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Controversie

in Allergologia

Dr. Gianenrico Senna


Prof. Attilio Boner

1°, 2° E 3°CORSO DI AGGIORNAMENTO


POST-UNIVERSITARIO
Centro Medico Culturale “G. Marani”
presso Ospedale Civile Maggiore - Verona
Azienda Ospedaliera - Istituti Ospedalieri di Verona
Servizio di Immunoematologia e Trasfusione
Servizio di Allergologia (Dr. G. Aprili)

UNITÀ OPERATIVA DI ALLERGOLOGIA

L’organizzazione del Corso e la stesura degli Atti sono stati realizzati da:

Prof. Attilio Boner


Professore Ordinario di Pediatria
Clinica Pediatrica - Università di Verona

Prof. Maria Luisa Pacor


Prof. Ass. Allergologia e Immunologia Clinica
Clinica Medica - Università di Verona

Dr. Gianenrico Senna


Resp. Unità Operativa di Allergologia
Dr. Mariangela Crivellaro
Dr. Patrizia Bonadonna
Dr. Annarita Dama
Ospedale Maggiore di Verona

Dr. Giovanna Zanoni


Servizio Autonomo di Immunologia Clinica
Istituto di Immunologia e Malattie Infettive
Università di Verona

OSPEDALE CIVILE MAGGIORE - Piazzale Stefani, 1 - 37126 VERONA


Tel. 045/807.2347 - Fax 045/807.2048
Servizio allergologico@mail.azosp.vr.it
PREFAZIONE

Nell’organizzare i corsi si è voluto speri-


mentare la formula, non sempre agile e
produttiva, del confronto di opinioni e
risultati per tre anni consecutivi su temi
“Controversie in Allergologia”, prima di
dare alle stampe il loro contenuto. Il suc-
cesso dell’iniziativa ci ha incoraggiato nel
rendere disponibili le relazioni per un più
approfondito esame da parte di colleghi,
studenti e specializzandi interessati.
I quesiti posti e l’autorevolezza dei relato-
ri esprimono gli scopi e la qualità dell’o-
pera, tesa a far riflettere chi si sta for-
mando e quanti operano nel settore, sulla
complessità della materia e sulle moltepli-
ci incertezze conoscitive ancora esistenti,
spesso su aspetti che durante lo studio e la
pratica clinica finiscono con divenire nella
nostra mente dati certi e acquisiti.
L’opera quindi include un messaggio con-
duttore, dalla prima all’ultima relazione,
che và al di là dei singoli contenuti scien-
tifici: non si dia per scontato quanto è
incerto e si accetti la controversia come
ricchezza culturale e professionale.
Nel mare della conoscenza non si naviga
con strutture mentali rigide ed ancorate
sul fondo, ma con il bagaglio dell’incer-
tezza che stimola l’approfondimento e
non consente di accontentarsi di quanto
già sappiamo.

Giuseppe Tridente

Professore Ordinario di Immunologia


Direttore del Dipartimento di Patologia
e della Sezione di Immunologia
Università di Verona
I° Corso di aggiornamento post-universitario 1997/1998 Pag. 9

II° Corso di aggiornamento post-universitario 1998/1999 Pag. 67

III° Corso di aggiornamento post-universitario 19997/2000 Pag. 135


Azienda Ospedaliera - Istituti Ospedalieri di Verona
Servizio di Immunoematologia e Trasfusione
Servizio di Allergologia (Dr. G. Aprili) I° Corso
di aggiornamento post-universitario
1997/1998

Università degli Studi Verona


Istituto di Clinica Medica PROGRAMMA
Cattedra di Allergologia e Immunologia Clinica
(Prof. M. L. Pacor)
Istituto di Immunologia e Malattie Infettive Pag. 11
Servizio Autonomo di Immunologia Clinica Eosinofili ed eosinofilie
(Prof. G. Tridente) Dr. Carlo Lombardi (Brescia)
Cattedra di Pediatria
Servizio di Allergologia Pediatrica
(Prof. A. L. Boner) Pag. 33
Asma e reflusso gastro-esofageo:
associazione causale o casuale?
Dr. Roberto Dal Negro (Bussolengo - Verona)
Dr. Andrea Rossi (Verona)

Pag. 35
Allergia e poliposi nasale: un rapporto in crisi?
Dr. Floriano Bonifazi (Ancona)

Pag. 45
Il latice: la nuova emergenza allergologica
Dr. Guido Marcer (Padova)

Pag. 52
Patologia allergica o pseudo-allergica da
additivi. Mito ecologico o realtà clinica?

Controversie
in
Dr. Marco Ispano (Milano)

Allergologia
Pag. 58
L’orticaria cronica: un paradigma
di allergia di rara natura allergica
Dr. Cristoforo Incorvaia (Milano)

I° CORSO DI AGGIORNAMENTO
POST-UNIVERSITARIO
Centro Medico Culturale “G. Marani”
presso Ospedale Civile Maggiore - Verona
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EOSINOFILI ED EOSINOFILIE:
aspetti fisiopatologici, clinici, e terapeutici.

Carlo Lombardi, Sabrina Gargioni, Bruno Bertozzi

Modulo organizzativo e Funzionale di ImmunoAllergia


Area omogenea di Medicina
Ospedale Sant’Orsola-Fatebenefratelli
Brescia

L’interesse in campo medico per gli aspet- mento significativo delle allergopatie e
ti fisiopatologici inerenti l’eosinofilo si è delle patologie parassitarie. (Lombardi C.,
considerevolmente ampliato negli ultimi 1996)
20 anni. Si è infatti assistito ad un notevo- L’osservazione che le patologie "da" eosi-
le incremento delle pubblicazioni scienti- nofili o "con" eosinofili sono numerose e
fiche sull’argomento. possono coinvolgere molti apparati ed
Sino a 30 anni fa i lavori pubblicati erano organi pone non pochi problemi interpre-
circa 10 all’anno, mentre negli ultimi 5 tativi sul piano diagnostico al medico, sia
anni sono arrivati ad oltre 500 all’anno. di Medicina Generale che Specialista.
Ciò permette indirettamente di affermare
che molti gruppi di lavoro e anche la ricer-
ca e il marketing farmaceutico hanno Produzione e distribuzione degli
identificato nell’eosinofilo e nelle patolo- eosinofili
gie ad esso correlate un campo di ricerca
potenzialmente e strategicamente signifi- Il processo maturativo dei granulociti
cativo. eosinofili si realizza nel midollo osseo
L’acquisizione sempre più approfondita sotto l’influenza di citochine quali l’IL-1,
degli aspetti fisiopatologici dell’eosinofilo l’IL-3, l’IL-5 e il GM-CSF secrete dai linfoci-
ha prodotto un rilevante stravolgimento ti T (Figura 1).
nel modo di interpretare la funzionalità È probabile che eosinofili e basofili abbia-
dell’eosinofilo, modificando totalmente no un comune precursore.
la concezione del ruolo biologico di que- L’eosinofilopoiesi comporta una serie di
sta cellula del network immunologico. modificazioni qualitative per cui la cellula
Ritenuto in passato una cellula "buona" e staminale emopoietica perde la sua pluri-
dotata di attivita’ difensiva, attualmente potenzialità e prolifera generando cellule
l’eosinofilo viene altresi’ considerato una che entrano in modo irreversibile in una
cellula capace di effetti deleteri a livello specifica linea differenziata. Tali cellule
tessutale per azione dei numerosi media- vanno incontro ad alterazioni morfologi-
tori rilasciati. A questo proposito valgano che peculiari finchè non diventano matu-
gli studi compiuti nel definire l’importan- re. L’evoluzione maturativa degli eosino-
za patogenetica dell’eosinofilo nei pro- fili a livello midollare è di circa 10 – 17
cessi di flogosi dell’asma bronchiale. giorni e avviene attraverso sei stadi cito-
A fronte di questi nuovi impulsi derivanti logici: mieloblasto, promielocita, mieloci-
dalla ricerca e dalla evoluzione rapida ta, metamielocita, cellula a bastoncello
delle conoscenze in campo immunoaller- ed eosinofilo. Il riconoscimento di una
gologico si è peraltro assistito negli ultimi linea di differenziazione eosinofila è pos-
anni al sempre più frequente riscontro di sibile a partire dal promielocito. Lo sta-
eosinofilia nella pratica clinica. dio proliferativo termina a livello di
Ciò va probabilmente imputato all’incre- metamielocita, mentre prosegue quello
12

IL-3
+
GM-CSF IL-5

?IL-3+IL-1 promielocito
eosinofilo eosinofilo
cellula cellula ?CFU-Eos/Bas
staminale mieloide
totipotente pluripotente
promielocito
basofilo basofilo

cellule
staminali cellule progenitori cellule
multipotenti staminali mature

Figura 1. Differenziazione degli eosinofili maturi dalla cellula staminale emopoietica


totipotente a livello midollare.

maturativo. Normalmente il midollo ne la citotossicità, la fagocitosi e la pro-


osseo umano contiene 3 - 3.5% eosino- duzione di leucotriene C4 e superossidi
fili, di cui il 37% mielociti, 26% meta- (Lopez et al., 1987).
mielociti e 37% granulociti. È noto che Anche l’IL-5, secreta principalmente dai
alcune citochine esercitano una potente linfociti TH2, non solo promuove la eosi-
azione stimolatrice sulla crescita dei nofilopoiesi ma svolge notevole effetto
diversi precursori midollari degli eosinofi- chemiotattico sugli eosinofili e ne stimola
li. le attività fagocitarie (Clutterbuck e
Un primo gruppo di molecole è composto Sanderson, 1988).
da fattori stimolanti la formazione di In base a recenti osservazioni è stato ipo-
colonie (CSF) che, rilasciati da cellule tizzato che gli steroidi endogeni possono
effettrici non specifiche, inducono i pro- interferire con fattori eosinofilopoietici
genitori degli eosinofili a proliferare. come le ILs, influenzando cosi’ il processo
di sintesi degli eosinofili. In particolare la
Un secondo gruppo di molecole com- quota eosinofila sembra ridursi per azio-
prende IL-3, IL-5, GM-CSF che, in gran ne di ACTH, ormoni corticosurrenalici gli-
parte prodotte dai linfociti T, promuovo- coattivi, TSH, T3, T4, adrenalina e insuli-
no la differenziazione della cellula stami- na.
nale unipotente verso la linea eosinofila Gli eosinofili si formano nel midollo osseo
(Figura 1). (Figura 2) e sono presenti nel sangue
Il GM-CSF potenzia anche l’eosinofilotos- periferico (Figura 3) dove hanno un’emi-
sicità allo Schistosoma, la sintesi di leuco- vita di sole 6 – 12 ore. In seguito migrano
triene C4 indotta da ionofori, la fagocito- nei tessuti passando, mediante diapedesi,
si di cellule opsonizzate e l’espressione di attraverso le giunzioni intercellulari
molecole di superficie (GFA-1, GFA-2 e il endoteliali. I tessuti rappresentano la
recettore per il C3b) (Lopez et al., 1986). sede finale di deposizione. Il ciclo vitale
Sempre dai linfociti T è stato isolato un degli eosinofili può essere suddiviso in tre
ulteriore fattore di differenziazione chia- fasi:
mato EDF (Eosinophil Differentiation 1) midollare, 2) ematica e 3) tessutale
Factor) molto simile al GM-CSF. (Holgate e Church, 1998).
L’IL-3 influenza l’eosinofilo aumentando- Particolarmente ricchi di eosinofili si sono
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dimostrati la cute, i polmoni e il tratto Sottopopolazioni eosinofile


gastroenterico, sedi costantemente
esposte alle noxae ambientali. La dura- Nel sangue periferico dei soggetti norma-
ta di vita degli eosinofili nelle sedi di li e dei pazienti con ipereosinofilia si pos-
deposito tessutale è di alcuni giorni. sono contraddistinguere due popolazioni
Il rapporto tra eosinofili tessutali ed di eosinofili con caratteristiche morfolo-
eosinofili ematici è di circa 500:1. giche, metaboliche e funzionali differenti.
Normalmente i granulociti eosinofili Gli eosinofili normodensi sono tipici dei
circolanti rappresentano il 2-4% del soggetti normali a differenza degli eosi-
totale dei leucociti e il tasso di eosinofi- nofili ipodensi riscontrati in percentuale
li circolanti oscilla da poche unità a molto più elevata nei soggetti con affe-
350/mm3. zioni associate ad ipereosinofilia quali le
A differenza dei livelli plasmatici di IgE parassitosi, l’asma bronchiale, le malattie
totali, non sono state riscontrate diffe- allergiche, le neoplasie e la sindrome ipe-
renze della conta eosinofila nelle varie reosinofila. È probabile che il passaggio
popolazioni: non vi sarebbero pertanto da eosinofili normodensi a ipodensi impli-
influenze genetiche significative chi un’attivazione da parte di alcune cito-
(Perino, 1990). chine come la IL-3 e IL-5, specificamente

Figura 2.
Aspirato midollare:
si osserva un eosinofilo
maturo vicino ad altri
elementi cellulari

Figura 3.
Eosinofilo nel sangue
periferico
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deputate a questi processi di differenzia- Aspetti morfologici e costituenti


zione (Figura 4). cellulari degli eosinofili
Tra gli eosinofili normodensi e ipodensi si
notano differenze importanti in merito al I granulociti eosinofili maturi hanno una
numero e alla densità dei recettori per il forma rotondeggiante o sferoidale e un
frammento Fc delle immunoglobuline e diametro compreso tra 12 e 17 µ, lieve-
per le frazioni del complemento. Negli mente superiore rispetto a quello dei neu-
eosinofili ipodensi in casi di ipereosinofilia trofili. Si tratta di cellule mobili, provviste
idiopatica e secondaria a parassitosi, i di uno o più pseudopodi e quindi dotate
recettori per il frammento Fc delle IgE di movimenti ameboidi. Il nucleo è pluri-
risultano aumentati e più funzionali lobato e presenta due o tre lobi connessi
(Capron et al., 1989; Capron et al., 1981). da sottili tralci di cromatina. Nel citopla-
Gli eosinofili ipodensi contengono granu- sma si osservano numerosi mitocondri,
li di piccole dimensioni e dal punto di vista inclusioni di glicogeno, un complesso di
metabolico sono più attivi degli eosinofili Golgi e, al di sotto del plasmalemma,
normodensi. Infatti presentano un mag- microtubuli e microfilamenti. L’aspetto
gior consumo di ossigeno e una produzio- caratteristico degli eosinofili è la presenza
ne più marcata di leucotriene C4, di anio- nel citoplasma di numerose granulazioni
ne superossido e di PAF, mostrano una che, sottoposte alla metodica di May-
potente attività citotossica per le cellule Grunwald-Giemsa, si colorano di rosso –
bersaglio rivestite da anticorpi e sono le arancio a causa del loro contenuto in pro-
cellule killer più attive nei confronti dei teine basiche (Figura 3). Sono stati descrit-
parassiti. Infatti le immunoglobuline IgE e ti tre tipi di granuli:
IgG, legandosi ai recettori di superficie i granuli primari, rotondeggianti e unifor-
degli eosinofili ipodensi, sono in grado di memente elettrondensi, si osservano tipi-
incrementare il release di MBP e perossi- camente nei promielociti eosinofili.
dasi (IgE, IgG) e di ECP (IgG) (Capron et Durante il processo di differenziazione,
al., 1989). questi granuli assumono forma ovoidale e
È tuttora non definito se gli eosinofili ipo- sviluppano un nucleo elettrondenso ret-
densi originino direttamente dal midollo tangolare o quadrato, detto cristalloide,
osseo o dagli eosinofili normodensi del immerso in una matrice contenente pro-
sangue periferico e dei tessuti. teine basiche ed enzimi. A questo stadio

IL-3, IL-5 IL-3, IL-5


oppure oppure
GM-CSF GM-CSF

60 minuti 7 giorni
Fibroblasti
Cellule epiteliali

normodenso normodenso ipodenso


non attivato attivato attivato

Figura 4. Differenziazione post-mitotica degli eosinofili: ruolo delle citochine.


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maturativo i granuli vengono definiti acido glutammico e in acido aspartico. In


secondari o specifici (Figura 5). Il nucleo questa forma di precursore non tossico,
elettrondenso (core) è formato da un’uni- protegge l’eosinofilo dagli effetti nocivi
ca sostanza, la MBP (Proteina Basica della MBP matura, mentre la molecola
Maggiore). Nella matrice circostante sono proteica viene elaborata nel reticolo
presenti la proteina cationica eosinofila endoplasmatico fino alla formazione del
(ECP) , la proteina eosinofila X (XEP), la nucleo del granulo. (Holgate e Church
neurotossina eosinofila (EDN) la perossi- 1998). La MBP ha una potente attività
dasi eosinofila (EOP), l’istaminasi ed enzi- elmintotossica e citotossica poichè la sua
mi lisosomiali. marcata carica positiva, idrofobicità e
Più tardivamente compare un terzo tipo basicità ne permettono una adesione
di granuli riconoscibili per le dimensioni elettrostatica alle membrane cellulari.
minori e per l’alto contenuto in arilsulfa- Determina paralisi delle ciglia vibratili del-
tasi B e fosfatasi acida. l’epitelio bronchiale (Hastie et al., 1987) e
incrementa il release di istamina dai baso-
fili e dai mastociti umani (òDonnell et al.,
Proteine dei granuli 1983). è anche un potente agonista delle
piastrine ed è in grado di attivare i neu-
La proteina basica maggiore (MBP) è stata trofili.
dimostrata nei granuli secondari degli La proteina cationica eosinofila (ECP),
eosinofili e, in misura minore, anche nei contenuta nella matrice dei granuli secon-
granulociti basofili. Verosimilmente dun- dari, è dotata di varie attività biologiche:
que tali leucociti derivano da un precurso- svolge una azione citotossica sui parassiti,
re comune. La definizione di "maggiore" è una potente neurotossina, danneggia le
deriva dal fatto che la MBP rappresenta il membrane di alcune cellule bersaglio cau-
50% delle proteine totali dei granuli e il sandone la formazione di pori, inibisce la
25% di tutte le proteine cellulari (Gleich proliferazione linfocitaria in vitro, incre-
et al., 1986). La molecola è formata da menta il release di istamina dai mastociti,
un’unica catena polipeptidica di 117 resi- è dotata di attività ribonucleasica. La
dui aminoacidici e contiene un’alta per- sequenza aminoacidica dell’ECP ha evi-
centuale di arginina. Inizialmente viene denziato una marcata omologia con la
trascritta come pre-pro-proteina ricca in sequenza della neurotossina derivata

lisofosfolipasi C3b/C4b
(proteina dei cristalli di C1q, iC3b, C5a
Charcot-Leyden)

GM-CSF IgE

IgA
IL-3 IgC

IL-5

Figura 5.
AES Rappresentazione
piccolo
MBP granulo schematica dell’eosinofilo.
TNFα Vengono illustrati i
IFNα IFNγ principali costituenti delle
EPO, EDN granulo secondario strutture interne e i
ECP
recettori di superficie.
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dagli eosinofili (Eosinophil – derived neu- nuli citoplasmatici.


rotoxin – EDN) che appartiene alla fami- IL-3, IL-5 e GM-CSF sono fattori di crescita
glia delle ribonucleasi. Di conseguenza emopoietici che stimolano la proliferazio-
l’ECP presenta una debole attività ribonu- ne e la differenziazione di progenitori cel-
cleasica (Holgate e Church, 1998) lulari precoci o tardivi.
La neurotossina eosinofila (EDN), presente IL-3, IL-5 e GM-CSF sono in grado di inibi-
nella matrice dei granuli secondari, è indi- re i processi di apoptosi, aumentando la
stinguibile dalla proteina eosinofila X sopravvivenza degli eosinofili.
(XEP). Si ritiene infatti che siano un’unica TGFα, TGFβ, FATTORE DI CRESCITA DEL-
molecola proteica (nome attuale: EDN / L’ENDOTELIO VASCOLARE sono peptidi
XEP) (Peterson e Venge, 1983). La sequen- che regolano i fenomeni di crescita e di
za completa dell’EDN è simile alla sequen- riparazione dei tessuti.
za aminoacidica dell’ECP, rispetto alla IL-1, IL-6 e TNF sono citochine ad azione
quale, l’EDN possiede un’attività ribonu- proinfiammatoria.
cleasica di gran lunga superiore pur aven- IL-2, IL-4, IL-10 e INFg sono citochine coin-
do una debole tossicità per gli elminti. volte nelle risposte immunologiche.
(Holgate e Church, 1998). Questa sostanza
è dotata di potente attività citotossica
soprattutto nei confronti delle cellule ner- Mediatori di derivazione lipidica
vose e dei linfociti.
La perossidasi eosinofila (EPO) è la terza Oltre a prodotti accumulati nei vari tipi di
proteina cationica della matrice dei granu- granuli citoplasmatici, l’ eosinofilo può
li. È formata da due subunità rispettiva- neosintetizzare mediatori lipidici tra i quali
mente costituite da una catena pesante e leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4), prostaglandi-
da una catena leggera. In presenza di ne (PGE1, PGE2) e fattore attivante le pia-
H2O2 generato dagli eosinofili, l’EPO è in strine (PAF).
grado di ossidare gli alogenuri (Br -, Cl -) Tali metaboliti lipidici derivano dalla degra-
formando composti altamente reattivi. dazione dei fosfolipidi di membrana da
(Holgate e Church 1998) parte della fosfolipasi A2 con conseguente
Sempre in presenza di H2O2 l’EPO uccide rilascio di substrati che, a loro volta, vengo-
numerosi microrganismi (Micobatteri, no convertiti da sistemi enzimatici nei
Tripanosoma, Toxoplasma, Schistosomula), mediatori finali.
mastociti e cellule tumorali. Inoltre può Il leucotriene C4 è un potente metabolita
inattivare i leucotrieni C4 e D4 e ridurre lipidico implicato nei processi di flogosi.
l’attività chemiotattica di leucotriene B4. Infatti aumenta la secrezione di muco,
Altre sostanze enzimatiche prodotte e rila- incrementa la contrazione della muscolatu-
sciate dagli eosinofili comprendono: colla- ra liscia e comporta variazioni nella per-
genasi, elastasi, proteasi, catalasi, esterasi, meabilità vascolare.
fosfatasi, istaminasi e arilsulfatasi B. Il fattore attivante le piastrine (PAF) viene
La arilsulfatasi B agisce inattivando media- prodotto da eosinofili, neutrofili, basofili,
tori lipidici come i leucotrieni. Inoltre è macrofagi, monociti, piastrine e cellule
stato prospettato che possa intervenire, endoteliali stimolate. Tali cellule operano
con proteasi e esosoglicosilasi, nel catabo- una sorta di collaborazione intercellulare.
lismo dei proteoglicani e dei glicosamino- Infatti i neutrofili e le piastrine prediligono
glicani (Weller et al., 1980; 1991) . la sintesi di un precursore, il liso-PAF, che
viene captato e utilizzato dagli eosinofili
per produrre PAF.
Citochine Il fattore attivante le piastrine, cosiddetto
perché originariamente dimostrato come
Le citochine prodotte dagli eosinofili induttore dell’aggregazione piastrinica,
comprendono un vasto gruppo di moleco- svolge numerose attività biologiche: è un
le contenute per la maggior parte nei gra- potente fattore chemiotattico per gli eosi-
17

nofili e in certe condizioni agisce su queste tività chemiotattica di numerose sostanze,


cellule determinando un incremento della la maggior parte delle quali prodotte da
citotossicità, il rilascio di perossidasi, l’ade- cellule implicate anch’esse nelle risposte
sione alle cellule endoteliali vascolari. immuno-allergiche (linfociti, granulociti
Inoltre stimola l’aggregazione e attivazione basofili, mastociti). Tra i tanti mediatori
dei neutrofili e dei macrofagi, possiede una della chemiotassi eosinofila si annoverano
azione broncocostrittrice diretta e induce il in particolare: IL-5, PAF e C5a.
rilassamento della muscolatura liscia vasco- L’IL-5, di derivazione linfocitaria, promuo-
lare. ve specificamente la produzione e la
La lisofosfolipasi è una proteina enzimatica migrazione degli eosinofili e ne prolunga
presente nella membrana cellulare degli la sopravvivenza. (Sanderson, 1992)
eosinofili e dei basofili a riprova del fatto Il PAF e la frazione complementare C5a
che tali cellule possano avere un’ontogene- sono due potenti fattori chemiotattici per
si comune. gli eosinofili, ma non sono specifici per-
chè agiscono anche sui neutrofili.
Gli eosinofili contengono anche metalli Recentemente è stata identificata un’am-
pesanti (zinco, rame, ferro) presenti soprat- pia famiglia di citochine denominate nel
tutto a livello della membrana cellulare e 1992 (Third International Symposium on
dei granuli e coinvolti nella sintesi di enzimi Chemotactic Cytokines) come "CHEMO-
(deidrogenasi, aminopeptidasi, fosfatasi). CHINE". Anche queste molecole hanno la
capacità di stimolare la migrazione e la
motilità di tutti i leucociti. (Tabella 1).
Processi di migrazione e di Nell’attivazione degli eosinofili sono
attivazione degli eosinofili coinvolte numerose citochine dotate di
funzioni chemiotattiche per gli eosinofili
L’accumulo degli eosinofili nei tessuti o e responsabili dell’aumento della loro
nelle sedi di infiammazione è dovuto all’at- sopravvivenza. L’attivazione degli eosino-

Tabella 1 - Recettori per Chemochine Umane e loro Ligandi


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fili comporta un incremento delle loro Gli eosinofili presentano recettori per il
proprietà effettrici e cioè maggiore cito- frammento Fc delle immunoglobuline
tossicità, maggior produzione di LTC4 e di IgG, IgE e IgA. Recenti studi hanno dimo-
metaboliti tossici dell’ossigeno, aumento strato un incremento dell’espressione "de
della degranulazione e dell’espressione novo" di questi recettori in presenza di
dei recettori Fc. alcune citochine (es. GM-CSF) poste in col-
Anche i parassiti (es. S.mansoni) produco- tura per più di 48 ore con gli eosinofili
no fattori attivanti gli eosinofili. (Wardlaw, 1995).
Gli studi rivolti all’identificazione degli I recettori di superficie cellulare per il
eosinofili attivati furono condotti su eosi- frammento Fc delle IgG comprendono tre
nofili normodensi ottenuti da pazienti sottofamiglie di molecole: l’ FcγR1 (CD64)
affetti da ipereosinofilia o da parassitosi. è il solo recettore ad alta affinità mentre
Tali cellule presentavano differenze l’FcγRII (CDw32) e l’ FcγRIII (CD16) hanno
morfologiche e funzionali rispetto agli affinità relativamente debole. Peraltro
eosinofili normodensi dei soggetti norma- tutti questi recettori sono in grado di con-
li. Erano cioè molto più attivi, tanto quan- tribuire alla fagocitosi, al killing della
to gli ipodensi. Ne consegue che esistono Schistosomula, alla secrezione di proteine
eosinofili normodensi "attivati" e "a ripo- dai granuli e di mediatori preformati
so". come il PAF e LTC4.
Sono stati identificati due recettori per il
frammento Fc delle IgE, presenti su diver-
Recettori di superficie degli eosinofili si tipi cellulari del network immunologico.
L’affinità per le IgE dell’FcεR1 è molto più
Gli eosinofili sono dotati di numerosi siti alta rispetto a quella dell’FcεRII. Possono
recettoriali membranari che possono inte- essere generati dei polipeptidi di FcεRII:
ragire con l’ambiente extracellulare e uno dei due prodotti è espresso specifica-
orientare la funzione eosinofila una volta mente dai linfociti B (FcεRIIa), mentre l’e-
attivati (Tabella 2). spressione dell’altra isoforma (FcεRIIb;
In particolare i recettori eosinofili control- CD23) viene indotta su molte altre cellule
lano i processi di eosinofilopoiesi, localiz- come eosinofili, monociti, linfociti B e T.
zazione tessutale e rilascio di mediatori. Il recettore per le IgE espresso dagli eosi-
La membrana plasmatica di tutti i granu- nofili viene utilizzato nei processi di dife-
lociti presenta un ampio gruppo di recet- sa contro i parassiti e nelle manifestazioni
tori capaci di interagire con svariate mole- allergiche.
cole che comprendono: fattori del com- Il sistema immune associato alle mucose è
plemento, immunoglobuline e citochine. specificamente orientato a produrre gran-
(Hansel 1995) I recettori del complemento di quantità di IgA, che rappresentano la
presenti sulla superficie degli eosinofili sola classe anticorpale secreta attraverso
sono: CR1 (CD35), CR3 (CD11b), CR4 le cellule epiteliali nel lume intestinale e
(CD11c), C5aR (CD88), MCP (Membrane dell’albero respiratorio. In tali distretti
Cofactor Protein; CD46), DAF (Decay sono presenti eosinofili che esprimono in
Accelerating Factor; CD55) e MACIF superficie recettori specifici per il fram-
(Membrane Attack Complex Inhibitory mento Fc delle IgA.
Factor; CD59). I frammenti biologicamen- I granulociti eosinofili possiedono inoltre
te attivi del complemento svolgono i loro recettori ad alta e a bassa affinità per
effetti legandosi a questi recettori specifi- numerose citochine: IL2Rα (CD25), IL3R,
ci espressi, non soltanto sulla superficie IL4R (CD124), IL5R (CD125), IL8R (CD128) e
degli eosinofili, ma anche su un gran GM-CSFR (CD116) (Valent, 1994).
numero di leucociti ad attività fagocitica. Anche l’IFN-γ e il TUMOR NECROSIS FAC-
Ne consegue la lisi di agenti estranei, l’e- TOR (TNF) possono interagire con gli eosi-
socitosi dei granuli e la liberazione di nofili mediante specifici siti di riconosci-
sostanze vasoattive. mento. L’IFN-γ aumenterebbe la sopravvi-
19

Tabella 2. I recettori dell’eosinofilo umano


20

venza degli eosinofili. Esistono due (Abbas et al., 1994)


distinti recettori per il TNF (p55 e p75). Il La superfamiglia delle immunoglobuline
TNF stimola la tossicità eosinofila. comprende due molecole con funzioni di
L’interazione delle citochine con i propri adesione e di riconoscimento: la moleco-
recettori specifici promuove la produzio- la di adesione intercellulare di tipo 1
ne, la attivazione e la trasformazione (ICAM-1) presente sulla superficie delle
degli eosinofili quiescenti in cellule di cellule dell’endotelio vascolare e la mole-
dimensioni maggiori, dotate di un fenoti- cola di adesione alle cellule vascolari di
po "ipodenso". tipo 1 (VCAM-1). Gli eosinofili, per mezzo
È probabile che esistano due recettori per della proteina di superficie VLA-4, posso-
il PAF, connessi a sistemi per la trasmissio- no aderire alle cellule endoteliali che
ne di segnali transmembranari: un recet- esprimono VCAM-1, mentre il principale
tore ad alta affinità che, tramite la mobi- ligando per ICAM-1 è LFA-1.
lizzazione di ioni calcio, attiva la sintesi di Le selectine costituiscono una famiglia di
TxB2 e un altro recettore a bassa affinità molecole proteiche in grado di mediare
che attiva la generazione di ossigeno tra- l’adesione dei leucociti alle cellule endo-
mite meccanismi Ca++ indipendenti teliali. La molecola denominata L-selecti-
(Kroegel et al., 1992). na, espressa sulla superficie dei leucociti,
Proteine di superficie come il CD4 e favorisce il legame di tali cellule all’endo-
l’HLA-DR permettono all’eosinofilo di telio. La E-selectina, espressa unicamente
comportarsi come "cellula presentante da cellule endoteliali attivate da citochi-
l’antigene" determinando l’attivazione ne (TNF, LT, IL-1), promuove il legame dei
linfocitaria. leucociti all’endotelio vascolare nei siti di
Particolare interesse ha destato la scoper- infiammazione. La P-selectina è stata
ta di recettori CD4 inducibili noti come dimostrata nei granuli delle cellule endo-
sito di ricognizione per il virus HIV (Lucey teliali e, quando tali cellule vengono sti-
et al., 1989). Sono stati descritti casi di molate a secernere, viene traslocata in
pazienti affetti da AIDS con spiccata eosi- superficie favorendo cosi’ il legame dei
nofilia periferica e /o tessutale in assenza leucociti alle cellule endoteliali. (Abbas et
di altre concomitanti patologie infettive al., 1994).
(Prin et al., 1988). La funzionalità dei leucociti si basa sulla
Gli eosinofili possiedono anche recettori loro circolazione nel sangue periferico
per alcuni ormoni (estradiolo, insulina, come cellule "non aderenti" e sulla loro
glucocorticoidi) e per mediatori dell’im- migrazione a livello tessutale come cellu-
munoflogosi come l’istamina (H1-H2 le "aderenti". Le interazioni sono regola-
recettori). te dalle molecole di adesione, che posso-
Infine sulla superficie degli eosinofili no venire espresse sulla superficie delle
sono stati evidenziati numerosi recettori cellule dell’endotelio vascolare e dalla
per le molecole di adesione. loro interconnessione con i recettori spe-
La famiglia delle integrine comprende cifici presenti sulla superficie di membra-
molecole di superficie che promuovono na delle cellule circolanti.
le interazioni cellula-cellula oppure cellu- La migrazione extravascolare dei leucoci-
la-matrice extracellulare. Gli eosinofili ti prevede numerose tappe, tutte modu-
esprimono l’antigene 1 correlato alla fun- late dalle molecole di adesione (Figura 6).
zione dei linfociti (LFA-1), l’antigene 1 dei Gli eosinofili maturi del sangue periferico
macrofagi (Mac1), la molecola p150.95 e aderiscono alle cellule endoteliali
la proteina di superficie VLA-4. mediante l’interazione delle selectine e
L’eventuale deficit di queste molecole integrine (CD18 e VLA-4) con i recettori
proteiche determina infezioni ricorrenti, endoteliali di queste molecole. Con l’e-
mancanza di accumulo dei leucociti poli- sposizione a fattori chemiotattici (chemo-
morfonucleati nelle sedi di flogosi e un chine, leucotrieni) gli eosinofili migrano
grave difetto nella funzione linfocitaria. per diapedesi nei tessuti.
21

Sangue
Rolling Adesione

Migrazione
Cellule
endoteliali
Selectine Integrine

Tessuto

Leucotrieni Chemochine Eosinofilo

Mastcellula Interleuchina 3
Interleuchina 5
Chemiotassi GM-CSF

Interleuchina 3
Interleuchina 5

Cellula T GM-CSF GM-CSF


Cellule
tissutali

Figura 6. Rappresentazione schematica della migrazione extravascolare dell’eosinofilo


maturo (da Rothenberg M, 1998, mod.)

L’accumulo tessutale degli eosinofili sutali limitrofe comporta l’attivazione


viene favorito e mantenuto da fattori dei granulociti eosinofili che esprimono
attivanti la loro sopravvivenza (IL-3, IL-5, in superficie molecole di adesione. Ne
GM-CSF) prodotti dai T-linfociti e, proba- consegue una stretta interazione tra cel-
bilmente, dalle mastcellule. In risposta a lule endoteliali ed eosinofili che attra-
componenti della matrice extracellulare versano l’endotelio vascolare e migrano
gli eosinofili possono infine generare ai tessuti mediante diapedesi.
citochine che ne prolungano la sopravvi- Quando le cellule endoteliali sono sti-
venza. molate con IL-1 e TNF aumentano la
capacità adesiva per eosinofili, neutrofi-
li, basofili e monociti. Gli eosinofili e i
neutrofili interagiscono con cellule
CONNESSIONI FRA EOSINOFILI endoteliali che esprimono E-selectina.
E ALTRE CELLULE Inoltre gli eosinofili, per mezzo delle
proteine di superficie VLA-4 e LFA-1, si
legano anche a cellule endoteliali che
Eosinofili e cellule endoteliali esprimono VCAM-1 e ICAM-1. Poi attra-
versano l’endotelio vascolare e si accu-
Nel sangue periferico tutti i leucociti, mulano nelle sedi di flogosi presentando
compresi gli eosinofili, scorrono lungo le caratteristiche ipodense, incremento
pareti dei vasi sanguigni aderendo alla della produzione di LTC-4 e maggiore
superficie dell’endotelio vascolare. La elmintotossicità (Holgate e Church,
sintesi di fattori chemiotattici da parte 1998).
delle cellule endoteliali o di cellule tes-
22

Eosinofili e fibroblasti linfociti TH2 induce anche la proliferazione


dei mastociti. Gli anticorpi allergene-speci-
Recenti studi hanno dimostrato che gli fici presenti sugli eosinofili e le IgE fissate
eosinofili umani normodensi, dopo sette sui mastociti possono subire il legame da
giorni di coltura con GM-CSF e con fibro- parte dell’allergene e dare luogo alla libe-
blasti 3T3, dimostrano caratteristiche ipo- razione di mediatori e citochine pro-infiam-
dense, un prolungamento della sopravvi- matori (Holgate e Church, 1998).
venza, incremento della produzione di
LTC-4 e della tossicità per gli elminti. Un
altro studio è stato condotto coltivando Ruolo fisiologico dell’eosinofilo
per sette giorni IL-3 e fibroblasti 3T3 con
eosinofili di sangue periferico. Sia l’IL-3 L’eosinofilo, oltre a svolgere attività antipa-
che i fibroblasti sono necessari per indur- rassitaria, ha dimostrato possedere funzioni
re l’attività di killing verso i parassiti men- immunomodulatrici (Tabella 3)
tre solo la IL-3 è sufficiente per determi- Esperienze sperimentali hanno evidenziato
nare un prolungamento della sopravvi- che l’iniezione di piccole quantità di ECP
venza degli eosinofili e la formazione di attenua la reazione tubercolinica nell’uo-
eosinofili ipodensi. Sono state ottenute le mo e che ECP ed EPX / EDN possono inibire
medesime conclusioni con l’IL-5 (Holgate e la proliferazione dei T-linfociti (Peterson et
Church, 1998). al., 1986).
L’ECP può inoltre inibire la proliferazione B-
linfocitaria e interferire con la sintesi di
Eosinofili e linfociti T immunoglobuline (Kimata et al., 1992).
Gli eosinofili, tramite il rilascio delle protei-
I linfociti TH2 producono numerose citochi- ne cationiche di derivazione granulare, pos-
ne, in particolare IL-4 e IL-5, che possono sono stimolare il release di istamina dai
modulare numerose funzioni eosinofile. basofili e dalle mastcellule (Zheutlin et al.,
L’IL-4 agisce sui linfociti B determinando la 1984).
produzione di immunoglobuline IgA, IgG e La produzione di numerose citochine se da
IgE. L’IL-5 stimola la proliferazione e la dif- un lato può amplificare l’attività degli eosi-
ferenziazione degli eosinofili. I recettori per nofili stessi, dall’altro può influenzare le
le immunoglobuline presenti sulla superfi- funzioni delle altre cellule del network
cie degli eosinofili possono interagire con le immunitario.
immunoglobuline contenute nel plasma. Infine, nei processi di riparazione e fibrosi,
Qualora si verifichi un legame tra anticorpi è stata frequentemente osservata la pre-
e antigeni specifici, si liberano le sostanze senza di eosinofili e l’ECP può interferire
tossiche e i mediatori della flogosi contenu- con il metabolismo dei proteoglicani
ti nei granuli eosinofili. (Hernas et al., 1992).
La secrezione di IL-3 e di IL-4 da parte dei
Tabella 3. Funzioni immunomodulatrici degli eosinofili.

- Regolazione dell’attività linfocitaria T e B


- Interazione con le mast-cellule
- Interazione con le attività neutrofile
- Produzione di citochine
- Interazione con i fibroblasti
23

GLI EOSINOFILI IN PATOLOGIA UMANA zioni cliniche nelle quali l’eosinofilo svolge
un ruolo protettivo, come nelle infestazioni
a) Assenza di eosinofili parassitarie, contrapposte ad altre in cui
esso gioca un ruolo sicuramente negativo,
Sono state eseguite ricerche inerenti indivi- come nell’asma bronchiale. In base alla
dui privi di eosinofili. Tali individui presen- entità dell’eosinofilia si possono arbitraria-
tavano un diverso quadro sintomatologico. mente classificare le eosinofilie come: 1)
È stato, ad esempio, descritto il caso di un lievi (351-1500 eosinofili / mm3); 2) mode-
paziente che presentava una dermatopatia rate (1500-5000 eosinofili / mm3) e 3) seve-
e più precisamente orticaria cronica re (> 5000 eosinofili / mm3). (Rothenberg,
(Chimpa et al., 1985) (Czarnetski e Konig, 1998).
1978). Altri riferivano infezioni ricorrenti Le eosinofilie lievi si associano quasi sem-
e taluni malattie allergiche tipo rinite pre a condizioni "benigne", sono solita-
(Spry, 1988). In molte situazioni di grave mente transitorie e rispondono efficace-
stress l’ eosinopenia è da attribuire alla mente alle terapie causali.
liberazione di numerosi fattori umorali Va inoltre sottolineato che spesso una con-
compresi glucocorticoidi, prostaglandine dizione di lieve eosinofilia può dare esito
e adrenalina. Nessun paziente sembrava ad una sindrome ipereosinofila di grado
essersi gravemente ammalato, benchè marcato probabilmente per il venir meno
privo di eosinofili. Ne consegue che i gra- dei meccanismi di controllo sull’eosinofilo-
nulociti eosinofili non sembrano avere un poiesi ed eosinofilotassi. Una situazione
ruolo fisiologico essenziale. Tuttavia è intermedia è rappresentata dalle malattie
verosimile che i pazienti studiati possano allergiche che comportano una elevazione
essere sopravvissuti a lungo perchè non della quota eosinofila, anche per protratti
residenti in zone endemiche per parassi- periodi di tempo, in conseguenza della
tosi. Sarebbe allora più opportuno ripe- persistente stimolazione antigenica. Nelle
tere queste stesse ricerche in parti del eosinofilie severe, come accade nella sin-
mondo dove le malattie parassitarie sono drome ipereosinofila idiopatica, si osserva
diffuse (Venge e Pozzi, 1995). un tasso ematico di eosinofili molto marca-
to e una cospicua infiltrazione eosinofila
b) Eosinofilie ed ipereosinofilie tessutale (Weller, 1994).
In accordo con quanto suggerito da
Gli eosinofili rappresentano normalmente Lovisetto e coll., è possibile tentare una
circa l’1–3% dei leucociti del sangue perife- classificazione delle eosinofilie ematiche
rico. Si definisce eosinofilia il riscontro di suddividendole in quattro gruppi principa-
aumento della quota eosinofila ematica in li:
valore assoluto oltre i 350 eosinofili/mm3, - Eosinofilie familiari e costituzionali;
confermato in almeno due controlli succes- - Ipereosinofilie da disordini mieloprolifera-
sivi. Il rilievo di eosinofilia è spesso casuale tivi;
o viene rilevato nelle situazioni di collatera- - Ipereosinofilie con patologia d’organo o
le ricerca o conferma di patologie, ad esem- di tessuto;
pio, parassitosi o malattie atopiche, spesso - Eosinofilie ed Ipereosinofilie secondarie a
associate ad eosinofilia. La classificazione causa nota.
delle eosinofilie ematiche è tuttora resa L’aspetto che infatti può colpire il medico
difficoltosa dalle scarse conoscenze ineren- quando studia soggetti con eosinofilia è la
ti le funzioni del granulocito eosinofilo e grande varietà di patologie ad essa associa-
dal fatto che incrementi della quota eosi- te (Tabella 4).
nofila ematica sono assai frequenti in In un nostro recente studio abbiamo valu-
numerose patologie che interessano svaria- tato il riscontro di eosinofilia nell’ambito
ti organi e apparati. Inoltre gli eosinofili dell’associazione con varie patologie
possono svolgere un’attività assai diversa umane. Dal gennaio 1990 al settembre
in ambito patologico: vi sono infatti situa- 1997 sono stati studiati 985 pazienti (pts)
24

Tabella 4. Nosografia delle eosinofilie ematiche

1) Eosinofilie familiari e costituzionali

2) Eosinofilie da disordini mieloproliferativi:


Sindrome ipereosinofila
Leucelia mieloide a variante eosinofila cromosoma Ph+
Processi mieloproliferativi eosinofili acuti e cronici cromosoma Ph-
con anomalie cromosomiche di tipo clonale

3) Ipereosinofilie idiopatiche associate a patologia d’organo o tessuto con


interessamento di:
Apparato cardiovascolare (miocardite eosinofila, endocardite di
Löeffler, ecc.)
Apparato respiratorio (sindrome di Löeffler idiopatica, polmonite
eosinofila di Carrington, ecc.)
Apparato gastroenterico (gastroenterite eosinofila, pancreatite
eosinofila)
Apparato urinario (cistite eosinofila, prostatite eosinofila, ecc.)
Cute (angioedema con eosinofilia, sindrome di Wells, ecc.)
Sistema muscolare (miosite eosinofila, fascite di Shulman)
Sistema nervoso centrale e periferico (encefalite eosinofila, meningite
eosinofila, polinevrite eosinofila)

4) Eosinofilie ed ipereosinofilie secondarie:


Malattie atopiche (asma bronchiale, oculorinite, ecc.)
Malattie cutanee (dermatite atopica, orticaria, sindromi
sclerodermiche, pemfigo, pemfigoide, dermatite erpetiforme, psoriasi,
eritema anulare, ecc.)
Malattie infettive (virali, batteriche, parassitarie)
Patologie disreattive nell’ambito delle connettiviti e delle malattie di
interesse reumatologico (artrite reumatoide, Sjögren, sclerodermie,
polimiosite, sarcoidosi)
Vasculiti (vasculite da ipersensibilità, sindrome di Churg-Strauss,
panarterite nodosa, ecc.)
Neoplasie (linfomi, tumori polmonari, gastrico, della cervice uterina,
nasofaringe, ecc.)
Malattie ematologiche (policitemia vera, sindrome da disfunzione
piastrinica acquisita con eosinofilia, ecc.)
Malattie endocrine (Addison)
Da danno jatrogeno (reazioni eosinofile a farmaci, a dialisi; sindrome
eosinofilia-mialgia; Spanish toxic oil syndrome).
25

(M:449;F:536; range d’età: 12-81 anni) con gastrointestinale) è riscontrabile un’alta


aumentati livelli ematici di eosinofili con concentrazione di eosinofili. Tali cellule
range di eosinofilia da 450 a 3600/mmc svolgono la loro funzione principalmente
viventi nel Nord Italia (Lombardi e Senna, nella difesa verso alcuni agenti infettivi;
1998). rappresentano infatti cellule effettrici
Sono state riscontrate le seguenti associa- essenziali nelle reazioni immunologiche
zioni patologiche: ad antigeni che inducono alti tassi di IgE e
Malattie allergiche: 745 pts (asma:274; rini- IgG, come i parassiti.
te:352; congiuntivite:119); I protozoi e gli elminti che infettano l’uo-
Parassitosi: 94 pts (elmintiasi:90; protozoia- mo penetrano nel sangue o nei tessuti
si:4); dove sono in grado di sopravvivere e di
Sindrome Ipereosinofila Idiopatica: 4 pts; replicarsi poichè l’immunità naturale del-
Aspergillosi polmonare:3 pts; l’ospite nei loro confronti è debole. Gli
Neoplasie: 30 pts (NSCLC:8; adenocarcino- elminti determinano una intensa produ-
ma gastrico:4; adenocarcinoma colon ret- zione di IgE sieriche associata ad una rile-
tale:6; adenocarcinoma pancreatico:1; leio- vante eosinofilia. Queste risposte sono da
mioma esofageo:1; M. di Hodgkin:6; linfo- attribuire al fatto che gli antigeni dei
ma non-Hodgkin:4); parassiti, dopo essere stati processati dai
Malattie dermatologiche: 24 pts (angioede- macrofagi, stimolano la secrezione di GM-
ma-orticaria:13; dermatite atopica:10; sin- CSF, IL-3, IL-4 e IL-5 dai linfociti TH-2 CD4+.
drome di Wells:1); Talune citochine determinano l’attivazio-
Malattie gastrointestinali:37 pts (gastroen- ne dei linfociti B e la loro trasformazione
terite allergica:18; colite ulcerosa:8; morbo in plasmacellule produttrici di IgE. Altre
di Crohn:3; celiachia:6; gastroenterite eosi- citochine operano sulle cellule endoteliali
nofila:2); che sintetizzano fattori di adesione per gli
Malattie del Sistema Immunitario: 13 pts eosinofili ed altre cellule del network
(artrite reumatoide:3; sindrome di Churg- immunologico (basofili, neutrofili e
Strauss:2; granulomatosi di Wegener:1; sar- monociti). Gli eosinofili influenzati dall’a-
coidosi:2; sindrome di Beçhet:1; sindrome di zione di citochine e di sostanze chemio-
Sjögren:1; polimialgia reumatica e arterite tattiche aderiscono all’endotelio e migra-
temporale di Horton:1; mieoloma multiplo no nei tessuti. Le immunoglobuline IgE e
IgA:2); IgG si legano quindi agli elminti e gli eosi-
Eosinofilia di incerto significato: 35 pts. nofili aderiscono ai parassiti opzonizzati
In questo studio è stata pertanto osservata mediante specifici recettori di membrana
un’ampia distribuzione dell’associazione per il frammento Fc delle IgE e IgG. Nelle
tra eosinofilia e patologia umana. In larga sedi di lesione gli eosinofili degranulano
parte delle patologie diagnosticate esisto- liberando molecole tossiche e mediatori
no dati di un ruolo patogenetico attivo del- immunologici. (Figura 7) (Capron, 1991)
l’eosinofilo che ne rappresenta, con l’ECP, Si realizzerebbero pertanto dei meccani-
un marker. Sebbene il ruolo predominante smi di citotossicità cellulo-mediata anti-
dell’eosinofilo sia stato ampiamente riferi- corpo-dipendente (ADCC) (Butterworth et
to a patologie immunoallergiche, gli effetti al., 1977) essenziali per una completa ed
immunomodulante, infiammatorio e di efficace fagocitosi date le cospicue dimen-
danno tessutale dell’eosinofilo sembrano sioni degli elminti. La citotossicità dell’eo-
determinanti anche per lo sviluppo e il sinofilo nei confronti dei parassiti è modu-
mantenimento di altre patologie. lata da numerose sostanze: MBP, EPO,
EDN, ECP.
Pare che la MBP eserciti un ruolo citotossi-
EOSINOFILI E PARASSITOSI co anche sulle cellule tumorali, infatti
tumori con un elevato tasso di eosinofili
Nei tessuti esposti all’ambiente esterno avrebbero un decorso prognosticamente
(apparato respiratorio, cute, tratto migliore (Iwasaki, 1986).
26

MACROFAGO

T LINFOCITA (HELPER)

B LINFOCITA
VASO SANGUIGNO

PLASMACELLULA MASTOCITA

PARASSITA

IMMUNOGLOBULINE
IgE, IgG
EOSINOFILI
MACROFAGO

Figura 7. Viene schematicamente rappresentata la complessa interazione tra eosinofili


e infestazione parassitaria.

È stato osservato che i parassiti possono Recenti studi infatti hanno dimostrato che
liberare sostanze simil-enzimatiche dota- tali cellule sembrano amplificare i proces-
te della capacità di incrementare la cito- si di flogosi anzichè determinarne un’at-
tossicità eosinofila (Auriault et al., 1983) e tenuazione.
mediatori con attività chemiotattica sugli A livello cutaneo, le amine vasoattive
eosinofili come l’Eosinophil Chemotactic (istamina) e i mediatori lipidici (PGD2,
Factor Derived From Parasite (ECF-P) LTC4, LTE4, PAF) prodotti da mastociti e
(Torisu et al., 1983). basofili attivati, sono responsabili della
Alcuni parassiti e i loro prodotti inducono reazione di ipersensibilità immediata eri-
reazioni granulomatose accompagnate temato-pomfoide. Dopo 3-4 ore alcune
da un danno tessutale irreversibile con citochine di derivazione mastocitaria
fibrosi, spesso osservato a livello epatico, come TNF, IL-4 e IL-5, stimolano le cellule
intestinale e polmonare. endoteliali a produrre mediatori ad azio-
In conclusione, l’attività di killing verso i ne vasodilatatrice, molecole di adesione e
parassiti comporta una tappa di riconosci- chemochine in grado di facilitare la dia-
mento, una tappa intermedia di adesione pedesi leucocitaria. L’accumulo e la
e, infine, una ultima tappa di uccisione degranulazione degli eosinofili genera
svolta dai prodotti escreti dall’eosinofilo una reazione infiammatoria tardiva
(Vadas et al., 1980) caratterizzata da eritema, ipotermia,
edema, prurito e dolorabilità.
A livello broncopolmonare, i mediatori
EOSINOFILI E FLOGOSI ALLERGICA mastocitari non interessano solo le pareti
dei capillari, ma anche la muscolatura
La partecipazione dei granulociti eosino- liscia bronchiale. Le citochine prodotte
fili alle manifestazioni allergiche è spesso dai mastociti in risposta al legame dell’al-
causa di danno tessutale. lergene alle IgE, richiamano eosinofili,
27

neutrofili e linfociti TH2 in corrisponden- Esiste una farmacoterapia delle


za della mucosa bronchiale, segno questo eosinofilie?
di reazione allergica tardiva. In particola-
re la produzione e l'attivazione degli Alcuni farmaci quali glucocorticoidi, INF-α
eosinofili dipende principalmente dai e farmaci mielosoppressivi, inibiscono la
linfociti TH2 che secernono IL-4 e IL-5 sintesi, la degranulazione e le funzioni
(Mosman et al., 1989). effettrici degli eosinofili. (Tabella 5)
La IL-4 determina un incremento della I Glucocorticoidi si sono dimostrati i far-
produzione di IgE mentre l’IL-5 aumenta maci più attivi nel ridurre l’eosinofilia. In
la produzione di eosinofili dal midollo particolare agiscono sopprimendo la tra-
osseo e li attiva trasformandoli poi in cel- scrizione di IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF e varie
lule di dimensioni maggiori con fenotipo chemochine che promuovono la prolifera-
"ipodenso". zione, il processo maturativo e l'attivazio-
Nelle sedi di flogosi eosinofili, neutrofili e ne degli eosinofili (Figura 9). Alcuni
mastociti producono mediatori capaci di pazienti sottoposti a terapia con glucocor-
provocare broncospasmo, ostruzione ed ticoidi sistemici o locali non hanno peral-
iperreattività bronchiale. (Figura 8). tro presentato riduzione della eosinofilia,
In conclusione, nelle reazioni di ipersensi- nonostante la somministrazione di dosag-
bilità gli eosinofili provvedono al control- gi farmacologici elevati. Tale meccanismo
lo della flogosi scatenata dalla degranu- di resistenza ai glucocorticoidi non è stato
lazione dei mastociti. Ma il rilascio di ancora chiarito, tuttavia sembrano esservi
quantità eccessive delle proteine conte- implicati un livello ridotto di recettori per
nute nei granuli degli eosinofili (soprat- i glucocorticoidi ed alterazioni di un fat-
tutto MBP) può causare danni tessutali. tore di trascrizione.

Midollo osseo Eosinopoiesi

IL-5 Eosinofilo
circolante

Adesione e
Diapedesi
RANTES PAF
MCP-3 IL-3, IL-5
(MCP-1) GM-CSF
Altri Reclutamento
GM-CSF
IL-3 e innesco

PAF MBP, ECP


LTC4 EPO
Secrezione
Ipersecrezione e
Broncocostrizione

Danno tissutale
Ostruzione aerea Ipereattività
bronchiale
Figura 8.
Ruolo dell’eosinofilo ASMA Malattia
nell’asma.
28

Tabella 5. Approcci farmacologici per bloccare la sintesi e la funzione degli eosinofili

Sono state utilizzate anche ciclofilline, zione della muscolatura liscia e incremen-
come la ciclosporina, che agiscono bloc- tano la permeabilità vascolare mediata
cando la trascrizione di numerose cito- dai leucotrieni prodotti da eosinofili.
chine quali IL-3, IL-5 e GM – CSF (Figura Inoltre, la degranulazione, l’accumulo e le
9). L’INFα inibisce invece la degranulazio- funzioni degli eosinofili possono essere
ne e le funzioni effettrici degli eosinofili inibite anche da antiistaminici (per es.
(Figura 9) e si è dimostrato efficace in caso cetirizina), nedocromile e inibitori della
di sindrome ipereosinofila idiopatica fosfodiesterasi.
(Lombardi C., Faggiano P., 1992) Nuove strategie terapeutiche ancora in
Recentemente sono state studiate mole- fase di studio riguardano numerose mole-
cole che interferiscono con la sintesi o cole: 1) agenti che inibiscono l’adesione
l’attività dei leucotrieni B4 e C4 (Figura 9), degli eosinofili all’endotelio vascolare; 2)
riducendo cosi’ l’infiltrazione di eosinofili inibitori e antagonisti della IL-5 che bloc-
durante la risposta immunitaria di fase cano la crescita, la sopravvivenza e l’atti-
tardiva. vazione degli eosinofili; 3) IL-12 che inibi-
Farmaci che bloccano il recettore per i leu- sce la produzione di IL-4 e IL-5 e sembra
cotrieni D4, C4 e E4 ostacolano la contra- "shiftare" l’immunità Th2 in immunità
29

Sangue
Eosinofilo
Cellule
endoteliali

Antiadesione

Tessuto
Inibitori dei Leucotrieni LTB4 Eosinofilo
LTC4

Inibitori recettore per le Chemochine


Chemochine Mast-cellula
Glucocorticoidi

IL-3, IL-5
Glucocorticoidi GM-CSF GM-CSF

Inibitore Fosfodiesterasi IV
Cromolina
Cellule tissutali Interferone alfa Glucocorticoidi
Anti-istaminici Ciclofilline
Inibitori dei Leucotrieni

Cellula T

Figura 9.
Terapia dell’eosinofilia: possibili approcci terapeutici e siti d’azione dei farmaci
attivi (da Rothenberg M, 1998, mod.)

ECP, EPO, EDN


Effetti citotossici MEDIATORI LIPIDICI
Attivazione cellulare PAF
Leucotriene C4

MBP

RECETTORI CHEMOCHINE CITOCHINE


Chemiotassi Ematopoiesi Figura 10.
Attivazione cellulare Chemiotassi Rappresentazione
Effetti proinfiammatori schematica
Rimodellamento tissutale
dell’eosinofilo.
30

Th1 e 4) lidocaina e inibitori del recettore Le selectine. In: Immunologia cellula-


per sulfonilurea che inibiscono la soprav- re e molecolare – II edizione – Piccin, qua-
vivenza degli eosinofili (Figura 9) dro 11-1 pp. 301, 1994.
(Rothemberg, 1998) 3) Auriault C., Capron M., Cesari I.M.,
Capron A., Enhancement of eosinophil
effector function by soluble factors relea-
CONCLUSIONI sed by S. mansoni: role of proteases. J.
IMMUNOL. (1983), 131, 464-70.
Sebbene la scoperta dell’eosinofilo risalga 4) Butterworth A.E., David J.R., Franks
al 1879 da parte di Paul Erlich, che identi- D., Mahmoud A.A.F., David P.H.,
ficò delle cellule su sangue periferico che Sturrock R.F., Houba V., Antibody-
presentavano una particolare affinità per dependent eosinophil-mediated dama-
l’eosina e nonostante fosse stata segnala- ge to 51-Cr-labeled Schistosomula of
ta l’associazione tra eosinofilia e patolo- Schistosoma mansoni: damage by puri-
gie umane, come l’asma bronchiale, da fied eosinophils, J. EXP. MED. (1977),
parte di Hüber nel 1908, l’interesse in 145, 136-149.
campo medico per l’eosinofilo si è svilup- 5) Butterworth A.E, Remold H.G.,
pato solo dagli anni ’70. Le ricerche svolte Houba V., Antibody dependent eosi-
negli ultimi due decenni hanno in partico- nophil-mediated damage to 51-Cr-labe-
lare definito che l’eosinofilo: 1) non è led Schistosomula of Schistosoma
esclusivamente cellula ematica ma soprat- mansoni: mediated by IgG and inhibi-
tutto "tessutale"; 2) ha ruolo immuno- tion by antigen-antibody immune com-
modulatorio e di difesa antiparassitaria; plex. J. IMMUNOL. (1977), 118, 2230-36.
3) va annoverato tra le cellule del 6) Capron M., Capron A., Goetzl E.J.,
network immunitario prendendo attiva- Austen K.F., Eosinophil Fc receptor:
mente parte ai processi di flogosi allergi- enhancement by the tetrapeptides of
ca; 4) può determinare effetti deleteri a the eosinophil chemotactic factor of
livello dei tessuti mediante il rilascio di anaphylaxis (ECF-A), NATURE (1981),
numerosi mediatori flogogeni e citotossi- 286, 71.
ci. 7) Capron M., Leprevost C., Prin L.,
L’eosinofilo va considerato, in base all’ar- Tomassini M., Torpier G., MacDonald S.,
mamentario di mediatori, di recettori di Capron A., Immunoglobulin-mediated
superficie e di citochine una cellula poli- activation of eosinophils. In:
funzionale e questa sua complessità strut- Eosinophils in asthma, Eds Morley
turale (Figura 10) rende conto dell’alto J., Colditz I., (1989), Acad. Press San
numero di patologie umane nelle quali Diego, 49-60.
viene attivamente coinvolto. 8) Capron M., Eosinophils and parasites.
è auspicabile che l’elaborazione di farma- Ann Parasitol Hum Comp 1991.
ci in grado di interferire selettivamente 9) Clutterbuck E.J., Sanderson C.J.,
con gli eosinofili possa portare ad un sem- Human eosinophil hematopoiesis stiu-
pre più adeguato trattamento delle con- died in vitro by means of murine eosi-
dizioni di eosinofilia. nophil differentiation factor (IL-5) pro-
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33

ASMA E REFLUSSO GASTROESOFAGEO:


associazione causale o casuale?

R. Dal Negro

Servizio di Fisiopatologia Respiratoria – Osp. Bussolengo – Verona

La risalita del contenuto gastrico in esofa- contrasto (fra l’altro, più ripetibile e
go viene definita, con termine tecnico, meglio tollerato).
Reflusso Gastro-Esofageo (GER). Il GER è Dal punto di vista gastroenterologico, è
un evento che non raramente si accompa- senza dubbio la pH-metria delle 24 ore la
gna alla malattia asmatica e, quindi, alla procedura diagnostica più accreditata per
presenza di uno o più sintomi respiratori, l’identificazione ed il monitoraggio del
di variabile rilevanza clinica: fra questi, GER: essa risulta sicuramente più idonea
tosse e broncospasmo sono senza dubbio rispetto all’indagine endoscopica tradizio-
quelli più frequenti, molto spesso indi- nale, che resta comunque esame impor-
pendentemente dall’entità documentabi- tante per il riconoscimento di eventuali
le del GER. lesioni mucose, di tipo esofagitico.
La documentazione del rapporto causa- Nonostante i vantaggi dello studio “dina-
effetto fra GER e Asma Bronchiale non mico” che la pH-metria consente, restano
risulta tuttavia sempre agevole. ancora da definire con precisione i criteri
Nonostante che il GER venga descritto secondo i quali debba essere qualificato
presente in circa il 10% dei soggetti con come “significativo” un episodio di GER:
tosse persistente ed in circa l’80% dei sog- qualità, entità, durata e frequenza dell’e-
getti asmatici, di fatto sono ancora assai vento.
scarsi gli studi a carattere epidemiologico A questo proposito, va ricordato che studi
sull’argomento: i dati comunemente molto recenti hanno documentato la
riportati si riferiscono infatti quasi esclusi- migliore capacità diagnostica di un nuovo
vamente a studi osservazionali condotti su indicatore funzionale pH-metrico, la cui
campioni più o meno numerosi di pazien- valutazione consente di identificare con
ti, caratterizzati in maniera non omoge- assai maggiore precisione e ripetibilità la
nea dal punto di vista clinico. Non a caso, rilevanza degli episodi di GER: ciò soprat-
da tali studi sono derivate conclusioni tutto in relazione all’entità della risposta
spesso contraddittorie, proprio perché, ad bronchiale alla metacolina in soggetti
oggi, ancora non sufficientemente specifi- portatori di asma e GER.
ci i protocolli clinico-strumentali per la Quanto appena detto introduce il proble-
definizione e la misura del fenomeno GER ma sostanziale: la compartecipazione del
nell'asma. Gli indicatori diagnostici pneu- sistema bronchiale è dovuto allo scatena-
mologici e gastroenterologici comune- mento di riflessi a partenza dall’esofago,
mente adottati a scopo diagnostico non qualora stimolato dal materiale acido
risultano ancora dotati di un elevato stan- refluito, oppure è da collegarsi ad episodi
dard di sensibilità e specificità. Ad esem- di micro-aspirazione (specie notturna) del
pio, notevole variabilità nelle conclusioni contenuto gastrico acido? Su queste basi
diagnostiche può già derivare dalla scelta si muovono ancora oggi le due fonda-
del tipo di indagine radiologica da effet- mentali ipotesi interpretative del fenome-
tuare: studio radiologico delle prime vie no asma e GER. A rendere ancora più
digerenti secondo metodo tradizionale, complesso il sistema, va anche aggiunto
piuttosto che mediante studio a doppio che se in certi casi il GER può effettiva-
34

mente sostenere l’insorgenza di segni e for detecting the extent of acid exposure.
sintomi respiratori (GER primitivo), in altri Chest, in press.
esso può risultare determinato dagli 6) Harding S.M., Richter J. E. – The role of
effetti di una pre-esistente patologia gastroesophageal reflux in chronic cough
respiratoria cronica (asma bronchiale, and asthma. Chest 1997; 111: 1389-1402
BCO, enfisema). 7) Micheletto C., Mauroner L., Burti E.,
Tutto ciò sottolinea l’importanza del pro- Pomari C., Dal Negro R. – Induced sputum
blema dell’ancora insufficiente specificità examination and serum inflammatory
e sensibilità delle attuali metodologie markers in asthma due to gastroesopha-
impiegate per lo studio dei fenomeni geal reflux. Eur. Respir. J. 1997; 10 (suppl.
respiratori correlati alla presenza di GER 25): 317
nell’asma. Molto spesso infatti, i consueti
parametri di pervietà delle vie aeree, così
come lo studio convenzionale della rispo-
sta bronchiale ai broncostimoli, non si
dimostrano in grado di offrire il consueto
supporto diagnostico. Ciò soprattutto
perché, ad oggi, tali metodologie hanno
fallito nel fornirci comportamenti funzio-
nali omogenei specifici.
Una flessibilità metodologica maggiore
rispetto ad un recente passato si dimostra
quindi sempre più necessaria per poter
affrontare convenientemente il problema
delle interconnessioni fra asma e GER.

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35

ALLERGIA E POLIPOSI NASALE:


un rapporto in crisi

Floriano Bonifazi
Servizio di Allergologia - Azienda Ospedaliera Umberto I - Ancona

La rinite allergica rappresenta l’aller- l'infanzia e l'adolescenza, con un 70%


gopatia respiratoria cronica a più ele- circa di pazienti che la sviluppa prima
vata prevalenza in quanto sembra dei 30 anni (6). L'incidenza è maggiore
interessare attualmente il 20-25% nei pazienti con un genitore atopico
della popolazione, sia in America che (30%) e si innalza ulteriormente se
in Europa (1,2). In realtà, alcuni studi entrambi i genitori soffrono di aller-
suggeriscono che tali percentuali pos- gia.
sano rappresentare una sottostima del La rinite allergica riconosce il suo mec-
problema (3,4,5). canismo patogenetico in una reazione
Negli Stati Uniti tale patologia è di ipersensibilità definita di tipo I o
responsabile del 2,5% di tutte le visite immediato, dovuta al legame dell’anti-
mediche effettuate annualmente, a cui gene con lo specifico anticorpo allergi-
si aggiunge un altro 0,5% relativo alle co (detto immunoglobulina di tipo IgE)
visite per immunoterapia (6). fissato alla membrane di particolari
Non c’è alcun dubbio che la prevalenza cellule, le mastcellule o mastociti, a cui
della rinite allergica sia notevolmente fa seguito la degranulazione cellulare
incrementata in questi ultimi trent’an- con il rilascio di una serie di mediatori
ni, come evidenziato da numerose chimici; tra questi l’istamina svolge un
indagini epidemiologiche, soprattutto ruolo determinante per lo sviluppo dei
nei paesi più industrializzati, verosi- sintomi della “fase iniziale” della
milmente in relazione a profonde risposta allergica.
modificazioni qualitative e quantitati- I sintomi più comuni della rinite aller-
ve di alcuni fattori ambientali, come gica sono rappresentati da prurito
allergeni ed inquinanti (1). nasale, starnutazione, rinorrea acquo-
Studi effettuati in Giappone hanno sa, ostruzione nasale e si verificano
messo in evidenza che l’incidenza generalmente entro pochi minuti dalla
della rinocongiuntivite da cedro rosso esposizione all'allergene (cosiddetta
risulta statisticamente più elevata nei "reazione di fase immediata"). In rela-
soggetti che abitano nelle zone a più zione alla sensibilità individuale e alla
alta densità di traffico stradale e quin- entità della esposizione allergenica, la
di di inquinamento atmosferico, pur in sintomatologia può ricomparire entro
presenza di concentrazioni pressochè le 3-12 ore successive, per la cosiddetta
sovrapponibili di polline (7). Questo "reazione di fase tardiva".
dato ha trovato il suo razionale nella Molto spesso viene sottovalutato il
dimostrazione che i prodotti di com- fatto che, oltre ai classici sintomi ocu-
bustione dei motori diesel possono lorinitici, il paziente con rinite allergi-
favorire l’insorgenza di sindromi aller- ca può manifestare affaticamento, irri-
giche respiratorie, agendo come adiu- tabilità, alterazioni del tono dell'umo-
vanti sulla sintesi degli anticorpi di re e della capacità di concentrazione e
tipo IgE (8). di apprendimento, manifestazioni che
La maggiore incidenza di rinite allergi- possono compromettere in maniera
ca si registra generalmente durante significativa la qualità della vita sia
36

negli adulti che nei bambini. poca di immatricolazione (10,5%),


D'altra parte la rinite allergica può rispetto agli studenti che, sempre al
associarsi ad altre patologie, come momento dell’immatricolazione, non
asma, otite media, sinusite cronica, presentavano rinite allergica
poliposi nasale, disturbi del sonno, (3,6%)(10).
malocclusioni ortodontiche in età Peraltro molti trials documentano la
pediatrica, che vanno a gravare ulte- presenza di iperreattività bronchiale
riormente l’assetto psicologico del aspecifica in soggetti con rinite allergi-
paziente rinitico con ripercussioni sul- ca senza evidenza clinica di asma; le
l’attività lavorativa o scolastica e quin- diverse percentuali riportate (11%,
di sulla qualità della vita. 32%, 72%) verosimilmente risentendo
delle differenti metodologie di studio
utilizzate (11,12).
Rinite allergica ed asma I soggetti con rinite allergica perenne
sembrano avere livelli più elevati di
Al di là della comune pratica clinica, iperreattività bronchiale aspecifica
un numero notevole di studi epidemio- rispetto a quelli affetti da rinite sta-
logici documenta la coesistenza di rini- gionale (13); a loro volta i pazienti con
te allergica ed asma. rinite primaverile dimostrano un più
L'incidenza della rinite allergica nell'a- elevato grado di iperreattività bron-
sma varia, a seconda delle segnalazio- chiale aspecifica in epoca stagionale
ni, dal 28 al 78%; addirittura uno stu- rispetto a quella extrastagionale (11).
dio di Evans su 478 pazienti, effettua- I pareri appaiono contrastanti sulla
to mediante utilizzo di uno specifico possibilità che la presenza di iperreat-
questionario standardizzato, ha evi- tività bronchiale aspecifica rappresenti
denziato che la rinite si dimostra una un fattore di rischio per il conseguente
patologia costantemente associata sviluppo di asma (14,15).
all’asma bronchiale, essendo riportata Esiste peraltro una stretta associazione
rispettivamente nel 99% degli adulti e tra i fattori trigger della rinite allergi-
nel 93% degli adolescenti (3). ca e dell'asma; pazienti affetti da pol-
Viceversa il 19-38% dei soggetti con linosi da ambrosia riferiscono, ad
rinite allergica può sviluppare asma. esempio, contemporaneo peggiora-
Studi retrospettivi mettono in eviden- mento della sintomatologia oculorini-
za che è la rinite che più frequente- tica ed asmatica durante la massima
mente precede l’insorgenza dell’asma; concentrazione aerea di pollini (16).
Pederson ha riportato che, su 7662 Recenti studi di farmacoeconomia
soggetti affetti contemporaneamente hanno messo in evidenza una relazio-
da rinite ed asma, il 49% riferiva la ne tra la presenza di rinite allergica cli-
comparsa di sintomi nasali prima di nicamente significativa, un maggior
quelli asmatici mentre il 25% segnala- grado di severità dell’asma e un mag-
va la comparsa contemporanea di gior utilizzo di più potenti farmaci
entrambe le patologie (9). antiasmatici (17,18).
La rinite allergica e la presenza di posi- Per ciò che riguarda i possibili mecca-
tività ai tests allergometrici cutanei nismi patogenetici di connessione tra
rappresentano degli importanti fattori la rinite allergica e l'asma bronchiale,
di rischio per lo sviluppo di asma, come vengono invocate varie teorie, che
documentato in uno studio di follow- comprendono meccanismi sia diretti
up di 23 anni su matricole della Brown che indiretti: il riflesso naso-bronchia-
University ; l'asma è comparsa in una le, lo scolo retronasale di cellule
percentuale statisticamente più eleva- infiammatorie e/o di mediatori verso le
ta negli studenti nei quali era stata vie aeree inferiori, l'assorbimento di
diagnosticata una rinite allergica all'e- cellule e/o mediatori dell'infiammazio-
37

ne dal naso nella circolazione sistemica asma nel 71% dei soggetti (25).
e successivamente nel polmone e, infi- La rinite allergica viene frequentemen-
ne, l'ostruzione nasale che può causare te documentata nella sinusite mascel-
riduzione della filtrazione, della umi- lare sia acuta (26) che cronica (27). Una
dificazione e del riscaldamento da delle più interessanti evidenze speri-
parte del naso (19). mentali dell'associazione esistente tra
Infine l’esistenza di una correlazione rinite allergica e sinusite deriva da uno
tra rinite ed asma viene indirettamen- studio di Pelikan mediante effettua-
te dimostrata dal beneficio che il trat- zione di rinomanometria e radiografia
tamento della rinite allergica può eser- dei seni mascellari prima e dopo test di
citare sull'incidenza e la severità del- provocazione nasale specifico con
l'asma (20,21). allergene; una elevata percentuale di
Sono tuttavia necessari ulteriori studi soggetti presentava un significativo
per verificare se una corretta terapia incremento dell'edema della mucosa
farmacologica nasale possa in qualche dei seni paranasali e una loro opacifi-
modo modificare la storia naturale cazione dopo challenge; contempora-
dell’asma allergico; al momento attua- neamente i pazienti riferivano la com-
le più promettente appare il ruolo parsa di cefalea acuta e otalgia (27).
svolto dall’immunterapia specifica sul Negli adulti con rinite allergica ostrut-
processo evolutivo della malattia aller- tiva cronicizzata appare più frequente
gica (22). la comparsa di sinusite fungina (28), la
cui eziologia non è solo rappresentata
dal classico Aspergillo, ma anche da
Rinite allergica e sinusite altre specie fungine abitualmente note
in allergologia, come le xerospore di
La sinusite rappresenta una frequente Alternaria, Helmintosporium e
complicazione della rinite allergica; Fusarium (29).
una elevata percentuale (53%) di bam- Alcuni autori ritengono che la rinite
bini affetti da rinite allergica cronica allergica possa predisporre alla sinusi-
mostra alterazioni radiologiche dei te cronica in ragione di una reazione
seni paranasali; peraltro radiografie di di ipersensibilità immediata che si veri-
bambini non allergici senza sintomi o ficherebbe direttamente nella mucosa
segni recenti di infiammazione sinusa- dei seni; in realtà non è stato riscon-
le appaiono nella maggior parte dei trato alcun aumento di IgE specifiche,
casi normali (23). eosinofili e mastcellule nella mucosa
La presenza contemporanea di rinite sinusale di pazienti allergici ad acari
allergica e sinusite nei bambini viene della polvere (30).
riportata a seconda degli studi, in per- E' invece noto da tempo che l'ostruzio-
centuali diverse, comprese tra il 25 e il ne degli osti dei seni paranasali rap-
70%; i bambini più piccoli affetti da presenti il precursore usuale della sinu-
allergia respiratoria sembrano essere site; la funzionalità del complesso
più a rischio di sviluppo di sinusite, osteomeatale (struttura a livello della
verosimilmente in relazione alla pre- quale drenano i seni mascellari, fron-
senza di strutture anatomiche più pic- tali ed etmoidali) appare indispensabi-
cole, di più frequenti infezioni virali e le per una normale aerazione e funzio-
di maggiore esposizione ad allergeni ne dei seni e per una normale clearan-
ambientali “indoor” ed irritanti (24). ce a livello dei seni stessi (31).
Mediante l’utilizzo di tecniche diagno- La rinite allergica può causare modifi-
stiche più fini, come la TAC, alcuni cazioni ambientali che interferiscono
autori hanno evidenziato una associa- con queste funzioni. Infatti nella sua
zione tra sinusite massiva ed allergia patogenesi sono implicate molteplici
nel 78% dei pazienti e tra sinusite ed cellule infiammatorie con liberazione
38

dei mediatori chimici della fase imme- di Eustachio dopo test di provocazione
diata e ritardata (istamina, leucotrieni, nasale con allergene in pazienti atopi-
chinine, prostaglandine, PAF ecc.). ci rispetto a soggetti non allergici (38).
L'istamina rappresenta il mediatore Il ruolo patogenetico svolto dalla rini-
maggiormente responsabile dell'ede- te allergica nella OME potrebbe svol-
ma e della congestione della mucosa gersi attraverso uno o più dei seguenti
nasale con conseguente ostruzione meccanismi: 1) interessamento della
nasale; questo determina a sua volta, mucosa dell’orecchio medio come
mediante l'avvicinamento delle mem- organo bersaglio della reazione aller-
brane mucose, da un lato ostruzione gica; 2) edema infiammatorio della
del complesso osteomeatale e dall'al- tuba di Eustachio con conseguente
tro inibizione della clearance mucoci- ostruzione; 3) ostruzione di natura
liare, per alterazione della qualità e infiammatoria del naso e del faringe;
della quantità delle secrezioni ed 4) reflusso, aspirazione o insufflazione
interferenza con la funzione delle cel- di secrezioni nasofaringee di natura
lule respiratorie ciliate. Ne derivano allergico-infettiva nella cavità dell’o-
come conseguenza stasi, ristagno, cre- recchio medio (37).
scita batterica, frequentemente di Sul versante clinico, durante il picco di
anaerobi, e quindi infezione (31). massima concentrazione aerea di
ambrosia e di muffe, i bambini allergi-
ci presentano maggiori disturbi a livel-
Rinite allergica e otite media lo della tuba rispetto ad altri periodi
dell'anno (38).
Mentre è indubbio il ruolo patogeneti- Per ciò che riguarda i risvolti terapeu-
co svolto dalle infezioni nell'otite tici di tale associazione, non vi sono al
media acuta (OM) e nell'otite media momento studi in doppio cieco con-
con effusione (OME), la correlazione trollato contro placebo che dimostrino
tra otite media e rinite allergica è tut- nei bambini un miglioramento nel
tora oggetto di discussione, sebbene decorso della OM e della OME come
siano prevalenti gli studi che annove- conseguenza del trattamento farmaco-
rano la rinite allergica tra i fattori di logico della concomitante rinite aller-
rischio per lo sviluppo di OME (32) gica.
(Tab. n.4). Sperimentalmente, il pretrattamento
La prevalenza dell'allergia nasale in con una associazione di antistaminico
bambini con OME si aggira tra il 35- e decongestionante sembra prevenire
50%, soprattutto in relazione all'età l'ostruzione della tuba di Eustachio
dei pazienti studiati (33-36). indotta da un challenge nasale con
In altri termini, se l’incidenza della allergene in adulti affetti da rinite
rinite allergica nei bambini tra i 3 e i 6 allergica (39).
anni viene stimata intorno al 10-15%,
la sua incidenza appare 3-4 volte mag-
giore nei bambini con OME cronica Rinite allergica e infezioni virali delle
rispetto alla popolazione pediatrica vie aeree superiori
generale (37).
Viceversa circa il 31% dei bambini con Diverse indagini epidemiologiche met-
rinite allergica presenta OME (35). tono in evidenza una interessante e
L'associazione tra OME e rinite allergi- reciproca correlazione tra rinite e infe-
ca è supportata dal riscontro di elevati zioni respiratorie; le infezioni respira-
livelli di IgE e di proteina cationica torie virali infatti si associano nel bam-
degli eosinofili nell'orecchio medio di bino allo sviluppo sia di rinite allergica
bambini allergici (36) e dalla più eleva- che di asma (40,41).
ta incidenza di disfunzioni della tuba Una infezione da rinovirus può incre-
39

mentare la risposta ad un challenge Il sospetto di una relazione tra rinite


sperimentale con inalazione di allerge- allergica e poliposi nasale nasce dalla
ne o di istamina. Studi in vitro hanno presenza concomitante di eosinofilia,
documentato una incrementata sintesi citochine e tipiche cellule infiammato-
di IgE e un aumentato rilascio di ista- rie; i meccanismi responsabili dell'ac-
mina dai basofili in pazienti affetti da cumulo e dell'attivazione degli eosino-
rinite allergica rispetto a quelli con fili nasali sono verosimilmente impor-
rinite non allergica, dopo infezione tanti nello sviluppo del polipo (46).
con rinovirus 39 (42). Ancora, sono state dimostrate concen-
Analogamente, è stato evidenzato un trazioni di IgE totali e specifiche signi-
aumento della risposta immediata ficativamente più elevate nel tessuto
all'allergene e della reattività aspecifi- poliposo rispetto al siero o al tessuto
ca all'istamina in pazienti allergici, tonsillare (47); si ipotizza che, essendo
dopo inoculazione controllata di rino- l’anticorpo IgE una immunoglobulina
virus 16 e un incremento della reatti- secretoria, essa possa essere prodotta
vità delle vie aeree e della risposta localmente e quindi accumularsi all’in-
infiammatoria bronchiale di tipo ritar- terno del sacco poliposo. Il significato
dato dopo infezione da rinovirus (43). clinico di tale ipotesi potrebbe risiede-
D'altra parte l'atopia è stata identifi- re nel fatto che, in presenza di conco-
cata come trigger nelle infezioni delle mitante allergia a pollini ad esempio,
vie aeree superiori nel bambino (44), piccole concentrazioni di allergene
così come è stato documentato che l'e- potrebbero essere sufficienti per atti-
sposizione all'allergene può indurre vare la cascata di mediatori della rea-
l'espressione della molecola di adesio- zione allergica che andrebbero a sti-
ne intercellulare 1 (ICAM 1), che, rap- molare le ghiandole secretorie, cau-
presentando il recettore del 90% dei sando un aumento delle dimensioni
rinovirus dell'uomo, a sua volta può del polipo o una sua ricrescita durante
determinare una aumentata suscettibi- la stagione primaverile (48).
lità dei soggetti atopici alle infezioni Altri Autori, partendo dalla dimostra-
da rinovirus. zione che durante la reazione allergica
nasale si verifica una compromissione
dell’attività mucociliare, hanno ipotiz-
Rinite allergica e poliposi nasale zato che tale alterazione possa contri-
buire alla ostruzione nasale e alla
La poliposi nasale si riscontra general- ridotta ventilazione dei seni, con con-
mente in pazienti affetti da asma seguente rischio di infezione, quest’ul-
intrinseca, asma cortisone-dipendente, tima più volte identificata come fatto-
fibrosi cistica o intolleranza a FANS. re di crescita dei polipi (49).
Tuttavia, quando poliposi nasale e rini- Sta di fatto che le recidive polipose
te allergica coesistono, tali patologie appaiono più frequenti in presenza di
sono legate da una particolare relazio- una diatesi allergica; nello studio di
ne. Farrell tale incidenza risulta del 36% in
Nella rinite allergica la frequenza di soggetti allergici rispetto al 18% di
poliposi nasale appare piuttosto pazienti non atopici (50).
modesta, circa l’1,5% (45); tale percen- Analogamente, l'incidenza di polipec-
tuale potrebbe essere decisamente tomie ripetute aumenta proporzional-
superiore se nell’ambito dei polipi mente in relazione al numero di tests
nasali fossero incluse le degenerazioni allergometrici cutanei positivi (51).
polipoidi del turbinato medio che si Questa osservazione sembra suggerire
osservano non infrequentemente che l’allergia, sebbene non costituisca
come complicazione della rinite aller- un fattore eziologico fondamentale
gica (dati personali non pubblicati). nella insorgenza di poliposi nasale,
40

possa intervenire negativamente nel- la respirazione orale conseguente ad


l’influenzare l’incidenza delle recidive. esempio alla ipertrofia delle adenoidi
Peraltro osservazioni cliniche suggeri- sia in grado di determinare alcune
scono che un buon controllo dello modificazioni dello sviluppo cranio-
stato atopico può migliorare la pro- facciale (56,57).
gnosi e ridurre la ricrescita dei polipi Per ciò che riguarda lo studio della cor-
(52) e conseguentemente il costo com- relazione tra ostruzione nasale da
plessivo del trattamento. cause allergiche e lo sviluppo cranio-
Si rende pertanto necessario un facciale, solo verso gli anni '50 si è pas-
approfondimento diagnostico di tipo sati da una metodologia di studio pre-
allergologico in tutti i pazienti con valentemente clinica e quindi soggetti-
poliposi nasale, allo scopo di indivi- va ad una metodologia più scientifica,
duare una concomitante atopia e suc- rappresentata dalle radiografie cefalo-
cessivamente applicare norme di pre- metriche laterali e dai tests di resisten-
venzione ambientale, laddove possibi- za nasale. Al momento attuale, sebbe-
le, e terapie farmacologiche, compren- ne gli studi scientificamente corretti
sive dell’immunoterapia specifica. siano ancora poco numerosi, essi met-
tono in evidenza che i bambini con
rinite allergica ostruttiva che sviluppa-
Rinite allergica ed alterazioni dello no una respirazione orale presentano
sviluppo cranio-facciale più frequenti alterazioni dello svilup-
po craniofacciale, come restringimento
Non vi è alcun dubbio che una ostru- dell'arco mascellare e palatino, devia-
zione nasale severa comporti una zione del setto nasale, allungamento
respirazione di tipo prevalentemente del viso, ogivazione del palato, abbas-
orale; tuttavia l'effetto della respira- samento della posizione della lingua,
zione orale sulla crescita e sviluppo progratismo mascellare, affollamento
craniofacciale è tuttora oggetto di dentale, malocclusione; queste anoma-
discussione. lie sono tanto più facilmente osserva-
L'inizio delle controversie risale addi- bili quanto più alla rinite allergica si
rittura al 1860, quando venne pubbli- associa l'ipertrofia adenoidea (57,58).
cato il primo lavoro di un tal George
Catlin che correlava l'abitudine viziata
della respirazione orale con alterazioni Rinite allergica e disturbi del sonno
sia dentali che fisiche (53).
Esperimenti condotti sulle scimmie La rinite allergica viene tuttora sotto-
dimostrano che l'ostruzione cronica stimata come malattia che possa com-
delle narici procurata mediante appli- promettere seriamente la qualità della
cazione di tappi di silicone per un vita.
lungo periodo di tempo produce una Gli adulti affetti da tale patologia spe-
malocclusione con una serie di conse- rimentano frequentemente disturbi
guenti modificazioni morfologiche del sonno e limitazioni nella loro atti-
soprattutto a carico delle labbra, della vità lavorativa. Nel bambino, sintomi
lingua e della mandibola; alcune di rinitici mal controllati durante la gior-
queste modificazioni si dimostrano nata interferiscono con l’attività scola-
reversibili con la rimozione della ostru- stica; se i sintomi sono presenti anche
zione nasale (54,55). di notte possono portare alla perdita
E’ ovvio che tali concetti non possano di sonno, alla conseguente stanchezza
essere completamente applicati al diurna e quindi compromettere la loro
genere umano; tuttavia un numero capacità di concentrazione e di
sufficientemente elevato di studi è apprendimento (59,60).
concorde nel concludere che nell’uomo A tal proposito, è stato dimostrato che
41

molti indici di misurazione della capa- delle sue sequele possa avere un effet-
cità cognitiva e dell’abilità decisionale to positivo sia in termini di qualità
migliorano significativamente quando della vita che di risparmio economico
pazienti affetti da pollinosi vengono (65).
studiati al di fuori del periodo stagio-
nale (59).
Tali disturbi possono essere inoltre BIBLIOGRAFIA
amplificati dalla presenza delle patolo-
gie correlate e sequele già analizzate o 1) Sibbald B, Rink E. Epidemiology of
addirittura dall’utilizzo di alcuni far- seasonal and perennial rhinitis: clinical
maci ad attività sedativa, utilizzati per presentation and medical history.
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ed angosciante, va riportato il dato 3) Evans R III, Mullally DI, Wilson RW et
recente di Bousquet secondo cui i al. National trends in the morbidity
pazienti con allergia nasale dimostra- and mortality in U.S.: prevalence,
no una maggiore compromissione hospitalization and death from asthma
della qualità della vita se confrontati over two decades: 1965-1984. Chest
con i pazienti sofferenti di asma (62- 1987;91:65S-74S.
63); peraltro l’uso di un antistaminico 4) Ricketti AJ. Allergic rhinitis. In:
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Uniti hanno documentato una perdita 7) Ishizaki T, Koizumi K, Ikemori E et al.
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miliardi di dollari in relazione alla pre- cedar pollinosis among residents in a
senza di rinite allergica e all’uso di densely cultivated area. Annals of
antistaminici ad azione sedativa; in Allergy 1987,5g, 265-70.
aggiunta, se il 10%, o il 20% o il 30% 8) Diaz-Sanchez D, Tsien A, Casillas A,
dei lavoratori affetti da rinite allergica Saxon A. Enhance nasal cytokine pro-
perde una giornata lavorativa all’an- duction in human being after in vivo
no, si dovrebbe calcolare un ulteriore challenge with diesel exhaust particles.
incremento dei costi rispettivamente J Allergy Clin Immunol 1996;98:114-23.
di 108, 216 e 323 milioni di dollari. 9) Pederson PA, Weeke ER. Asthma
Questi dati peraltro non tengono and allergic rhinitis in the same
conto nè dei costi aggiuntivi legati alle patients. Allergy 1983;38:25-9.
patologie associate alla rinite allergi- 10) Settipane R, Hagy GW, Settipane
ca, come asma e sinusite, nè del tempo GA. Long-term risk factors for develo-
impiegato a favore di un eventuale ping asthma and allergic rhinitis: a 23-
familiare (es. figlio) affetto dalla stes- year follow-up study of college stu-
sa patologia (64). dents. Allergy Proc 1994;15:21-5.
E’ verosimile che un trattamento effi- 11) Madonini E, Briatico-Vangosa G et
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42

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45

IL LATICE:
la nuova emergenza allergologica

Guido Marcer

Servizio di Allergologia – Istituto di Medicina dei Lavoro – Università di


Padova

L’allergia a latice naturale ha assunto un liensis), una pianta tropicale della famiglia
crescente interesse nell’ultimo decennio in delle Euphorbiaceae. Lo sviluppo dell’in-
ragione di una molteplicità di fattori: dustria della gomma è legato all’introdu-
zione della vulcanizzazione da parte del-
1) La sensibilizzazione e le manifestazioni l’americano Goodyear e l’impiego di
cliniche correlate, pressoché sconosciute gomma naturale è costantemente aumen-
fino a vent’anni fa, risultano oggi partico- tato dal 1930 ad oggi. Il latice contiene il
larmente frequenti in alcuni gruppi ad alto 33% di gomma (cis-1,4 poliisoprene), e
rischio, pur interessando in maniera signifi- l’1,8% di proteine. Durante il processo di
cativa la popolazione generale. manifattura vengono addizionati al latice
2) Le manifestazioni cliniche, mediate da svariati additivi chimici, in rapporto alle
meccanismi che vedono coinvolti anticorpi specifiche caratteristiche del prodotto fini-
della classe IgE, sono di particolare gravità, to. Le proteine sono responsabili dei feno-
interessando non solo la cute, ma anche meni allergici mediati da anticorpi IgE,
l’apparato respiratorio e cardiocircolatorio mentre gli additivi possono causare sensi-
con manifestazioni anafilattiche talora bilità ritardata e dermatite eczematosa.
mortali. Nonostante il fatto che l’impiego di manu-
3) L’estrema diffusione di manufatti in lati- fatti in latice naturale sia diffuso da mol-
ce, sia in ambiente sanitario che nel comu- tissimi anni, solo negli ultimi 15 si sono
ne ambiente di vita. moltiplicate le segnalazioni di manifesta-
4) Sono state dimostrate reazioni crociate zioni allergiche legate alla sensibilizzazio-
tra antigeni del latice e antigeni di origine ne IgE mediata ad antigeni proteici conte-
vegetale individuati in una serie crescente nuti in questo materiale (6,9).
di alimenti. Il latice è presente in un gran numero di
5) Sussistono notevoli difficoltà, legate prodotti, che trovano largo impiego in
anche ai costi, per una efficace politica di ambito sanitario, ma che sono anche uti-
prevenzione negli ambienti di lavoro in cui lizzati in numerosi ambienti di vita e di
vengono impiegati manufatti in latice, in lavoro. In tabella I è riportato un elenco
particolare in ambito sanitario. parziale ma indicativo dei principali manu-
6) Il rischio di reazioni anafilattiche per i fatti contenenti latice naturale.
soggetti sensibilizzati è presente non sol-
tanto negli ambienti di lavoro, ma anche in
seguito a manovre diagnostiche invasive o Manifestazioni cliniche
a interventi chirurgici.
Sono ben noti gli eczemi allergici da con-
tatto causati da sensibilizzazione ad addi-
Il latice naturale tivi presenti nei guanti per uso sanitario e
domestico. Al contrario la sensibilizzazio-
La quasi totalità della gomma naturale ne IgE mediata a proteine del latice è
viene prodotta dal latice, che si ottiene responsabile non solo di manifestazioni
dall’albero della gomma (Hevea brasi- cutanee a tipo prurito od orticaria, loca-
46

lizzati alla sede di contatto o estesi fino risultati positivi ai test cutanei e/o alla ricer-
all’orticaria generalizzata spesso accompa- ca di IgE specifiche per latice 42 soggetti
gnata ad edema angioneurotico, ma anche pari al 15.2% della popolazione esaminata.
di sintomi respiratori che interessano sia le Otto pazienti erano monosensibilizzati. I
alte che le basse vie respiratorie. Si posso- sintomi erano localizzati a livello cutaneo
no osservare quadri di oculorinite, di bron- in metà dei soggetti, e interessavano l’ap-
cospasmo fino ad asma bronchiale manife- parato respiratorio in circa un terzo dei casi
sto e, in casi rari, edema della glottide. (7). L’orticaria, per lo più localizzata, può
Sono relativamente rare ma possibili mani- precedere le manifestazioni sistemiche.
festazioni sistemiche cardiovascolari fino La spiegazione dell’improvviso aumento
allo shock anafilattico. I sintomi compaio- della sensibilizzazione e delle reazioni
no, in seguito a contatto cutaneo ma allergiche a latice naturale non è noto. Le
anche per esposizione per via inalatoria. La ipotesi di lavoro più probabili sono riporta-
polvere lubrificante dei guanti infatti, il te in tabella II. Negli USA la Food and Drug
cosiddetto “talco”, costituito per lo più da Administration (FDA) ha segnalato 1.100
amido di mais, è in grado di veicolare in casi di allergia a latice nel periodo 1988-92,
aria antigeni del latice, fortemente idroso- di cui 15 mortali ed ha sollecitato la ridu-
lubili in concentrazioni efficienti. Non è zione del contenuto in proteine dei guanti
quindi necessario che il paziente indossi o e di altri manufatti in latice ed ha emesso
manipoli i manufatti in latice, ma è suffi- precise direttive per l’individuazione e la
ciente che l’antigene venga disperso in salvaguardia dei pazienti a rischio per
aria. Un altro grave problema è rappresen- allergia da latice. Una apposita task force
tato dalle reazioni anafilattiche che si veri- ha emesso delle linee guida per la preven-
ficano in soggetti sensibilizzati, nel corso di zione delle reazioni allergiche al latice (12).
interventi chirurgici e odontoiatrici, del Va ricordato infine che si stima che l’aller-
parto o in seguito ad indagini diagnostiche gia a latice sia responsabile del 10-20%
invasive in cui si realizzi un contatto di delle reazioni anafilattiche in corso di ane-
oggetti in latice con sangue o mucose. stesia.

Epidemiologia Soggetti a rischio

La sensibilizzazione a estratti di latice è Sono da considerare soggetti ad elevato


stata dimostrata in percentuali variabili tra rischio di sensibilizzazione: a) i lavoratori
lo 0.5 e il 3-4% di soggetti non apparte- della sanità, in particolare gli addetti ai
nenti a categorie a rischio (4). I dati della reparti chirurgici, inclusi gli odontoiatri; b)
letteratura nel personale sanitario variano gli addetti dell’industria della gomma; c) i
in rapporto al tipo di casistica esaminato: la bambini affetti da spina bifida o da ano-
prevalenza di sensibilizzazione varia malie urogenitali in cui la prevalenza di
dall’1,6% nel personale addetto agli reazioni allergiche acute a prodotti in
ambulatori e laboratori al 6,2% nel perso- gomma è molto elevata (18-28%); d) in
nale di sala operatoria (13). In lavoratori generale i soggetti che riferiscano reazioni
addetti alla produzione di guanti, fu dia- avverse al contatto con oggetti in latice.
gnosticata asma occupazionale da latice
nel 3.7% degli addetti mentre i prick test
per latice erano positivi nell’11% dei casi Patogenesi
testati (11). Nella nostra casistica costituita
da 277 paramedici per lo più addetti in sala La patogenesi allergica mediata da IgE
operatoria ma anche in reparto, nei labo- specifiche verso antigeni del latice è dimo-
ratori e nei servizi, tutti sintomatici (pre- strata dalla positività ai test cutanei con
sentavano sintomi cutanei o extracutanei estratti di latice e dalla dimostrazione di
legati all’esposizione lavorativa), sono IgE specifiche a livello serico. Il ruolo pato-
47

Tabella 1. Manufatti contenenti lattice naturale.

Tabella 2. Ipotesi di lavoro per spiegare l’aumento della patologia da


sensibilizzazione a lattice naturale.
48

genetico della sensibilizzazione è confer- cutanee generalizzate, fino a manifesta-


mato dai test di esposizione a livello cuta- zioni respiratorie e sistemiche di diversa
neo, nasale e bronchiale (7,9). gravità. I test di scatenamento vanno per-
Il ruolo della sensibilizzazione all’amido di tanto eseguiti in ambiente ospedaliero
mais impiegato come lubrificante sembra attrezzato, ad opera di personale esperto
da escludersi. E’ ben dimostrato l’adsorbi- e l’osservazione del paziente va protratta
mento di antigeni della gomma alle parti- nel tempo. Le reazioni broncospastiche
celle di amido che potrebbe spiegare le sono prevalentemente di tipo immediato,
reazioni da semplice inalazione, senza ma sono possibili anche risposte ritardate
contatto diretto con il manufatto. o difasiche (2).

Diagnosi Fattori predisponenti

La diagnosi di ipersensibilità al latice si L’atopia è un importante fattore predi-


basa in primo luogo sul rilievo della corre- sponente. Nella nostra casistica era pre-
lazione tra manifestazioni cliniche ed sente in oltre i tre quarti dei positivi al
esposizione professionale o extraprofes- latice. Anche la dermatite atopica e l’ec-
sionale a manufatti in latice. Va sottoli- zema da contatto sembrano essere un
neato che la sensibilizzazione al latice importante fattore predisponente, come
può essere responsabile di reazioni in in generale la presenza di soluzioni di
corso di accertamenti diagnostici o inter- continuo della cute (8). Viene segnalata
venti chirurgici che possono essere inter- un’elevata prevalenza di concomitante
pretate erroneamente come allergia o sensibilizzazione e sintomi di allergia ad
intolleranza a farmaci (ad esempio ane- allergeni alimentari, in particolare kiwi,
stetici locali in odontostomatologia). banana, avocado, castagna ed altri ali-
La dimostrazione della sensibilizzazione a menti (9). La presenza di reazioni crociate
latice può essere effettuata tramite test tra latice ed alimenti è stata dimostrata
cutanei (TC) o ricerca di IgE seriche speci- con certezza tramite l’inibizione del RAST.
fiche. I prick test possono essere eseguiti Le manifestazioni cliniche vanno dalla
con allergeni del commercio oppure con semplice sindrome orale allergica a mani-
estratti estemporanei da guanti di latice o festazioni gravi, fino allo shock anafilatti-
con tecnica prick by prick. Sono disponibi- co. Non è chiaro se l’allergia alimentare
li reattivi commerciali anche per la ricerca preceda o sia una conseguenza della sen-
di IgE specifiche la cui sensibilità è tutta- sibilizzazione a latice, anche se è nostra
via inferiore (fino al 20-40%) rispetto ai opinione che la seconda ipotesi abbia
TC (5,7,9). Non è disponibile al momento maggiore verosimiglianza. Non è ancora
un estratto standardizzato e riproducibile stato del pari dimostrato un chiaro rap-
in maniera soddisfacente. La maggior porto tra il numero di interventi chirurgi-
parte degli estratti commerciali per uso in ci subiti e l’insorgenza della sensibilizza-
vivo e in vitro è costituito da estratti di zione, ad eccezione dei bambini con
latice totale. Le preparazioni estempora- malformazioni congenite già citati.
nee di estratti da guanti sono soggette a
notevole variabilità nel contenuto antige-
nico e vanno utilizzate con prudenza, uti- Caratteristiche allergeniche del latice
lizzando la metodica del prick test, ini-
ziando da elevate diluizioni (1:1000 o Il latice contiene un gran numero di pro-
superiori). La conferma del ruolo etiologi- teine potenzialmente sensibilizzanti a
co della sensibilizzazione a latice può diverso peso molecolare. Si ritiene che gli
essere ottenuta con i test di esposizione, epitopi responsabili della sensibilizzazio-
per contatto o per inalazione. Le reazioni ne siano molteplici e che possano variare
vanno da sintomi locali a manifestazioni a seconda del manufatto impiegato e da
49

Tabella 3. Livelli di lattice in aria in relazione al tipo di guanti impiegati


nell’ambiente di lavoro (da Swanson MC 1994, mod.)

Tabella 4. Indagini cliniche e interventi che possono causare anafilassi in


soggetti sensibilizzati a lattice.
50

paziente a paziente (5). In immunoblot- vi, con il duplice vantaggio di ridurre il


ting è stata effettivamente evidenziata rischio di sensibilizzazione e di creare aree
una risposta IgE diffusa diretta verso mol- non inquinate ove destinare i lavoratori
teplici frazioni dell’estratto. già sensibilizzati in condizioni di sicurez-
Recentemente l’allergene maggiore del za. Come si vede in tabella III, l’impiego di
latice sembra essere stato identificato nel guanti privi di polvere lubrificante riduce
rubber elongation factor (REF) e denomi- significativamente le concentrazioni di
nato Hev b I (3). L’allergene purificato del allergene in aria (10).
peso molecolare di 58.4 kD, è in grado di 3. I soggetti sintomatici allergici a latice
determinare reazioni allergiche a dosi nel professionalmente esposti devono porre
range dei nanogrammi. Il REF ha un ruolo in atto una serie di misure cautelative e
importante nella biosintesi delle catene di dovrebbero essere allontanati dalle man-
poliisoprene e funge da carrier per sioni che comportino esposizioni anche
aggiungere nuove unità di cis-isoprene occasionali a manufatti in latice, se mani-
alle molecole della gomma. Esistono tut- festano sintomi importanti (asma, edema
tavia anche altre importanti frazioni anti- angioneurotico, edema della glottide). Va
geniche diverse dal REF, come ad esempio sottolineato che i mezzi anticoncezionali
la Proheveina (1). meccanici non in latice naturale non
garantiscono attualmente una adeguata
impermeabilità nei riguardi dei virus.
Prevenzione 4. Qualora un soggetto sensibilizzato al
latice debba sottoporsi ad interventi chi-
1. La soluzione radicale del problema del- rurgici od odontoiatrici, ad indagini dia-
l’allergia al latice comporta la messa a gnostiche che comportino l’impiego di
punto di guanti e manufatti prodotti in guanti o manufatti in latice è necessario
polimeri di sintesi privi di componenti che i sanitari siano avvertiti della possibi-
proteiche sensibilizzanti. Solo guanti lità di gravi reazioni sistemiche e che
totalmente latex free garantiscono infatti venga allestita una situazione operatoria
la sicurezza del soggetto sensibilizzato e o diagnostica ad hoc completamente
le nuove sensibilizzazioni. Allo stato latex free. La tabella IV riporta le situazio-
attuale questo obiettivo è di difficile rea- ni in cui più frequentemente si verificano
lizzazione, per problemi di natura tecnica reazioni allergiche in ambito diagnostico-
ed economica. Basti pensare che il costo di terapeutico.
guanti chirurgici sterili non in latice con 5. E’ infine indicato uno screening siste-
caratteristiche analogie può essere fino a matico per l’allergia a latice prima degli
20 volte superiore a quello dei guanti in interventi chirurgici, in particolare nei
gomma naturale. soggetti a rischio. Tale screening si basa in
2. L’impiego esclusivo di guanti in latice è primo luogo sulla individuazione anam-
pienamente giustificato solo in alcune nestica delle categorie a rischio e sulla
mansioni, che richiedono particolare sen- successiva ricerca della sensibilizzazione
sibilità. In molte altre situazioni, quali le ad allergeni del latice, impiegando come
normali pulizie degli ambienti o dei primo approccio la ricerca di IgE specifiche
pazienti, la distribuzione dei pasti, il rifa- nel siero.
cimento dei letti, ecc., possono essere
impiegati guanti non in latice (ad esempio
in vinile o in politene). I guanti in vinile BIBLIOGRAFIA
possono dare sufficienti garanzie riguar-
do alla permeabilità ai virus e quindi tro- 1) Alenius H, Kalkkinen N, Lukka M,
vare utilizzazione nei laboratori. Un Reunala T, Turjanmaa K, Makinen-
attento esame delle singole mansioni può Kiljunen S, Yip E, Palosuo T. Prohevein
consentire l’eliminazione totale dei guan- from the rubber tree (Hevea brasiliensis)
ti di latice in numerosi ambienti lavorati- is a major latex allergen. Clin Exp Allergy
51

1995; 24: 659-65


2) Brugnami G, Marabini A, Siracusa A,
Abbritti G. Work-related late asthmatic
response induced by latex allergy. J
Allergy Clin Immunol 1995; 96: 457-64
3) Czppon AB, Chen Z, Rennert S, et al.
The rubber elongation factor of rubber
trees (Hevea brasilensis) is the major aller-
gen in latex. J Allergy Clin Immunol 1993;
92: 690-7
4) Fuchs T. Latex allergy (letter). J Allergy
Clin Immunol. 1994; 93: 951-2
5) Kelly KJ, Kurup VP, Reijula KE et al. The
diagnosis of natural rubber latex allergy. J
Allergy Clin Immunology. 1994; 93: 813-6
6) Marcer G, Gemignani C, Gallo A, et al.
Ipersensibilità IgE mediata a latice natura-
le reazioni cutanee, nasali, bronchiali e
sistematiche. Notiz. Allergologico 1992;
11: 73-79
7) Marcer G, Gemignani C, Gallo A,
Crivellaro M, Franchini M, Latex Allergy in
Health Care Workers. Allergy 1995; 50
(suppl): 92
8) Moneret-Vautrin DA, Beaudouin E,
Widmer S, Mouton C, Kanny G, Prestat F,
Kohler C, Feldmann L. Prospective study
of risk factors in natural rubber latex
hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol
1993; 92: 668-77
9) Slater JE. Latex allergy. J Allergy Clin
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10) Swanson MC, Bubak ME, Hunt LW,
Yunginger JW, Warner MA, Reed CE.
Quantification of occupational latex
aeroallergens in a medical center. J
Allergy Clin Immunol 1994; 94: 445-51
11) Tarlo SM., Wong L., Roos G. and
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latex in a surgical glove manufacturing
plant. J Allergy Clin Immunology. 1990;
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12) Task Force on Allergic Reactions to
Latex. Committee report. J Allergy Clin
Immunol 1993; 92: 16-18
13) Turjanmaa K. Incidence of immediate
allergy to latex gloves in hospital person-
nel. Contact Dermatitis 1987; 17: 270-275
52

PATOLOGIA ALLERGICA O PSEUDOALLERGICA


DA ADDITIVI:
mito ecologico o realtà clinica?

M. Ispano, R. Ansaloni, F. Rotondo, J. Schroeder, J. Scibilia, L. Vannucci, G.


Vighi, C. Ortolani

Introduzione L’intolleranza agli additivi

“Per additivo alimentare si intende qual- La prevalenza dell’intolleranza ad additivi


siasi sostanza, normalmente non consuma- alimentari è largamente sconosciuta.
ta come alimento in quanto tale e non uti- Infatti i pochi studi in proposito non for-
lizzata come ingrediente tipico degli ali- niscono dati esaurienti né per quanto
menti, indipendentemente dal fatto di riguarda la prevalenza dell’intolleranza
avere un valore nutritivo, aggiunta inten- ad additivi nel loro complesso, né per
zionalmente ai prodotti alimentari per un quanto riguarda la prevalenza dei singoli
fine tecnologico nelle fasi di produzione, additivi.
di trasformazione, di preparazione, di Informazioni utili si possono ottenere da
trattamento, di imballaggio, di trasporto o studi clinici su popolazioni selezionate
immagazzinamento degli alimenti, che si (es.: orticaria cronica, asma bronchiale)
possa ragionevolmente presumere diventi, e/o sui sintomi provocati da singoli additi-
essa stessa o i suoi derivati, un componen- vi. Tuttavia le profonde differenze nella
te di tali alimenti direttamente o indiret- popolazione studiata e nei metodi di
tamente” (D.M. 27 febbraio 1996, n. 209). indagine adottati costituiscono un ostaco-
Il citato decreto ministeriale, che recepisce lo alla comparazione dei risultati ottenuti
le direttive CEE, identifica 24 categorie di in studi differenti. Le posizioni dei diversi
additivi alimentari. autori oscillano tra coloro che ritengono
I paesi che fanno parte della CEE adottano che l’intolleranza ad additivi alimentari
una regolamentazione comune per quan- sia un’evenienza rara (eccezion fatta per
to riguarda gli additivi alimentari. Esiste l’asma da solfiti), e coloro che ritengono
una lista dei composti GRAS (Generally che sia assai comune nonchè causa di sva-
Recognized As Safe) continuamente riati sintomi. Ciò che emerge chiaramente
aggiornata in base alle indicazioni di un dai dati della letteratura è che, nella gran-
organismo internazionale composto da de maggioranza dei casi, gli additivi pos-
esperti della FAO e dell’OMS. I singoli stati sono aggravare la sintomatologia del
sono peraltro liberi, limitatamente ai loro paziente (es.: asma, orticaria), ma assai
prodotti, di approvare o bandire un addi- difficilmente possono essere la causa della
tivo e di fissarne le dosi di impiego. In malattia.
linea generale quindi gli additivi in com- La patogenesi della grande maggioranza
mercio sono da considerare sicuri sotto il delle reazioni ad additivi alimentari è sco-
profilo della sicurezza per la salute della nosciuta. Nella terminologia in uso per le
popolazione; tuttavia in alcuni soggetti reazioni avverse ad alimenti (1), le reazio-
predisposti si possono verificare reazioni ni ad additivi alimentari rientrano nella
avverse ad additivi alimentari. intolleranza con meccanismo non defini-
Il consumo medio annuo di additivi ali- to. In alcuni pochi casi descritti in lettera-
mentari in Italia è stimato essere di 5 kg tura ci sono sufficienti elementi per ipo-
pro capite. tizzare una reazione allergica IgE media-
53

ta. Si possono avere reazioni allergiche da bambini in età scolare con quelli ottenuti
contatto di tipo IV, dimostrate in alcuni in una popolazione di bambini allergici
casi di reazioni da additivi presenti in far- stima una prevalenza dell’1-2%, calcolata
maci e/o in ambito professionale. Sono tenendo conto dei risultati dello scatena-
stati descritti alcuni casi di vasculite, a pos- mento con additivi sia in doppio cieco che
sibile patogenesi da immunocomplessi. in aperto. Anche in questo studio la preva-
Alcuni studi hanno documentato una libe- lenza sospettata in base al questionario ini-
razione aspecifica di mediatori e altri ziale era assai più alta (6,6%).
hanno ipotizzato un deficit enzimatico. La prevalenza stimata nella popolazione
L’unico test che consente di porre diagno- generale pertanto varia di molto nei diver-
si di intolleranza a un additivo alimentare si studi; ciò può dipendere da varie ragioni:
è il test di provocazione in doppio cieco i criteri di selezione della popolazione stu-
con l’additivo sospettato, controllato con diata (ad esempio lo studio danese è limi-
placebo. I dati della letteratura indicano tato all’età pediatrica e la popolazione sot-
chiaramente che solo i risultati ottenuti toposta a scatenamenti era prevalente-
mediante tale procedura diagnostica pos- mente composta da bambini allergici), il
sono essere presi in considerazione, ecce- disegno sperimentale, gli additivi utilizzati
zion fatta per i rari casi di sicura reazione per lo scatenamento (ad esempio lo studio
anafilattica. inglese non comprendeva i solfiti).
Gli additivi più frequentemente riportati Indubbiamente è difficile ottenere dati
in letteratura come causa di intolleranza certi sulla prevalenza in quanto è necessa-
sono: solfiti, benzoati, glutammato rio applicare un procedimento diagnostico
monosodico, tartrazina e alcuni altri colo- complesso su un campione molto ampio di
ranti. popolazione (la prevalenza dell’intolleran-
za ad additivi è comunque bassa); inoltre il
numero di additivi alimentari è assai eleva-
Prevalenza to.
Anche gli studi su pazienti selezionati in
Nel 1981 è stato pubblicato un rapporto base alla sintomatologia non forniscono
CEE, nel quale la prevalenza stimata del- dati precisi sulla prevalenza dell’intolleran-
l’intolleranza ad additivi alimentari nella za ad additivi nelle singole patologie; ad
popolazione generale è dello 0,03-0,15% esempio la prevalenza nell’orticaria cronica
(2). Tale dato è essenzialmente ricavato da varia dal 2,3% al 55,8% (5).
una stima della prevalenza dell’asma e del-
l’orticaria cronica nella popolazione gene-
rale e dalla presunta prevalenza dell’intol- Sintomi clinici
leranza ad additivi in tali patologie. In uno
studio epidemiologico inglese (3) su vasta Se ci si riferisce agli studi di prevalenza
scala, la prevalenza dell’intolleranza ad sopra riportati, le conclusioni relative ai
additivi alimentari è stata indagata sintomi da intolleranza ad additivi sono
mediante scatenamenti con additivi in del tutto differenti. Il rapporto CEE (2)
doppio cieco controllato con placebo. conclude che solo i sintomi cutanei, essen-
Delle 18.582 persone che hanno risposto al zialmente l’orticaria, e i sintomi respirato-
questionario iniziale, il 7,3% ha dichiarato ri possono essere causati da intolleranza
di avere un’allergia/intolleranza ad additi- ad additivi. Nello studio inglese (3) i tre
vi alimentari, ma solo lo 0,026% è risultata pazienti risultati positivi allo scatenamen-
positiva al test di provocazione con additi- to in doppio cieco avevano lamentato
vi. Inoltre ben 2 dei 3 soggetti risultati posi- rispettivamente: epigastralgia, cefalea,
tivi allo scatenamento in doppio cieco con cambiamento dell’umore. Gli ultimi due
additivi erano risultati positivi anche con il pazienti, entrambi con sintomi atipici,
placebo. Uno studio danese (4), combinan- erano risultati positivi anche con il place-
do i risultati ottenuti in una popolazione di bo. Infine, nello studio danese (4), quasi
54

tutti i bambini risultati positivi allo scate- ipotizzati sono: inalazione di anidride
namento avevano avuto sintomi cutanei, solforosa generata dai solfiti ingeriti, rifles-
soprattutto aggravamento della dermati- so colinergico, liberazione aspecifica di
te atopica; nessun bambino aveva avuto mediatori, deficit di solfito ossidasi.
sintomi respiratori.
Se si considerano l’insieme degli studi
della letteratura, i sintomi più frequente- Benzoati
mente aggravati dagli additivi alimentari
sono l’asma bronchiale e l’orticaria croni- I benzoati (E210-E219) sono utilizzati come
ca. Talora si possono avere aggravamento conservanti nell’industria alimentare e in
dell’eczema oppure reazioni anafilattiche quella farmaceutica. Il sodio benzoato e l’a-
o anafilattoidi. Piuttosto caratteristici cido benzoico hanno proprietà antimicoti-
sono i sintomi da intolleranza al glutam- che e antibatteriche e sono utilizzati in cibi
mato (flushing, cefalea, rigidità muscola- e bevande (bibite, succhi di frutta), oltre
re, intorpidimento, parestesie, astenia, che in numerosi farmaci. L’acido idrossiben-
oppressione toracica, nausea, sudorazio- zoico e i suoi esteri (parabens), sono utiliz-
ne). E’ assai controverso che gli additivi zati come conservanti in un numero limita-
alimentari possano causare la sindrome to di cibi e bevande, mentre sono ampia-
ipercinetica nel bambino. mente utilizzati nei farmaci e nei cosmetici.
La patologia allergica più frequente è la
dermatite da contatto, che tuttavia si mani-
Solfiti festa principalmente con farmaci, cosmetici
e in ambito professionale. I benzoati posso-
Tra gli additivi che possono causare rea- no causare anche reazioni asmatiche (assai
zioni avverse, i solfiti (E220-E228) sono più raramente che non i solfiti) ed esacer-
indubbiamente i più importanti, per gra- bare l’orticaria e la dermatite atopica (9). La
vità e frequenza delle reazioni (6). Essi letteratura riporta anche un caso di reazio-
hanno proprietà antiossidanti e antimicro- ne anafilattica da sospetta reazione avversa
biche e vengono ampiamente utilizzati nel- a benzoato (10).
l’industria alimentare, oltre che in numero- In sostanza le reazioni avverse a benzoati
si farmaci in soluzione. Gli alimenti che pos- sono più frequenti con i farmaci (11) e i
sono contenere solfiti in quantità elevata cosmetici che li contengono che non con gli
sono le bevande alcoliche, i succhi di frutta, alimenti.
la frutta secca, la verdura tagliata a pezzi
(specie le patate), i crostacei. Le reazioni più
gravi descritte in letteratura sono state cau- Coloranti
sate da solfiti utilizzati per il trattamento
delle patate. I vini possono contenere fino a Numerosi coloranti vengono utilizzati nel-
200 mg di solfiti per litro; la legislazione l’industria alimentare e farmaceutica. Il più
tuttavia non richiede l’indicazione degli noto agli allergologi è certamente il colo-
ingredienti per le bevande con contenuto rante giallo tartrazina (E102), oggetto di
alcolico superiore a 1,2% in volume. numerosi studi ed anche di controversie. In
L’intolleranza ai solfiti colpisce soprattutto i effetti i primi studi, non controllati, aveva-
soggetti asmatici (3-5%), specie se l’asma è no sovrastimato il ruolo della tartrazina nel
steroide-dipendente (8%) (7), e si manifesta causare reazioni da intolleranza, soprattut-
con crisi asmatiche, talora pericolose per la to per quanto riguarda le reazioni asmati-
vita, ed esacerbazione della malattia. Più che e la presunta cross-reattività con l’aspi-
raramente l’intolleranza a solfiti si può rina (9). Resta il fatto che certamente la tar-
manifestare con orticaria, vasculite (8), ana- trazina può esacerbare l’orticaria cronica e,
filassi. A parte i pochi casi di probabile aller- raramente, l’asma bronchiale e la dermati-
gia IgE mediata, il meccanismo dell’intolle- te atopica.
ranza a solfiti è sconosciuto. Meccanismi Altri coloranti talora implicati in reazioni da
55

intolleranza (per lo più orticaria) sono: il alimentare è il test di provocazione in


giallo arancio o tramonto (E110), rosso coc- doppio cieco con l’additivo controllato
ciniglia o carminio (E120), rosso amaranto con placebo, con comparsa dei sintomi
(E123), rosso cocciniglia A o scarlatto dopo la somministrazione dell’additivo,
Vittoria o Ponceau 4R (E124), eritrosina ma non dopo il placebo.
(E127), blue patent V (E131), indigotina Tuttavia vi sono diversi problemi che com-
(E132), il carotenoide annatto (E160). plicano la diagnosi. Il problema principale
In particolare, per quanto riguarda il rosso è che abitualmente i pazienti nei quali
carminio, colorante naturale estratto dal- viene sospettata un’intolleranza ad addi-
l’insetto cocciniglia, sono stati descritti casi tivi alimentari sono affetti da malattie
di reazioni allergiche IgE mediate in sog- croniche e instabili come l’orticaria, l’asma
getti addetti all’estrazione del colorante e bronchiale e la dermatite atopica, nelle
affetti da asma professionale (12), in una quali l’intolleranza ad additivi può essere
paziente con reazione anafilattica insorta solo uno dei fattori che condizionano la
dopo aver bevuto un aperitivo che conte- sintomatologia. L’andamento altalenante
neva il colorante (13), in una paziente con della malattia e l’interferenza di una
episodio di anafilassi dopo ingestione di un eventuale terapia farmacologica possono
ghiacciolo che conteneva il colorante (14). condizionare l’interpretazione del risulta-
to dei test provocativi. E’ anzitutto neces-
sario un periodo di registrazione dei sinto-
Glutammato monosodico (GMS) mi basali prima di procedere allo scatena-
mento, per poter valutare correttamente la
Il GMS (E621) è un esaltatore di sapidità, risposta al test provocativo. La sospensione
usato soprattutto in prodotti confeziona- della terapia (ad esempio gli antistaminici
ti a base di carne e di pollo. Nella cucina nell’orticaria cronica) può condizionare la
orientale vengono utilizzate quantità ele- positività dello scatenamento, dovuta non
vate di GMS, fino a 6g per pasto. Le rea- a un’intolleranza all’additivo testato, ma a
zioni da intolleranza avvengono soprat- un’esacerbazione della malattia legata alla
tutto con dosi elevate, rapidamente assor- cessazione dell’effetto del farmaco.
bite, specie se il GMS viene ingerito in Purtroppo vari studi prevedevano un unico
soluzione e a stomaco vuoto. La sintoma- placebo iniziale, seguito da una batteria di
tologia tipica dell’intolleranza a GMS è additivi; il test con placebo quindi poteva
quella della cosiddetta sindrome da risto- essere ancora “protetto” dalla terapia far-
rante cinese, che consiste in flushing, cefa- macologica recente, diversamente dai test
lea, rigidità muscolare, intorpidimento, successivi con gli additivi, inficiando l’atten-
parestesie, astenia, oppressione toracica, dibilità dei risultati. Qualora si vogliano
nausea, sudorazione, (15). I sintomi sono provare vari additivi in uno stesso paziente,
generalmente immediati, con una latenza è necessario prevedere almeno un placebo
di 15-20 minuti. Tuttavia in uno studio in per ogni additivo (18).
doppio cieco controllato con placebo, non Naturalmente la conclusione diagnostica è
è emersa una differenza significativa nei ancor più difficile se si vogliono indagare
sintomi dopo GMS e dopo placebo (16). pazienti con sintomi soggettivi o atipici
Sono anche descritti alcuni casi di asma da come la cefalea e la sindrome ipercinetica
GMS (17), per lo più ad insorgenza tardiva del bambino: in questi casi il protocollo
(latenza: 3-12 ore). d’indagine deve essere particolarmente
rigoroso e prevedere ripetuti scatenamenti;
solo se il test con l’additivo risulta ripetuta-
Diagnosi di reazione avversa ad mente positivo e il test con placebo sempre
additivi negativo può essere confermata la diagno-
si di intolleranza all’additivo.
Come già detto, l’unico test che consente Un altro punto importante per la corretta
la diagnosi di intolleranza a un additivo diagnosi è il dosaggio dell’additivo che
56

viene somministrato: se troppo basso può dichirazione in etichetta del contenuto in


non essere sufficiente a provocare i sintomi; additivi non protegge del tutto i soggetti
se troppo alto può indurre reazioni falsa- intolleranti, soprattutto per quanto riguar-
mente positive. Le dosi massime consigliate da i solfiti.
per il test di provocazione con i principali
additivi sono le seguenti: solfiti 200 mg,
benzoati 100 mg, tartrazina 50 mg, glu- BIBLIOGRAFIA
tammato monosodico 5 grammi (18).
1) Bruijnzeel-Koomen C, Ortolani C, Aas K,
Bindslev-Jensen C, Bjorkstèn B, Moneret-
Terapia Vautrin D, Wuthrich B. Position Paper
Adverse Reactions to Foods. Allergy, 50,
Una volta diagnosticata l’intolleranza a un 623-635, 1995.
additivo, il paziente deve evitare gli ali- 2) Commission of the European
menti e i farmaci che lo contengono. Communities. Report of a working group
Sebbene gli additivi contenuti negli alimen- on adverse reactions to ingested additi-
ti e nei farmaci siano riportati sulla confe- ves, 1981.
zione, talora possono non essere identifica- 3) Young E, Patel S, Stoneham M, Rona R,
ti. Inoltre, nel caso degli alimenti, non sem- Wilkinson JD. The prevalence of reaction
pre esiste l’obbligo di elencare gli additivi to food additives in a survey population. J
contenuti, come nel caso dei solfiti presenti R Coll Physicians Lond. 21:241-47,1987.
nelle bevande alcoliche o utilizzati nei bar e 4) Fuglsang G, Madsen C,Saval P,
nei ristoranti in prodotti non confezionati. Osterballe O.: Prevalence of intolerance
Il paziente deve quindi essere adeguata- to food additives among Danish school
mente istruito, per ridurre il rischio di inge- children. Pediatr Allergy Immunol 4(3):
stione accidentale dell’additivo non tollera- 123-9, 1993.
to. 5) Commission of the European
Communities.- Directorate-General XII
Science, Research and Developement. EUR
Conclusioni 16893 EN. Ortolani C, Pastorello EA, et al.
Study of nutritional factors in food aller-
La supposizione di avere una intolleranza gies and food intolerances. Luxembourg:
ad additivi alimentari, largamente incenti- Office for Official Publications of the
vata dalla disinformazione dei mass media, European Communities, 1997.
è assai diffusa tra la popolazione. La lette- 6) Simon RA. Sulfite sensitivity. Ann
ratura scientifica, seppur incompleta e talo- Allergy 56:281-88, 1986.
ra contradditoria, indica tuttavia che si trat- 7) Bush RK, Taylor SL, Holden K, Nordlee
ta di un’evenienza poco comune. I solfiti JA, Busse WW. Prevalence of sensitivity to
sono gli additivi che più spesso causano rea- sulfiting agents in asthmatic patients. Am
zioni avverse, che consistono per lo più in J Med 81:816-20, 1986.
esacerbazione dell’asma bronchiale, talora 8) Wüthrich B, Kägi MK, Hafner J.
di grave entità, in soggetti asmatici. La tar- Disulfite-induced acute intermittent urti-
trazina e altri coloranti causano più spesso caria with vasculitis. Dermatology 187:
esacerbazione dell’orticaria cronica. Sono 290-292, 1993.
descritti in letteratura alcuni casi di reazio- 9) Weber RW. Food additives and allergy.
ni anafilattiche o anafilattoidi attribuite a Ann Allergy 70:183-190, 1993.
vari additivi. Il test di provocazione con 10) Michils A, Vandermoten G, Duchateau
l’additivo in doppio cieco controllato con J, Yernault J-C. Anaphylaxis with sodium
placebo, unico test disponibile per la dia- benzoate. The Lancet 337:1424-5, 1991.
gnosi, deve essere eseguito secondo un 11) Pollock I, Young E, Stoneham M, Slater
protocollo rigoroso perché possa fornire un N, Wilkinson JD, Warner JO. Survey of
risultato attendibile. La legislazione sulla colourings and preservatives in drugs.
57

BMJ 299:649-651, 1989.


12) Burge PS, O’Brien IM, Harries MG,
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led carmine. Clin Allergy 9:185-9, 1979.
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58

L'ORTICARIA CRONICA:
un paradigma di allergia di rara origine allergica.

CRISTOFORO INCORVAIA, MARINA MAURO.


CENTRO DI ALLERGOLOGIA, III DIVISIONE DI MEDICINA GENERALE, OSPEDALE
MAGGIORE IRCCS, MILANO.

In base alla percezione del pubblico e dei angioedema ereditario o da altra rara ori-
media c'è una sostanziale identità tra orti- gine (3). La maggioranza delle orticarie
caria e allergia. Tale percezione, contra- viene perciò classificata come idiopatica,
riamente ad altre in campo medico, non è consueto escamotage classificativo quan-
immotivata, in quanto il pomfo, che è la do si ignora l'origine di una malattia.
lesione elementare dell'orticaria, è anche Sarebbe possibile ipotizzare che esistano
il criterio di giudizio per stabilire la pre- orticarie croniche apparentemente idio-
senza di una sensibilizzazione IgE media- patiche ma in realtà dovute ad allergeni
ta. Infatti il contatto tra allergene e IgE non ancora identificati, analogamente a
adese al loro recettore specifico sulla quanto è stato suggerito nell'asma, in
superficie del mastocita provoca la degra- base ai risultati di uno studio di una popo-
nulazione del mastocita stesso e la libera- lazione di pazienti asmatici che presenta-
zione di istamina e altri mediatori che a va tutte le caratteristiche per una origine
loro volta inducono una serie di modifica- allergica ma in cui i tests cutanei e siero-
zioni fisiopatologiche che a livello cuta- logici risultavano negativi (4). Tale ipotesi
neo si estrinsecano nel pomfo. è apparentemente rinforzata da dati
Tuttavia, esiste un ampio numero di recenti di immunopatologia molecolare,
sostanze esogene ed endogene in grado che hanno evidenziato l'assenza di diffe-
di indurre direttamente il rilascio di ista- renze tra l'asma allergico e quello cosid-
mina dai mastociti. L’elenco delle sostanze detto intrinseco (5). Tuttavia va precisato
esogene è troppo lungo per essere citato, che questa possibilità sembra applicabile,
mentre quelle endogene comprendono più che nell'orticaria, nella dermatite ato-
sostanze ad azione farmacologica come la pica, che presenta notevoli analogie con
bradichinina, citochine, β*-endorfine, o l’asma a livello patogenetico e di coinvol-
ancora autoanticorpi che si legano al gimento cellulare.
recettore per le IgE o alle IgE stesse. La fisiopatologia dell'orticaria riconosce
Gli studi epidemiologici, spesso di grande infatti come cellula cardine il mastocita e
aiuto per capire l'etiologia di una malat- prevede l'interessamento di linee cellulari
tia, nell'orticaria cronica sono piuttosto diverse da quelle coinvolte nella dermati-
datati: l'orticaria acuta sembra colpire il te atopica e nell'asma, quali linfociti TH
10-23% della popolazione e circa il 25% uncommitted, neutrofili, eosinofili,
di tali soggetti proseguirebbe poi con una macrofagi. Recentemente sono stati iden-
orticaria cronica che, in circa la metà dei tificati tre modelli istologici rispettiva-
casi, si assocerebbe ad angioedema (1, 2). mente a prevalenza neutrofilica, linfociti-
Più recentemente, Champion ha suddiviso ca o forme miste, peraltro non correlabili
le varianti cliniche di orticaria, potendo al tipo clinico di orticaria (6). Risultano
riconoscere in circa il 20% dei casi una coinvolte anche le molecole di adesione
causa fisica, mentre nel 2-6% dei casi l'or- ma con modelli diversi, anche in questo
ticaria sarebbe di tipo vasculitico, nel 3- caso, rispetto all'asma prevalendo infatti
4% IgE- mediata e in meno dell'1% da le E-selectine e le β*2-integrine (7).
59

Per quanto riguarda i mediatori coinvolti, sono certamente i FANS.


le sole evidenze finora raggiunte riguar- Anche la diagnosi di orticaria da farmaci
dano l'istamina (8) e i leucotrieni (9), prevede un preciso iter diagnostico, con
ambedue capaci di suscitare il pomfo e anamnesi dettagliata, eventuali cutirea-
isolabili dai fluidi ottenuti dal pomfo stes- zioni (non in soggetti con reazioni anafi-
so. lattiche) e RAST in caso di farmaci capaci
di causare reazioni IgE-mediate, test di
tolleranza con farmaco alternativo se
GLI ALLERGENI COME CAUSA DI ORTICA- sono in causa agenti non coinvolti in rea-
RIA zioni IgE-mediate o comunque in assenza
di dati probatori.
Gli allergeni in grado di causare orticaria
dovrebbero teoricamente avere una origi-
ne alimentare, ma se l’allergia alimentare L'ORTICARIA DA AUTOANTICORPI
è piuttosto frequente nel bambino, 8%
nel classico studio di Bock (10), diventa I dati che più hanno apportato nuove
molto più rara nell'adulto (< 1%) come conoscenze sulla patogenesi dell'orticaria
evidenziato da recenti studi epidemiolo- cronica idiopatica sono quelli relativi agli
gici inglesi (11) e olandesi (12). Il possibile autoanticorpi. Già nel 1983 Leznoff
ruolo dell'allergia alimentare non sembra osservò una associazione tra presenza di
aumentare di importanza neppure se con- orticaria cronica e anticorpi antimicroso-
sideriamo la prevalenza di orticaria nella miali nel siero di soggetti affetti da tiroi-
sindrome orale allergica, che non è stata dite autoimmune (15). In anni più recenti
valutata negli studi succitati: stimando numerosi studi hanno dimostrato che nel
infatti una prevalenza di pollinosi nella siero di soggetti con orticaria cronica si
popolazione generale del 20%, si ottiene possono rilevare frequentemente anticor-
una prevalenza di sindrome orale allergi- pi anti IgE o antirecettore ad alta affinità
ca del 5-7% (13) e di orticaria da sindrome per le IgE (FCεRI). Grattan nel 1990 propo-
orale allergica del 2-3%: una origine del- se, come test di approccio per identificare
l'orticaria da allergia alimentare resta per- i soggetti con autoanticorpi, l'intradermo-
ciò rara. reazione con siero autologo che prevede
La causa allergica deve comunque essere l'iniezione intradermica di 0,1cc di siero
ricercata basandosi su un preciso iter dia- indiluito del paziente: dopo 30' si classifi-
gnostico che prevede dapprima una dieta ca da 1 a 4 + in base alle dimensioni del
di eliminazione seguita dalla reintrodu- pomfo e dell'eritema (16).
zione dei vari alimenti e soprattutto dalla Il siero di soggetti affetti da orticaria cro-
dimostrazione, mediante test di provoca- nica attiva i basofili umani in modo signifi-
zione in doppio cieco contro placebo, del- cativamente più elevato rispetto al siero di
l'alimento o additivo realmente responsa- soggetti normali (17) e la frazione IgG
bile dei sintomi. In un nostro studio su 207 purificata dal siero di soggetti con ortica-
pazienti affetti da orticaria cronica 23 pre- ria libera istamina dai basofili in modo
sentavano una correlazione sintomo-ali- paragonabile ad anticorpi monoclonali
mento, ma solo in 10 soggetti si era otte- anti-FCεRI (18). Si è evidenziato inoltre
nuta la conferma in base al test in doppio come le dimensioni del pomfo da intra-
cieco contro placebo (14). dermoreazione con siero autologo in
Per quanto riguarda i farmaci, quelli in pazienti con orticaria siano significativa-
grado di causare reazioni IgE mediate non mente superiori rispetto a quelle ottenute
sono numerosi (β*-lattamici, curarici, ami- con il siero di soggetti sani di controllo o
noglicosidi, ormoni, enzimi) mentre tutti i con dermografismo (19).
farmaci possono provocare reazioni da Gli studi attualmente disponibili permet-
intolleranza (non immunomediate), ma tono di affermare che gli autoanticorpi
gli agenti più frequentemente coinvolti anti FCεRIα sono i più frequentemente
60

coinvolti (60% dei casi) nella patogenesi da 5 a 30 minuti. E' anche possibile lo sti-
dell'orticaria cronica seguiti dagli anticor- molo farmacologico con metacolina, pilo-
pi antitiroide e dagli anticorpi anti-IgE. carpina o soluzione salina ipertonica per
Greaves ha recentemente suddiviso le orti- via intradermica.
carie croniche positive all'intradermorea- Per quanto riguarda l'orticaria da freddo,
zione con siero autologo in tre sottotipi in caso di sintomi localizzati va applicato
(20). Nel tipo 1 (23% dei casi), che peral- sulla cute un contenitore con ghiaccio per
tro corrisponde a quello originariamente 8 minuti, in caso di sintomi generalizzati il
descritto (21) si ottiene il rilascio di istami- test è rappresentato dalla permanenza in
na da basofili e mastociti di soggetti sani e una stanza a 4° con abiti leggeri per 10-20
inoltre la precipitazione di cellule, quali minuti.
globuli rossi, su cui sia stato effettuato un L'orticaria solare prevede l'esposizione,
"transfecting" con FCεRIα. Tali eventi ven- quando possibile, di una zona di cute alla
gono inibiti dalla presenza di FCεRIα solu- luce solare diretta oppure di un simulato-
bile. In tale sottotipo è stata riscontrata re rappresentato da una lampada da 2.5
una associazione con gli aplotipi HLA DR4, KW con emissione da 290 a 690 nanometri
DQ8, DQA0301 e 0302. La caratterizzazio- per 30-120 secondi.
ne dell'anticorpo ha permesso di identifi- Nell'angioedema vibratorio deve essere
carlo come IgG1 o IgG3 anti FCεRIα. applicato sulla cute un vibratore per 5
Nel sottotipo 1a (5%) si osserva il rilascio di minuti mentre nell'orticaria acquagenica
istamina da mastociti cutanei e basofili devono essere applicate compresse bagna-
solo di soggetti con alti titoli di IgE. La te a 37° per 30 minuti.
causa di tale degranulazione sarebbe
imputabile a IgG anti IgE. Nel sottotipo 2
(31%) il rilascio di istamina si verifichereb- DIAGNOSI DIFFERENZIALE
be solo dai mastociti e non dai basofili di
soggetti sani. La caratterizzazione dell'an- Nell'orticaria cronica deve essere anche
ticorpo responsabile è in corso ma non operata una diagnosi differenziale con
dovrebbe trattarsi di una IgG ed il peso patologie in cui l'orticaria stessa rappre-
molecolare sarebbe superiore a 30 Kd (20). senta un epifenomeno, quali vasculite,
eritema polimorfo, pemfigoide bolloso,
dermatite erpetiforme, mastocitosi (6). Il
ORTICARIA DA CAUSE FISICHE criterio principale d'indirizzo è rappresen-
tato dalla durata dei pomfi che in tali
Il 20% delle orticarie ha una origine fisica. patologie supera le 24 ore. Un parametro
La diagnosi delle diverse varianti cliniche di ovvia importanza è rappresentato dalla
viene effettuata, oltre che con il rapporto biopsia cutanea.
di causa ed effetto evidenziato dall'anam- Per l'orticaria vasculitica, che rappresenta
nesi, mediante una serie di test specifici il 2-6% delle orticarie croniche, un impor-
(22). tante parametro di laboratorio è la VES
Per il dermografismo il test è rappresenta- costantemente elevata. Altri elementi di
to dallo sfregamento per una lunghezza di giudizio sono rappresentati dalla distribu-
5-10 cm sulla cute dell'avambraccio o del zione dei pomfi che riguarda prevalente-
dorso con un dermatografo standard. mente gli arti inferiori, dalla componente
Per l'orticaria da pressione il test consiste purpurica delle lesioni cutanee e dalla
nell'applicare sulla cute del dorso o della associazione con sintomi quali artralgie,
coscia pesi da 0.5 a 1.5 Kg per una durata febbricola e disturbi gastrointestinali o
di 10 minuti. respiratori (23).
Il test specifico per la diagnosi di orticaria Esistono poi forme rare di orticaria secon-
colinergica è rappresentato da un bagno daria la cui ricerca è giustificata solo in
caldo con temperatura di 40°-45° per 10- caso di mancata diagnosi con i criteri fin
20 minuti o dall'esercizio fisico per periodi qui descritti (parassitosi, connettiviti, foci
61

infettivi, virali, morbo di Hodgkin , candi- fastidio estremo come il prurito conti-
dosi). nuo.
La diagnosi di orticaria deve quindi essere Qualora si verifichi una risposta insuffi-
posta in base ad una precisa sequenza ciente, l'eventuale aggiunta di anti-H2
come nell'algoritmo qui riportato, che è risulta, da studi recenti, non apportare
in grado di evitare il ricorso ad accerta- alcun vantaggio (25).
menti inutili comportando di conseguen- I corticosteroidi andrebbero riservati a
za notevoli contenimenti di spesa sanita- soggetti che non rispondono agli antista-
ria. minici e somministrati alla dose minima
L'individuazione anamnestica di fattori efficace e per periodi brevi. Tuttavia
scatenanti condurrà alle procedure di eli- comportano una ricomparsa piuttosto
minazione e reintroduzione culminanti precoce dell'orticaria dopo sospensione
nel test di provocazione che in caso di del trattamento .
positività avrà come misura risolutiva l'eli- L'insoddisfazione per i risultati terapeu-
minazione dell'agente responsabile, ma tici ottenuti con antistaminici e steroidi
in caso di negatività permetterà di stabili- ha portato alla proposizione di una serie
re come erronea l'individuazione prece- estremamente ampia di agenti terapeu-
dentemente compiuta e devierà il pazien- tici, tra i quali doxepina, danazolo e sta-
te verso altre procedure diagnostiche. Per nozololo, dapsone, nifedipina, meto-
le orticarie da cause fisiche deve essere trexate, sulfasalazina, interferone, nessu-
eseguito il test specifico. La mancata indi- no dei quali è risultato peraltro di effica-
viduazione anamnestica di fattori scate- cia risolutiva. Tale caratteristica è invece
nanti comporta come primo criterio classi- pienamente attribuibile alla ciclosporina
ficativo la durata dei pomfi: una durata che, in soggetti con orticaria cronica
superiore a 24 ore suggerisce l'esecuzione autoimmune, ha dimostrato una elevata
di una VES che, se elevata, indica una ori- efficacia (27-30), evidenziando inoltre
gine vasculitica o da connettiviti e, se nor- nel follow-up di pazienti trattati una
male, impone la ricerca di forme rare. persistenza di efficacia per periodi fino a
Una durata inferiore alle 24 ore indica l'e- tre mesi dopo sospensione della terapia
secuzione di un test intradermico con (30).
siero autologo che, se positivo, permette I vantaggi della ciclosporina sui cortico-
la diagnosi di orticaria da autoanticorpi e, steroidi si rendono evidenti in base ad
se negativo, richiede la ricerca di forme una efficacia rilevabile anche nei casi di
rare. corticoresistenza, a una remissione pro-
lungata dopo trattamento e a un miglior
profilo di tollerabilità con i dosaggi indi-
TERAPIA DELL'ORTICARIA CRONICA cati che corrispondono a 2-3 mg/Kg/die.
Gli effetti della ciclosporina nell'orticaria
Il trattamento dell'orticaria, oltre all'eli- sono plurimi e comprendono la riduzio-
minazione dell'agente responsabile, si ne dei recettori per le IgE, l'inibizione
basa su una terapia farmacologica che della sintesi di citochine e di IgG da parte
prevede l'utilizzazione di antistaminici, delle cellule B e una serie di altri fattori
corticosteroidi e, nelle forme autoimmu- (31) che portano a una deattivazione del
ni, ciclosporina a basse dosi. mastocita.
Un'ampia serie di studi ha dimostrato Il meccanismo d'azione della ciclospori-
l'efficacia degli antistaminici nell'ortica- na, che è un peptide estratto dal
ria cronica che risulta sempre superiore Tolypocladium inflatum, sembra esplicar-
al placebo (24). I vantaggi delle molecole si attraverso il legame con la ciclofillina,
di recente generazione sugli antistamini- una proteina plasmatica che catalizza la
ci di tipo sedativo risultano meno appa- isomerizzazione dei peptidi e li converte
renti, probabilmente perchè la sedazione in forma attiva (32). Il complesso ciclo-
risulta vantaggiosa in una condizione di sporina-ciclofillina inibisce l'attività
62

ALGORITMO DIAGNOSTICO NELL’ORTICARIA

fosfatasica della calcineurina e blocca la citi causata da autoanticorpi anti-FCεRI e,


traslocazione nel nucleo della subunità in minor misura, anti IgE.
citoplasmatica di NF-AT che regola la tra- ii) il test diagnostico di più immediato
scrizione dei geni per le citochine (33). inquadramento è l'intradermoreazione
Un ulteriore provvedimento terapeutico, con siero autologo del paziente.
da riservarsi peraltro a casi particolar- iii) la terapia più adeguata è rappresenta-
mente refrattari, è rappresentato dalla ta dalla deattivazione del meccanismo
plasmaferesi, che rimuovendo dal siero autoimmune, e in particolare dalla ciclo-
gli autoanticorpi o i fattori circolanti sporina a basse dosi, che si dimostra effi-
coinvolti, assicura periodi piuttosto pro- cace e ben tollerata.
lungati di benessere (34).

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rin A in the treatment of chronic urticaria.
Seminars Clin Immunol1997;13:21-30.
32) Fischer G, Withmann-Liebold B, Lang
K, et al. Cyclophilin and peptidyl-prolyl
cis-trans isomerase are probably identical
proteins. Nature 1989;337:476-81.
33) Liu J, Farmer JD, Lane WS, et al.
Calcineurin is a common target of
cyclophilin-cyclosporin A and FKBP-FK-506
complexes. Cell 1991;66:807-12.
34) Grattan CEH, Francis DM, Slater NGP,
et al. Plasmapheresis for severe, unremit-
ting, chronic urticaria. Lancet
1992;339:1078-80.
II° Corso
Azienda Ospedaliera - Istituti Ospedalieri di Verona
Servizio di Immunoematologia e Trasfusione
di aggiornamento post-universitario
Servizio di Allergologia (Dr. G. Aprili) 1998/1999

PROGRAMMA
Università degli Studi Verona Pag. 69
Istituto di Clinica Medica La congiuntivite allergica:
Cattedra di Allergologia e Immunologia Clinica una diagnosi sopra o sottovalutata?
(Prof. M. L. Pacor)
Istituto di Immunologia e Malattie Infettive
Prof. Andrea Leonardi (Padova)
Servizio Autonomo di Immunologia Clinica
(Prof. G. Tridente) Pag. 73
Cattedra di Pediatria Il nemico in casa:
Servizio di Allergologia Pediatrica anafilassi in ambiente ospedaliero
(Prof. A. L. Boner) Dr.ssa Maria Beatrice Bilò (Ancona)

Pag. 83
Similia Similibus:
Omeopatia e Scienza a confronto
Prof. Paolo Bellavite (Verona)

Pag. 98
Immunoterapia per via alternativa o alternativa
all’immunoterapia tradizionale?
Prof. Giorgio Walter Canonica (Genova)

Pag. 110
Immunoterapia specifica iniettiva nell’asma
bronchiale allergico
Prof. Floriano Bonifazi (Ancona)

Pag. 124
Asma ed esercizio fisico
Prof. Vito Brusasco (Genova)

Controversie
in
Pag. 127
Sport e Allergia. Asma e anafilassi da sforzo
Dr. Giorgio Piacentini (Verona)

Allergologia Pag. 128


Rinite da freddo
Federica Gani
I° CORSO DI AGGIORNAMENTO
POST-UNIVERSITARIO Pag. 131
Centro Medico Culturale “G. Marani” I camaleonti della medicina:
presso Ospedale Civile Maggiore - Verona quadri insoliti di allergia alimentare
Dr. Leonardo Antonicelli (Ancona)
Dr.ssa Franca De Lazzari (Padova)
69

LA CONGIUNTIVITE ALLERGICA:
una diagnosi sopra o sottovalutata?

Dott. Andrea Leonardi


Prof. a Contratto presso la Clinica Oculistica dell' Universita' di Padova
Servizio di Allergologia, Laboratorio Centrale, Azienda Ospedale di Padova

Con il termine di congiuntivite allergica congiuntivale prevede, quindi, una serie


si intende in realta' una serie di patolo- di tappe diagnostiche al fine di determi-
gie infiammatorie della superficie ocula- nare gli allergeni implicati nell'insorgen-
re che presentano aspetti clinici e pato- za dell'infiammazione, ed una riflessio-
genetici comuni, sebbene distinte da ne critica sulle informazioni raccolte al
proprie caratteristiche cliniche, progno- fine di instaurare una terapia corretta.
stiche e immunologiche.
La classificazione classica delle congiun-
tiviti allergiche comprende: Anamnesi
- congiuntivite allergica stagionale e
perenne Con un'anamnesi accurata si possono
- cheratocongiuntivite primaverile ottenere molte informazioni riguardanti
- cheratocongiuntivite atopica il tipo di infiammazione oculare e le
- congiuntivite gigantopapillare da relazioni fra inizio della sintomatologia
corpo estraneo (lenti corneali) e una possibile esposizione ad allergeni.
A queste forme possono essere aggiun- Nella storia allergologica si deve presta-
te: la blefarite o blefarocongiuntivite da re una particolare attenzione a determi-
contatto, la congiuntivite lignea, la ble- nate circostanze: la durata dei sintomi e
farocheratocongiuntivite "microbioal- le relazioni temporali fra insorgenza dei
lergica" e le blefarocongiuntiviti allergi- sintomi e periodo dell'anno (mese, sta-
che da farmaci. gione), il luogo di insorgenza della sin-
Di fronte ad una infiammazione oculare tomatologia (a casa, al lavoro, in vacan-
di sospetta natura allergica bisognera' za), la relazione fra allergeni conosciuti
innanzitutto accertarsi che si tratti effet- o sospetti e sintomatologia, modifica-
tivamente di una patologia da sensibiliz- zioni della sintomatologia con terapie
zazione verso allergeni o antigeni di pregresse, e la presenza di manifestazio-
varia natura, e non di una forma cosid- ni atopiche in altri membri della fami-
detta pseudoallergica. In secondo luogo, glia.
in base alle conoscenze sulle caratteristi-
che cliniche e patologiche di ciascuna
entita', bisognera' distinguere fra loro Esame Clinico
le diverse forme allergiche, escludere
altre patologie di natura infettiva, diffe- I pazienti che evidenzino una patologia
renziarle da patologie simili pero' a infiammatoria del solo segmento ester-
patogenesi tossica-irritativa, come si no dovrebbero sempre essere sottoposti
puo' verificare sia per motivi professio- ad un esame oftalmologico completo.
nali o ambientali, per l'uso ripetuto di Non deve essere dimenticato che alcuni
farmaci topici (congiuntivite medica- vizi refrattivi, specie di lieve entita', pos-
mentosa) e conservanti in essi contenuti, sono creare, se non corretti o mal cor-
che farmaci per via sistemica. retti, una sintomatologia pseudoallergi-
L'inquadramento clinico della patologia ca.
70

Test "in vivo" e di laboratorio sistemici mali e' di particolare utilita' nel
sospetto di reazioni congiuntivali IgE
Nel sospetto di una manifestazione mediate, con negativita' ai test cuta-
allergica al paziente verra' richiesto di nei e al dosaggio nel siero. Il dosag-
eseguire i test cutanei, il dosaggio gio delle IgE lacrimali e' risultato ben
delle IgE specifiche e totali sieriche, correlato con la risposta ai CPT. Il fat-
l'emocromo con conta degli eosinofili, tore limitante di questa analisi e' rap-
o il patch test nel caso di una sospetta presentato dalla quantita' del campio-
forma da contatto. ne lacrimale che si riesce ad ottenere.
Il dosaggio delle IgE totali lacrimali
puo' ancora essere considerato di
Test "in vivo" e di laboratorio locali qualche utilita' per la diagnosi diffe-
renziale fra forme IgE mediate e non,
I test locali utili al fine di una diagno- o qualora non sia possibile raccogliere
si precisa sono: quantita' di lacrime sufficienti per ese-
- Test di stimolazione: test di provoca- guire il dosaggio delle IgE specifiche.
zione congiuntivale specifico (CPT) La citodiagnostica congiuntivale e'
- Test di eliminazione particolarmente utile in fase di attivi-
- Test citologici ta' di malattia per differenziare fra
- Dosaggio lacrimale di IgE specifiche manifestazioni allergiche e non, tossi-
- Dosaggio lacrimale di mediatori e che e immuni, batteriche e virali, o per
citochine. il monitoraggio della terapia. Puo'
essere eseguita sotto forma di citolo-
La stimolazione congiuntivale con un gia lacrimale, raschiato congiuntivale,
estratto allergenico in concentrazione citologia ad impressione e biopsia
nota costituisce il test di provocazione congiuntivale. La citologia lacrimale
congiuntivale specifico (CPT), che con- e' di facile e rapida esecuzione.
sente di valutare direttamente la Bastano pochi microlitri di liquido
risposta dell'organo bersaglio allo sti- lacrimale raccolti al canto esterno con
molo allergico. Si esegue solamente un capillare in vetro, che vengono
in fase di quiete, applicando una goc- subito depositati su un vetrino. La
cia di soluzione dell'allergene nel presenza di un solo eosinofilo e' alta-
sacco congiuntivale partendo da con- mente indicativa per una patologia
centrazioni basse ed aumentando le allergica, mentre un loro mancato
dosi ogni 15 minuti, fino ad ottenere riscontro non consente di escluderla.
una risposta significativa, rappresen- Con il raschiato congiuntivale esegui-
tata dall'insorgenza di prurito e ipere- to con una spatola si raccoglie un
mia. Il CPT puo' confermare l' effetti- maggior numero di cellule e si posso-
va reattivita' congiuntivale verso certi no anche valutare la presenza di corpi
allergeni risultati positivi con i test inclusi intracitoplasmatici per la ricer-
cutanei, puo' evidenziare reattivita' ca delle clamidie, o si possono esegui-
della sola congiuntiva verso allergeni re test per la ricerca di virus. La cito-
risultati negativi a livello cutaneo, logia ad impressione e' di maggior uti-
oppure evidenziare una maggior lita' nella patologia lacrimale, in
risposta della congiuntiva verso un quanto consente di valutare in modo
particolare allergene in caso di sensi- atraumatico lo stato dell'epitelio. La
bilizzazioni multiple. E' particolar- biopsia congiuntivale viene eseguita
mente utile nel caso di una storia cli- per l'esecuzione di esami istologici e
nica compatibile per manifestazione immunoistochimici nel sospetto di
IgE mediata, in cui si abbia una rispo- patologia neoplastica o per la diagno-
sta negativa ai test cutanei. si di malattie immuni quali il pemfi-
Il dosaggio delle IgE specifiche lacri- goide.
71

Nel liquido lacrimale possono essere patologia allergica, bisogna in primo


eseguiti dosaggi di mediatori chimici luogo ricordare le alterazioni del film
dell'infiammazione utili sia a scopo lacrimale o le diverse forme di sindro-
diagnostico/ prognostico, che speri- me secca. In queste forme sono inqua-
mentale. Il dosaggio dell' istamina drabili la maggior parte delle con-
lacrimale e della triptasi, eseguiti con giuntiviti o dei disturbi di comune
metodica RIA o ELISA, sono ora di ese- riscontro negli adulti ed anziani.
cuzione relativamente semplice essen- L'occhio secco non e' solo la sindrome
do a disposizione anticorpi monoclo- di Sjoegren, anzi in questa si possono
nali specifici. Il dosaggio della protei- inquadrare solo una piccola percen-
na cationica eosinofila (ECP) con tecni- tuale dei pazienti. Basta citare breve-
ca RIA, puo' essere usato come mente la classificazione dell'occhio
"marker" di attivazione eosinofila cor- secco per capire l'entita' del fenome-
relato con lo stato clinico della malat- no:
tia e utilizzato per il monitoraggio 1) Ipolacrimie - con difetto della com-
della terapia in corso di congiuntiviti ponente acquosa
allergiche. A scopo di ricerca possono a) Sindrome di Sjögren
essere eseguiti dosaggi di citochine, b) Sindromi da occhio secco non
tipizzazioni linfocitarie, colture cellu- Sjögren
lari e stimolazioni in vitro. 2) Dislacrimie - da alterazioni qualita-
tive delle varie componenti del film
Bisogna ricordare che, fra le patologie lacrimale
allergiche piu' comuni nelle nostre a) da alterazioni della componente
regioni e di difficile inquadramento e lipidica (blefariti)
terapia sia per molti oculisti che aller- b) da alterazioni della mucina
gologi, ci si deve misurare spesso con c) da alterazioni qualitative della com-
forme, piu' o meno gravi, di congiun- ponente acquosa
tivite primaverile. Questa patologia d) da cause meccaniche (alterazioni
colpisce bambini anche in tenera eta' dell'ammiccamento, delle palpebre,
e, nel 50% circa dei casi, risulta nega- della superficie oculare, lenti a contat-
tiva la ricerca di sensibilizzazioni spe- to, ipoestesia).
cifiche. La congiuntivite primaverile In questi casi, l'esame clinico e la ese-
in bambini non atopici (test allergo- cuzioni dei test lacrimali (Scirmer, BUT,
metrici normali) non differisce per felcizzazione) sono fondamentali.
nulla da quella che colpisce bambini Fra le patologie infettive, bisogna
atopici. In entrambi i casi, oltre ad considerare le congiuntiviti da clami-
una possibile predisposizione geneti- die, le congiuntiviti virali, il mollusco
ca, si e' dimostrata la presenza esclusi- contagioso delle palpebre, la congiun-
vamente locale di linfociti Th2 - ma tivite da graffio di gatto (rara).
anche di citochine proinfiammatorie Ancora, fra le forme piu' comunemen-
non tipicamente Th2 -, di prodotti del- te male diagnosticate, si devono ricor-
l'attivazione eosinofila, di neurome- dare i diversi tipi di blefarite fra cui la
diatori e di fattori di crescita. Il nostro cheratocongiuntivite rosacea.
Centro e' fra i primi al mondo per lo Negli stadi iniziali di malattia, diverse
studio e la terapia di questa patolo- patologie immuno-mediate possono
gia. simulare forme allergiche: le episcleri-
ti, le scleriti, il pemfigoide, le ulcere
marginali, l'ulcera di Mooren, la sar-
Diagnosi differenziale coidosi, la granulomatosi di Wegener,
forme linfoproliferative. Queste forme
Per quanto riguarda le patologie con- devono essere tenute in considerazio-
giuntivali che possono simulare una ne soprattutto nel caso di resistenza
72

alla terapia convenzionale. Purtroppo


la lenta ma inesorabile progressione
di alcune di queste malattie chiarira'
meglio la diagnosi.

Bibliografia

1) Leonardi A, Secchi AG. Le patologie


allergiche della superficie oculare.
Edizioni Ciba, 1995.
2) Calabria G, Rolando M. Il film lacri-
male. Fogliazza Editore, 1997.
3) Bonini S. Le congiuntiviti allergiche.
Ghedini Editore 1990.
4) Allansmith MR. Eye and Immunology.
Mosby St Louis Ed. 1984.
5) Abelson MB, Scheffer K.
Conjunctivitis of allergic origin: immu-
nologic mechanisms and current
approaches to therapy. Surv Ophthalmol
1993;38(Suppl):115-132.
73

IL NEMICO IN CASA:
anafilassi in ambiente ospedaliero

Reazioni anafilattiche/anafilattoidi
in corso di interventi chirurgici

Maria Beatrice Bilò


Servizio di Allergologia - Azienda Ospedaliera Umberto I - Ancona

Introduzione cutanei o in vitro) non sembra costituire


un buon fattore predittivo di anafilassi
Tutte le sostanze anestetiche per uso vera; tuttavia sono necessari ulteriori
endovenoso possono causare, anche se studi dal momento che l'atopia rappre-
in grado diverso, reazioni anafilatti- senta comunque un fattore propizio alla
che/anafilattoidi (RA) dovute sia alla liberazione aspecifica di istamina (è
liberazione aspecifica di istamina sia dimostrato che basofili e mastociti di
all'anafilassi IgE-mediata. soggetti atopici sono più sensibili a solu-
Studi epidemiologici effettuati in zioni iperosmolari rispetto ai soggetti
Europa e in Australia hanno messo in non atopici).
evidenza una frequenza variabile di RA Tra i fattori aggravanti le RA intraope-
in corso di anestesia generale, compresa ratorie vanno segnalati soprattutto
tra 1/600 e 1/6000 (1,2); una ricerca l’uso di farmaci beta-bloccanti (6) e la
effettuata in Francia coinvolgente 21 concomitante presenza di asma bron-
centri ha documentato la presenza di chiale (7).
1585 shock anafilattici intraoperatori in La maggior parte delle RA si verifica
due anni di osservazione, con una inci- nella terza, quarta e quinta decade di
denza di un episodio anafilattico ogni età; l’anafilassi intraoperatoria di natu-
3500 anestesie generali (3). ra farmacologica appare piuttosto rara
Nel 6% dei casi tali reazioni risultano nei bambini.
mortali, nonostante pronte misure di I curarici risultano responsabili di più
rianimazione. Dal punto di vista patoge- della metà degli shock anafilattici in
netico, più del 50% delle reazioni corso di anestesia generale, seguiti da
intraoperatorie implica la presenza di ipnotici, morfinici, neurolettici e benzo-
IgE specifiche (3). diazepine. In questi ultimi anni è emer-
Sono stati individuati diversi fattori di sa una nuova causa di anafilassi intrao-
rischio, come il sesso (nell’allergia a peratoria rappresentata dalla allergia al
miorilassanti e tiopentale), una prece- lattice di gomma, implicata nel 19 % dei
dente anestesia generale e/o esposizio- casi (8).
ne al farmaco (nell’allergia al tiopenta-
le), un’anamnesi positiva per reazioni
allergiche verso altri farmaci, una aller- Curarici o miorilassanti
gia alimentare (chimopapaina) (4).
La presenza di atopia come fattore di Nell'ambito dei miorilassanti, le moleco-
rischio è tuttora oggetto di discussione le più frequentemente responsabili di
(5). Infatti, se essa viene definita non su RA sono rappresentate da d-tubocurari-
base anamnestica, ma su criteri biologi- na, gallamina, succinilcolina, alcuronio,
ci (diagnosi accertata mediante tests pancuronio, vecuronio e più recente-
74

mente atracurium; in relazione al diver- Fisher, ha portato ad ipotizzare la pre-


so utilizzo di questi farmaci nei vari senza di IgE specifiche verso costituenti
paesi, l'alcuronio appare il curarico più naturali contenenti ammonio quaterna-
implicato in Australia, mentre in Francia rio, come acetilcolina o fosfopilidi di
la maggiore incidenza di RA intraopera- membrana o verso ioni ammonio pre-
torie è legata al susmetonio, con un senti in cibi (lecitine alimentari), farma-
recente e crescente coinvolgimento ci (ganglioplegici, morfina), cosmetici
anche del vecuronio (1,2,4). (tioglicolato di ammonio), prodotti
Le RA da miorilassanti presentano alcu- industriali, antisettici cutanei (cetrimo-
ne peculiarità: sono per lo più reazioni nio) (4).
clinicamente gravi, a meccanismo pato- Una continua esposizione nell’ambiente
genetico IgE-mediato e con maggiore esterno ad antigeni più o meno cono-
interessamento del sesso femminile, in sciuti, cross-reagenti con i miorilassanti;,
un rapporto di 3/4 a 1 rispetto a quello potrebbe anche essere alla base della
maschile (4). persistenza, per molti anni dopo l’even-
L'attività farmacologica dei curarici è to anafilattico, della sensibilizzazione
legata all'esistenza di ioni ammonio allergica verso i curarici, come eviden-
quaternario, che rappresentano anche i ziato da diversi Autori (11).
loro determinanti antigenici, condivisi Analogamente, si ipotizza che il più fre-
da tutti i curarici (9). quente interessamento del sesso femmi-
Tra i fattori responsabili della gravità e nile possa essere legato non solo alla
frequenza dell'anafilassi da miorilassan- maggiore incidenza di interventi chirur-
ti alcune caratteristiche strutturali delle gici nelle donne, ma anche alla maggio-
molecole (es. divalenza, lunghezza della re esposizione all’ammonio quaternario
catena ecc.) svolgono sicuramente un presente in cosmetici, prodotti per la
ruolo fondamentale (10). In particolare permanente e per sbiancare la bianche-
la bivalenza (ovvero la presenza, nella ria (10).
maggior parte dei miorilassanti, di due La diagnosi di allergia IgE-mediata a
ioni ammonio quaternario) consente la curarici può avvalersi di tests in vivo e in
realizzazione del legame a ponte con le vitro.
IgE specifiche anche qualora la concen- I tests cutanei (prick e intradermorea-
trazione di IgE sia bassa. zioni) sono fondamentali nella diagno-
La lunghezza della catena che lega i stica dell'anafilassi da miorilassanti; è
gruppi di ammonio sembra avere un stata stimata una loro sensibilità intor-
ruolo importante nella antigenicità dei no al 97%, associata ad una elevata
curarici e non dovrebbe superare i 6A°. riproducibilità (circa l'88%) nonchè ad
Inoltre la rigidità della catena fa sì che i una predittività altamente significativa
composti come il pancuronio siano (12).
meno attivi rispetto a quelli con struttu- Esiste una metodologia codificata per
ra flessibile, come la succinilcolina, nel l'effettuazione dei tests cutanei con
legare a ponte gli anticorpi IgE e dare miorilassanti, che utilizza concentrazio-
quindi l’avvio alla liberazione di media- ni e diluizioni differenti a seconda dei
tori (4). curarici, anche in relazione alla loro
Una precedente anestesia generale o un diversa capacità di indurre istaminolibe-
precedente contatto con il farmaco non razione aspecifica e quindi false cutipo-
sembra rappresentare un fattore di sitività (12).
rischio, dal momento che il 10-85% dei Le metodiche radioimmunologiche di
pazienti con shock anafilattico intrao- dosaggio delle IgE specifiche verso i
peratorio non aveva precedentemente miorilassanti nel compartimento umora-
utilizzato un miorilassante (3). le sono complementari ai tests cutanei
Questa "sensibilizzazione latente acqui- in quanto dotate di minore sensibilità
sita" postulata per la prima volta da (12). Sensibilità e specificità risultano
75

più elevate per il QAS-RIA, tecnica cui attualmente vi è accordo unanime, è


attualmente disponibile solo all'estero costituito dal sesso femminile. Il possibi-
(Francia), che utilizza un analogo strut- le ruolo svolto da altri fattori, come ato-
turale della colina insolubilizzata su di pia, anamnesi di reazioni sistemiche da
un supporto solido costituito da sefaro- altri farmaci, spiccata "releasability",
sio (13). ripetute anestesie generali, è tuttora
E' stata inoltre proposta un'altra fase controverso.
solida per l'individuazione degli anticor- D'altra parte molti pazienti che svilup-
pi specifici IgE anti-ammonio quaterna- pano una reazione anafilattica intrao-
rio usando la p-aminofenilfosforil-coli- peratoria non hanno mai precedente-
na immobilizzata su agarosio, metodica mente utilizzato miorilassanti, facendo
dotata di elevata sensibilità (14). ipotizzare una possibile "sensibilizza-
Il rilascio di istamina leucocitaria, di dif- zione latente" acquisita mediante il
ficile realizzazione e meno sensibile, dà contatto con ioni ammonio largamente
luogo ad un minor numero di reazioni rappesentati nel mondo esterno. Si
crociate tra i miorilassanti per cui può discute da tempo sul valore predittivo di
essere utile nelle valutazioni prognosti- uno screening preoperatorio mediante
che. tests cutanei verso i miorilassanti
Il test di degranulazione dei basofili (1,17,19-23), criticato principalmente a
appare dotato di una sensibilità e speci- motivo della bassa incidenza di reazioni
ficità insufficienti (12). allergiche IgE-mediate (18,24).
Il dosaggio della triptasi sierica e della L'esistenza di tests cutanei verso i miori-
metilistamina urinaria consentono di lassanti che soddisfano le condizioni di
distinguere una RA da degranulazione eccellente sensibilità e specificità (4), la
mastocitaria rispetto ad altri meccani- persistenza delle IgE per un lungo
smi patogenetici, senza tuttavia fornire periodo di tempo dopo la reazione (11)
alcun aiuto sulla identificazione della e la mancanza di conoscenze più precise
molecola responsabile della RA (15,16). circa i fattori di rischio, potrebbero rap-
La gravità e la relativa frequenza di RA presentare motivazioni sufficienti per
in corso di anestesia generale sollevano intraprendere studi prospettici aventi lo
il quesito sulla possibilità di effettuare scopo di ricercare ed identificare le
una valutazione prognostica, con lo popolazioni a rischio (3,25,26), analoga-
scopo di individuare una sensibilizzazio- mente a quanto già raccomandato per il
ne latente ai curarici, identificare le rea- lattice di gomma (27).
zioni crociate tra i miorilassanti, sceglie-
re una molecola potenzialmente sicura
e valutare le componenti di un terreno a Anestetici generali
rischio per liberazione aspecifica di ista-
mina. Barbiturici
Le reazioni anafilattiche da miorilassan- Nell'ambito dei barbiturici, dai dati
ti potrebbero costituire un interessante della letteratura europea emerge una
modello di studio. Recenti segnalazioni bassa incidenza (1/30.000) di RA da tio-
documentano una elevata prevalenza di pentale se rapportata al suo ampio uti-
sensibilizzazione verso i curarici nella lizzo (28); al contrario, uno studio epi-
popolazione generale (17,18); sebbene demiologico effettuato in Canada stabi-
la presenza di sensibilizzazione non lisce che più del 50% delle RA intraope-
comporti necessariamente lo sviluppo ratorie è causato dal tiopentale (29).
di una allergia conclamata, essa implica E’ stato dimostrato che il sesso femmini-
comunque un rischio più elevato di rea- le (rapporto di 3/1 rispetto al sesso
zione allergica. maschile) e il precedente utilizzo del
L'unico fattore di rischio per lo sviluppo farmaco, soprattutto se ripetuto, costi-
di reazione allergica ai miorilassanti, su tuiscono sicuri fattori di rischio.
76

A differenza dei miorilassanti, il tiopen- L’uso del propofol è sconsigliato da


tale può provocare reazioni cutanee di alcuni Autori nei soggetti allergici ai
tipo ritardato (dermatite, eritema) e miorilassanti (34); viceversa viene prefe-
malattia da siero. rito ai barbiturici nei pazienti asmatici
Le reazioni anafilattiche da tiopentale che richiedono l’intubazione (35).
possono riconoscere un meccanismo La sensibilità dei tests cutanei verso tale
patogenetico sia da istaminoliberazione molecola appare al momento attuale
aspecifica che di tipo IgE-mediato (30); ancora insufficiente (12).
in particolare gli epitopi identificati
nella molecola del tiopentale sono rap-
presentati dai gruppi pentile ed etile Ketamina
attaccati all’anello pirimidinico (in posi- La ketamina è eccezionalmente respon-
zione 5) e dalla regione che contiene un sabile di reazioni allergiche in sala ope-
tio-gruppo in posizione 2 dell’anello ratoria, infatti nella letteratura europea
barbiturico. sono stati riportati solo otto casi di RA,
E’ stato ipotizzato che il tiopentale nell’arco di 20 anni di osservazione,
possa anche indurre la formazione di imputabili a tale molecola.
immunocomplessi (31). In particolare si Analogamente all’etomidate, la keta-
ritiene che reazioni minori come ortica- mina viene da alcuni Autori proposta
ria nella sede di inoculo del farmaco come farmaco alternativo nei soggetti a
(utilizzato per la prima volta nel pazien- rischio e consigliata da Fisher nel tratta-
te) possa rappresentare il risultato di mento del broncospasmo ribelle (28).
una microprecipitazione di immuno-
complessi circolanti costituiti da immu-
noglobuline di tipo IgM e IgG. Etomidate
La sensibilità dei tests cutanei verso il Raramente responsabile di gravi reazio-
tiopentale risulta attualmente discreta, ni anafilattiche intraoperatorie, l’etomi-
sebbene vengano proposte concentra- date determina prevalentemente la
zioni diverse a secondo degli Autori comparsa di manifestazioni cutaneo-
(12,32). mucose (28). E’ stato dimostrato che, a
La presenza di IgE specifiche è stata differenza degli altri anestetici, non fa
messa in evidenza anche attraverso l’u- aumentare in maniera significativa la
tilizzo di tests radioimmunologici. A pH concentrazione di istamina plasmatica.
elevato il legame del tiopentale con il
substrato solido espone all’esterno della
molecola ioni ammonio (che normal- Sedatici neurolettici (droperidolo)
mente sono internalizzati), per cui le IgE Le RA da sedativi neurolettici (droperi-
dirette verso gli ioni ammonio quater- dolo) sono eccezionali ed imputabili sia
nario nei pazienti allergici ai miorilas- ad un meccanismo patogenetico IgE-
santi possono legarsi a questi ioni mediato che ad un meccanismo istami-
ammonio presenti nella molecola del no-mediato da inibizione enzimatica;
barbiturico simulando la presenza di infatti il droperidolo si dimostra in
allergia anche verso il tiopentale (28). grado di inibire la istamino-N-metiltran-
sferasi, il principale enzima che catabo-
lizza l’istamina, determinando un suo
Propofol conseguente accumulo (28).
Il propofol, di più recente commercializ-
zazione, si è dimostrato anch'esso in
grado di causare RA intraoperatorie da Benzodiazepine
meccanismo patogenetico IgE-media- Le benzodiazepine sono anch’esse rara-
to(33), talvolta dovute non tanto al far- mente causa di RA intraoperatorie.
maco quanto al solvente Cremoforo EL. Alcune reazioni descritte in passato
77

erano legate alla presenza del cremofo- grave (39).


ro EL, utilizzato come solvente (28). Chirurghi, anestesisti-rianimatori, per-
sonale di sala operatoria e personale
sanitario in generale, che impiega quo-
Morfinici tidianamente guanti sterilizzati con
I morfinici sono molecole caratterizzate OET, è a maggior rischio di sensibilizza-
da una spiccata capacità di istaminolibe- zione.
razione aspecifica e quindi in grado di In letteratura sono stati descritti vari
indurre reazioni anafilattoidi; l'uso di tests per evidenziare la presenza di IgE
molecole meno istaminoliberatrici (es. speciiche verso OET (tests cutanei, RAST
fentanile al posto della morfina) ha ecc.), di attuale discutibile attendibilità.
notevolmente ridotto l'incidenza delle
RA, attualmente piuttosto sporadiche
(28). Sostituti colloidali del plasma
Tests radioimmunologici hanno consen- Gli studi epidemiologici più recenti
tito di evidenziare la presenza di IgE riportano una incidenza di RA molto
specifiche verso morfina e codeina, variabile, pari al 0,008-1% per i destra-
molecole peraltro cross-reattive. Sono ni, al 0,028-0,78% per le gelatine, con
stati inoltre identificati i principali una mortalità stimata attorno al 6%
determinanti antigenici della morfina, (40).
rappresentati dall’anello cicloesenile Nel caso dei destrani, probabili fattori di
con il gruppo idrossile in posizione 6 e rischio sembrano essere rappresentati
dal gruppo metilico adeso all’atomo di da atopia, malattie cardiovascolari e
azoto (35). malattie infiammatorie croniche (osteo-
La comune presenza di gruppi ammonio mieliti, artriti, infezioni urinarie e
quaternario rende ragione della sensibi- gastrointestinali).
lizzazione crociata riscontrata tra morfi- Nelle RA da destrani il meccanismo
na e miorilassanti (36). Tuttavia i pazien- patogenetico più probabile appare
ti allergici ai curarici non manifestano costitutito da una reazione da immuno-
reazioni allergiche alla morfina, in complessi con attivazione del comple-
quanto la morfina possiede un solo mento; non sono state finora mai iden-
gruppo di ammonio quaternario che la tificate IgE specifiche (41), pertanto i
rende incapace di legare a ponte due tests cutanei risultano scarsamente affi-
anticorpi IgE adesi alla superficie di dabili.
basofili e mastociti (36). Esiste la possibilità di prevenire le RA da
destrano mediante l’utilizzo di una tec-
nica di “inibizione aptenica” che consi-
Ossido di etilene ste essenzialmente nel praticare una
L’ossido di etilene (OET) è un gas utiliz- iniezione endovenosa di 20 ml di destra-
zato per la sterilizzazione di guanti, fili, no a basso peso molecolare prima della
materiale chirurgico metallico, sistemi perfusione del destrano (42).
di infusione, cateteri vescicali, membra- Nella RA da gelatine, il meccanismo
ne di emodialisi ecc. patogenetico è generalmente rappre-
Gravi RA da OET sono state segnalate in sentato da un rilascio aspecifico di ista-
corso di emodialisi, sebbene con una mina (40).
frequenza inferiore a 5 casi ogni
100.000 dializzati (37); il meccanismo
patogenetico è frequentemente di tipo Lattice di gomma
IgE-mediato (38). L’allergia al lattice di gomma si rende
L’atopia sembra rappresentare un fatto- attualmente responsabile di circa il 20%
re di rischio che comporta una accre- delle reazioni anafilattiche intraopera-
sciuta sensibilità e sintomatologia più torie (8)
78

L’incremento di tale allergia registrato rettali molto frequenti (46).


negli ultimi decenni appare legato ad Nei pazienti con spina bifida, ulteriori
un effetto cumulativo svolto da molte- fattori di rischio sono costituiti dalla
plici fattori: l'aumentato utilizzo di presenza di terreno atopico, di asma e
guanti e condom per la prevenzione di ripetuti interventi chirurgici.
delle malattie virali, una migliore cono- Più numerose sono le procedure chirur-
scenza del problema e disponibilità di giche, maggiore è la probabilità di svi-
mezzi diagnostici, il possibile aumento luppare una allergia al lattice (47); in
del contenuto di proteine allergeniche particolare ogni operazione aumenta il
nei prodotti completati (come conse- rischio di un fattore di 2 (48) e si somma
guenza di procedure di manifatturazio- ad ogni procedura successiva.
ne più accellerate), nonchè il ruolo adiu- Possono essere a rischio anche bambini
vante svolto sulla sensibilizzazione affetti da altre patologie (estrofia della
allergica da parte di endotossina conta- vescica, paralisi cerebrale, sindrome di
minante i guanti (43). Dandy-Walker) che richiedono frequen-
Dal punto di vista patogenetico, l’aller- ti interventi chirurgici (49).
gia al lattice è legata ad una reazione di Casi isolati di allergia al lattice possono
ipersensibilità di tipo immediato (IgE- anche verificarsi in pazienti con shunt
mediato), diretta verso componenti pro- ventricolo-peritoneali in assenza di
teiche presenti nei materiali in lattice, spina bifida, con anomalie cloacali o
in particolare nei guanti. estrofia vescicale; in questi soggetti non
Il lattice di gomma è costituito da una sono dimostrabili chiari fattori di
miscela di sostanze tra cui un 2-3% di rischio, l'unico denominatore comune è
proteine con peso molecolare compreso costituito da interventi chirurgici fre-
tra 2 e 200 kD; è stata recentemente quenti e in età precoce.
identificata la struttura molecolare di Altre importanti categorie a rischio
alcuni dei principali allergeni (44). sono rappresentate dagli operatori sani-
Tra le molteplici manifestazioni cliniche tari e dai lavoratori delle industrie delle
da allergia al lattice di gomma, l’anafi- gomme (50).
lassi inraoperatoria è attribuibile alla La diagnosi di allergia al lattice di
immissione parenterale di allergene in gomma si avvale di tests in vivo (tests
corso di interventi chirurgici da parte cutanei e d'organo) e in vitro (RAST,
dei guanti o di altri strumenti di CAP System, Elisa).
gomma, in particolare tubi e cateteri. I prick tests possono essere eseguiti con
Le elevate concentrazioni di particelle estratti commerciali (attualmente sono
aerodisperse di lattice riscontrate in disponibili estratti standardizzati sia in
alcuni ambienti ospedalieri confermano Europa che in America) o con estratti
l'importanza della sensibilizzazione estemporanei di lattice, opportunamen-
anche per via aerea (45) e rendono te diluiti.
conto delle reazioni allergiche di tipo Moneret-Vautrin ha studiato la più
respiratorio (oculorinite ed asma) che ampia casistica di operatori sanitari (907
possono colpire i pazienti allergici al lat- soggetti), evidenziando una sensibilità
tice nel momento stesso in cui vengono del prick test del 99%, una specificità
portati in sala operatoria. del 100%, un valore predittivo positivo
La principale categoria a rischio è rap- dell'80% e un valore predittivo negati-
presentata dai bambini affetti da spina vo del 100% (27).
bifida e malformazioni della sfera uro- La sensibilità del RAST è in linea gene-
genitale (dove la percentuale di sensibi- rale minore rispetto a quella dei tests
lizzazione raggiunge dati allarmanti cutanei, con una sensibilità che varia tra
fino al 67%), costretti fin dalla nascita il 23% e l'83% (51-53), in relazione alla
ad interventi chirurgici ripetuti, nonchè diversa metodica, alla selezione dei
cateterizzazioni vescicali ed evacuazioni pazienti e ai criteri adottati per stabilire
79

la positività del test; sono stati peraltro Nel 1991 la FDA ha emesso una serie di
segnalati risultati sierologici negativi in direttive per l'individuazione e la salva-
pazienti con anafilassi intraoperatoria guardia dei pazienti a rischio per aller-
da lattice (53). gia da lattice.
L'unica misura che può consentire la Data la gravità del problema, gli Organi
prevenzione di gravi reazioni allergiche Ufficiali americani di Allergologia ed
da lattice di gomma è costituita dall'evi- Immunologia Clinica, hanno provveduto
tare il contatto con qualunque tipo di ad emettere le linee guida per la pre-
materiali in lattice; questo può non venzione di queste reazioni (58,59); a
essere sempre possibile, data l'ubiquita- queste si sono aggiunte altre raccoman-
rietà di tale allergene. Si calcola che i dazioni da parte di Autori impegnati
prodotti di consumo contenenti lattice nella prevenzione dell'allergia al lattice
siano circa 40.000, in molti dei quali, (60). Di seguito vengono elencate le più
frequentemente di uso ospedaliero, non significative:
ne è indicata la presenza (54). 1) Una anamnesi approfondita verso
I guanti in lattice possono essere sosti- l'individuazione di una possibile allergia
tuiti da guanti costituiti da polimeri sin- al lattice deve diventare routinaria da
tetici o elastomeri (come isoprene, neo- parte di ogni medico.
prene, stirene-butadiene ecc.) o da altro 2) I pazienti che rientrano nei gruppi ad
materiale (come silicone, vinile ecc.); si alto rischio dovrebbero essere indivi-
tratta comunque di soluzioni più costo- duati e diagnosticati, soprattutto prima
se che non garantiscono, a differenza di pratiche medico-chirurgiche che com-
del lattice, la completa protezione da portino l'esposizione al lattice.
malattie virali (55). 3) I pazienti con spina bifida dovrebbe-
La maggior parte delle reazioni è in ro evitare l'esposizione al lattice, fin
relazione all'utilizzo di guanti, tuttavia dalla nascita.
sono stati chiamati in causa anche cate- 4) Le Strutture Sanitarie dovrebbero
teri, porzioni in lattice di tubi endove- essere preparate ad individuare e tratta-
nosi, tappi di flaconi multiuso ecc. (43). re i pazienti allergici al lattice, median-
Alcuni Centri americani hanno allestito te appropriati protocolli per la cui rea-
spazi "latex-free" per interventi chirur- lizzazione è indispensabile una coope-
gici ed odontoiatrici; altri ritengono suf- razione tra diverse figure specialistiche.
ficiente effettuare l'intervento, in 6) La FDA dovrebbe stabilire linee guida
assenza di materiale in lattice, il primo per la produzione di materiale di uso
giorno della settimana, in cui si registra- ospedaliero.
no i più bassi livelli di dispersione aerea
dell'allergene.
Poichè si possono verificare esposizioni Bibliografia
accidentali anche nelle migliori circo-
stanze, alcuni Autori propongono, ana- 1) Birnbaum J, Porri F, Pradal M, Charpin
logamente alla prevenzione delle rea- D, Vervloet D. Allergy during anaesthe-
zioni da mezzo di contrasto, una preme- sia. Clin Exp Allergy 1994;24:915-21.
dicazione prima di interventi chirurgici 2) Fisher MM, Baldo BA. The incidence
o odontoiatrici (56). Questo tipo di and clinical features of anaphylactic
approccio riduce la severità della mani- reactions during anaesthesia in
festazione clinica, ma non previene la Australia. Ann Fr Anesth Réanim
comparsa di reazioni allergiche IgE- 1993;12:97-104.
mediate (57). 3) Laxenaire MC. Drugs and other
Sono stati infatti descritti casi di anafi- agents involved in anaphylactic shock
lassi intraoperatoria, nonostante fosse- occuring during anaesthesia. A French
ro state apparentemente adottare tutte multicenter epidemiological inquiry.
le norme di prevenzione (56,57). Ann Fr Anesth Réanim 1993;12:91-96.
80

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83

"SIMILIA SIMILIBUS":
omeopatia e scienza a confronto

Paolo Bellavite, Giuseppe Andrioli, Sabrina Lussignoli, Riccardo Ortolani,


Simone Bertani* Anita Conforti*.

Dipartimenti di Scienze Morfologico-Biomediche e di Medicina e Sanità


Pubblica, Università di Verona

Introduzione te a scopo preventivo). A parte l'ovvio


interesse storico che sta nel ritrovare le
Se si chiedesse ad un medico omeopata antiche origini di un sistema di pensie-
cos'é il “principio di similitudine", egli ro, la ricerca di collegamenti tra la
direbbe facilmente che é una legge forma tradizionale del simile e le forme
fondamentale dell'omeopatia, senza più moderne ha una rilevanza attuale
saperne però fornire spiegazioni scien- perché anche oggi, in un'era super-tec-
tificamente documentate. D'altra nologica, assistiamo ad un'inattesa
parte, se lo si chiedesse ad un ricercato- rinascita e diffusione, in tutti i paesi più
re, che lavora in campo medico-scienti- progrediti, dell'uso tradizionale di que-
ficico a livello universitario, la risposta sto principio, cioé di quella discussa
sarebbe probabilmente che non ne ha branca della medicina non convenzio-
mai sentito parlare, o che si tratta di nale che va sotto il nome di omeopatia.
una vecchia assurdità1. Ecco allora che
é necessario affrontare la questione in
modo da evitare di cadere nei due Come é noto, l'applicazione tradiziona-
estremismi, che ormai suonano più le del simile secondo le teorie omeopa-
come il segno di una scarsa informazio- tiche raccomanda anche l'uso di dosi
ne che come la convinta difesa di un basse e di alte diluizioni (cosiddette
sistema di pensiero. "alte potenze") dei rimedi. Questo é un
Il "principio di similitudine", anche aspetto ulteriore ed ancora altamente
noto come "principio dei simili" o sem- controverso di questo sistema terapeu-
plicemente "il simile", costituisce un tico, ma qui eviteremo di affrontare
interessante esempio di come un'idea l'argomento delle dosi ultra-diluite dei
basilare atta ad orientare le scelte tera- farmaci, che richiede una trattazione a
peutiche possa "affiorare" nella storia parte in quanto tocca problemi come la
della medicina in diversi paesi ed in fisica dell'acqua, l'elettromagnetismo,
diversi contesti culturali. Nella sua la teoria del caos ed in generale i modi
forma più tradizionale, tale principio di comunicazione biofisica (Bellavite
afferma che quando una sostanza é and Signorini, 1995; Bellavite; Bastide,
capace di indurre una serie di sintomi in 1998; Del Giudice and Preparata, 1998). In
un organismo sano, essa sarebbe anche ogni caso, é importante notare che sareb-
in grado, a certe condizioni, di curare be un errore identificare l'omeopatia con
quegli stessi sintomi se applicata a
basse dose ("similia similibus curan- -------------------------------------
tur"). Nelle sue versioni più scientifica- 1 La Società Italiana di Medicina Interna in un suo
mente sviluppate, l'utilizzo del "simile" documento sulle "medicine alternative" del 1∞
in ambito medico si collega alle prati- marzo 2000 ha definito l'omeopatia "residuo di
che della vaccinazione (prevalentemen- epoche mediche passate".
84

l'uso delle dosi infinitesimali: non tutti i 1888n.i.). Egli poi venne in contatto con lo
farmaci omeopatici, anzi la minor parte di psichiatra R. Arndt ed insieme essi elabo-
quelli venduti in farmacia, sono in dosi rarono un principio che più tardi venne
inferiori al limite stabilito dalla costante conosciuto come "legge di Arndt-Schlz",
di Avogadro. L'omeopatia si fonda sul che dichiarava che deboli stimoli accelera-
principio di similitudine e consiste in un no modestamente l'attività vitale, uno sti-
metodo che consente la sua applicazione molo di intensità media la incrementa,
nel trattamento delle malattie. Se questo uno forte la deprime e uno molto forte la
principio, propriamente interpretato, arresta (Martius, 1923n.i.).
fosse falso, l'intera struttura dell'omeopa- Simili osservazioni furono riportate da
tia automaticamente crollerebbe e non ci molti altri autori negli anni '20 e dalle
sarebbe molto da dire di più. Quindi é loro osservazioni si può concludere che il
logico che si debba dirigere maggiore fenomeno di effetti inversi, o bifasici, a
attenzione a questo punto-chiave. seconda della dose di una stessa sostanza
Anche se degli accenni alla possibilità di era già ben conosciuto prima ancora del-
scegliere i farmaci sulla base di rudimen- l'era della medicina molecolare (Boyd,
tali forme di "similitudine" sono presenti 1936; Oberbaum and Cambar, 1994). Il
in opere di autori antichi (Ippocrate, manifestarsi di due opposti effetti (sia sti-
Paracelso ed altri), la prima enunciazione molatorio che inibitorio) da parte di una
organica del principio dei simili si ha con stessa sostanza quando sia usata a dosi
C.F.S. Hahnemann nel 1796 (Hahnemann, differenti o per periodi di tempo diversi é
1796 n.i.)2. stato descritto in vari modelli sperimenta-
Uno imita la natura, che talvolta guarisce li ed é stato chiamato "hormoligosis" o
le malattie croniche aggiungendo un'al- "ormesi", anche se questo termine oggi
tra malattia, e quindi impiega nella non é molto usato (Stebbing, 1982; Furst,
malattia (preferibilmente cronica) quel 1987; Calabrese et al., 1987; Oberbaum
farmaco che si trova nella posizione di and Cambar, 1994).
poter eccitare un'altra malattia artificiale Negli anni '50 e '60 si deve citare il lavoro
più simile possibile a quella naturale, che di Reckeweg ed in generale della scuola
sarà guarita: similia similibus. omotossicologica tedesca (Reckeweg,
Sono passati circa 200 anni dall'originale 1981; Bianchi, 1987; 1990).
interpretazione del principio di similitudi- L'omotossicologia rappresenta quella
ne da parte di Hahnemann. Durante que- branca della omeopatia che ha cercato e
sto periodo, la medicina ha subito un'evo- cerca di collegare scientificamente l'o-
luzione senza precedenti ed anche le teo- meopatia alle conoscenze biochimiche e
rie e le farmacopee omeopatiche sono
state oggetto di indagini di tipo scientifi- --------------------------------------------
co anche se, bisogna dirlo sin dall'inizio,
con notevole lentezza e ritardo rispetto a 2 E' opportuno segnalare che questo lavoro di
quanto si é verificato in campo conven- indagine storica e scientifica sul "simile" ha
zionale. richiesto di attingere a letteratura specialistica
I primi tentativi di indagare il principio di spesso (ma non sempre) costituita da riviste prive
similitudine su basi sperimentali possono di un comitato di referees e non inserite nel
essere fatti risalire alle esperienze di H. "Science Citation Index". Abbiamo comunque
Schulz, che pubblicò una serie di articoli ritenuto che tali lavori fossero meritevoli di esse-
che prendevano in considerazione l'azio- re riportati, soprattutto a documentazione della
ne di vari tipi di veleni (iodio, bromo, clo- ricerca, spesso faticosa e "pionieristica", che è
ruro di mercurio, acido arsenioso, ecc.) sul stata svolta in questo campo e che è per lo più
lievito, mostrando che quasi tutti questi sconosciuta o ignorata. In ogni caso, per facilita-
tossici avevano un certo effetto stimolan- re il lettore, questo tipo di letteratura è citata
te sul metabolismo del lievito quando for- con l'aggiunta di un apposito simbolo "n.i."
niti in bassa dose (Schulz, 1877 n.i.; Schulz, (=non indicizzata)
85

terapeutiche della medicina moderna. nali recenti risultati. Resoconti più detta-
Essa vede la malattia come uno stato di gliati sono stati riportati altrove (Bellavite
intossicazione dovuto all'incapacità del and Signorini, 1995; Bellavite, 1998b). Qui
sistema immunitario ("sistema della gran- ci limiteremo a trattare più approfondita-
de difesa") di far fronte alle aggressioni mente l'argomento della regolazione del-
endogene ed esogene. La parola omotos- l'infiammazione e gli esperimenti connes-
sicologia deriva dal concetto di "omotos- si al problema dell'allergia.
sina", che sarebbe qualsiasi molecola,
endogena o esogena, capace di provocare
danno biologico. Secondo la concentra-
zione omotossicologica, analizzando i Studio sperimentale del principio di
processi riscontrabili nelle malattie si pos- similitudine nell'infiammazione
sono distinguere sei fasi fondamentali ed e nell'allergia
in un certo senso progressive: "escrezio-
ne", "reazione", "deposito", "impregna- I meccanismi del principio di similitudine
zione", "degenerazione", "fasi neoplasti- ed anche degli effetti delle alte diluizioni
che". Sarebbe quindi compito del medico, di antigeni o di altri mediatori dell'in-
una volta rimosse le possibili cause che fiammazione sono stati studiati in molti
stanno all'origine della malattia, cercare modelli sperimentali che coinvolgono l'al-
di far compiere all'organismo del pazien- lergia e/o l'infiammazione acuta, che del-
te un percorso "a ritroso" attraverso le l'allergia é un importante meccanismo.
varie fasi, utilizzando farmaci biologici Tali modelli riguardano sia le cellule in
(sia omeopatici che fitoterapici ed orga- vitro che gli animali per arrivare alle
noterapici) e non farmaci inibitori enzi- prove cliniche sull'uomo. Si tratta di espe-
matici. rimenti pubblicati in buona parte (anche
L'interesse per delle spiegazioni scientifi- se non esclusivamente) su riviste specializ-
che dei fenomeni paradossali descritti zate del settore o su Atti di congressi e ciò
dagli omeopatici non si é mai spento. Nel spiega in parte il fatto che essi siano nor-
1960 Townsend e Luckey esaminarono il malmente ignorati dalla letteratura bio-
campo della farmacologia della medicina medica contemporanea. Allo stesso
classica per evidenziare esempi di effetti tempo, é chiaro che un recepimento
che potessero corrispondere al concetto di generale di risultati spesso paradossali se
"ormesi" e pubblicarono una lista di 100 non proprio "incredibili" (Pool, 1988)
sostanze note per essere in grado di pro- necessiterebbe di maggior numero di
vocare inibizione ad alte concentrazioni e prove, eseguite da centri di ricerca indi-
stimolazione a basse concentrazioni. In pendenti.
generale, gli effetti descritti ricadevano
tutti in tre categorie: quella che coinvol-
geva la risposta muscolare, quella riguar- Studi in vitro
dante la respirazione e quella riguardante
la trasmissione dell'impulso nervoso Uno dei passaggi chiave dell'ipersensibi-
(Townsend and Lyckey, 1960). Il fenomeno lità immediata é l'attivazione dei basofi-
dell'inversione degli effetti di piccole dosi li/mastcellule, scatenata dal legame con
di sostanze tossiche é stato posto in rela- gli anticorpi IgE che sono legati ai recet-
zione all'omeopatia anche in lavori più tori di alta affinità a seguito della sensibi-
recenti del nostro gruppo e di altri lizzazione. L'attivazione scatta per opera
(Bellavite et al., 1997 a e 1997b; Eskinazi, di allergeni specifici ma anche per il lega-
1999). me di anticorpi contro le catene pesanti
Una rassegna di tale letteratura va oltre delle IgE (anti-IgE) e coinvolge cambia-
gli scopi di questo articolo, sicché noi qui menti nei flussi ionici di membrana e par-
riferiremo solamente alcuni degli studi ticolarmente del calcio ione, cambiamenti
più significativi e alcuni dei nostri perso- nella polarità elettrica della membrana
86

cellulare ed altri meccanismi che portano CD26, CD33, CD40, CD45 e CD63.
infine all'esocitosi e al rilascio di mediato- Quest'ultimo é particolarmente interes-
ri. Come é noto, uno dei principali media- sante perché é espresso sui granuli cito-
tori é l'istamina, che é prodotta per decar- plasmatici e viene espresso sulla membra-
bossilazione dell'istidina, immagazzinata na esterna dopo l'attivazione, potendo
nei granuli dei basofili e delle mastcellule quindi essere usato come marker dello
e rilasciata in pochi secondi dopo l'attiva- stato funzionale della cellula ed anche ex
zione. vivo nella diagnostica allergologica
Negli studi di cui si riferirà, sono stati (Sainte Laudy et al., 1994).
impiegati i seguenti metodi. Alla fine Uno studio multicentrico guidato da J.
degli anni '80, quando furono pubblicati i Benveniste, condotto in collaborazione
primi studi che sollevarono una notevole con altri quattro laboratori, ha poi ripor-
controversia internazionale (Davenas et tato che i basofili umani vanno incontro
al., 1988; Maddox et al., 1988), esistevano alla "degranulazione" (=metacromasia)
due metodi per valutare la reattività dei non solo con dosi usuali di anticorpi anti-
basofili: il test di rilascio di istamina, che IgE (10-3 mg/ml), ma anche con diluizioni
misura l'istamina liberata dai basofili atti- altissime (fino a 10-60 o 10-120 in differenti
vati nell'ambiente extrtacellulare, ed il esperimenti)3.
test di "degranulazione" dei basofili, che Oltre che anti-IgE sono state usate con
studia cambiamenti della colorazione dei risultati positivi anche dosi infinitesimali
granuli in presenza di coloranti quali il blu di sostanze che già si conosce avere un
di toluidina o l'alcian blu (metacromasia). effetto stimolatore a dosi ponderali, quali
In pratica, si contano al microscopio le cel- ionofori per il calcio, fosfolipasi A2. La
lule che non assumono il colorante specificità d'azione era comprovata dal
("degranulate") rispetto al numero totale mancato effetto di altre sostanze ultra-
di basofili (Benveniste, 1981). diluite come anticorpi anti IgG (infatti i
Quest'ultimo test é chiamato di "degra- basofili sono attivati da anti-IgE solamen-
nulazione”, ma in modo non corretto in te) e fosfolipasi C, la quale ha diversa spe-
quanto la metacromasia può avvenire in cificità biochimica sulle membrane
assenza di vera e propria degranulazione, (Davenas et al., 1988). Le curve dose rispo-
a dosi di attivatore molto inferiori alla sta mostravano, al decrescere della dose,
soglia necessaria per far scattare la degra- prima una scomparsa della attività, poi
nulazione (Beauvais, 1991). La metacro- una ricomparsa e poi vari picchi di attività
masia probabilmente riflette cambiamen- ed inattività alternantisi fino a diluizioni
ti biochimici (scambio di cationi) che alte- altissime, corrispondenti a concentrazioni
rano l'interazione dei coloranti basici con di anticorpo praticamente nulle.
i proteoglicani del granulo. Benché si Viene inoltre riportato che per avere la
possa stabilire facilmente una correlazio- massima attività nelle diluizioni infinitesi-
ne tra i due metodi usando stimoli forti, mali era necessario che il processo di dilui-
questo non é il caso se si usano stimoli zione fosse accompagnato da forte agita-
deboli o dosi molto basse di agonisti: l'at- zione (10 sec. con vortex) e che la attività
tivazione dei basofili senza una vera stimolante delle soluzioni diluite di anti-
degranulazione, cioé senza rilascio di ista- corpo permaneva anche dopo ultrafiltra-
mina é stata osservata in molte circostan- zione attraverso membrane con pori infe-
ze da diversi gruppi (Beauvais, et al., 1991; riori alle dimensioni di 10kDa, che avreb-
Knol et al., 1992). Oggi si dispone di un bero dovuto trattenere l'anticorpo.
altro valido metodo per valutare l'attiva-
zione dei basofili, costituito dalla citome- Il lavoro del gruppo di Benveniste, pubbli-
tria a flusso (Gane et al., 1993). Il basofilo cato dalla autorevole rivista scientifica
esprime molte proteine sulla sua membra- Nature, ha avuto molta risonanza come la
na: molecole di adesione, recettori ad alta presunta dimostrazione della "memoria
affinità per le IgE, per le IgG aggregate, dell'acqua", ma é stato fortemente criti-
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cato sia per considerazioni teoriche (la che possono influenzarlo, sia alla particolare
"incredibilità" dei dati) che per la difficile metodologia che si basa su valutazioni semi-
ripetibilità dei risultati e insufficienze quantitative eseguite al microscopio, ma non
metodologiche (una specie di ispezione orga- é accettabile che un gruppo formato da tre
nizzata dalla rivista Nature nel laboratorio di inesperti della materia pretenda di demolire
Benveniste) (Maddox et al., 1988; Pool, 1988; in una settimana il lavoro di oltre due anni di
Lasters and Bardiaux, 1988). un laboratorio che é rinomato in tutto il
In seguito, il gruppo di Benveniste ha ripetuto mondo per i suoi studi sulle mast-cellule.
le prove secondo metodologie più attendibili I dati riportati nel citato lavoro su Nature sono
e valutazioni più complete eseguite da esper- criticabili sotto alcuni aspetti di tipo procedu-
ti statistici, ottenendo conferma dell'esistenza rale, ma qualsiasi filone della ricerca scientifica
di un effetto di alte diluizioni, sebbene non ha avuto all'inizio problemi di tipo metodolo-
cosÏ eclatante come nel primo lavoro pubbli- gico ed anche interpretativo. Secondo
cato su Nature (Benveniste, 1991; Benveniste Poitevin, uno degli autori che sin dall'inizio
et al. 1991a; Benveniste et al., 1991b ). partecipò alle ricerche di Benveniste, una
In particolare, in questa serie di lavori viene diretta attivazione da alte diluizioni di anti-IgE
riferito che il risultato di attivazione dei baso- fu osservata come un fenomeno "genuino" in
fili con alte diluizioni si ottiene in solo il 39% molti esperimenti, ma ha sempre presentato
degli esperimenti e che non tutti i tecnici che una difficile riproducibilità per le grandi diffe-
erano addetti all'esecuzione degli esperimen- renze nei campioni di sangue esaminati
ti erano ugualmente capaci di ottenere il risul- (soprattutto a seconda dello stato di sensibilità
tato della attivazione dei basofili. del donatore) e per le grandi differenze nei
Un gruppo olandese ha riferito di non essere risultati ottenuti da uno sperimentatore ad un
riuscito a riprodurre l'effetto di alte diluizioni altro (trattandosi nei primi studi di una tecni-
di IgE (Ovelgonne et al., 1992). ca di osservazione e di conta al microscopio)
In tale studio non fu possibile dimostrare alcu- (Poitevin, 1998n.i.).
na azione di alte diluizioni di anticorpi anti-IgE Alcune ricerche tipicamente "omeopatiche"
sulle mastcellule e gli autori (uno dei quali (nel senso che furono eseguite utilizzando far-
aveva appreso la tecnica nel laboratorio di maci omeopatici e pubblicate su letteratura
Benveniste) concludono che si tratta di un del settore) furono eseguite iniziando nel
modello difficilmente riproducibile. Risultati 1981 da due gruppi di ricercatori francesi
simili sono stati riferiti anche da un altro grup- (Sainte-Laudy con Belon e Poitevin con Aubin).
po (Hirst et al., 1993). Tuttavia, secondo La scelta delle medicine da testare (Apis melli-
Benveniste questi studi che apparentemente fica e Lung Histaminum) (4) fu basata in parte
hanno sconfessato i suoi risultati erano sog- sul loro frequente uso nel trattamento di sin-
getti ad alcuni errori metodologici e statistici dromi allergiche (Granata, 1989; Boucinhas et
(Benveniste, 1994a). La questione non é quin- al., 1990 n.i.) ed in parte sulle note proprietà di
di ancora chiusa sul piano sperimentale, come alcune loro componenti molecolari (rispettiva-
anche attestano altri autori che si sono cimen- mente mellitina e istamina) di attivare i baso-
tati in questo tipo di studi (Wiegant, 1994). fili o avere effetti feed-back regolatori su
E' chiaro che questo tipo di esperimenti ha
--------------------------------------

------------------------------------------------ 4 Apis mellifica é un estratto totale di ape, che


contiene quindi sicuramente il veleno d'ape più
3 Come é noto, una diluizione superiore a circa molte altre scomponenti dell'animale; Lung
1023 supera il numero di Avogadro e quindi ha histaminum é una medicina omeopatica prepa-
pochissime probabilità di contenere una sola rata con un estratto di polmone di cavia in cui
molecola per litro della sostanza originale. é stato indotto uno shock anafilattico.
problemi di riproducibilità, dovuti sia alla queste cellule.
ignoranza delle basi fisiche del fenomeno e Questi studi sono basati sull'ipotesi che
quindi dei fattori ambientali e sperimentali tali sostanze, anche preparate in diluizio-
88

ni omeopatiche, siano in grado di regola- mento detto "pseudosinusoidale". Apis


re i basofili attivati con un agente attivo causò significativa inibizione dell'attiva-
in dosi ponderali. In questo senso, differi- zione dei basofili alle diluizioni 8C, 9C e
scono notevolmente dallo schema speri- 10C quando i basofili erano attivati con
mentale descritto a proposito della attiva- alte e basse dosi di anti-IgE, mentre causò
zione dei basofili da alte diluizioni di anti- significativa inibizione alle diluizioni 5C,
IgE. 7C, 13C e 20C solo quando i basofili erano
Le prime pubblicazioni dell'effetto di alte attivati con basse dosi di anti-IgE. Con
diluizioni sui basofili (Poitevin et al., 1985 Lung histaminum, furono osservate inibi-
n.i.; Poitevin et al., 1986) riportarono che zioni significative alle diluizioni attorno
la degranulazione in vitro indotta da vari alla 5C ed attorno alla 15C (dalla 12C alla
allergeni (polveri domestiche, acari) era 18C).
inibita più del 50% da alte diluizioni di Su basofili attivati con piccole dosi di anti-
veleno d'ape (Apis mellifica 9C e 15C), IgE, Apis 10C e Lung histaminum 18C cau-
mentre basse diluizioni (5C) avevano un sarono inibizioni attorno al 100%. Questi
effetto attivante (+20%). Gli effetti erano risultati furono replicati ulteriormente nel
statisticamente significativi. Questo effet- 1991, dopo che era stata sollevata tutta la
to é davvero notevole dato che sia l'ista- questione della "memoria dell'acqua" (v.
mina che il veleno di ape, quando liberati sopra) (Benveniste et al., 1991). Secondo
in un tessuto a dosi normali, hanno pote- gli autori, l'effetto inibitorio di farmaci
re pro-infiammatorio e proprietà irritanti. contenenti istamina era correlato alla
Perciò questo esperimento illustra chiara- nota azione di feed-back che l'istamina
mente l'applicazione del principio di simi- stessa esercita sui basofili (recettori H2).
litudine in un modello sperimentale: una Per quanto riguarda l'Apis, poiché gli
sostanza che é conosciuta come stimolan- effetti osservati sembravano dipendere
te del processo infiammatorio alle dosi dalla mellitina (componente principale
convenzionali, é in grado, a dosi diverse, del veleno d'ape), gli autori hanno sugge-
di inibire la cellula responsabile di molti rito un possibile blocco della attività della
fenomeni del processo infiammatorio fosfolipasi A2.
acuto. L'inibizione della "degranulazione" dei
Un altro gruppo ha cercato di ripetere le basofili é stata poi ottenuta dal gruppo di
stesse prove, ma senza successo (Murietta Belon/Sainte-Laudy anche con alte dilui-
et al., 1985). Gli autori del primo studio zioni/dinamizzazioni non più di rimedi
riferiscono che lo stesso protocollo fu ese- omeopatici, ma di istamina pura.
guito da un terzo laboratorio indipenden- Conoscendo la concentrazione iniziale, in
te, su richiesta dell'Accademia Francese di tal caso si può determinare anche la con-
Medicina e che in tal caso tutte e tre le centrazione teorica molare nelle diluizio-
diluizioni di Apis mellifica (5C, 9C, 15C) ni progressive. In una prima serie di espe-
ebbero un effetto inibitore statisticamen- rimenti, si riferisce di due picchi di inibi-
te significativo (Poitevin, 1998n.i.). zione corrispondenti alle diluizioni di ista-
Per esplorare più a fondo la questione, mina corrispondenti a concentrazioni teo-
Poitevin, con l'appoggio dell'equipe di riche tra 10-10 e 10-17 M e tra 10-30 e 10-38 M
Benveniste (che a quel tempo lavorava (Cherruault et al., 1989). Tutti gli esperi-
ancora presso l'INSERM U200 a Parigi) menti erano eseguiti in cieco, nel senso
condusse un'ulteriore serie di esperimenti che lo sperimentatore non sapeva con
"in cieco", con diluizioni di Apis mellifica quale diluizione stava lavorando. Un con-
e Lung histaminum da 1C a 15C testate su trollo era fatto con diluizioni di istidina
basofili attivati con anti-IgE (Poitevin, et (precursore carbossilato dell'istamina),
al.,1988).Esaminando il rapporto dose che si sono dimostrate inefficaci, riducen-
effetto dei rimedi omeopatici, si osserva do le possibilità che si tratti di artefatti.
una alternanza di inibizione, inattività e Il gruppo di Sainte-Laudy e Belon ha
stimolazione, che determinava un anda- riportato altri dati a conferma del fatto
89

che alte diluizioni di istamina (cloruro di deve valutare se le cellule sono chiare o
istamina puro) inibiscono significativa- scure dopo la colorazione). Con quest'ulti-
mente la degranulazione dei basofili (sen- mo metodo é stato dimostrato che l'atti-
sibilizzati con anticorpi IgE verso il derma- vazione dei basofili da parte di anti-IgE,
tofagoide) indotta in vitro da estratti di vista come aumentata espressione di
dermatofagoide. Su una serie di sedici CD63, é bloccata sia da dosi tra 10-2 e 10-4M
diluizioni centesimali progressive (da 5C a (dosi "convenzionali"), che da dosi (teori-
20C), gli autori hanno osservato attività che) 10-22 e 10-34M (Sainte Laudy and Belon,
inibitoria dell'istamina in diluizioni attor- 1996). Lo stesso risultato é stato confer-
no alla 7C e alla 18C. L'aggiunta di dosi mato da uno studio multicentrico (in cui,
farmacologiche di cimetidina (antagoni- conviene notare, si sono evidenziate note-
sta dei recettori H2 per l'istamina) aboliva voli differenze nei dati ottenuti in diversi
l'effetto di tutte le diluizioni attive. laboratori) (Belon et al., 1999).
L'aggiunta dell'enzima istaminasi (che L'inibizione esercitata da altissime dilui-
distrugge l'istamina) inibiva l'effetto di zioni di istamina (10-30 - 10-34M) é abolita
dosi ponderali (6C e 7C) ma non inibiva dalla cimetidina, antagonista dei recettori
l'effetto di alte diluizioni (18C), indicando per l'istamina, così confermando i prece-
che quest'ultimo non é dovuto alla mole- denti dati dello stesso gruppo di ricerca
cola istamina ma ad altri meccanismi. Gli (Sainte-Laudy and Belon, 1997).
autori quindi propendono per un influsso In lavori che risalgono ormai a parecchi
del solvente (acqua) sui recettori H2 nella anni orsono sono stati testati per il loro
azione delle alte diluizioni, anche se effetto in vitro sui linfociti alcuni farmaci
ammettono che "é paradossale pensare in omeopatici in medie diluizioni.
termini di biologia molecolare quando Particolarmente interessanti appaiono
teoricamente non vi sono molecole del- due lavori che riportano l'effetto di
l'effettore in alcune delle diluizioni attive Phytolacca sulla blastizzazione linfocitaria
testate" (Sainte-Laudy et al., 1991). misurata con l'incorporazione di 3H-timi-
Più recentemente, lo stesso gruppo ha dina (Colas et al., 1975 n.i.; Bildet et al,
pubblicato un lavoro eseguito "in cieco" e 1981 n.i.). La fitolacca contiene una glico-
con rigorosa analisi statistica di sei esperi- proteina, il Pokeweed mitogeno, cono-
menti indipendenti con 16 misurazioni sciuto per indurre la trasformazione linfo-
per esperimento in cui dimostrano che la blastica in coltura dei linfociti B.
attivazione dei basofili umani da parte di Phytolacca é anche utilizzata da molto
IgE é inibita fortemente e significativa- tempo (prima che ne fosse conosciuta l'a-
mente (p<0.001) da diluizioni di istamina zione immunologica in vitro) empirica-
(Sainte-Laudy and Belon, 1993). In queste mente in omeopatia in numerose affezio-
sperimentazioni sono state ottenute inibi- ni comportanti adenopatie, come ad
zioni della "degranulazione" dei basofili esempio la mononucleosi infettiva e la
con concentrazioni teoriche di istamina di patologia virale in otorinolaringoiatria
10-16, 10-18, 10-20, 10-22 e 10-36M. (Mossinger, 1973 n.i., Poitevin, 1988).
Poiché i risultati ottenuti con il test di Su linfociti a riposo diluizioni 5C, 7C e 15C
"degranulazione" non sono mai stati di Phytolacca non hanno nessun effetto
replicati con il test del rilascio di istamina mitogeno, ma su linfociti stimolati con
in vitro (essendo questo dovuto probabil- dosi ponderali di fitoemagglutinina eser-
mente alle diverse sensibilità dei due citano un effetto inibitorio sulla mitosi dal
metodi rispetto ai diversi stadi della atti- 28 al 73% (massimo effetto la 15C in un
vazione del basofilo), é stato importante lavoro eseguito con linfociti di coniglio
replicare le prove usando un test differen- (Colas et al., 1975 n.i.), la 7C in un altro
te, quello della citometria a flusso. Tale lavoro eseguito con linfociti (Bildet et al.,
test ha il vantaggio di essere obiettivo, 1981 n.i.). In queste sperimentazioni
cioé indipendente dal giudizio dell'osser- ancora una volta risaltano i concetti di
vatore (che nel test di degranulazione tropismo biologico (una soluzione ultra
90

diluita ha una attività che si indirizza sullo nemente usate nella ricerca convenziona-
stesso sistema bersaglio della sostanza le.
non diluita) e di inversione degli effetti (la Un altro modello, concernente il principio
soluzione diluita inibisce l'effetto della di similitudine su una scala cellulare,
sostanza originale o di una simile). mostrava che alte dosi di peptidi batterici
Nel campo degli studi sui possibili effetti (fMLP) (10-6 - 10-7) inducevano un marcato
regolatori dei rimedi omeopatici sull'in- aumento dell'adesione cellulare a superfi-
fiammazione, si devono citare anche altri ci plastiche rivestite con siero; d'altra
lavori, eseguiti sulle cellule fagocitarie parte, quando l'aumento dell'adesione
(leucociti polimorfonucleati e macrofagi). era indotto dal pre-trattamento dei neu-
In questo caso sono state testate sostanze trofili con endotossina batterica (LPS), in
che vengono usate in omeopatia nelle queste condizioni una bassa dose di fMLP
situazioni in cui vi é infiammazione acuta (10-8 - 10-9M) inibiva e annullava l'adesione
con forte componente di polimorfonu- indotta da LPS (Bellavite et al., 1993).
cleati. E' stato riportato (Poitevin et al., Quindi l'agente chemotattico fMLP, che
1983 n.i.) un effetto inibitore di viene considerato come un attivatore del-
Belladonna e Ferrum phosphoricum a l'adesione dei neutrofili, paradossalmente
diluizioni 5C e 9C sulla produzione di radi- inibisce questa stessa risposta cellule se
cali liberi dell'ossigeno (chemiluminescen- usato in bassa dose e in cellulare che sono
za) indotta da zimosan opsonizzato. di per sé già iper-adesive. Tutto ciò dimo-
L'inibizione era altamente significativa e stra su un sistema in vitro che l'effetto di
raggiungeva circa il 30-40%, all'incirca la uno stesso stimolo può dipendere grande-
stessa inibizione ottenuta con 10M desa- mente dallo stato di sensibilità e di
metazone e 0.1 mM indometacina. Gli responsività del sistema bersaglio. Il feno-
autori fanno notare che esiste una note- meno non é stato riscontrato solamente
vole differenza di sensibilità individuale a nelle cellule pre-trattate con LPS, ma
questi farmaci. Questo problema della anche in cellule infiammatorie, per esem-
diversa sensibilità di cellule isolate da pio cellule ottenute da essudato cutaneo
diversi soggetti é stato messo in luce di infiammazione sperimentale (Bellavite
anche da altri (Moss et al., 1982 n.i.), che et al., 1994).
hanno indagato l'effetto di Belladonna, Abbiamo anche indagato il meccanismo
Hepar sulfur, Pyrogenium, Silicea e di questo fenomeno paradossale e abbia-
Staphylococcinum sulla chemiotassi, otte- mo trovato che basse dosi di fMLP stimo-
nendo risultati contrastanti. lano l'incremento di AMP-ciclico (cAMP) e
Nel nostro laboratorio é in uso corrente che l'aggiunta di cAMP più teofillina ai
un metodo per la misura della funziona- neutrofili pre-trattati con LPS inibisce l'a-
lità dei globuli bianchi (come produzione desione.
di anione superossido e dell'aderenza), in Tutto questo porta a dedurre che il feno-
particolare dei neutrofili. Un primo tenta- meno di, inversione d’effetto dell’fMLP,
tivo fu fatto seguendo un approccio simi- cioè l’inibizione dell’adesione cellulare
le a quello del gruppo di Benveniste, cer- provocata da un noto agonista cellulare,
cando cioé di attivare tali cellule con solu- visto nel nostro modello sperimentale, sia
zioni di agonisti o antagonisti diluite con dovuto all’incremento di cAMP innescato
metodo omeopatico. I nostri risultati dalla bassa dose di fMLP. Il ruolo giocato
(Bellavite et al., 1991) furono sostanzial- dal cAMP nelle vie di “gating” della tra-
mente negativi nel campo delle alte dilui- sduzione di segnale, così come nel con-
zioni, nel senso che le attività cellulari trollo dell’intensità e direzione (cioè posi-
subivano un'influenza dei composti testa- tivo o negativo) della risposta a vari
ti in un range di diluizioni tra 4D e 10D, segnali extracellulari è stato recentemen-
ma non a diluizioni/dinamizzazioni supe- te preso in considerazione anche da altri
riori: quindi l'effetto biologico dei peptidi ricercatori (Iyengard, 1996). Una sorta di
si riscontrava a dosi simili a quelle comu- cancello positivo/negativo può regolare il
91

flusso d’informazione attraverso sistemi Modelli su animali o organi isolati


di trasmissione e può essere attivato da
segnali intracellulari o extracellulari. Benveniste e collaboratori (Hadji et al.,
Chiaramente questo del cAMP è solo un 1991; Benveniste, 1994b) hanno riportato
esempio di una serie di possibili spiega- dei risultati ottenuti con un modello spe-
zione dei fenomeni apparentemente rimentale costituito dal cuore di cavia iso-
paradossali che sono stati descritti nei lato e perfuso (sistema di Langendoff). Il
sistemi cellulari (Bellavite et al., 1997a). In flusso coronarico di questi cuori aumenta-
ogni caso, è interessante notare che l’im- va con l’infusione di altissime diluizioni di
portanza del cAMP è stata anche invocata istamina (superiori a 30D) così come
per altri fenomeni che richiamano il “simi- avviene normalmente con le normali
le”: l’inibizione del rilascio di istamina da basse diluizioni. L’infusione di solo tampo-
parte dei basofili esercitata dall’istamina ne (in cieco) o di una alta diluizione del-
stessa (Bourne et al., 1971) ed il fatto che l’analogo metil-istamina non modificava il
l’interleuchina-2 ha effetti opposti sui flusso coronarico. L’attività vasodilatatrice
linfociti B a seconda del livello intracellu- dell’istamina in altissime diluizioni era
lare di cAMP (Dennig et al., 1992). distrutta con trattamento a 70°C per 30
Il gruppo di Wagner (Wagner et al., 1986; minuti o a seguito di esposizione ad un
1998; Wagner and Kerher, 1989) ha campo magnetico di 50 Hz per 15 minuti.
affrontato sperimentalmente il problema Gli autori hanno concluso che l’acqua, pri-
dell’effetto a livello cellulare (sui leucoci- vata del soluto mediante diluizioni seriali,
ti) di basse dosi di estratti vegetali usati in trattiene una specifica attività che può
omeopatia e, inoltre, dei non usuali cam- essere soppressa mediante trattamenti
biamenti di effetto osservati nelle curve fisici che non hanno effetto sul soluto di
dosi risposta. Tra le varie sperimentazioni, per sé.
paiono particolarmente interessanti quel- Il modello del cuore isolato e perfuso di
le che riportano che naftochinoni (plum- cavia pare essere efficace per questo tipo
bagina, alkannina, ecc.) ed agenti citosta- di studi e fornire risultati affidabili. Infatti
tici (vincristina, methotrexate, fluoroura- lo stesso gruppo di Benveniste ha riporta-
cile, ecc;) ad alte concentrazioni (100µg - to, in due successive comunicazioni
10 ng/ml) inibiscono, mentre a concentra- (Benveniste et al., 1992; Litime et al.,
zioni molto basse (10 pg - 10 fg/ml) stimo- 1993), che il sistema è sensibile anche ad
lano la blastizzazione linfocitaria e la una attivazione dipendente dalla immu-
fagocitosi granulocitaria. Dosi intermedie nizzazione. Infatti, immunizzando gli ani-
sono inefficaci. Gli autori hanno suggerito mali (cavie) con ovalbumina e prelevando
che alcuni effetti antitumorali di estratti il cuore per l’esperimento tra il 9° e il 20°
vegetali potrebbero spiegarsi anche con giorno si poteva ottenere un aumento del
questo meccanismo di duplice effetto a flusso coronarico a altissime diluizioni (10-31 -
seconda delle dosi. 10-41 M) di ovalbumina. lo stesso autore
Un gruppo di ricerca dell’università di molto recentemente ha aperto delle pagi-
Montpellier, guidato da M. Bastide, ha ne web dove riferisce di aver proseguito
messo in evidenza l’effetto del fattore di con significativi risultati questo filone di
crescita dell’epidermide (EGF) sulla proli- studi (http://www.digibio.com).
ferazione di cellule in coltura (linee di È noto che agonisti beta-2 adrenergici
cheratinociti e fibroblasti umani). L’EGF in (isoproterenolo, salbutamolo, tolobutero-
bassissime dosi (10-19 M) ed in alte dilui- lo) causano un rilassamento della musco-
zioni (10-45 M) ha causato significativi latura tracheobronchiale. È stato riporta-
effetti su tali cellule, nel senso di una ridu- to (Callens et al., 1993 n.i.) che tali agenti
zione della crescita dei cheratinociti e di sono in grado di indurre rilassamento del
una stimolazione della crescita dei fibro- tono basale, su un modello di trachea iso-
blasti (Fougeray 1993). lata di cavia, anche in alte diluizioni (da
10-20 M a 10-36 M, in diluizioni decimali
92

dinamizzate). dello stesso adiuvante di Freund. In sinte-


L’osservazione di alte diluizioni (7C-9C) di si, lo stesso agente patogeno protegge se
veleno di ape (Apis mellifica e Apium iniettato in piccole dosi per altra via, e
virus, correntemente utilizzati in omeopa- questo è in linea con molte altre evidenze
tia per le manifestazioni cutanee con comparse nella letteratura immunologica
edema, eritema e prurito) avevano un a riguardo della induzione della tolleran-
effetto protettivo e curativo di circa il za con lo stesso antigene che causa l’au-
50% sull’eritema da raggi X nella cavia toimmunità.
albina (Bastide et al., 1975 n.i.; Bildet et Questo lavoro si colloca su una linea di
al., 1990 n.i.; Poitevin, 1988) sembra con- frontiera che collega temi tipici della
fermare il principio di similarità reaziona- moderna ricerca immunofarmacologica
le che è alla base della omeopatia. Il vele- con i più tradizionali concetti proposti
no d’ape, che a dosi elevate (puntura del- dall’omeopatia; si tratta di un ulteriore
l’insetto) provoca edema ed eritema, può, esempio dell’induzione di tolleranza
a determinate diluizioni, guarire un immunologica mediante basse dosi di
edema e un eritema provocati da un altro antigene, un procedimento di immuno-
agente. È significativo il fatto che tali modulazione che è stato ampiamente evi-
risultati sono in accordo con studi biologi- denziato negli ultimi anni in numerose
ci su cellule isolate, dimostranti che Apis condizioni anche nell’uomo. Possiamo qui
mellifica in diluizioni omeopatiche blocca citare solo di sfuggita alcuni esempi di
l’attivazione di basofili in vitro (vedi terapia che possono essere considerati
sopra). come una particolare applicazione del
Seguendo un’idea sperimentale simile, principio di similitudine a livello molecola-
negli ultimi anni il nostro gruppo, ope- re (Scadding and Brostoff, 1986; Miller et
rante presso l’Università di Verona (in una al., 1991; Trentham et al., 1993; Weiner,
linea diretta dalla dr. Conforti), ha studia- 1997; Malling et al., 1998, Wu et al.,
to l’effetto di preparazioni omeopatiche 1998): l’uso di endotossine batteriche
di istamina sull’edema della zampa del immunostimolante, di immunoglobuline
ratto, edema indotto dall’iniezione di dosi nel trattamento di disordini immunitari,
infiammatorie di istamina. Usando questo di mielina somministrata per via orale
modello, si è notato un piccolo, ma signi- nella sclerosi multipla, di collagene som-
ficativo effetto inibitorio di alte diluizioni ministrato per via orale nell’artrite reu-
di istamina, somministrata intraperito- matoide, di estratti batterici nella bron-
nealmente ai ratti 30 minuti prima e chite ricorrente, di allergeni per via locale
simultaneamente all’iniezione pro- nelle allergie, di vaccini anti-cancro otte-
infiammatoria di istamina nella zampa nuti da estratti tumorali o componenti
(Conforti et al., 1993). delle proteine neoplastiche nel tratta-
Un ampio studio recentemente pubblica- mento di neoplasie e di peptidi leganti
to dal nostro gruppo (Conforti et al., recettori di linfociti T o del sistema HLA.
1995, 1997a), riguarda l’immunomodula- La maggior parte di queste terapie sono
zione specifica nel ratto. Brevemente, i state provate su animali e nell’uomo sono
ratti del ceppo Lewis iniettati con adiu- ancora nella fase sperimentale.
vante di Freund (una emulsione di L’immunosoppressione specifica, una
Mycobacterium butyricum e olio di paraf- delle frontiere della ricerca immunologi-
fina) in una zampa sviluppano dopo circa ca, rappresenta una applicazione “ufficia-
15 giorni un quadro di artrite anche negli le” di un principio posto storicamente per
altri arti, che è considerato un modello di prima dall’omeopatia: usare a scopo tera-
artrite simile a quella reumatoide. Si è peutico una sostanza che di per sé è pato-
visto che tale quadro infiammatorio siste- gena, sfruttando le dosi molto piccole o
mico è fortemente didotto e rallentato giocando su opportuni protocolli di som-
dalla iniezione intraperitoneali di piccole ministrazione.
dosi (0,06 mg in due somministrazioni) Un’altra serie di studi concerne l’azione di
93

alte diluizioni di silice sulla produzione di no effetti di alte diluizioni di interferone


platelet activating factor (PAF) da parte di a,b (8-16 x 10-10 UI i.p.) e di ormoni timici
macrofagi peritoneali di topo (Davenas et (8x10-8 pg i.p.) sui parametri dell’immunità
al., 1987). Il composto è stato aggiunto umorale (n° di cellule formanti placche) e
all’acqua da bere alla diluizione di 9C (che cellulare (risposta cellulare T citotossica
corrispondeva alla concentrazione teorica allospecifica). Gli autori quindi hanno sug-
si 1.66 x 10-19 M) per 25 giorni. I macrofagi gerito che per ottenere una buona effica-
peritoneali estratti dai topi così trattati cia terapeutica nei soggetti immunode-
mostravano una capacità di produzione di pressi questi mediatori dell’immunità
PAF in risposta ad uno stimolo con estrat- potrebbero essere usati in dosi estrema-
ti di lieviti che era da 30 a 60% superiore mente basse (Bastide et al., 1985).
a quella di macrofagi dei controlli (topi Dagli studi compiuti da questo gruppo
non trattati, topi trattati con cloruro di emerge un altro risultato interessante per
sodio diluito alla 9C o con un altro farma- illustrare uno dei problemi più significati-
co omeopatico, Gelsemium 9C). Diluizioni vi nella ricerca in omeopatia: lo stato fisio-
inferiori (5C) avevano paradossalmente patologico dell’animale da esperimento
minore effetto. condiziona enormemente i risultati di uno
Diluizioni omeopatiche di silice sono lar- stesso trattamento. Infatti è stato preso in
gamente usate in omeopatia per il tratta- considerazione l’effetto di diluizioni
mento di piaghe, ulcere croniche ed asces- omeopatiche (da 4C a 12C) di timo e di
si. Un modello sperimentale su animali, timulina su topi di ceppo Swiss, considera-
basato sulla riparazione di fori provocati ti immunologocamente normali, e di
sull’orecchio di topi, è stato utilizzato dal ceppo New Zealand Black (NZB), conside-
gruppo di Oberbaum e Bentwich a rati immunologicamente depressi. Il trat-
Rehovot (Israele) (Oberbaum et al., 1997): tamento ha provocato significativa immu-
essi hanno riportato che alte diluizioni di nostimolazione solo nei topi NZB, mentre
silice (fino a 200C), aggiunte all’acqua da quelli Swiss hanno subito una immunode-
bere, fanno guarire più velocemente e pressione (particolarmente marcata con le
riducono maggiormente l’ampiezza della diluizioni di timo) (Guillemain et al., 1987
lesione rispetto a soluzioni di cloruro di n.i.; Daurat et al., 1988).
sodio usate come controllo. È interessante Sempre nel campo di ricerca della immu-
notare che la silice in diluizioni omeopati- nomodulazione, sono notevoli i risultati
che è stata studiata anche con metodi fisi- raggiunti dal gruppo di Bentwich
ci (risonanza magnetica nucleare), da (Weisman et al., 1997). Gli autori, dopo
Demangeat e Poitevin nel 1993 aver dimostrato che quantità molto basse
(Demangeat et al., 1992). Rispetto al solo (diluizioni 6C e 7C) di antigene KLH (emo-
solvente (soluzione fisiologica), diluizioni cianina) sono in grado di modulare speci-
di silice/lattosio uguali o superiori a 9C ficamente la risposta anticorpale su ani-
provocano un aumento del tempo di rilas- mali da esperimento, hanno ripetuto ed
samento T1 e un aumento del rapporto approfondito gli esperimenti mettendo in
T1/T2, indicando che la diluizione omeo- evidenza gli effetti immunomodulanti
patica in qualche modo (che resta da delle diluizioni omeopatiche di antigene
determinare) influisce sulla organizzazio- nei topi. Per 8 settimane gli animali sono
ne delle molecole d’acqua. stati precondizionati con iniezioni i.p. di
Il gruppo di Bastide (per una rassegna di diluizioni dinamizzate di antigene KLH
molti lavori, V. Vastide, 1994) ha dimo- (da 10-14 M a 10-36 M) e di soluzione salina
strato nei topi l’effetto immunostimolan- (per controllo).
te di composti endogeni come ormoni e Quindi sono stati regolarmente immuniz-
citochine preparati in alte diluizioni zati con KLH in adiuvante di Freund com-
secondo le metodiche omeopatiche. Tra i pleto o incompleto. I livelli sierici di anti-
molti esperimenti riportati, sono partico- corpi specifici furono determinati con il
larmente degni di nota quelli che riporta- metodo ELISA e i risultati mostravano un
94

aumento significativo della risposta IgM sono in grado di inibire significativamen-


specifica con tutte le diluizioni di precon- te (p<0.01) la metamorfosi dei girini ed
dizionamento, e un aumento significativo anche la spontanea tendenza delle picco-
della risposta IgG specifica negli animali le rane ad uscire dall'acqua. Le prove sono
pretrattati con KLH 10-36M. Gli autori con- state eseguite nel corso di decine di espe-
cludono che quantità estremamente rimenti in cui erano paragonate le dilui-
basse di antigene sono sufficienti per l'im- zioni di tiroxina con diluizioni del solven-
munomodulazione specifica e che in par- te (acqua) portate avanti in parallelo.
ticolare "le diluizioni omeopatiche al di là A favore della qualità di queste sperimen-
del numero di Avogadro hanno ancora tazioni sta il fatto che le soluzioni utiliz-
qualche effetto". Tuttavia, continuano gli zate per le prove erano codificate da un
autori, "date le vaste implicazioni di tali ricercatore indipendente ed i codici erano
ritrovati, questi esperimenti devono esse- comunicati solo alla fine degli esperimen-
re rigorosamente ripetuti e confermati". ti, una procedura quindi in "doppio
Un altro gruppo di ricercatori ha riportato cieco", che é raramente utilizzata nelle
che preparazioni omeopatiche di zinco in convenzionali ricerche sugli animali.
diluizioni decimali (da 4D a 12D, corri- Questo modello sperimentale si é dimo-
spondenti a quantità di zinco da 0.025 mg strato molto versatile, allo scopo di trova-
a 0.25 pg), somministrate a ratti per sette re le condizioni ottimali di metodica, di
giorni consecutivi, aumentavano significa- tempi e di dosi per ottenere i migliori
tivamente la liberazione di istamina da risultati: tra l'altro, é stato dimostrato che
parte delle mastcellule peritoneali (Harish effetti significativi appaiono già pochi
and Kretschmer, 1988). minuti dopo l'esposizione degli animali
Lo sviluppo del sistema immunitario del alla diluizione di tiroxina 30D inibisce, ma
pollo viene stimolato da un ormone in che si possono osservare, a seconda delle
diluizione omeopatica (Youbicier-Simo et condizioni sperimentali (durata del tratta-
al., 1993; Bastide et al., 1994; Youbicier- mento, stato degli animali prima del trat-
Simo et al., 1996a; 1996b). In questa serie tamento, del periodo dell'anno) dei risul-
di lavori, si é attuata la bursectomia in tati diversi e multifasici (Endler et al.,
embrioni di pollo, rendendoli cosÏ immu- 1998).
nodeficienti (é noto che la borsa di
Fabrizio é essenziale per lo sviluppo del
sistema dei linfociti B in questo animale). Trials clinici
La somministrazione "in ovo" di basse
dosi e alte diluizioni dell'ormone bursina Per quanto riguarda la ricerca clinica espli-
(fino a 10-30 - 10-40 g/ml, dove teoricamente citamente rivolta ai trattamenti omeopa-
non vi sono più molecole della sostanza tici, si può notare che, fermo restando l'e-
originaria) restaura la risposta immunita- sistenza dei limiti storici sopra descritti,
ria, documentabile con una normale pro- questo campo é lentamente evoluto e ora
duzione anticorpale da parte dell'animale le cose stanno cambiando, grazie all'ap-
adulto a seguito di uno stimolo antigeni- plicazione sempre più estesa dei metodi
co (tireoglobulina bovina). Inoltre, si é della medicina moderna (trials clinici, sta-
visto un miglioramento della risposta del- tistica, programmi computerizzati per la
l'asse ipofisi-corticosurrene, documentato repertorizzazione, studi di laboratorio)
con la misura dell'ormone adrenocortico- anche all'omeopatia. Trials clinici allestiti
tropo. per verificare l'efficacia di trattamenti
Infine vale la pena soffermarsi su recenti omeopatici sono disponibili in letteratura
lavori pubblicati dal gruppo coordinato (circa un centinaio) ed hanno fornito spes-
da Endler (Endler et al., 1991; 1994). In tali so (ma non sempre) risultati positivi. Gli
studi, due laboratori austriaci (Graz) e uno autori di una meta-analisi dei trials clinici
olandese (Utrecht) hanno dimostrato che in omeopatia disponibili fino al 1991
diluizioni estreme (30D) di tiroxina (T4) (Kleijnen et al., 1991) scrivono che
95

Tabella 1.Alcuni studi clinici controllati in omeopatia riguardanti allergie e


infiammazioni delle prime vie aeree.
96

é vero che tale analisi permette di esclu-


Simboli ed abbreviazioni della tabella: dere un effetto "placebo" come unica
J= Valutazione qualitativa secondo Jadad spiegazione dei risultati ottenuti con l'o-
(Linde 1997); K= Valutazione qualitativa meopatia, é anche vero che essa non per-
secondo Klejinen (Klejinen 1991); V= mette di concludere che il trattamento
Valutazione qualitativa secondo Vicentini omeopatico sia sicuramente efficace.
(Vicentini 1995) rielaborata e semplificata Infatti, il risultato statisticamente signifi-
secondo il seguente criterio: Descrizione cativo a favore dell'omeopatia si raggiun-
delle caratteristiche dei pazienti ammessi: ge solo raggruppando tutti gli studi su un
punti 0-1; Disegno dello studio: punti 0-1; certo settore (allergie, patologie cardiova-
Numero dei pazienti per gruppo: < 100 = scolari, e così via), ma tali studi sono trop-
punti 4; 80-99 = punti 3; 60-79 = punti 2; po diversi tra loro (a causa dei diversi pro-
40-59 = punti 1; 20-39 = punti 0,5; < 19 = tocolli sperimentali) per poter concludere
punti 0; Descrizione della randomizzazio- che un certo protocollo é efficace.
ne: punti 0-2; Cecità: doppia = punti 2; sin- Una sintesi dei risultati più significativi in
gole = punti 1; assente = punti 0; campo allergologico ed in genere nelle
Descrizione del trattamento: punti 0-2; patologie infiammatorie é riportata in
Descrizione delle modalità di misura: tabella 1. Lo spazio non consente di trat-
punti 0-2; Pazienti che hanno completato tare singolarmente ogni studio sperimen-
lo studio: > 90% = punti 2; 90-89% = punti tale, né l'eterogeneità dei disegni speri-
1; < 80% = punti 0; Idoneità della statisti- mentali consente di raggruppare studi
ca: punti 0-2; Tipo di équipe medica: se tanto diversi in poche categorie.
mista = punti 1; Adeguatezza delle con- In conclusione, anche nel campo degli
clusioni: punti 0-2. Le valutazioni qualita- studi clinici la ricerca in omeopatia si può
tive sono state uniformate su una scala considerare ancora in uno stato molto
che va da 0 (qualità minima) a 100 (qua- arretrato rispetto agli standard conven-
lità massima). VAS = Visual Analogue zionali, cosicché, sebbene si possa affer-
Scale. URI = Upper Respiratory Infections. mare che esistono alcuni risultati promet-
tenti, non si può certo concludere che l'ef-
ficacia di questo trattamento sia sicura-
mente provata (soprattutto se si restringe
il campo ad un singolo trattamento in una
determinata patologia). Le ragioni di ciò
sono di vario genere (storico, economico,
scientifico, metodologico) ma non vi é lo
spazio in questa sede per un ulteriore
l'evidenza presentata potrebbe essere approfondimento. Quanto già consegui-
sufficiente per considerare l'omeopatia to, sia nella ricerca di base sia in quella cli-
come un trattamento da prendere real- nica, é comunque sufficiente per cercare
mente in considerazione per determinati di costruire modelli esplicativi dei feno-
casi, sebbene essi raccomandino ulteriori meni osservati, che consentano di capire
studi - e di migliore qualità - prima che meglio i possibili meccanismi e forse di
possano essere tirate conclusioni definiti- disegnare con maggiore razionalità ulte-
ve. riori esperimenti.
Anche dai risultati di un'altra recente Ringraziamenti: Lavoro eseguito con
meta-analisi (Linde et al., 1997) si confer- fondi M.U.R.S.T. (Fondi 60%) e col contri-
ma l'esistenza di effetti significativi della buto dell'A.N.I.P.R.O. all'Osservatorio
terapia omeopatica. Anche escludendo Medicine Complementari. Si ringrazia
dal calcolo tutti i lavori con qualche difet- anche Federica Vicentini per il materiale
to metodologico, il risultato rimane posi- bibliografico che ha messo a disposizione.
tivo e significativo per l'omeopatia.
Tuttavia, é opportuno sottolineare che se
97

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98

IMMUNOTERAPIA PER VIA ALTERNATIVA O


ALTERNATIVA ALL’IMMUNOTERAPIA TRADIZIONALE?

Giovanni Passalacqua, Simonetta Venturi, Patrizia Zoccali,


Marcello Mincarini, Fulvio Braido, Michele Berardi,
Giorgio Walter Canonica

Allergy & Respiratory Diseases


Dept of Internal Medicine - Genoa Univ

Introduction trials mainly concerning OIT and LNIT


appeared; SLIT began to be investigated
The term local (or non-injective) immu- since 1990.
notherapy (LIT) is presently used in the
official documents to designate those
non parenteral routes for immunothe- Immunological aspects
rapy (IT) administration: the oral (OIT),
the sublingual (SLIT), the local nasal An increasing number of data concer-
(LNIT) and the local bronchial (LBIT). The ning the mechanisms of action of subcu-
term alternative routes should be aban- taneous IT (i.e: modulation of TH1/TH2
doned in order to avoid confusion with rate, downregulation of cytokine and
other kinds of non-official medicine (1). mediator release, inhibition of effector
In the oral route the extract (drops, cells' activation and recruitment) is
capsules or tablets) is immediately swal- nowadays available (17-20). On the con-
lowed, in the SLIT, the extract is kept trary, since LIT began to be used only
sublingually for 1-2 minutes and then recently, few observations concerning its
swallowed (sublingual/oral) or spitted mechanisms of action are presently avai-
(sublingual/spit), in the LNIT and LBIT, lable. Nevertheless a conspicuous num-
the extract is sprayed into nose or bron- ber of basic immunology studies have
chi by proper devices. provided interesting informations. The
The local routes have the main aim of "tolerogenicity" of the oral route has
avoiding or minimizing the risks of been demonstrated in animal models
adverse events due to the administra- (21-23); it seems to involve the TH1/TH2
tion of an allergenic extract. Moreover, differentiation (24) and the regulation
they provide a well accepted and tolera- of IgE production (23). In addition, the
ted treatment, which may improve the dendritic cells of oral mucosa are known
compliance of the patients (2). Attempts to act as antigen-presenting cells (25, 26)
to achieve an hyposensitization through and to produce IL-12 which may affect
oral, nasal or bronchial administration the TH1/TH2 balancement (27); also,
of allergens were made since the first antigen presenting cells are present in
decades of the century (3, 4), but these the nasal mucosa (28). Similar mechani-
routes were used in the clinical practice sms seem to operate also in the lung (29,
only sporadically (5- 12). The scientific 30). In the so-called high IgE responder
interest in LIT rose again since the 70ties mice, a certain tolerance can be achie-
and further increased after the reports ved after inhalatory allergen administra-
of fatalities due to subcutaneous IT (SIT) tion (31, 32, 33). Finally, early studies
(13-16). Therefore, many controlled performed in humans suggested that
99

the entity of the systemic immunological study design; these studies were the-
response to antigens (bovine RNase, refore excluded (44-48). Only two out of
dextrane, hemocyanin) is more relevant the remaining seven studies (49, 51)
with the nasal route than with the sub- showed an unequivocal clinical effecti-
cutaneous one (34, 35). veness, supported by significant symp-
Only sparse data concerning the kinetics tom improvement and decrease of drug
(absorption and fate) of the allergenic consumption (see table 1). In another
extracts are so far available (36-40). A study (50) the clinical effectiveness was
direct absorption of the native antigen almost negligible and limited to the ocu-
through the gatroenteric mucosa lar symptoms. Concerning the paraclini-
appears unlikely (37). On the contrary, cal parameters, some systemic immuno-
experiments performed in rats and rab- logical responses were somewhere
bits would suggest that a passage of the observed (51, 56), resembling those
allergen through nasal and sublingual induced by subcutaneous IT and a
mucosa occurs (38, 39). The only data nasal/conjunctival reactivity reduction
available in healthy humans (41), trea- was also described in some trials (49-51).
ted with a radiolabelled purified aller- Indeed, it is difficult to reach an univocal
gen, demonstrated that the gastroente- conclusion, since different allergen pre-
ric absorption is quantitatively the most parations (i.e. drops, tablets, coated
relevant but no direct sublingual absorp- capsules) have been used in the clinical
tion of the allergen occurs. Furthermore, trials. Concerning the safety of OIT,
the allergen is retained for long times at significant adverse reactions clearly rela-
sublingual and nasal level, probably by ted to the treatment were observed only
action of the local mucosal immunity. in the study employing very high doses
of extract (54), while in other studies,
asthma or rhinitis were observed also in
Experimental evidence the placebo groups (52, 55). Indeed,
some gastrointestinal side effects were
At present, the only reliable parameter observed in several studies, but in none
for judging the effectiveness of IT is the of these cases a discontinuation of the
clinical evaluation (symptomatic impro- treatment was required.
vement and drug intake reduction). The Sublingual route (SLIT) Six, out of the
so-called paraclinical parameters (i.e. sixteen eligible studies (57-72), eviden-
cutaneous reactivity, specific and aspeci- ced methodological defects (57-62) and
fic organ hyperresponiveness, markers their results, although encouraging, can-
of inflammation) only play the role of a not be assumed as clearly demonstrating
complementary confirmation. The avai- the effectiveness of the treatment. Ten
lable literature on LIT has been reviewed (63-72) studies performed in adult (two
following the rigorous criteria establi- in children, 70, 71) univocally demon-
shed by the EAACI Subcommittee for strated the clinical effectiveness of SLIT
specific IT (43), selecting out only the (administered as sublingual/oral) with
double blind placebo controlled clinical grass, mite and parietaria extracts (table
studies, published in peer-reviewed jour- 2). In addition, systemic immunological
nals and performed with adequate desi- effects (i.e. IgG1- IgG4 increase, skin
gn, population and statistical analysis. reactivity reduction) were observed (60,
Oral route (OIT) OIT was studied in the 61, 63, 66), and also a target organ sen-
treatment of both asthma and rhino- sitivity reduction was described (63, 66).
conjunctivitis. Twelve studies aimed at In one study conducted on a large popu-
assessing efficacy and safety of OIT have lation, a significant steroid sparing
been performed (44-55), but five of effect of sublingual/oral IT (68) was evi-
these trials did not provide detailed denced and also a measurable effect on
informations or showed an unadequate conjunctival allergen-driven inflamma-
100

TABLE 1. DBPC local oral immunotherapy studies

TABLE 2. DBPC local sublingual immunoterapy studies


101

TABLE 3. DBPC local nasal immunoterapy studies

tion was seen (69). Safety: The most fre- (table 3). Furthermore, a reduction of the
quently reported side effect was the onset nasal reactivity and local immunological
of oral/sublingual itching; this phenome- response was evidenced in some studies,
non was always described as mild and self while systemic immunological changes
resolving. Headache, rhinorrhea, consti- were absent or not univocal. This may
pation or urticaria were described only suggest that the effectiveness of LNIT is
sporadically and no severe adverse event restricted to the target organ only. In
was reported in the quoted studies. A general, the effectiveness of LNIT seems
study of pharmacovigilance on SLIT (73) to be dose-related and the clinical impro-
showed that the incidence of side effects vement is greater with aqueous and pow-
was indeed low: oropharingeal itching dered extracts than with modified ones.
represented about 50% of the untoward The only long-term follow-up study so far
effects, followed by rhinorrhea and con- available (95), would suggest for LNIT to
stipation. Urticaria and asthma were very pollens that the efficacy of the treatment
rare. No systemic anaphylaxis was ever is strictly related to its pre seasonal admi-
described. nistration: after LNIT discontinuation, a
Local nasal route (LNIT) A surprisingly clinical relapse has been in fact observed.
great number of clinical trials of LNIT is Safety: Actually, the earliest aqueous
presently available (74-94). Seven studies extract appeared charged by troubleso-
(74-80) cannot be assumed as certainly me local side effects (rhinitis); this fact
proving the effectiveness of LNIT because made the usefulness of LNIT somewhere
of methodological limits. Thirteen out of questionable (96). The recently introdu-
the 14 remaining papers claim for a signi- ced dryed-powder extracts show an effi-
ficant improvement of rhinitic symptoms cacy comparable to the aqueous ones,
102

appear devoid of side effects and can Indications and practical aspects
significantly reduce the nasal reactivity.
The hypothesized risk of asthma attack The LIT share with the subcutaneous IT
induction is not substantiated by evidence the same rationale: it should be used in
and such an occurrence has been descri- order to modify the clinical history of the
bed only anedoctally (89). disease and to prevent its evolution (104-
Local bronchial route (LBIT) The local 106). For this reason, LIT is not indicated
bronchial IT (LBIT) is, indeed, supported in the late course of the disease, when
by several experimental evidences from non-reversible tissue damages are present
clinical and basic immunology and several and when the progression of the disease
experimental attempts concerning this itself cannot be modified. Presently, the
route were made in the past (97-98). Two clinical effectiveness of OIT and LBIT is not
controlled clinical trials of LBIT to mite are sufficiently supported by experimental
available (99-100), providing controversial data, thus they are not indicated in the
results. After a 4 weeks course, only a clinical practice. SLIT is indicated in
reduction of early specific bronchial reac- patients with rhinoconjunctivitis and/or
tivity was demonstrated with no clinical asthma due to allergens for which the cli-
impovement (99), while the symptomato- nical efficacy is established and when the
logical improvement was significant after offending allergen cannot be avoided by
a 18-months treatment and an increase of environmental care. The sublingual/oral
bronchial challenge threshold dose was route would appear particularly suitable
also observed (100). In all studies asthma for pediatric patients, because it is well
attacks (even if mild) were reported. Thus, accepted and tolerated, but further speci-
the risk/benefit ratio and the little num- fic studies are needed. LNIT is obviously
ber of studies do not document LBIT for indicated only in rhinitis and preferably in
clinical use. On the other hand, it repre- well-trained adult patients. Finally, in
sents a speculative interesting model of general LIT is, in general, suggested in
local desensitization to be further investi- patients showing low compliance with SIT
gated. or with previous severe adverse reactions
LIT and subcutaneous IT to SIT.
The use of OIT as extension and prosecu- Since LIT is a self-administered treatment,
tion of a course of subcutaneous IT was its prescription has to be made only by a
investigated in two controlled trials (101, specialist. Furthermore, similarly to SIT, a
102). These studies, performed with grass detailed diagnosis (involving skin testing,
pollen extracts, provided controversial RAST and specifical nasal/conjunctival
results. Therefore, based on the literature, challenge) is always required. Finally,
no definitive conclusion can be provided, patients must be instructed to carefully
and the use of LIT as extension of a build- follow the manufacturer's schedule of
up injective course of treatment is not administration and to undergo a clinical
presently justified. visit at least every three months. Only
Several clinical trials compared the clini- extract which efficacy and safety have
cal effectiveness of LITs and subcutaneous been demonstrated must be used.
IT, providing controversial results, but all The administration schedule vary from
these studies have methodological flawas manufaturer to manufacturer, but usually
and are not double dummy. The only a LIT course involve a build-up phase,
avaialble study (103) performed in double where the extract is administered at
blind double dummy fashion, showed for increasing doses, and a maintenance
SLIT a clinical efficacy superimposable to phase, where the maximal dose is admini-
SIT, in association with a better acceptabi- stered two or three times a week.
lity. Furthermore, LIT can be administered
either preseasonally or continuously
depending upon the allergen; rush sche-
103

dules for preseasonal IT are also available. (self-administration), require a careful


Two administration techniques exist for and detailed follow-up of the patients.
SLIT: the extract can be kept sublingually Some aspects of LITs have to be further
for one or two minutes and then swal- investigated and developed: a) efficacy
lowed (properly called sublingual/oral or and safety in children b) schedule defini-
sublingual/swallow), or it can be kept tion c)treatment duration, d) kinetics of
sublingually and then spitted (sublin- the extracts, e) effectiveness of less com-
gual/spit). The preliminary kinetic study, mon allergens f) further comparison
suggest that the sublingual/swallow route with subcutaneous IT. The presently
is preferable in order to take advantage available data conclude for a significant
of both the local immunity and the ente- clinical efficacy and safety of LNIT and
ric absorption. In the LNIT the allergenic SLIT (sublingual/swallow). The clinical
extract (acqueous or powdered) has to be use of such LITs has been validated both
sprayed into a nostril while vocalizing. by World Health Organization (108) and
Some manufacturers suggest a pre-medi- EAACI/ESPACI (43). Thus, their clinical
cation with nasal cromolyn. The admini- use can be suggested in the everyday cli-
stration technique requires a careful trai- nical practice, also considering the likely
ning of patients. improved compliance of patients.
Some of the rules suggested (2, 107) for It is important to underline that LIT has
subcutaneous IT should be observed with not to be regarded as a substitute of
LIT as well. a) age: few studies have been subcutaneous IT, but rather as a comple-
performed in pediatric patients: the mentary or additional therapeutic tool
results are encouraging, but in children and that it has to be used in association
below 5 years LIT prescription should be with drug therapy. Finally, it has to be
made by a specialist. b) pregnancy: it is considered that LIT may allow a not
not a reason for discontinuating an negligible socioeconomic save, since it is
ongoing LIT course, nevertheless, as pru- self administered and allows to avoid
dential rule, LIT should be not instituted the time- and money-expenses usually
in pregnant women. c) contraindications: required by SIT (109).
severe immunological disorders/deficien-
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110

IMMUNOTERAPIA SPECIFICA INIETTIVA


NELL'ASMA BRONCHIALE ALLERGICO

Floriano Bonifazi
Servizio di Allergologia - Ospedale Azienda Umberto I - Ancona

Introduzione hanno suggerito il concetto del "rimodel-


lamento delle vie aeree" nell'asma (5).
L'asma, per lungo tempo attribuita ad Infiammazione e rimodellamento delle
una disfunzione del sistema neuromusco- vie aeree sono probabilmente implicati
lare bronchiale, rappresenta in realtà una nel progressivo declino della funzionalità
malattia complessa e ad eziopatogenesi polmonare, caratterizzato da una ostru-
multifattoriale, nella quale stimoli aller- zione bronchiale scarsamente reversibile e
genici e non interagiscono fra loro, deter- da alterazioni permanenti delle pareti
minando ostruzione bronchiale ed infiam- bronchiali.
mazione (1). L'inalazione degli allergeni Sebbene rimanga ancora un argomento
determina una complessa attivazione di dibattuto, in questi ultimi anni l'efficacia
vari tipi di cellule con il conseguente rila- dell'immunoterapia specifica (ITs) per via
scio di mediatori neurogenici ed infiam- iniettiva effettuata in condizioni ottimali
matori. viene riconosciuta da molti Autori (6-8).
Nell'asma allergico da pollini, stimoli Attualmente l'uso appropriato degli
allergenici protratti per diversi giorni por- estratti allergenici standardizzati in
tano generalmente alla comparsa di una pazienti selezionati comporta un grado
iperreattività bronchiale aspecifica transi- accettabile di effetti sistemici di lieve
toria, con una durata variabile compresa entità, rendendo l'ITs una forma terapeu-
tra alcune settimane o pochi mesi dopo il tica efficace.
termine della stagione pollinica (2). Gli obiettivi dell'ITs consistono, a breve
Viceversa gli allergeni perenni, come gli termine, nel ridurre gli stimoli allergenici
acari della polvere domestica, inducono in grado di scatenare i sintomi e, a lungo
una infiammazione di lunga durata con termine, nell'interferire sull'infiammazio-
un grado variabile di iperreattività bron- ne e sull'iperreattività bronchiale, quando
chiale aspecifica (3). esse non sono ancora troppo severe e
L’importanza del fattore allergia nel quando il danno bronchiale non costitui-
determinismo dell’asma varia con l’età; sce l'elemento predominante e già stabi-
mentre infatti nel bambino la presenza di lizzato in modo irreversibile.
questo fattore condiziona l’andamento Peraltro, al momento attuale, l'ITs appare
della malattia in termini di durata e di come l'unico trattamento in grado di
gravità (4), nell’adulto la maggior parte modificare la storia naturale dell'asma
degli allergeni da inalazione svolge un allergico, sia rallentandone o arrestando-
ruolo significativo solo laddove la malat- ne la progressione (9), sia prevenendo l'in-
tia allergica si è manifestata prima dei 30 sorgenza di nuove sensibilizzazioni (10).
anni.
Nell'asma bronchiale cronico è stata
dimostrata la presenza di una pseudo- Risultati degli studi in doppio cieco con-
fibrosi subepiteliale dei bronchi causata trollato contro placebo nell’asma allergico
dalla deposizione del collageno al di sotto
della membrana basale ed una alterazio- Le situazioni cliniche nelle quali l'efficacia
ne delle fibre elastiche, modificazioni che dell'ITs è stata meglio studiata e dimostra-
111

ta sono quelle di maggiore diffusione ed La reattività bronchiale aspecifica nell'a-


evidenza clinica, come la pollinosi da gra- sma da graminacee, valutata prima della
minacee. stagione pollinica, ha dimostrato una
Pur essendo l'ITS introdotta fin dal 1911 riduzione significativa nella reattività alla
(11), solo nel 1955 Alfred W. Frankland metacolina dopo un anno di ITS (13).
dimostrava l'enorme differenza di risulta- Lo studio della reattività bronchiale speci-
ti clinici ottenibili rispettivamente con fica, nella maggior parte degli studi in cui
basse e con alte dosi di allergene di gra- è stata valutata, ha mostrato una riduzio-
minacee (12). ne della fase immediata (incremento della
Questa ricerca, divenuta rapidamente un PD20 FEV1 dopo ITS) (19,24,25). La reazio-
classico della letteratura, è stata tenuta ne bronchiale di tipo ritardato è stata
presente da tutte le indagini cliniche suc- influenzata dall'ITS nel trial di Armentia-
cessive, soprattutto perchè essa sottoli- Medina (12), in quanto quasi tutti i
neava il concetto della dose-dipendenza pazienti hanno ottenuto una riduzione o
del risultato clinico dell'ITS. addirittura la perdita della reazione
Degli studi successivi, solo quelli effettua- "late".
ti in doppio cieco controllato contro pla- Per ciò che attiene l'efficacia clinica,
cebo (DCCP) con utilizzo di allergeni suffi- nonostante alcuni limiti metodologici, in
cientemente standardizzati sono in grado tutti i trials sono state dimostrate diffe-
di fornire la necessaria garanzia di atten- renze statisticamente significative nel
dibilità. punteggio dei sintomi e nei farmaci utiliz-
Nell'asma da pollini, la maggior parte dei zati, rispetto al placebo, nei soggetti trat-
trial è stata effettuata per i pollini di gra- tati.
minacee (13-22); per le altre specie polli- Nell'asma da muffe sono stati effettuati
niche come cedro rosso, artemisia e solo tre trials in doppio cieco controllato
ambrosia gli studi sono al momento di contro placebo, con il raggiungimento di
numero limitato (23-25). un numero totale di 40 pazienti trattati in
Non sono stati finora effettuati studi in attivo (26-28).
doppio cieco controllato contro placebo In riferimento ai parametri valutati, la
nell'asma allergico da sensibilizzazione ai reattività cutanea si è ridotta negli adulti
pollini di betulla e parietaria. allergici al cladosporium e all'alternaria,
La reattività cutanea all'allergene nell'a- mentre non si è verificata alcuna modifi-
sma da graminacee, laddove valutata, ha cazione nei bambini allergici al cladospo-
mostrato una significativa riduzione rium.
(13,14,20,22); Bousquet (14) ha peraltro Il dosaggio degli anticorpi specifici IgE è
evidenziato una correlazione tra la ridu- rimasto inalterato in alcuni casi, mentre è
zione della reattività cutanea e lo score diminuito in altri; il comportamento delle
sintomatologico. IgG specifiche, laddove valutato, ha dimo-
La reattività cutanea di tipo ritardato è strato un incremento della loro produzio-
diminuita in maniera significativa, nell'u- ne nei soggetti trattati. E' interessante
nico studio in cui essa è stata valutata sottolineare che nello studio di Malling
(22). elevati livelli di IgG4 si correlavano ad una
La risposta anticorpale di tipo IgE ha risposta clinica sfavorevole (26), mentre
avuto un comportamento variabile in un incremento del valore delle IgG4, nello
corso di ITS, in quanto in alcuni casi è risul- studio di Ortolani sull'asma da gramina-
tata immodificata (19), mentre in altri è cee, si associava ad un miglioramento sin-
diminuita (25) o addirittura incrementata tomatologico (19), confermando le per-
(13). plessità sull'effettivo ruolo svolto da que-
Il dosaggio delle IgG1 e IgG4 è stato effet- sta sottoclasse anticorpale.
tuato in un numero esiguo di trial, in uno La reattività bronchiale specifica all'aller-
dei quali l'incremento di IgG4 correlava al gene ha subito una significativa riduzione
miglioramento sintomatologico (19). (26), mentre la reattività aspecifica non è
112

stata valutata in nessuno studio DCCP nel- reattività d'organo ha evidenzato quasi
l'asma allergico da spore fungine. costantemente una riduzione significativa
Nonostante il numero limitato di soggetti della reattività bronchiale all'allergene
trattati in attivo, l'efficacia clinica dell'ITS (37,39,41,43), nonchè, in un studio, anche
è stata dimostrata sia nei bambini (allergi- della risposta bronchiale di tipo tardivo
ci al cladosporium) sia negli adulti (alter- (48), riduzione che si correlava in maniera
naria e cladosporium). significativa con il miglioramento clinico
Nell'asma da animali domestici fino ad ottenuto.
oggi sono stati realizzati 8 studi in doppio I trials, peraltro poco numerosi, che hanno
cieco controllato contro placebo, di cui 5 esaminato la reattività bronchiale aspeci-
con ITS verso il gatto, 1 verso il cane e 2 sia fica non hanno invece evidenziato alcuna
verso cane che verso il gatto (29-36). variazione (41-43), fatta eccezione per lo
La reattività cutanea, valutata nel 75% studio di Pichler (49).
dei trials, è diminuita nella maggior parte La reattività cutanea, valutata in circa la
dei casi (30,31,34-36). metà dei casi, ha dimostrato una tenden-
L'iperreattività bronchiale aspecifica non za verso una riduzione statisticamente
si è modificata nella quasi totalità degli significativa della risposta all'allergene.
studi, nè tantomeno correlava con la Il comportamento degli anticorpi specifici
migliorata reattività specifica all'allerge- di tipo IgE e IgG ha confermato anche nel-
ne. La risposta bronchiale di tipo ritardato l'asma da acari il loro scarso valore predit-
non è stata valutata in nessuno studio. tivo sulla efficacia clinica dell'ITS.
Analogamente all'ITS verso altri allergeni, I risultati clinici si sono dimostrati spesso
la risposta anticorpale di tipo IgE verso i contrastanti, verosimilmente in relazione
derivati allergizzanti di animali si è dimo- ad importanti variabili tuttora oggetto di
strata variabile, in quanto in alcuni studi è discussione, come il tipo di estratto utiliz-
rimasta immodificata (31-34), mentre in zato e il dosaggio totale somministrato, le
altri è incrementata (35). tecniche di monitoraggio clinico ed
Il dosaggio delle IgG totali è risultato per ambientale adottate, nonchè le caratteri-
lo più aumentato; le IgG1 e IgG4 sono stiche cliniche dei pazienti asmatici aller-
state dosate in un trial su ITS da gatto, gici agli acari della polvere.
dove peraltro, ad una migliorata soglia di E’ stato recentemente pubblicato un lavo-
risposta bronchiale all'allergene, non cor- ro in doppio cieco controllato contro pla-
rispondeva alcun miglioramento sintoma- cebo (51) sulla immunoterapia specifica
tologico (32). effettuata in 121 bambini asmatici con
In conclusione, sebbene la maggior parte utilizzo di un estratto costituito da una
degli studi abbia evidenziato una riduzio- miscela di allergeni (fino a 7: acari della
ne della reattività bronchiale all'allerge- polvere, muffe, pollini).
ne, sono pochi quelli che hanno confer- Il trattamento non si è dimostrato effica-
mato l'efficacia clinica dell'ITS in pazienti ce nel controllare la sintomatologia asma-
che mantengono costantemente gli ani- tica.
mali nell'ambiente domestico. L'obiettivo
della terapia iposensibilizzante è stato
pertanto quello di ridurre l'entità della Discussione
sintomatologia piuttosto che di abolirla,
in seguito a contatti occasionali con ani- Nonostante il diminuito utilizzo dell'ITS in
mali domestici. varie parti del mondo e un contempora-
Nell'asma da acari Dermatofagoidi i trials neo aumento nell'uso di efficaci farmaci
in doppio cieco controllato contro place- antiasmatici, sia la prevalenza che la mor-
bo sono stati effettuati sia con estratti talità per asma sono in aumento (52).
standardizzati di Dermatophagoides L'utilizzo di steroidi per uso topico è rite-
Pteronyssinus che di Farinae (37-50). nuto un trattamento con potenziale atti-
La valutazione dell'effetto dell'ITS sulla vità curativa, nonostante effetti collatera-
113

li a volte importanti e la sicura abolizione valutato in base alla modificazione di altri


dell'effetto terapeutico dopo poche setti- parametri in vivo (reattività cutanea
mane dalla loro interruzione (53). all’allergene, reattività bronchiale specifi-
Al momento attuale esiste un consistente ca e aspecifica) e in vitro (IgE totali e spe-
numero di pubblicazioni scientificamente cifiche, sottoclassi di IgG).
attendibili sul ruolo dell'ITS nell'asma che Al momento attuale non esiste un para-
smentisce lo scetticismo relativo all'ineffi- metro standard indicativo dell'efficacia
cacia dell'ITS e l'empirismo spesso attri- clinica dell'ITS in quanto sia i tests in vivo
buito a tale trattamento. che in vitro non sono in grado di sostitui-
Tra questi studi, quelli riguardanti l'ITS re la valutazione clinica, unico metodo
nell'asma da Dermatophagoidi hanno che realmente riflette l'effetto benefico
dimostrato l'efficacia clinica, spesso asso- dell'ITS (57).
ciata ad una significativa riduzione della L'efficacia clinica dell'ITS in pazienti ade-
reattività bronchiale all'allergene sia di guatamente selezionati viene ribadita
tipo immediato che ritardato, purchè anche da un recente lavoro che rappre-
effettuata in condizioni ottimali, inclu- senta il primo studio di meta-analisi sulla
dendo una appropriata selezione dei immunoterapia specifica nell'asma aller-
pazienti e l'utilizzo di estratti di alta qua- gico (58).
lità somministrati secondo schemi idonei. La ricerca, effettuata mediante Medline
A tal proposito, Bousquet, cercando di nel periodo compreso tra il 1966 e il 1990,
identificare i pazienti candidati all'ITS, ha ha evidenziato la presenza in letteratura
messo in evidenza che nell'asma da acari di 20 studi in doppio cieco controllato
della polvere l'ITS si è dimostrata più effi- contro placebo sulla ITS convenzionale,
cace nei bambini che negli adulti e che con idonee caratteristiche di scientificità.
pazienti con alterazioni bronchiali irrever- L'articolo ha analizzato i lavori pubblicati
sibili (FEV1 inferiore al 70% del valore con rigorosa metodologia statistica e ha
teorico dopo una adeguata terapia far- confermato l'effetto benefico dell'immu-
macologica) hanno tratto scarso beneficio noterapia specifica sullo score sintomato-
dalla ITS (54). logico e medicamentoso e sulla reattività
Per ciò che riguarda i pollini, l'80% degli bronchiale, mentre ha evidenziato solo un
studi in doppio cieco controllato contro modesto miglioramento nella funziona-
placebo ha dimostrato l'efficacia clinica lità respiratoria.
dell'ITS. L'efficacia è apparsa maggiore I parametri di valutazione dell'efficacia
nei pollinosici monosensibili rispetto ai clinica dell'ITS su cui si è basata questa
polisensibili (55), probabilmente in rela- meta-analisi tuttavia appaiono piuttosto
zione ad una diversa risposta delle cellule criticabili. Le variazioni medie del FEV1
mononucleate all'allergene. E' stato infat- del 4,5% nell'asma da acari e del 7% in
ti documentato che i linfociti dei pazienti tutti gli studi nel loro insieme possono
monosensibili producono livelli significati- infatti rientrare nell'ambito della variabi-
vamente più bassi di IgE e di IL4 rispetto ai lità spontanea della funzione respiratoria,
polisensibili, mentre la produzione di piuttosto che essere indice rappresentati-
interferon gamma non differisce tra le vo di sicuro miglioramento clinico.
due popolazioni (56). D'altra parte, l'aver condotto la ricerca
L'efficacia clinica dell'ITS è stata finora fino al 1990 e senza esaminare le vie alter-
studiata in termini di riduzione del consu- native (es. immunoterapia orale), ha com-
mo di farmaci e dello score sintomatologi- portato l'esclusione di numerosi studi che
co; nelle pollinosi in rapporto alla concen- documentano un effetto benefico da
trazione atmosferica di pollini, nell'aller- parte dell'ITS.
gia agli acari solo in pochi casi in relazio- Il lavoro di Abramson sottolinea che l'effi-
ne al grado di contaminazione indoor. cacia clinica dell'immunoterapia potrebbe
In molti studi l'effetto del trattamento essere soprastimata a motivo dello scarso
immunoterapico è stato ulteriormente numero di studi potenzialmente negativi
114

pubblicati sull'argomento, anche se sareb- rite nella miscela, la presentazione di dati


be necessaria la pubblicazione di ben 33 incompleti sui campionamenti e sulle
studi negativi per inficiare i risultati posi- norme di prevenzione ambientale.
tivi segnalati. Un ulteriore miglioramento dei risultati
Successive pubblicazioni hanno ribadito ottenibili con l'ITS potrebbe derivare da
l'indiscutibile efficacia della immunotera- una più accurata purificazione e standar-
pia iniettiva sia nella rinite allergica che dizzazione degli estratti allergenici, con
nell'asma bronchiale (7, 59). conseguente possibilità di confronto tra la
In particolare Malling, prendendo in con- dose naturale allergenica di esposizione e
siderazione a partire dal 1980 solo gli la dose terapeutica.
studi in doppio cieco controllato contro Al riguardo il veleno di imenotteri costi-
placebo nei quali l'efficacia clinica era tuisce attualmente l'unico allergene per il
stata valutata sulla base del miglioramen- quale è stata stabilita con certezza la dose
to sintomatologico e del consumo di far- di mantenimento efficace, rappresentata
maci, ha individuato 43 trial sulla rinite e da 100 mcg di veleno purificato e corri-
16 sull'asma bronchiale. Utilizzando un spondente a circa 2 punture di ape e 5-10
grading arbitrario di valutazione, ha defi- di vespa.
nito un livello elevato di efficacia clinica Nelle allergopatie respiratorie da pollini, i
dell'ITS quello che determinava un miglio- dati disponibili derivanti da studi sia in
ramento ≥ al 60% del punteggio sintoma- DCCP che in aperto sembrano indicare in
tologico e del consumo di farmaci, giudi- 6-12 mcg della proteina allergenica mag-
cando invece l'ITS inefficace in presenza di giore la dose di mantenimento efficace;
un miglioramento < al 30% (59). tale dose, corrispondente a 2000-4000
Con questa valutazione, dagli studi sulla Allergy Units, si dimostra capace di indur-
rinite emerge un miglioramento clinico re un beneficio clinico nell’80-85% dei
medio indotto dalla ITS pari ad una ridu- pazienti trattati, a differenza delle dosi
zione del 45% del punteggio sintomato- comprese tra 100 e 1000 unità (25).
logico/consumo dei farmaci rispetto al Haugaard nell'ITS da acaro della polvere
placebo, mentre nell'asma una efficacia (60) ha osservato un significativo miglio-
clinica media pari al 40%. ramento della PD20 FEV1 già ad un
Ne deriva come conclusione che l'efficacia dosaggio di 7 mcg di Der pI, con un effet-
dell'ITS è ormai ben documentata sia to massimo alla dose di 21 mcg di Der pI
nella rinite che nell'asma, qualora siano (= 2000-4000 unità).
utilizzati estratti potenti e standardizzati Per l’allergene del gatto, si parla di una
in pazienti accuratamente selezionati dose efficace di 1-21 mcg (35).
dallo specialista (59). Lo scetticismo manifestato finora nei con-
Non si può tuttavia non citare uno studio, fronti dell'efficacia dell'ITS in relazione
molto enfatizzato e pubblicato nel 1997 alla limitata conoscenza dei suoi meccani-
su di una prestigiosa rivista, dal risultato smi di azione si va riducendo grazie ai
clinico negativo (51). sempre più numerosi studi che in questi
Al di là dello sforzo apprezzabile di aver ultimi hanno focalizzato nuovi ed interes-
studiato ben 121 bambini affetti da asma santi aspetti sulle possibili modalità di
bronchiale, peraltro per la maggior parte azione dell'ITS (61-67).
contemporaneamente trattati con farma- Tra questi lo schema per primo suggerito
ci antiasmatici di vario tipo, potrebbero da Durham (61) per spiegare i risultati
essere sollevate varie ipotesi a spiegazio- ottenuti con l'ITS per graminacee sulla
ne della inefficacia della ITS: l’utilizzo di riduzione della reattività cutanea ritarda-
una miscela di allergeni con il possibile e ta si basa su uno "switch" della risposta
noto rischio di rapida degradazione degli linfocitaria da Th2 a Th1, accompagnata
stessi, la possibilità che alcuni pazienti fos- dalla produzione di interferon gamma e
sero allergici anche ad altre sostanze, da una ridotta infiltrazione della pelle da
come ad esempio lo scarafaggio, non inse- parte delle cellule TCD4+, dei linfociti ed
115

eosinofili. Numerosi e più recenti lavori lula presentante l'antigene, per cui basse
stanno confermando l’azione modulante dosi allergene presentate da cellule B o
della ITS sui linfociti, orientando la popo- dendritiche favorirebbero la risposta Th2,
lazione dei T-helper da una predominante mentre dosi più alte presentate dai
risposta di tipo Th2 ad una risposta Th1 macrofagi favorirebbero la risposta Th1,
(63). verosimilmente attraverso una aumentata
Studi in vitro (68) hanno mostrato che espressione di IL12 (82).
IFN-gamma prodotto dai Th1 linfociti, così Il tutto sarebbe inoltre condizionato dal
come IL-10 e IL-12 (69), rilasciate dalle cel- tipo di adiuvante e dalla preparazione
lule presentanti gli antigeni sono capaci di dell'allergene.
bloccare lo sviluppo e l'attività dei Th2 Una delle attuali controversie risiede nel
linfociti umani; d'altra parte, l'IT con pol- quesito se l'effetto della ITS sia dovuto ad
line di graminacee è apparsa in grado di una ridotta risposta delle cellule Th2
ridurre sia l'espressione che la prolifera- ("anergia") (75-83), ad una morte cellula-
zione indotta dall'allergene del recettore re programmata (apoptosi) indotta dalla
FcεR2/CD23 sui linfociti B#(70), evento attivazione da parte dell'allergene (84) o
questo rappresentativo di una modifica- alla induzione di cellule T ad attività sop-
zione nella funzione delle cellule T con pressoria sulla risposta allergene-specifica
una riduzione nella produzione di IL4 o (85,86).
un incremento di IFN-gamma. In realtà questi meccanismi potrebbero
In corso di immunoterapia, i linfociti T sti- non escludersi a vicenda ed essere inne-
molati con allergene presentano a livello scati contemporaneamente da stimoli dif-
dell'organo bersaglio (cute e/o naso) un ferenti e in popolazioni di cellule T di tipo
pannello di secrezione citochinica caratte- diverso: ad esempio alte dosi di allergene,
ristica dei linfociti Th1, con costante incre- così come l'anergia indotta a livello delle
mento di interferon gamma (71-73). cellule T, può favorire l'espressione delle
Altri studi tuttavia mettono in evidenza citochine di pattern Th1 sia direttamente
risultati contrastanti sulla espressione (87), che agendo sul tipo di cellula presen-
delle citochine in soggetti in trattamento tante l'antigene (81).
immunoterapico dopo stimolazione con E' indubbio che la vera natura della rispo-
allergene a livello di cellule mononucleari sta citochinica sia molto complessa tanto
del sangue periferico: la secrezione di IL-4 da non poter essere completamente spie-
sembra ridursi dopo ITS, mentre il com- gata dalla sola dicotomia Th1/Th2 (88).
portamento di IFN-gamma e di IL-2 appa- Inoltre l'ITS si è inoltre dimostrata in
re variabile (74-78). grado di inibire il reclutamento delle cel-
Tali discrepanze potrebbero essere legate lule infiammatorie, la loro attivazione e la
alle diverse metodologie utilizzate o a secrezione dei mediatori dell'anafilassi
possibili differenze esistenti tra allergeni (come istamina e peptidoleucotrieni)
da inalazione e veleni, poichè alcuni studi (55,89,90).
sono stati effettuati nell'allergia al veleno In particolare l'ITS si associa ad una ridu-
di imenotteri. zione dell'afflusso di eosinofili nelle vie
E' stato infatti evidenziato che cellule spe- aeree superiori ed inferiori indotto dalla
cifiche per la fospolipasi A2, come le cel- esposizione stagionale all'allergene o
lule Th0, sono in grado di secernere sia IL- dalla provocazione in laboratorio (91,92),
4 che IFN-γ (79), mentre cellule specifiche alla soppressione della produzione anti-
per il Der p1 o per Lol p esprimono un gene-indotta del fattore chemiotattico
chiaro fenotipo Th2 (80). degli eosinofili (ECA) da parte di cellule
Pertanto il meccanismo dello switch mononucleari del sangue periferico in
Th1/Th2 è tuttora oggetto di discussione. soggetti asmatici (93), ad una significativa
Infatti la risposta Th1 o Th2 appare deter- diminuzione della concentrazione pla-
minata non solo dal tipo di allergene, ma smatica e della produzione in vitro di
anche dalla sua dose (81) e dal tipo di cel- endotelina-1 (peptide ad attività bronco-
116

costrittrice e proinfiammatoria) dopo due te ITS sia verso pollini che acari, general-
anni di ITS in bambini asmatici allergici mente in pazienti asmatici, nei quali la
all'acaro della polvere (94). morte è stata causata da una ostruzione
In conclusione, sono attualmente sempre bronchiale irreversibile.
più numerosi gli studi che dimostrano l'ef- Allo scopo di ridurre l'incidenza di reazio-
fetto inibente dell'ITS sia sulla reazione ni sistemiche in corso di ITS, sono state
IgE di tipo immediato, diminuendo l'emis- proposte diverse linee guida in vari paesi
sione dei mediatori della fase acuta, sia (57), che ribadiscono l'indispensabilità di
sulla reazione ritardata, interferendo con porre la massima attenzione nella gestio-
l'attivazione e il reclutamento delle cellu- ne del soggetto asmatico.
le infiammatorie. In tal senso l'ITS porta ad effetti benefici
Appare pertanto possibile che l'ITS di tipo secondario, rappresentati da una
influenzi positivamente la storia naturale migliore osservazione del paziente, con
della malattia allergica e produca risultati possibilità di interventi terapeutici, allo
clinici benefici che possono perdurare per scopo sia di prevenire reazioni indesidera-
anni dopo la sua sospensione (95-97). te che di trattare patologie concomitanti,
Alla luce delle attuali conoscenze sui come le sinusiti che frequentemente com-
danni potenzialmente irreversibili causati plicano le allergopatie respiratorie (100).
da una prolungata infiammazione immu- Un ultimo aspetto da non trascurare è
no-allergica, l'ITS rappresenta una terapia rappresentato dalla valutazione del rap-
allergene-specifica a carattere preventivo- porto costo-beneficio dell’ITS nel tratta-
curativo da applicare il più precocemente mento dell’asma.
possibile, non appena è stata dimostrata Warner et al. (48) e Price et al. (101)
la genesi allergica della malattia. hanno evidenziato una riduzione del 93%
In tal senso appare incomprensibile l'e- dell’uso di farmaci antiasmatici nell’asma
sclusione di tale pratica terapeutica dagli da acari della polvere trattata con ITS; Rak
step 1 e 2 (asma di grado medio-lieve) et al.(102) nell’asma da betulla hanno
delle linee guida sulla terapia dell'asma documentato una riduzione del 79%. E'
(NHLBI/WHO Workshop Report) (1), che stato calcolato che l’onere economico di
continuano a considerare l'ITS come un un asmatico perenne corrisponda a $ 600
trattamento alternativo cui far riferimen- l’anno sotto forma di farmaci antiasmati-
to solo qualora non sia possibile ottenere ci; l’aggiunta dell’ITS determina un incre-
una adeguata profilassi ambientale, o mento della spesa del primo anno, men-
qualora la terapia farmacologica non sia tre si associa ad una sua marcata riduzio-
in grado di controllare i sintomi. ne entro due anni (103).
La possibilità di comparsa di reazioni inde-
siderate gravi o addirittura mortali (98)
costituisce una comprensibile apparente Conclusioni
riserva all'utilizzo dell'ITS.
Complessivamente è stato calcolato (99) In conclusione appare certo che l'ITS
che il rischio di morte per ITS è pari ad 1 effettuata nel modo giusto e secondo
decesso ogni 2 milioni di iniezioni; dati, idonee indicazioni sia in grado di agire
questi, paragonabili ad altri riguardanti la favorevolmente nelle allergopatie respi-
mortalità per asma o l'incidenza di reazio- ratorie.
ni anafilattiche mortali da farmaci, come L'ITS si dimostra efficace solo per l'aller-
penicillina o anestetici generali. gene utilizzato, purchè sia eseguita cor-
Delle reazioni sistemiche verificatesi rettamente con il raggiungimento di un
durante l'ITS ambulatoriale, il 60% circa dosaggio adeguato e con l'utilizzo di
non ha una causa apparente, mentre il estratti standardizzati.
27% è legato al cambio di flacone e il L'asma da pollini rappresenta una buona
13% ad un errore da parte del medico. indicazione all'ITS, soprattutto quando il
Reazioni mortali si sono verificate duran- paziente è allergico ad un unico polline o
117

a poche specie polliniche. 5) BOUSQUET J, CHANEZ P, LACOSTE JY


Nell'allergia agli animali domestici, la et al.
profilassi ambientale costituisce tuttora il Asthma: a disease remodeling the
trattamento di scelta; l'ITS può costituire airways.
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124

ASMA ED ESERCIZIO FISICO

Vito Brusasco
Cattedra di Fisiopatologia Respiratoria Università di Genova

L'evenienza di crisi asmatica a seguito di intensità determina una risposta minore o


esercizio fisico fu segnalata per la prima non la determina affatto.
volta nel da Areteo fra il 120 ed il 200 AC, 3) Raramente si osserva una reazione ritar-
cui fecero seguito le segnalazioni di Floyer data all'esercizio fisico, che sembra peral-
alla fine del XVII secolo e di Herxeimer nel tro essere il risultato di un'instabilità del
1950. Negli ultimi decenni l'interesse degli calibro bronchiale nei soggetti con più
asmologi sulla cosiddetta "asma da eserci- grave infiammazione delle vie aeree.
zio fisico" si è notevolmente accentuato ed 4) La reattività bronchiale alla metacolina
alcuni passi avanti sono stati fatti nella non si modifica dopo broncocostrizione da
comprensione dei meccanismi patogenetici esercizio fisico.
che ne stanno alla base. Poiché non vi sono
dimostrazioni che l'asma da esercizio fisico
sia un'entità nosologica e sé stante, il ter-
mine "broncocostrizione da esercizio fisi- Fisiopatologia
co" sembra preferibile.
E' ormai unanimamente riconosciuto che
gli eventi termodinamici conseguenti al
Prevalenza raffreddamento ed alla perdita d'acqua,
che si verificano nelle vie aeree durante e
L'esercizio fisico di intensità medio-alta, dopo l'esercizio, rappresentino il fattore
così come l'iperpnea o l'esposizione ad aria scatenante principale della broncocostrti-
secca, causa una temporanea broncocostri- zione da esercizio fisico. Ciò è dimostrato
zione nel 75-80% dei soggetti asmatici. Nei dal fatto che, nei soggetti con broncoco-
bambini l'esercizio fisico è una delle più strizione da esercizio fisico, la semplice
comuni cause scatenanti di crisi asmatiche iperpnea in aria secca, ma non in aria
e, non di rado, rappresenta la prima ed umida, è in grado di causare una simile rea-
unica manifestazione di asma. Più frequen- zione broncocostrittrice. Non vi è completo
temente, la broncocostrizione da esercizio accordo, invece, su quali siano i successivi
fisico si verifica in soggetti praticanti la meccanismi che conducono all'ostruzione
corsa, il ciclismo o lo sci di fondo ma molto bronchiale.
raramente negli sport acquatici. Secondo una teoria, la broncocostrizione
da esercizio fisico sarebbe la conseguenza
di un troppo rapido riscaldamento delle vie
Caratteristiche aeree nella fase immediatamente successi-
va all'esercizio fisico stesso, durante il
1) La reazione broncocostrittrice si sviluppa quale le vie aeree si erano raffreddate. La
entro 2-10 minuti dalla cessazione dell'e- conseguenza diretta di questo riscalda-
sercizio fisico e si risolve generalmente in mento, dovuto ad ipotizzabili anomalie del
maniera spontanea entro 30-60 minuti. microcircolo nei soggetti suscettibili, sareb-
2) Nel 50% circa dei casi ad una iniziale be un ingorgo sanguigno delle pareti
risposta broncocostrittrice ad un esercizio bronchiali, che determinerebbe una ridu-
fisico fa seguito un periodo di refrattarietà zione del lume delle vie aeree per compe-
per cui un secondo esercizio di eguale tizione di spazio. In questo caso, la contra-
125

zione della muscolatura liscia bronchiale diretta sulla muscolatura liscia bronchiale, i
non sarebbe quindi un evento necessario cisteinil leucotrieni posseggono un effetto
per lo sviluppo della cosiddetta asma da facilitante sulla reattività bronchiale ad
esercizio fisico. altri spasmogeni, quali l'istamina e la
Secondo un'altra teoria, la broncocostrizio- metacolina, e sono in grado di aumentare
ne da esercizio fisico sarebbe dovuta ad la permeabilità vascolare e la secrezione
uno stato di iperosmolarità che si verifiche- mucosa, che rappresentano fattori patoge-
rebbe a livello della mucosa bronchiale in netici importanti nel causare l'ostruzione
conseguenza dell'umidificazione dell'aria bronchiale nell'asma. Esistono varie dimo-
durante il riscaldamento delle vie aeree strazioni che i leucotrieni vengano rilascia-
successivo al raffreddamento causato dal- ti in quantità maggiore nei pazienti asma-
l'iperpnea associata all'esercizio. Questa tici, sia durante attacchi asmatici spontanei
teoria è avvalorata dall'osservazione che, che indotti da esposizione a fattori scate-
nei pazienti con broncocostrizione da eser- nanti, quali gli allergeni inalati, l'aspirina
cizio fisico, una risposta broncocostrittrice ed appunto l'esercizio fisico.
analoga può essere evocata dall'inalazione Nella patogenesi della broncocostrizione
di aerosol iperosmolare. L'iperosmolarità da esercizio fisico può anche concorrere
determinerebbe l'attivazione di osmocet- alla perdita o riduzione di alcuni meccani-
tori (presunti) che potrebbero innescare smi fisiologici protettivi, quali una riduzio-
meccanismi neurogeni, chimici o meccani- ne del tono vagale ed una aumentata pro-
ci, e/o il rilascio di mediatori dell'infiamma- duzione di adrenalina e prostaglandine ad
zione (vedi sotto). Questi meccanismi inter- azione broncodilatatrice.
medi condurrebbero alla contrazione della Il ruolo dell'infiammazione bronchiale
muscolatura liscia bronchiale ed alla conse- nella broncocostrizione da esercizio fisico è
guente broncocostruzione. In effetti, vari incerto in quanto non sembra esistere una
mediatori dell'infiammazione, fra i quali relazione fra grado di infiammazione pree-
l'istamina, il fattore chemiotattico per i sistente e risposta all'esercizio. Peraltro, l'e-
neutrofili, i cisteinil leucotrieni, aumenta- sercizio e l'iperpnea determinano un
no nel siero durante la crisi asmatica indot- aumento transitorio dell'infiammazione
ta da esercizio fisico. Inoltre, alti livelli di bronchiale e danno epiteliale. Se il ripeter-
cisteinil leucotrieni sono stati riscontrati si di episodi di broncocostrizione da eserci-
nel liquido di lavaggio broncoalveolare zio o la semplice ripetuta iperpnea di aria
dopo iperventilazione isocapnica, stimolo secca (quale ad esempio quella associata
in grado di determinare eventi termodina- alla pratica di sci di fondo) possano deter-
mici nelle vie aeree simili a quelli evocati minare aumento dell'iperreattività bron-
dall'esercizio fisico. Queste osservazioni chiale e peggioramento dell'asma è tutto-
suggeriscono che le modificazioni di osmo- ra poco chiaro.
larità determinate dall'iperpnea durante
l'esercizio causino la liberazione da parte
dei mastociti e dei basofili di mediatori del- Diagnosi
l'infiammazione in grado di causare bron-
cospasmo. Fra questi, i cisteinil leucotrieni La diagnosi di cosiddetta asma da esercizio
sembrano giocare il ruolo più importante. I fisico si basa sulla dimostrazionne che un
cisteinil leucotrieni C4 e D4 sono infatti esercizio standardizzato determina bron-
potenti spasmogeni del muscolo liscio: il cocostrizione di grado significativo, gene-
loro effetto contrattile sul muscolo bron- ralmente identificata come una riduzione
chiale isolato di soggetti non asmatici è, su del VEMS pari o superiore al 10% del valo-
base molare, di circa 1000 volte superiore a re basale. L'esercizio fisico può essere ese-
quello dell'istamina. Nel muscolo liscio di guito sia su tappeto rotante che su cicloer-
soggetti asmatici, anche il leucotriene E4 gometro, anche se quest'ultimo presenta
sembra in grado di causare una risposta alcuni vantaggi pratici, quali una maggiore
contrattile. Oltre all'azione spasmogena facilità nel misurare le variabili ventilatorie
126

e l'indipendenza dal peso corporeo. Una stente la caduta del VEMS causata dall'e-
ventilazione compresa fra il 40 ed il 60% sercizio fisico ma anche di abbreviare il
della massima ventilazione volontaria tempo di recupero della normale funzione
dobrebbe essere raggiunta in 4 minuti e polmonare.
mantenuta per altri 2 minuti. E' essenziale
che vengano mantenute costanti la tempe-
ratura (fra 20 e 25°C) e l'umidità relativa Bibliografia
(<50%).
In alternativa al test da esercizio standar- 1) McFadden E.R. Jr, Ingram R.H. Jr.
dizzato, si può utilizzare, per la diagnosi di Thermal factors in respiratory mechanics.
cosiddetta asma da esercizio fisico, l'iper- In: Handbook of Physiology, The respira-
pnea isocapnica in aria secca. A questo tory system, Mechanics of breathing. Am.
scopo è sufficiente disporre di una fonte di Physiol. Soc., Bethesda, 1986, Sect. 3, vol.
aria compressa addizionata di CO2 al 5%. III, pt. 1, chapt. 39, pp703-709.
La ventilazione può essere aumentata pro- 2) Godfrey S. Exercise-induced asthma. In:
gressivamente aumentando il volume cor- Asthma. Lippincott-Raven Publ.,
rente e/o il tempo di iperpnea, oppure Philadelphia, 1997. Vol. chapt. 77, pp 1105-
mantenendo per un tempo fisso (4 minuti) 1119.
la ventilazione al 75% della massima venti- 3) Solway J. Huperpnea-induced broncho-
lazione volontaria. constriction. In: Asthma. Lippincott-Raven
Si deve comunque tenere sempre presente Publ., Philadelphia, 1997. Vol. chapt. 78, pp
che la risposta broncocostrittrice all'eserci- 1121-1134.
zio fisico è inerentemente variabile a causa
della molteplicità di fattori che interagisco-
no nella sua patogenesi (grado di reattività
bronchiale, stimoli allergenici, infezioni
virali recenti, inquinamento atmosferico).
Pertanto, l'entità della risposta all'esercizio
o all'iperpnea è difficilmente prevedibile
poiché tutte le variabili in causa non pos-
sono essere quantificate. Quando si valuti
la risposta di uno stesso soggetto in varie
occasioni è essenziale che il test sia stan-
dardizzato e le condizioni ambientali con-
trollate al meglio possibile.

Trattamento

Fino a pochi anni fa, le strategie usate per


prevenire la broncocostrizione da esercizio
fisico erano unicamente rappresentate dal-
l'antagonismo funzionale della contrazio-
ne del muscolo liscio con broncodilatatori
(es. β2-agonisti) e dall'inibizione del rila-
scio dei mediatori con farmaci stabilizzanti
la membrana mastocitaria (cromoni). Negli
ultimi anni, gli antagonisti dei recettori dei
leucotrieni si sono dimostrati, in vari studi
controllati, particolarmente efficaci nel
prevenire questa forma di asma, essendo in
grado non solo di inibire in maniera consi-
127

SPORT E ALLERGIA
ASMA ED ANAFILASSI DA SFORZO

G.L.Piacentini, Y Suzuki

Per anafilassi si intende una reazione sistemica di La diagnosi differenziale deve essere posta con
tipo immediato, causata da un rilascio rapido, su altre manifestazioni cliniche collegate con l’eserci-
base reaginica, di mediatori da mast-cellule tissutali zio fisico. In particolare si devono considerare arit-
e da basofili circolanti. mie ed altri eventi cardiovascolari, che si presenta-
L’anafilassi da sforzo rappresenta una situazione no con manifestazioni di tipo cardiocircolatorio, ma
particolare di allergia fisica che esordisce con sin- che non sono associati a prurito, eritema, orticaria,
tomi di affaticamento, calore diffuso, prurito, erite- angioedema od ostruzione delle vie aeree superio-
ma e orticaria con tendenza a progressione verso ri.
angioedema, sintomi gastrointestinali, edema larin- L’asma da sforzo si differenzia invece dall’anafilas-
geo, collasso cardiocircolatorio. si perche’ nella prima i sintomi si riferiscono soltan-
Da un punto di vista patogenetico, si possono to alle vie aeree.
osservare delle alterazioni tissutali caratterizzate da L’orticaria colinergica e’ una forma caratterizzata da
degranulazione delle mastcellule ed elevati livelli di pomfi di piccole dimensioni (mentre essi sono soli-
istamina nel plasma (Sheffer, JACI 1988). tamente piu’ estesi nell’anafilassi da sforzo), arros-
A differenza dell’orticaria colinergica, l’anafilassi da samento cutaneo, elevazione della temperatura
sforzo si osserva piu’ frequentemente, dalla meta’ corporea, assenza di collasso cardiocircolatorio.
a due terzi dei casi, in soggetti con storia persona- Tuttavia, sono stati riportati casi di orticaria a piccoli
le e familiare di atopia (Sheffer, JACI 1983). elementi, senza aumento della temperatura corpo-
L’attivita’ fisica e’ il fattore precipitante principale ed rea che sono progrediti verso il collasso cardiocir-
in particolare jogging, marcia veloce, ciclismo, ten- colatorio, e quindi con caratteristiche simili all’ana-
nis, sci e aerobica sono stati osservati essere piu’ filassi da sforzo (Sheffer, JACI 1983, Kaplan JACI
frequentemente associati allo sviluppo di questa 1981).
manifestazione (Sheffer, JACI 1980, Sheffer JACI La terapia dell’anafilassi da sforzo consiste nella
1983, Kaplan, JACI 1981). somministrazione di adrenalina antistaminici e ste-
In alcuni pazienti l’anafilassi da sforzo si manifesta roidi. Puo’ essere necessario inoltre somministrare
classicamente se lo sforzo e’ preceduto dall’assun- ossigeno, fluidi e.v. e, in taluni casi, l’occlusione
zione di determinati alimenti o farmaci. In partico- delle vie aeree superiori puo’ richiedere il ricorso
lare si e’ notata l’associazione con l’assunzione di all’intubazione o alla tracheostomia.
crostacei, sedano, cavoli, alcolici e farmaci antiin- Sono state tentate misure farmacologiche di pre-
fiammatori non steroidei. Tuttavia, in oltre la meta’ venzione con sodiocromoglicato e antistaminici
dei casi di anafilassi da sforzo postprandiale non e’ senza pero’ ottenere dimostrazioni di affidabilita’
possibile risalire all’alimento scatenante (Lewis, nella profilassi delle manifestazioni di anafilassi da
JACI 1981). sforzo (Nicklas, JACI 1998).
In alcuni pazienti in cui si riesce a risalire all’alimen- E’ pertanto essenziale che il paziente sappia rico-
to responsabile dell’induzione della sintomatologia noscere le manifestazioni prodromiche, quali pruri-
e’ possibile eliminare la manifestazione evitando to e sensazione di calore, in quanto la sospensione
quegli specifici alimenti (Lewis, JACI 1981, Wade, dell’esercizio fisico alla comparsa dei suddetti sin-
Prog Clin Biol Res 1989). tomi puo’ comportare una riduzione della gravita’
L’anafilassi da sforzo si manifesta con una diversa della sintomatologia.
combinazione ed espressione di orticaria, angioe- I pazienti devono venire indirizzati all’adeguamento
dema, ipotensione. dei programmi di esercizio fisico e istruiti sull’uso
La diagnosi si fonda soprattutto su storia clinica e dell’adrenalina mediante autoiniettore. E’ buona
sintomatologia. Il laboratorio puo’ contribuire norma, inoltre, che le attivita’ fisiche per questi
mediante dimostrazione di elevati livelli di istamina pazienti si svolgano in compagnia di persone infor-
plasmatica (Sheffer, JACI 1984, Tse, JACI 1980). mate del problema e istruite al primo soccorso.
128

RINITE DA FREDDO

Federica Gani

Spesso gli atleti soffrono di patologie La percentuale di soggetti che soffrono


che coinvolgono le prime vie aeree ed in di tale patologia non é ancora ben
particolare il naso. conosciuta in quanto sono pochi gli
Le riniti più frequenti in questa popola- studi condotti a proposito. Sembra
zione sono indubbiamente quelle trau- comunque che colpisca il 50% degli scia-
matiche in quanto sono molti gli sport tori (2). Per quanto riguarda gli altri
che possono causare in seguito a traumi atleti, in un recente lavoro condotto sui
da caduta un danno al setto nasale. partecipanti alla maratona di
Basti pensare ai ciclisti, agli sciatori, ai Manhattan, é stato evidenziato come il
pattinatori ed in particolare ai pugili; la 56% di tale popolazione abbia lamenta-
maggior parte di questi vanno incontro to rinorrea ed ostruzione nasale duran-
infatti fratture a livello del setto nasale te o dopo la corsa. Inoltre il 56% degli
non tanto per la caduta a terra durante atleti riferiva tale sintomatologia non
il match ma per i colpi subiti. solo durante l’esercizio fisico ma anche
Altre patologie nasali che colpiscono in seguito a sbalzi di temperatura.
frequentemente gli atleti creando loro Infine circa il 50% lamentava anche
notevoli disguidi nella pratica sportiva, disturbi di tipo asmatico a conferma di
sono la rinite allergica, quella infettiva come una patologia delle vie aeree
quella vasomotoria ed infine quella superiori possa in qualche modo influire
atrofica (dovuta all’uso di farmaci) (1). a livello delle vie aeree inferiori (3).
Tutte queste forme differenti di rinite
sono infatti esacerbate dall’attività fisi-
ca vuoi per un maggiore contatto della Sintomatologia
mucosa nasale con irritanti, allergeni,
agenti infettivi, vuoi perché il naso é I sintomi sono caratterizzati principal-
sottoposto ad uno stress di tipo funzio- mente da rinorrea acquosa e talora da
nale. congestione nasale; meno frequente-
Sappiamo infatti che il naso possiede un mente é presente la starnutazione men-
importante funzione nel depurare l’aria tre praticamente assente é il prurito
inspirata, nel riscaldarla e nell’umidifi- nasale (2).
carla. L’iperventilazione indotta dall’e- A diversità dall’asma da esercizio fisico,
sercizio fisico riduce in qualche modo la laddove il broncospasmo compare gene-
funzione di filtro del naso creando non ralmente subito dopo la cessazione del-
solo problemi nasali ma anche talvolta a l’attività fisica, la rinite da freddo com-
livello delle vie aeree inferiori. pare circa 10 minuti dopo l’inizio dello
Una patologia di recente scoperta nel- sforzo e persiste per altri 10 minuti
l’ambito delle riniti nell’atleta é la dopo il termine dello stesso (2).
cosiddetta rinite dello sciatore indotta Nonostante nei soggetti atopici sia stata
dall’inalazione di aria fredda. Tale pato- evidenziata un’aumentata sensibilità
logia non é patognomonica degli sciato- colinergica, documentata dalla positi-
ri ma spesso colpisce molti atleti che si vità dei test di stimolazione nasale aspe-
sottopongono ad esercizio fisico all’aria cifici, tale patologia non é più frequen-
fredda e secca come i ciclisti o i corrido- te in questa popolazione. In genere
ri, come documentato dalla letteratura. però i soggetti atopici che soffrono di
129

rinite da freddo oltre a lamentare rinor- dono a vicenda in quanto é ben docu-
rea presentano un’ostruzione nasale ed mentato come la stimolazione vagale
una starnutazione più intensa (2). possa indurre la degranulazione di tali
cellule.
Patogenesi
Si suppone che il meccanismo fisiopato- Terapia
logico principale alla base di questa Dal punto di vista terapeutico gli anti-
patologia sia dovuto ad un’attivazione colinergici per uso topico sembrano
del sistema vagale. La stimolazione del essere i farmaci di elezione; la rinorrea e
nervo vago determina infatti un’aumen- l’ipersecrezione sono infatti legate prin-
tata secrezione ghiandolare (responsa- cipalmente allo stimolo dei recettori
bile dell’intensa rinorrea) e una intensa muscarinici. Unico effetto collaterale
vasodilatazione (responsabile della con- dovuto all’impiego di tali prodotti é una
gestione nasale) (4). Dal momento che secchezza della mucosa nasale che com-
però i farmaci atropino simili sono in pare però solo qualora tali farmaci ven-
grado di ridurre ma non di abolire com- gano utilizzati quattro volte al giorno e
pletamente l’ipersecrezione indotta dal- a dosaggi elevati. Per quanto concerne
l’inalazione di aria fredda e l’essudazio- l’atropina il suo impiego alle dosi di
ne vasale si suppone che la patogenesi 0.08 mg per narice al dì risulta essere
sia più complessa. Recentemente é stato efficace e ben tollerata.
ipotizzato anche un intervento del siste- L’atropina però é in grado di ridurre ma
ma NANC ed in particolare del sistema non di eliminare completamente la sin-
inibitorio non colinergico che ha come tomatologia e questo perché la trasuda-
mediatore principale il VIP. Tale sostan- zione vasale, nonostante sia indotta
za che viene rilasciata insieme all’acetil- dallo stimolo vagale non é mediata dai
colina in seguito a stimolazione para- recettori muscarinici; ciò é documentato
simpatica é infatti un potente vasodila- dal fatto che l’atropina non é efficace
tatore che potrebbe spiegare l’essuda- nel ridurre la congestione nasale né i
zione atropino resistente. Sembra inol- livelli di albumina nel secreto nasale.
tre che le secrezioni iperosmolari, indot- Inoltre é possibile che vi siano meccani-
te dall’attivazione colinergica, rappre- smi patogenetici indipendenti da un’at-
sentino uno stimolo al rilascio di neuro- tivazione vagale, come già sottolineato
peptidi ampliando così il fenomeno in precedenza (5).
essudatizio (5). Dal momento che la patogenesi della
Un’altra ipotesi patogenetica riguarda rinite da freddo sembra essere legata
una possibile attivazione mastocitaria. sia alla stimolazione vagale che ad
Utilizzando il challenge con inalazione un’attivazione mastocitaria, analoga-
di aria fredda, modello sperimentale mente a quanto accade nella rinite
per tale patologia, é stato infatti docu- allergica, é stata valutata la possibile
mentato un’aumento dell’istamina, efficacia della terapia steroidea topica
della bradichinina, della TAME esterasi, nel prevenire questa patologia.
della prostaglandina D2, dei LT a livello Il pretrattamento con beclometasone a
del liquido di lavaggio nasale, segno di dosi di 80µg per narice per una settima-
un’attivazione mastocitaria (4). Con lo na ha ridotto i livelli di istamina nel
stesso test é stata confermata inoltre lavaggio nasale ma non ha modificato
l’importanza dell’attivazione vagale. E’ né i livelli di TAME esterasi né di albu-
stata infatti dimostrata un ostruzione mina; anche la sintomatologia non ha
nasale non solo nella narice laddove subito modificazioni di rilievo. Ciò
veniva effettuato il test ma anche nella dimostra come l’istamina giochi un
narice controlaterale probabilmente a ruolo marginale nel causare i sintomi
causa di un riflesso vagale centrale (6). della rinite da freddo e come invece
Le due ipotesi sopracitate non si esclu- assuma nel secreto nasale; questa però
130

non sembra essere molto influenzata


dall’impiego di steroidi (7).
A ulteriore conferma della scarsa impor-
tanza dell’istamina nel causare la sinto-
matologia rinitica, vi é il dato della lieve
starnutazione e dell’assenza del prurito
in questi soggetti.
Inoltre gli studi condotti utilizzando far-
maci antiistaminici hanno evidenziato
come questi non siano in grado di con-
trollare la sintomatologia (5).

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131

I CAMALEONTI DELLA MEDICINA:


quadri insoliti di allergia alimentare.

L. Antonicelli
Servizio di Allergologia - Ospedale di Ancona

Introduzione a due meccanismi fondamentali: la reatti-


vità crociata e la presenza occulta.
La fase più significativa e delicata della La lista delle patologie internistiche che si
diagnostica allergologica è costituita dal- estrinsecano con “sintomatologia allergi-
l’anamnesi, ove risiede spesso la chiave ca” è abbastanza vasta.
per la definizione diagnostica. Il ruolo preponderante sul piano epide-
Nel caso specifico delle allergie alimenta- miologico è svolto dalle patologie psico-
ri, lo scenario abituale prevede un episo- somatiche: autorevoli studi hanno chiara-
dio imprevisto, acuto o ricorrente, in cui si mente messo in evidenza la bassa inciden-
associano patologia cutanea e, più o za di allergia alimentare vera, rispetto alla
meno concordemente, disturbi respirato- presunzione di essere affetti da tale pato-
ri, altrettanto acuti ed improvvisi (in parti- logia (1-2).
colare senso di ostruzione delle prime vie A ciò si aggiunge una ampia anedottica di
aeree). patologie internistiche, la cui elencazione
L’opinione corrente di medici e pazienti, analitica esula dalle caratteristiche di que-
non solo in Italia, è che in tali sintomi sia sta trattazione, che può mimare la sinto-
probabile la responsabilità dell’allergia, in matologia clinica di un’allergopatia.
particolare di quella alimentare (1). Si coglie comunque l’occasione per pun-
Oltre che una evidente disinformazione, tualizzare che, da un punto di vista meto-
in tale atteggiamento si cela spesso una dologico, una diagnostica allergologica
condizione ansiosa, che focalizza su un efficace deve sempre essere orientata al
elemento esterno la causa della patolo- paziente e non alla semplice produzione
gia, e che può essere mitigata solo attra- di referti, come accade in altri servizi (es.
verso l’identificazione dell’agente respon- radiologia, laboratorio analisi).
sabile e la sua rimozione. L’allergologo valorizza pienamente la sua
L’arduo compito dell’allergologo è di indi- competenza specialistica e corrisponde
viduare l’allergene responsabile, in quella adeguatamente alle aspettative del
minoranza di casi in cui è presente pato- paziente, solo se mantiene costantemen-
logia allergica in senso stretto, e di allar- te presenti le sue valenze internistiche,
gare i profili della diagnostica differenzia- evitando la facile scorciatoia di trincerarsi
le a patologie di interesse internistico o dietro il fatidico: “test allergologico nega-
psicosomatico, ogniqualvolta se ne ponga tivo”.
la necessità.
I “camaleonti” annidati nelle anamnesi
possono essere suddivisi in due categorie: La reattività crociata tra allergeni
patologie non allergiche, che mimano
quadri clinici “allergologici” e patologie Il meccanismo della reattività crociata pre-
allergiche vere, che si manifestano in vede che epitopi allergenici comuni siano
modo mutevole ed imprevedibile a causa localizzati su proteine allergeniche appa-
delle caratteristiche “mimetiche” dell’al- rentemente estranee tra loro, ed il con-
lergene: queste ultime fanno riferimento tatto con una riveli la presenza della sen-
132

sibilizzazione verso l’altro allergene mente allergico verso uno specifico


cross-reagente. allergene manifesta una reazione
Tale condizione è stata classicamente imprevedibile con un alimento appa-
descritta tra allergeni inalanti simili (es rentemente innocuo, contenente l’al-
pollini di varie graminacee) e tra allergeni lergene in questione in modo non espli-
inalanti ed alimentari. cito.
Le prime segnalazioni riguardano reatti- Il primo modello studiato è rappresen-
vità crociate tra alimenti di origine vege- tato dalle reazioni al miele di alcuni
tale e pollini e più recentemente alimenti pazienti allergici al polline di assenzio.
di origine animali ed acari (3). In alcune confezioni di miele sono pre-
Un modello paradigmatico in tal senso è senti pollini di assenzio in quantità tale
quello della reattività crociata tra acari e da attivare la sintomatologia.
lumache. Con analogo meccanismo pazienti aller-
In soggetti affetti da allergia respiratoria gici verso arachide, soia, latte etc. sca-
ad acari l’ingestione di lumache è in tenano reazioni verso cibi totalmente
grado si scatenare violente crisi allergiche estranei ed apparentemente innocui, in
che hanno come sintomatologia predomi- cui gli allergeni in questione sono pre-
nante l’asma (4). senti in maniera occulta (6).
Finora non è stato identificato uno speci- Tale rischio tende ad incrementarsi del
fico allergene cross-reagente, ma sono consumo di cibi confezionati dall’indu-
stati messi in evidenza una serie di epito- stria alimentare, con l’introduzione sul
pi comuni negli allergeni di dermatofa- mercato dei cibi transgenici, con l’au-
goidi e lumache. mento dei viaggi e l’internazionalizza-
In particolare si documenta che nella zione delle abitudini alimentari, che
maggior parte dei pazienti la sensibilizza- non consentono un controllo effettivo
zione primitiva si attua verso l’acaro e del contenuto dei cibi assunti.
l’assunzione di lumache scatena una vio- Il miglior modo di affrontare il proble-
lenta reazione asmatica, in quanto i bron- ma è l’adozione di una omogenea legi-
chi di tali pazienti sono cronicamente slazione sulle procedure di etichettatu-
infiammati ed iperreattivi. ra, che consenta l’esatta conoscenza
Gli allergeni cross-reagenti non si limitano degli ingredienti compresi quelli mino-
alle lumache ma sono presenti anche in ri. In tal senso si stanno muovendo vari
alcuni molluschi gasteropodi di origine organismi nazionali ed internazionali
marina in particolare patelle, murici. sollecitati anche dalle società scientifi-
Infine è stata messa in evidenza la possi- che allergologiche (7).
bilità che l’immunoterapia specifica con I benefici legati ad una corretta etichet-
estratti allergizzanti dell’acaro induca la tatura sono evidenti e consentono di
produzione di IgE specifiche verso gli prevenire le reazioni e/o di individuare
allergeni della lumaca e possa favorire la l’allergene responsabile.
comparsa di tale sindrome (5). Anche se esula dal settore dell’allergia
Tale osservazione non è in accordo con alimentare, l’importanza di una ade-
altri studi concernenti il ruolo dell’immu- guata indicazione dei componenti
noterapia verso inalanti sull’allergia verso minori può essere ben esemplificato in
l’alimenti cross-reagenti, che hanno docu- un caso di anafilassi giunto recente-
mentato un ruolo positivo o indifferente mente alla nostra osservazione.
(5). In una donna di 34 anni, dopo circa 20
giorni di tosse secca, resistente ad ogni
terapia fu somministrata un fiala IM di
Gli allergeni occulti Kenacort Retard®.
La paziente sviluppò dopo circa 2 ore
La problematica degli allergeni occulti broncospasmo severo che la costrinse
si realizza quando un paziente notoria- ad un ricovero al Pronto Soccorso, ove
133

fu adottata terapia sintomatica con β-2 subire considerevoli variazioni della


stimolanti, dopo 5-6 ore comparve orti- qualità della vita.
caria-angioedema diffuso con ripresa Tutto ciò comporta la necessità di un
della sintomatologia broncospastica di corretto approccio relazionale al
entità tale da necessitare l’impiego di paziente con conseguente impostazio-
antiistaminici ed adrenalina: gli steroidi ne di un piano di gestione scritto, che
non furono impiegati per il rischio di comprenda misure preventive, racco-
allergia a cortisone!! mandazioni finalizzate a non perdere
La sintomatologia si protresse per circa eventuali informazioni (es. prelievo
altre 12 ore richiedendo l’ulteriore della triptasi) e terapia d’emergenza.
impiego di antiistaminici e adrenalina.
Venti giorni dopo un prick by prick con
Kenacort Retard® fu altamente positi- Conclusione
vo.
In accordo, a quanto apparso in lettera- La caccia ai “camaleonti” è una delle
tura, un prick test con carbossimetilcel- attività più complesse ed, in ragione di
lulosa (eccipiente del Kenacort ciò, più gratificanti dell’allergologia, a
Retard®) 1/10 fu altamente positivo (8). patto che si mantenga un approccio
L’allergia a carbossimetilcellulosa pone diagnostico rigoroso, che preveda la
la paziente a rischio per clisma opaco in puntigliosa verifica dei nessi di causa-
quanto tale sostanza è un ingrediente lità tra allergene e sintomatologia clini-
determinante dei mezzi di contrasto ca.
baritati. Fino a quando adeguate campagne
informative condotte su base nazionale
non consentano di ricondurre il proble-
La diagnostica ma delle allergie alimentari nelle sue
giuste dimensioni, l’allergologo dovrà
Sono noti i mezzi diagnostici a disposi- evitare che l’inseguimento dei “cama-
zione ed i loro limiti, peraltro in assen- leonti” susciti “fantasmi” che turbino la
za di strumenti diagnostici più sofistica- qualità della vita del paziente.
ti si ribadisce che solo un rigoroso
approccio metodologico che si avvale
essenzialmente di una attenta anamne- Bibliografia
si, della classica diagnostica cutanea e
sierologica (pur con tutti i ben noti 1) D Altman, L.T. Chiaramonte. Public
limiti di sensibilità e specificita), del perception of food allergy J. Allergy
ricorso sempre più facilitato alle banche Clin Immunol.1996; 97:1247-51
dati ed eventualmente del test di espo- 2) JO’B Hourihane. Prevalence e seve-
sizione controllato al cibo sospetto, in rity of food allergy - need for control.
condizioni di doppio cieco, può consen- Allergy 1998; 53 (Suppl 46) 84-9
tire una corretta diagnosi. 3) C. Ortolani et al. Diagnostic problems
La oggettiva modestia dei mezzi dia- due to cross-reactions in food allergy.
gnostici non consente spesso, di effet- Allergy 1998; 53 (Suppl 46) 84-9
tuare una diagnosi di certezza, il margi- 4) R. van Ree,L. Antonicelli, JH
ne di indeterminatezza è ulteriormente Akkardaas, MS Garritani, RC Aalberse,
complicato dal significato caratteristi- F. Bonifazi. Possible induction of food
camente proiettato nel futuro di tale allergy during mite immunotherapy
diagnostica. Allergy 1996; 51: 108-13.
Come già specificato, l’ aspetto tempo- 5) R. van Ree,L. Antonicelli, JH
rale è fonte di ansia per il paziente che, Akkardaas,GB. Pajno, G. Barberio, L.
in rapporto all’entità della reazione Corbetta, G. Ferro, M. Zambito, MS
occorsagli ed alla sua emotività può Garritani, RC Aalberse, F. Bonifazi.
134

Asthma after consumption of snail in


house-dust-mite-allergic patients: a
case of IgE cross-reactivity Allergy 1996;
51: 387-93.
6) HA Steinman. “Hidden” allergens in
foods J. Allergy Clin Immunol.1996; 98:
241-50
7) J. Bousquet et al. Scientific criteria
and selection of allergenic foods for
product labeling Allergy 1998; 53
(Suppl.) 3-21
8) D. Patterson J. Yunginger et al.
Anaphylaxis induced by the carboxy-
methylcellulose component of injecta-
ble triamcinolone acetonide suspension
(Kenalog). Annals of Allergy, Asthma &
Immunology 1995; 74: 163-6.
III° Corso
Azienda Ospedaliera - Istituti Ospedalieri di Verona di aggiornamento post-universitario
Servizio di Immunoematologia e Trasfusione 1999/2000
Servizio di Allergologia (Dr. G. Aprili)

PROGRAMMA
Pag. 137
Università degli Studi Verona
Amici - nemici di casa nostra
Istituto di Clinica Medica
(come salvarci dalle allergie dell’ambiente domestico)
Cattedra di Allergologia e Immunologia Clinica
(Prof. M. L. Pacor) Attilio Boner (Verona) - Gennaro Liccardi (Napoli)
Istituto di Immunologia e Malattie Infettive
Pag. 155
Servizio Autonomo di Immunologia Clinica
Amici - nemici di casa nostra
(Prof. G. Tridente)
(come salvarci dalle allergie degli animali domestici)
Cattedra di Pediatria
Servizio di Allergologia Pediatrica
Gennaro Liccardi (Napoli) - Prof. M. D’Amato
(Prof. A. L. Boner) Pag. 168
Tosse e prurito: percorsi diagnostici
per risolvere i problemi dell’allergologo
Pietro Zanon (Busto Arsizio - Varese)
Carlo Lombardi (Brescia)

Pag. 179
Iter diagnostico della tosse
Pietro Zanon

Pag. 185
Patologia allergica professionale, diagnosi, tera-
pia e obblighi di legge dell’allergologo
Guido Marcer (Padova) - Carla Gemignani

Pag. 195
Dermatiti e fotodermatiti professionali
Donatella Schena - Paolo Rosina

Pag. 201
Patologia allergica professionale: la diagnosi,

Controversie
le terapie e gli obblighi deontologici dell’allergologo
Paolo Rosina (Verona) - Donatella Schena (Verona)
Guido Marcer (Padova) - Giovanni Piero Recchia (Trento)

in
Allergologia Pag. 209
Nuovo Memorandum sulla farmacoallergia
(Un documento d’interesse non solo allergologico)
Vighi Giuseppe (Milano)

I° CORSO DI AGGIORNAMENTO Pag. 223


POST-UNIVERSITARIO La qualità della vita del paziente allergico:
il punto di vista del medico, dello psicologo
Centro Medico Culturale “G. Marani” e del paziente
presso Ospedale Civile Maggiore - Verona
Giuseppina Majani (Montescano-Pavia)
Giulio Cocco (Napoli) - Mariadelaide Franchi (Roma)
137

AMICI E NEMICI DI CASA NOSTRA:

come salvarci dalle allergie dell’ambiente domestico

A.L. Boner

Clinica Pediatrica, Università di Verona


Istituto Pio XII - Misurina - BL

Gli acari che essi sono in grado di colonizzare i


vestiti di un bambino dopo solo 3 ore di
Gli acari appartengono agli Artropodi esposizione e che, depositati in una stan-
Chelicerati, una delle undici sottoclassi za a pianterreno, si diffondono in tutte le
degli Aracnida (1). Ne sono note circa stanze di una casa di 2 piani nell'arco di 10
30.000 specie che si sviluppano in giorni, utilizzando i vestiti di coloro che vi
microhabitat diversi: possono infatti esse- abitano come mezzo di trasporto per l'in-
re parassiti come gli acari della scabbia e tero stabile. Arrivano anche nella macchi-
le zecche, o infestare le sostanze alimen- na di famiglia nel giro di 24 ore (2).
tari come gli "acari delle derrate" o " Gli acari di interesse allergologico sono
acari minori", così come possono essere lunghi un quarto/un terzo di millimetro,
presenti negli ambienti frequentati dal- praticamente invisibili all'occhio nudo,
l'uomo ed essere responsabili di patologia hanno otto zampe, non hanno occhi, non
allergica come quelli definiti acari del- hanno una struttura respiratoria ben svi-
l'ambiente domestico. Tra questi ultimi, i luppata, e, in rapporto al loro volume,
più importanti, a causa della loro diffusio- possono essere considerati essenzialmen-
ne ubiquitaria e particolare abbondanza te uno stomaco ed un apparato riprodut-
nelle case, sono il Dermatophagoides fari- tivo deambulante. La segmentazione
nae, il Dermatophagoides pteronyssinus e addominale è molto poco evidente, infat-
l'Euroglyphus maynei. Questi acari si con- ti non è praticamente possibile fare una
centrano nelle parti più usate della casa, distinzione netta tra capo, torace e addo-
come ad esempio nei letti, nei mobili rive- me. Si identifica una porzione anteriore
stiti, nei divani, nei tappeti e precisamen- che viene definita gnatosoma ed una por-
te in tutte quelle zone in grado di fornire zione posteriore definita idiosoma. Alla
nicchie nelle quali si possono raccogliere i porzione anteriore sono annesse le otto
detriti cutanei che servono da alimento zampe e ventralmente troviamo sia l'a-
agli acari; ove ciò non sia possibile anche pertura anale che le strutture genitali (1).
in presenza di molta polvere, come sopra Per completare il ciclo vitale del D. fari-
gli armadi, raramente si trovano acari. nae, del D. pteronyssinus, e dell'E. maynei,
Sono presenti in vece nei vestiti e ognuno sono necessari da 23 a 30 giorni (3-5) (figu-
di noi ne trasporta da 100 a 1000. Alcuni ra 1). Il ciclo vitale viene accorciato o
tappeti possono contenerne 200.000 - allungato rispettivamente da un aumento
500.000 per m2 ed alcuni materassi posso- o una riduzione della temperatura: in con-
no ospitare una popolazione di 2 milioni dizioni di T < 15°C un ciclo vitale dura circa
di microorganismi, pertanto molti di noi 1 anno (6). Nei due mesi di vita adulta, le
condividono la casa con qualche milione femmine depongono 60-100 uova, ciò si
di acari. Uno studio eseguito con acari verifica solamente quando l'umidità relati-
marcati con Sudan rosso 7B ha dimostrato va supera il 60% ed è al massimo a valori
138

In condizioni ottimali:
T° = 20° Umidità Relativa 70% - 80%

Una femmina in 6 Gli acari adulti


In 3-4 settimane vivono in media
settimane depone diventano adulti
60-100 uova 6 settimane

Figura 1. Ciclo vitale degli acari

compresi tra il 75% e l'85%. Durante un microceras, Blomia spp., Tyrophagus spp.,
ciclo vitale ogni acaro produce circa 2000 Glycyphagus spp., Acarus spp., Gohieria
particelle fecali aventi dimensioni variabili fusca, ed altri che rappresentano pure,
dai 10 ai 35 micron e ognuna contenente nella maggior parte dei casi, una fonte di
in media 100 pg di Der p I (6). allergene, comunque molto meno impor-
Si è visto che l'introduzione di 25 particel- tante in rapporto alla loro limitata preva-
le fecali nelle narici di un paziente sensibi- lenza nell'ambiente domestico (7-12). La
le induce una violenta serie di starnuti ed distribuzione degli acari è determinata
è stato quindi stimato che una casa con 2- essenzialmente dalla presenza di una
3 stanze da letto possa contenere una certa umidità, temperatura e disponibilità
quantità di particelle fecali sufficiente per di cibo. Per lo sviluppo di una popolazio-
indurre circa 25 milioni di salve di starnuti ne di acari è indispensabile che la tempe-
(6). ratura non scenda al di sotto dei 10° e non
superi i 30°, che l'umidità relativa venga
mantenuta preferibilmente tra il 60% ed
Distribuzione degli acari della polvere l'85% con un'umidità assoluta maggiore
domestica di 7 g/kg. Ne consegue che il numero di
acari per grammo di polvere è particolar-
Il D. farinae, il D. pteronyssinus, e l'E. may- mente elevato nelle case con segni evi-
nei costituiscono il 90-100% della popola- denti di umidità quali la presenza di vapo-
zione presente nei materassi e il 70-95% re condensato sui vetri delle finestre o
della popolazione presente nei tappeti e crescita di muffa sui muri (13-15).
arredamento imbottito. Altri acari presen- L'abbondanza degli acari dipende più da
ti nella casa sono il Dermatophagoides condizioni microclimatiche che dal clima
139

in generale, è ovvio comunque che le due cutanei che una persona adulta perde in
condizioni sono tra di loro strettamente quantità di un cucchiaio da the alla setti-
collegate. Pur prevalendo nelle aree geo- mana, e dalle muffe che si sviluppano su
grafiche umide, sono presenti anche nelle questi detriti, pertanto la combinazione
zone desertiche (16-21) e recentemente è di più persone in una casa piccola facilita
stata segnalata la presenza di acari anche la comparsa di sensibilizzazione. In tali
in zone con clima freddo e temperato condizioni ambientali sia l'aumento di
come la Svezia (22). Nella stessa regione, umidità che di contenuto proteico nella
si è registrato un drammatico aumento polvere facilitano la moltiplicazione degli
nella concentrazione di acari negli anni acari. Quando l'umidità relativa passa
79-88 (23): ciò trova spiegazione nelle dall'85% al 65% gli acari riducono il loro
nuove tecniche di costruzione delle case apporto alimentare di almeno 10 volte
volte a garantire il risparmio energetico pertanto anche se non vengono uccisi da
mediante la riduzione degli scambi d'aria riduzioni minime di umidità, tuttavia la
con l'ambiente esterno. E' molto probabi- produzione di feci e quindi di allergeni
le quindi che nelle costruzioni moderne si viene notevolmente ridimensionata. Il fat-
realizzi un "effetto serra" con aumento tore realmente limitante la crescita è per-
dell'umidità e della temperatura interna e tanto l'umidità e non tanto la disponibi-
conseguente espansione della popolazio- lità di cibo che è sempre abbondante
ne di acari (24). Lo stesso fenomeno del nelle nostre abitazioni.
resto si osserva nelle zone desertiche In particolare le condizioni microclimati-
dell'Arizona: la popolazione di acari che delle nicchie abitate dagli acari sono
aumenta drasticamente nelle case in cui molto più importanti delle condizioni cli-
viene applicato un sistema di raffredda- matiche in generale. Infatti è stato osser-
mento per evaporazione che determina vato che i pavimenti ricoperti da moquet-
infatti aumento di umidità (25). Nelle te contengono ad esempio una quantità
regioni temperate si osservano fluttuazio- di acari nettamente superiore rispetto a
ni stagionali del numero di acari presenti quelli in mattonelle o in legno (1, 16). I
con livelli più elevati durante i periodi di pavimenti a moquette ovviamente forni-
umidità relativa più alta. scono un micro-habitat ideale per l'accu-
La prevalenza delle diverse specie mag- mularsi di detriti alimentari e per la rea-
giori varia in rapporto sia alla localizza- lizzazione in loco di una umidità relativa
zione geografica che al tipo di casa nelle più opportuna per la crescita, analoga-
diverse aree geografiche (16-21, 26-29). Si mente forniscono una nicchia che li pro-
è visto che il D. pteronyssinus è la specie tegge dall'eventuale rimozione mediante
predominante nelle case con una umidità l'aspirapolvere. La rimozione degli acari
relativa più alta, infatti, anche se altri fat- da un pavimento di ceramica ed un pavi-
tori non ben identificati favoriscono lo svi- mento di legno è relativamente facile
luppo di una specie rispetto all'altra, è mentre è praticamente impossibile rimuo-
stato osservato che l'umidità relativa vere quantità significative di acari dai tap-
media giornaliera nelle case che hanno peti e dalle moquette.
come specie dominante il D. pteronyssinus
è del 12%-15% più alta rispetto a quelle
che contengono prevalentemente D. fari- Fisiologia dell’equilibrio idrico
nae (17). Per quanto riguarda la disponi-
bilità di cibo è stato segnalato che la pre- Gli acari come tutti gli altri animali sono
senza di proteine nella polvere è un fat- composti da acqua per il 75-80% del loro
tore critico per la comparsa degli acari, peso e la loro sopravvivenza dipende da
infatti al di sotto di 110 mg di proteine uno stretto equilibrio tra acquisizione e
per grammo di polvere non se ne osserva perdita di acqua (31-34): se mettessimo
lo sviluppo (30). La fonte naturale di cibo nell'ambiente una goccia di acqua delle
per gli acari è rappresentata dai detriti dimensioni di un acaro questa evapore-
140

rebbe immediatamente. Gli acari invece di sotto dell'umidità critica di equilibrio le


hanno una notevole capacità di resistenza perdite di acqua superano l'assorbimento,
all'essicamento. la perdita di acqua per gli acari si disidratano e muoiono; ciò si
evaporazione è infatti notevolmente verifica in pochi giorni ad una umidità
ridotta da una cuticola impermeabile che relativa tra il 40% ed il 50% con una tem-
circonda tutto il corpo, (32) e le perdite peratura tra i 25° e 34°C (39).
maggiori si verificano in rapporto ai pro- Gli acari sono in grado di trarre vantaggio
cessi di alimentazione, riproduzione, da brevi periodi giornalieri con umidità
escrezione e defecazione. Gli acari ingeri- elevata, periodi che si realizzano quoti-
scono acqua con gli alimenti (35), la rica- dianamente in cucina quando si cuociono
vano dal metabolismo ossidativo dei car- gli alimenti e nel letto in rapporto al
boidrati, dei grassi e delle proteine (36) e, sudore prodotto dalle persone che vi dor-
in condizioni di umidità relativa elevata, mono (43). Gli acari del genere
l'assumono passivamente per diffusione Dermatophagoides infatti, sono in grado
dall'ambiente esterno comportandosi di spravvivere due settimane in un
come corpi igroscopici (32). Oltre a questo ambiente secco con umidità relativa del
meccanismo passivo utilizzano un mecca- 45% e temperatura di 20°C.
nismo di acquisizione attiva: essi possiedo- L'abbondanza di acari correla quindi sia
no infatti un paio di ghiandole supracoxa- con l'umidità assoluta, che con quella
li con aperture localizzate tra le due relativa e con la temperatura che rappre-
zampe anteriori (33, 37, 38), queste senta comunque la variabile dominante.
ghiandole secernono una sostanza ricca di La temperatura infatti influenza pesante-
cloruro di sodio e cloruro di potassio, mente il ciclo vitale condizionando il
secrezione altamente igroscopica in grado tempo di generazione e la velocità di cre-
di assumere vapore acqueo dall'ambiente scita per generazione (44). L'umidità asso-
in condizioni di umidità relativa superiore luta è invece il parametro meno utile per
al 70%. Successivamente questi sali arric- descrivere la biologia degli acari, infatti
chiti di vapore acqueo vengono ingeriti, essi possono essere coltivati a 20°C con
l'acqua assorbita attraverso l'apparato una umidità relativa del 79% ma muoio-
intestinale rudimentale ed i cloruri ricicla- no a 27°C con umidità relativa del 56%
ti dalla ghiandola stessa per riassorbire anche se l'umidità assoluta è uguale nelle
nuovamente acqua dall'ambiente. In con- due condizioni (45).
dizioni di umidità relativa più bassa i sali
invece si solidificano a livello della ghian-
dola e l'ostruzione della stessa contribui- Umidità e temperatura dell’ambiente
sce a ridurre le perdite di acqua. domestico moderno
Per ogni temperatura esiste un'umidità
relativa alla quale le perdite ed acquisi- Come già detto i fattori ambientali che
zioni di acqua sono in equilibrio. Ciò si condizionano la proliferazione degli acari
verifica a 25°C con un'umidità relativa del sono essenzialmente la temperatura e l'u-
75% e a 15°C con un'umidità relativa del midità. Questi due fattori nell'ambiente
55%. L'umidità relativa più bassa alla domestico sono condizionati solo in parte
quale, in condizioni di digiuno, i meccani- dal clima esterno, dal momento che le
smi passivi e attivi di assorbimento di costruzioni moderne sono in genere dota-
acqua sono in grado di compensarne le te di un efficiente sistema di isolamento.
perdite viene definita umidità critica di In tali condizioni un aumento di tempera-
equilibrio (31). Questa è strettamente tura generalmente determina una ridu-
collegata alla temperatura ed è del 73% a zione dell'umidità relativa, la riduzione
25°C per il D. pteronyssinus e varia tra il della ventilazione si associa invece al
55% ed il 75% a seconda che la tempera- fenomeno contrario, così come un
tura oscilli da 15°C a 25°C per il D. farinae aumento di umidità relativa viene deter-
(39-42). In condizioni di umidità relativa al minato da tutte le attività domestiche
associate alla produzione di vapor acqueo ed in particolare quelli organici (legno,
(46). Tutto ciò determina inoltre un fibre, ecc.) sono igroscopici, cioè rispondo-
aumento dell'umidità assoluta. Il raffred- no attivamente all'umidità relativa locale
damento localizzato in alcune zone della cedendo o assumendo vapor acqueo fino
stanza determina poi un aumento dell'u- a raggiungere un equilibrio con l'ambien-
midità relativa senza modificazioni di te circostante. L'effetto di questi materia-
quella assoluta. Ciò può spiegare come si li è particolarmente importante nelle abi-
possa formare condensa di vapor acqueo tazioni moderne. Infatti in una abitazione
sui vetri delle stanze particolarmente vecchia, non ristrutturata e con serramen-
umide e come la muffa possa formarsi in ti non perfettamente isolanti, l'umidità
alcune zone della stanza e non in altre. Il assoluta dipende dalla pressione di vapor
rapporto tra umidità relativa e tempera- acqueo esistente nell'ambiente esterno, e
tura è molto stretto ed ha permesso di l'umidità relativa cambia in senso opposto
formulare la regola dei "7°C" nella valu- alla temperatura ambientale (una tempe-
tazione causale della comparsa di muffe ratura più elevata implica un'umidità rela-
nell'ambiente (47). Questa regola stabili- tiva più bassa e viceversa). Al contrario
sce che se durante la stagione invernale una casa moderna ben isolata ha un'umi-
compare muffa su qualche parete e la dità relativa costante che non si modifica
temperatura interna non supera quella con la temperatura, in quest'ultimo caso
esterna di 7°C, allora non c'è sufficiente una variazione di temperatura si traduce
riscaldamento, se invece la temperatura in una variazione di umidità assoluta. Ciò
interna supera quella esterna di 7°C, allo- dipende dal fatto che generalmente le
ra non c'è sufficiente ventilazione. E' vecchie costruzioni sono ben ventilate e
ovvio pertanto che quest'ultima è la con- conseguentemente le condizioni climati-
dizione più frequente per lo sviluppo di che interne sono determinate dalle carat-
muffe nei nostri ambienti. L'ideale per la teristiche dell'aria che dall'esterno pene-
salute e per il controllo microbiologico tra nell'ambiente interno. Al contrario in
ambientale è che il punto C della figura 1 una casa moderna ben isolata le caratteri-
cada idealmente entro un intervallo di stiche climatiche sono dominate dal riscal-
umidità relativa compresa tra il 40% ed il damento e dalle proprietà igroscopiche
60% e che non superi mai il 70% (46). Per del materiale di costruzione e di arreda-
tale motivo è indispensabile un controllo mento. In una casa vecchia l'umidità asso-
preciso di temperatura, ventilazione e luta è praticamente incontrollabile men-
produzione di vapor acqueo ambientali. tre in una casa nuova si modifica con la
Ogni persona produce direttamente e temperatura, al contrario l'umidità relati-
indirettamente 2-10 kg di vapor acqueo al va è incontrollabile in un ambiente poco
giorno (46) e pertanto l'umidità assoluta ventilato mentre si modifica in senso con-
dell'ambiente interno supera normalmen- trario alla temperatura ove gli scambi d'a-
te quella esterna di 1-2 m.bar quando la ria siano relativamente possibili. Le varia-
casa è provvista di serramenti normali, di zioni dell'umidità relativa di un ambiente
3-4 m.bar quando la casa è attrezzata con domestico, in risposta alle variazioni ter-
serramenti isolanti (46). A parità di umi- miche, sono quindi un buon indice della
dità assoluta, l'umidità relativa aumenta ventilazione ambientale. Pertanto un
ad opera del raffreddamento che si verifi- ambiente ideale per la salute non dovreb-
ca sulle pareti e soffitti dei muri perime- be essere nè troppo isolato nè troppo
trali. Il raffreddamento può essere ridotto ventilato e dovrebbe consentire almento
con un buon isolamento ma ciò comporta un ricambio di aria ogni ora. Ovviamente
una riduzione della ventilazione e quindi questo valore (1 ricambio/ora) aumenta
un aumento di umidità. Anche le caratte- coll'aumentare del numero di persone
ristiche dei materiali di costruzione e di presenti nell'ambiente domestico soprat-
arredamento sono in grado di condiziona- tutto negli appartamenti più piccoli; in
re l'umidità ambientale. Molti materiali, altre parole l'entità del ricambio d'aria
142

deve essere tanto più elevato quanto più la fonte allergenica principale della pove-
piccolo è l'appartamento e quanto più è re domestica, sono iniziate le ricerche
popolato (48). volte ad isolare ed identificare gli aller-
geni da essi prodotti: fino ad ora ne sono
stati identificati più di 30, solamente 5 o 6
Identificazione degli acari della polvere sembrano essere particolarmente impor-
domestica tanti nell'indurre la produzione di IgE spe-
cifiche (52-54), la maggior parte sono pro-
Le speci comuni di acari della polvere teine solubili in acqua presenti essenzial-
domestica possono essere facilmente e mente nelle particelle fecali (55-58).
rapidamente identificate con un corretto Nel 1986 l'International Union of
esame al microscopio. Per una corretta Immunological Societies, ha fornito le
analisi, una volta raccolti, devono essere linee guida per la nomenclatura degli
opportunamente lavati in acido lattico allergeni, adottate anche per la denomi-
per 48-72 ore a 60°-70°. Se non viene nazione degli allergeni degli acari (59).
richiesta una preparazione permanente, In modo particolare è stato suggerito di
possono essere immersi in una goccia di utilizzare le prime tre lettere per il gene-
acido lattico su un vetrino da microscopio, re (per esempio, Der) seguita dalla prima
coperti con un coprivetrino quindi riscal- lettera della specie (per esempio p) segui-
dati finchè si ottiene un preparato nitido. ta dal numero sequenziale degli allergeni
L'esame microscopico consente di identifi- nell'ordine nel quale vengono identificati.
care lo stadio di sviluppo, in rapporto al Con il Dermatophagoides pteronyssinus,
numero di gambe, al numero di papille ad esempio, gli allergeni che sono stati
genitali, alla presenza o assenza di strut- identificati e caratterizzati vengono
ture genitali e di ventose anali. I maschi denominati Der p I, Der pII, Der p III, Der
possono essere differenziati dalle femmi- p IV, ecc. Gli allergeni conosciuti per il
ne per la presenza di un paio di ventose Dermatophagoides farinae vengono inve-
anali posteriori, molto evidenti, impiega- ce denominati Der f I, Der f II, e Der f III e
te per attaccarsi alla femmina durante così via anche per altri acari (tabella). Vi
l'accoppiamento e per la presenza di un sono analogie strutturali tra i diversi aller-
pene "retrattile", la femmina presenta geni ed il 70%-80% delle sequenze ami-
nella parte ventrale e posteriormente la noacidiche sono comuni ai vari gruppi (60-
borsa copulatrice e un pò più anterior- 62). Una volta identificati gli allergeni
mente l'apertura genitale (1). E' disponi- sono stati preparati anticorpi monoclona-
bile una rappresentazione pittorica degli li e policlonali in modo particolare verso i
acari che ne facilita l'identificazione al gruppi I, II e III (38, 39), anticorpi che si
microscopio (49). sono manifestati particolarmente utili
non solo per l'identificazione ma anche
per la quantificazione dell'allergene nel-
l'ambiente (tabella). La misura della quan-
Allergeni degli acari: tità di allergene depositato nella polvere
identificazione e nomenclatura e l'espressione dei risultati in µg/g è il
metodo più frequentemente utilizzato
Nel 1960 Voorhorst (50) e Miyamoto (51) per valutare l'entità dell'esposizione (63,
segnalarono indipendentemente che gli 64); è anche possibile esprimere i risultati
acari costituivano la componente allerge- come quantità di allergene per unità di
nica della polvere domestica. area analizzata ma tale metodo è alta-
Successivamente Miyamoto dimostrò in mente dipendente dalle procedure utiliz-
modo sperimentale che l'inalazione di zate per la raccolta dei campioni.
estratti ottenuti da colture di acari deter- Attualmente la misura dell'allergene
minavano broncoostruzione e sintomi disperso nell'aria viene poco impiegato
specifici d'asma. Identificati gli acari come per valutare l'entità dell'esposizione in
143

rapporto ad un certo numero di difficoltà sono tripsine e sembrano essere un aller-


che tale metodica comporta: la quantità gene maggiore dal momento che il Der p
di allergene che si deposita sui filtri che III reagisce con il siero di ogni persona
operano a basso flusso (2 L/min) sono allergica agli acari (62).
modeste e ai limiti della capacità di risolu- Il Der p IV è una proteina di peso moleca-
zione della maggior parte dei metodi di re di circa 60000 Dalton possiede un'atti-
analisi (circa 0,5 ng di Der p I), per di più vità enzimatica simile all'amilasi, attività
la quantità di aeroallergene può variare enzimatica presente anche nel D. farinae
di 100 volte in rapporto all'entità del e nel E. maynei (78).
disturbo che viene attuato nelle stanze Non esiste alcuna evidenza che gli aller-
durante il campionamento (64). E' oppor- geni del gruppo 5 possiedano attività
tuno ricordare anche che, una volta rac- enzimatica, così come poco si conosce
colto, il Der p I è stabile se conservato degli allergeni del gruppo 7 e 8. Una atti-
completamente secco, ma non a lungo in vità proteinasica viene invece esercitata
soluzione anche se posto in congelatore. dagli allergeni del gruppo 6 e del gruppo
9 con una specificità simile a quella della
chimotripsina e della catepsina (79).
Struttura e attività degli allergeni Sostanzialmente almeno 4 di questi aller-
geni sono enzimi proteolitici, ciò ovvia-
Il Der p I è una proteina contenente 222 mente riflette non solo la fonte degli
aminoacidi con un peso molecolare di allergeni, l'intestino, ma solleva anche il
circa 25000 Dalton (65, 66). Der p I e Der problema delle proprietà biologiche di
f I, sono proteasi a sostanziale omologia queste proteine al di là della lora attività
con papaina, actinidina e catepsina (67, allergenica. E' stato infatti dimostrato che
68). Gli allergeni del primo gruppo sono il Der p I aumenta la permeabililità dell'e-
presenti nelle particelle fecali (69-71) e si pitelio respiratorio (80), è in grado di idro-
trovano aereodispersi solamente in condi- lizzare le IgG e di attivare il sistema delle
zioni di disturbo ambientale durante l'at- kallikreine-kinine (81-83), favorisce la
tività domestica (72). secrezione di IL-6, IL-8, Granulocyte-
A causa delle loro dimensioni (10-30 µm) macrophage colony stimulating factor da
queste particelle non rimangono aereodi- cellule epiteliali (79) e il rilascio del recet-
sperse per lungo tempo e la loro quantità, tore a bassa affinità per le IgE CD23 delle
misurabile nell'aria dopo l'attività dome- cellule B (84). Tale evento non sembra
stica, scompare nell'arco di pochi minuti, essere privo di ripercussioni biologiche
dopo 30 minuti praticamente non si trova importanti dal momento che il CD23 solu-
più nulla. Una volta che queste particelle bile sembra essere coinvolto nella stimola-
si sono depositate su una superficie zione della crescita e differenziazione dei
umida, come può essere la superficie delle precursori di plasmacellule, T linfociti e
mucose respiratorie, Der p I e altri aller- basofili, così come nella regolazione auto-
geni si liberano rapidamente, nell'arco di crina della sintesi di IgE (79). Per quanto
30 secondi (52). Il Der p II è una proteina riguarda l'aumento di permeabilità dell'e-
contenente 129 aminoacidi con un peso pitelio respiratorio è possibile che il Der p
molecolare di 14000 Dalton (73, 74) a I eserciti la sua azione proteolitica nelle
notevole omologia con una proteina epi- giunzioni strette presenti sulla superficie
didimale umana. Gli allergeni del gruppo epiteliale, sui desmosomi e sulle giunzioni
secondo si pensa siano associati con il intermedie responsabili dell'adesione
corpo degli acari, vi sono comunque evi- stretta tra le cellule epiteliali. E' stato
denze a dimostrazione della loro presen- infatti dimostrato che l'attività proteoliti-
za anche nelle particelle fecali (75, 76). Gli ca del Der p I riduce in modo particolare
allergeni del gruppo terzo sono stati l'adesione intercellulare latero laterale,
descritti recentemente, hanno un peso mentre l'adesione alla membrana basale,
molecolare di circa 30000 Dalton (62, 77), pur essendo compromessa, sembra essere
144

più resistente all'azione proteolitica (80). l’asma perenne piuttosto che dell’asma
Ciò determinerebbe un aumento della stagionale e fino al 90% dei bambini e
permeabilità dell'epitelio bronchiale ed degli adolescenti asmatici mostrano ele-
un più facile contatto degli allergeni con vati livelli di IgE specifiche ad uno o più
le cellule immunocompetenti presenti allergeni dell’ambiente domestico (90).
nella sotto mucosa (79). L'azione proteoli- L’esposizione agli allergeni porta allo svi-
tica tipica di alcuni allergeni facilita la luppo dell’asma attraverso due fasi: la
penetrazione di altri allergeni non provvi- prima di sensibilizzazione la seconda di
sti di attività enzimatica, la reazione sviluppo dell’iperreattività bronchiale (IB)
infiammatoria che poi da come conse- e dei sintomi (88, 89) (figura2).
guenza l'attivazione del sistema immuni-
tario aumenta ulteriormente la permeabi-
lità epiteliale, contribuendo ulteriormen- Esposizione all’allergene e sensibilizza-
te alla facilitazione del contatto degli zione
allergeni con il sistema immunocompe-
tente. Dai dati riportati è evidente come il Molti studi clinici indicano che l’esposizio-
rapporto uomo-ambiente-acari sia estre- ne agli allergeni nei primi mesi di vita può
mamente complesso e come il successo aumentare il rischio di sensibilizzazione e
delle manovre di prevenzione ambientale di comparsa di malattie atopiche molti
dipenda da una corretta e controllata anni più tardi (91). In molti studi si è osser-
valutazione di questo ecosistema. In futu- vata, infatti, una stretta correlazione tra
ro le misure di prevenzione ambientale l’esposizione precoce all’allergene degli
dovranno pertanto essere orientate non acari e comparsa di IgE specifiche. In bam-
solo all'eliminazione diretta degli acari bini nati da genitori atopici, è stata infat-
ma anche e soprattutto alla realizzazione ti dimostrata un’associazione tra esposi-
di un ambiente complessivamente sfavo- zione, durante l’infanzia, a livelli di Der p
revole alla loro crescita ricorrendo a parti- I (allergene principale del
colari modalità di progettazione delle Dermatophagoides pteronyssinus) mag-
case volte soprattutto a ridurre l'umidità giori a 2 mcg/g di polvere nei tappeti e nei
dell'ambiente domestico (85, 86). letti, ed aumentate concentrazioni di IgE
specifiche per gli acari all’età di cinque
anni (92). In un gruppo di 68 bambini,
Aspetti clinici seguiti dalla nascita fino all’età di undici
anni, si è notato che la sensibilizzazione
Negli ultimi cinquant’anni vi è stato un agli acari a 11 anni comportava un rischio
progressivo aumento nella prevalenza e per presenza di asma aumentato di 19.7
nella morbidità dell’asma, che attualmen- volte rispetto ai soggetti non sensibili e
te rappresenta la malattia cronica più che la precoce esposizione a livelli di Der
comune nei bambini. p I > 10 mcg/g di polvere nei primi due
Un recente studio, eseguito in bambini anni di vita si associava ad un rischio rela-
d’età scolare, ha evidenziato che la preva- tivo di 4.8 volte maggiore di sviluppare
lenza dell’asma è raddoppiata nelle ulti- asma all’età di 11 anni (97). Inoltre si è
me due decadi (87). Tra i fattori esogeni trovato che i bambini che si sensibilizzano
coinvolti nell’aumento di prevalenza, gli prima del 7° - 8° anno presentavano un
allergeni dell’ambiente domestico, più alto rischio di avere asma rispetto a
soprattutto gli acari della polvere, le blat- quelli che si sensibilizzano più tardi (94,
te e le forfore animali, sono considerati 95) e che i bambini con alti livelli di sensi-
un fattore di rischio più rilevante rispetto bilizzazione e con sensibilizzazione a più
a determinanti non specifici quali l’inqui- allergeni presentano generalmente una
namento esterno ed interno, il fumo pas- malattia più grave (96) ed una funziona-
sivo e le infezioni virali (88, 89). lità respiratoria più compromessa (97).
Effettivamente vi è stato un aumento del- Il livello minimo di esposizione allergenica
145

per la sensibilizzazione ed il livello mini- viene esposta nel terzo trimestre di gravi-
mo di allergene in grado di evocare com- danza (100) e che la normale risposta TH2
parsa di sintomi nei soggetti sensibili, non nel feto e nel neonato viene deviata verso
sono ben stabiliti e si è osservato che gli una risposta TH1 nel soggetto che non svi-
individui variano molto nella loro suscetti- lupperà allergia mentre persiste inaltera-
bilità ai livelli di esposizione (98). E’ possi- ta nel bambino che svilupperà asma ed
bile che livelli molto bassi siano sufficienti altre malattie allergiche (101). Tutto ciò
per la sensibilizzazione dei soggetti con suggerisce l’opportunità di un intervento
familiarità positiva per malattie allergi- di profilassi ambientale in epoca precoce
che, mentre livelli di esposizione più ele- e molto probabilmente già prima del
vati potrebbero essere necessari per la terzo trimestre di gravidanza.
sensibilizzazione di soggetti con familia-
rità negativa. La sensibilizzazione ai
comuni allergeni inalanti può precedere i Esposizione agli allergeni e sviluppo di
sintomi respiratori di un lungo periodo: è iperreattività bronchiale (IB) e sintomi
possibile, infatti, che l’esposizione agli dell’asma
allergeni nei primi anni di vita, quando il
sistema immunitario è in via di sviluppo, Molti studi su bambini asmatici hanno
induca la produzione di linfociti T di dimostrato un’associazione tra la gravità
memoria, che andranno ad orchestrare la dei sintomi, l’IB ed il grado di atopia (94,
sintesi di IgE specifiche quando verranno 96, 98, 102, 103). In bambini di 7-8 anni la
riesposti all’allergene in epoche successive presenza di atopia si associa: a valori di
(99). funzionalità respiratoria più compromes-
E’ stato dimostrato che i T linfociti del si, ad un’aumentata prevalenza di IB e ad
feto riconoscono gli allergeni cui la madre una maggiore severità dei sintomi respira-

Allergeni Fattori
favorenti

Livelli di
Prevenzione

Prevenzione
Prevenzione Primaria
Terziaria

Danno Malattia Produzione di IgE


(rimodellamento) (BHR + (sensibilizzazione)
sintomi)

Prevenzione Secondaria

Figura 2. Sviluppo dell’asma e livelli di prevenzione


146

tori rispetto a quelli osservati in coetanei (113), applicando precocemente


non allergici (102). In uno studio eseguito (Prevenzione secondaria) le misure di pro-
in sei ampi campioni di bambini scelti a filassi ambientale anti-acaro in particolare
caso in diverse regioni dell’Australia si è utilizzando copricuscino e coprimaterasso
trovato che il rischio di sensibilizzazione impermeabile agli allergeni (114).
agli acari ed il rischio di asma sintomatica Soprattutto nel soggetto già ammalato la
raddoppiavano ad ogni raddoppiamento profilassi ambientale rappresenta un
del livello del Der p I cui i bambini erano intervento terapeutico importante
esposti (104). Un alto livello di esposizione (Prevenzione terziaria) per impedire il
agli allergeni dell’ambiente domestico si danno progressivo provocato dal contatto
associa inoltre ad un più alto rischio di persistente con l’allergene (110, 115).
esacerbazioni e di ricoveri in ospedale La Prevenzione primaria andrebbe pro-
(105) e alla necessità di terapie più com- grammata non solo per i figli di genitori
plesse ed aggressive (106). La correlazione entrambi atopici (che hanno il 75% di
tra esposizione all’allergene e gravità del- probabilità di sviluppare malattie allergi-
l’asma è stata chiaramente mostrata non che) ma per tutti i soggetti. Infatti anche
solo per gli acari (104-106), ma anche per se il rischio di sviluppare allergia è mag-
le blatte (107), l’Alternaria (108), e per la giore per i figli di genitori con malattia
forfora di gatto (109). Al contrario, una allergica, in assoluto il maggior numero di
riduzione dell’esposizione all’allergene si allergici nasce da genitori sani (116) (figu-
accompagna ad un’attenuazione della IB, ra3). Per di più recenti studi epidemiologi-
ad un miglioramento della funzionalità ci suggeriscono che la sensibilizzazione
respiratoria e della sintomatologia clinica allergica e lo sviluppo d’asma si stanno
e ad una minore necessità di interventi verificando sempre più in soggetti consi-
farmacologici (110). Perciò la profilassi derati a basso rischio (111, 117).
ambientale appare di cruciale importanza
nel prevenire le esacerbazioni dell’asma
nei soggetti asmatici e molto probabil- Suggerimenti utili per i soggetti allergici
mente nel prevenire la sensibilizzazione agli acari
in età pediatrica.
1. Materassi e cuscini devono entrambi
essere avvolti in involucri impermeabili
Possibilità di prevenzione delle malattie agli allergeni, ma permeabili al vapore
allergiche e livelli di prevenzione (sudore umano). Questo è il provvedimen-
to più importante (118).
Si può cercare di impedire la comparsa di - Copricuscino e coprimaterasso in mate-
sensibilizzazione attuando la profilassi riale adeguato devono essere “passati”
ambientale fin dai primi giorni di vita e ogni settimana con un panno umido e
molto probabilmente già durante la gra- lavati ogni 2-3 mesi alla temperatura di
vidanza (Prevenzione primaria) (111). E’ 55° - 60° C (se non vengono lavati si pos-
stato infatti dimostrato che la produzione sono accumulare acari anche sul coprima-
di anticorpi per le sostanze allergizzanti, terasso-copricuscino).
acari compresi, inizia già durante la vita - Se nella camera del soggetto allergico ci
fetale (100, 112) e pertanto sembra essere sono più letti, è opportuno adottare per
utile una profilassi anti acari nella camera tutti analoghi accorgimenti. - Nessun
dei genitori a partire dal primo - secondo materasso è da considerarsi privo di aller-
trimestre di gravidanza (111). geni, anche quelli in lattice contengono
Si può ridurre lo sviluppo di asma nei acari (119). E’ stato recentemente osserva-
bambini con dermatite atopica, che to che i cuscini in materiale sintetico con-
hanno il 50% di probabilità di sviluppare tengono più acari di quelli di piuma (120).
entro pochi anni allergia agli acari e sin- Gli acari si accumulano molto più rapida-
tomi a carico dell’apparato respiratorio mente nei cuscini sintetici che in quelli di
147

piuma. E’ stato infatti osservato che un nella camera dei genitori se in questa non
cuscino sintetico nuovo, dopo 3 mesi di si adottano gli stessi accorgimenti.
utilizzo, contiene una quantità di acari in 4. Piccoli oggetti che accumulano polvere
grado di indurre la comparsa di allergia come libri o giochi devono essere tenuti il
(121). La base del letto non deve essere più possibile in cassetti o armadi. I vestiti,
“imbottita” ma a doghe più facili da puli- chiusi negli armadi, dovrebbero essere
re della comune rete. Le basi imbottite contenuti in appositi sacchi di plastica.
contengono più acari del materasso stes- Non si dovrebbero tenere in camera da
so (122). letto gli indumenti che non si usano. Gli
- Anche i mollettoni di lana accumulano animaletti di pelouche possono essere
più acari che il materasso e non devono disinfestati dagli acari come descritto al
pertanto essere utilizzati (123). punto.
2. Poiché gli acari non vengono uccisi con - Sono comunque da preferire giocattoli
lavaggi a T inferiori ai 55° C, tutti gli indu- di gomma o in legno.
menti od oggetti (animaletti di pelouche) 5. Tappeti e moquette devono essere eli-
che non possono essere lavati a tali tem- minati, se non è possibile devono essere
perature possono essere messi nel freezer puliti almeno una volta la settimana con
di casa per 12-24 ore e lasciati poi a T un aspirapolvere dotato di filtri ad alta
ambiente per 30-60 minuti e quindi lava- efficienza (118).
ti. Gli acari sono eliminati con difficoltà dai
In alternativa al congelamento è possibile tappeti e dalle moquette (anche l’aspira-
uccidere gli acari facendo un lavaggio con polvere più potente non riesce ad aspira-
benzil benzoato alla soluzione finale re gli acari vivi) e da queste sedi reinfesta-
dello 0.03% oppure 20 ml di olio essen- no letto e vestiti. E’ consigliabile il pavi-
ziale di eucalipto in 10 litri di acqua. Si mento in ceramica o marmo, è accetta-
lascia in ammollo per 1 ora e poi si lava bile il legno o linoleum che deve essere
con sapone neutro. Le coperte o i piumini passato con un panno umido tutti i giorni.
devono essere lavati a T di 55° - 60° C ogni - Le sostanze in grado di uccidere gli acari
due settimane e messi all’aria tutti i gior- (acaricidi) sono parzialmente utili su tap-
ni. In alternativa può essere utile l’impie- peti o moquette (che in ogni caso è
go di copricoperta-copripiumone dello meglio rimuovere), ma non sono efficaci
stesso materiale dei copricuscini-coprima- su materassi e divani perché non riescono
terassi. Anche il copripiumone deve esse- a penetrare negli strati profondi. In ogni
re pulito ogni settimana con un panno caso dopo 12-24 ore di applicazione le
umido e lavato ogni 6 settimane con lo sostanze acaricide devono essere rimosse
stesso metodo suggerito per il copricusci- con un aspirapolvere dotato di filtri ad
no e coprimaterasso. alta efficienza.
- Un accorgimento utile può essere quello - I nuovi modelli di aspirapolvere riducono
di non “rifare” il letto il mattino, ma la concentrazione di allergeni nelle stanze
lasciarlo “sfatto” fino il pomeriggio, al ma non sono in grado di ridurre il nume-
fine di consentire una migliore ventilazio- ro di acari presenti nei materassi-cuscini
ne di lenzuola e materasso. che devono pertanto essere avvolti con
- Meglio utilizzare lenzuola e federe in opportuni tessuti (124). Può essere utile
tessuto a trama fitta che non lasci passare l’impiego di un aspirapolvere con un pre-
i detriti cutanei. Le lenzuola e le federe filtro ad acqua che trattiene la maggior
del cuscino devono essere lavate ogni set- parte dello sporco aspirato impedisce l’in-
timana a temperatura di 60° C. tasamento precoce del filtro ad alta effi-
3. Il bambino allergico deve evitare di sal- cienza con conseguente ovvia riduzione
tare sui letti e di "far battaglia" con i della capacità d’aspirazione.
cuscini. Ciò determina la dispersione nel- - Si è dimostrata utile la pulizia con vapo-
l’aria degli allergeni. Ovviamente dovreb- re (100° C) che uccide gli acari e denatura
be anche evitare di andare a dormire l’allergene (125).
148

1) su 100 2 sono tra 13 sono tra 85 sono tra


matrimoni genitori un soggetto soggetti
entrambi allergico ed entrambi
allergici uno sano sani
2) n° di figli
nell’ipotesi che
ogni coppia
generi due 4 26 170
soggetti
3) Rischio di
trasmettere 75% 30% 15%
malattie
allergiche

4) n° di figli che 3 8 25
svilupperà
allergia

Figura 3. Prevalenza di malattie allergiche nella popolazione

6. Le tende pesanti e le veneziane devono no o seminterrate, che sono comunque


essere sostituite con tende a vetro di coto- sconsigliate per i soggetti allergici.
ne o tessuto sintetico facilmente lavabile. Durante o dopo un'attività domestica che
Nella camera da letto i mobili imbottiti produce umidità (cucinare, fare la doccia)
devono essere sostituiti con quelli in è opportuno arieggiare le stanze. E’ bene
legno o laminato, facili da pulire con un dotare la cucina di una cappa aspirante
panno umido. possibilmente con apertura verso l’ester-
- I divani e poltrone in stoffa possono no (124). E’ anche utile ridurre la tempe-
essere rivestiti con tessuto simile a quello ratura ambientale (non superare i 18-20°
usato per i coprimaterassi e poi coperti C). Abbassando la temperatura, infatti, gli
con un copridivano lavabile in lavatrice. acari si nutrono meno e quindi producono
La camera da letto deve essere arredata meno particelle fecali, inoltre si riprodu-
con mobili semplici e facili da pulire. cono con difficoltà e muoiono.
7. Un altro punto importante è cercare di 8. Le pulizie domestiche non devono esse-
mantenere l’umidità dell’ambiente in cui re fatte in presenza del soggetto o dalla
si vive al di sotto del 50%. Con un’umidità persona sensibile agli acari. Se ciò non è
relativa costantemente al di sotto del possibile è opportuno che il paziente indos-
50% gli acari muoiono nell’arco di 10-15 si una mascherina per evitare di inalare l’al-
giorni. E’ quindi controindicato l’uso del- lergene o che impieghi un aspirapolvere
l’umidificatore, ed è sconsigliato stendere dotato di filtri ad alta efficienza atti ad
la biancheria in casa. Può essere utile l’uso impedire la dispersione nell’aria degli aller-
del condizionatore e del deumidificatore geni depositati sul pavimento (124). Se la
particolarmente nelle stanze a pianterre- casa è dotata di riscaldamento ad aria o di
149

condizionatori i filtri devono essere puliti 3) Blythe M.E.: "Some aspects of the ecolo-
accuratamente. gical study of the house dust mites". Br. J.
9. Non fumare! Il fumo attivo e passivo è la Dis. Chest. 1976; 70: 3-8
fonte d’inquinamento più pericoloso, 4) Bronswijk J.E. van, Sinha R.N.:
molto più di quello provocato dalle attività "Pyriglyphid mites (Acari) and house dust
industriali o dal traffico automobilistico. allergy" J. Allergy 1971; 47: 31-38
Chi è esposto al fumo passivo ha un rischio 5) Furumizo R.T.: "Laboratory observations
aumentato di 2-3 volte di sviluppare malat- on the life history and biology of the
tie allergiche rispetto a chi non è esposto. American house dust mite
10. Scegliere opportunamente le località di Dermatophagoides farinae (Acarina:
vacanza. Chi è allergico agli acari dovrebbe Pyroglyphidae)" Calif. Vector Views 1975;
evitare le zone marine umide e preferire 22: 49-54
l’alta montagna (al di sopra dei 1500 metri 6) Tovey E. : "Mites and their allergens" in
non si trovano acari). Chi sceglie il mare Mites and Domestic Design I - Tovey E.,
dovrebbe portare con sé il copricuscino e il Mahmic A. Edrs. Sydney 1993, pp. 3-8
coprimaterasso o preferire alberghi che 7) Arlian L.G., Geis D.P., Vyszenski-Moher
dispongono di stanze in cui è attuata la D.L. et al. "Antigenic and allergenic proper-
profilassi ambientale. ties of the storage mite Tyrophagus putre-
scentiae". J. Allergy Clin. Immunol. 1984; 74:
166-172
8) Cuthbert O.D., Brighton W.D., Jeffrey T.G.
Conclusioni et al.: "Serial IgE levels in allergic farmers
related to the mite content of their hay"
La profilassi ambientale costituisce un presi- Clin. Allergy 1980; 10: 601-607
dio terapeutico molto importante nella 9) Cuthbert O.D., Brostoff J., Wraith D.G. et
gestione del paziente allergico. E’ stato al.: "Barn allergy: Asthma and rhinitis due
infatti dimostrato che consente non solo to storage mites" Clin. Allergy 1979; 9:
una riduzione della sintomatologia e dell’i- 229-233
perreattività bronchiale (110), ma anche un 10) Green W.F., Woolcock A.J.: "Tyrophagus
miglioramento della funzionalità respirato- putrescentiae: An allergenically important
ria ed una riduzione dei ricoveri e delle visi- mite". Clin. Allergy 1978; 8: 135-139
te d’urgenza con l’impiego di quantità 11) Ingram C.G., Jeffrey I.G., Symington I.S.
minore di farmaci (110, 116). Recentemente et al.: "Bronchial provocation studies in far-
inoltre è stata dimostrata la possibilità di mers allergic to storage mites" Lancet
ridurre la prevalenza di malattie allergiche 1979; 22/29: 1330-1333
adottando precocemente alcune misure 12) Boner A.L., Richelli C., Vallone G. et al.:
ambientali atte a diminuire il contatto con "Skin end serum reactivity to some storage
gli allergeni dell’ambiente domestico (111). mites in children sensitive to
Dermatophagoides pteronyssinus" Ann.
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AMICI-NEMICI DI CASA NOSTRA

come salvarci dalle allergie


da animali domestici?

G.Liccardi, M.D’Amato, L. Romis, G.D’Amato

Divisione di Pneumologia ed Allergologia


Azienda ospedaliera ad Alta Specialità
“A.Cardarelli”-Napoli.

I risultati di studi epidemiologici con- sporto, ecc.) (19,20) (Tab 1).


dotti in varie aree del mondo con meto- L’effetto degli agenti ad azione irritati-
dologie identiche, hanno evidenziato va aspecifica e, soprattutto, sensibiliz-
l’incremento della prevalenza dell’asma zante (allergeni) di derivazione dagli
non solo nei Paesi dell’occidente indu- ambienti interni inalati nelle primissime
strializzato (1,2,3) ma anche in alcuni fasi della vita, allorquando il sistema
paesi in via di sviluppo ove questa immunocompetente è altamente vulne-
malattia era tradizionalmente scono- rabile, può condizionare lo sviluppo,
sciuta fino a qualche anno fa (4). nelle età successive, di una allergopatia
Tra i fattori che sono stati recentemen- respiratoria IgE mediata nei confronti
te indicati come possibili responsabili di di quello stesso allergene, più comune-
questo “trend” apparentemente inarre- mente prodotto da acari della polvere e
stabile malgrado la disponibilità di da animali domestici (21,22). Soltanto
numerosi farmaci ad azione anti recentemente Hesselman et al (23)
disreattiva e sintomatica, dobbiamo hanno dimostrato, in aperta discordan-
indicare i cambiamenti che l’uomo sta za a quanto abitualmente sostenuto,
determinando nell’ambiente di vita (sia che l’esposizione precoce ad allergeni
interno che esterno alle abitazioni) di animali domestici può avere un effet-
(5,6,7,8,9,10). to “protettivo” nei confronti dello svi-
Studi recenti dimostrano che le allergo- luppo successivo di allergia.
patie respiratorie da ambienti confinati La correlazione tra esposizione agli
sembrano essersi incrementate in misu- allergeni (soprattutto di derivazione
ra maggiore rispetto a quelle da interna) e sviluppo di ostruzione bron-
ambienti esterni (11,12).Infatti gli chiale nei pazienti affetti da asma bron-
ambienti domestici abitualmente rite- chiale su base allergica-atopica è piut-
nuti “esenti” da inquinamento, sono tosto complessa in quanto i sintomi
stati profondamente modificati dall’uo- respiratori, nel singolo individuo, pos-
mo allo scopo di rendere più conforte- sono essere indotti da dosi differenti di
vole la propria permanenza e, nel con- allergene (oltre che di agenti irritativi
tempo, al risparmio energetico con una non specifici) (24,25).
riduzione della dispersione del calore Comunque, in linea generale, si ritiene
(13,14,15,16,17,18). Inoltre lo stile di che l’asma bronchiale abbia un anda-
vita dei paesi industrializzati è caratte- mento più grave in quei pazienti sensi-
rizzato da una lunga permanenza in bilizzati che sono abitualmente esposti
aree chiuse (case, uffici, mezzi di tra- a livelli più elevati di allergene (25).
156

Tab. 1

CAMBIAMENTI NELLE ABITAZIONI E NELLO STILE DI VITA IN GRADO DI FAVORI-


RE L’INCREMENTO DELLE ALLERGOPATIE RESPIRATORIE DA AGENTI “INDOOR”
(ALLERGENI ED INQUINANTI CHIMICI )

- Utilizzo di sistemi di conservazione dell’energia (porte e finestre ad azione


“sigillante” ) riduzione della ventilazione spontanea incremento
dell’umidità e ristagno pollutanti
- Presenza di abbondante arredamento in particolare tappeti e moquettes
installati permanentemente
- Utilizzo di sistemi di riscaldamento e/o umidificatori
- Maggiore tempo vissuto in ambienti confinati (casa, ufficio ecc.), in taluni casi
anche 22-23 ore/die
- Vita sedentaria soprattutto nell’età pediatrica
- Abitudine molto frequente in taluni paesi di avere animali a pelo lungo in casa
- Gli agglomerati urbani e suburbani particolarmente degradati

La disponibilità di anticorpi monoclona- domestici a pelo lungo è molto comune


li specifici per i principali allergeni soprattutto nell’Europa del nord e negli
indoor (Es: Der p 1, Fel d 1, Can f 1, Bla Stati Uniti (ove è stimata la presenza di
g 1,ecc) ha reso possibile approfondite almeno 100 milioni di esemplari!).
ricerche sui livelli ambientali di tali In condizioni di scarsa ventilazione
allergeni in differenti condizioni ed in spontanea, come si è visto molto fre-
varie aree del mondo (26,27). quente nelle case moderne, si viene a
In questa sede tratteremo delle princi- determinare un notevole accumulo di
pali caratteristiche della sensibilizzazio- materiali epiteliali animali contenenti
ne allergica nei confronti di componen- proteine dotate di elevata capacità sen-
ti antigeniche prodotte da animali sibilizzante le vie aeree dell’uomo.
domestici (in particolare cane e gatto) e Tra i comuni animali tenuti in casa è
da scarafaggi nonché delle relative soprattutto il gatto, ed in misura molto
norme di profilassi ambientale. minore, il cane a produrre proteine
allergeniche in grado di determinare
allergopatie respiratorie nei loro pos-
sessori, in particolare bambini. E’ stato
Caratteristiche della sensibilizzazione dimostrato che il gatto produce 7-8
allergica nei confronti di allergeni di proteine differenti, tra queste la protei-
derivazione “indoor” con esclusione di na principale denominata Fel d1 è in
quelli acaridici grado di indurre la produzione di IgE
specifiche nell’85% dei pazienti allergi-
a) Animali domestici ci a questo animale e, per questo moti-
Malgrado sia stata dimostrata una sen- vo, è stata studiata in maniera
sibilizzazione allergica nei confronti di approfondita (12).
derivati epiteliali di numerosi mammi- Attualmente non è nota la esatta fun-
feri ed uccelli, particolarmente in sog- zione fisiologica del Fel d 1 nel gatto,
getti specificamente addetti al loro probabilmente la proteina riveste un
allevamento (28) sono soprattutto il ruolo nei processi di difesa della cute.
cane e il gatto domestici la fonte aller- Le principali caratteristiche del Fel d 1
genica indoor di maggiore rilevanza sono state indicate nella Tab.2.
(26,29). La conoscenza delle caratteristiche
L’abitudine di tenere in casa animali aerodinamiche delle particelle che tra-
157

Tab 2

CARATTERISTICHE DELL’ALLERGENE PRINCIPALE DEL GATTO (Fel d 1 )

- L’allergene è costituito da 2 subunità ognuna delle quali contiene 2 catene


rispettivamente di 70 e di 90/ 92 aminoacidi, induce produzione di IgE nel 90%
dei pazienti sensibilizzati al gatto
- Prodotto dalle ghiandole sebacee, dalle cellule squamo basali epiteliali, e dalle
ghiandole salivari ed anali (32)
- Nel soggetto maschio la produzione dell’allergene è maggiore essendo sotto
controllo ormonale (testosterone) (33,34)
- Il 20-30% dell’allergene è veicolato da particelle molto piccole (< 5mm di dia-
metro) che gli consentono una notevole volatilità (35)
- E’ dotato di una considerevole capacità sensibilizzante e straordinaria resi-
stenza anche alle alte temperature, persiste per molti mesi in forma attiva negli
ambienti interni dopo l’allontanamento dell’animale (36,37)
- Allergene ubiquitario, presente anche in ambienti mai frequentati da gatti e
nei luoghi pubblici.

sportano gli allergeni prodotti dagli quantità di allergeni acaridici sono


animali domestici è fondamentale per riscontrabili in sospensione aerea.
comprendere le peculiarità delle mani- Queste differenze nelle caratteristiche
festazioni cliniche indotte (30). aerodinamiche delle particelle vettrici
Infatti la proteina principale del gatto ha come conseguenza, a livello clinico,
viene veicolata negli ambienti interni, che i pazienti sensibilizzati agli allerge-
per il 75% da particelle di circa 10mm di ni degli animali domestici sono sogget-
diametro e per il 25% da particelle vet- ti ad una rapida comparsa della sinto-
trici molto piccole (meno di 5 mm) che matologia oculorinitica allorché entra-
rendono ragione della notevole volati- no in un ambiente chiuso frequentato
lità di questo materiale. da cani o gatti.
Infatti la particolare leggerezza delle Al contrario i pazienti sensibilizzati agli
particelle vettrici fa sì che l’allergene allergeni degli acari della polvere inala-
rimanga pressoché perennemente in no quantità più costanti di materiale
sospensione aerea, sono sufficienti allergenico e quindi presentano una
infatti piccoli spostamenti di aria nel- sintomatologia perenne in cui non è
l’ambiente domestico per sollevare il facilmente identificabile il momento di
Fel d 1 dai siti riserva (31). maggiore esposizione agli agenti sensi-
Le caratteristiche aerodinamiche relati- bilizzanti.
ve all’allergene principale del cane (Can Le caratteristiche aerodinamiche delle
f 1) sono del tutto simili a quelle particelle vettrici degli allergeni di deri-
descritte per il Fel d 1 (38). vazione “indoor” ha una notevole
Le particelle vettrici degli allergeni importanza da un punto di vista pre-
degli acari della polvere invece sono ventivo. E’ inutile infatti utilizzare siste-
per lo più di grandi dimensioni (>10 mi di filtrazione dell’aria per la rimo-
mm) e quindi tendono facilmente a zione degli allergeni degli acari in
sedimentare, nel giro di 30 minuti, su quanto questi ultimi vanno ricercati ed
pavimenti, arredamento, effetti lette- eliminati dai loro siti “riserva” (31). Tali
recci, ecc(31). dispositivi invece risultano particolar-
Solo in condizioni di particolare movi- mente vantaggiosi per l’allontanamen-
mentazione degli ambienti indoor (es to della quota aerodispersa del Fel d 1/
in corso di pulizie generali) grandi Can f #che, peraltro, risulta essere la
158

più temibile per i pazienti sensibilizzati. trolli e pertanto possono fungere da


E’ noto che, per quanto riguarda gli veicolo per il trasporto passivo dell’al-
allergeni degli acari della polvere, sono lergene anche in ambienti non frequen-
stati quantificati, in maniera sufficien- tati da questo animale (40).
temente attendibile, i livelli di Der p 1 Risultati similari sono stati evidenziati
presenti nella polvere di casa in grado anche da Dreborg et al (41) relativa-
di indurre sensibilizzazione (>2 mg mente al Can f 1 rinvenuti sui vestiti e
/grammo) o scatenamento dei sintomi negli ambienti scolastici di bambini sve-
asmatici (>10 mg/grammo) nei soggetti desi.
sensibilizzati (11). Sebbene anche dal cane possono essere
Anche per gli allergeni del gatto dome- prodotte potenti proteine allergeniche
stico (Fel d 1) è stato dimostrato che esi- i dati della letteratura compresi quelli
stono soglie differenziate di sensibiliz- del nostro gruppo, suggeriscono che la
zazione (> 2 mg /grammo di polvere) e frequenza di sensibilizzazione ai deri-
di scatenamento di crisi broncostenoti- vati di questo animale risulta alquanto
che nei pazienti con allergizzazione già più bassa rispetto a quella indotta dagli
avvenuta ( 8 mg /g di polvere) (30). allergeni del gatto.
Questi livelli soglia di sensibilizzazione Ciò probabilmente è dovuto al fatto
e scatenamento non sono però condivi- che il cane viene frequentemente tenu-
si da tutti gli autori, probabilmente to al di fuori delle mura domestiche,
perché si riferiscono a campioni di pol- mentre il gatto è a più diretto contatto
vere prelevata sul pavimento e che non con gli ambienti interni poiché gli viene
sempre rispecchiano il reale livello di abitualmente consentito l’accesso
esposizione all’allergene. anche alle camere da letto ed alle pol-
Poiché il Fel d 1 è presente in quantità trone (31).
significative in sospensione aerea, la Il cane produce una proteina principale
valutazione dei livelli soglia andrebbe denominata Can f 1 che induce sensibi-
effettuata prevalentemente su questa lizzazione allergica nel 70% dei pazien-
quota. ti, ha p.m. di 25kd e probabilmente è
Numerosi studi hanno dimostrato che il implicata nella funzione gustativa del-
Fel d 1 è un allergene ubiquitario essen- l’animale. Una seconda proteina deno-
do presente anche in ambienti domesti- minata Can f 2 di 27kd ha una minore
ci mai frequentati dal gatto compresi i capacità sensibilizzante (solo nel
luoghi pubblici (es: ospedali, scuole, 23%dei pazienti) (12).
ecc) ed i mezzi di trasporto (39).
Sebbene in quantità meno rilevanti
anche il Can f 1 viene comunemente b) Scarafaggi
rinvenuto in ambienti interni e nei luo- Sebbene possano essere riscontrate,
ghi pubblici non abitualmente frequen- nelle abitazioni, diverse specie di scara-
tati dai cani (39). faggi, le più diffuse a livello mondiale
Allo scopo di dare una possibile spiega- sono le Blattelle ( la Germanica ed in
zione a queste osservazioni abbiamo misura minore la Orientalis) e la
ricercato le proteine allergeniche del Periplaneta americana (42). La Blattella
gatto sulla superficie di indumenti di germanica vive soprattutto nelle aree
lana (pantaloni e gonne) di soggetti più calde o nelle abitazioni ove i riscal-
che possedevano un gatto e di soggetti damenti centralizzati creano ambienti
controllo non abitualmente a contatto sufficientemente riscaldati.
con questi animali. E’ stato così possibi- E’ noto che le colonie più numerose di
le dimostrare che gli abiti di soggetti a scarafaggi si trovano soprattutto nei
contatto con gatti contengono sulla quartieri più degradati delle città ame-
loro superficie, quantità significativa- ricane ove gli allergeni di questi insetti
mente più alte di Fel d 1 rispetto ai con- costituiscono la seconda causa di sensi-
159

Tabella 3
CARATTERISTICHE DEMOGRAFICHE DEI PAZIENTI SENSIBILIZZATI ALLE BLATTE
NELL’AREA DI NAPOLI
n.pazienti 19

Sesso M/F 13/6


Età (anni) 4-68
Età media (anni) 24.1
Anni di malattia 7.8

Manifestazioni cliniche Solo rinite 4


Solo asma bronchiale
Rinite + asma 15

Tipo di sintomatologia Perenne 14


Stagionale (primavera ed autunno) 5

Sensibilizzazioni associate D. pteronyssinus 10


Graminacee 1
Olivo, Assenzio Selavtico,
Graminacee 1
D. pteronyssinus, Parietaria 4

D. pteronyssinus Assenzio Selvatico 2

D. pteronyssinus, Graminacee 1

Da Liccardi G. et al 1996 (49)

bilizzazione da agenti indoor dopo gli (45), 24,5% in Francia (46) e 17-22% in
acari della polvere (>58 % dei pazienti Nord Europa (47).
atopici) (43). Il nostro gruppo ha recentemente par-
Peraltro il degrado ambientale di molte tecipato ad uno studio multicentrico
aree urbane in altre parti del mondo ha sulla frequenza di sensibilizzazione
determinato, di pari passo, la colonizza- allergica agli scarafaggi in Italia, la
zione degli ambienti interni da parte di media nazionale è risultata essere
popolazioni di scarafaggi, in particolare intorno al 18% sul totale dei soggetti
Blattella germanica e Periplaneta ame- atopici con sensibili differenze tra
ricana, ciò ha avuto come conseguenza regione e regione. (48).
lo sviluppo di allergopatie respiratorie Altre ricerche invece sono state intra-
da inalazione di antigeni delle blatte prese per studiare le caratteristiche di
anche in quelle aree geografiche. questa sensibilizzazione nella nostra
In Europa gli studi condotti sulla sensi- area geografica ed in particolare nella
bilizzazione allergica agli scarafaggi città di Napoli (49).
sono ancora relativamente pochi anche La frequenza di sensibilizzazione è
se confermano sostanzialmente la pre- risultata essere intorno al 5% nella
valenza di queste allergopatie negli popolazione di atopici affluenti al
strati più poveri della popolazione nostro centro, sono stati interessati da
urbana e suburbana. La frequenza di questa allergopatia soggetti prevalen-
sensibilizzazione si aggira intorno al temente di età giovanile e di sesso
6,3% in Svizzera (44), 25,7% in Spagna maschile (Tabella 3 ) (49).
160

Nella Tabella 4 vengono riportati i risul- gamente a quanto accade per gli acari
tati dei test allergologici cutanei ese- della polvere, questi materiali rimangono
guiti con la tecnica del prick test e dei in forma attiva nell’ambiente di vita e sol-
livelli delle IgE specifiche nei 19 pazien- tanto con accurate e vigorose aspirazioni
ti sensibilizzati agli allergeni degli sca- è possibile ottenerne un reale allontana-
rafaggi. La tabella evidenzia un dato mento anche dopo la loro morte ad opera
clinico importante e cioè che 17 pazien-
ti su 19 risultano essere sensibilizzati
anche agli allergeni degli acari della
polvere, tale osservazione è stata con-
fermata sia da altri autori e da noi in
uno studio precedente (50) (Fig 1) .
I dati della letteratura non sono concor-
di nel dare una spiegazione a questa
associazione, alcuni autori propendono
per la cross reattività tra gli allergeni
essendo stato dimostrato che la tropo-
miosina possa essere, verosimilmente,
l’allergene cross reattivo (51) , altri
invece ritengono tale associazione una
conseguenza della condivisione, da
parte dei due parassiti, degli stessi Figura 1. Correlazione tra i risultati dei
ambienti indoor (30). test cutanei espressi come area dei pomfi
per gli allergeni di blatte e D. pteronyssi-
nus in 17 pazienti (alcuni risultati si
Gli allergeni prodotti dagli scarafaggi sovrappongono).
sono localizzati soprattutto nelle feci, (Liccardi G. et al. J.Invest. Allergol.
nella saliva e nell’intero corpo (12), analo- Clin.Immunol. 1998; 8: 245-248) (49)

Tab. 4

RISULTATI DELLE PROCEDURE DIAGNOSTICHE IN SOGGETTI SENSIBILIZZATI AGLI SCARAFAGGI

a) Grado di risposta SPT agli estratti allergenici N° di pazienti

+ 1
++ 11
+++ 7
++++ 0
Totale 19

b) RAST N° di pazienti

Blattella germanica Blattella orientalis Periplaneta americana


- 16 12 12
+ 3 4 5
++ 0 3 2
+++ 0 0 0
++++ 0 0 0
Totale 19 19 19

Da Liccardi G. et al. 1998 (49)


161

di agenti chimici (31). alimento per le popolazioni acaridiche.


Nella Tab 5 vengono elencati i principali Di conseguenza la via prioritaria da
allergeni prodotti dagli scarafaggi e seguire è la ricollocazione dell’animale
recentemente clonati con associata la loro con frequenti e prolungate pulizie degli
funzione fisiologica allorchè conosciuta. ambienti indoor e l’uso di dispositivi di
Studi recenti hanno dimostrato che il Bla filtrazione dell’aria ad alta efficienza
g 5 (glutatione transferasi), allergene di (HEPA).
notevole capacità sensibilizzante, è pro- Tutto ciò si rende necessario a causa
dotto dalla blattella in misura maggiore della prolungata persistenza di conside-
allorquando subisce un’aggressione da revoli quantità di Fel d 1 ed, in misura
parte di agenti chimici ad azione insettici- minore, anche di Can f 1 in forma attiva
da (52), ha inoltre funzioni digestive. negli ambienti anche per molti mesi
In alcune aree geografiche con alta infe- dopo l’allontanamento dell’animale
stazione da blatte, la sensibilizzazione (36).
allergica ai loro derivati antigenici è Purtroppo molti pazienti con allergopa-
molto diffusa soprattutto nei bambini tia respiratoria da allergeni animali, in
(53). La frequenza di sensibilizzazione particolare i bambini, rifiutano l’even-
sarebbe, in questi casi, in relazione con il tualità di separarsi dai loro amici ren-
mese di nascita (in particolare i mesi inver- dendo in tal modo molto più complicata
nali) verosimilmente a causa della mag- la strategia preventiva da attuarsi.
giore esposizione agli allergeni delle blat- Le norme preventive ritenute più effica-
te tipica di questa stagione (54). ci per ridurre l’esposizione agli allergeni
Le caratteristiche aerobiologiche delle animali sono riassunte nella Tab 6.
particelle che veicolano gli allergeni degli La dimostrazione, da parte del nostro
scarafaggi sono del tutto simili a quelle gruppo, che gli abiti dei possessori di
che trasportano gli allergeni degli acari gatti possano costituire un veicolo per il
della polvere essendo di diametro uguale trasporto passivo del Fel d 1 (40), ci ha
o superiore ai 10 mm, per questo motivo indotto a ricercare possibili strategie
sono evidenziabili soprattutto nei siti preventive.
riserva e diventano aerodisperse solo in Nella fig 2 viene riportato lo schema
condizioni di turbolenza degli ambienti dello studio che è stato condotto in col-
(55). laborazione con Alk Abello (Madrid) per
Non esistono ancora, per questi allergeni, la determinazione dell’allergene
dei livelli soglia di sensibilizzazione e/o di mediante anticorpo monoclonale speci-
induzione di crisi acute che siano univer- fico.
salmente accettati, in linea generale sono E’ stato possibile così dimostrare che il
simili ai livelli evidenziati per gli acari semplice lavaggio con acqua (senza
della polvere. aggiunta di detergenti) è in grado di
rimuovere completamente il Fel d 1 dal
tessuto contaminato (59). Ciò consente
una ridotta dispersione ambientale del
Possibili strategie preventive Fel d 1 da parte di possessori di gatti che
abbiano l’abitudine di lavare spesso gli
a) Animali domestici abiti e di evitare di utilizzare fuori casa
La rimozione dei materiali allergenici gli indumenti venuti a contatto con que-
prodotti dagli animali domestici è una sti animali (59).
misura preventiva indispensabile non Utilizzando la medesima metodologia di
soltanto per i pazienti che ne sono aller- studio abbiamo altresì dimostrato che il
gici, ma anche per i soggetti sensibilizza- lavaggio a secco in lavanderia di tessuti
ti agli allergeni degli acari della polvere di lana contaminati da allergene di
poiché i derivati epiteliali degli animali gatto risulta meno efficace del lavaggio
presenti in casa costituiscono un ottimo in acqua nella rimozione del Fel d 1 (60).
162

Tab. 5

PRINCIPALI PROTEINE ALLERGENICHE PRODOTTE DAGLI SCARAFAGGI

ALLERGENE MW FUNZIONE

Bla g1 20-25 kd Sconosciuta


Blatella germanica Bla g2 36 kd Aspartico proteasi
Bla g4 21 kd Calicin
Bla g5 22 kd Glutatione transferasi

Periplaneta Per a1 20-25 kd Sconosciuta


americana Per a3 72-78 kd Arilforin

Modificata da Platts-Mills et al. 1997 (12)

Tab.6

MISURE DI PREVENZIONE PER IL CONTROLLO DELL’ESPOSIZIONE AGLI


ALLERGENI DEL CANE E DEL GATTO.

- Allontanamento dell’animale dall’ambiente domestico (se possibile)


In caso contrario:
- Rimozione degli allergeni dai siti “riserva” (es:tappeti e divani ) con
aspirapolveri dotate di filtri ad alta efficienza (HEPA)
- Utili i sistemi di filtrazione dell’aria con filtri ad alta efficienza (HEPA)
- Il lavaggio dell’animale è efficace solo se effettuato due volte la settimana
(56,57,63)
- Controverso l’utilizzo di agenti riducenti la produzione di Fel d 1
applicati direttamente sull’animale (Allerpet C)
- Controverso è altresì il rapporto costo/beneficio della castrazione del
gatto maschio
- Evitare l’uso di tappeti e moquettes, utlizzare coprimaterassi e copricuscini
in materiale semipermeabile
- Non consentire all’animale la permanenza nei soggiorni e nelle camere
da letto ma solo in ambienti meglio ventilati come la cucina
- Lavaggio frequente dei vestiti venuti a contatto con l’animale

Da Liccardi G. et al 1999
163

mesi (61).
Altri studi invece hanno dimostrato la
presenza di elevate quantità di Bla g
1/gr nella polvere di casa sottoposta
recentemente all’azione di insetticidi
(62).
Poiché gli allergeni degli scarafaggi
possono essere ritrovati, come si diceva,
nella cute, nelle feci, nella saliva, nel
corpo intero è importante aspirare ade-
guatamente gli ambienti dopo l’uso di
agenti chimici.
Nella Tab 7 abbiamo indicato le princi-
pali misure preventive dell’esposizione
agli allergeni delle blatte.

Conclusioni

Figura 2. Schema dello studio. Numerose evidenze cliniche e speri-


mentali hanno dimostrato che i cambia-
(Liccardi G. et al. 1998 (per gentile conces- menti indotti dall’uomo negli ambienti
sione) (57) di vita ( domestici, lavorativi, ecc), non-
ché i mutamenti dello stile di vita delle
popolazioni che vivono nei paesi mag-
b) Scarafaggi giormente industrializzati hanno deter-
Le metodologie attualmente disponibili minato un incremento della frequenza
per il controllo della popolazione di delle allergopatie respiratorie da aller-
blatte sono in generale efficaci. La let- geni di provenienza indoor.
teratura specialistica riporta risultati E’ importante ricordare che questi aller-
positivi fino al 100% dei casi, tali risul- geni costituiscono il principale fattore
tati vengono mantenuti per almeno tre di rischio per asma bronchiale nei bam-

Tab.7

PRINCIPALI MISURE DI PREVENZIONE PER IL CONTROLLO DELL’ESPOSIZIONE


AGLI ALLERGENI DEGLI SCARAFAGGI

- Rimozione dei residui alimentari e delle fonti di acqua che facilitano la


crescita delle popolazioni di questi insetti.
- Evitare l’accesso agli ambienti interni controllando l’integrità dei
pavimenti e dei rivestimenti delle pareti.
- Utilizzare agenti chimici ad azione insetticida (es. diazinon, chlorpyrifos,
hydromethylnon, abamectin, ecc) in diverse formulazioni
(Trappole dispensatrici, pasta, ecc).
- Utilizzare una intensa e prolungata aspirazione degli ambienti trattati
con insetticidi allo scopo di rimuovere tutti i materiali derivati dagli
scarafaggi.
164

bini in quanto vengono inalati, più o and relation to atopy in urban and rural
meno intensivamente, nelle prime fasi Etiopia. Lancet 1997; 350:85-90
della vita favorendo così il processo di 5) D’Amato G, Liccardi G, Cazzola M:
sensibilizzazione allergica. Environment and development of respi-
Queste premesse confermano la neces- ratory allergy. I Outdoors. Monaldi
sità di un accurato monitoraggio dei Arch.Chest Dis 1994; 49:406-11
livelli dei principali allergeni di deriva- 6) D’Amato G, Liccardi G, D’Amato M:
zione indoor sia all’interno delle abita- Environment and development of respi-
zioni private dei soggetti allergici sia ratory allergy. II Indoors. Monaldi
nei luoghi pubblici. Dovrebbe essere Arch.Chest.Dis. 1994; 49:412-20
inoltre stabilito per legge il manteni- 7) Seaton A, Godden D.J, Brown K:
mento di questi livelli allergenici (oltre Increase in asthma: a more toxic envi-
che dei principali pollutanti di tipo chi- ronment or a more susceptible popula-
mico) al di sotto di una determinata tions? Thorax 1994; 49:171-74
concentrazione, al fine di ridurre sia il 8) Behrendt H, Friedrichs K.H, Kramer V:
rischio di sensibilizzazione allergica sia The role of indoor and outdoor air pol-
di induzione di crisi respiratorie acute. lution in allergic disease. In: Johansson
A questo monitoraggio ambientale SGO (Ed): Progress in Allergy and
dovrebbe seguire una adeguata strate- Clinical Immunology. Vol 3.Hogrefe &
gia preventiva, sia identificando preco- Huber Publishers, 1995; p.83
cemente i soggetti a rischio di atopia 9) Spengler J.D: Outdoor and indoor air
(nei primi mesi di vita), sia applicando pollution. In: Tarcher AB (Ed).
norme di allontanamento degli allerge- Principles and practice of environmen-
ni che siano scientificamente documen- tal medicine. New york Medical BooK
tate. Co, 1992;p.21
Ulteriori studi infine dovrebbero essere 10) Duffy D.L, Mitchell C, Martin C:
intrapresi per migliorare le stesse tecni- Genetic and environmental risk factors
che di prevenzione che devono essere for asthma. Am.J.Respir.Crit.Care Med.
necessariamente di facile affidabilità e 1998; 157:840-45
di costo accetabile, al fine di rendere 11) Platts Mills T.A.E, Woodfolk J.,
più alta la “compliance” da parte dei Smith A.M. et al: Perspectives in anti-
pazienti. gen-specific treatment. In: MaroneG,
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TOSSE E PRURITO:
percorsi diagnostici per risolvere
i problemi dell’allergologia

Lombardi Carlo, Gargioni Sabrina


Modulo di ImmunoAllergologia
Unità Operativa di Medicina Interna
Dipartimento di Scienze Mediche
Ospedale Sant'Orsola-Fatebenefratelli, Brescia

Definizione che provviste di terminazioni nervose libe-


re ad elevata sensibilità. Una lieve eccita-
Secondo la definizione del dizionario zione di queste fibre causa prurito, men-
medico Dorland per prurito si deve inten- tre una stimolazione più intensa delle
dere "una speciale sensazione cutanea medesime fibre nervose provoca dolore.
che genera il desiderio irresistibile di grat- L’istamina ed alcune endopeptidasi
tamento". (papaina, tripsina, catepsina, proteasi eri-
Nel manuale Merck di diagnosi e terapia trocitaria ed enzimi lisosomiali) sono noti
viene data un'analoga definizione ("sen- mediatori chimici della sensazione di pru-
sazione sgradevole che porta il paziente a rito, che attivano le terminazioni amielini-
grattare l'area pruriginosa"). che di nervi afferenti e di neuroni spinali
Come è ben noto il prurito rappresenta che proiettano al quadrante anterolatera-
un sintomo clinico fondamentale in pres- le cerebrale. Precedenti teorie che ipotiz-
sochè tutte le malattie di pertinenza der- zavano la stimolazione e l'attivazione di
matologica, è però importante sottolinea- specifici "neuroni del prurito" , sia perife-
re, e su questo verterà la seguente revi- rici che centrali, non spiegano peraltro
sione, che spesso il prurito può essere spia molte caratteristiche fisopatologiche del
di affezioni sistemiche e non va necessa- prurito.
riamente considerato un sintomo banale Numerosi stimoli fisici (pressione, stimolo
o correlato a patologie di scarso impatto elettrico a bassa intensità, stimolo termico
su morbilità e mortalità. localizzato) possono causare prurito ed è
Poiché l'allergologo viene spesso chiama- necessario un periodo di latenza tra l'ap-
to a dovere precisare la diagnosi in plicazione dello stimolo fisico e la sensa-
pazienti che hanno come unico sintomo il zione di prurito. Dalla diffusione della
prurito, è importante che egli impari a teoria di Lewis della "triplice risposta" (
conoscere a fondo sia le patologie che i "itch, wheal anf flare") che viene ottenu-
percorsi diagnostici e terapeutici che per- ta da un danno localizzato portato alla
mettono di giungere ad una corretta defi- cute, l'istamina è stata per molto tempo
nizione ezilogico-diagnostica. considerata il mediatore principale del
prurito.
In effetti il prurito è specificamente indot-
Fisiopatologia to dalla stimolazione dei recettori H1
posti in sede epidermica da parte dell'a-
Il prurito è evocato dalla stimolazione chi- zione diretta dell' istamina sulle termina-
mica o fisica di recettori tattili situati nella zioni nervose amieliniche. Numerose altre
cute o nel tessuto immediatamente sotto- sostanze possono però indurre indiretta-
stante al cuoio capelluto. Gli stimoli rela- mente prurito mediante il release di ista-
tivi alla sensibilita’ tattile, termica e dolo- mina dalle mastcellule cutanee, tra queste
rifica vengono trasmessi da fibre amielini- ha recentemente assunto un ruolo fonda-
169

mentale la Sostanza P. midollo spinale , il tratto di Lissauer, la


La Sostanza P , un neuropeptide formato substantia gelatinosa, il tratto spinotala-
da 11 aminoacidi, sembra infatti rivestire mico, il talamo fino a giungere a livello
un importante ruolo nella mediazione sia corticale (figura 1). La sensazione di pruri-
del prurito che del dolore. Sintetizzata nei to può quindi essere integrata e down-
corpi cellulari di fibre C polimodali noci- modulata dalla corteccia cerebrale.
cettive (PMN) dei gangli dorsali , la Interneuroni inibitori midollari possono
sostanza P viene trasportata alle termina- connettersi alle fibre C, mediante fibre A
zioni nervose distali per modulare sia il afferenti, e dare luogo al fenomeno della
dolore che il prurito. "inibizione laterale", come postulato
Fibre nervose riccamente corredate di nella "gate control theory". Tale teoria
sostanza P sono rilevabili nella giunzione tenderebbe a spiegare la relazione tra
posta tra epidermide e derma, soprattut- prurito e grattamento, in altre parole
to nelle labbra, nelle dita, nel prepuzio e quando uno stimolo nocivo, come il grat-
nelle mammelle. tamento, viene condotto sulla pelle in
Alte concentrazioni di Sostanza P sono un'area vicina a quella pruriginosa può
anche state riscontrate nella substantia attenuare quest'ultima sensazione (figura
gelatinosa del midollo spinale e nei nuclei 2).
del trigemino, dell'amigdala e preottico. È stata anche dimostrata sperimentalmen-
Altri neuropeptidi, come la neurotensi- te nel gatto la presenza di un "centro del
na,il calcitonin gene-related peptide, la grattamento" posto a livello del quarto
neurochinina A e il peptide vasoattivo ventricolo attivabile dall'inoculazione
intestinale (VIP) sembrano essere implica- intracisternale di morfina.
ti come mediatori del prurito.
Proteasi, come tripsina, chimopapaina,
callicreina e papaina possono anch'esse Patologie associate a prurito.
indurre prurito se iniettate nell'epidermi-
de. Proteasi naturali, come la catepsina Esistono quattro diverse cause di prurito
riscontrabile nell'epidermide, leucopro- che, in genere, vengono classificate e trat-
teasi del derma e la plasmina ematica tate in base alla frequenza con cui si
sono agenti pruritogeni. Anche le prosta- manifestano.
glandine E1 ed E2 sono coinvolte nella
percezione del prurito sia per un effetto (1) Prurito associato ad eruzione cutanea.
indiretto di modulazione sulla neurotra-
smissione delle fibre C, sia per effetto Le eruzioni cutanee pruriginose costitui-
diretto. La serotonina, agendo diretta- scono un problema di quasi pressochè
mente sui recettori serotoninergici perife- esclusiva pertinenza dermatologica.
rici, può indurre prurito. Infine, le sostan- Praticamente qualsiasi lesione cutanea
ze oppioidi sono ampiamente implicate puo’ prudere.
nei meccanismi d'insorgenza del prurito e Le principali e più diffuse cause di derma-
sembrano agire centralmente. tite pruriginosa sono elencate nella tabel-
Come accennato in precedenza non vi la I.
sono evidenze certe dell'esistenza di spe-
cifici recettori per il prurito situati nella
cute. L'attuale teoria è che un plesso di (2) Prurito non associato ad eruzioni cuta-
nervi nocicettivi polimodali (PMN) , posti nee e secondario ad patologie internisti-
nella giunzione dermoepidermica, trasdu- che.
cano la sensazione di prurito. Da queste
terminazioni lo stimolo pruritogeno viene Una sensazione di prurito non associata a
condotto (2 m.s -1) da fibre C amieliniche rush cutaneo è piuttosto difficile da defi-
al sistema nervoso centrale. Lo stimolo nire. In tali circostanze, compito principa-
periferico viene condotto attraverso il le del medico sarà puntualizzare se il
170

Stimolo priritogeno

Giunzione Nervi nocicettivi polimodali


dermo (PMN)
epidermica

Midollo Tratto di Lissauer


spinale Substantia gelatinosa

Tratto spinotalamico Centro del


grattamento
Cervello IV ventricolo
Talamo

Figura 1.
Corteccia Vie nervose del
prurito

TRATTO TRATTO
ANTEROLATERALE POSTERIORE

FIBRE C
STIMOLO
PRURITOGENO
MIDOLLO
SPINALE
INTERNEURONE
INIBITORIO

GRATTAMENTO
FIBRE A

Figura 2. Meccanismo dell’inibizione laterale


171

TABELLA I : " Cause comuni di è possibile dimostrare la presenza o meno


prurito dermatologico". di un reale deficit neurologico. I disturbi
psicosomatici sono molto più difficili da
A. Malattie cutanee papulosquamose interpretare. Le principali cause di malat-
1. Eczema tie internistiche associate a prurito sono
2. Lichen planus riportate nella tabella II. Si calcola che, in
3. Dermatite seborroica base a varie casistiche, circa il 10-50% dei
4. Psoriasi soggetti con prurito generalizzato abbia-
5. Pityriasi rosea no quale causa scatenante una patologia
sisitemica.
B. Malattie vescicolobollose Nella maggior parte dei pazienti che non
1. Dermatite erpetiforme presentano rush cutaneo, l’origine del
2. Eritema multiforme prurito puo’ scaturire da una condizione di
essicosi (xerosi), seguita in ordine di fre-
C. Reazioni allergiche quenza da ostruzione delle vie biliari,
1. Dermatite da contatto linfoma (in particolare Morbo di Hodgkin)
2. Reazioni sistemiche a farmaci e micosi fungoide.
3. Orticaria Ai fini diagnostici, conviene considerare in
4. Fotoallergia primo luogo una di queste patologie e
solo in un secondo tempo altre cause di
D. Malattie parassitarie prurito meno usuali.
1. Morsi di pidocchi, pulci, cimici, Vi sono alcuni punti che meritano di esse-
zanzare re precisati:
2. Scabbia - L' essicosi, tipica dei soggetti in età avan-
3. Nematodi zata(nota anche come prurito senile o pru-
ritus hiemalis o asteatosis), è piuttosto dif-
E. Infezioni fusa e di varia entità. In genere si aggrava
1. Batteriche (impetigo, folliculitis) durante la stagione invernale, soprattutto
2. Virali (herpes simplex, varicella) nelle aree geografiche in cui l’uso del
3. Fungine (tinea capitis, tinea corpo- riscaldamento per un lungo periodo dimi-
ris, tinea pedis, Candida) nuisce il tasso di umidità negli apparta-
menti.
F. Condizioni ambientali e lavorative - L' esecuzione di tests della funzionalità
1. Dermatite irritativa da contatto epatica non sempre permette di identifi-
2. Lichen dei tropici care chiaramente la causa eziologica del
3. Scottatura solare prurito, ma una sicura diagnosi di prurito
associata ad epatopatia implica quasi
G. Varie sempre una patologia bilio-ostruttiva.
1. Purpura simplex Infatti solo raramente il prurito si manife-
2. Reazioni fototossiche sta con ittero secondario ad anemia emo-
3. Orticaria pigmentosa (mastocitosi) litica e altrettanto raramente caratterizza
4. Artrite reumatoide giovanile il quadro clinico delle epatiti virali. Una
5. Amiloidosi cutanea primaria compromessa escrezione delle sostanze
6. Prurito anale che vengono normalmente eliminate con
7. Prurito vulvare la bile, implica stasi biliare nel fegato. È
noto che la maggior parte degli acidi
biliari, se presenti in elevate concentrazio-
ni nel siero e nei tessuti, possono indurre
paziente ha realmente prurito o se invece prurito (ostruzione intraepatica). Il costi-
lamenta sintomi di origine neurologica o tuente della bile responsabile della sensa-
psicosomatica. Mediante una approfondi- zione di prurito non è ancora stato identi-
ta anamnesi e un attento esame obiettivo ficato con certezza. Infatti, la sommini-
171

TABELLA II : " Patologie internistiche qualche sostanza pruritogenica, diversa


comunemente associate a prurito" dagli acidi biliari, è stata rimossa. Recenti
evidenze sembrano indicare un ruolo fon-
damentale nella genesi del prurito da
A. Xerosi (ad es. , senile pruritus) colestasi di derivati serotoninergici e degli
oppioidi endogeni.
B. Malattie metaboliche ed - Nell’uremia, sindrome clinica che si
endocrine osserva nelle fasi molto avanzate della
1. Ostruzione delle vie biliari insufficienza renale cronica, l’accumulo
a. Extraepatiche nel sangue di sostanze potenzialmente
(1) Calcoli biliari tossiche come urea e creatinina, è sempre
(2) Stenosi dei canali biliari stato considerato il fattore scatenante
(3) Carcinoma del dotto biliare o fondamentale della sensazione di prurito.
del pancreas Nella sua fase terminale, l' insufficienza
b. Intraepatiche renale cronica puo’ essere trattata con la
(1) Cirrosi biliare dialisi che consente la depurazione del
(2) Epatocarcinoma sangue dai metaboliti tossici che vi si accu-
(3) Colestasi indotta da farmaci mulano. Per quanto l' emodialisi permet-
(4) Epatite virale ta un buon compenso del quadro clinico,
non consente di correggere alcuni distur-
2. Uremia bi fra i quali il prurito che nel tempo puo’
3. Malattia della tiroide diventare estremamente insopportabile.
4. Iperparatiroidismo Si calcola che dal 60 all'80% dei soggetti
5. Diabete mellito dializzati lamentino prurito. Alcuni
6. Gotta pazienti sottoposti ad emodialisi presen-
tano papule cutanee talmente prurigino-
C. Tumori maligni se che, grattate in continuazione, deter-
1. Linfoma (morbo di Hodgkin, minano sanguinamento. La xerosi è piut-
micosi fungoide, leucemia) tosto comune nei pazienti emodializzati
2. Carcinoma cosi’ come l’iperparatiroidismo. Entrambe
3. Sindrome da carcinoide queste patologie possono contribuire ad
inasprire il prurito nei pazienti uremici.
D. Parassitosi L'esatta eziologia del prurito uremico è
1. Elmintiasi tuttora poco nota; i meccanismi sinora
proposti includono: l'iperparatiroidismo
E. Reazioni a farmaci secondario; alterazioni dei livelli sierici di
1. Sostanze oppiacee calcio, fosforo e magnesio, il ruolo dell'al-
2. Farmaci istamino-liberatori luminio e della vitamina A e, infine, l'in-
cremento dei livelli di istamina.
F. Varie Per quanto riguarda la terapia farmacolo-
1. Policitemia vera gica, la capsaicina ad uso topico, capace
2. Gravidanza di depletare la sostanza P dalle termina-
zioni dei neuroni sensoriali periferici,
costituisce un valido aiuto nel controllo
del prurito. Anche il trattamento con un
strazione di metiltestosterone, pur indu- derivato della vitamina A ha avuto discre-
cendo un incremento della concentrazio- to successo, suggerendo cosi’ un ruolo tut-
ne sierica di acidi biliari, sembra mitigare tora sconosciuto ma efficace della vitami-
la fastidiosa sensazione di prurito. na A nella cura del prurito.
Similmente, l’efficacia terapeutica della
colestiramina o un drenaggio biliare - Nell’ipotiroidismo il prurito è generaliz-
esterno denotano che effettivamente zato e associato alla secchezza cutanea
173

che caratterizza questa malattia. Molto tronco, in assenza di prurito, costituisce la


raramente l’ipertiroidismo è causa di pru- manifestazione clinica più evidente della
rito il quale, quando si manifesta, è lega- sindrome da carcinoide.
to a modificazioni della temperatura per - L' Anchilostomiasi è una parassitosi
incremento del flusso ematico a livello umana dovuta all' infestazione di nema-
della cute. todi quali Necator americanus e
- L’insufficienza renale cronica provoca un Ancylostoma duodenale. La fase di migra-
iperparatiroidismo secondario che ha rile- zione larvale intratissutale è caratterizza-
vanza dal punto di vista clinico. Calcio e ta da una fugace dermatite accompagna-
fosforo liberati dal tessuto osseo per il ta da prurito. L’Enterobiasi è una parassi-
riassorbimento indotto dall’ipersecrezio- tosi causata da ossiuri; la specie più fre-
ne di PTH, si accumulano in circolo. Una quentemente riscontrata nell’uomo è
condizione di ipercalcemia puo’ fungere Enterobius vermicularis. Le infestazioni
da stimolo pruritogenico. Infatti quando provocano irritazione e prurito tipica-
negli stadi avanzati della malattia i mente in regione anale-perianale.
pazienti vengono sottoposti a paratiroi- - Il prurito è un sintomo particolarmente
dectomia subtotale, si osserva un ritorno diffuso nei tossicomani che fanno uso di
della calcemia alla normalità e seconda- oppio o di eroina e nei soggetti sottoposti
riamente una attenuazione del prurito. La a terapia con morfina, codeina o altri far-
correlazione ipercalcemia-prurito non è maci istamino-liberatori.
stata peraltro ancora del tutto chiarita - Il 65% circa delle donne gravide lamen-
poiché non sempre un incremento del cal- ta un prurito alquanto fastidioso e corre-
cio nel sangue è causa di prurito. lato ad un incremento del valore di biliru-
- I pazienti affetti da diabete mellito, sia bina nel sangue (0,75 - 3,0 mg/dl) durante
del tipo 1 che del tipo 2, hanno la ten- l’ultimo trimestre di gravidanza. Quando
denza a presentare complicanze. Nei dia- il prurito non si attenua fino a scomparire
betici le infezioni localizzate per lo più nel periodo immediatamente post-par-
alla cute e alle vie urinarie sono spesso tum, è opportuno considerare la possibi-
associate a prurito localizzato o generaliz- lità di una epatopatia quale causa eziolo-
zato. Spesso è possibile diagnosticare in gica del persistente prurito.
questi pazienti una candidiasi mucocuta- - Anche nella postmenopausa è frequen-
nea. te l'insorgenza di prurito generalizzato
- La gotta è una malattia metabolica cor- avvalorando l'ipotesi di un ruolo rilevante
relata ad un aumento della concentrazio- di fattori ormonali.
ne sierica e tissutale di acido urico. Una - Nella policitemia vera è caratteristica la
condizione di iperuricemia è talvolta comparsa di prurito intenso immediata-
accompagnata da prurito. mente dopo immersione in acqua calda.
- Un prurito diffuso si nota nel 25-30% dei - È stato curiosamente osservato che un
pazienti con morbo di Hodgkin. La mico- prurito prodromico al collo e alla parte
si fungoide è un linfoma delle cellule T - superiore del tronco puo’ precedere un
helper caratterizzato da infiltrazione attacco di asma nei bambini.
cutanea, sviluppo di eruzioni ezematose e
intenso prurito. Nella leucemia linfatica
cronica il prurito è un sintomo che si (3) Prurito di natura psicosomatica.
riscontra con discreta frequenza. Per
quanto riguarda altri apparati dell’orga- - Escoriazioni cutanee di origine nervosa
nismo, una fastidiosa sensazione di pruri- (dermatite fittizia). I pazienti presentano
to viene riferita nel carcinoma dello sto- numerose lacerazioni cutanee e lamentano
maco, del pancreas, dell’intestino, dei un prurito insistente e alquanto fastidioso.
bronchi, dell’esofago, delle ovaie e della La maggior parte dei soggetti riferisce di
prostata. Un intenso eritema al volto, al grattarsi in continuazione e correla sponta-
collo e talora nella parte superiore del neamente la sensazione di prurito alla ten-
174

sione emotiva. Altri soggetti invece sono determinato da fenomeni ischemici.


più evasivi e negano di essersi cagionati le Molto più frequenti sono i casi di sogget-
escoriazioni cutanee mediante gratta- ti affetti da sensazione di prurito distale
mento. Questa tipologia di soggetti deno- agli arti inferiori determinato da stasi
ta un comportamento ansioso-depressivo venosa cronica secondaria a flebopatia
che va adeguatamente inquadrato in con insufficienza valvolare; spesso i sinto-
ambito neuropsichiatrico. mi si esacerbano durante i mesi estivi.
- Alcuni pazienti lamentano un prurito
cutaneo molto intenso conseguente alla
autoconvinzione di essere venuti a contat- I farmaci quale causa di prurito
to con cimici o parassiti. In realtà questi
soggetti non hanno alcuna vera patologia Pressochè tutti i farmaci, in quanto
organica. Sono convinti di essere affetti potenziali induttori di reazioni di angioe-
da una grave forma di parassitosi e non dema-orticaria, possono indurre prurito;
hanno la consapevolezza di essere loro vi sono però alcune categorie di farmaci
stessi la causa delle ulcerazioni e delle che determinano prurito senza che venga
escoriazioni cutanee generate dal conti- osservata una reazione di tipo allergico o
nuo grattamento. Senza dubbio questo da intolleranza con prurito dovuto alla
tipo di prurito è di difficile eradicazione liberazione massiva di istamina.
poichè i pazienti rifiutano con determina- Tra i farmaci in grado di indurre prurito
zione l’idea di essere sani e non malati. attraverso meccanismi non immunoaller-
Purtroppo qualsiasi trattamento psichia- gici si annoverano in particolare :
trico si è rivelato deludente. - gli oppiacei : determinano prurito
soprattutto al viso, al collo e al torace.
(4) Disturbi di origine neurologica e circola- L'incidenza di prurito da oppiacei è molto
toria. varia a seconda delle statistiche (0-90%)
riflettendo la difficoltà a caratterizzare
Alcuni sintomi neurologici quali parestesie, obiettivamente il sintomo prurito. Dopo
ipoestesie o iperestesie cutanee possono somministrazione sistemica si osserva
essere male interpretati dai pazienti ed prurito almeno nell'1% dei casi; il 20-93%
erroneamente riferiti come sensazione di dei pazienti riceventi oppioidi per via epi-
prurito. durale sperimentano prurito; mentre ciò
Prurito localizzato è stato rilevato in accade nel 2-80% di coloro a cui vengono
pazienti con lesioni nervose periferiche somministrati per via intratecale. Le diffe-
come quelle da nevralgia posterpetica e renze percentuali osservate possono
nella notalgia paraestetica. dipendere dalle diverse dosi utilizzate. Le
Nella maggior parte dei casi un approfon- pazienti ostetriche hanno una maggiore
dito esame neurologico puo’ essere suffi- suscettibilità agli oppiacei probabilmente
ciente a dimostrare la presenza o meno di per un'interazione con fattori ormonali
un eventuale deficit a carico del sistema (estrogeni). Tra i vari oppiacei, la morfina
nervoso. e il sufentanil sono più pruritogeni del
Sempre nell'ambito di patologie neurologi- fentanyl e del butorfanolo. Sebbene sia
che prurito parossistico è stato associato a stato documentato che gli oppioidi sono
sclerosi sistemica. Lesioni monolaterali cere- in grado di aumentare il release di ista-
brali, come ascessi, neoplasie e stroke si mina non sembra che ciò possa completa-
possono associare a prurito probabilmente mente spiegare il loro meccanismo d'a-
per una interazione con le vie discendenti zione. Caratteristicamente il prurito da
che modulano la sensazione di prurito. oppiacei si distribuisce nel territorio del
I disturbi della circolazione secondari a nervo trigemino con il probabile coinvol-
patologia cardiovascolare sono cause inu- gimento di mediatori encefalinergici .
suali di prurito che, quando è presente, - l'idrossiurea, farmaco usato in condizio-
interessa soprattutto gli arti inferiori ed è ni mieloproliferative come la policitemia
175

rubra vera, si può correlare a sviluppo di possono essere estremamente utili ad


prurito dopo la sua assunzione. alleviare il prurito:
- idratazione e lubrificazione della pelle
mediante bagni della durata di 15 - 20
Approccio diagnostico minuti in una vasca di acqua tiepida
- applicazione di una crema lenitiva
- Ai fini diagnostici è opportuno valutare i Questi provvedimenti sono risultati van-
pazienti con lesioni cutanee non soltanto taggiosi soprattutto nei pazienti con sem-
da un punto di vista clinico ma, se neces- plice xerosi. Puo’ essere utile anche
sario, anche dal punto di vista istologico. aggiungere del sale nell’acqua da bagno.
Infatti la biopsia cutanea , di facile esecu- Il beneficio ottenuto con queste metodi-
zione e alla portata di qualunque ambu- che, insieme ad una buona anamnesi e ad
latorio, è un valido strumento a disposi- un attento esame obiettivo, concorrono
zione del medico per meglio definire il ad evitare l’esecuzione di ulteriori indagi-
maggior numero di malattie dermatologi- ni diagnostiche.
che. I pazienti con orticaria presentano È stato anche proposto l'uso della stimo-
invece maggiori problemi diagnostici data lazione elettrica nervosa transcutanea
la grande varietà dei fattori eziologici. (TENS) per il trattamento del prurito loca-
- In genere una sensazione di prurito non lizzato e generalizzato sfruttando , come
associata a rush cutaneo pone seri proble- substrato razionale, la teoria dell'inibizio-
mi di diagnosi. In questo caso anamnesi ne laterale spinale. Tale approccio si è
ed esame obiettivo dovrebbero mirare però dimostrato efficace nella fase inizia-
innanzitutto ad evidenziare o escludere le del trattamento con successiva perdita
un ittero di lieve entità oppure uno stato dell'effetto terapeutico nei pazienti con
di essicosi. prurito generalizzato.
- L’iter diagnostico deve sempre procede- La fototerapia con ultravioletti è stata uti-
re in base alle informazioni ottenute lizzata con successo nei pazienti con insuf-
mediante anamnesi e visita medica. In ficienza renale cronica infatti la luce ultra-
alcune circostanze, il quadro clinico è suf- violetta (290-320 nm) è in grado di inibire
ficiente per fare diagnosi e non sono il release di istamina e la proliferazione
necessarie ulteriori indagini di laborato- della mastcellule del derma.
rio. Talvolta invece gli esami di laborato-
rio sono assolutamente indispensabili. Le - Farmaci usati topicamente.
metodiche per una corretta valutazione Lozioni e creme topiche , come la calami-
del prurito ad eziologia sconosciuta sono na, gli antiistaminici, i corticosteroidi,
elencate nella tabella III. Ovviamente tali anestetici locali e la capsaicina, vengono
norme non possono essere applicate indi- utilizzati per ridurre il prurito.
scriminatamente per qualsiasi forma di L'uso eccessivo e ripetuto di tali prodotti,
prurito ad eziologia non definita. soprattutto antiistaminici, è però gravato
Soltanto i segni o i sintomi realmente da una frequente sensibilizzazione su base
degni di considerazione vanno approfon- allergica sia al farmaco stesso che agli addi-
diti mediante tests di laboratorio. tivi associati. Pertanto l'uso esclusivo ed
eccessivo di tali prodotti dovrebbe essere il
più possibile limitato.
Cenni di terapia
- Terapia con antiistaminici.
La miglior terapia del prurito è ovviamen- Nonostante l’istamina rappresenti il più
te porre una diagnosi corretta che con- noto mediatore chimico del prurito, una
senta l'utilizzo di farmaci selettivamente terapia basata sulla sola somministrazione
utilizzati per la patologia scatenante. di antiH1 si è rivelata deludente. Anche la
Nonostante questa doverosa premessa, somministrazione contemporanea di antii-
già alcune semplici misure terapeutiche staminici antiH1 e antiH2 ha offerto scarsi
176

TABELLA III : " Metodiche per risultati in merito al prurito. In genere il sol-
determinare le cause eziologiche del lievo ottenuto mediante un antiH1 è riferi-
prurito" bile alla sua azione sedativa che viene cita-
ta pero’ tra gli effetti collaterali di questi
farmaci.
1. Ematologia I più recenti antiistaminici anti H1 immessi
a. Emocromo con formula leucocitaria sul mercato (cetirizina, loratadina, fexofe-
b. VES nadina) possono essere somministrati a dosi
c. Conteggio degli eosinofili più elevate senza che compaiano effetti
sedativi di rilevanza clinica.
2. Gastroenterologia
a. Funzionalità epatica / AMA / LKM
b. Studio ecografico , Rx, ERCP Condizioni cliniche particolari :
delle vie biliari terapia del prurito colestatico
c. Amilasemia, lipasemia
d. Dosaggio sali biliari Il prurito colestatico può essere migliorato
e. Dosaggio markers tumorali dall'uso di farmaci di prima e seconda linea.
(CEA, CA 19.9, alfafetoproteina) Esistono inoltre farmaci di eslusivo uso spe-
f. Ricerca parassiti fecali rimentale.
g. Biopsia epatica ( quando indicata ) I farmaci di prima linea sono rappresentati
da : 1) colestirammina , come altre analo-
3. Endocrinologia ghe resine, che lega i sali biliari a livello
a. Glicemia e tests di tolleranza intestinale e che non venendo assorbita
può essere prescritta anche nella colestasi
al glucosio
intraepatica gravidica; 2) acido ursodesos-
b. Funzionalità tiroidea
sossicolico (UDCA), modificatore del pool
c. Calcemia e fosforemia
degli acidi biliari con rimpiazzo degli acidi
biliari endogeni che sono più idrofilici e
4. Apparato genito-urinario citotossici per le membrane degli epatociti
a. Esame urine e 3) antiistaminici H1.
b. Azotemia I farmaci di seconda linea sono rappresen-
c. Creatinina tati da: 1) rifampicina che riduce l'uptake
d. Clearance della creatinina dei sali biliari (ma può causare diarrea, nau-
e. Urinocoltura sea ed epatite) e 2) fenobarbitale che agi-
sce con meccanismo d'induzione enzimati-
5. Ricerca neoplasia ca ( ma può determinare encefalopatia).
a. Biopsia linfonodale Farmaci sperimentali sono : 1) gli antagoni-
b. Rx torace sti degli oppiacei; 2) il propofol , a dosi subi-
c. Biopsia midollo osseo pnotiche, che inibisce le vie afferenti spina-
d. Ecografia / Rx /TAC regione li del prurito, ma richiede la somministra-
addomino-pelvica zione intravenosa e 3) l'ondansetron, inibi-
e. Rx clisma opaco tore selettivo specifico dei recettori 5HT3
f. Colonscopia serotoninergici (effetti collaterali:
g. RX Mammografia cefalea,stipsi).
h. Fosfatasi acida

6. Altri esami Nuove strategie terapeutiche


a. Visita psichiatrica
b. Test di gravidanza Basandosi sulla dimostrazione che in corso
c. Esame tossicologico sangue di prurito intrattabile in pazienti con ittero
e urine colestatico sono dimostrabili elevati livelli
di met- e di leu-enkefalina, sono stati
177

impiegati sperimentalmente con successo La terapia del prurito si basa attualmente


farmaci antagonisti degli oppiacei. Il su numerosi principi attivi. Sebbene gli
naloxone, alla dose di 0.8 mg sottocute) si è antiistaminici H1 e H2 restino il cardine fon-
dimostrato efficace in un paziente con cir- damentale della terapia , nuove molecole ,
rosi biliare primitiva. Anche il nalmefene(5 come gli antagonisti degli oppiacei e della
mg 2 volte/die), un u - antagonista sommi- serotonina, sono stati recentemente propo-
nistrabile per via orale e con lunga dutata sti dimostrando una discreta efficacia
d'azione(12-48 ore) ha consentito un buon soprattutto nel prurito colestatico.
controllo della sintomatologia pruriginosa
in pazienti con cirrosi. Il prurito indotto da
iniezione epidurale di oppiacei è solitamen- Bibliografia
te difficile da controllare, almeno con il solo
uso di antiistaminici, l'utilizzo di naloxone 1) CARSON KL, ET AL. Pilot study of the use
e naltrexone ha permesso un discreto con- of naltrexone to treat the severe pruritus of
trollo della sintomatologia. cholestatic liver disease. AM J GASTROENTE-
Anche il propofol per via epidurale e a dosi ROL. 91: pp. 1022-23, 1996.
subipnotiche (10 mg in bolo o in infusione 2) FLEISHER AB Jr . Pruritus in the elderly.
continua a 0.3 ug . Kg-1 min-1) ha sortito ADV DERMATOL. 10 : pp.41-59,1995.
un discreto effetto sul prurito da colestasi e 3) FRANCOS GC. Uremic pruritus.
da oppioidi. SEMIN.DIALYSIS 1 : pp- 209-12, 1988.
Anche gli antagonisti selettivi del recettore 4) GRAVES MW. New pathophysiological
5HT3 della serotonina (ondansetron) sono and clinical insights into pruritus. L DERMA-
stati recentemente proposti per il tratta- TOL 20: pp. 735-40,1993.
mento del prurito colestatico di severa 5) GRAVES MW. Anti-itch treatments: do
entità e in corso di insufficienza renale cro- they work? SKIN PHARMACOL. 10: pp. 225-
nica. 229,1997.
Teofoli et al. hanno recentemente segnala- 6) HEID E. Pruritus. Diagnostic approch and
to una significativa risposta alla ciclosporina management. REV PRAT 40: pp. 2474-76,
A in corso di prurito senile essenziale in 10 1990.
pazienti trattati con dosi iniziali di 5 7) KAM PCA, TAN KH : Pruritus - itching for a
mg/Kg/die in due somministrazioni. Questa cause and relief ? ANAESTHESIA 51: pp.
osservazione , sebbene limitata a pochi casi 1133-1138,1996.
e non eseguita in doppio cieco con placebo, 8) KANTOR GR. Evaluation and treatment of
è importante perché pone la possibilità di generalized pruritus. CLEVE CLIN J MED. 57:
un potenziale coinvolgimento delle citochi- pp. 521-6, 1990.
ne nella genesi del prurito. 9) KHANDERVAL M, ET AL. Pruritus associa-
ted with cholestasis. A review of pathogene-
sis and management. DIGESTIVE DISEASES
AND SCIENCES 39 : pp. 1-8, 1994.
Conclusioni 10) KIMYAI-ASADI A. ,ET AL.: Poststroke pru-
ritus. STROKE 30: pp.692-3, 1999.
Sebbene il prurito rappresenti un sintomo 11) LORRETTE G, VALIANT L. Pruritus: cur-
rent concepts in pathogenesis and treat-
molto frequente rimangono tuttora molte
ment. DRUGS 39: pp. 218-23, 1990.
difficoltà per un suo adeguato inquadra-
12) LOWITT MH, ET AL. Pruritus. SEMIN NEU-
mento eziopatogentico, essendo correlato
ROL 12(4): pp. 374-84, 1992.
a patologie sia di pertinenza allergologica e
13) McMANUS C. Pruritus. LANCET 17 : pp.
dermatologica che a numerose malattie 1584, 1995.
internistiche. 14) RADERER M, ET AL. Ondansetron for the
Anche i meccanismi fisiopatologici, i media- pruritus due to cholestasis. N. ENGL.J. MED.
tori, i neurotrasmettitori e i centri nervosi 330: pp. 1540,1994.
connessi alla sensazione di prurito o alla sua 15) SAPEY T, ET AL. Symptomatic treatment
inibizione sono tuttora scarsamente noti. of pruritus in cholestasis. GASTROENTEROL.
178

CLIN. BIOL. 21: pp. 472-80,1997.


16) SAVIN JA. Generalized pruritus and syste-
mic disease. J AM ACAD DERMATOL 10 :
pp.672-3, 1984.
17) SHER TH. Clinical evaluation of generali-
zeed pruritus. COMPR. THER 18: pp. 14.19,
1992.
18) SZEPIETOWSKI JC, ET AL. Uremic pruri-
tus. INT. J. DERMATOL. 37: pp. 247-53, 1998.
19) TEOFOLI P., ET AL. Antiprurigenic effect
of oral cyclosporin A in essential senile pruri-
tus. ACTA DERM. VENEREOL. 78: pp. 232,
1998.
20) THORNTON JR, LOSOWSKY MS. Opioid
peptides and primary biliary cirrhosis.
BR.MED.J. 297: pp. 1501-4, 1988.
179

ITER DIAGNOSTICO DELLA TOSSE

Pietro Zanon

Primario Unità Operativa di Broncopneumologia


Azienda Ospedale di Circolo di Busto Arsizio

In alcuni casi é possibile avere indica- ti potenzialmente patogeni, deve com-


zioni precise sull’eziologia della tosse prendere specifiche informazioni
che permettono già con una semplice riguardanti la modalità di presentazio-
anamnesi e una visita medica di identi- ne della tosse. Interessa sapere il tempo
ficare la causa e impostare una terapia. e la modalità di insorgenza, la sua fre-
In molti casi, però, il sintomo persiste quenza, la durata, il periodo del giorno
da molto tempo e non é facile raggiun- o della notte in cui si manifesta, le
gere rapidamente una diagnosi. E’ per- caratteristiche della tosse e in particola-
tanto opportuno avere a disposizione re l’eventuale presenza di secrezioni e
un iter diagnostico preciso che, parten- le caratteristiche di queste ultime. E’
do dalle indagini più semplici e meno altrettanto importante indagare su
invasive e con maggior probabilità di eventuali fattori aggravanti e su even-
essere diagnostiche, conduca ad even- tuali risposte positive alla terapia. Già
tuali accertamenti più complessi, invasi- queste informazioni possono in molti
vi o costosi nei casi più difficili. Non esi- casi indirizzare la diagnosi come nella
stono algoritmi sufficientemente vali- bronchite acuta, nella tosse da esposi-
dati che possano essere accettati acriti- zione a irritanti, nella tosse iatrogena.
camente. E’ pertanto necessario estra-
polare, dai dati di prevalenza delle
malattie potenzialmente in causa [1] Esame obiettivo
descritte nel capitolo “Aspetti clinici
della tosse” e dagli strumenti diagnosti- Si dovranno ottenere i comuni parame-
ci a disposizione, una procedura logica tri vitali quali altezza, peso, pressione
soddisfacente. Esistono dei protocolli arteriosa, polso e per i pazienti pedia-
che utilizzati in studi su gruppi estesi di trici controllare l’aderenza del rapporto
pazienti hanno dato buoni risultati [1- peso-altezza sulla media della popola-
6] ma sono spesso limitati a gruppi di zione. L’esame clinico generale dovrà
malattie o con l’esclusione di gruppi di porre particolare attenzione ad aree
pazienti, ad esempio i fumatori. quali orecchi, naso, gola. In questi orga-
Nella Figura 1 é riportato un possibile ni si dovrà controllare eventuale pre-
algoritmo diagnostico per la tosse. senza di edema nasale, di scolo retrofa-
ringeo e l’eventuale presenza di aspet-
to “a ciottoli” della parte posteriore del
Anamnesi faringe. Anche le eventuali alterazioni
della voce possono essere importanti
Come per tutte le malattie, l’anamnesi ma l’invito a tossire in nostra presenza
é il primo e principale strumento dia- può permetterci di apprezzare le carat-
gnostico. Oltre che la raccolta di infor- teristiche della tosse e l’eventuale pre-
mazioni di patologie pregresse, di pre- senza di espettorato. Quest’ultimo
disposizione familiare a malattie croni- potrà anche essere ottenuto diretta-
che o di esposizione lavorativa ad agen- mente in nostra presenza e osservato
180

Figura 1: Algoritmo diagnostico per la tosse.

TOSSE
Tosse da Faringite
ACE-Inibitori Sinusite
da betabloccanti Scolo retronasale
Anamnesi

Esame obiettivo Bronchite acuta


Patologico
Visita ORL
Rx seni paranasali

Rx toracica Normale Normale

Funzionalità respiratoria
Patologica Test di broncostimolazione
Test allergologici

Patologico
Pleurite Toraceniesi
Normale

Infiltrati Asma
Agospirato BPCO
nodulari
Fibrosi polmonare
pH-metria esofagea
Infiltrati
diffusi Esami
batteriologici
Patologica
Atelattasia Normale

Reflusso
Broncoscopia gastroesofageo

Patologica
Normale

Visita psichiatrica Neoplasie


TC mediastino Corpi estranei
Ecografia addome TB bronchiale
Ecocardiogramma
181

per evidenziare le sue caratteristiche. presenza di segni di sinusite o di rinite


Un espettorato mucoso madreperlaceo e le condizioni del faringe. In alcuni casi
denso orienterà verso una forma asma- potrà essere necessario eseguire una
tica, un espettorato purulento per un rinoscopia ed eventualmente una inda-
fatto infettivo. Ovviamente, l’esame cli- gine radiologica dei seni paranasali.
nico del torace permetterà di eviden- Una radiografia standard dei seni para-
ziare rumori patologici (ronchi, crepita- nasali potrà essere sufficiente nella
zioni, sibili). Si dovranno osservare maggior parte dei casi ma talvolta é
eventuali alterazioni cardiologiche indispensabile eseguire una TC in proie-
quali toni aggiunti, soffi, alterazioni zione coronale o una risonanza magne-
del ritmo e l’eventuale presenza di tica nucleare per ottenere informazioni
edemi periferici. Si dovranno osservare più dettagliate sulle condizioni della
le dita per l’eventuale presenza di ippo- mucosa e della pervietà delle cavità
cratismo o cianosi. Anche l’esame della nasali e paranasali. Anche l’osservazio-
pelle può essere importante in quanto ne del meato acustico esterno é estre-
lesioni quali dermatite atopica o ortica- mamente importante dal momento che
ria possono far sospettare una costitu- lesioni a questo livello possono essere
zione allergica. causa di tosse.

Radiografia del torace Esami di funzionalità respiratoria

Anche se alcuni studi [2,3,5] hanno indi- Secondo alcuni autori [6] questi esami
cato come scarsamente utile questo rappresentano il primo approccio dopo
esame, qualora dall’anamnesi e dall’e- l’anamnesi e l’esame obiettivo. La sem-
same obiettivo non emergano sufficien- plice spirometria può fornire utilissime
ti elementi per far ritenere improbabile informazioni sulla presenza di una
una sua alterazione, una radiografia ostruzione bronchiale o di una forma
del torace può essere estremamente restrittiva che potrebbe far sospettare
utile, anche perché poco costosa e con una patologia del parenchima polmo-
le nuove tecnologie comporta una scar- nare. Qualora si riscontrti un’ostruzione
sa esposizione a radiazioni ionizzanti. bronchiale é opportuno verificare la
Essa potrà mostrare segni di alterazioni sua reversibilità che risulterebbe forte-
pleuriche, addensamenti polmonari mente indicativa di asma bronchiale.
nodulari o di tipo infiltrativo o atelec- Nel caso di una spirometria normale é
tasico che potranno indurre ad eseguire necessario eseguire un test di broncosti-
accertamenti endoscopici o bioptici molazione aspecifico, ad esempio con
mirati. Rinforzi della trama broncova- metacolina o con istamina per identifi-
scolare con segni di ispessimento delle care una eventuale iperreattività bron-
pareti bronchiali potranno essere indi- chiale aspecifica.
cativi di bronchite cronica o bronchiec- Un test di funzionalità respiratoria
tasie. patologico, unitamente all’anamnesi e
all’esame obiettivo, potrà essere dia-
gnostico per alcune delle malattie più
Indagini rinologiche frequenti quali asma bronchiale e bron-
copneumopatia cronica.
In caso di negatività dei precedenti
accertamenti, in considerazione della
elevata frequenza della patologia nasa- Test allergologici
le come causa di tosse si dovrà eseguire
una accurata visita otorinolaringoiatri- Qualora dagli esami precedenti fosse
ca. E’ importante osservare l’eventuale emerso il sospetto o addirittura la dia-
182

Tabella 1: Classificazione della tosse basata sull’eziologia (da 4 modificata)

Eziologia Natura Esempi di malattie


Infezione Batterica Germi GRAM+
Germi GRAM-
Tubercolosi
Fsittacosi
Febbre Q
Virale Rinovirus
Virus influenzali
Micotica Aspergillosi
Istoplasmosi
Moniliasi
Coccidioidiomicosi
Blastomicosi
Da infestazioni Ascaridiosi
Distomiasi
Da irritazione Chimica Acidi
Ammoniaca
Casi tossici
Fumo di sigaretta
Meccanica Corpi estranei
Alterazioni morfologiche
dell’apparato respiratorio
Termica Aria fredda
Aria secca
Da alterna mobilità polmonare Pneumoconlosi Silicosi
Asbesiosi
Beriliosi
Talcosi
Fibrosi polmonare Fibrosi polmonare idiopatica
Fibrotorace
Esiti di malattie granulomatose
Da allergia Asma
Allergia al nichel
Aspargillosi broncopolmonare
allergica
Da neoplasia Primitiva Benigna (ogni tipo)
Maligna (ogni tipo)
Secondaria Ogni tipo
Sistemica Linfomi
Leucemie
Cardiovascolare Cardiaca Scompenso cardiaco
Pericarditi
Vascolare Aneurismi
Trombo-embolie
Visculiti sistemiche
Ad eziologia ignota Sarcoidosi
Granulomatodi
Fibrosi polmonare idiopatica
Da riflessi nervosi Reflusso gastroesofageo
Irritazioni del canale auricolare
Malattie dello stomaco
Malattie della colecisti
Psicogena Somatizzazione dell’ansia
Tic nervosi
Introgena Da ACE-inibitori
183

gnosi di rinite o asma sarà opportuno zione lavorativa a metà giornata,


completare gli accertamenti con una durante l’esposizione, alla sera, dopo la
visita allergologica. L’allergologo, con sospensione della stessa. La registrazio-
un supplemento di anamnesi, potrà ne durante le giornate festive o nei
sospettare eventuali allergeni causa periodi di assenza dal lavoro sarà altret-
della malattia e procedere a test aller- tanto utile per documentare la coinci-
gologici o al dosaggio delle IgE specifi- denza della sintomatologia con l’espo-
che mediante RAST o ELISA. Quando sizione lavorativa.
non vi sia una chiara correlazione tra
una eventuale esposizione allergica e
la comparsa della sintomatologia, sarà Esami endoscopici
opportuno eseguire una batteria di test
verso i pneumoallergeni più comuni Qualora dagli esami precedenti non
(Dermatophagoides pter. e farinae, dovessero emergere elementi diagno-
derivati epidermici di cane e gatto, stici, si renderà indispensabile un esame
Alternaria, Aspergillo, Cladosporium, broncoscopico. Attualmente la disponi-
Hormodendrum, latice, Ambrosia, bilità estremamente diffusa di bronco-
Artemisia, betulla, nocciolo, gramina- scopi a fibre ottiche ha reso questa
cee, olivo, parietaria, cipresso). Un indagine estremamente sicura e ben
allergene che negli ultimi anni é diven- tollerata. Essa potrà dare importanti
tato particolarmente frequente e va informazioni non solo sulla presenza di
tenuto in adeguata considerazione é il patologie endobronchiali quali neopla-
latice. Esso é presente diffusamente nel sie, tubercolosi bronchiale e corpi estra-
nostro ambiente (Tabella 1) e sempre nei ma anche sulla condizione della
più frequentemente é causa di allergo- mucosa, l’eventuale presenza di proces-
patie non solo di tipo cutaneo, ma si infiammatori, di secrezioni patologi-
anche respiratorie. Va altresì ricordato che, di allargamento degli orifizi ghian-
che frequentemente l’allergia al latice dolari. Durante l’esame broncoscopico
si associa all’allergia verso una pianta si dovrebbe tenere presente la possibi-
molto comune nelle nostre abitazioni lità di una disfunzione delle corde voca-
quali il ficus. li [7]. In questo caso l’osservazione delle
Oltre che ad una allergia di tipo imme- corde vocali all’inizio dell’esame endo-
diato é opportuno pensare anche a una scopico potrà mostrare i classici segni di
possibile allergia di tipo semiritardato o questa affezione. Le corde vocali
ritardato, causa di alveoliti allergiche. dovranno essere osservate per un paio
Non sempre un’anamnesi approfondita di minuti durante la respirazione nor-
é in grado di identificare il rischio per male e durante la fonazione. In partico-
questa patologia; é spesso necessario lare si dovrà far pronunciare la “e” con
eseguire esami di laboratorio, quali la toni bassi e alti e “ha-ha-ha”. Una ulte-
ricerca di eosinofili nel sangue periferi- riore procedura diagnostica consiste
co, la ricerca di anticorpi precipitanti, nella respirazione attraverso le labbra
l’eventuale consumo di complemento, strettamente serrate e con la gola rila-
un lavaggio broncoalveolare, un’inda- sciata abbassando il mento e facendo
gine sull’ambiente frequentato dal tenere la lingua tra i denti inferiori e
paziente o un monitoraggio del picco di facendo respirare dal naso con le labbra
flusso. Il monitoraggio del picco di flus- chiuse.
so potrà essere utile anche quando si Una esofagoscopia é parimenti estre-
sospetti una patologia di tipo professio- mamente tollerabile e permetterà di
nale. Dal momento che una patologia identificare eventuali segni di esofagi-
professionale quale l’alveolite allergica te, di reflusso gastroesofageo, di ernie
o l’asma da toluendiisocianato può iatali. Il reflusso gastroesofageo andrà
comparire a distanza di ore dall’esposi- del resto sempre sospettato quando
184

non vi siano evidenti indizi di una diver- Bibliografia


sa patologia. Come é già stato riferito
nel capitolo “Aspetti clinici della tosse”, 1) Smyrnios NA, Irwin RS, Curley FJ.
la sola anamnesi non é sufficiente a far Chronic cough with a history of excessive
sospettare questa patologia ed é indi- spuntum production. Chest 1995; 108:
spensabile eseguire una pH-metria eso- 991-997.
fagea delle 24 ore eventualmente com- 2) Irwin RS, Corrao WM, Pratter MR.
pletata con un test di Berstein per iden- Chronic persistent cough in the adult:
tificarlo. the spectrum and frequency of causes
and successful outcome of specific the-
rapy. Am Rev Respir Dis 1981; 123: 413-
Altre indagini 417.
3) Irwin RS, Curley FJ, French CL. Chronic
Talvolta una cardiopatia può non essere cough: the spectrum and frequency of
facilmente diagnosticabile e può provo- causes, key components of the diagnostic
care la tosse a causa della irritazione evaluation, and outcome of specific the-
dei recettori pericardici o a causa di un rapy. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 640-
iperafflusso o di stasi polmonare. Un 647.
elettrocardiogramma e un ecocardio- 4) Holinger LD. Chronic cough in infants
gramma potrebbero essere di estrema and children. Laryngoscope 1986; 96:
utilità. 316-322.
Un transito esofageo potrebbe dimo- 5) Poe RH, Harder RV, Israel RH e coll.
strare la presenza di diverticoli esofagei Chronic persistent cough: experience in
o alterazioni della motilità di quest’or- diagnosis and out come using an anato-
gano potenzialmente causa di tosse. mic diagnostic protocol. Chest 1989; 95:
Una tomografia assiale computerizzata 723-728.
del mediastino potrebbe identificare 6) Pratter MR, Bartter T, Akers S, DuBois
eventuali masse mediastiniche non J. An algorithmie approach to chronic
apprezzabili con una radiografia nor- cough. Ann Intern Med 1993; 119: 977-
male quali gozzo retrosternale, timomi, 983.
ingrossamenti linfoghiandolari di qual- 7) Wood RP, Milgrom H. Vocal cord
siasi natura (infettiva, sarcoidosi, linfo- dysfunction. J. Allergy Clin Immunol
mi, metastasi ecc.). 1996; 98: 481-485.
La tosse é frequentemente causata da
una somatizzazione. Purtroppo non esi-
stono indagini oggettive per documen-
tare questa condizione: una visita psi-
chiatrica può evidenziare eventuali
cause di ansia o eventuali patologie psi-
chiatriche ma talvolta, quando le alte-
razioni siano modeste o parafisiologi-
che, potrà essere di scarsa utilità. Un
trattamento ex adiuvantis con benzo-
diazepine o con antidepressivi potreb-
be essere diagnostico e terapeutico.
185

PATOLOGIA ALLERGICA PROFESSIONALE


DIAGNOSI, TERAPIE E OBBLIGHI DI LEGGE
DELL’ALLERGOLOGO.

Guido Marcer, Carla Gemignani

Servizio di Allergologia
Dipartimento di Medicina Ambientale e Sanità Pubblica
Università degli Studi di Padova

Introduzione Rinite professionale

L’esposizione professionale ad agenti Negli ultimi anni si è sviluppato un cre-


presenti negli ambienti di lavoro è in scente interesse nei riguardi della rinite
grado di provocare molteplici quadri professionale, che si accompagna fre-
anatomo-clinici a carico dell’apparato quentemente all’asma professionale (fino
respiratorio, non dissimili da quelli di a oltre il 75% dei casi), ma che si può pre-
diversa etiologia. L’insieme di queste sentare anche isolatamente. La rinite pro-
patologie costituisce il capitolo delle fessionale è stata descritta sia per sostan-
broncopneumopatie professionali. ze ad alto che a basso peso molecolare
In numerose patologie professionali (derivati animali, farine e cereali, latice
dell’apparato respiratorio entrano in naturale, enzimi proteolitici, allergeni
gioco meccanismi patogenetici di vegetali da un lato; di-isocianti, metalli,
carattere immunologico. In questa farmaci, anidridi acide, dall’altro). La sin-
sede saranno prese in considerazione tomatologia non differisce da quella pre-
situazioni patologiche nelle quali è sente nella rinite ad etiologia allergica da
riconoscibile un meccanismo immuno- inalanti ubiquitari. La metodologia dia-
logico IgE-mediato (ad es. rinite e gnostica della rinite professionale è tutto-
asma da sostanze ad alto peso moleco- ra in fase di standardizzazione, soprattut-
lare), patologie a genesi immunologica to per quanto riguarda i test di esposizio-
non IgE-mediata (Alveoliti allergiche ne specifica. La dimostrazione della avve-
estrinseche) e patologie in cui non vi è nuta sensibilizzazione per le sostanze ad
chiara evidenza di un meccanismo alto peso molecolare viene effettuata con
immunologico ma che possiedono i metodi tradizionali (test cutanei e ricer-
caratteristiche cliniche ed epidemiolo- ca di IgE specifiche nel siero).
giche che le differenziano da altre a
base tossico-irritativa (asma bronchiale
e rinite da sostanze a basso peso mole-
colare). Asma bronchiale professionale
I dati epidemiologici dell’ultimo ven-
tennio mostrano un costante aumento L’asma professionale è una malattia respi-
di frequenza delle allergopatie in ratoria caratterizzata da broncoostruzio-
generale, ed è tuttora oggetto di inda- ne reversibile, iperreattività bronchiale e
gine quale quota di esse sia attribuibi- infiammazione delle vie aeree, causate
le a cause professionali. da agenti specifici presenti in ambiente
186

di lavoro. L’iperreattività bronchiale sionale, è evidente il ruolo di fattori


aspecifica può essere assente in alcuni predisponenti individuali, come ad
soggetti con asma professionale, esempio l’atopia.
soprattutto dopo un periodo di allonta- Sono state descritte oltre 250 sostanze
namento dall’esposizione. L’asma bron- in grado di causare asma professionale,
chiale professionale viene attualmente e questo numero è destinato a crescere,
considerata come una patologia da sen- data la rapida introduzione di nuovi
sibilizzazione specifica (non necessaria- composti potenzialmente asmogeni
mente IgE mediata) ad agenti asmogeni nell’industria. Gli agenti etiologici ven-
occupazionali. Broncoostruzione rever- gono distinti in sostanze ad alto e a
sibile ed iperreattività bronchiale pos- basso peso molecolare. I più importanti
sono essere una sequela di una esposi- asmogeni ad alto peso molecolare sono
zione acuta ed intensa ad irritanti respi- le polveri di cereali e le farine, i deriva-
ratori presenti in ambiente di lavoro. ti epidermici animali, e gli antigeni del
Questa sindrome viene definita latice naturale. Tra le sostanze a basso
“Reactive Airway Dysfunction peso molecolare ricordiamo in primo
Syndrome” (RADS) ed è opportuno luogo gli isocianati, largamente utiliz-
tenerla distinta dalla classica asma pro- zati in numerose lavorazioni, quali la
fessionale. verniciatura di legno e metalli, la coi-
bentazione di frigoriferi, la manifattura
di calzature; componenti dei legni, i sali
Epidemiologia ed etiologia metallici e la colofonia, impiegata in
processi di saldatura.
Nei Paesi industrializzati, l’asma profes-
sionale sta diventando la più frequente
pneumopatia professionale. I dati della Patogenesi
letteratura sono difficilmente confron-
tabili, in relazione ai diversi criteri di I meccanismi patogenetici dell’asma
selezione delle popolazioni e ai diffe- professionale, così come quelli dell’a-
renti criteri diagnostici impiegati. In sma in generale, sono solo parzialmen-
molti casi la reale prevalenza risulta te conosciuti. Mentre infatti conoscia-
sottostimata a causa dell’autoselezione mo numerosi agenti scatenanti, vale a
dei lavoratori che lasciano il posto di dire capaci di determinare broncoostru-
lavoro quando insorge la malattia. La zione in un soggetto asmatico (istami-
prevalenza dell’asma bronchiale nella na, sostanze colinergiche, sforzo fisico,
popolazione generale adulta è stimata soluzioni ipo-e ipertoniche, ecc.), sono
intorno al 2-6% e si ritiene che l’asma stati individuati ben pochi agenti causa-
professionale rappresenti il 2-20% di li, capaci di per sé di provocare l’asma
tutte le forme di asma bronchiale. in un soggetto sano. Tra questi figura-
E’ stato dimostrato che la prevalenza no appunto sostanze di uso professio-
dell’asma professionale aumenta con nale quali gli isocianati. L’esposizione
l’aumentare del livello di esposizione professionale può agire con meccanismi
all’agente sensibilizzante. In particolare immunologici, infiammatori, riflessi e
giocano un ruolo importante la poten- farmacologici.
za dell’agente sensibilizzante, l’inten- - Meccanismi immunologici: è possibile
sità e la durata dell’esposizione. Una dimostrare l’intervento di meccanismi
volta sensibilizzato, il soggetto sviluppa IgE-mediati per le sostanze ad alto,
sintomi quando è esposto a concentra- peso molecolare, che si comportano
zioni anche molto basse dell’agente come antigeni completi e per alcune
causale. Poiché, a parità di livelli di sostanze a basso peso molecolare che si
esposizione, solo una limitata percen- comportano come apteni e reagiscono
tuale di soggetti sviluppa asma profes- con proteine autologhe per formare un
187

antigene completo. Esistono alcune evi- tabella 1, ripresa da recenti linee guida
denze che sostanze per cui non è dimo- italiane e internazionali. Una volta rac-
strabile un meccanismo IgE mediato colta una anamnesi accurata, l’asma
possano agire direttamente o indiretta- deve essere confermata con test di
mente sui linfociti T. reversibilità della broncoostruzione,
- Meccanismi infiammatori: una marca- oppure tramite i test di stimolazione
ta infiammazione delle vie aeree, costi- bronchiale aspecifica o il monitoraggio
tuita prevalentemente da eosinofili e T dei valori di picco di flusso espiratorio
linfociti, è stata descritta in soggetti (PEF). Nei pazienti broncoostruiti, un
affetti da asma da isocianati deceduti in aumento del VEMS del 20% o più dopo
seguito ad un accesso asmatico insorto l’inalazione di un beta stimolante con-
in ambiente di lavoro. L’uso di tecniche ferma la diagnosi di asma, così come il
broncoscopiche ha dimostrato che riscontro di una spiccata iperreattività
anche nei periodi di intervallo fra gli bronchiale aspecifica nei pazienti con
attacchi e dopo consistenti periodi di funzionalità respiratoria di base norma-
allontanamento dall’esposizione, persi- le e con storia clinica suggestiva di
stono chiari segni di infiammazione asma. Una iperreattività di grado lieve
delle vie aeree. deve esser interpretata con cautela e
- Meccanismi riflessi: alcuni stimoli non deve essere integrata con altri test
specifici (come nebbia, SO2, polveri, come il monitoraggio del PEF.
aria fredda) possono scatenare una L’assenza di iperreattività bronchiale
broncocostrizione riflessa stimolando i aspecifica, specialmente quando il
recettori sensitivi delle vie aeree. paziente è stato lontano dal lavoro per
- Meccanismi farmacologici: sono stati un certo periodo di tempo, non è inu-
chiamati in causa per spiegare la pato- suale e non esclude la diagnosi di asma
genesi di alcuni singoli casi di asma professionale. Il monitoraggio dei valo-
insorta dopo intossicazione da pesticidi ri di PEF è particolarmente utile per
organofosforici che inibiscono le coline- valutare la relazione fra broncoostru-
sterasi, e nella patogenesi dell’asma da zione ed esposizione lavorativa. Una
isocianati. variazione diurna del PEF superiore al
20% è considerata indicativa di asma.
Anticorpi specifici contro sostanze sensi-
Clinica bilizzanti di origine professionale sono
stati riscontrati prevalentemente per gli
I sintomi principali sono: tosse secca, agenti ad alto peso molecolare. Se l’a-
dispnea, fischi respiratori e senso di gente sensibilizzante agisce con un mec-
oppressione toracica, che si possono canismo IgE mediato e se l’antigene
presentare durante il lavoro, ma in appropriato è disponibile, si possono
molti casi insorgono dopo la fine del usare le prove cutanee per confermare
turno, di sera o di notte. Generalmente l’avvenuta sensibilizzazione. Questa pro-
la sintomatologia migliora nei fine set- cedura tuttavia non è applicabile per la
timana, ma in alcuni casi regredisce maggior parte degli agenti a basso peso
solo dopo alcune settimane di astensio- molecolare, quando il meccanismo non è
ne dal lavoro. Tale periodo di latenza IgE mediato, nel caso di sostanze alta-
deve essere tenuto presente nel valuta- mente tossiche o irritanti o infine, nei casi
re il cosiddetto test arresto/ripresa. in cui non è nota la natura degli agenti
sensibilizzanti. I test in vitro possono
essere usati per dimostrare le presenza di
Diagnosi anticorpi specifici della classe IgE (o IgG).
Questi confermano la sensibilizzazione
La procedura da seguire per la diagnosi dimostrata con le prove cutanee, tenen-
di asma professionale è riassunta nella do conto che le metodiche in vitro sono
188

Tabella 1. Procedura per la diagnosi di asma bronchiale professionale.

1. Storia clinica suggestiva - anamnesi


di asma bronchiale

2. Conferma della diagnosi - reversibilità della broncocostruzione


di malattia - test di stimolazione bronchiale aspecifica
- monitoraggio del picco di flusso

3. Diagnosi etiologica a) Accertamento dell’esposizione lavorativa ad asmogeni;


test arresto/ripresa positivo.
b) Dimostrazione della sensibilizzazione ad antigeni
professionali tramite test cutanei e/o in vitro.
c) Conferma della correlazione tra broncocostruzione
e lavoro.

- monitoraggio del picco di flusso


- monitoraggio della reattività bronchiale aspecifica

d) Conferma del ruolo causale degli agenti professionali:


- test di stimolazione bronchiale specifica

meno sensibili. La conferma della relazio- nistrato e dove siano disponibili presidi di
ne fra sintomi di asma ed esposizione rianimazione.
professionale si ottiene confrontando le
misure dei valori di PEF effettuate per
alcune settimane lontano dal lavoro con Terapia e prevenzione
le misure effettuate per alcune settimane
in ambiente di lavoro. Il confronto fra la La terapia dell’asma bronchiale professio-
reattività bronchiale aspecifica dopo un nale non differisce da quella dell’asma di
periodo di esposizione lavorativa e dopo diversa etiologia. La sostituzione del pro-
un periodo di almeno 4 settimane lonta- dotto sensibilizzante e l’allontanamento
no dal lavoro è considerato significativo dall’esposizione dei soggetti a rischio
quando si osserva una differenza di due o rappresentano comunque il primo e più
più dosi di metacolina o istamina capaci importante presidio di prevenzione.
di determinare una caduta del VEMS del
20%.
I test di provocazione bronchiale specifica ALVEOLITI ALLERGICHE ESTRINSECHE
rappresentano il gold standard per la
conferma della natura professionale del- Definizione
l’asma. Questi test sono infatti altamente
specifici. I test di provocazione bronchia- Con il termine Alveolite Allergica
le specifici sono potensialmente pericolo- Estrinseca (AAE) o Polmonite da ipersen-
si per il paziente e devono essere esegui- sibilità si definisce un gruppo di malattie
ti solo in centri specializzati dove siano sostenute da un processo infiammatorio
possibili misure accurate della concentra- di natura immunologica a carico delle
zione dell’agente sensibilizzante sommi- strutture distali del polmone che conse-
189

gue a ripetute inalazioni di agenti etiolo- AAE.


gici di varia natura, rappresentati sia da Sul piano epidemiologico possediamo
polveri organiche che da sostanze chimi- informazioni attendibili soltanto per il
che semplici. Il quadro clinico e istopato- polmone dell’agricoltore e il polmone
logico è simile, indipendentemente dal- dell’avicultore. Il farmer’s lung colpisce
l’agente etiologico implicato. soprattutto soggetti nella fascia d’età tra
i 40 e i 60 anni, ma si può manifestare
anche in adolescenti e bambini. La mag-
Inquadramento nosologico giore frequenza nel sesso maschile sem-
bra legata a fattori lavorativi. I tassi di
La malattia può presentarsi in forma prevalenza variano tra lo 0.4 e il 12%, in
acuta, subacuta o cronica, in rapporto rapporto ai criteri utilizzati per la diagno-
alle caratteristiche dell’esposizione e si e al tipo di studio epidemiologico. In
all’invervento di fattori costituzionali Italia, il maggior numero di casi è stato
predisponenti. segnalato nella valle padana, in Trentino
e in Friuli, mentre nel Centro-Sud la
malattia è più rara.
Eziologia ed epidemiologia Il polmone dell’avicultore è frequente nei
paesi anglosassoni. La malattia si manife-
In tabella 2 è riportata una classificazione sta tra gli allevatori di piccioni, parroc-
dei principali agenti etiologici delle AAE. chetti e in genere di uccelli in grado di
La forma più frequente e meglio studiata volare, mentre è inusuale tra gli allevato-
di AAE è il polmone dell’agricoltore (far- ri di pollame. Tra gli allevatori di pappa-
mer’s lung), legato alla sensibilizzazione a gallini in Inghilterra viene calcolata una
spore di actinomiceti termofili, in partico- prevalenza tra 0.5 e 7.5%.
lare la Faenia rectivirgula (Micropolyspora
faeni). I Termoactinomiceti si sviluppano
nel fieno ammuffito o in granaglie e Patogenesi
foraggi immagazzinati. Una situazione di
rischio emergente di AAE è la coltivazio- Le polveri organiche capaci di causare
ne dei funghi (Pleorotus, Champignon AAE oltre ad agire come antigeni sono in
ecc.). Sono esposti a rischio i lavoratori grado di fissare il complemento lungo la
esposti a muffe che si sviluppano su der- via alternativa, di attivare i macrofagi pol-
rate o materie prime stoccate e conserva- monari e di comportarsi come adiuvanti,
te in ambiente umido: formaggi, malto, stimolando la produzione anticorpale e
cereali, legname, canna da zucchero, ma l’immunità cellulo-mediata. Esse conten-
anche pellami. Una forma particolare di gono inoltre sostanze con attività enzima-
AAE è legata alla sensibilizzazione e spore tica, endotossine e sostanze liberatrici di
fungine (Aureobasidium pullulans), istamina. Il ruolo delle reazioni da com-
amebe o altri microrganismi che si svilup- plessi immuni antigene-anticorpo nella
pano nei condizionatori d’aria e possono patogenesi è stato parzialmente ridimen-
talora causare forme endemiche di AAE. sionato, mentre esistono precise evidenze
Sono relativamente frequenti anche le del ruolo dell’immunità cellulo-mediata. Il
AAE causate da proteine animali, in par- quadro istopatologico dimostra infatti
ticolare negli allevatori di piccioni e di una diffusa infiltrazione di linfociti e
pappagallini, per sensibilizzazione a pro- macrofagi a carico dell’interstizio polmo-
teine delle deiezioni o a secreti di parti- nare e degli alveoli con formazione di
colari ghiandole dei volatili. Anche granulomi, mentre sono presenti nel pol-
sostanze chimiche di sintesi come gli iso- mone e nel sangue periferico linfociti
cianati, noti soprattutto come asmogeni, capaci di proliferare e produrre linfochine
possono causare in alcuni soggetti un in risposta agli antigeni specifici.
quadro clinico analogo a quello delle Nell’animale da esperimento non è possi-
190

Tabella 2. Agenti etiologici delle Alveoliti allergiche estrinseche

ANTIGENI ESPOSIZIONE PROFESSIONALE

Microorganismi:

Actinomiceti termifili, spore Agricoltori


di miceti, spore di funghi Lavoratori del formaggio
edibili, amebe, batteri, lieviti. Coltivatori di funghi
Lavoratori del malto
Lavoratori della canna da zucchero
Conciatori di pelli
Esposti a polveri di legno (sequoia, acero,
sughero, ecc.)
Industria cartaria
Esposti ad aria condizionata
Parrucchieri
Summer type hypersensitivity pneumonitis

Polveri di origine vegetale:

Granaglie Esposti a grano e farine


Tabacco Lavoratori di manifattura
Caffè verde Lavoratori di manifattura
Paprika Lavoratori di manifattura
Legni esotici Falegnami

Polveri di origine animale:

Proteine aviarie Avicultori


Proteine di pesce Lavoratori industria alimentare
Peli animali (volpe, astrakan) Pellicciai
Proteine seriche di ratto Addetti stabulari

Sostanze chimiche di sintesi:

Isocianati Verniciatori
Poliesteri, poliacrilonitrili Industria tessile
Enzimi proteolitici Produzione detersivi

Aldeide trimetillica (TMA) Addetti alla produzione

Acido citrico Addetti alla produzione


191

bile riprodurre lesioni polmonari simili a Obiettivamente si rileva ipertemia (fino a


quelle dell’AAE umana con il trasferimen- 39°-40°), tachicardia, polipnea, mentre è
to passivo di siero iperimmune, ma solo rara la cianosi. All’auscultazione del tora-
con trasfusione di linfociti specificatamen- ce si apprezzano rantoli fini e crepitii ai
te sensibilizzati, seguita da inalazione del- campi polmonari inferiori al termine del-
l’antigene specifico. l’inspirio. La sintomatologia clinica e l’esa-
La prevalenza relativamente contenuta me obiettivo sono fortemente aspecifici e,
nell’ambito della popolazione esposta al in assenza di informazioni sull’esposizione
rischio (meno del 10%) suggerisce il ruolo lavorativa, possono indirizzare la diagnosi
di fattori costituzionali predisponenti, verso una malattia da raffreddamento o
almeno in parte legati al sistema maggio- una comune polmonite. Gli accertamenti
re di istocompatibilità (HLA). Il contatto di laboratorio dimostrano un innalzamen-
con l’antigene innesca una serie di proces- to della velocità di eritrosedimentazione e
si che, a partire dall’attivazione del leucocitosi neutrofila. In qualche caso si
macrofago, determinano una espansione può osservare una significativa eosinofi-
della popolazione macrofagica e in misu- lia. La gravità degli attacchi acuti di AAE è
ra maggiore linfocitaria. Successivamente estremamente variabile e dipende dall’in-
si formano granulomi di tipo sarcoideo, tensità dell’esposizione e dalla sensibilità
indistinguibili da quelli della sarcoidosi. individuale.
All’interno del granuloma la liberazione La forma subacuta consegue generalmen-
di radicali ossidanti e di enzimi proteoliti- te ad una esposizione prolungata a con-
ci da macrofaci e PMN causano danno tis- centrazioni relativamente basse di antige-
sutale, a cui segue una attivazione dei ne, come si verifica negli avicoltori.
fibroblasti condizionata dalla fibronecti- L’esordio è insidioso con sintomatologia
na e da altri fattori di crescita, con produ- attenuata: febbricola, malessere, anores-
zione di collagene e avvio dei processi di sia, perdita di peso, facile affaticabilità,
fibrosi. Non sono compiutamente noti i tosse con scarsa espettorazione, dispnea
meccanismi che condizionano l’evoluzio- da sforzo. L’esame obiettivo e i test di
ne del granuloma verso la fibrosi o la laboratorio non forniscono dati caratteri-
regressione che si verifica nella maggior stici.
parte dei casi. In un limito numero di pazienti le AAE
possono evolvere verso la forma cronica
con grado variabile di fibrosi polmonare. I
Clinica sintomi sistemici sono assenti e la sinto-
matologia è rappresentata quasi esclusi-
La forma acuta consegue generalmente vamente da dispnea da sforzo progressi-
ad una esposizione intensa e concentrata vamente ingravescente e da tosse con o
nel tempo all’agente causale. Con una senza espettorazione. L’anamnesi rivela in
latenza di 2-9 ore rispetto al contatto con genere uno o più episodi acuti con sinto-
l’antigene compaiono sintomi sistemici mi respiratori e sistemici riferibili ad AAE,
aspecifici similinfluenzali (ipertemia, brivi- ma talora la dispnea si instaura in modo
si, sudorazione, algie diffuse, cefalea, più subdolo, in assenza di storia clinica di epi-
raramente nausea e vomito), accompa- sodi acuti. Molti pazienti hanno cessato il
gnati da sintomi respiratori (tosse secca o lavoro, talora da alcuni anni, e risulta per-
con espettorazione, senso di oppressione tanto difficile ricostruire il nesso tra i pre-
toracica, dispnea a riposo o da sforzo). I gressi episodi dispnoici accompagnati da
disturbi raggiungono l’acme dopo 6-24 febbre eventualmente ricostruibili con
ore e si risolvono in genere spontanea- l’indagine anamnestica e l’esposizione a
mente, pur potendo persistere per alcuni rischio di AAE. L’obiettività è legata al
giorni. Nelle forme recidivanti si instaura grado di compromissione della funzione
talora anoressia con perdita di peso, tosse respiratoria e alla concomitanza di com-
cronica e dispnea da sforzo. plicanze bronchilitiche ostruttive. I segni
192

di insufficienza respiratoria e i sintomi di zo con normo- o ipocapnia. Nelle forme


cuore polmonare cronico sono tardivi. croniche si osserva una insufficienza venti-
L’evoluzione delle AAE in fibrosi polmo- latoria restrittiva non reversibile, con
nare è condizionata dal tipo e dalla dura- ridotta diffusione del CO. In circa il 30%
ta dell’esposizione e da fattori costituzio- dei pazienti è dimostrabile broncoostru-
nali predisponenti non ancora pienamen- zione di entità variabile, non modificabile
te chiariti. L’allontanamento dalla situa- con terapia.
zione di rischio è in genere sufficiente ad Un reperto immunologico caratteristico
arrestare l’evoluzione sfavorevole della delle AAE è la dimostrazione di anticorpi
sintomatologia. serici precipitanti verso gli antigeni in
causa. Con semplici metodiche immuno-
diffusive è possibile dimostrare tali anti-
Diagnosi corpi nel 70-100% dei pazienti durante la
fase acuta. Il reperto tende a negativiz-
Il radiogramma del torace non è di per sé zarsi con l’allontanamento dall’esposizio-
diagnostico ma va interpretato insieme ai ne nel giro di 1-3 anni. Anticorpi precipi-
dati clinici, funzionali immunologici e tanti sono dimostrabili anche in una per-
morfologici. Nelle AAE in fase acuta e centuale variabile di soggetti esposti
subacuta le alterazioni sono aspecifiche e all’antigene ma asintomatici, oppure
di regola a rapida risoluzione; negli attac- affetti da patologia respiratoria diversa
chi di lieve entità possono essere del tutto dalle AAE.
assenti. In fase acuta si osservano precoce- L’esame del liquido di BAL evidenzia, in
mente opacità diffuse a contorni mal defi- fase acuta e subacuta, una alveolite con
niti, in genere bilaterali, che risparmiano predominanza di linfociti, che costituisco-
gli apici. Possono risolversi completamen- no dal 30 a oltre il 90% delle cellule recu-
te spontaneamente o con terapia steroi- perate. Lo studio con anticorpi monoclo-
dea, oppure evolvere in un quadro nodu- nali dimostra una inversione del rapporto
lare fine o reticolonodulare, caratteristico CD4/CD8, spesso al di sotto dell’unità, per
della fase subacuta. Esiste scarsa correla- aumento dei linfociti con fenotipo sup-
zione tra la compromissione parenchima- pressor/citotossico (CD8+). Dal 20 al 30%
le desumibile dal quadro radiologico e la dei linfociti esprime inoltre un fenotipo
severità dei sintomi o delle alterazioni CD56+ o CD57+, proprio delle cellule
funzionali. Nelle AAE in forma cronica le Natural Killer.
lesioni sono localizzate prevalentemente Un prelievo bioptico transbronchiale può
ai lobi superiori. Si possono osservare fini essere eseguito nel corso di broncoscopia
opacità mal definite, lineari o rotondeg- per broncolavaggio o, in casi particolari, a
gianti. Talora con aspetto reticolo-nodula- cielo aperto. Il quadro istologico tipico
re. Nelle forme più avanzate compaiono della fase acuta è quello di una polmoni-
travate fibrotiche più grossolane con te interstiziale diffusa irregolarmente,
retrazione dei lobi polmonari. Nelle associata in circa il 70% dei casi a granu-
maglie dei tralci fibrosi si possono eviden- lomi sarcoidei, indistinguibili da quelli
ziare piccole bolle enfisematose da trazio- della sarcoidosi e a segni di bronchiolite
ne (quadro a favo d’ape). Le alterazioni obliterante distale. L’infiltrato è rappre-
funzionali respiratorie non sono specifi- sentato principalmente da linfociti e pla-
che: nelle forme acute e subacute il qua- smacellule. Talora all’interno del granulo-
dro funzionale è di tipo restrittivo, con ma sono individuabili minuti frammenti di
riduzione consensuale della CV e del particelle organiche birifrangenti, utili
VEMS. La diffusione del CO è spesso ridot- per la diagnosi di AAE. In fase subacuta il
ta. In assenza di patologia ostruttiva con- reperto si caratterizza per la persistenza
comitante non sono rilevabili in questa di un infiltrato linfomonocitario intersti-
fase segni di broncoostruzione. Si può ziale di diversa entità, con variabile pre-
osservare ipossiemia a riposo o dopo sfor- senza di granulomi e di segni di fibrosi. Il
193

quadro bioptico della fase cronica è quel- sioni di breve durata è utile l’impiego di
lo di una fibrosi di intensità variabile che maschere protettive dotate di specifici filtri
interessa le pareti alveolari, i bronchioli per polveri vegetali e spore fungine. I sog-
respiratori e le zone perivascolari. Con il getti con pregressi episodi di AAE andrebbe-
progredire delle lesionisi assiste ad un ro allontanati ove possibile dal rischio, tenen-
completo sovvertimento dell’architettura do conto che talora ambiente di lavoro e di
polmonare, talora con segni di enfisema residenza possono coincidere, come nel caso
centrolobulare. degli agricoltori. La dimostrazione di anticor-
Il test di provocazione bronchiale specifi- pi precipitanti sierici in soggetti asintomatici
co con l’agente causale provoca una rea- va interpretato come sicuro segno di esposi-
zione ad insorgenza tardiva (dopo 4-8 zione all’antigene. Questi soggetti vanno
ore), con febbre, leucocitosi neutrofila e considerati a rischio e sottoposti a particolari
caduta consensuale della CV e del VEMS, cautele per quanto concerne l’esposizione
riduzione della diffusione del CO, seguiti lavorativa.
da un lento ritorno alla normalità. In alcu-
ni casi sono state segnalate alterazioni
radiologiche. Poiché gli estratti antigenici
e la tecnica di esecuzione non sono stan- OBBLIGHI DI LEGGE
dardizzati e in considerazione della DELL’ALLERGOLOGO.
potenziale pericolosità del test, l’uso per
scopi diagnostici viene sconsigliato. La sorveglianza sanitaria in ambito lavorativo
Non esistono sintomi clinici o strumentali ha l’obiettivo di prevenire le malattie profes-
patognomonici di AAE. Il procedimento sionali o le malattie correlate al lavoro, con lo
diagnostico deve pertanto escludere le scopo di impedire che l’esposizione ad agen-
situazioni patologiche che entrano nella ti lesivi di natura professionale possano pro-
diagnostica differenziale. Il rilievo di anti- vocare danni permanenti e invalidanti. La
corpi serici precipitanti costituisce un’utile sorveglianza sanitaria nei luoghi di lavoro è
conferma della avvenuta esposizione attualmente affidata al “medico competen-
all’antigene, mentre lo studio cellulare te”.
del liquido di BAL fornisce importanti Come si rileva dai decreti legislativi 277/91 e
indicazioni per differenziare le AAE da 626/94, che recepiscono direttive della
altre interstiziopatie, in particolare dalla Comunità Europea, il medico competente è
sarcoidosi polmonare. uno specialista in Medicina del Lavoro o
comunque un medico esperto in tale discipli-
na, specificamente autorizzato dagli
Terapia e prevenzione Assessorati Regionali alla Sanità.

Gli episodi acuti di modesa entità si risol-


vono spontaneamente. Gli attacchi più Sussistono tuttavia tuttora alcuni obblighi
gravi richiedono ossigenoterapia e l’im- previsti dalla legge per il medico che abbia
piego di corticosteroidi a dosi equivalenti a assistito un soggetto per infortunio o malat-
60 mg di prednisone al giorno. Gli steroidi tia professionale, soprattutto se ha prestato il
vanno somministrati fino a conseguire un primo soccorso o ha eseguito la prima visita
soddisfacente miglioramento clinico, radiolo- da cui emerga anche solo l’ipotesi della natu-
gico e funzionale. L’impiego di steroidi è indi- ra professionale della malattia (DPR
cato anche nelle fasi subacute per valutare la 1124/1965). Tali obblighi riguardano quindi
reversibilità delle lesioni radiologiche di tipo anche l’allergologo. Tali obblighi sono essen-
nodulare. zialmente:
I provvedimenti da attuare in ambiente di
lavoro devono essere mirati ad impedire la 1. Redigere certificazione INAIL, in particola-
diffusione in aria di polveri organiche sensi- re se il medico ha prestato il primo soccorso.
bilizzanti e lo sviluppo di muffe. Per le man- Poiché quest’obbligo entra in conflitto con la
194

legislazione che tutela la “privacy”, è d’uso


che la certificazione venga consegnata all’in-
teressato, che ne rilascerà ricevuta, perché la
consegni personalmente all’Istituto assicura-
tore.

2. Denuncia di malattia professionale. In caso


di malattia professionale accertata o sospet-
ta, il medico ha l’obbligo di denunciare (ai
sensi DPR 1124/1965 e del DPR 833/1978) l’e-
sistenza di malattie professionali al Servizio
di Medicina del Lavoro dell’USL competente
per territorio.

3. Il sanitario che “presta la propria assisten-


za ed opera” ha l’obbligo di comunicare
all’autorità giudiziaria l’evenienza di lesioni
personali gravi o gravissime (art. 365 C.P. e
Legge 869/1981). Le lesioni gravi sono le
malattie con durata maggiore di 40 giorni o
che determinino un pericolo di vita o inde-
bolimento permanente di un organo o di un
senso. Nel caso delle allergopatie professio-
nali, non essendo ragionevolmente prevedi-
bile la durata della malattia, in quanto trat-
tasi di patologie croniche, appare comunque
opportuno procedere alla comunicazione
all’autorità giudiziaria.
La mancata ottemperanza agli obblighi di cui
sopra è soggetta a sanzioni a livello penale
per il sanitario inadempiente.
195

DERMATITI E FOTODERMATITI
PROFESSIONALI

Donatella Schena, Paolo Rosina.


Sezione di Dermatologia e Venereologia
Dipartimento di Scienze Biomediche e Chirurgiche
Università degli Studi di Verona

L'inquadramento diagnostico del paziente Le fotodermatiti possono essere classificate


fotosensibile, soprattutto in ambito profes- in sei gruppi principali:
sionale, può presentare delle difficoltà in 1. Fotodermatiti idiopatiche acquisite
relazione ai molteplici elementi che posso- Dermatite polimorfa solare (DPS), Orticaria
no influenzare la comparsa di una fotoder- solare, Prurigo attinico, Dermatite cronica
matite. Con il termine di fotosensibilità si attinica, …
intende una risposta anormale e/o eccessi- 2. Fotodermatiti da agenti esogeni
va nei confronti di una esposizione lumi- Reazioni fototossiche o fotoallergiche
nosa considerabile "ordinaria". In realtà la (locali o sistemiche)
reattività di un soggetto all'esposizione
solare è direttamente proporzionale al suo
fototipo, che viene definito in sei classi in 3. Fotodermatiti da agenti endogeni
funzione del colore di pelle, occhi e capel- Porfirie, …
li, della capacità di abbronzarsi e della ten- 4. Dermatosi foto-aggravate
denza a scottarsi. Più il fototipo è basso Lupus eritematoso, Dermatomiosite,…
(pelle, occhi e capelli chiari), meno è effica- 5. Genodermatosi
ce l'andamento alle radiazioni solari. Xeroderma pigmentosum, albinismo,…
In relazione alla loro lunghezza d'onda le 6. Disordini da carenze nutrizionali
radiazioni sono classificate in diverse Pellagra, Malattia di Hartnup,…
bande. In particolare quelle ultraviolette
sono distinte in UVC, con alto potere can-
cerogeno ma bloccante dallo strato di Nella diagnosi di questi quadri è indispen-
ozono, in UVB, con discreta capacità erite- sabile una approfondita anamnesi ed un
migena, carcinogena e pigmentaria ma che corretto esame clinico obiettivo per potere
vengono bloccate dal vetro, ed infine in inquadrare il tipo di patologia, ma sono
UVA, che possono passare attraverso il successivamente necessarie indagini ema-
vetro e penetrare a livello cutaneo fino al tochimiche, fotobiologiche ed anche la
derma reticolare. biopsia cutanea per la definizione diagno-
L'esposizione solare od artificiale ai raggi stica.
ultravioletti può indurre effetti nocivi a L'anamnesi del paziente è essenziale per
breve od a lungo termine. Tra quelli a correlare le manifestazioni cutanee con la
breve termine ricordiamo il colpo di sole, fotoesposizione e porre la diagnosi, spe-
l'eritema solare che può arrivare a vere e cialmente perché l'eruzione può anche
proprie ustioni e le fotodermatiti. A lungo essere scomparsa quando il paziente si
termine vi è una dermatoeliosi, con invec- rivolge al medico. Si deve valutare se esiste
chiamento cutaneo precoce, elastosi solare una familiarità per fotodermatosi o malat-
e mutazioni cellulari che portano allo svi- tie cutanee (LES) od extracutanee (epato-
luppo di tumori benigni, precancerosi e patie) che possono essere correlate con le
neoplasie maligne, come gli epiteliomi ed manifestazioni cliniche. Altri elementi sono
il melanoma. il fototipo, l'età ed il sesso. Alcune forme di
196

fotosensibilità, come le genodermatosi o il gli agricoltori, i lavoratori edili, i marinai, i


prurigo attinico, iniziano tipicamente nel- bagnini, in cui l'esposizione solare cumula-
l'infanzia, mentre altre, come la dermatite tiva è molto elevata e può essere responsa-
polimorfa solare (DPS), possono insorgere bile, soprattutto in relazione al fototipo,
ad ogni età. La DPS è più comune nelle gio- degli effetti nocivi a lungo termine visti
vani donne, mentre la dermatite cronica precedentemente. L'esposizione a sorgenti
attinica negli uomini anziani. Sono molto artificiali di UV può avvenire nell'ambito di
importanti la latenza di comparsa delle diverse mansioni professionali come la sal-
manifestazioni cutanee in relazione alla datura, i fotoprocessi industriali, la steriliz-
fotoesposizione e la loro evoluzione e zazione e la disinfezione, la fototerapia,
durata. Dopo la fotoesposizione le manife- nei laboratori di ricerca, negli addetti ai
stazioni possono comparire in alcuni minu- saloni di bellezza con lampade abbronzan-
ti, come nell'orticaria solare, o dopo alcuni ti. Da non dimenticare poi le emissioni
giorni, come nella dermatite polimorfa, e delle lampade fluorescenti e dei monitor
durare poche ore (orticaria), alcuni giorni dei computer.
(DPS) o parecchie settimane (porfirie, der- In alcune professioni possono essere utiliz-
matite cronica attinica). Un'eruzione limi- zate delle sostanze fotosensibilizzanti in
tata ai mesi estivi suggerisce un ruolo degli grado di indurre una reazione fototossica
UVB, mentre durante il resto dell'anno o fotoallergica da contatto, come il succo
possono essere importanti anche gli UVA e di cedro per i baristi, le furocumarine con-
le radiazioni visibili. E' utile inoltre valuta- tenute in molte piante per gli agricoltori, i
re se l'eruzione può essere indotta dalla giardinieri od i raccoglitori di sedano, caro-
luce solare filtrata dal vetro (UVA, VIS), te o fichi, il cromo per i lavoratori edili od i
attraverso capi di abbigliamento a basso litografi, il catrame per gli addetti alla bitu-
livello di protezione, da lampade fluore- matura od all'isolamento dei tetti, i colo-
scenti o da fonti di calore (infrarossi). Altri ranti antrachinonici nell'industria dei colo-
fattori importanti nell'anamnesi sono l'as- ranti e le fenotiazine nel personale sanita-
sunzione di farmaci o l'applicazione od il rio.
contatto locale con sostanze chimiche (far-
maci, cosmetici, filtri solari).
Nell'esame obiettivo è importante valutare
il fototipo del paziente e la morfologia
Tra gli agenti fotosensibilizzanti sistemici, delle lesioni cutanee (eritema, vescicole
che sono molteplici e possono presentare eczematose, bolle, papule, pomfi) e se que-
delle specifiche caratteristiche di attivazio- ste presentano un monomorfismo od un
ne nelle diverse bande luminose, sono da polimorfismo di lesioni elementari, come
ricordare soprattutto i farmaci anti-infetti- tipicamente avviene nella dermatite poli-
vi, anti-psicotici, anti-infiammatori, diureti- morfa solare.
ci, cardiovascolari, ipoglicemizzanti, ipoli- Importantissima è la valutazione della
pemizzanti, e molti altri. Tra quelli topici distribuzione topografica delle lesioni e se
soprattutto le furocumarine, gli antisettici, sono presenti sintomi o segni di altre pato-
i filtri solari, le fenotiazine, il catrame logie associate (LES, porfirie con coinvolgi-
minerale ed i FANS. Questi sono elementi mento neurologico).
importanti da conoscere per potere corre-
lare una fotodermatite, anche insorta
durante l'attività professionale, con l'as- La caratteristica clinica più importante
sunzione od il contatto con una o più di nelle fotodermatiti è la distribuzione delle
queste sostanze. lesioni cutanee tipicamente nelle aree
Infine si devono analizzare le relazioni con fotoesposte, risparmiando solitamente le
attività di tipo lavorativo o ricreativo. Per sedi coperte. Le aree più colpite sono la
quanto riguarda l'esposizione professiona- fronte, la regione zigomatica, il naso, il
le alle radiazioni UV vi sono attività, come bordo dell'orecchio, la superficie laterale e
197

posteriore del collo, l'area al V del torace e tazione della MED per eliminare variabilità
le superfici estensorie degli arti. Sono di di valutazione soggettiva (minima dose in
solito risparmiate le palpebre, gli spazi grado di determinare eritema a limiti netti
interdigitali delle mani e le aree retroauri- oppure il minimo eritema percettibile), in
colare, sottonasale e sottomentoniera. quanto pare che quest'ultima definizione
Quasi sempre si può evidenziare un limite dia luogo a minori differenze.
nettamente demarcato in relazione ai
vestiti od accessori di abbigliamento (oro-
logio, gioielli, occhiali), ma talvolta posso- Per la determinazione della MED per gli
no essere coinvolte anche le sedi coperte, UVB si procede delimitando 6 aree cutanee
poiché gli indumenti possono lasciare pas- di 2x2 cm., in sede con fotoesposta ai glu-
sare delle radiazioni UV oppure perché la tei, utilizzando maschere predisposte o
patologia può successivamente estendersi cartoncino in materiale radio-opaco. Tali
oltre le zone esposte per la sua gravità o aree vengono poi irradiate utilizzando ido-
nei casi di fotoallergie. nee fonti irradiative (es. monocromatore,
Tra le indagini ematochimiche quelle più simulatore solare o sunlamps Philips TL 12)
importanti sono rappresentate dagli indici con dosi crescenti utilizzando incrementi
di funzionalità epatica e renale, dal dosag- tra il 20 ed il 40% (es. 30 - 42 - 59 - 82 - 115
gio delle porfirine (sangue, urine, feci), e - 161 mJ/cmq). La valutazione viene effet-
dalla ricerca degli autoanticorpi (ANA, tuata a distanza di 24 ore.
ENA). Per la determinazione della MED per gli
UVA la procedura è analoga, variano le
sorgenti irradiative (simulatore solare fil-
Le indagini fotobiologiche rappresentano trato, metallo alogena filtrata, Blacklight
un passo fondamentale nella diagnosi Philips TL 09) e le dosi utilizzate (es. 2 - 2.8
delle fotodermatiti. Con tali indagini è pos- - 3.9 - 5 - 7 - 9.8 J/cmq).
sibile individuare fotosensibilità nei con- Numerosi sono i fattori che possono
fronti di varie bande dello spettro attraver- influenzare la MED, fattori relativi al sog-
so la determinazione della MED, indurre getto quale ad esempio la pigmentazione
con appropriato fotostimolo lesioni costitutiva geneticamente determinata, lo
sovrapponibili a quelle indotte dalla radia- stato di idratazione della cute che influen-
zione solare es. orticaria solare, dermatite za la penetrazione delle radiazioni, l'effet-
polimorfa solare, fotoallergia e fototossi- to di terapie topiche e sistemiche in corso o
cità, lupus etc., monitorare l'efficacia delle recenti, la sede del test, fattori relativi alla
terapie ed infine, non ultimo, ottimizzare metodica quali il tipo di sorgente irradiati-
le dosi per fototerapia e fotochemiotera- va, il diametro del test, gli incrementi di
pia. dose utilizzati che dovranno essere sempre
Le indagini fotobiologiche rappresentano dello stesso valore ed il tempo di valuta-
tuttavia una metodica soggetta a notevole zione che dovrà essere di 24 ore, fattori
variabilità dei risultati legata alle numero- relativi all'ambiente quale ad esempio la
se variabili relative al soggetto, al tipo di temperatura ambientale che dovrà essere
sorgente irradiativa utilizzata, al microcli- intorno ai 21° in quanto temperature supe-
ma ed alla metodica seguita, anche se negli riori ed/od inferiori potrebbero sottostima-
ultimi anni vari gruppi di ricerca in foto- re o sovrastimare la MED, infine ma non
biologia (es. quelli Britannico ed Italiano ultimo la valutazione soggettiva da parte
hanno creato delle linee guida. del medico.
La determinazione della MED o minima Il Fototipo rappresenta il parametro di rife-
dose eritemigena per UV corto UVB (285- rimento per la MED e viene comunemente
320 nm) ed UV lungo od UVA (320-400 nm) utilizzata la tabella di Pathack scaturita da
rappresenta l'indagine d'approccio al valutazioni effettuate su una popolazione
paziente con fotodermatosi. Esiste una dia- comprendente i 6 Fototipi.
triba fra alcuni gruppi di ricerca sulla valu- La MED risulta alterata nella Dermatite
198

cronica attinica, termine che comprende dello spettro utilizzando dosi suberitemati-
reticuloide attinico, eczema cronico foto- gene. Le sedi utilizzate sono rappresentate
sensibile e dermatite da fotosensibilità per- dalla parte alta del dorso, dai glutei, dagli
sistente, nelle fototossicità e fotoallergie avambracci. La valutazione dovrà avvenire
sistemiche, mentre risulta generalmente immediatamente, a 30' e a distanza di 6
normale in altre fotodermatosi ad es. der- ore. Un'ulteriore approfondimento è rap-
matite polimorfa solare, dermatite fotoal- presentato dalla determinazione della
lergica da contatto. MUD (minima dose urticariogena) utiliz-
La valutazione soggettiva della MED può zando filtri particolari od un monocroma-
essere integrata con valutazioni di tipo tore.
quantitativo attraverso la colorimetria ad In base allo spettro d'azione, al trasporto
es. con Minolta Chromameter CR 200, passivo ed al trasporto passivo inverso,
attraverso la misura della riflettanza cuta- sono stati identificati da Harber e Baer 6
nea con misurazione dell'assorbimento di tipi di orticaria solare per il tipo I e forse
melanina ed emoglobina in % da 0 a 100 per il IV è stata riconosciuta una patogene-
ad es. con UV OPTIMIZE, attraverso la misu- si immunologica.
razione del flusso con Laser doppler flussi- Il tipo VI insorge in corso di protoporfiria
metria in unità di perfusione da 0 a 100. erittropoietica ed è la protoporfirina a fun-
Queste valutazioni vengono al momento gere da fotoallergene endogeno.
effettuale ai fini di ricerca su pazienti sele- L'elicitazione di reazioni isomorfe in caso
zionati e mal si prestano per un utilizzo di sospetta Dermatite polimorfa solare
routinario. richiede ripetute stimolazioni e per tale
motivo il fototest viene definito fototest
iterativo: tale test dev'essere eseguito nel
Al congresso Internazionale di fotobiolo- periodo autunnale-invernale su un'area
gia tenutosi a Vienna nel 1996 un gruppo cutanea precedentemente affetta, sulla
di fotobiologi ha proposto di sostituire la quale si delimitano 3 aree con matetriale
MED troppo variabile da soggetto a sog- radio-opaco. Un'area viene irradiata con
getto con la SED o dose eritemigena stan- 2/3 della MED UVA, UVB e VIS in successio-
dard quantificata in 10mJ/cmq con UVB a ne: Le irradiazioni vengono ripetute gior-
297 nm, ma questa unità di misura non è nalmente per 4-10 giorni consecutivi. La
ancora universalmente accettata. valutazione viene fatta giornalmente in
Altro obiettivo delle indagini fotobiologi- corso di irradiazione ed a distanza di gior-
che è quello di riprodurre con appropriata ni. Nel 60% dei casi lo spettro d'azione è
irradiazione manifestazioni cliniche negli UVA in un 25% UVA + B ed in un 15%
sovrapponibili a quelle normalmente solo UVB.
indotte dalla luce solare.
Il Fototest per il visibile si utilizza in casi
selezionati con fotosensibilità marcata o Esistono nelle varianti a questo test, quelle
nella diagnosi di orticaria solare. L'area da proposte rispettivamente da Holzle e da
irradiare è in questo caso rappresentata Epstein, il primo utilizza alte dosi di UVA
dall'avambraccio sul quale si delimitano ed analoghe di UVB mantenute fisse per
con il solito materiale radio-opaco aree di tutta la durata del test, il secondo prevede
2x2, si irradia poi con simulatore solare dosi giornaliere crescenti con incrementi
opportunamente filtrato o con proiettore del 30%.
per diapositive con filtro ad acqua per limi- I Fotopatch test rappresentano un'indagi-
tare l'effetto del calore. La valutazione ne indispensabile per la diagnosi eziologi-
sarà immediata ed a distanza di 30' per ca della fotoallergia da contatto ed uno
l'orticaria solare ed a distanza di 24 ore per dei parametri fondamentali per la valuta-
altre patologie. zione globale del paziente fotosensibile.
Nel sospetto di orticaria solare verranno La metodica ricalca quella del Patch test e
inoltre effettuati fototest con altre bande prevede l'applicazione in doppio di
199

fotoapteni in veicolo idoneo e l'irradiazio- serie ma di entità superiore nella serie irra-
ne di una delle due serie. Il test in appa- diata = fotoallergia da contatto e dermati-
renza semplice, è solo da poco tempo stan- te allergica da contatto.
dardizzato da alcuni gruppi di studio in
fotobiologia, infatti in letteratura esistono
numerose indagini epidemiologiche effet- La metodica specie se scorrettamente
tuate con diversi tempi di occlusione (24-48 applicata può esporre a rischio di ustioni
ore), diverse sorgenti irradiative (Philips solari, riscontro di falsi positivi e negativi,
TL09, Waldmann 180 PUVA) diverse dosi da induzione di sensibilizzazione etc.
1J a 10J/cmq. Comprende tre fasi fonda- L'analisi delle casistiche più numerose sino-
mentali: ra pubblicate ed i risultati di una multicen-
1 - applicazione di serie standard di fotoap- trica Italiana hanno evidenziato differenze
teni in doppio (variazioni geografiche e geografiche e temporali nel riscontro di
temporali in relazione a variazioni nell'uti- fotoallergia, Fans, antisettici, fenotiazinici
lizzo delle sostanze indotte da disposizioni e schermanti solari le sostanze ai primi
legislative e da particolari usi e costumi posti. Nelle casistiche europee i fenotiazi-
delle varie nazioni), ed eventuale serie par- nici rappresentano l'allergene più frequen-
ticolare in base ai dati anamnestici (utilizzo te per i gruppi scandinavo ed italiano,
in ambito professionale di particolari mentre il gruppo misto tedesco-svizzero-
sostanze, es. additivi per alimentazione austriaco riferisce un maggior numero di
animale, pesticidi, farmaci etc). reazioni per l'acido tiaprofenico. Gli scher-
Il tempo di occlusione può variare da 24-48 manti solari, oxybenzone in particolare,
ore, in quanto è stato dimostrato che non rappresentano i fotoallergeni emergenti
esistono differenze tra i due tempi (solo la per i francesi che riportano percentuali ele-
6-metilcumarina va applicata 30' prima del vate di sensibilizzazione (16% Sczurko
test). 1994), in aumento rispetto ad altre indagi-
2 - irradiazione con sorgente irradiativa ni (5% English 1987 - 7% Tosti 1994). Tale
appropriata con buona irradianza riscontro rappresenta l'effetto delle cam-
nell'UVA. La dose standard considerata pagne di prevenzione per i tumori della
appropriata è di 5 J/cmq tranne in casi par- cute e l'aumentata attenzione al photoa-
ticolari in pazienti con MED UVA bassa. ging che ha portato ad un maggiore utiliz-
Una dose corretta viene somministrata solo zo di tali prodotti da parte della popola-
dopo accurata e frequente misurazione zione e la loro incorporazione in varie for-
dell'emittanza delle sorgenti luminose con mulazioni cosmetiche.
fotometro calibrato. Fra i farmaci responsabili di reazioni
3 - valutazione a distanza di 48 ore dall'ir- fotoallergiche i FANS hanno assunto negli
radiazione con scala ICDRG. Da ricordare ultimi anni una posizione di riguardo, li
che le reazioni di tipo fotoallergico presen- troviamo ai primi posti nella casistica di
tano un pattern in crescendo e sono fran- Holzle e fra i primi posti nella multicentri-
camente eczematose, mentre quelle di tipo ca italiana. L'incremento di prodotti dispo-
fototossico presentano un pattern in nibili per uso topico e frequenti fotoespo-
decrescendo. In caso di reazioni dubbie sizioni sembrano essere i fattori responsa-
può essere utile effettuare mapping pho- bili nei paesi del bacino mediterraneo.
topatch test con diluizioni seriate di Le salicilanilidi alogenate, tristemente
fotoaptene esposto a dosi variabili di irra- famose per l'epidemia di fotoallergie negli
diazione. anni 60, sono scomparse dai paesi indu-
L'interpretazione finale dei risultati viene strializzati, vanno tuttavia testate sia per la
effettuata comprando le reazioni nelle due possibilità di contatto attraverso prodotti
serie irradiata e non irradiata: una reazio- acquistati in paesi in via di sviluppo, sia per
ne positiva nella serie irradiata e negativa la valutazione dei pazienti con Dermatite
nella non irradiata = fotoallergia da con- Cronica Attinica.
tatto, una reazione positiva in entrambe le Fenticlor, Triclosan, Diclorofene,
200

Esaclorofene e Clorexidina, sostanze fra gli


antisettici più usate specie in ambito
cosmetico e sanitario, vengono considerate
a basso potere fotosensibilizzante.
Le occasioni di fotoesposizione solare e/o
artificiale in ambito lavorativo sono nume-
rose e riguardano molte categorie profes-
sionali. La conoscenza delle fotodermatosi
ed il loro corretto inquadramento consen-
tono di gettare le basi per la loro preven-
zione che comporta da un lato la riduzione
dell'esposizione e dall'altro l'attuazione di
misure che riducano i contatti con tutte le
sostanze note per potenziali effetti foto-
tossici e/o fotosensibilizzanti.

Bibliografia

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London Sydney Auckland, Arnold 1999
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photobiological concept: Photodermatol
Photoimmunol Photomed 1997; 13: 64-66.
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tatto. Edizione 1998. G Ital Dermatol
Venereol 1999; 134 (suppl 2): 1-19.
201

PATOLOGIA ALLERGICA PROFESSIONALE:


la diagnosi, le terapie e gli obblighi deontologici
dell’allergologo.

Giovanni P. Recchia, Mariacrisitina Sicher


U.O Dermatologia-Settore Allergologia Presidio Ospedaliero S. Chiara,
APPSS Trento

Una dermatosi viene definita come di causalità fra l’agente nocivo e l’ef-
professionale od occupazionale quan- fetto ed inoltre la connessione causale
do è causata o concausata da un preci- deve essere sufficientemente docu-
so fattore eziologico, che sia stato mentata. Non a caso la legislazione
dimostrato sufficientemente idoneo a parla di “ambiente di lavoro” in quan-
provocare la malattia medesima, al to è oggigiorno ben noto che alcune
quale il soggetto sia stato esposto nel- dermopatie possono essere facilitate
l’esercizio della sua attività lavorativa. da particolari condizioni fisico-climati-
Più precisamente la legge parla di che ambientali (temperatura, umidità,
“..qualunque alterazione cutanea, ventilazione) o essere provocate da
mucosa e degli annessi direttamente o sostanze tossiche o allergizzanti pre-
indirettamente causata, mantenuta o senti in particelle microdisperse nel-
aggravata da tutto quanto è impiega- l’ambiente (fumi, polveri, areosol ecc.),
to in una attività lavorativa o che esi- come nel caso delle cosiddette derma-
ste nell’ambiente del posto di lavoro”. titi da contatto aerotrasmesse o ìair-
È necessario perciò che esista un nesso borne contact dermatitisî:

Irritanti aerotrasmessi Allergeni aerotrasmessi

cemento vegetali (licheni, Composite, colofonia)


fibre di lana di vetro metalli (cromo, cobalto, nichel)
formaldeide insetticidi (carbammati, piretro)
polvere di legni esotici solventi (formaldeide, trementina)
polvere di alluminio plastiche (epossidiche, cianoacrilati)
resine epossidiche latice gomma (allergia IgE-mediata)
polvere di ossidi metallici farmaci (clorochina, chinoline, promazina)
solventi industriali profumi o essenze
insetticidi propolis
polishes domestici persolfati
peli di lepidotteri
202

Una prima distinzione che si impone è pano vari tipi cellulari e mediatori chimici.
quella fra infortunio e malattia professio- Il fattore ambiente, di cui abbiamo sopra
nale. Mentre nel concetto di infortunio è discusso, è altro importante fattore di
insito quello di causalità concentrata nel rischio, soprattutto in riferimento a quegli
tempo, violenta, quasi sempre estempora- ambienti di lavoro (ad es. la fabbrica) in cui
nea ed accidentale, ovvero imprevedibile, è facile che si realizzino delle condizioni
nella malattia professionale invece l’agen- facilitanti l’insorgenza di tecnopatie.
te lesivo opera con meccanismo lento, sub- Il fattore uomo infine realizza quell’insie-
dolo e continuo sull’organismo danneg- me di fattori endogeni predispo
giandolo gradualmente:

Esempi di infortuni Esempi di dermatosi professionali

Ustioni (da acidi, alcali, elettricità, calore ecc.) Eczemi da contatto allergici (DAC)
Fotodermatiti acute Eczemi da contatto irritativi (DIC)
Orticarie da contatto non allergiche Orticarie allergiche
Dermatosi da fibre minerali Acne da olii minerali
Infezioni (batteri, virus, Clamidie ecc.) Fotodermatiti croniche

Se la dermatosi professionale è la conse- nenti all’insorgenza di irritazioni o allergie.


guenza diretta dell’esposizione del lavora- Oltre l’età, il sesso, la genetica, la razza,
tore ad un rischio, e se circa l’80-90% di hanno importanza soprattutto la presenza o
esse è costituito dalle dermatiti da contat- la storia passata di dermatite atopica e la pre-
to (irritative ed allergiche), è importante senza o meno di altre dermatiti. La dermati-
conoscere quali sono i fattori di rischio te atopica è noto fattore predisponente per
implicati nella genesi di tali dermatiti. Il una dermatite da contatto irritante delle
fattore eziologico primario fa riferimento mani, specie in presenza di lavori umidi (casa-
alle proprietà fisico-chimiche della sostan- linghe, lavori di pulizia, infermieri, parruc-
za contattante, alla concentrazione, alla chiere, baristi) e pertanto costituisce un buon
liposolubilità, al veicolo in cui è dispersa e indice predittivo di facile vulnerabilità cuta-
al modo di esposizione. Le irritazioni da nea in determinate occasioni di lavoro. La
contatto(DIC), percentualmente più fre- psoriasi deve essere tenuta presente in parti-
quenti, insorgono e si perpetuano per un colare per l’effetto Koebner in alcune sedi,
meccanismo non immunologico, irritativo mentre la disidrosi facilita l’insorgenza delle
e cumulativo, con danno diretto delle allergie da contatto.
strutture epiteliali cuanee o della compo- Tra le malattie professionali le dermatosi
nente microvascolare. Le allergie da con- sono di gran lunga le più frequenti dopo l’i-
tatto presuppongono invece che la sostan- poacusia da rumore tra quelle indennizzate
za, legatasi a dei carrier proteici, venga dall’INAIL e tendono a colpire preferenzial-
processata dalle cellule di Langerhans della mente soggetti giovani. Non vi sono dati
cute e, legata a molecole del complesso recenti sulla loro reale incidenza, ma sicura-
maggiore di istocompatibilità (MHC), mente sono in aumento visto il vertiginoso
venga presentata ai linfociti T spcifici. In sviluppo di nuove sostanze sfornate dalla
individui già sensibilizzati i contatti succes- moderna tecnologia. Secondo una stima
sivi con l’aptene determinano proliferazio- dell’EECDRG la morbilità delle sole dermatiti
ne dei linfociti T di memoria ed una serie di allergiche da contatto (DAC) è del 4% sulla
eventi infiammatori aspecifici a cui parteci popolazione generale. Secondo Sertoli inte-
203

resserebbe circa 4 milioni di Italiani, con un quando la positività al test non può essere
costo annuo di migliaia di miliardi, e le cate- correlata alla dermatite in rapporto di causa-
gorie più a rischio per DAC sarebbero i mura- effetto e quindi appare non rilevante, tenu-
tori, le casalinghe, il personale sanitario, le to conto anche dell’anamnesi e del test arre-
parrucchiere ed i metalmeccanici. sto-ripresa.
Alcune problematiche possono interferire Spesso ed in particolare in ambito medico-
pesantemente sulla possibilità di riabilitazio- legale non appare semplice accertare la rile-
ne di un lavoratore colpito da tecnopatia vanza di un patch test e talora è richiesto un
cutanea. Mi riferisco in particolare a quei casi lavoro di investigazione particolare, magari
di DAC da sensibilizzazioni multiple, da apte- con l’aiuto del medico di fabbrica che deve
ni cross-reattivi o ubiquitari in cui l’elimina- conoscere tutti le fasi tecnologiche nella pro-
zione dall’ambiente diventa assai problema- duzione di un determinato manufatto.
tica, oppure a quei casi con dermatite atopi- Nonostante le ricerche più certosine, talora la
ca attuale o pregressa che non possono svol- rilevanza può rimanere discutibile, come nel
gere attività manuali a contatto con irritanti. caso delle esposizioni ad allergeni ubiquitari
Le dermatiti da contatto professionali si (es. nichel) nei quali possono intervenire fat-
distinguono nei due sottogruppi delle der- tori extralavorativi o il contatto con l’aptene
matiti eczematose e non eczematose. Alle per vie non usuali (alimentare, parenterale).
prime appartengono le DIC, le DAC e le Le malattie professionali sono elencate nella
fotoallergie da contatto (foto-DAC), mentre Nuova Tabella delle malattie professionali
le seconde comprendono i casi di orticaria da nell’Industria e nell’Agricoltura (D.P.R 1124,
contatto, gli eritemi polimorfi, le eruzioni 1065 e D.P.R. 482 del 1975) con l’aggiorna-
purpuriche, eruzioni lichenoidi, discromie, mento del 1994 (D.P.R. 336). Tale tabella si
eruzioni bollose ecc. discosta in minima parte da quella europea
La diagnosi di dermatosi professionale non (raccomandazione CEE del 22 maggio 1990).
può prescindere dai due cardini importantis- Le raccomandazioni CEE del 23 luglio 1962,
simi dell’anamnesi, in particolare quella lavo- del 20 luglio í66 e del 22 maggio í90 hanno
rativa, dall’esame obiettivo e dai test allergo- stabilito una lista europea delle malattie pro-
logici cutanei che sveleranno l’eventuale pre- fessionali ed un sistema di riconoscimento
senza di un meccanismo allergico immuno- cosiddetto ìapertoî in cui una determinata
mediato di tipo ritardato (test epicutanei o tecnopatia possa essere identificata sia che
“patch test”). Il patch test pertanto permet- sia presente nell’elenco sia che, pur non
te di confermare una dermatite allergica da essendovi presente, il lavoratore possa pro-
contatto diagnosticata clinicamente, di evi- varne una relazione con il rischio professio-
denziare l’allergene responsabile o di eviden- nale. La lista comprende dermopatie causate
ziare allergeni non altrimenti sospettabili. La da agenti chimici, fisici, biotici, comprese le
positività allergenica si può correlare alla cause infettive e neoplastiche.
DAC secondo quattro criteri: La denuncia contro gli infortuni sul lavoro e
1) Rilevanza attuale completa (RA): quando le malattie professionali è obbligatoria. Alla
l’allergene incriminato è causa della dermati- denuncia è obbligato qualunque medico che
te (evidente rapporto causa-effetto); nel corso della sua pratica clinica venga a
2) Rilevanza pregressa completa (RP): quan- conoscenza di casi di dermatite nelle quali
do la positività riscontrata non ha un legame possa configurarsi evento di infortunio o
diretto con la dermatite in quel momento malattia professionale. Anche l’allergologo
sofferta dal paziente, ma fa riferimento a pertanto, o il dermatologo sono obbligati a
passate esposizioni a sostanze nei precedenti redarre tale denuncia, tenendo presente che
trascorsi lavorativi del paziente stesso; esiste la procedibilità giudiziaria díufficio
3) Rilevanza attuale parziale (RAP): quando quando da una malattia professionale derivi-
la sostanza risultata positiva al test ha contri- no lesioni gravi, essendo previste delle aggra-
buito in maniera sinergica o ha aggravato la vanti quando vi sia stata inosservanza di
dermatite in questione; norme e disposizioni. Di norma nelle lesioni
4) Rilevanza sconosciuta o non rilevanza (NR): dolose, anche lievi, si procede díufficio, men-
204

tre in quelle colpose anche se gravissime si lavoratore per il datore di lavoro ed una
procede a querela (a meno che non siano copia deve essere inviata allo SPISAL.
presenti violazioni di norme sulla sicurezza
del lavoro).
Per lesione lieve si intende una malattia di Linee guida per la compilazione della
durata non superiore ai 40 giorni, mentre per denuncia di malattia professionale.
lesione grave si intende una malattia di dura- è opportuno che nella comunicazione del
ta superiore ai 40 giorni oppure pericolo di riscontro di una malattia professionale
vita od indebolimento permanente di un (certa o sospetta) all’organo di vigilanza
senso o di un organo. Per lesione gravissima competente siano fornite le seguenti infor-
si intende malattia certamente o probabil- mazioni:
mente insanabile. 1. generalità del lavoratore (nome e cogno-
Nel caso pertanto di dermatiti che abbiano me, luogo e data di nascita, luogo di resi-
causato lesioni dolose lievissime ma con denza);
aggravanti, lesioni lievi , gravi e gravissime 2. identificazione del datore di lavoro attua-
esiste l’obbligo del referto. Tale obbligo si le (ragione sociale ed indirizzo);
estende anche al caso di lesioni colpose gravi 3. malattia denunciata, data di insorgenza
o gravissime con violazioni di norme sulla (o della prima dignosi) della stessa;
sicurezza del lavoro. 4. sintomatologia lamentata dal lavoratore;
Il medico che omette di redarre il referto nei 5. risultati di esami clinici, di laboratorio o
casi suddetti è punito con la multa fino ad un strumentali;
milione (art. 365 Cod. Pen.). 6. copia di tutti gli eventuali ulteriori esami
Nel caso di lesioni personali gravissime il in possesso al fine di documentare la storia
referto va inviato immediatamente alla della malattia;
Procura della Repubblica, ed una copia va 7. anamnesi lavorativa con indicazione dei
inviata allo SPISAL. Nel caso di lesioni gravi il datori di lavoro e delle esposizioni di inte-
referto va inviato solo allo SPISAL. In tutti i resse;
casi inoltre il medico non deve dimenticarsi di 8. eventuali altre informazioni qualora si
redarre anche il certificato in triplice copia ritenessero utili alla compressione del caso;
della denuncia di infortunio o malattia pro- 9. generalità del medico segnalatore;
fessionale. Una copia di tale certificato va 10. data di compilazione.
inviata all’ INAIL, una copia viene data al

Soggetti istituzionali e loro rapporti medico-legali per la definizione di una dermatosi a


sospetta eziologia professionale (da: A. Sertoli, ìDermatologia allergol. profess. e
ambientale 1991, pagg. 231 e seg, Il pensiero Scientifico Ed.):
205

Dal punto di vista medico-legale il giudizio spese per l’assistenza sanitaria, la diminui-
di invalidità relativo ad una dermopatia di ta efficienza del lavoro e la dequalificazio-
carattere professionale è cambiato radical- ne del lavoratore.
mente dagli anni ‘50 ad oggi: in quegli Gran parte delle dermatiti professionali
anni infatti il Lenzi identificò lo stato aller- potrebbero essere evitate con appropriate
gico come uno stato predisponente e la misure di prevenzione. Le misure di pre-
reazione allergica (cioè la manifestazione venzione primaria (ambientale e individua-
clinica) con la malattia professionale; ne le) hanno lo scopo di impedire o ritardare
derivava che ogni manifestazione clinica l’inizio della malattia o limitarne la gravità.
poteva essere considerata come recidiva La prevenzione secondaria (ambientale ed
determinando solo inabilità temporanea individuale) ha lo scopo di diminuire il
(si aveva inabilità permanente solo nel caso numero delle recidive per anno. La preven-
di cronicizzazione di una dermatite con zione ambientale si realizza sul luogo di
presenza di sintomi anche al di fuori del lavoro (adozione di cicli chiusi, automazio-
contatto lavorativo).Questa interpretazio- ne, controlli di temperatura, umidità e ven-
ne durò fino agli anni í80, da quando con tilazione, analisi dei materiali e dei cicli
le sentenze ben note del Tribunale di produttivi ecc.), mentre quella individuale
Bologna n∞ 121 del 9/04/86 e poi della si effettua sul lavoratore con le visite preas-
Corte di Cassazione n∞ 5647 del 17/10/88 si suntive e periodiche e con la prescrizione
evidenziò un cambiamento di tendenza di misure protettive adeguate.
nell’interpretazione medico-legale delle I principali allergeni di interesse occupazio-
dermatiti da contatto professionali, indivi- nale sono di seguito elencati:
duando la malattia nello stato di sensibiliz-
zazione, essendo questíultimo la condizio- Principali allergeni occupazionali
ne essenziale per il verificarsi della manife-
stazione clinica e quindi la causa e non nickel
solamente il fattore predisponente. cromo
Essendo pertanto l’allergia lo stato patolo- cobalto
gico da cui derivano le manifestazioni clini- formaldeide
che, queste ultime sono considerate solo biocidi (isotiazolinoni)
l’epifenomeno di una funzione alterata. Il resine formaldeidiche
riconoscimento pertanto del carattere tec- balsami o fragranze
nopatico di una dermatite dipende dall’in- resine epossidiche
dividuazione della natura professionale coloranti
della sostanza nociva, in base ad opportu- acrilati
ni test allergologici (patch test). L’inabilità acceleranti e vulcanizzanti della gomma
temporanea pertanto si realizza solamente
nella fase iniziale di esordio, quando il Il variare dei cicli tecnologici e delle realtà
quadro clinico deve ancora essere valutato produttive nell’industria impone
alla luce di indagini clinico-laboratoristi- alla dermato-allergologia professionale un
che, mentre una volta accertata l’origine continuo aggiornamento.
allergica della dermatite si realizza una I biocidi sono un gruppo di sostanze ampia-
condizione di inabilità permanente, visto mente utilizzate, e fra esse i derivati isotia-
che sussiste una alterazione permanente zolinonici hanno assunto una importanza
del sistema immunocompetente. particolare in quanto, già ampiamente uti-
Come già accennato, le conseguenze socio- lizzati in campo cosmetico con il nome di
sanitarie delle dermatosi professionali kathon CG, vengono tuttora utilizzati in
sono enormi, tenuto conto del danno eco- campo industriale e si sono resi responsabili
nomico alla società che esse producono. di allergie da contatto in alcuni settori lavo-
Ciò è facilmente intuibile se poniamo rativi, quali quello degli olii industriali, dei
attenzione ai fattori in gioco: le spese per sistemi di raffreddamento e del trattamen-
l’indennità, la perdita di ore lavorative, le to di acque. Oltre al clorometil/metilisotia-
206

zolinone (CMI/MI) presente spesso nei Sostanze allergizzanti negli olii


cosmetici e responsabile di dermatiti allergi- emulsionabili
che da contatto in pazienti con cute lesio-
nata (es. atopici), ricordiamo l’1,2-benziso- Biocidi (isotiazoline, morfoline, m-bis-tiocia-
tiazolin-3-one (1,2 BIT) presente in olii emul- nato)
sionabili e nella produzione della carta, il 2- Essenze profumate
n-octil-4-isotiazolin-3-one (OI) presente Sali di cromo
anchíesso in olii ed utilizzato nella produ- Alcoli della lanolina
zione di vernici e mastici, ed il 4,5-dicloro-2- Etilendiammina ed altre ammine
n-octil-4-isotiazolin-3-one (DCOI) nell’indu- MBT
stria tessile. L’1,2 BIT, OI e DCOI sono privi di Tricresilfosfato
cross-reattività con il CMI/MI. Tiocarbammati
Ricordiamo brevemente come l’uso fre- Coloranti azoici (Sudan III - Sudan IV ecc.)
quente di olii emulsionabili nell’industria Naftoli e naftilamine
provochi in percentuale significativa derma-
titi a carattere irritativo (in circa il 60%dei
casi) come pure dermatiti a carattere aller-
gico (circa 40%) per la presenza in essi di
parecchie altre sostanze chimiche oltre ai La patologia cutanea da olii emulsionabili è
biocidi: responsabile in gran parte di eczemi a chiaz-
ze al dorso delle mani, ai polsi o alle avam-
Sostanze irritanti negli olii emulsionabili braccia, oppure di eczemi disidrosici a livello
palmare.
Tensioattivi Una categoria professionale in cui l’inciden-
Idrocarburi za di dermatiti da contatto sia irritative che
Glicoli allergiche è discretamente elevata e che
Solfuri e polisolfuri alchilici offre parecchi interessanti spunti in derma-
to-allergologia ed in medicina del lavoro è
quello delle parrucchiere. In esse la percen-
tuale di dermatiti supera il 20% dei casi, con
frequenza elevata di irritazioni da tensioat-
tivi, ma anche di sensibilizzazioni allergiche
già in fase di apprendistato:

Apteni causa frequente di DAC nelle parrucchiere in ordine decrescente di frequenza

Gliceriltioglicolato (GTG) permanenti acide

Nickel forbici, bigodini, clips, beccucci, mollette ecc.

Persolfato d’ammonio soluzioni schiarenti (possibilità di rinite ed asma)

Profumi mix shampoo, balsami, frizioni

Kathon CG idem

Parafenilendiammina tinture permanenti

Cocamidopropilbetaina detergenti
207

Per concludere infine, ci limiteremo a sot- degli steroidi topici nelle fasi subacute,
tolineare come la terapia più efficace (e associando eventualmente emollienti dalla
più ovvia) delle dermatiti allergiche profes- composizione più semplice possibile (in
sionali sia quella di eliminare l’agente o gli forma di paste, lozioni e creme), mentre
agenti responsabili (di qui la necessità di nelle forme acute essudanti si dà la prefe-
una corretta diagnosi eziologica). Spesso renza agli impacchi antisettici (acido bori-
tuttavia l’impresa si presenta più ardua del co, permanganato di potassio).
previsto, per lo più per la scarsa conoscen- Quando una dermatite, nono-
za di tutte le possibili fonti di esposizione o stante la terapia, ci pare non guarisca in
per la presenza di apteni ubiquitari o cross- tempi ragionevoli, è lecito sospettare una
reattivi. La terapia locale e generale è utile possibile allergia da contatto a qualche
nella misura in cui abbrevia il decorso od sostanza presente nei topici impiegati.
evita le complicanze infettive. Nelle fasi Negli ultimi anni il vasto impiego di steroi-
acute possono talora nei casi gravi essere di topici in dermatologia ha contribuito a
utilizzati steroidi sistemici ed antistaminici fare lievitare la frequenza di reazioni da
per un tempo brevissimo, ricordando che contatto allergiche a questi composti. I cor-
se non viene allontanata la causa alla ticosteroidi possono essere classificati in
sospensione dei farmaci la dermatite può accordo con la frequenza di cross-reatti-
recidivare in maniera evidente. Nei casi vità, che non è necessariamente correlata
meno impegnativi si ricorre all’utilizzo alla struttura chimica:

La dermatite da contatto “persistente”:


se una dermatite da contatto non guarisce in tempi ragionevoli,
considerare la possibilità di una allergia agli steroidi impiegati:

CLASSE A CLASSE B CLASSE C CLASSE D

Idrocortisone Budesonide Betametasone sodio f. Idrocortisone butirrato

Prednisone Fluocinolone acetonide Desametazone Betametasone valerato

Tixocortol pivalato Triamcinolone Desossimetasone Clobetasol propionato

Desonide Prednicarbato

Fluocinonide Aclometasone diprop.

L’unica maniera per definire con sicurezza


la presenza o meno di allergia a qualche
steroide topico è quella di testare la prepa-
razione direttamente sul paziente, assieme
agli eccipienti e preservanti eventualmente
presenti nel prodotto. Se il responsabile è
lo steroide, si utilizzerà un prodotto steroi-
deo di classe diversa.
208

Bibliografia essenziale:

Sertoli A, ìDermatologia allergologica pro-


fessionale e ambientaleî vol. I-II, Il Pensiero
Scientifico Ed. 1991.
Angelini G., Grandolfo M., Vena G.A., Foti
C., ìDermatite da contatto professionale e
fattori di rischioî Boll. Dermatol. Allergol. e
Profess. 1, 9-32, 1992.
Mangili E., Moroni P., Zanni M.,
ìDermopatie allergiche professionali: revi-
sione casistica ed aspetti medico-legaliî Atti
del XIV Congresso SIMLA di Genova 1993.
Henk van der Walle B., ìDermatitis in hair-
dressersî Contact Dermatitis 30, 265-270,
1994.
Rietschel R.L., ìPatch testing for corticoste-
roid allergy in the United Statesî Arch.
Dermatol. 131(1), 91-92, 1995.
209

NUOVO MEMORANDUM
SULLA FARMACOALLERGIA:
un documento d'interesse non solo allergologico

Giuseppe Vighi, Claudio Ortolani.


Centro di Alta Specializzazione in Allergologia e Immunologia Clinica
Ospedale Niguarda Cà Granda - Milano

Ogni medico, indipendentemente dalla Gran Bretagna) meno del 10% delle rea-
branca specialista in cui opera, nella sua zioni severe vengono segnalate, e la per-
pratica clinica si trova sempre più di centuale è ancora più bassa quando si
sovente ad affrontare il problema dell'al- tratta di reazioni più lievi. Sicuramente un
lergia a farmaci, o perché farmaci da lui fattore che condiziona la segnalazione
prescritti hanno dato origine a reazioni delle reazioni più gravi è il timore che
allergiche, o perché deve affrontare il dif- questa inneschi un procedimento che miri
ficile compito di trattare pazienti che ad accertare una eventuale "malpractice"
hanno nella loro anamnesi già presentato del medico prescrittore, timore che sareb-
reazioni avverse o allergiche ai farmaci. be di per se illogico, se non avessimo da
Per questo motivo la Società Italiana di tener conto della attenzione (spesso
Allergologia e Immunologia Clinica aveva distorta e distorcente) che i media dedica-
sentito già nel 1989 la necessità di pro- no ai problemi sanitari, con scarsa pro-
durre delle linee guida per l'allergia a far- pensione all'informazione e molta alla
maci, pubblicando il primo Memorandum "criminalizzazione".
SIAIC sulla diagnosi di allergia/intolleran- Altro fattore importante nell'ostacolare la
za a farmaci. diagnosi di allergia a farmaci è la etero-
Il rapido evolversi delle conoscenze dei geneità dei quadri clinici con i quali que-
meccanismi etiopatogenetici e dell'epide- sta si presenta. Se infatti semplice risulta
miologia, che in questo campo ha docu- inquadrare reazioni quali orticaria,
mentato prevalenze e costi sociosanitari angioedema, anafilassi e asma, così non è
inaspettati per la loro magnitude, ha quando si tratta di reazioni tipo nefropa-
indotto la stessa SIAIC ad un lavoro di tie, pneumopatie, epatopatie, o reazioni
approfondimento e aggiornamento delle ematologiche (emolitiche, trombocitope-
linee guida che ha prodotto il nuovo niche, aplastiche, etc.), che possono spes-
Memorandum sulla diagnosi di so essere scambiate per primitive e non
allergia/intolleranza a farmaci, pubblicato secondarie a terapia farmacologica.
recentemente (1). Ultimo fattore, ma non secondario, è la
Le allergie a farmaci rappresentano un mancanza nel curriculum formatico di
problema reale per la salute pubblica, tutto il personale sanitario (compreso i
concorrendo, purtroppo in misura impor- medici) di un insegnamento orientato al
tante, alle patologie iatrogene e essendo riconoscimento e alla gestione di questa
responsabile di un tasso di mortalità, mor- patologia.
bilità e costi sociosanitari frequentemente Il dato epidemiologico disponibile attual-
sottostimati (2). Le difficoltà nel determi- mente è ancora impreciso, mancando
nare la reale entità di questa patologia studi prospettici su larga scala. In una
originano da molteplici e complessi fatti. recente recensione che ha analizzato 33
Primo tra tutti la scarsa registrazione da lavori prospettici in USA dal 1966 al 1999,
parte del personale sanitario delle reazio- è stato documentato che il 15.1% dei
ni osservate per cui anche nei paesi con pazienti ospedalizzati incorre in una rea-
maggior attenzione a questi aspetti (USA, zione avversa a farmaci, severe nel 6.7%
210

dei casi. Il dato che le reazioni avverse esempio al numero di pazienti ricoverati
vengono scarsamente segnalate è costan- nel 1994 faceva presumere 106.000 deces-
temente riportato da tutti gli studiosi; si in quell'anno negli USA per reazioni
anche nei centri universitari, dove mag- avverse a farmaci, posizionandosi al quar-
giore è l'attenzione a questo problema, to posto tra le cause di morte. In questo
non vengono segnalate più del 6-12% studio le reazioni allergiche furono stima-
delle reazioni (4,5). Il Centro Francese di te essere circa il 23.8%. Tra le reazioni
Farmacovigilanza stima di essere informa- allergiche lo shock anafilattico è quella
to di meno di una reazione avversa ogni più frequentemente minacciosa per la
20000, e di una reazione avversa grave vita; a secondo dei farmaci imputati della
ogni 6000 realmente avvenute. reazione si modifica la percentuale di
In uno studio condotto nell'ambito del shock anafilattici mortali; ad esempio, il
Boston Collaborative Drug Surveillance 10% degli shock anafilattici da tiopentale
Program negli USA, tutto il personale conduce a morte, mentre la percentuale è
sanitario registrò in 6 mesi in 4031 pazien- più bassa con altri farmaci dell'anestesia
ti ospedalizzati 247 reazioni avverse (inci- generale quali i curari. Le reazioni allergi-
denza = 6.1%); di queste il 41.2% erano che a farmaci sono risultate responsabili
severe e 1.2 causarono il decesso del del 12.8% degli shock anafilattici regist-
paziente. trati alla Mayo Clinic in 3 anni. La Danish
Altre 194 reazioni furono ricollegate ai Drug Administration ha riportato 30
farmaci portando l'incidenza al 10.9%. La shock anafilattici fatali dal 1968 al 1990 (8
maggioranza di tutte le reazioni erano da mezzo di contrasto iodato, 6 da peni-
imprevedibili (61.7%), e di queste la mag- cillina, 5 da estratti allergenici, 2 da FANS,
gioranza erano di tipo allergico. Un altro 1 da curari) con una incidenza dello 0.3
studio condotto per 18 mesi su una popo- casi per 1 milione di abitanti per anno.
lazione di 36653 pazienti ospedalizzati Negli USA il numero di shock anafilattici
mostrò una incidenza di 1.8%; solo il fatali per anno dovuti alla penicillina è sti-
12.3% fu denunciato dai medici; il 13.8% mato intorno ai 100-300 casi. In Olanda
delle reazioni erano severe e il 32.7% una analisi retrospettiva di 20 anni (1974-
erano classificabili come reazioni allergi- 1994) ha documentato 345 casi di proba-
che. Le reazioni allergiche possono rap- bile anafilassi a farmaci e 485 casi di pos-
presentare quindi 1/3 di tutte le reazioni sibile anafilassi da farmaci; la glafenina
avverse a farmaci, e nei pazienti ospeda- era a 1 primo posto (326 casi con 2 deces-
lizzati possono verificarsi nel 10% dei casi, si), seguita da altri FANS (101 casi), sulfo-
arrivando in particolari reparti fino al namidi (23 casi), destrani (20 casi con 3
20%. Bigbyq e coll. Analizzando l'inciden- decessi), floctafenina (12 casi), estratti
za di reazioni (incidenza 2.3%); tra i 51 allergenici (12 casi con 2 decessi), e amoxi-
farmaci studiati l'amoxicillina era respon- cillina (11 casi). Per alcune categorie parti-
sabile nel 5.1%, il cotrimossazolo nel colari di farmaci quali anestesia generale,
3.4%, l'ampicillina nel 3.3%, gli emoderi- penicillina e mezzi di contrasto iodato e.v.
vati nel 2.2%, le cefalosporine nel 2.1%, la incidenza di shock anafilattico è ben
l'eritromicina nel 2%, la penicillina G nel determinata (tra 1:500 1 1:10000).
1.8% e la gentamicina nello 0.4%. Uno Altre reazioni allergiche, più rare dello
studio più recente condotto per 20 anni shock anafilattico, possono essere fatali:
su 48005 pazienti ospedalizzati ha docu- la epidermonecrolisi tossica di Lyell (30%
mentato il 2,7% di reazioni cutanee aller- di mortalità), la sindrome di Stevens-
giche. Johnson (5% di mortalità), la sindrome da
Per quanto concerne la mortalità, lo stu- ipersensibilità ad anticonvulsivanti: feno-
dio già citato di Lazarou (3) evidenziò che barbital, difenildantoina e carbamazepi-
si poteva stimare che circa lo 0.32% dei na (10% di mortalità).
pazienti ospedalizzati moriva per reazioni Un inquadramento delle reazioni allergi-
avverse a farmaci; tale dato riportato ad che a farmaci richiede prima di tutto una
211

conoscenza precisa della definizione di Le reazioni avverse a farmaci si dividono


farmaco e della classificazione delle rea- in prevedibili o di tipo I e imprevedibili o
zioni stesse. di tipo II (tabella 1).
Per farmaco si intende qualsiasi sostanza
utilizzata a scopo diagnostico, preventivo REAZIONE AVVERSA A FARMACI (RAF):
o terapeutico. una qualsiasi risposta non desiderata ed
Secondo questa definizione rientrano involontaria che si verifica in seguito alla
quindi nella categoria dei farmaci sostan- somministrazione, per motivi diagnostici,
ze come i mezzi di contrasto iodati, il lat- preventivi o terapeutici, di un farmaco.
tice e l'ossido di etilene; quest'ultimo ad
esempio è un gas utilizzato per la steriliz- 1. RAF PREVEDIBILI: sono dovute all'azio-
zazione della strumentazione chirurgica e ne farmacologica della sostanza utilizza-
degli apparecchi biomedicali; alcuni grup- ta, solo quantitativamente anormali,
pi a rischio, come i dializzati e i pazienti molto frequenti, ben prevedibili e dose-
con spina bifida possono più frequente- dipendenti.
mente sensibilizzarsi e presentare quindi
reazioni durante sedute dialitiche o chi- RAF DA SOVRADOSAGGIO O CONCEN-
rurgiche. Il lattice, oltre ad essere una TRAZIONE ECCESSIVA DEL FARMACO A
delle cause più frequenti di shock anafi- LIVELLO RECETTORIALE: ogni farmaco
lattico in corso di anestesia generale, possiede un proprio effetto tossico carat-
essendo al secondo posto dopo i curari teristico, ben documentato da prove spe-
per la popolazione adulta (12% degli rimentali e che può essere previsto nel-
shock da anestesia generale) e al primo l'uomo qualora vengano superati ben
posto nella popolazione pediatrica (70% definiti limiti di soglia. Il sovradosaggio
degli shock da anestesia generale), rap- può essere accidentale, intenzionale o
presenta una vera e propria minaccia pro- dipendente dalla variabilità della farma-
fessionale per tutti gli operatori sanitari, e cocinetica individuale, quale risultato di
una allergia molto frequente per alcuni anomalie del metabolismo o dell'escrezio-
gruppi a rischio (pazienti con spina bifida ne del prodotto (ad esempio: morfina ed
e plurioperati per malformazioni urogeni- epatopatie; aminoglicosidi e insufficienza
tali). renale).
L'uso del lattice in campo sanitario è così
diffuso che il problema della prevenzione RAF DA ALTERAZIONI DELLA CURVA DOSE
per gli operatori sanitari e i pazienti aller- RISPOSTA: per aumento di sensibilità
gici alla gomma necessita uno sforzo recettoriale con conseguente verificarsi di
organizzativo e formativo enorme, tanto effetti tossici a dosaggi usualmente tolle-
che ad oggi le strutture sanitarie adegua- rati (es. eccessiva risposta all'anticoagu-
te a trattare questi casi clinici sono ancora lante warfarin negli anziani).
molto esigue.

Tabella 1. Classificazione delle reazioni avverse a farmaci.


REAZIONI PREVEDIBILI (TIPO I) REAZIONI IMPREVEDIBILI (TIPO II)

Tossicità Intolleranza

Effetti collaterali Idiosincrasia

Effetti secondari Allergia

Interazioni farmacologiche Pseudoallergia

Psicosomatiche
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EFFETTI COLLATERALI: molti farmaci asso- abbassamento della soglia alla normale
ciano all'azione desiderata, altri effetti azione farmacologica del prodotto con un
non desiderati, inevitabili in quanto rap- effetto quantitativamente aumentato,
presentano un'azione farmacologica ma qualitativamente normale (es. tinnitus
strettamente collegata all'azione princi- da piccole dosi di chinino o salicitati).
pale e il loro manifestarsi dipende dalla Questo termine viene anche usato come
grande variabilità della tolleranza indivi- sinonimo di reazioni pseudoallergiche
duale (sonnolenza da antistaminici; cardio (PAR) (es. "intolleranza" ai FANS).
e neurostimolazione da simpaticomimeti-
ci). IDIOSINCRASIA: reazione qualitativamen-
te abnorme, indipendente dal normale
EFFETTI SECONDARI: sono conseguenza effetto farmacologico. E' caratteristica di
indiretta della principale azione farmaco- alcuni soggetti con difetti metabolici o
logica del prodotto e possono talora simu- deficienze enzimatiche geneticamente
lare la comparsa di una nuova patologia determinati, non manifesti in condizioni
sovrapposta (es. enterocolopatia in corso normali, ma che si evidenziano solamente
di antibioticoterapia per alterazioni della dopo l'assunzione di particolari farmaci
flora intestinale). (es. deficit di G6PD e sindrome emolitica
da primachina od altri farmaci ossidanti,
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE: tratta- oppure neuropatia periferica da isoniazi-
menti concomitanti possono modificare la de in soggetti acetilatori lenti). Insorge in
farmacocinetica e la farmacodinamica di una piccola percentuale di soggetti, può
altri farmaci. Di conseguenza più farmaci essere provocata da farmaci con struttura
somministrati contemporaneamente pos- analoga, si verifica con piccole quantità di
sono intensificare o ridurre la risposta farmaco e le manifestazioni si risolvono
attesa od originare una reazione non con la sospensione del farmaco stesso. A
desiderata. I meccanismi e i livelli di azio- differenza dalle reazioni allergiche quelle
ne possono essere molteplici quali: un idiosincrasiche si verificano anche dopo la
effetto additivo (benzodiazepine e sedati- prima assunzione e non riconoscono mec-
vi del sistema nervoso) o antagonista; canismi immunologici.
interazione fisico-chimica (inattivazione
della gentamicina in presenza di carbeni- ALLERGIA: reazione in cui è dimostrato un
cillina nello stesso flacone di infusione); meccanismo immunologico; è imprevedi-
interferenze nell'assorbimento gastro- bile, qualitativamente abnorme e non
intetstinale (antiacidi versus FANS, anti- correlata all'attività farmacologica della
coagulanti, tetraciclina); competizione nel sostanza sensibilizzante. Rappresenta il
legame con le proteine plasmatiche (anti- risultato di una risposta immunologica ad
coagulanti, clofibrato, acido nalidixico, un farmaco (dopo una precedente esposi-
ecc.); interferenza nel metabolismo stesso zione allo stesso o a sostanze ad esso cor-
del farmaco (induzione o inibizione enzi- relate immunochimicamente), con la for-
matica: rifampicina e corticosteroidi; mazione di anticorpi specifici e/o di T-
cimetidina e teofillina); interferenze sui linfociti sensibilizzati.
meccanismi adrenergici, a livello di siti
recettoriali, sull'escrezione renale, ecc. PSEUDOALLERGIA: reazione che mima cli-
nicamente la sintomatologia delle reazio-
2. RAF IMPREVEDIBILI: sono reazioni che ni allergiche ma si verifica in assenza di un
non dipendono dall'azione farmacologica meccanismo immunologico dimostrabile. I
principale ma sono in rapporto con la meccanismi di questa reazione sono tutto-
risposta individuale e anomala di soggetti ra in gran parte sconosciuti. Alcuni tra i
predisposti; sono per lo più dose-indipen- possibili meccanismi sono:
denti. a) liberazione diretta dei mediatori chimi-
INTOLLERANZA: è la conseguenza di un ci dai mastociti e dai basofili, attività ista-
213

mino-liberatrice con modalità in gran aptene-carrier stabile e quindi immuno-


parte sconosciute, forse facilitata da una genico; è possibile pertanto che alcuni
instabilità mastocitaria dei soggetti predi- metaboliti attivi, di derivazione dal far-
sposti; maco nativo, possano fungere da apteni,
b) attivazione della via alterna del com- come è stato dimostrato per la penicillina.
plemento, con liberazione di anafilatossi-
ne (C3a, C4a, C5a) capaci di provocare una
degranulazione mastocitaria; Meccanismi immunopatologici farmaco-
c) inibizione della cicloossigenasi, con pre- indotti
valente formazione di leucotrieni flogisti-
ci. La risposta immunologica al farmaco può
consistere in una, o contemporaneamente
RAF PSICOSOMATICA: reazioni eteromor- più di una reazione, secondo la nota clas-
fe aspecifiche, spesso senza alcun segno sificazione di Gell e Coombs (Tabella 2).
obiettivabile, molto comuni (cefalea, Alcuni farmaci, come la penicillina, posso-
parestesie, astenia, nausea, senso di calo- no evocare più di un meccanismo di rispo-
re, etc.): proprio perché così frequenti è sta, anche se nel singolo paziente un solo
necessario nell'iter diagnostico per verifi- tipo di risposta predomina.
care la tolleranza nei confronti di un far-
maco, ricorrere a test in doppio cieco con-
trollato con placebo. Classificazioni clinica delle reazioni di tipo
allergico da farmaci

CARATTERISTICHE IMMUNOGENICHE DEI Le manifestazioni cliniche delle reazioni


FARMACI: un antigene deve essere multi- allergiche da farmaci sono proteiformi:
valente per poter provocare una reazione possono essere generalizzate, multisiste-
di ipersensibilità, poiché solo in questa miche o localizzate a un solo organo. Le
forma è possibile il legame a ponte con gli reazioni non si verificano necessariamen-
anticorpi (IgE o IgG) o i recettori antigeni- te con le stesse caratteristiche per gli stes-
ci dei linfociti. si farmaci.
Sono antigeni completi:
a) i peptidi di alto peso molecolare (anti-
sieri eterologhi, enzimi, ormoni proteici, Sindromi classiche dell’allergia
ecc, pseudo/allergica
b) alcune molecole farmacologiche a
basso peso molecolare che però presenta- Consistono in shock anafilattico e anafi-
no determinanti sufficientemente distan- lattoide, asma, rinite, orticaria/angioede-
ziati tra di loro per agire come antigeni ma.
bivalenti senza richiedere necessariamen- I farmaci più frequentemente responsabi-
te la coniugazione con un carrier (come i li di shock, sono gli antibiotici beta-latta-
sali quaternari di ammonio ad attività mici (penicillina), i FANS e i curari. Anche
curarizzante). la rinite e l'asma possono essere provoca-
Sono apteni la maggior parte dei farmaci te da meccanismi non immunologici,
costituiti da sostanze chimiche di basso come, ad esempio, l'asma da FANS.
peso molecolare, di solito inferiore ai
1000 daltons. Gli "apteni" legandosi sta-
bilmente ad una macromolecola "car- Malattia da siero
rier", di solito proteine o glicoproteine,
talvolta polisaccaridi o membrane cellula- Reazione che si manifesta 7-12 giorni
ri, diventano immunogeni. Molte sostan- dopo la somministrazione di un siero ete-
ze farmacologiche non sono sufficiente- rologo, o di antibiotici (es. penicillina). I
mente reattive per formare un complesso sieri eterologhi (es. di cavallo) vengono
214

usati ancora oggi per trattare la difterite, tario caratterizzato da un rapido aumento
il botulismo, o come antidoti per il veleno della temperatura in seguito a sommini-
di serpenti e ragni e come siero antilinfo- strazione di anestetici inalatori (alotano,
citario. La produzione di anticorpi IgG ciclopropano o etil-etere) o di curarizzanti
anti-proteine eterologhe può portare alla (succinilcolina).
formazione di complessi solubili con l'an-
tigene. I sintomi sono: febbre, orticaria, o
rash morbilliforme o scarlattiniforme, Dermopatie
adenopatia locale, artralgie e splenome-
galia. Raramente si verificano miocardite, Le manifestazioni a carico dell'apparato
glomerulonefrite e neuriti periferiche. cutaneo rappresentano l'evenienza più fre-
quente; essa può essere provocata da tutti
o quasi tutti i farmaci (Tabella 3). Di osser-
Febbre da farmaci vazione più comune sono: eruzioni esante-
matiche (morbilliformi e maculo-papulose),
Può presentarsi in associazione o meno orticaria-angioedema (a volte IgE-mediate),
con altre manifestazioni cliniche. dermatite da contatto, localizzata o siste-
Riconosce diversi meccanismi: mica, eruzioni fisse, eruzioni da fotosensibi-
a) azione farmacologica della sostanza lità, fototossiche, porpora e/o vasculite. Più
(rilascio di endotossine batteriche piroge- rare, ma possibili, sono: eritema multifor-
ne in seguito ad antibioticoterapia, o di me, sindrome di Stevens-Johnson, dermati-
pirogeni da cellule cancerogene trattate te esfoliativa, necrolisi epidermica tossica
con farmaci chemioterapici), (Lyell), eritema nodoso.
b) interferenza della sostanza sulla termo-
regolazione (da anfetamina o da oppia-
cei),
c) complicanza locale in seguito a sommi-
nistrazione parenterale (da bleomicina, Vasculiti
anfotericina B, anestetici o miorilassanti)
d) immunologico, spesso in associazione a Va ricordato che queste reazioni, da proba-
malattia da siero, sindrome lupus-simile, bili meccanismi di terzo tipo, una volta
vasculite o epatite da farmaci. Va ricorda- avviate, spesso non si risolvono con la
ta una rara forma di Ipertermia maligna sospensione del farmaco.
che si presenta come un disordine eredi- I farmaci che più frequentemente provoca-
Tabella 2. Reazioni immunopatologiche da farmaci (dal Memorandum SIAIC 1)

REAZIONE MANIFESTAZIONI CLINICHE ESEMPI

I° TIPO Anafilassi, orticaria, Penicillina


angioedema, asma e rinite Sieri eterologhi

II° TIPO Anemia emolitica Metildopa


trombocitopenia, Penicillina
leucopenia, Lupus-like

III° TIPO Malattia da siero, vasculite, Destrano, Penicillina


Lupus-like, patologia d’organo Idralazina

IV° TIPO Dermatiti e patologie d’organo, Farmaci topici


Stevens-Johnson, Lyell Penicillina
215

no vasculiti sono, in ordine di frequenza, furosemide, propiltiouracile, griseofulvina,


secondo l'esperienza di vari autori: allopuri- pirazinamide, alotano, chinidina, idantoini-
nolo, indometacina, propranololo, busul- ci, rifampicina, isoniazide, sali d'oro, metil-
fan, ioduri, propiltiouracile, colchicina, iso- dopa, sulfonamidi, streptomicina, trimeta-
niazide, sulfonamidi, difenidramina, idan- dione.
toinici, tetracicline, etionamide, meproba-
mato, tiazidici, fenotiazine, penicilline, vac-
cini, fenilbutazone. Nefropatie

Alcune reazioni renali, soprattutto nefriti


Emopatie interstiziali, possono essere provocate da
fenacetina, salicilati e con minore frequen-
Numerosi farmaci (Tabella 4) possono za da meticillina, polimixina B, fenindione,
indurre manifestazioni cliniche di tipo ema- furosemide.
tologico, con meccanismi immunologici
(prevalentemente di secondo tipo) o anche
attraverso poco noti meccanismi non Pneumopatie
immunologici.
Reazioni polmonari, consistenti prevalente-
mente in fibrosi polmonare su base tossica,
Epatopatie sono provocate da: bleomicina, busulfan,
ciclofosfamide, ganglioplegici, metisergide,
Una serie di farmaci possono provocare rea- nitrofurantoina, methotrexate, mentre
zioni epatiche, sia agendo con meccanismo sono descritte reazioni probabilmente
tossico che, con minor frequenza, innescan- allergiche (inizio acuto, infiltrative) come:
do una reazione di tipo immunologico. Il 1) alveoliti estrinseche da polvere di ipofisi;
danno può essere prevalentemente di tipo 2) polmonite eosinofila da: acido aminosa-
colestatico, dovuto a: eritromicina, fenotia- licilico, clorpropamide, penicillina, sulfona-
zine, imipramina, acido nalidissico, nitrofu- midi.
rantina, sulfametossazolo, sulfaniluree,
oleandomicina, clorpromazina; oppure di Malattie autoimmuni da farmaci
tipo epatocellulare, dovuto a: acido amino-
salicilico, miambutolo, antotericina B, nitro- I principali farmaci capaci di indurre,
furantoina, acido etacrinico, fenilbutazone, mediante meccanismi immunologici non

Tabella 3. Farmaci responsabili di alcune fotodermatiti (dal Memorandum SIAIC 1)

Topici Sistemici

Bitionol (*) Esaclorofene Carbamazepina Fenotiazine


Clorpromazina Esteri del PABA Psoralens (*) Demeclorciclina (*)
Derivati del catrame (*) Prometazina (*) Doxiciclina (*) Chinetazone
5-Fluorouracile Psoraleni (*) Griseofulvina (*) sulfonamidi (*)
Salicilamidi Sulfamidici (*) Imipramina Sulfaniluree
alogenati (*)
Lincomicina Tiazidici

(*) Reazioni a questi farmaci sono relativamente frequenti


PABA = acido paraminobenzoico
216

ancora completamente noti, una sindro- si corrente è che il farmaco, o suoi meta-
me di tipo autoimmune sono riportati boliti, si leghino al DNA cellulare provo-
nella Tabella 5; nel caso del lupus, l'ipote- cando così un movimento autoanticorpale

Tabella 4. Farmaci responsabili di alcune emopatie (dal Memorandum SIAIC 1)


217

antinucleare, spesso con manifestazioni


cliniche simil-lupiche, che solitamente Essa deve essere fondamentalmente rivol-
regrediscono con la sospensione del far- ta ad accertare:
maco. - nome e indicazione terapetica del far-
maco sospetto;
- la correlazione temporale tra assunzione
Cenni sull’approccio diagnostico del farmaco e comparsa delle manifesta-
zioni cliniche;
La diagnosi dell'allergia a farmaci costitui- - le caratteristiche cliniche delle manife-
sce un problema complesso ed indipen- stazioni, tenendo presente che alcuni far-
dente nell'ambito della diagnostica aller- maci tendono a dare più facilmente deter-
gologica (18,19), a causa delle scarse minati tipi di reazione;
conoscenze sui meccanismi patogenetici e - le modalità di assunzione del farmaco e
sui metaboliti attivi (derivanti dai farmaci) durata del trattamento;
frequentemente responsabili delle reazio- - le precedenti assunzioni del farmaco ed
ni allergiche. Per questi motivi la metodo- eventuali reazioni per lo stesso farmaco o
logia diagnostica allergologica classica per altri che possono cross-reagire;
non può essere pienamente applicata nel- - la contemporanea presenza di altre
l'ambito delle reazioni allergiche a farma- patologie che possono più frequentemen-
ci. te coesistere con RAF.
Come in ogni manifestazione dell'aller- I dati anamnestici andranno valutati
gia, l'anamnesi rappresenta un momento anche in base alla frequenza statistica di
indispensabile anche nella diagnosi delle reazioni per ciascun farmaco.
reazioni a farmaci, in quanto, molto spes- L'anamnesi non è sempre sufficiente ad
so, in base ad un interrogatorio condotto attribuire con sicurezza una reazione ad
correttamente, è possibile individuare il un farmaco e poter impostare quindi una
farmaco in causa. strategia terapeutica alternativa. A tale
scopo, risulta quindi a volte necessario

Tabella 5. Malattie autoimmuni da farmaci (dal Memorandum SIAIC 1)


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eseguire test diagnostici, per confermare essere fatte usando il prodotto commer-
retrospettivamente un'allergia a farmaci, ciale a opportune diluizioni.
o dimostrare la tolleranza