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Prof.

De Novellis 24-10-2012

Recettori del glutammato

CENNI STORICI
Il glutammato (Glu) è uno dei maggiori neurotrasmettitori eccitatori del sistema nervoso centrale,
coinvolto in molte patologie.
La ricerca sui neurotrasmettitori iniziò negli anni ’50. L’identificazione dei ruoli di acetilcolina e
catecolammine portò negli studiosi l’illusione di aver realizzato ogni tipo di scoperta possibile in
questo campo, soprattutto avendo individuato i sistemi eccitatori e inibitori (simpatico e
parasimpatico), regolatori per eccellenza. Per questa ragione, non si procedette molto con gli
studi.
Negli anni ’60, quando vennero scoperti il GABA e gli effetti di alcuni amminoacidi (tra cui il
glutammato), si ritenne che questi costituissero esclusivamente delle curiosità farmacologiche
interessanti solo da un punto di vista sperimentale; infatti all’epoca non si immaginava che anche
un metabolita potesse essere un neurotrasmettitore.
Solo a partire dagli anni ’70 la ricerca si concentrò sul ruolo degli aa, in particolare di quelli
eccitatori.
Nel 1981 la scoperta dell’esistenza dei recettori del glutammato richiamò l’interesse di molti
studiosi.

* Oggi si sa che l’NO è un neurotrasmettitore. 15 anni fa non era concepibile che un gas potesse
avere tale funzione.*

GENERALITA’
I neurotrasmettitori possono essere distinti in:
 Eccitatori: glutammato e aspartato
 Inibitori: GABA, taurina, glicina, endorfine, endocannabinoidi.
Questi ultimi bilanciano il ruolo eccitatorio del glutammato.

Il glutammato come tale non esiste in periferia. Non passa la barriera ematoencefalica per cui
deve essere sintetizzato a livello centrale attraverso due meccanismi:
1) a partire dal glucosio, con formazione, attraverso il ciclo di Krebs, di chetoglutarato e poi di
glutammato;
2) a partire dalla glutammina negli spazi extracellulari, con formazione, tramite glutammina
sintasi, di glutammato, che a sua volta è convertito in chetoglutarato.

È importante ricordare che questi amminoacidi (GABA, glutammato, aspartato, glicina, … ) sono
connessi dal punto di vista metabolico:
 dall’ aspartato si forma ossalacetato, dal quale nel ciclo di Krebs, con l’intervento di una
transaminasi, si forma glutammato, che con una deidrogenasi dà origine al GABA;
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 dal glutammato, tramite una transaminasi, si ricava la glicina.

La modulazione dei processi che coinvolgono questi aa (in cui il glutammato ha un ruolo principe)
è molto complessa.
A tutt’oggi non sono stati sintetizzati farmaci attivi selettivamente sul glutammato. Quelli di cui
disponiamo agiscono contro alcuni recettori del glutammato, ma non in maniera specifica.

La quantità di Glu nel SNC può variare a seconda dell’azione di alcuni trasportatori, che
permettono di mantenerne una concentrazione inferiori a 1µM nel citosol.
Si conoscono ben 5 sistemi di trasporto (o pompe trasportatrici) fra cui:
- EAAT1-3 che trasporta diversi aa eccitatori (glutammato e aspartato)
- GLT1 che è esclusivo per il glutammato
- Trasportatori per aa eccitatori
Tutti servono a far sì che la concentrazione di Glu nel citosol si mantenga inferiore a 1 µM.
Un aumento di concentrazione può innescare dei processi di eccitotossicità.
Esistono dei sistemi di trasporto in grado di favorire la captazione di molecole in eccesso
immagazzinandole in vescicole che possono contenere fino a 100 mM di Glu.
Anche in questo caso, i sistemi di pompa delle vescicole sono condizionati da scambiatori ionici,
ovvero scambiatori di potenziale di azione. Infatti piccole variazioni di pH possono provocare
liberazione di Glu per esocitosi e, di conseguenza, eccitotossicità da Glu.

Caratteristiche di un neurotrasmettitore:
- Enzimi di sintesi e metabolismo
- Accumulo in vescicole presinaptiche
- Rilascio sinaptico dopo stimolo elettrico o chimico
- Reuptake neuronale o non neuronale (gliale)
- Legame a specifici recettori pre- e post- sinaptici
- Risposte funzionali in conseguenza del legame
- Possibilità di interferire con farmaci (identificazione di agonisti e antagonisti usati solo in
ricerca o per farmaci)

Il Glu, essendo dotato di queste caratteristiche, è considerato un neurotrasmettitore.


-La Ricaptazione a livello neuronale e gliale avviene grazie a trasportatori specifici.
Inoltre la glia può anche trasformare il Glu in glutammina, la quale può essere rilasciata e
ritrasformata in Glu, in parte eliminato passando attraverso la barriera ematoencefalica per
limitare il rischio di tossicità.
-A seguito di una stimolazione dei recettori del Glu si verificano specifiche risposte funzionali .
-Esistono agonisti e antagonisti selettivi essenzialmente utilizzati solo a scopo di ricerca. Alcuni
farmaci utilizzati in varie patologie neurodegenerative (Alzheimer, Parkinson) hanno azione
antagonista a livello di alcuni siti recettoriali del Glu.
Il Glu è implicato in quasi tutti i circuiti, in particolare nelle vie:
o neuro cortico striatale
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o talamo corticale
o cortico spinale
o neuroni gangliari
o gangli cerebellari
o corna posteriori del midollo spinale, dove sono presenti grosse quantità di Glu che hanno
un ruolo importante sia nella via discendente che in quella ascendente del dolore.

Ruolo fisiopatologico del Glu:


-memoria
-apprendimento
-plasticità neuronale (ruolo primario)
-sinaptogenesi
-influenza a livello cardiovascolare
- patologie che causano degenerazione neuronale (epilessia, Alzheimer , iperalgesia, discinesia,
ansia, depressione, …)

Recettori
Sono distinti in:
 Ionotropi: NMDA e non NMDA (n - metil - di - aspartato).
 Metabotropi.

I recettori non NMDA sono: AMPA e KA (kainato).


Non moltissimi anni fa furono scoperti 8 recettori metabotropi , distinti in 3 gruppi a seconda del
segnale che trasducono:
1°gruppo = mGluR1 e mGluR5
2° “ = m2GluR2 e mGluR3
3° “ = mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8
Essi sono coinvolti nei processi di plasticità sinaptica, memoria e apprendimento.
I classici recettori ionotropi e metabotropi presentano un canale e diversi domini trans membrana
e comunicano con delle proteine G che vengono attivate.

Recettori Ionotropi
Sono dotati di un residuo N- terminale e 2 subunità, s1 e s2, che legano il Glu.
Inoltre presentano 4 domini transmembrana, di cui 3 passano interamente la membrana e uno
(M2) forma un’ansa in cui è presente il sito QR, il quale contiene glutammina o arginina
responsabili della permeabilità o meno al calcio. In particolare la glutammina determina l’apertura
del canale a ioni calcio.

Il recettore a riposo, formato da due subunità, viene attivato da una forte stimolazione e
immediatamente desensibilizzato, per cui rimane inutilizzabile, ovvero non è più sensibile a una
azione successiva di altre molecole.
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I recettori ionotropi del Glu sono codificati da un unico gene primordiale che viene clivato in
diversi frammenti che sintetizzano le varie subunità recettoriali:
- di Kainato
- di AMPA
- Glu RB (subunità maggiormente rappresentata nel SNC. Espone un residuo di glutammina che
determina l’impossibilità del passaggio del calcio attraverso questo recettore)
- di recettore NMDA (può essere composto da numerose subunità, ma quella sempre presente è
NR1, alla quale possono associarsi NR2g- d- c ecc …)

Quindi i recettori ionotropi del Glu sono:


 Ampa e kainato: permeabili al sodio e al potassio.
 Rec NMDA: maggiormente studiato e più complesso. Interviene nella maggior parte delle
patologie che coinvolgono il Glu. È permeabile a calcio e potassio.

 Ampa
Ha una cinetica di attivazione molto rapida (si apre e si chiude in maniera piuttosto veloce).

STRUTTURA: E’ posto a livello postsinaptico ed è impermeabile al calcio perché presenta


un’arginina in M2. La subunità più frequente è la GluRB1, tranne nelle cellule di glia di Bergmann
nel cervelletto che, non a caso, sono permeabili al calcio.
L’impermeabilità al calcio è vera fino a un certo punto, poiché in alcune condizioni patologiche il
canale dell’AMPA può diventare permeabile ad esso e contribuire ai fenomeni di eccitotossicità del
Glut.

AGONISTI DEL RECETTORE AMPA:


- Glutammato,
- AMPA (ma non esiste un agonista endogeno selettivo di questo recettore),
- Aspartato,
- Kainato,
- Quisqualato,
- Domoato.
_*[ampa e kainato vengono definiti recettori non NMDA perché entrambi possono essere
attivati o meno sia da Kainato che da AMPA, e quindi non sono selettivi]*_
Esiste un modulatore, l’aniracetam, che fa diminuire la velocità di desensibilizzazione di questo
recettore, usato come nootropo.
_*[ farmaci nootropi: utili nell’aumentare la performance del snc]*_

 Kainato
AGONISTI: glutammato, Ampa.

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-Sono recettori permeabili a sodio e a potassio e impermeabili al calcio.
-Presenti a livello presinaptico, per cui sono autorecettori che modulano il rilascio di Glu a livello
centrale.
-Il Domoato è un potente agonista, ma è tossico (è un veleno!) e determina importanti patologie
simili alla demenza.

 NMDA
STRUTTURA: E’ costituito dalla subunità NR1 e da almeno una delle altre. Tutte contengono un
sito di asparagina che permette il passaggio di calcio nella cellula.
Presenta un canale che si apre solo dopo depolarizzazione, quindi ha una cinetica di azione molto
lenta e particolare, dal momento che possiede diversi punti di attacco per vari farmaci e sostanze:
glutammato, glicina, magnesio , Zinco, poliammine …
È dotato, inoltre, di un sito redox capace di determinare un blocco allosterico dovuto a un legame
di protoni.
Il fatto che anche questo recettore può essere modulato da cambiamenti ionici all’interno della
cellula è molto importante, in quanto per l’attivazione non è sufficiente il glutammato, ma è
necessaria la presenza di un altro amminoacido che, paradossalmente, è di tipo inibitorio, ma in
questo caso ha una funzione eccitatoria: la glicina.
Si ritiene che la glicina sia costantemente presente nel SNC e che quindi il canale sia sempre
pronto nel momento in cui giunga il segnale del Glu, incapace da solo di aprire il canale per la
presenza di un blocco del magnesio, che viene liberato quando sopraggiunge una
depolarizzazione, conseguenza di una forte attivazione del recettore AMPA. Infatti l’entrata del
sodio porta depolarizzazione e sblocco del magnesio, per cui il recettore è libero di aprirsi.
Si tratta, dunque, di un recettore piuttosto caratteristico, attivato solo in determinate condizioni
(presenza di glicina e glutammato, depolarizzazione forzata).

Oltre al sito del Glu, che è anche quello della glicina, vi sono altri siti modulatori per :
-un bloccante del canale
-una fenciclidina
-le poliammine (che hanno azione agonista- antagonista a seconda della quantità).

AGONISTI DEL RECETTORE NMDA:


- Competitivi: sono molecole utilizzate nella ricerca.
- Non competitivi (competono su siti diversi da quello del glutammato):
.Glicina
.D-cicloserina
.Poliammine: spermina e spermidina.

Che la glicina sia un cofattore, e quindi un coagonista necessario per l’attivazione del recettore, è
documentato da un esperimento di Watkins del 1988, con il quale si è dimostrato che NMDA e
glicina, se agiscono separatamente, non sono in grado di aprire il recettore. Al contrario,
coadiuvando si ottiene l’effetto.
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Il Glu da solo ha una leggera azione. Il motivo per cui con la glicina ha un’efficacia maggiore sta nel
fatto che, mentre NMDA è un agonista selettivo (agisce solo sul recettore NMDA), il Glu agisce
anche su altri recettori. Per cui la risposta di Glu e glicina sarà maggiore per attivazione di un
numero più alto di recettori. Inoltre sarà maggiore su recettori NMDA per sblocco del magnesio a
seguito di depolarizzazione.
Sugli altri recettori (AMPA e Kainato) la glicina non ha alcun effetto.

Agonisti non competitivi possono agire sul sito di:


 glicina
 poliammine: derivano dal ciclo dell’urea (ornitina formazione di putrescina
formazione di spermina spermidina).
Sono meglio definiti modulatori del recettore (non agonisti o antagonisti), in quanto:
- legata al recettore del Glu, la glicina induce l’entrata del calcio;
- la presenza di poliammine porta ad un’aumentata apertura del canale per attivazione
maggiore. Ma, nel momento in cui c’è una quantità superiore di spermidina, essa provoca sul
sito del magnesio o della fenciclidina il blocco del canale. Quindi è un modulatore, in quanto
funge da agonista o antagonista a seconda delle concentrazioni.

MOLECOLE COMPETITIVE DEL SITO DEL GLUT: LAP5, RCPP..


MOLECOLE NON COMPETITIVE: agiscono su siti che determinano una maggiore attivazione del
canale:
-sito del magnesio  - mementina (usata nel Parkinson),
- fenciclidina (polvere di stelle: droga che determina allucinazione
ed eccitazione del SNC),
- Ketamina (anestetico)
[induce neuro-lepto-analgesia : il soggetto è cosciente ma in
analgesia (non prova dolore). Il Glu ha un’azione importante
nel condurre lo stimolo del dolore dalla periferia al centro],
- MK-801 (è un farmaco la cui azione è talmente potente da determinare
effetti tossici a livello centrale, per cui è usato solo in laboratorio).

-sito delle poliammine  ifenprodil (unico farmaco che agisce a livello del sito delle poliammine
come antagonista);

-sito della glicina.

Recettori Metabotropi
Anche questi derivano da un unico gene primordiale clivato, responsabile ulteriormente della
formazione del recettore GABA B (metabotropo del GABA).
Sono divisi in 3 gruppi:
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1°gruppo = mGluR1 e mGluR5  attivano la fospolipasi C attraverso una Gq ,che è stimolatoria
2 ° “ = m2GluR2 e mGluR3
3° “ = mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8
Il secondo e il terzo gruppo hanno un’azione inibitoria.

Questi recettori sono formati da un sito N- terminale, con una regione ricca di cisteine che lega il
Glu, e da 7 subunità trans membrana, a loro volta connesse a una proteina G che induce
attivazione attraverso la fosfolipasi C o l’adenilato ciclasi.

RECETTORE mGluR4: ha struttura differente a seconda della regione in cui si trova:


-Nel cervello, ove il glutammato è poco rappresentato, per favorirne la captazione, presenta un
lungo dominio N- terminale.
-Sulla lingua (responsabile del sapore né dolce né salato, per esempio del dado da brodo, ma
“”saporito””) ha un sito N- terminale breve, poiché le quantità di Glu assunte son alte.

Gli mGluR1 e R5 sono postsinaptici


Gli mGluR4, R6, R8 e R7 sono presinaptici

Gli mGluR5 si trovano anche a livello dell’astrocita


Gli mGluR2 si trovano a livello dell’assone.
Gli mGluR2 e i presinaptici hanno un ruolo modulatorio in presenza di grosse quantità di Glu.

Questi recettori sono tenuti insieme da proteine che hanno una funzione di sostegno e che ne
regolano il numero, si rendono cioè responsabili della plasticità sinaptica.
In particolare:
-le proteine associate al Glu sono le homer,
-le proteine associate ad AMPA sono le clip,
-le proteine associate all’NMDA sono le pst56.
Queste molecole comunicano fra di loro e determinano l’espressione sulla membrana dei recettori
che in un dato momento sono necessari per l’attività glutammatergica.

Long Term Potentiation (LTP)


Il ruolo del Glu, specialmente per quanto riguarda sia l’eccitabilità che l’apprendimento, è dovuto
al fenomeno LTP, che rappresenta un potenziamento duraturo in seguito a una stimolazione ad
alta frequenza, capace di determinare un’aumentata efficienza della sinapsi.
Normalmente, in seguito a stimolazione glutammatergica, vengono attivati i recettori non NMDA,
mentre gli NMDA presentano il blocco del magnesio. In seguito a scarica di Glu, si verifica lo
sblocco del magnesio e quindi entrata di calcio.
Accade che una depolarizzazione prolungata determina una eccitazione, in quanto la forte entrata
di calcio causa attivazione di protein chinasi. Queste inducono fosforilazione dei canali AMPA, i
quali rimangono aperti.

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Viene stimolata anche la formazione di NO, che è un messaggero retrogrado che fuoriesce dalla
cellula e attiva ulteriormente il Glu.
Quindi vi è un’attivazione continua alla quale partecipano anche i recettori metabotropi.
Normalmente l’attivazione porta a sblocco del magnesio e a una breve depolarizzazione a seguito
dell’attivazione di AMPA.
Dopo uno stimolo tetanico,invece, i recettori AMPA rimangono depolarizzati, quindi, negli stimoli
successivi, anche in seguito a una depolarizzazione breve, avremo un aumento della trasmissione.
Vuol dire che vi è stato un cambiamento, reso possibile dalla plasticità sinaptica: il neurone
ricorda che in seguito a una data stimolazione deve agire in un certo modo. Probabilmente questo
fenomeno sta anche alla base della memoria.
Pertanto è espresso un numero maggiore di recettori AMPA, in conseguenza all’attivazione delle
proteine clip, stimolate a fornire più recettori.
Tutto ciò definisce un cambiamento nell’assetto della sinapsi e, secondariamente, nel messaggio.

Oltre alle molecole che fanno da impalcature e veicolano alcune informazioni, in seguito a
stimolazione vengono attivate nel neurone proteine come BDNF e ERK, fattori di trascrizione, che
comportano l’aumento della produzione dei recettori presenti a livello postsinaptico.

1) Un esperimento ha dimostrato che, in seguito a stimolazione con APV, antagonista del


recettore del Glu, lo stimolo tetanico è abolito. Inoltre lo stimolo iniziale persiste ma non si
conserva l’ampiezza dei post potenziali successivi (normalmente l’ampiezza dei post potenziali
precoci rimane costante intorno ai 150 mV per tutto il tempo).
2) Un lavoro del 1993 ha ipotizzato che nell’ LTP, successivamente a una stimolazione
particolarmente intensa, in seguito a esocitosi vi è un aumento di modulatori sulla membrana
plasmatica, che aumentano l’azione dei recettori.
L’aumento del numero dei recettori, il cambiamento della forma e della conformazione degli
stessi e quindi un aumento dello stimolo glutammatergico sono tutti fenomeni realizzabili grazie
alla plasticità sinaptica.
3) In un esperimento riportato su “Nature”nel 2003 è stato dimostrato che in seguito a
stimolazione glutammatergica si verifica un aumento dei bottoni sinaptici e delle ramificazioni
neuronali .

Danni da aumento di Glu nel SNC


ECCITOTOSSICITA’: aumento della concentrazioni di Glu che porta a stimolazione sostenuta dei
suoi recettori e provoca morte neuronale.
Questi fenomeni sono probabilmente dovuti o a un eccesso di interazione o (soprattutto) a
inefficienze dei sistemi di trasporto. Oggi la ricerca, per ovviare a tali inconvenienti, è orientata a
sintetizzare farmaci o sostanze che possano bloccare i sistemi di trasporto; solo in questo modo si
potrebbe ridurre la quantità di Glu nel SNC.

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Un sistema consiste nello sfruttare il meccanismo della pompa Na/K-ATP dipendente, impedendo
l’entrata di K, bloccando la pompa e arrestando la fuoriuscita di Glu, che quindi si accumula nel
citoplasma e non determina eccitotossicità.
Il recettore maggiormente coinvolto è l’ NMDA, principale veicolo di eccitotossicità in quanto
questa è dipendente dalla concentrazione di calcio che può portare, in seguito a cambiamenti
morfologici e funzionali del recettore, ad attivazione di enzimi responsabili di morte cellulare
(caspasi, xantina ossidasi … ).

FENOMENI CHE DETERMINANO AUMENTO DI Glu E DIFESE DEL NEURONE


Tutte le vie che coinvolgono i trasportatori e le pompe del Glu portano ad aumento del calcio
intracellulare  aumentata attività dei mitocondri  aumentata richiesta di ATP  blocco delle
pompe di estrusione e attivazione di quelle da inclusione; per cui il Glu avrà un’azione maggiore e
determinerà neurotossicità e morte cellulare.
Inoltre in tutti i neuroni il recettore AMPA diviene permeabile al calcio, probabilmente per
cambiamento conformazionale (ma la motivazione non è ancora del tutto nota) e quindi
contribuisce a creare una situazione di eccitotossicità.

L’ischemia può portare a rilascio di Glu sia in modo diretto (attraverso l’attivazione dei recettori
NMDA), sia in modo indiretto (tramite i recettori non NMDA) per aumento del sodio intracellulare.
Questo comporta un danno a livello del SNC per cui le cellule coinvolte sono stimolate a produrre
e secernere ulteriormente Glu amplificando, di conseguenza, i fenomeni di citolisi.

Paradossalmente lo stesso Glu, attraverso un recettore del primo gruppo (mGlu5), induce
apoptosi.
L’apoptosi è un fenomeno “fisiologico”, non tossico (tranne in alcuni casi).
Il Glu distrugge (non per necrosi) quelle cellule già danneggiate che potrebbero liberare altro Glu.
Ciò rappresenta una forma di difesa. Il blocco di questo recettore può portare a perdite di
memoria, parkinsonismo, neurodegenerazione, atassia, catatonia …

Esistono molecole attive su questi recettori, come:


- Metaboliti del triptofano (acido chinolinico) o della DOPA (dopa-chinone, idrossi-dopa) che
portano ad aumento di Glu, per cui si possono verificare fenomeni tossici.
-Acido domoico (agonista dei recettori KA) che nel 1987 causò un’intossicazione da cozze. Esso
porta a degenerazione le cellule piramidali nell’Ippocampo.
-La BMAA (β-metil–ammino-anilina), presente in alcune palme dell’isola di Guam, porta a SLA o
demenza.
-BOAA , amminoacido presente nelle cicerchie (legumi), determina un neurorachitismo che porta a
paralisi spastica, degenerazione cerebrale e morte.
-Altra intossicazione è quella definita “sindrome del ristorante cinese”, dove si usa molto dado
(ricco di Glu), per cui si può avere una reazione al Glu in soggetti abbastanza sensibili che possono
andare incontro a degenerazione, paralisi spastica e sindromi Parkinson -simili.

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MOLECOLE ATTIVE
Purtroppo la ricerca non è riuscita ancora ad identificare molecole che possano essere attive
specificamente su questi recettori. Oggi sono usati farmaci come:
- Lubeluzolo: impiegato per esempio nella SLA e nell’ictus (aveva raggiunto la fase 2 di
sperimentazione ma forse è stato bloccato), riduce la liberazione del Glu, quindi agisce sui
trasportatori.
- Ketamina: usata in anestesia generale (neuroleptoanestetico)
- Eliprodil: antagonista del sito delle poliammine
- Amantadina e Memantina: bloccano il canale. Sono molecole a bassa affinità usate la
prima nel Parkinson, la seconda nell’Alzheimer. Determinano un rallentamento della
progressione della malattia, non la guarigione. Vengono somministrate sempre in
associazione.

Nell’ictus possono essere usati inibitori di Glu come:


- Lamotrigina: inibisce il rilascio di Glu non direttamente, ma agendo sui canali del sodio e
del calcio voltaggio dipendenti.
- Agonisti del sito della glicina (in sperimentazione).
- Memantina: possiede bassa affinità per i recettori NMDA ma blocca anche il recettore
della serotonina. Usata anche nell’Alzheimer.
- Amantadina.

EPILESSIA
I farmaci che hanno una valenza maggiore per la patologia epilettica sono quelli che agiscono sulla
neurotrasmissione eccitatoria. Nell’epilessia è necessario mantenere in equilibrio eccitazione e
inibizione, per cui si usano farmaci che vanno ad aumentare il tono GABAergico e farmaci che
agiscono sulla neurotrasmissione eccitatoria bloccandola.

FARMACI CHE INTERFERISCONO CON LA TRASMISSIONE GLUTAMMATERGICA:


-Lamotrigina (agisce indirettamente sul rilascio del Glu attraverso il blocco del canali del calcio
voltaggio dipendenti)
-Felbamato (agisce sul sito della glicina del recettore NMDA del Glut)
-Topiramato (agisce sul recettore AMPA).
Topiramato e Felbamato sono antagonisti di amminoacidi eccitatori.

Anche farmaci d’abuso possono agire sulla trasmissione glutammatergica, per esempio:
 Fenciclidina: antagonista dei recettori NMDA , nato come anestetico ma considerato
farmaco d’abuso in quanto crea dissociazione: causa perdita di equilibrio a basse dosi,
allucinazioni e alterazioni dell’umore ad alte dosi;
 Ketamina: molto simile alla Fenilciclidina in quanto agisce sullo stesso sito posto nel
canale. È utilizzata ancora oggi come anestetico generale per via endovenosa, dissociativo,
in quanto mantiene “cosciente” il paziente ma in uno stato di analgesia.

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Si è osservato che entrambi questi farmaci determinano a lungo andare sintomi schizofrenici. Ciò
ha prontamente suscitato il sospetto di un’associazione schizofrenia/glutammato. Una ricerca ha
evidenziato come l’ipofunzione del recettore NMDA è un fenomeno chiave nel determinismo
fisiopatologico della schizofrenia.

Nella sclerosi laterale amiotrofica si sono dimostrati alti livelli di Glu, probabilmente in
conseguenza a un deficit della ricaptazione, specialmente a livello spinale. Attualmente si tentano
terapie basate sull’utilizzo di inibitori del glutammato come riluzolo e lubeluzolo.

In seguito ad un dolore cronico dovuto ad un danno di un nervo, si riscontra sovraeccitazione del


recettore NMDA ,che porta ad un aumento del calcio intracellulare e dell’intensità degli oppioidi
endogeni; quindi si verificano non solo dolore neuropatico ma anche morte neuronale. Questo
dimostra che l’NMDA e il glutammato stesso possono essere paradossalmente anche antidolorifici,
oltre che algici.

Per le patologie neurodegenerative e psichiatriche sono in corso studi che riguardano i recettori
metabotropi (in particolare i recettori del secondo e terzo gruppo, che sono modulatori):
un’attivazione o un blocco totale della trasmissione può portare, in entrambi i casi, ad alterazioni
patologiche. Agendo farmacologicamente su alcuni recettori si potrebbe intervenire sulla
modulazione del sistema.
Altri studi, invece, sono dedicati al polimorfismo dei trasportatori, diversi a seconda della
localizzazione a livello cellulare.

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