA per reazioni
anche nei centri universitari, dove mag- avverse a farmaci, posizionandosi al quar-
giore è l'attenzione a questo problema, to posto tra le cause di morte. In questo
non vengono segnalate più del 6-12% studio le reazioni allergiche furono stima-
delle reazioni (4,5). Il Centro Francese di te essere circa il 23.8%. Tra le reazioni
Farmacovigilanza stima di essere informa- allergiche lo shock anafilattico è quella
to di meno di una reazione avversa ogni più frequentemente minacciosa per la
20000, e di una reazione avversa grave vita; a secondo dei farmaci imputati della
ogni 6000 realmente avvenute. reazione si modifica la percentuale di
In uno studio condotto nell'ambito del shock anafilattici mortali; ad esempio, il
Boston Collaborative Drug Surveillance 10% degli shock anafilattici da tiopentale
Program negli USA, tutto il personale conduce a morte, mentre la percentuale è
sanitario registrò in 6 mesi in 4031 pazien- più bassa con altri farmaci dell'anestesia
ti ospedalizzati 247 reazioni avverse (inci- generale quali i curari. Le reazioni allergi-
denza = 6.1%); di queste il 41.2% erano che a farmaci sono risultate responsabili
severe e 1.2 causarono il decesso del del 12.8% degli shock anafilattici regist-
paziente. trati alla Mayo Clinic in 3 anni. La Danish
Altre 194 reazioni furono ricollegate ai Drug Administration ha riportato 30
farmaci portando l'incidenza al 10.9%. La shock anafilattici fatali dal 1968 al 1990 (8
maggioranza di tutte le reazioni erano da mezzo di contrasto iodato, 6 da peni-
imprevedibili (61.7%), e di queste la mag- cillina, 5 da estratti allergenici, 2 da FANS,
gioranza erano di tipo allergico. Un altro 1 da curari) con una incidenza dello 0.3
studio condotto per 18 mesi su una popo- casi per 1 milione di abitanti per anno.
lazione di 36653 pazienti ospedalizzati Negli USA il numero di shock anafilattici
mostrò una incidenza di 1.8%; solo il fatali per anno dovuti alla penicillina è sti-
12.3% fu denunciato dai medici; il 13.8% mato intorno ai 100-300 casi. In Olanda
delle reazioni erano severe e il 32.7% una analisi retrospettiva di 20 anni (1974-
erano classificabili come reazioni allergi- 1994) ha documentato 345 casi di proba-
che. Le reazioni allergiche possono rap- bile anafilassi a farmaci e 485 casi di pos-
presentare quindi 1/3 di tutte le reazioni sibile anafilassi da farmaci; la glafenina
avverse a farmaci, e nei pazienti ospeda- era a 1 primo posto (326 casi con 2 deces-
lizzati possono verificarsi nel 10% dei casi, si), seguita da altri FANS (101 casi), sulfo-
arrivando in particolari reparti fino al namidi (23 casi), destrani (20 casi con 3
20%. Bigbyq e coll. Analizzando l'inciden- decessi), floctafenina (12 casi), estratti
za di reazioni (incidenza 2.3%); tra i 51 allergenici (12 casi con 2 decessi), e amoxi-
farmaci studiati l'amoxicillina era respon- cillina (11 casi). Per alcune categorie parti-
sabile nel 5.1%, il cotrimossazolo nel colari di farmaci quali anestesia generale,
3.4%, l'ampicillina nel 3.3%, gli emoderi- penicillina e mezzi di contrasto iodato e.v.
vati nel 2.2%, le cefalosporine nel 2.1%, la incidenza di shock anafilattico è ben
l'eritromicina nel 2%, la penicillina G nel determinata (tra 1:500 1 1:10000).
1.8% e la gentamicina nello 0.4%. Uno Altre reazioni allergiche, più rare dello
studio più recente condotto per 20 anni shock anafilattico, possono essere fatali:
su 48005 pazienti ospedalizzati ha docu- la epidermonecrolisi tossica di Lyell (30%
mentato il 2,7% di reazioni cutanee aller- di mortalità), la sindrome di Stevens-
giche. Johnson (5% di mortalità), la sindrome da
Per quanto concerne la mortalità, lo stu- ipersensibilità ad anticonvulsivanti: feno-
dio già citato di Lazarou (3) evidenziò che barbital, difenildantoina e carbamazepi-
si poteva stimare che circa lo 0.32% dei na (10% di mortalità).
pazienti ospedalizzati moriva per reazioni Un inquadramento delle reazioni allergi-
avverse a farmaci; tale dato riportato ad che a farmaci richiede prima di tutto una
211
Tossicità Intolleranza
Psicosomatiche
212
EFFETTI COLLATERALI: molti farmaci asso- abbassamento della soglia alla normale
ciano all'azione desiderata, altri effetti azione farmacologica del prodotto con un
non desiderati, inevitabili in quanto rap- effetto quantitativamente aumentato,
presentano un'azione farmacologica ma qualitativamente normale (es. tinnitus
strettamente collegata all'azione princi- da piccole dosi di chinino o salicitati).
pale e il loro manifestarsi dipende dalla Questo termine viene anche usato come
grande variabilità della tolleranza indivi- sinonimo di reazioni pseudoallergiche
duale (sonnolenza da antistaminici; cardio (PAR) (es. "intolleranza" ai FANS).
e neurostimolazione da simpaticomimeti-
ci). IDIOSINCRASIA: reazione qualitativamen-
te abnorme, indipendente dal normale
EFFETTI SECONDARI: sono conseguenza effetto farmacologico. E' caratteristica di
indiretta della principale azione farmaco- alcuni soggetti con difetti metabolici o
logica del prodotto e possono talora simu- deficienze enzimatiche geneticamente
lare la comparsa di una nuova patologia determinati, non manifesti in condizioni
sovrapposta (es. enterocolopatia in corso normali, ma che si evidenziano solamente
di antibioticoterapia per alterazioni della dopo l'assunzione di particolari farmaci
flora intestinale). (es. deficit di G6PD e sindrome emolitica
da primachina od altri farmaci ossidanti,
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE: tratta- oppure neuropatia periferica da isoniazi-
menti concomitanti possono modificare la de in soggetti acetilatori lenti). Insorge in
farmacocinetica e la farmacodinamica di una piccola percentuale di soggetti, può
altri farmaci. Di conseguenza più farmaci essere provocata da farmaci con struttura
somministrati contemporaneamente pos- analoga, si verifica con piccole quantità di
sono intensificare o ridurre la risposta farmaco e le manifestazioni si risolvono
attesa od originare una reazione non con la sospensione del farmaco stesso. A
desiderata. I meccanismi e i livelli di azio- differenza dalle reazioni allergiche quelle
ne possono essere molteplici quali: un idiosincrasiche si verificano anche dopo la
effetto additivo (benzodiazepine e sedati- prima assunzione e non riconoscono mec-
vi del sistema nervoso) o antagonista; canismi immunologici.
interazione fisico-chimica (inattivazione
della gentamicina in presenza di carbeni- ALLERGIA: reazione in cui è dimostrato un
cillina nello stesso flacone di infusione); meccanismo immunologico; è imprevedi-
interferenze nell'assorbimento gastro- bile, qualitativamente abnorme e non
intetstinale (antiacidi versus FANS, anti- correlata all'attività farmacologica della
coagulanti, tetraciclina); competizione nel sostanza sensibilizzante. Rappresenta il
legame con le proteine plasmatiche (anti- risultato di una risposta immunologica ad
coagulanti, clofibrato, acido nalidixico, un farmaco (dopo una precedente esposi-
ecc.); interferenza nel metabolismo stesso zione allo stesso o a sostanze ad esso cor-
del farmaco (induzione o inibizione enzi- relate immunochimicamente), con la for-
matica: rifampicina e corticosteroidi; mazione di anticorpi specifici e/o di T-
cimetidina e teofillina); interferenze sui linfociti sensibilizzati.
meccanismi adrenergici, a livello di siti
recettoriali, sull'escrezione renale, ecc. PSEUDOALLERGIA: reazione che mima cli-
nicamente la sintomatologia delle reazio-
2. RAF IMPREVEDIBILI: sono reazioni che ni allergiche ma si verifica in assenza di un
non dipendono dall'azione farmacologica meccanismo immunologico dimostrabile. I
principale ma sono in rapporto con la meccanismi di questa reazione sono tutto-
risposta individuale e anomala di soggetti ra in gran parte sconosciuti. Alcuni tra i
predisposti; sono per lo più dose-indipen- possibili meccanismi sono:
denti. a) liberazione diretta dei mediatori chimi-
INTOLLERANZA: è la conseguenza di un ci dai mastociti e dai basofili, attività ista-
213
usati ancora oggi per trattare la difterite, tario caratterizzato da un rapido aumento
il botulismo, o come antidoti per il veleno della temperatura in seguito a sommini-
di serpenti e ragni e come siero antilinfo- strazione di anestetici inalatori (alotano,
citario. La produzione di anticorpi IgG ciclopropano o etil-etere) o di curarizzanti
anti-proteine eterologhe può portare alla (succinilcolina).
formazione di complessi solubili con l'an-
tigene. I sintomi sono: febbre, orticaria, o
rash morbilliforme o scarlattiniforme, Dermopatie
adenopatia locale, artralgie e splenome-
galia. Raramente si verificano miocardite, Le manifestazioni a carico dell'apparato
glomerulonefrite e neuriti periferiche. cutaneo rappresentano l'evenienza più fre-
quente; essa può essere provocata da tutti
o quasi tutti i farmaci (Tabella 3). Di osser-
Febbre da farmaci vazione più comune sono: eruzioni esante-
matiche (morbilliformi e maculo-papulose),
Può presentarsi in associazione o meno orticaria-angioedema (a volte IgE-mediate),
con altre manifestazioni cliniche. dermatite da contatto, localizzata o siste-
Riconosce diversi meccanismi: mica, eruzioni fisse, eruzioni da fotosensibi-
a) azione farmacologica della sostanza lità, fototossiche, porpora e/o vasculite. Più
(rilascio di endotossine batteriche piroge- rare, ma possibili, sono: eritema multifor-
ne in seguito ad antibioticoterapia, o di me, sindrome di Stevens-Johnson, dermati-
pirogeni da cellule cancerogene trattate te esfoliativa, necrolisi epidermica tossica
con farmaci chemioterapici), (Lyell), eritema nodoso.
b) interferenza della sostanza sulla termo-
regolazione (da anfetamina o da oppia-
cei),
c) complicanza locale in seguito a sommi-
nistrazione parenterale (da bleomicina, Vasculiti
anfotericina B, anestetici o miorilassanti)
d) immunologico, spesso in associazione a Va ricordato che queste reazioni, da proba-
malattia da siero, sindrome lupus-simile, bili meccanismi di terzo tipo, una volta
vasculite o epatite da farmaci. Va ricorda- avviate, spesso non si risolvono con la
ta una rara forma di Ipertermia maligna sospensione del farmaco.
che si presenta come un disordine eredi- I farmaci che più frequentemente provoca-
Tabella 2. Reazioni immunopatologiche da farmaci (dal Memorandum SIAIC 1)
Topici Sistemici
ancora completamente noti, una sindro- si corrente è che il farmaco, o suoi meta-
me di tipo autoimmune sono riportati boliti, si leghino al DNA cellulare provo-
nella Tabella 5; nel caso del lupus, l'ipote- cando così un movimento autoanticorpale
eseguire test diagnostici, per confermare essere fatte usando il prodotto commer-
retrospettivamente un'allergia a farmaci, ciale a opportune diluizioni.
o dimostrare la tolleranza nei confronti di Farmaci che si comportano come antigeni
un farmaco alternativo. I test disponibili incompleti. A questo gruppo appartiene
in vivo ed in vitro sono pochi e validi per la maggioranza dei farmaci, costituiti da
un numero limitato di farmaci; inoltre esi- sostanze a basso peso molecolare. Per l'e-
stono pochi studi attendibili sulla sensibi- secuzione di prove diagnostiche attendi-
lità, specificità e valore predittivo per i bili sarebbe quindi necessario disporre del
test a farmaci. coniugato completo, tenendo però pre-
I test applicabili variano completamente, sente che il legame di un farmaco alla
a seconda del meccanismo patogenetico proteina carrier può avere un risultato dif-
che si sospetta essere alla base dei sinto- ferente in vivo ed in vitro. Date queste
mi. Andranno quindi distinte le metodo- premesse, è evidente che solo per pochis-
logie diagnostiche per: simi farmaci di questo gruppo è a tutt'og-
- reazioni allergiche IgE mediate; gi scientificamente provata l'attendibilità
- reazioni mediate da anticorpi IgG o IgM; delle cutireazioni o dei test in vitro.
- reazioni cellulo-mediate; Modalità di esecuzione delle cutireazioni
- reazioni pseudoallergiche. per farmaci. Per ogni farmaco esistono
L'esecuzione di queste indagini va decisa, procedure differenziate, cui si deve fare
ed eventualmente praticata, da specialisti singolarmente riferimento per non otte-
in allergologia ed immunologia clinica. nere false positività; ad esempio, non si
dovranno impiegare concentrazioni supe-
riori alla diluizione discriminante (ovvero
Reazioni allergiche IgE mediate la concentrazione al di sopra delle quali si
verificano effetti irritativi locali). Anche
E' importante premettere che, se pur limi- per farmaci per i quali le cutireazioni
tatamente a pochi farmaci, questo è l'uni- siano attendibili, l'indicazione al loro
co tipo di reazione per cui è possibile impiego sussiste solo in casi in cui:
effettuare cutireazioni diagnostiche. Il a) l'anamnesi sia positiva per quel farma-
presupposto teorico, necessario per la co, ma non esistano farmaci alternativi
positività di una cutireazione, è la presen- per la patologia in atto o per il particola-
za di IgE specifiche (per una determinata re paziente;
sostanza) adese a mastociti e basofili e la b) l'anamnesi è negativa per quel farma-
disponibilità di un allergene, almeno biva- co, ma il paziente sia a rischio di allergia
lente, per effettuare la prova. per il gruppo di appartenenza del farma-
Nel caso dei farmaci che determinano rea- co da usare. Esempio: paziente che deve
zioni con un meccanismo IgE, debbono essere trattato con penicillina, avendo
essere considerate separatamente le due anamnesi positiva per reazioni alle cefalo-
categorie di farmaci che si comportano sporine.
come antigeni completi o come antigeni In ogni caso, tenuto conto che il risultato
incompleti od apteni. può variare nel tempo e che la procedura
Farmaci che si comportano come antigeni comporta dei rischi, le cutireazioni vanno
completi. A questo gruppo appartengono eseguite, in linea di massima, soltanto nel
sostanze ad alto P.M. che costituiscono di momento in cui sia necessaria la sommini-
per sé allergeni completi, come ormoni strazione del farmaco.
(ACTH, insulina ecc.), enzimi (lisozima, chi- Le cutireazioni vengono effettuate
mopapaina, streptochinasi, bromelina, mediante:
ecc.), sieri eterologhi, destrani, vaccini, a) prick test, in cui una goccia di soluzione
sostanze proteiche in generale. Fanno del farmaco viene posta sulla pelle che
eccezione a questa regola alcuni composti viene punta mediante un ago o una lan-
chimici a basso P.M., come i curarici. Per cetta;
queste sostanze le cutireazioni possono b) test intradermici, in cui viene iniettato
219
una quantità di 10 - 20 nl del farmaco del tenuto conto dei rischi a cui viene sotto-
derma. posto il paziente, è giustificata solo in
La positività viene diagnosticata in base caso vi sia la reale necessità ed urgenza di
alla comparsa di un pomfo di almeno 3 somministrare il farmaco. Essa non va ese-
mm. Di diametro per il prick test (5 mm guita con farmaci per cui l'anamnesi sia
per il test intradermico) e 1 cm. di eritema positiva o fortemente sospetta, ma va uti-
con o senza pomfo. lizzata esclusivamente allo scopo di iden-
Solitamente le modalità tecniche delle tificare un farmaco alternativo sicuro.
cutireazioni devono in linea generale pre- Si dovrà quindi scegliere per il test un
vedere inizialmente prick test a diluizioni composto con molecola del tutto diversa
scalari (es. 1:100; 1:10, 1:1). In caso di da quella del farmaco che ha provocato la
negatività del prick si possono effettuare reazione. Le modalità di esecuzione dei
test intradermici a diluizioni scalari, evi- test di tolleranza sono del tutto empiri-
tando di provare in prima istanza il far- che: si somministrano dosi progressiva-
maco indiluito e seguendo, se disponibili, mente crescenti del farmaco in esame. In
metodologie già codificate. Infatti le cuti- alcuni casi è utile fare il test in singolo
reazioni presentano aspetti tecnici che cieco con placebo, specie se si sospetta
variano in rapporto al farmaco utilizzato una reazione di tipo psicologico all'assun-
e nell'eseguirle è necessario rifarsi alle zione di determinati farmaci. Se il test con
metodiche già messe a punto da vari placebo è negativo si passa al test con il
autori con esperienze specifiche per i farmaco in esame adottando la massima
diversi farmaci, così da non superare mai prudenza. E' consigliabile usare il farmaco
la concentrazione che ha dimostrato dare di per sé evitando le associazioni di far-
risultati falsamente positivi. maci.
Non vanno infine dimenticati i potenziali I criteri generali per l'esecuzione di que-
pericoli delle cutireazioni, che possono sto test sono i seguenti:
suscitare, in soggetti con altissima sensibi- a) l'asma, l'orticaria e la rinite devono
lità, reazioni gravi e generalizzate, fino essere in fase di remissione; nel caso del-
anche letali. l'asma, il VEMS deve essere almeno 70%
E' importante considerare che sensibilità e del valore predittivo e comunque mai
specificità diagnostica variano per diversi inferiore a 1,5 litri;
farmaci e, se in generale esse sono eleva- b) il test deve iniziare con dosi molto
te per i curari e per gli antibiotici beta-lat- basse, che vanno incrementate fino a rag-
tamici, sono basse per altri farmaci. giungere una dose cumulativa pari alme-
Per tutti i farmaci per cui non è stato no alla dose terapeutica; si inizia con una
dimostrato in modo definitivo la patoge- dose non superiore a 1/100 di una singola
nesi IgE mediata le cutireazioni vanno evi- unità dose terapeutica (es. di 1 compressa
tate. o di 1 capsula ecc.) incrementando poi la
E' comunque da proscrivere la pratica del dose ad ogni successiva somministrazione,
cosiddetto "pomfo di prova" effettuato, fino a raggiungere la singola unità dose;
per lo più da personale non specializzato l'intervallo di tempo con cui vengono
e con metodologia non corretta, subito somministrate le diverse dosi dovrà essere
prima della terapia. compatibile con l'intervallo previsto tra le
Tale pratica è da considerare assoluta- somministrazioni del farmaco e la com-
mente errata in quanto: parsa della eventuale reazione: se si pre-
1) alcuni farmaci indiluiti possono dare vede un'orticaria o un'asma, l'intervallo
cutireazioni aspecificamente positive; dovrà essere di almeno 30 minuti (test di
2) la qualità non controllata di un farma- tolleranza rapido); se si prevede una rea-
co direttamente iniettato nel derma può zione a lento sviluppo questo intervallo
causare reazioni generalizzate anche dovrà essere compreso tra 24 e 48 ore
molto gravi. (test di tolleranza lento);
Test di tolleranza. Questa procedura, c) i risultati dei test devono esser valutati
220
oggettivamente: per l'asma è considerata hanno assunto penicillina, pur con totale
positiva una caduta del VEMS tolleranza del farmaco, e quindi il loro
uguale/superiore al 20% del valore basa- reperto è generalmente privo di significa-
le, mentre per l'orticaria i criteri di valuta- to. Tali anticorpi possono essere tuttavia
zione si basano sull'osservazione diretta implicati nelle rare reazioni emolitiche
dei sintomi oggettivi; causate da penicillina e cefalosporine.
d) il paziente non deve avere assunto far- Inoltre alti titoli di anticorpi IgM specifici
maci nelle 24 ore precedenti; deve aver per la benzilpenicilloil-polisina sono stati
consumato un pasto leggero al mattino, messi in evidenza in circa un terzo dei casi
salvo casi particolari (es. diabete), non di eruzioni esantematiche scatenate dalla
deve prendere anti-H1 da 3 giorni (nel penicillina.
caso di astemizolo da 15 giorni). b) Nella porpora immunotrombocitopeni-
Test in vitro. Per alcuni farmaci che indu- ca indotta da farmaci, i mezzi di indagine
cono reazioni IgE mediate, sono disponi- più sensibile sono il test di fissazione del
bili test sierologici per la ricerca di IgE spe- complemento e quello della liberazione
cifiche (ad esempio per penicillina, ampi- del fattore 3 delle piatrine.
cillina, amoxicillina, lattice, ossido di etile- c) Per l'anemia emolitica immunoindotta
ne, succinilcolina, insulina, ACTH). da farmaci, il test di Coombs diretto è
Il dosaggio delle IgE specifiche per i far- quello più utilizzato.
maci rappresentati da antigeni completi è d) Nella agranulocitosi immunoindotta da
una metodica discretamente affidabile farmaci, è ritenuto valido il test di agglu-
che, ove possibile, va affiancata alle cuti- tinazione dei leucociti da parte di leu-
reazioni. La validità del dosaggio delle IgE coagglutinine.
specifiche per gli apteni è invece assai Anche qui sono utili i test di attivazione
limitata, e non disponiamo in nessun caso del complemento, che, sebbene aspecifici,
di un test comprensivo di tutti i possibili possono fornire un indiretto chiarimento
metaboliti allergeni di un determinato del processo immunopatologico implica-
farmaco. Di fatto, nel caso della penicilli- to, oltre a costituire un valido mezzo di
na è disponibile il dosaggio delle IgE spe- monitoraggio della situazione clinica. I
cifiche per i derivati penicilloilici, ma, se il metodi di dosaggio degli immunocom-
risultato è negativo, l'assenza di allergia plessi circolanti si sono invece rivelati poco
verso questo antibiotico non è garantita. utili per la diagnosi e il monitoraggio
delle reazioni da immunocomplessi.
L'obiettivo centrale che si pone un'orga- cognizioni solo di recente, con il primo
nizzazione come FEDERASMA, che ha il documento circostanziato sull'asma pre-
compito di rappresentare il punto di vista sentato nel 1989 in occasione della prima
e gli interessi del paziente asmatico ed Conferenza del Medical Research Council
allergico, è proprio quello del migliora- in Canada e soprattutto con la costituzio-
mento della sua qualità della vita. ne nel 1991 del gruppo di esperti (deno-
Nonostante vi siano numerose indagini minato Gruppo G.I.N.A. - Global Initiative
epidemiologiche sull'asma e sulle allergie, on Asthma) organizzato dall'Istituto
l'impatto della malattia sulla qualità di Statunitense per le Malattie Cardiache,
vita del paziente (QoL) correlata alla sua Polmonari e del Sangue (NHLBI) e
condizione è poco conosciuto. dall'Organizzazione Mondiale della
Molto spesso convivere con una malattia Sanità (OMS) per la preparazione e divul-
cronica rappresenta un fardello pesante gazione a livello internazionale di linee
per il malato e per la sua famiglia. La limi- guida sull'asma.
tazione delle attività quotidiane costitui- Si dispone dunque oggi di linee guida sul-
sce peraltro uno degli aspetti che più inci- l'asma periodicamente aggiornate, così
dono sul quotidiano del paziente. come si dispone di uno "stato dell'arte" a
A questo fine sono indispensabili indagini livello internazionale sulle malattie allergi-
che permettano di accrescere la conoscen- che costituito dall'Allergy White Paper
za della malattia e delle sue cause, ma della UCB Institution of Allergy.
anche studi e analisi comparative che for-
niscano dati sulla sua influenza nello svol- Da alcune recenti indagini (1), si deduce
gimento delle attività quotidiane e sui che l'asma e l'allergia costituiscono fonte
comportamenti e atteggiamenti indivi- di grande preoccupazione per chi ne è
duali di fronte alla malattia stessa (grado affetto, a causa della cronicità e severità
di soddisfazione della vita in generale e in della malattia, dell'imprevedibilità dell'in-
rapporto alla salute ed alle cure ricevute) sorgenza degli attacchi e dell'incidenza
Studiare la QoL significa disporre di stru- dei costi sociali oltre che economici che ne
menti per migliorare la qualità dei servizi derivano.
sanitari, sociali, psicologici ed educativi al Questa situazione è dunque in contrasto
fine di aiutare il paziente a prendere deci- con quanto indicato dagli esperti interna-
sioni per convivere al meglio con la malat- zionali che considerano che un paziente
tia, con conseguente benefico in termini asmatico sotto controllo può condurre una
di soddisfazione e qualità della vita. vita del tutto normale, mettendo in evi-
denza una forte discrepanza tra obiettivi
degli specialisti e realtà dei malati.
Discrepanza tra approccio teorico
e realtà
Le evidenze sono che:
Durante l'ultimo decennio sono stati fatti
enormi progressi nella comprensione e - 71% (quasi due terzi) dei pazienti consi-
nel trattamento dell'asma e delle allergie. dera che l'asma limiti le sue possibilità fisi-
La svolta decisiva è avvenuta in modo che;
sistematico, secondo le più moderne
224
- 43% dei pazienti hanno lamentato sinto- derla vuoi a emarginarsi o a subire le con-
mi di asma nell'esercizio di attività fisiche seguenze delle condizioni ambientali e
nel corso del mese precedente l'indagine di sociali negli ambienti di vita quotidiana,
riferimento nella scuola, nel lavoro, ecc. dove vive.
La Carta inoltre si prefigge lo scopo di
- 35% dei pazienti ha avuto disturbi del accrescere la conoscenza del paziente dei
sonno almeno una volta nel mese prece- propri diritti e di dargli la possibilità di
dente l'indagine "pretendere" che vengano rispettati.
Ove adottata, contribuisce al miglioramen-
- 43% dei bambini e 18% degli adulti to dello stato di salute e della qualità della
hanno perso giorni di scuola o dal lavoro a vita del paziente.
causa dell'asma nel corso dei due anni pre-
cedenti all'indagine
Un patto d'alleanza medico-paziente
Giuseppina Majani
Fondazione "S.Maugeri"
Centro Medico di Riabilitazione di Montescano (PV) IRCCS
Servizio di Psicologia
All'espressione Qualità della Vita (QdV) è patologia è possibile che il paziente con-
stata attribuita una moltitudine di signifi- duca una vita a suo parere soddisfacente
cati, con il risultato di creare confusione e di buona qualità. In altri termini: la
in chi vi si accostava ricercando chiarezza, QdV del paziente non è prevedibile sulla
e di accrescere la diffidenza in chi ne sola base della malattia esistente. Gli stes-
osservava già con sospetto l'evoluzione. si autori su citati concludono affermando
In realtà, l'espressione QdV non si riferi- che la QdV è data dalla valutazione sog-
sce a una variabile, o a una dimensione, gettiva della vita attuale basata prima di
ma all'interazione di diverse variabili, tutto sulla funzionalità psicologica e in
relative a diversi domini, su diversi piani misura minore sulla funzionalità fisica e
di osservazione, e si presta quindi a visio- questo si è dimostrato vero anche nella
ni parziali. Questo non costituisce un pro- nostra esperienza clinica (3).
blema: nulla vieta di studiare un solo Può essere utile a questo proposito qual-
aspetto o pochi aspetti di un fenomeno che breve richiamo ad alcuni concetti
complesso. Quello che costituisce un pro- della psicologia della salute che possono
blema è il confondere la parte con il meglio chiarire questo punto. Anzitutto,
tutto: valutare la sintomatologia di un nel far fronte alla propria malattia, il
paziente o il suo profilo psicologico e paziente si serve delle sue coping abili-
trarre conclusioni in termini di QdV è ties, e cioè di una gamma di abilità e stra-
scorretto, anche se facile e allettante. tegie comportamentali o cognitive che gli
La consapevolezza di ciò che si sta osser- permettono di accettare i problemi che la
vando, dei suoi confini e della sua impor- malattia comporta e di gestirli adeguata-
tanza relativa non dovrebbe mai abban- mente. E' chiaro che ognuno di noi dispo-
donarci, e va considerata una ricchezza, ne di un suo personale bagaglio di abilità
non un limite (1). di coping, che sono il risultato della storia
Fortunatamente, la letteratura recente ci personale e delle caratteristiche psicologi-
è d'aiuto nel rendere più accessibile la che. Anche il tipo di situazione condizio-
comprensione dei costrutti identificabili na la scelta delle strategie di coping da
con il termine QdV e la loro adeguata adottare: c'è addirittura chi parla di
distinzione. Infatti, un lavoro di Smith e coping di tratto (abilità legate alla perso-
colleghi (2) sostiene la necessità di discri- na, definite e stabili) e di coping di stato
minare tra stato di salute e QdV dimo- (abilità che pur non essendo tipiche di
strando attraverso una severa rassegna quel soggetto, sono legate alle situazioni
che il primo si connette di più alla perce- e pertanto cambiano di volta in volta).
zione della salute fisica, mentre la secon- Non è il caso di addentrarci qui nel campo
da si lega maggiormente alla percezione di questi dialoghi teorici. Ma è importan-
del benessere psicologico. Come a voler- te capire che il modo in cui una malattia
ci ricordare che pur in presenza di una viene elaborata, accettata, gestita o
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* attenzione prevalente per la funziona- tra i due fenomeni è soltanto una svista
lità fisica; logica. Ci sono informazioni che solo il
* grande variabilità delle definizioni; paziente stesso ha la possibilità di forniri-
* insufficiente attenzione per le proprietà ci e che non possiamo estrapolare dalle
psicometriche degli strumenti. (5) nostre interpretazioni. L'adozione di soli
criteri esterni al paziente per valutare la
Tutto questo ha comportato, come si dice- sua QdV è tossica per la professionalità
va all'inizio, una crescita esponenziale del medico e dei suoi collaboratori, e, di
della confusione sull'argomento. conseguenza, per il paziente.
Oggi, forse, è possibile avere le idee un Una seconda scelta metodologica che
poco più chiare, grazie soprattutto al rag- trova consenso riguarda l'utilizzo con-
giungimento di un certo consenso su alcu- giunto di questionari specifici per patolo-
ni aspetti metodologici. gia e di questionari generici. I primi per-
Anzitutto è stata accettata ormai indiscu- mettono una visione dettagliata e circo-
tibilmente la centralità che la percezione stanziata dei sintomi e dei limiti tipici di
del paziente deve avere nella valutazio- quella malattia. I secondi ci consentono
ne della sua QdV: per diverso tempo si è di valutare in generale l'impatto della
creduto di poter definire la QdV del malattia sulla vita del paziente. I primi si
paziente sulla base di criteri di valutazio- prestano a monitorare le variazioni nello
ne esterni e coerenti con un concetto di stato di salute, sia spontanee che conse-
"normalità" sociale, statistica e clinica. guenti a terapia. I questionari generici ci
Un esempio per tutti: la ripresa dell'atti- permettono di effettuare confronti tra-
vità lavorativa dopo la fase acuta di una sversali tra casistiche con patologie diffe-
malattia cronica è stata per anni conside- renti o tra un gruppo di pazienti e il cam-
rata un indice di buona QdV, ed esibita pione di soggetti sani di riferimento.
come potente misura di successo terapeu- Tra gli strumenti specifici ricordiamo il
tico, trascurando il fatto che per molti Rhinoconjunctivitis Quality of Life
pazienti la ripresa dell'attività lavorativa Questionnaire (6) disponibile anche nella
non costituisce una libera e serena scelta versione per adolescenti (7). Permette di
generata dal felice recupero di un soddi- valutare il peso attribuito dal paziente ai
facente benessere psicofisico che ripristi- diversi sintomi propri della malattia.
na la produttività sociale, ma, più triste- Tra gli strumenti generici, l'SF 36 gode
mente, una necessità durissima, generata oggi di buona e meritata fama.
dalla mancanza di alternative che non Presentato in ambito internazionale nel
siano la povertà del paziente e della sua 1992 (8) ne è oggi disponibile la valida-
famiglia. E ancora: i giorni di lavoro o di zione italiana (9). Fornisce punteggi rela-
scuola perduti a causa di una rinite aller- tivi alla funzionalità fisica, emozionale e
gica, ad esempio, possono senza dubbio sociale del paziente, in rapporto alla
essere considerati una conseguenza del malattia presente, ma senza riferimento
malessere del paziente, e addirittura un a nessuna malattia specifica. L'unico sin-
indice della gravità della sua sintomatolo- tomo contemplato è il dolore, comune
gia. Ma è ingenuo non accorgersi che peraltro a diverse patologie.
sono legati anche ad altre numerose Se è vero che la sintomatologia e i livelli
variabili: il rapporto che il paziente ha di funzionalità costituiscono una parte
con il suo lavoro (o lo studio), il livello importante della valutazione della QdV, è
generale di energia disponibile, la pres- altrettanto vero che la soddisfazione del
sione del senso del dovere, la ricerca di paziente in diversi aspetti della vita quo-
vantaggi secondari della malattia, le con- tidiana rappresenta l'indice elettivo della
vinzioni riguardanti la propria allergia e sua personale percezione della situazio-
le terapie, la reale possibilità di astensio- ne. Nella nostra esperienza la soddisfa-
ne dal lavoro (o dallo studio), etc. etc. zione soggettiva del paziente per la sua
Ipotizzare un rapporto esclusivo e lineare vita non sempre correla con la funziona-
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lità fisica, e non è prevedibile sulla base variables in chronic heart failure. Eur
della diagnosi clinica. Va indagata indi- Heart Journal 1999; 20: 1579-1586.
pendentemente tramite un questionario
specifico (10,11). La valutazione della sod- 4) Bandura A. (a cura di ). Il senso di
disfazione soggettiva può rendere evi- autoefficacia. 1996, Erickson, Trento.
dente e quantificabile quello che soven-
te si osserva nella pratica clinica: nella 5) Bishop S.L., Walling D.P., Dott S.G.,
percezione del paziente la malattia è Folkes C.C. Bucy J. Refining quality of life:
qualcosa di diverso rispetto a quanto validating a multidimensional factor mea-
descritto nella cartella clinica. E' il risulta- sure in the severe mentally ill. Quality of
to dell'interazione di molte variabili per- Life Research 1999; 8: 151-160.
sonali e non soltanto il prevedibile pro-
dotto di un fatto biomedico. Conoscere 6) Juniper E.F., Guyatt G.H. Development
questi aspetti così soggettivi può aiutare and testing of a new measure of health
il medico a comprendere il paziente e a status for clinical trials in rhinoconjuncti-
comunicare meglio con lui, favorendone vitis. Clin Exp Allergy 1991; 21: 77-83.
anche l'aderenza e la collaborazione.
I questionari sulla QdV sono quindi utili 7) Juniper E.F., Guyatt G.H., Dolovich J.
se: fanno chiarezza (operativa e concet- Assessment of quality of life in adole-
tuale), producono dati attendibili gestibi- scents with allergic rhinoconiunctivitis :
li a fini clinici o di ricerca, facilitano la development and testing of a question-
conoscenza degli aspetti soggettivi della naire for clinical trials. J Allergy Clin
malattia e migliorano il rapporto medico Immunol 1994; 93(2): 413-423.
paziente.
Nella loro scelta è fondamentale accertar- 8) Ware J.E. Sherbourne C.D. The Mos 36-
si che possano fornire quel tipo di infor- item Short Form Health Survey (SF-36):
mazioni che desideriamo avere: la coeren- Conceptual framework and item selec-
za tra finalità della valutazione, strumen- tion. Medical Care 1992; 30: 473-483.
ti utilizzati e interpretazione dei risultati
è un presupposto essenziale della cono- 9) Apolone G., Mosconi P., Ware J.E.
scenza, sia nella clinica come nella ricerca, Questionario sullo stato di salute SF-36.
e la disponibilità di questionari diversifi- 1997, Guerini e Associati, Verona.
cati e validi rende oggi possibile affron-
tare la valutazione della QdV in modo
mirato ed efficace. 10) Majani G., Pierobon A., Giardini A.,
Callegari S. Satisfaction Profile (SAT-P) in
732 patients: focus on subjectivity in
Bibliografia HRQOL assessment. Psychgology &
Health, in press.
1) Majani G. L'osservatorio sulla Qualità
della Vita. Giornale Italiano di 11) Majani G., Callegari S. SAT-P
Cardiologia 1996; 26: 689-697. Satisfaction Profile. Soddisfazione sog-
gettiva e qualità della vita. 1998.
2) Smith K. W., Avis N.E., Assmann S.F. Erickson, Trento.
Distinguishing between quality of life
and health status in quality of life resear-
ch: a meta-analysis. Quality of Life
Research 1999; 8: 393-398.