Appunti di farmacologia.

Farmacologia medica. La farmacodinamica e la tossicologia riguardano ci che il farmaco fa all'organismo. La farmacocinetica riguarda ci che succede al farmaco, quello che l'organismo fa al farmaco. Metodi di studio dei recettori. Legame irreversibile: contrae legame, poi si stacca e continua cos finch non viene eliminato. La morfina forma un legame reversibile (danza sui recettori); se si d il naloxone si riesce a contrastare l'effetto perch ha maggior affinit. Ci sono farmaci che creano legami irreversibili, ad esempio la fenossibenzamina ( un bloccante irreversibile dei recettori 1 e 2 il paziente sveniva, per rimediare ad eventuali dosi eccessive si usava l'adrenalina, che agisce sui recettori e , agendo sui recettori il polso diventa ancora pi frequente e si rischia un'aritmia). La resistenza innata, non acquisita. I gas nervini hanno azione irreversibile, sono anticolinesterasici. L'acetilcolina bloccata da miorilassanti e miolitici; l'atropina blocca il recettore per l'acetilcolina sul muscolo liscio ma non sulla placca neuromuscolare. Antagonismo. Il curaro un antagonista competitivo che impedisce la contrazione, ma privo di attivit intrinseca; la succinilcolina ha lo stesso effetto dell'acetilcolina, un antagonista del curaro con attivit intrinseca, perch depolarizza il muscolo stimolando i recettori nicotinici. Il propranololo un -bloccante dei recettori 1 e 2; idem il pindololo, che un antagonista competitivo dell'adrenalina dotato di attivit intrinseca; entrambi danno bradicardia, ma il pindololo con minore intensit.

Esempi di recettori.
Recettori nicotinici (agonista: nicotina; antagonista: tubocurarina): si trovano a livello di placca neuromuscolare e nei gangli simpatici; la nicotina un alcaloide. Recettori muscarinici (agonista betanecolo; antagonista: atropina); i recettori M1 si trovano nel cervello e nello stomaco; i recettori M2 si trovano nel cuore; i recettori M3 si trovano in tanti altri posti; l'atropina blocca tutti i recettori, aspecifico; la pilocarpina li stimola; l'ipratropio bromuro e loxitropio bromuro hanno affinit per i recettori muscarinici delle vie respiratorie (struttura ammonica quaternaria; l'azoto quaternario non viene assorbito per via orale, va inalato). Recettori nicotinici (agonista: acetilcolina; antagonista: neostigmina); la fisiostigmina ha un effetto di breve durata; la piridostigmina un importante farmaco anti-miastenico; l'edrofonio ha un'azione di brevissima durata e per questo utile per uso diagnostico (un eccesso di acetilcolina ha lo stesso effetto di un deficit della stessa; ledrofonio provoca un brevissimo peggioramento); i miastenici prendono anche l'atropina per gli effetti collaterali degli anticolinesterasici. L'acetilcolina pu essere utile in caso di blocco intestinale, ritenzione urinaria acuta senza ostruzione, ileo paralitico. Gli anticolinesterasici ad azione irreversibile sono molto liposolubili e volatili, si usano come antiparassitari negli animali. Contro un eccesso di acetilcolina si usa l'atropina e un antagonista 1

irreversibile: lossima (mina, pam); gli anticolinesterasici irreversibili fosforilano l'enzima che si denatura. Recettore 1 adrenergico (agonista: metossamina; antagonista: doxazosina); la noradrenalina il vasocostrittore pi potente fra le catecolamine naturali e innalza la pressione; i recettori responsabili della vasocostrizione sono gli 1; l'adrenalina ha anche effetti sulla frequenza cardiaca, poich agisce anche sui recettori . La metossamina un farmaco di sintesi; la doxazosina un farmaco capace di bloccare i recettori 1. Recettore 2 adrenergico (agonista: clonidina; antagonista: yohimbina); la clonidina agisce sui recettori presinaptici, dando una falsa informazione al simpatico che riduce la liberazione di noradrenalina. A livello delle terminazioni simpatiche abbiamo recettori presinaptici 2 e postsinaptici 1. La yohimbina di origine naturale. Recettore 1-2 adrenergico (agonista: dobutamina; antagonista: propranololo); i recettori 1 si trovano nel cuore, i 2 sulla muscolatura liscia vasale; a livello del cuore stimolano tramite aumento del calcio e del cAMP, mentre a livello polmonare hanno un effetto rilasciante sulla muscolatura liscia. La dobutamina viene usata in caso di shock cardiogeno, perch sostiene il circolo. Recettore 1 adrenergico (agonista: catecolamine; antagonista: metoprololo); si osservato che, allungando la catena etilamminica, comparivano nuove propriet: uno dei derivati, lisopropilnoradrenalina, un potentissimo stimolante del cuore e della muscolatura liscia bronchiale (si usa per la cura dell'asma e per la stimolazione del cuore in caso di blocco atrioventricolare completo come nella sindrome di Morgagni, dove si ha perdita di conoscenza in caso di sforzo); lisopropilnoradrenalina doveva essere inalata, ma poteva provocare tachicardia a causa del getto continuo che non permetteva un dosaggio preciso; modificandone la struttura si visto che si poteva renderlo pi selettivo. Il propranololo un -bloccante, ma in pazienti asmatici pu provocare una crisi asmatica; il metoprololo agisce solo sul cuore. 2-stimolanti: il salbutamolo pu essere dato anche per via orale ( resistente agli enzimi anti-MAO). Recettori dopaminergici (agonista: bromocriptina; antagonista: cloropromazina); le dopamine sono mediatori del sistema nervoso centrale e di zone periferiche (vasi splancnici, reni). La bromocriptina un alcaloide di semisintesi, ottenuto dagli alcaloidi della segale cornuta. La stimolazione dopaminergica inibisce la secrezione di dopamina (utile in caso di prolattinomi). Recettori della serotonina 5HT (agonista: sumatriptan; antagonista: granisetron); il sumatriptan usato nella cura dell'emicrania; il granisetron agisce a livello dello stomaco, con effetto antiemetico (usato nelle terapie antineoplastiche). Recettore dellistamina (agonista): H1 (antagonista: cetirizina ), H2 (antagonista: ranitidina); l'istamina importante per la secrezione acida dello stomaco. Recettori della morfina (agonista) (antagonista: naloxone); la morfina di origine naturale, deriva dall'oppio, che contiene molti alcaloidi.

Classificazione dei recettori.

Recettori canale. Lasciano passare solo atomi; delimitano spazi; si trovano nelle cellule con attivit elettrica; ricevono stimoli fisici e chimici. Ne fanno parte i recettori nicotinici, GABAergici, glutammatergici. Recettori nicotinici: recettori dell'acetilcolina, Na+, flusso interno, depolarizzazione. Recettori GABAergici A: GABA, Cl-, flusso interno, iperpolarizzazione. Recettori GABAergici B: GABA, K+, esterno, iperpolarizzazione. Recettori glutammatergici: glutammato, Na+ e Ca2+, interno, depolarizzazione e plasticit. Recettori canale chemiosensibili. Basta che vari una sottounit e varia anche il tipo di recettore. Il recettore nicotinico a livello di placca neuromuscolare diverso da quello a livello dei gangli e del sistema nervoso centrale. Principali miorilassanti. Farmaci: atracurio, cisatracurio, mivacurio, pancuronio, rocuronio, vecuronio (blocco competitivo); fisiostigmina, neostigmina, piridostigmina (antagonisti); succinilcolina (blocco depolarizzante). Lacetilcolina viene idrolizzata ad opera delle colinesterasi, che la trasformano in acido acetico e colina; quest'ultima viene ricaptata nella fibra nervosa ed utilizzata per sintetizzare altra acetilcolina. Se si bloccano le colinesterasi, l'acetilcolina si accumula nello spazio sinaptico, provocando cos una stimolazione enorme dei vari recettori. Alcuni farmaci sono in grado di bloccare l'acetilcolina agendo sui recettori (tubocurarina). Il curaro paralizza prima i muscoli pi piccoli, poi coinvolge tutti i muscoli (dopo l'esperimento, il coniglio pu essere mangiato perch il curaro non passa attraverso l'intestino); i farmaci antagonisti del curaro possiedono attivit intrinseca, sono antagonisti competitivi. Se l'acetilcolina viene somministrata per via endovenosa, il cuore si ferma e si ha una caduta pressoria; se si vuole rimuovere l'effetto di sostanze quali latracurio, bisogna usare farmaci con azione anticolinesterasica, che aumentano l'acetilcolina nei tessuti (possono essere usati per un risveglio improvviso dall'anestesia). Per l'anestesia o contro le convulsioni si usano curari. La succinilcolina ha gli stessi effetti del curaro, pi resistente alle colinesterasi e produce una depolarizzazione persistente del recettore provocando incapacit di movimento. L'antidoto per la succinilcolina la ciclodestrina, che la capta e inattiva; l'azione della succinilcolina solitamente di breve durata, ma pu durare pi di un'ora in pazienti con pseudocolinesterasi anomale o carenza dell'enzima (pi frequente nelle donne). La neostigmina e la piridostigmina vengono usate soprattutto per la cura della miastenia gravis ( una malattia che provoca esauribilit muscolare, pu arrivare a bloccare la respirazione; legata ad una carenza di trasmissione a livello di placca neuromuscolare); gli anticolinesterasici aumentano la quantit di acetilcolina a livello di placca neuromuscolare, migliorando la trasmissione; dato che l'acetilcolina ha effetto anche sui recettori muscarinici, i farmaci anticolinesterasici hanno effetti collaterali quali diarrea, dolori addominali, difficolt respiratoria, aumento delle secrezioni, disturbi visivi, problemi cardiaci; per ridurre questi effetti collaterali si usa l'atropina. Quando si ha un paziente miastenico in apparente peggioramento e non si sa se iperdosato o ipodosato, per scoprire la causa si pu usare una dose di edrofonio, un anticolinesterasico con azione molto breve (la crisi miastenica dovuta a un difetto della cura, quella colinergica a un eccesso di acetilcolina). Gli anticolinesterasici possono essere impiegati anche per stimolare l'intestino (ileo paralitico) e la vescica dopo un intervento chirurgico, ma difficile calibrare la dose, possono provocare dolore e rottura dei punti. Gli anticolinesterasici ad azione irreversibile non si usano pi per la terapia umana (antiparassitari, aggressivi bellici; in caso di incidente, il soggetto deve lavarsi, gli operatori sanitari non devono 3

toccarlo perch sono sostanze volatili e liposolubili, vanno somministrate ossime che defosforilano le colinesterasi fino a denaturarle, mantenendo l'attivit dell'enzima). Esempi di tossine (recettori nicotinici). bungatotossina: provoca paralisi tramite blocco del recettore (antagonismo). -bungarotossina: provoca paralisi tramite il blocco dellesocitosi di acetilcolina (idem per la tossina botulinica). Recettori per gli aminoacidi eccitatori. Glutammato e aspartato. Midollo spinale (corno dorsale), corteccia, mesencefalo. L'acido glutammico deriva dal glucosio e viene immagazzinato in vescicole; i due principali tipi di recettori sono gli AMPA e gli NMDA. AMPA: potenziale d'azione, trasmissione di impulsi. NMDA: plasticit (riparazione cellulare), effetti neurotossici. Un eccesso di glutammato comporta un eccesso di calcio che porta ad un eccessivo consumo di energia da parte dei mitocondri. In caso di ictus, l'eccesso di glutammato provoca un danno ai tessuti circostanti il danno iniziale. La stessa via produce acido glutammico e GABA, che hanno effetti opposti. Fisiopatologia dei recettori degli aminoacidi eccitatori. Trofismo, plasticit, dolore cronico, apprendimento, memoria, neurotossicit. Correlazioni fisiopatologiche dei recettori canale. Infarto, ictus, Parkinson, depressione, epilessia, dolore neuropatico. Farmaci capaci di interagire con il sistema glutammatergico. Inibitori della liberazione di glutammato: fenitoina, carbamazepina, lamotrigina. Promotori del rilascio di glutammato: antipsicotici atipici. Blocco del recettore: amantadina (Parkinson), destrometorfano (depressore della tosse), fenciclidina (usata per anestetizzare gli animali, pu dare allucinazioni, simile alla ketamina), ketamina, protossido di azoto, topiramato (antiepilettico), memantina (anti-Alzheimer). Blocco del recettore e della liberazione di glutammato: riluzolo (usato per la cura della sclerosi laterale amiotrofica). Recettori canale. Aminoacidi inibitori: acido gamma-amino butirrico (GABA). Le benzodiazepine stimolano i recettori GABAergici nel bambino, provocando ipersecrezione tracheobronchiale. Il GABA smorza l'eccitabilit, coordinando le risposte motorie e le funzioni autonome. Sottotipi di recettori: - GABA a: conduttanza del Cl- (anomalo nella fibrosi cistica ); agonista: muscimolo; antagonista: bicucullina (alcaloide); attivazione allosterica (dibenzazepine, barbiturici); presenta un sito specifico per il GABA e vari siti per le sostanze che lo potenziano; peptidi endogeni (la GABA modulina blocca il canale, viene rimossa dal GABA). - GABA b: conduttanza del K+ e del Ca2+; agonista: baclofene; antagonista: faclofene; accoppiato a proteine G.; inibizione delladenilato-ciclasi; diminuisce la conduttanza del Ca2+ (inibizione dell'esocitosi dei neurotrasmettitori); aumento della conduttanza del K+ (iperpolarizzazione e inibizione presinaptica). Il baclofene riduce l'ipertono muscolare nei pazienti con l'ernia del disco. 4

Il glucosio, attraverso il ciclo di Krebs, viene trasformato in acido glutammico e poi in GABA. Il GABA viene inattivato dalle GABA transaminasi. Il GABA ha azione anticonvulsivante. Il vigabatrin, un anticonvulsivante, inibisce le GABA transaminasi; anche le benzodiazepine sono anticonvulsivanti, agiscono sul recettore postsinaptico. Sistema glutammatergico e GABAergico. Le crisi epilettiche hanno varie tipologie: c' quella tonica/clonica/grande male in cui il paziente, colto improvvisamente, cade a terra e la muscolatura degli arti contratta (in flessione gli arti superiori, in estensione quelli inferiori), la muscolatura del voto contratta, non respira, ma dura pochissimo, dopo possono esserci episodi alternati di rilasciamento e contrazione, perdita di conoscenza, pu mordersi la lingua; le crisi si possono ripetere una dopo l'altra; i movimenti sono espressione del sistema eccitatorio e dellinibitorio (alla fine prevale l'inibitorio). Il sistema GABAergico di smorzamento/inibizione. Il valproato un acido alproico (presente in alcune piante) con propriet sedative, un antiepilettico con ampio spettro d'azione, determina un aumento del GABA (a dosi molto elevate inibisce le GABA transaminasi). Il GABA somministrato non efficace perch non passa la barriera ematoencefalica, necessario modificare la formula di struttura per renderlo liposolubile (anche se si potrebbe iniettare direttamente nel cervello, come quando, in caso di ventricolite, si inietta l'antibiotico). La gabapentina in grado di entrare nel cervello, ma ha un'azione diversa rispetto al GABA; dato che passa grazie ad un meccanismo di trasporto, si pu avere saturazione del trasportatore; stato un insuccesso come antiepilettico, ma viene usato per il dolore neuropatico (fibromialgia, neuropatia diabetica). Il vigabatrin un inibitore delle GABA-transaminasi, che aumenta il contenuto di GABA nel cervello; un inibitore suicida, che blocca in maniera irreversibile le GABA transaminasi; quest'ultime, infatti, si legano al vigabatrin, che si inattiva e blocca l'enzima; il suo effetto persiste fintantoch si riforma nuova GABA transaminasi (i farmaci con un meccanismo irreversibile non hanno una relazione tra effetto e durata nel tempo). La ricaptazione del GABA avviene ad opera di GAT (GABA transporter), viene captato dai neuroni e dalla glia. La tiagabina una sostanza di sintesi che inibisce il trasporto e la captazione. Recettori GABAergici. Agonisti e antagonisti. -carboline, flumazenil, bicucullina, picrotossina bloccano il canale. Il flumazenil si fissa sul recettore delle benzodiazepine; rende i recettori GABAergici non operativi prende il sopravvento il sistema eccitatorio (possibili crisi di ansia, nervosismo, crisi convulsive). In campo pediatrico, le benzodiazepine hanno effetto paradosso; il bambino intossicato da benzodiazepine pu essere risvegliato somministrando flumazenil. Le -carboline sono in grado di dare ansia. La picrotossina pu provocare fenomeni eccitatori di tipo convulsivo. La bicucullina un antagonista del recettore. Agonisti: benzodiazepine, muscimolo, etanolo, barbiturici. Le benzodiazepine possono essere fatali se unite all'alcol, perch agiscono su siti diversi che concorrono allo stesso scopo; il ?fluritrozipan? non pi prescrivibile liberamente perch d luogo a sensazioni simili all'eroina. Il pericolo maggiore delle benzodiazepine l'arresto respiratorio. Sinergismo: due o pi sostanze agiscono insieme per arrivare allo stesso scopo, il risultato pu essere una somma degli effetti o molto pi potente (antibiotico -lattamico con aminoglicosidico). 5

Aminoacidi inibitori (glicina). Hanno un recettore simile al GABA a, sono importanti a livello del midollo spinale e del tronco encefalico, aumentano la conduttanza del Cl- e smorzano l'eccitabilit; un loro antagonista la stricnina, che provoca fortissime contrazioni tetaniche, provocando il blocco della muscolatura respiratoria; la tossina tetanica inibisce la liberazione di glicina dagli interneuroni.

Recettori canale voltaggio sensibili (alla stimolazione elettrica).

Sono tipici dei tessuti eccitabili e delle cellule secernenti. Canale voltaggio sensibili del Na+. 6

Farmaci attivi: anestetici locali, antiaritmici di classe prima (mexiletina, propafenone, chinidinosimili), lidocaina, anticonvulsivanti (PTH fenitoina, CBZ carbamazepina, OXC oxcarbamazepina, FB, LTG lamotrigina, TP topiramato, ZS zonisamide), veleni (batracotossina, DDT, piretrine, veratridina, che ne prevengono l'attivazione; tetrodotossina, saxitossina, che li bloccano). La chinidina riduce la conducibilit, modifica il periodo refrattario (a differenza della lidocaina e della fenitoina). Il piretro viene usato contro parassiti e zanzare (ad alte concentrazioni pu dare mal di testa e convulsioni). Gli anestetici locali entrano in diretto contatto con le vie nervose, essendo liposolubili possono passare attraverso la guaina mielinica (entrano prima nelle fibre poco mielinizzate, che raccolgono la sensibilit dolorifica); necessaria una certa latenza; gli anestetici sono delle basi: dove si iniettano il pH leggermente alcalino e tendono quindi ad essere indissociati, mentre all'interno della fibra il pH pi acido e possono quindi dissociarsi, bloccando il canale che non pi capace di farli uscire dalla fibra. Gli anestetici locali sono pi efficaci dove il ricambio pi rapido, dove avvengono fenomeni di eccitazione, bloccano determinate zone (i tessuti lesi sono molto eccitati). Canali del K+. Farmaci attivi: antidiabetici orali (sulfaniluree e meglitinidi; agiscono sul pancreas), che li bloccano; antiaritmici di classe terza (amiodarone, sotalolo; cuore), che li bloccano; diazossido e minoxidile (vasi), che li aprono. Le sulfaniluree e i meglitinidi vengono usati per il diabete, perch bloccando i canali del potassio provocano l'apertura di quelli del calcio esocitosi dell'insulina (diabete di tipo secondo, rischio di esaurimento). Farmaci che provocano l'apertura dei canali: diazossido e minoxidile, che impediscono l'ingresso di calcio viene meno la contrazione della muscolatura liscia, solo vasodilatatori; il diazossido viene usato per crisi ipertensive (encefalopatia ipertensiva) e viene somministrato per via endovenosa; viene utilizzato anche nella cura degli insulinomi o in situazioni in cui necessario aumentare la glicemia, perch inibisce la secrezione di insulina; il minoxidile, a causa dei suoi effetti collaterali, stato usato per la cura delle calvizie. Molti farmaci hanno come effetto collaterale il blocco dei canali del potassio morte improvvisa (antistaminici, psicofarmaci, fluorochinoloni). In alcune persone possono esserci anche anomalie congenite dei canali del potassio. Le sulfaniluree bloccano i canali, impediscono l'uscita del potassio e provocano cos una depolarizzazione della membrana e l'ingresso di calcio, che comporta lesocitosi; il blocco dei canali del potassio pu provocare una diminuzione della velocit di trasmissione dell'impulso, allargando cos il complesso QRS e allungando QT (aritmie, torsione di punta fibrillazione ). La tioridazina un antipsicotico e pu provocare morte improvvisa; idem per la ?terpezina?.

Miolitico: farmaco capace di ridurre di tono della muscolatura liscia (anticolinergico). Miorilassante: capace di ridurre il tono della muscolatura scheletrica.

La papaverina un alcaloide ad azione miolitica, che veniva usato in casi di trombosi arteriosa (provocava il rilasciamento necessario per la creazione di circoli collaterali), si iniettava dentro l'arteria. Il cAMP provoca il rilasciamento della muscolatura liscia, ma scompare rapidamente dal circolo sia somministrato per via orale sia per via endovenosa. Il verapamile non ha azione miolitica, ma ha importanti effetti sullapparato cardiovascolare. Canali voltaggio sensibili del calcio. I canali del calcio pi importanti sono gli N ed L. La flunarizina un calcio-antagonista che provoca Parkinson per interazione con i processi di esocitosi. I calcio-antagonisti a livello di canali L, bloccando/diminuendo l'entrata di calcio riducono la forza di contrazione e la conducibilit nel cuore, perch c' una diversa distribuzione dei canali del sodio (verapamile). Sostanze capaci di determinare la chiusura dei canali: diidropiridine (nifedipina, nimodipina, amlodipina, lacidipina); la nifedipina un antiipertensivo di breve durata ma di effetto intenso, che causa unimprovvisa ipotensione ( stato sostituito da un farmaco a lento rilascio); lamlodipina ha un'azione pi protratta. Le diidropiridine agiscono sui vasi (vasodilatazione e tachicardia), mentre gli altri due agiscono sul cuore (effetto inotropo negativo, riduzione della frequenza e della portata cardiaca, azione antianginosa, utile per aritmie sopraventricolari). Fenilalchilamine: verapamile. BZT: diltiazem. Antiepilettici etosuccimide e zonisamide (canali T); lamotrigina (canali L) agisce bloccando anche i canali del sodio. Le bungarotossine e la tossina botulinica bloccano l'esocitosi. I -bloccanti riducono la stimolazione adrenergica. Conseguenze del blocco dei canali L nel cuore. Miocardio di lavoro: riduzione dell'ingresso di calcio, riduzione della liberazione del calcio dai sarcotubuli, riduzione dell'attivazione del complesso actina e miosina. Miocardio specializzato: diminuzione della pendenza della fase di depolarizzazione lenta, diminuzione della conduzione atrioventricolare. Ipertermia maligna: minor capacit di trattenere il calcio, con conseguente eccesso di quest'ultimo; idem per la sindrome maligna neurolettica; l'eccesso di calcio comporta un aumento di consumo dell'ossigeno e un aumento della temperatura (41-42); un farmaco utile in questi casi il dantrolene, che inibisce l'eccesso di liberazione di calcio.

Recettori accoppiati a proteine G.

La maggior parte dei farmaci stimola o blocca questi recettori. 8

Recettori muscarinici: - M1 (sistema nervoso centrale, stomaco): aumento fosfolipasi c (IP3 e DAG); - M2 (cuore): diminuzione adenilato-ciclasi, riduzione conduttanza calcio, aumento conduttanza potassio; - M3 (ghiandole esocrine, muscolo liscio, endotelio): aumento fosfolipasi c, effetti a livello bronchiale (contrazione), diminuzione delladenilato-ciclasi (effetto inotropo negativo), diminuzione conduttanza calcio (diminuzione attivit contrattile), aumento conduttanza potassio (stabilizzazione della conduzione elettrica). I farmaci anticolinergici vengono usati anche in caso di coliche, ad esempio il buscopan (scopolamina resa quaternaria; carica positiva, poco solubile nei grassi, non supera la barriera ematoencefalica). Gli anticolinergici a livello di sistema nervoso hanno un'azione riducente la memoria (con la scopolamina, il topolino non trova pi la strada nel labirinto); le fenotiazine (azione sedativa), come il talofen, possono provocare problemi nell'anziano; le benzodiazepine ostacolano la memoria e possono ridurre l'attenzione; nella sindrome ipercinetica si ha una ridotta capacit di attenzione; la n-butilscopolamina efficace per via endovenosa; gli anticolinergici riducono la motilit intestinale; il valpinax (benzodiazepina + spasmolitico) pu provocare sonnolenza e stipsi. Farmaci agonisti: pilocarpina (per il glaucoma ad angolo aperto), carbacolo e betanecolo (per la ritenzione urinaria). Farmaci antagonisti: atropina e scopolamina (antispastico, antichinetosico), orfenadrina e triesifenidile (anti-Parkinson), pirenzepina (antiulcera), ipratropio bromuro e oxitroprio bromuro (antiasmatici, provocano rilasciamento della muscolatura liscia). A dosi elevate, la bellafolina e l'atropina riducono le secrezioni, anche la sudorazione (cute calda e secca, aumento della temperatura ) e danno tachicardia. Nel Parkinson vi squilibrio tra il sistema dopaminergico e colinergico. Lo stramonio un alcaloide ad azione anticolinergica. Recettori adrenergici 1: aumento fosfolipasi C, aumento conduttanza calcio (azione vaso costrittrice.) 2: diminuzione adenilato-ciclasi, diminuzione canali calcio, aumento conduttanza potassio (presinaptici). 1: aumento adenilato-ciclasi, aumento conduttanza calcio, cAMP (cuore). 2: aumento adenilato-ciclasi. I -bloccanti vengono usati per la cura del glaucoma perch riducono la secrezione di umor acqueo. La doxazosina provoca vasodilatazione bloccando i recettori . I -bloccanti usati per l'ipertensione inizialmente provocano un aumento della pressione perch bloccano anche i 2, poi prevale l'azione sul cuore. In caso di minaccia d'aborto, si usano farmaci -mimetici per ridurre le contrazioni. Adrenalina (shock anafilattico), noradrenalina (collasso), metossamina (vasocostrittore), prazosina e doxazosina (ipertensione ), isoprenalina e salbutamolo (asma bronchiale), Propranololo e metoprololo (ipertensione, angina pectoris), labetalolo e celiprololo (ipertensione). La prazosina provoca sincopi; la doxazosina viene usata per l'ipertensione e per lipertrofia prostatica (il blocco dei recettori 1 della vescica ha effetti positivi); lisoprenalina agisce sui recettori 1 e 2, il salbutamolo sui 2; il clenbuterolo ha lo stesso effetto del salbutamolo, ma pu essere dato per via orale perch pi resistente alle monoaminoossidasi. Il blocco dei recettori aumenta il tono della muscolatura liscia bronchiale. Riducendo la contrazione del cuore, diminuisce il consumo di ossigeno, ha azione dromotropa negativa, diminuisce la velocit di conduzione (utile per aritmie sopraventricolari). 9

Il metoprololo un preparato levogiro. Il celiprololo viene usato anche per l'asma. Anche i -bloccanti cardioselettivi non possono essere usati in caso di asma bronchiale, perch possono ostacolare la respirazione. I farmaci che agiscono sui recettori 1 hanno effetti utili per l'ipertensione, aritmie e cardiopatie (non agiscono ad altri livelli). Se somministrano -bloccanti e calcio-antagonisti si ha un effetto sinergico per quanto riguarda l'azione inotropa negativa, diminuiscono la velocit di conduzione, provocando scompenso cardiaco e blocco atrioventricolare; in caso di scompenso cardiaco, somministrando digitale si pu stimolare il cuore; in caso di cardiopatia ischemica i -bloccanti o i calcio-antagonisti possono essere letali. I -bloccanti possono essere usati come ansiolitici, perch impediscono i tremori e la tachicardia. La digitale inibisce varie pompe, tra cui quella sodio/potassio (blocca l'espulsione di sodio e lingresso di potassio); l'azione vagale evidente nel cuore innervato (scompare nei trapiantati).

Recettori dopaminergici. D1 (D1, D5 ): via mesolimbica, mesocorticale, nigrostriatale, striato ippocampo amigdala; aumento adenilato-ciclasi; importanti per le psicosi; agonisti: apomorfina, pergolide; antagonista: aloperidolo. D2 (D2, D3, D4): diminuzione adenilato-ciclasi; vie tubero-infundibolari; agonisti: bromocriptina, apomorfina, pramipexolo; antagonisti: aloperidolo, sulpiride, cloropromazina, clozapina. Nelle vie nigro-striatali, la dopamina un importante mediatore; in caso di carenza si ha Parkinson, che comporta rigidit, tremore, bradicinesia (Parkinson idiopatico); associato, nelle fasi terminali, a infezioni a causa di problemi della muscolatura respiratoria; all'inizio basta poco farmaco per vedere effetti positivi; la levoDOPA ha un'emivita di circa un'ora e mezza, ma il suo effetto dura di pi perch la dopamina viene liberata ogni volta che ce n' bisogno (la levoDOPA captata viene rilasciata solo quando necessario); pi avanti una sola dose non basta perch le fibre che fanno da deposito sono degenerate e captano sempre meno levoDOPA. Si ha Parkinson quando le fibre degenerate superano il 60%. Il parkinsonismo non legato ad un processo degenerativo, ma dovuto agli antipsicotici. Le aminoacido decarbossilasi sono ubiquitarie, non solo nella glia: nel cervello si forma dopamina ma non viene immagazzinata e utilizzata, provocando cos un eccesso di dopamina che pu provocare l'intolleranza del paziente; in uno stadio avanzato il farmaco pu dare discinesie. Sintesi e demolizione della dopamina. Gli inibitori delle decarbossilasi (carbidopa e benserazide) sono farmaci selettivi: possibile ridurre la dose di levoDOPA, perch essa viene protetta dalla decarbossilazione periferica (la carbidopa non entra nel cervello). Per prolungare la durata d'azione si pu ricorrere a farmaci con un assorbimento lento intestinale (cinetica di ordine zero, il fenomeno avviene secondo quantit costanti; al contrario, nella cinetica di primo ordine avviene secondo una frazione costante). Vi una certa variabilit nella risposta, dipendente dalla presenza pi o meno elevata della 3ortometildopa (3-OMD); dopo decarbossilazione o metilazione, la 3-OMD non capace di agire sul recettore, ma usa gli stessi trasportatori per entrare nel cervello; la 3-OMD compete con la levoDOPA (esaminare il liquor e il sangue, latenza fra i due); un paziente con un'alta concentrazione di 3-OMD presenta un blocco del processo, con pericolo di intossicazione da levoDOPA (si usano entacapone e tolcapone). Nelle fasi iniziali la levoDOPA non il farmaco di prima scelta, c' il sospetto che la dopamina trasformandosi spontaneamente possa essere in grado di danneggiare le cellule. 10

La diidrossifenilalanina utile per produrre Parkinson iniettandola nel cervello, perch si accumula e fa degenerare le vie nigro-striatali. Nei pazienti affetti da Parkinson stata dimostrata la presenza di isochinoline nel liquor (effetto paradosso, ipotensione grazie ai falsi neurotrasmettitori). La dopamina nelle vescicole, dopo essere stata liberata, va incontro a deaminazione ( possibile bloccare questo processo con inibitori delle MAO). La pre? agisce sul parasimpatico (cura bulgara, estratti delle solanacee, riduzione della salivazione; anticolinergici: fenidile); nel Parkinson induce l'attivit motoria, agendo sul sistema glutammatergico. Lamantadina un antivirale usato per l'influenza, ma d miglioramento anche nei pazienti con Parkinson, perch provoca la liberazione di dopamina (stessa azione delle amfetamine). Le benzodiazepine venivano inizialmente usate per la rigidit muscolare. Effetti agonisti e antagonisti. Bromocriptina, alcaloidi ottenuti dalla segale cornuta (contiene ergotamina, che provoca vasocostrizione, fuoco di Sant'Antonio, necrosi delle estremit; si pu avere ergotismo nel lattante nato da madre che soffre di emicrania; lergotina d vomito perch la dopamina un mediatore del vomito; lergometrina un agonista dopaminergico di semisintesi). La diidroergotossina un preparato antiipertensivo, una miscela di alcaloidi diidrogenati (contro l'ipertensione e la fibromialgia). La bromocriptina un agonista della dopamina; la cabergolina pi potente; nelle emorragie postpartum si usa il methergin, un alcaloide che chiude le lacune vascolari. Lapomorfina un derivato della morfina (-H2O), potente agonista della dopamina (va usato insieme ad un antiemetico, perch provoca vomito intenso; il vomito dovuto alla stimolazione dei recettori; se si usa un antiemetico si pu aggravare il Parkinson; necessario un farmaco che non superi la barriera ematoencefalica: il domperidon arriva solo fino al pavimento del quarto ventricolo; il metoclopramide a volte passa la barriera e pu dare manifestazioni Parkinson-simili quali crisi neurolettiche, lingua in fuori, salivazione questa sintomatologia pu essere corretta somministrando benzodiazepine o anticolinergici). Autoregolazione. Se il farmaco agisce su un recettore, ad un certo punto questo non risponde pi grazie ad un meccanismo di desensibilizzazione/down regulation; ad esempio, i recettori delle catecolamine sprofondano nello strato fosfolipidico. Se si smette di usare il farmaco, si ha una risposta opposta esagerata, necessaria una riduzione graduale per evitare l'effetto rimbalzo. Ad esempio, nel Parkinson nelle fasi finali pu essere utile interrompere e poi riprendere la terapia.

Antipsicotici. Fenotiazine e butirrofenoni sono i pi vecchi. La cloropromazina stata studiata come antistaminico, ha un'azione sedativa (caduta numero ricoveri in manicomio) il largactil ha un'azione antiemetica, antipsicotica, antistaminica, ipotensiva (somministrata con paziente disteso). 11

Fenotiazine: derivati dimetil-amino-propilici a intensa azione sedativa (cloropromazina), riducono i deliri; la flufenazina ha una scarsa azione sedativa. Il butirrofenoni hanno un'azione simile ai piperazinici; il serenase non un sedativo. L'abuso di anticolinergici provoca discinesie tardive, per le quali non c' terapia. Azioni recettoriali di alcuni antipsicotici. Aloperidolo: il butirrofenone pi utilizzato, possiede azione sedativa in relazione a quella antistaminica, con modesta attivit sul simpatico; simile alla flufenazina. La clozapina e la quetiapina sono derivate azepinici; rispetto agli antipsicotici atipici, danno meno parkinsonismo, forse a causa della loro azione anticolinergica e della minore capacit di arrivare ai recettori dopaminergici; hanno azione pi efficace sui sintomi negativi degli psicotici. L'aripiprazolo costa molto e viene dato solo su prescrizione dello psichiatra. Gli azepinici sono utili nell'anziano (degenerazione, turbe vascolari; la mortalit per accidenti vascolari aumenta in pazienti in cura con clozapina, stata ritirata perch provoca granulocitosi).

Recettori serotoninergici. 5HT1: - buspirone (+): inizialmente utilizzato come antidepressivo, adesso viene impiegato nella disassuefazione dal fumo (vengono usati anche nicotina e vareniclina, un antagonista della nicotina, che a livello del sistema nervoso centrale provoca effetti simili ma non induce liberazione di dopamina); - triptani: farmaci agonisti della serotonina a livello centrale, inducono vasocostrizione e vengono dunque usati contro l'emicrania (lergotamina un antagonista parziale, era efficace se assunta prima della crisi); per l'emicrania, il primo stato il sumatriptan iniettato sottocute (l'attacco di emicrania dovuto alla vasodilatazione dei vasi cerebrali seguita da una vasocostrizione); pu dare vasocostrizione anche in altri distretti, va evitato in caso di ipertensione, cardiopatie ischemiche, fenomeni costrittivi/trombotici, arteriopatie periferiche; da ricordare anche il rizatriptan e lelitriptan. 5HT2: - antagonisti: antipsicotici atipici, metisergide (veniva usato contro l'emicrania ma poteva provocare fibrosi retroperitoneale e polmonare), ketanserina, -bloccanti, ciproeptadina (antistaminico); 5HT3 (stomaco, pavimento del quarto ventricolo): - ondansetron, tropisetron e granisetron sono antiemetici, utili per il vomito causato da farmaci antineoplastici o terapia radiante (che provocano liberazione, dalle cellule distrutte, di sostanze che stimolano i recettori del vomito; i composti del platino danno vomito intenso; una volta si usavano fenotiazine e cortisone; il metopropramile associato a prednisolone d azione antidopaminergica);

5HT4 (gastroenterico): - favoriscono lo svuotamento dello stomaco: sono usati in radiologia per favorire il passaggio di sostanze o studiarne il transito; - il cisapride venne ritirato dal commercio perch bloccava i recettori voltaggio sensibili del potassio ( torsione di punta fibrillazione ventricolare). 12

Principali farmaci antidepressivi. Il moclobemide un inibitore reversibile (RIMA), che agisce sul sistema nervoso centrale. Gli IMAO (inibitori irreversibili) non si usano pi, soprattutto i derivati azidici, perch danno grave epatotossicit; i farmaci ad azione prolungata e irreversibile danno interazioni con la tiramina, unamina biogena presente in alimenti quali vino (Chianti), frutta (pera, avocado), formaggi invecchiati, pesce, trippa; la tiramina si forma per carbossilazione della tirosina nell'intestino, dove se non funzionano le MAO si hanno troppe amine in corpo; la noradrenalina viene deaminata dalle MAO o metilata o degradata nel fegato; con un inibitore delle MAO, nelle terminazioni sinaptiche c' un accumulo; la tiramina non degradata nell'intestino viene captata dalle terminazioni simpatiche e caccia fuori la noradrenalina, provocando una crisi ipertensiva ( un problema in caso di angina o aneurisma). TCAs: sono antidepressivi triciclici (struttura simile alle tiazine, ma la piccola differenza nella stessa provoca effetti opposti dal punto di vista comportamentale); nelle ciclotimie (fase depressiva + fase maniacale) l'antidepressivo pu favorire la comparsa della fase maniacale, mentre lantipsicotico quella depressiva; inducono un miglioramento dell'umore nella depressione endogena tramite la persistenza di noradrenalina nello spazio sinaptico; lamitriptilina ha anche effetto sulla serotonina (in vitro immediato, nell'uomo richiede dalle quattro alle sei settimane, se dato per via orale); regolazione dei recettori ; effetti sulla plasticit neuronale (aumento delle spine dei dendriti e dei fattori di crescita); imipramina (anche antistaminico e antiaritmico), desipramina, clomipramina, nortriptilina (maggior effetto sulla noradrenalina). Lintroduzione di un alogeno nella molecola la rende pi potente (anestetici generali, cortisonici); viene introdotto il cloro per ottenere la clomipramina (potente inibitore del ricaptazione di serotonina); l'introduzione di cloro rende la molecola pi elettronegativa, favorendo l'interazione con il recettore. SSRI: la prima stata la fluoxetina; da ricordare la paroxetina e il citalopram, che mancano degli effetti simili a quelli vegetativi delle fenotiazine sullistamina; recettori ad azione anticolinergica; possono dare disturbi da eccesso di serotonina (diarrea); sono meno pericolosi dei triciclici, anche se molto meno efficaci. Fluvoxamina, sertralina. Il trazodone ha effetti anche sull'istamina; l'amineptina stata ritirata dal commercio perch simile alle amfetamine (azione rapida, riduce l'appetito). MHPG (metossidrossifenilglicole), correlazione con la depressione grave o la fase maniacale (fase depressiva: il paziente si ritira in se stesso, la cute pallida/grigia, il respiro lento; fase maniacale: straordinaria eccitazione, cute rossa/violacea, loquacit, tachicardia, variazione del simpatico). Lamitriptilina viene trasformata in nortriptilina, che agisce di pi sulla noradrenalina, alla fine ha lo stesso effetto.

Effetti dell'istamina. L'istamina deriva dalla decarbossilazione dell'istidina; si trova in cellule vicine ai vasi (mastociti, basofili); una sua liberazione massiccia provoca shock anafilattico. A livello di sistema nervoso centrale esistono vie istaminergiche; la stimolazione dei recettori provoca effetti opposti a quelli degli antistaminici. 13

Farmaci antistaminici. Gli antiH1 di prima generazione non vengono pi usati, davano molta sonnolenza perch passano facilmente nel sistema nervoso centrale e hanno maggior affinit per i recettori H1 del cervello rispetto agli antistaminici di seconda generazione. Gli antiH2 vengono usati per la cura dellulcera e dell'esofagite da riflusso (ranitidina). Farmaci che inibiscono o favoriscono la liberazione di istamina. La tubocurarina un potente liberatore di istamina, provoca una caduta pressoria (gli altri curari meno). La vancomicina un potente liberatore, la somministrazione intramuscolo pu essere dolorosa, quella endovenosa pu causare una caduta pressoria e la red man syndrome. Oppioidi; l'asma inizialmente d tosse di notte (se si somministra codeina la tosse peggiora); gli oppioidi per via endovenosa possono essere usati in caso di infarto del miocardio. La pentamidina si usa in caso di toxoplasmosi; lisetionato si usa nelle infezioni da Pneumocystis carinii, frequenti nei pazienti con HIV, ma pu provocare liberazione di istamina. Il lomudal contiene cromoglicato, impedisce la degranulazione dei mastociti. Il nedocromile si usa per l'asma. L'asma, con il passare degli anni, pu causare sinusiti croniche, ipertrofia della mucosa dei turbinati, otiti e riduzione dell'udito, infezioni dei seni paranasali. Il chetotifene ha un'azione simile al cromoglicato, perch impedisce la degranulazione e blocca i recettori dell'istamina, d sonnolenza, pu essere dato per via orale, non ha avuto molto successo perch l'asma non causato solo dall'istamina, ma anche da sostanze che agiscono lentamente.

Recettori degli oppioidi. I recettori mediano lanalgesia spinale, i mediano il comportamento. Le pentazocine agiscono sui recettori e hanno propriet disforiche. La codeina deve essere trasformata in morfina. Gli antagonisti sono farmaci che bloccano il recettore, come il naloxone e il naltrexone; il naloxone non ha attivit intrinseca, un antagonista usato nelle depressioni del respiro causate da oppioidi; il naltrexone pu essere somministrato anche per bocca; la prima indicazione del naltrexone era la disassuefazione, ma la sua associazione con oppiacei provoca sindrome da astinenza, si d solo in casi di depressione del respiro; il naloxone non viene dato per via orale (il paziente in coma), ha un effetto rapidissimo ma una durata pi breve di quella degli oppiacei. Meperidina, alfentanile, sufentanile e fentanile hanno azione analgesica di breve durata, sono usati in anestesia generale. Il metadone ha una discreta biodisponibilit orale, si utilizza nei programmi di disassuefazione, un farmaco a lunga durata ma d dipendenza. La pentazocina non si usa pi, ha una buona biodisponibilit orale, azione tossicomanogena e azione agonista/antagonista, non si pu passare dalla morfina alla pentazocina perch aumenta il dolore. Il tramadolo (libera prescrizione) ha un'azione debole, ma pu dare reazioni avverse simili a quelle degli oppiacei. Il tentativo di separare l'azione analgesica dalle reazioni avverse stato un fallimento. Recettori dei prostanoidi. In caso di trauma, viene liberato acido arachidonico dai fosfolipidi di membrana; endoperossidi ciclici e precursori dei leucotrieni (ciclossigenasi, lipossigenasi). I corticosteroidi inibiscono la liberazione di acido arachidonico, con effetto antinfiammatorio.

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Le ciclossigenasi sono di due variet: le COX1 (fisiologiche, presenti nei tessuti) e le COX2 (patologiche). Non tutte le persone tollerano l'aspirina (dolori gastrici, ulcera, emorragie). Il nimesulide ha meno effetti collaterali sull'apparato gastroenterico. Il celecoxib agisce selettivamente sulle COX2, non interferisce con la funzione fisiologica delle prostaglandine. La lipossigenasi porta alla formazione dei leucotrieni, che sono messaggeri del processo infiammatorio; esistono farmaci che le bloccano competitivamente (montelucast e zafilucast.). Inibitori delle COX1 e COX2: aspririna, indometacina, paracetamolo, acido mefenamico, diclofenac, ketoprofene, ibuprofene, naproxene, piroxicam, tenoxicam. Inibitori delle COX2: celecoxib, rofecoxib, etodolac, nimesulide. Principali effetti dei prostanoidi. Le PGE2 provocano il rilascio della muscolatura liscia respiratoria, hanno effetto opposto ai FANS e protettivo sullo stomaco; il misoprostol una prostaglandina orale derivata dalle PGE2 (solitamente le prostaglandine non possono essere date per bocca perch hanno un'emivita breve), che provoca aborto perch stimola la muscolatura uterina, ha come effetto collaterale dolori addominali, previene il danno da FANS (terapia protratta). I FANS sono analgesici, antipiretici, antiinfiammatori (il paracetamolo ha solo i primi due effetti, non propriamente un FANS). Il trombossano riduce la perfusione urinaria. I leucotrieni sono proinfiammatori e provocano contrazione della muscolatura liscia bronchiale. Esistono farmaci selettivi per le COX2, utili per coloro che hanno problemi di stomaco (gastrite, ulcera); purtroppo per coloro che prendono inibitori delle COX2 hanno un'aumentata frequenza di accidenti cardiovascolari, idem per coloro che usano inibitori di entrambe le COX; gli antiinfiammatori devono essere usati per brevi periodi di tempo (esistono epatopatie da abuso di farmaci). La cardioaspirina non ha effetto sulle prostacicline, agisce solo sul trombossano. Pare che la prostaciclina sia prodotta solo dalle COX2, anche se la distinzione tra COX1 e COX2 non cos netta. Principali FANS. In pazienti con asma, linibizione delle PGE2 pu provocare una crisi (sintomatologia simile allo shock anafilattico); in alcuni casi pu esserci anche una vera e propria reazione allergica. Lindometacina ha nel suo nucleo una struttura simile all'acido lisergico (pu provocare allucinazioni). Il paracetamolo un derivato dellanilina (che d calcoli della vescica) ed il metabolita attivo della fenacetina (pi pericolosa per il rene). Diclofenac (voltaren). Naproxene; libuprofene un antipiretico usato in pediatria (l'aspirina pu provocare sindrome di Reye ,che coinvolge cervello e fegato). Il nimesulide ha azione sulle COX2 (epatiti). Oxicamici: il piroxicam ha unemivita lunghissima. Il rofecoxib stato ritirato dal commercio.

Recettori per le purine. L'adenosina ha azione broncospastica e bradicardizzante (utile nella tachicardia parossistica, che provoca sincopi), ha unemivita breve, somministrata per via venosa provoca calo della pressione e

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vasodilatazione; in caso di tachicardia si pu fare un massaggio carotideo o comprimere i globi oculari, oppure usare farmaci -bloccanti o calcio-antagonisti. La teofillina un inibitore delle fosfodiesterasi con effetto opposto alladenosina, provoca tachicardia (il paziente bevitore di caff resistente all'azione delladenosina). Il dipiridamolo blocca il trasportatore; le xantine si oppongono allazione broncocostrittrice; le metilxantine bloccano i recettori P1. Recettori P1 (adenosina) e P2 (ATP). Recettori per langiotensina II. Gli ACE inibitori bloccano la conversione dellangiotensina II (captoprile e naloprile); possibile bloccare anche la renina con laliskiren. I farmaci bloccanti agiscono sui recettori AT1 e sullaldosterone; gli ACE inibitori aumentano la concentrazione di renina, ma senza alcun effetto (sartani: telmisartan). I recettori AT1 sono coinvolti nel rimodellamento del cuore e abbassano la pressione; vengono bloccati da antipertensivi quali valsartan, losartan, candesartan. Recettori per la vasopressina. I farmaci agiscono sui recettori V1 (vasocostrizione). La desmopressina inalatoria, favorisce la ritenzione di acqua ed utile nelle emorragie. Analoghi di sintesi: arginin- e lisin-vasopressina. Recettori dei cannabinoidi. Recettori CB1 (SNC, inibiscono i canali del Ca2+ e attivano quelli del K+) e CB2 (periferici, sistema immunitario). Il nabilone un antiemetico. Il blocco dei recettori nel sistema nervoso centrale riduce la necessit di cibo, sostanze tossicomanogene e fumo. Lanandamide ha la stessa struttura delle prostaglandine. Il rimonabant un farmaco di sintesi, usato contro l'obesit, ma provoca problemi di glicemia e aumenta la percentuale di suicidi; blocca i recettori CB1. I recettori CB2 sono responsabili della riduzione delle risposte immunitarie nei fumatori; inibiscono la produzione di NO. Il tetraidrocannabinolo (THC) un agonista che interagisce con i recettori CB1 e CB2. Recettori per le endoteline. Il bosentan un antagonista. L'ipertensione polmonare primitiva causata da un difetto della produzione di NO, con eccesso di trombossano (una delle complicanze lo scompenso cardiaco). Recettori per le imidazoline. Recettori: - I1: midollo allungato, nucleo del tratto solitario; vasodilatazione; - I2: MAO-A e MAO-B; modulazione allosterica; - I3: cellule pancreatiche. Clonidina e metildopa agiscono sui recettori (clonidina sugli 2, metildopa sugli 1 presinaptici) diminuiscono la conduzione cardiaca, hanno azione antipertensiva, danno sonnolenza; la clonidina 16

viene usata per la sindrome da astinenza (diarrea, eccitazione, iperattivit del simpatico) e in associazione con anestetici generali ne aumenta l'effetto analgesico. Recettori ad azione sedativa; i recettori per limidazolo possono essere stimolati dalla clonidina. La moxonidina ha una minor azione sedativa a livello dei recettori per l'imidazolo.

Recettori ad attivit tirosinchinasica.

Inibitori delle tirosinchinasi: imatinib, erlotinib, gefitinib. L'imatinib viene usato per curare la leucemia Philadelphia positiva, anche se pu esserci resistenza. Gli anticorpi monoclonali agiscono contro le interleuchine, i fattori di crescita, ecc. I farmaci convenzionali sono frutto della chimica tradizionale e della sintesi chimica; i farmaci biotecnologici danno informazioni a cellule/microrganismi tramite geni per produrre determinate sostanze. Luso di anticorpi monoclonali esteso a vari tipi di malattie (contro il rigetto, nelle malattie autoimmuni, neoplastiche e degenerative). Il fattore angiogenetico coinvolto in malattie neoplastiche e degenerative. In caso di neoplasia della mammella, si possono usare farmaci che bloccano i recettori per gli ormoni. Lustekinumab viene usato contro il morbo di Crohn. L'etanercept viene usato per bloccare il recettore solubile per il TNF, arrestando cos il danno a livello articolare provocato dall'artrite reumatoide. Linfliximab viene usato nella terapia delle malattie autoimmuni. Il bevacizumab ostacola linterazione recettoriale con il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF). Trastuzumab e cetuximab ostacolano il fattore di crescita dellepidermide (contro lintegrina). Il marismat inibisce le metallo-proteasi. Rituximab e gentuzumab vengono usati contro le neoplasie. Farmaci che interferiscono con le citochine. Terapia o prevenzione del rigetto (basiliximab e daclizumab). Ciclosporina e tacrolimus; corticosteroidi, azatioprina, metotrexato (non si usa pi). Tutti i farmaci antineoplastici hanno attivit immunosoppressiva, con grossi effetti collaterali. La ciclosporina ha modificato la prognosi dei trapianti; era stata studiata come antimicotico (effetto trascurabile), inibisce la produzione di interleuchina 2. Artrite reumatoide, miastenia gravis (senza successo), psoriasi. La ciclosporina ha una bassa biodisponibilit; stato necessario formulare un altro farmaco, il neural, che viene somministrato in capsule contenenti liquido o per via endovenosa. Il tacrolimus un macrolide meno tossico con propriet antineoplastiche. Sirolimus (rapamicina) e everolimus interagiscono con mTOR. Il micofenolato un profarmaco immunosoppressore. Azatioprina (antipurinico, profarmaco della 6-mercaptopurina). I glicocorticoidi hanno molti effetti collaterali (sono pi tossici della ciclosporina). Antimetaboliti. La 6-mercaptopurina un antineoplastico poco usato. Leflunomide (inibitore della sintesi delle pirimidine e della proliferazione dei linfociti T e B).

Recettori intracellulari.
Sono meno rapidi rispetto a quelli che agiscono in superficie. Agiscono su recettori intracellulari: 17

gli estrogeni; il tamoxifene, come il raloxifene, fa parte dei SERMS, inibitori selettivi dei recettori degli estrogeni; blocca l'azione degli estrogeni a livello mammario ma non a livello delle ossa, quindi non provoca osteoporosi; agonista a livello dell'endometrio e alla lunga pu provocare anomalie proliferative dell'utero; il toremifene ha meno effetti collaterali a livello dellutero; gli androgeni; antagonisti del testosterone: ciproterone e flutamide; i progestinici; il mifepristone (RU486) un antagonista del progesterone e dei glicocorticoidi ( utile nella sindrome surrenale e nei tumori); ormoni tiroidei; vitamina D; acido retinoico (pericoloso in gravidanza anche per applicazione locale); retinoidi: tretinoina (acido trans-retinoico); mineralcorticoidi; il loro antagonista lo spironolattone, un diuretico che blocca l'aldosterone; PPAR (nucleo); il tesaglitazar un agonista dei PPRA (fegato, muscolo, grasso bruno); rosiglitazone e tiazolidinedion sono agonisti dei PPAR (grasso bruno), abbassano la glicemia, azione antinfiammatoria e antidislipidemica; sono utili nel diabete. Pioglitazone. Negli animali davano edemi e nell'uso clinico ci sono stati casi di scompenso cardiaco congestizio.

Na+/K+ ATPasi. Recettori di superficie con diversi sottotipi. Ouabaina digitalica (digossina e digitossina provengono dalla digitale). I digitalici provocano un aumento del sodio intracellulare e del potassio extracellulare, provocando cos una riduzione della potassiemia (il potassio viene eliminato a livello renale); se si riduce la potassiemia, la tossicit dei digitalici aumenta. La digitale ha effetto inotropo positivo, dromotropo negativo, batmotropo positivo, diminuisce la frequenza cardiaca per inibizione atrioventricolare, nel cuore intero ha anche azione vagale (mima l'azione dell'acetilcolina), aumenta la contrazione e diminuisce il rilasciamento (il cuore non si rilascia completamente fino all'arresto in sistole); se aggiungiamo EDTA il paziente torna come prima perch viene sottratto di calcio (se al posto della digossina mettiamo calcio si ha lo stesso effetto ). La digitale ha azione tossica perch impedisce lo scambio con il potassio; aumentano il calcio e il sodio intracellulari. Una volta poteva esserci intossicazione digitalica, ma adesso si hanno anticorpi antidigossina e sostanze che chelano il calcio (ipocalcemia tetano). Vi rallentamento anche nel cuore denervato, perch gli effetti sono in parte legati all'azione del calcio. La digitale pu interagire con i calcioantagonisti e -bloccanti. I -bloccanti hanno effetto dromotropo e inotropo negativo, antagonizzano i digitalici per l'effetto inotropo positivo, ma accentuano l'effetto dromotropo negativo. Calcio ATPasi. Captazione e immagazzinamento del calcio. Il dantrolene si oppone alla mobilitazione del calcio dai sarcotubuli. Un eccesso di liberazione calcio pu dare la sindrome maligna neurolettica e liperpiressia maligna.

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H+/K+ ATPasi. Per la secrezione acida dello stomaco sono importanti l'istamina, l'acetilcolina, la gastrina e la pompa protonica. Lacido carbonico viene prodotto dall'anidrasi carbonica. Lansoprazolo e omeprazolo. Inibitori irreversibili: omeprazolo, esomeprazolo, pantoprazolo. Inibitori reversibili: lansoprazolo, rabeprazolo. Cotrasporto Na+/K+/Cl-. Porzione spessa dell'ansa di Henle. Esistono farmaci inibitori che provocano la perdita di sodio, potassio, cloro, magnesio e calcio. Diuretici dellansa: furosemide, bumetanide e acido etacrinico (possono provocare tossicit renale e dell'orecchio interno). Cotrasporto Na+/Cl-. Vi perdita soltanto di sodio, cloro e potassio; una volta venivano utilizzati in pazienti osteoporotici. Si usano quando necessario trattenere il calcio, ma danno ipopotassiemia. Idroclorotiazide e clortalidone agiscono sul tubulo contorto distale, inibendo il cotrasporto Na+/Cl-. Antagonisti dell'aldosterone. Lo spironolattone serve in caso di iperaldosteronismi primitivi (neoplasia) o, soprattutto, secondari (legati a patologie che provocano l'attivazione, quali scompenso cardiaco e sindrome nefrosica). I diuretici che agiscono sullansa e sul tubulo contorto distale provocano perdita di potassio (vengono usati nell'ipertensione e nello scompenso cardiaco congestizio); l'effetto tossico della digitale aumenta con l'ipopotassiemia. Alcuni diuretici rischiano di provocare iperpotassiemia se il paziente ha un'alimentazione ricca di potassio. P-glicoproteina (serie di proteine). Elimina dalle cellule le sostanze chimiche pericolose; si trova nei distretti in contatto con l'esterno o di confine (intestino, fegato, barriera ematoencefalica, nefrone); sono la causa di insuccesso terapeutico per alcuni farmaci (antineoplastici: alcaloidi della vinca, antracicline, epipodofillotossine, taxani). Pu essere indotta aumentando lo xenobiota da estrudere; ha un'azione aspecifica (pu essere causa di resistenza nelle neoplasie). La ciclosporina capace di ripristinare la sensibilit agli antineoplastici (somministrata per via endovenosa); i pazienti trattati con ciclosporina possono per sviluppare linfomi (tutti i farmaci antineoplastici possono dare nuove neoplasie). Il verapamile, un revertante, viene usato nella sua forma destrogira (il levoisomero pu provocare effetto inotropo negativo).

Chemioterapia antibatterica.
Classificazione degli antibiotici in base al loro meccanismo d'azione - -lattamine (penicilline e cefalosporine); glicopeptidi (vancomicina); - inibitori degli acidi nucleici (fluorochinoloni: ciprofloxacina e levofloxacina; rifamicine: rifampicina e rifamicina); 19

inibitori della biosintesi delle proteine (aminoglicosidici: amicacina e gentamicina; lincosamidi: clindamicina, che ha effetto tossico intestinale, al suo posto meglio usare metronidazolo; macrolidi: eritromicina, claritromicina, azitromicina; tetracicline: minociclina; CAF cloramfenicolo, efficace contro l'Haemophilus); inibitori della sintesi di acido folico e delle foline; i sulfamidici inibiscono la sintesi perch hanno una struttura simile all'acido PABA e riescono a ingannare l'enzima. Il trimetoprim inibisce le folico deidrogenasi.

Classificazione in base al tipo di azione. Gli antibatterici possono avere due tipi di azione: - battericida: il farmaco uccide di microrganismi (-lattamici, glicopeptidi, aminoglicosidici, macrolidi ad alta concentrazione, fluorochinoloni, rifamicine); - batteriostatica: impedisce la proliferazione in attesa dell'azione del sistema immunitario (macrolidi a basse concentrazioni, sulfamidici, tetracicline, cloramfenicolo). Classificazione degli antibatterici in base allo spettro di azione. - penicilline isoxazoliche (floxacina) azione sui gram +, soprattutto lo stafilococco; - glicopeptidi: daptomicina simile a glicopeptide. - Penicillina G; - Cefalosporine di prima generazione (cefazolina, cefaloridina); - Monobattami; - Aminoglicosidi (la tonsillite da streptococco emolitico non risponde, bisogna usare la gentamicina); - Chinoloni: acido nalidixico, si usava una volta nelle infezioni urinarie perch viene eliminato con le urine; d velocemente resistenza; aggiungendo gli alogeni si ottengono i fluorochinoloni; - ampicillina; lHaemophilus tende ad essere resistente; - ureido penicilline: piperacillina (utile per lo Pseudomonas); - cefalosporine di seconda generazione: cefamandolo; - cefalosporine di terza generazione: cefotaxime (Pseudomonas) e ceftazidime; il ceftriaxone ha una lunga durata d'azione; - fluorochinoloni: ciprofloxacina e levofloxacina; - carbapenemi: utili nelle infezioni da gram - e anaerobi; imipenem (con cilastatina), meropenem; - penicilline protette: farmaci formati da penicillina + molecola che la protegge, attivando su se stessa le -lattamasi; penicillina/cefalosporina + molecola suicida (tazobactam). Classificazione degli antibatterici vasi farmacodinamiche. Negli antibiotici tempo-dipendenti importante che la concentrazione rimanga stabile al di sopra della MIC; per quelli concentrazione-dipendenti importante che la concentrazione picco sia pi elevata della MIC, con area sotto la curva elevata.

Classificazione degli antibatterici secondo le caratteristiche chimico-fisiche. I farmaci idrofili, che non entrano nella cellula, sono inutili contro i patogeni intracellulari (rickettsie, Brucella, leptospire, tubercolosi, ecc.). Altri farmaci invece sono lipofili (macrolidi quali citromicina, claritromicina, azitromicina; tetracicline quali doxiciclina e minociclina) e possono passare attraverso le membrane cellulari. Alcuni farmaci vengono resi idrosolubili grazie all'intervento del fegato. 20

Fattori di insuccesso delle terapie. Cause di mancato debellamento dell'infezione: - antibiotico sbagliato (a volte si inizia la terapia basandosi sul calcolo delle probabilit); - difese dell'ospite inadeguate; - inadeguata durata della terapia; - sviluppo di resistenze (prende il sopravvento il microrganismo non sensibile); - superinfezioni; - mancata compliance; - impossibilit di raggiungere il sito dell'infezione in quantit adeguata (inadeguato schema posologico, insufficiente esposizione, anomalie cinetiche); ad esempio, gli aminoglicosidici non passano la barriera ematoencefalica neanche quando le meningi sono infiammate; possono esserci problemi cinetici se il paziente presenta una forte eliminazione urinaria dei lattamici (ustionati). Meccanismi di resistenza batterica. - Le -lattamine possono subire la scissione dell'anello lattamico; un altro fenomeno di resistenza pu essere dato da porine molto strette che non permettono al farmaco di passare attraverso la membrana batterica; - pompe che estrudono l'antibiotico; - alcuni microrganismi riescono a fosforilare gli aminoglicosidici, inattivandoli; - alterazione del sito di legame sui ribosomi; - aumento dell'antimetabolita; se il microrganismo sviluppa la capacit di sintetizzare l'acido folico diventa resistente ai sulfamidici. Resistenza batterica. Ci sono microrganismi (gram negativi intestinali, salmonelle) in grado di trasmettere pacchetti di resistenza. Resistenza cromosomica: one step e multistep, per via ereditaria. Avviene una selezione dei microrganismi nell'animale, poi trasmessi all'uomo. Extracromosomica: plasmidica e trasposonica. Contro i microrganismi che stanno negli spazi tra le cellule sono utili i farmaci idrofilici; al contrario, se il microrganismo entra nelle cellule, sono utili quelli lipofilici. Le polimixine (colistitina e polimixina B) agiscono sulla membrana cellulare e sono molto potenti contro i gram negativi, ma sono molto tossiche.

Antibatterici inibenti la sintesi della parete cellulare. Impediscono l'accrescimento dei microrganismi. Il peptidoglicano molto rigido e permette al microrganismo di sostenere forti pressioni; se esso viene inibito, grazie alla similitudine tra alanina pentapeptide e proteoglicani, vengono meno i legami laterali e il microrganismo esplode. Penicilline. 21

Penicillina G. Spettro d'azione: gram + e gram - (Neisseria meningitidis), spirochete, alcuni anaerobi; lo streptococco emolitico sensibile a concentrazioni molto basse; si usano preparati stabili che liberano lentamente il farmaco. Resistenze: stafilococcus, streptococcus; Amoxicillina. Spettro d'azione: gram + e - (Escherichia coli, P. mirabilis, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori). Resistenze: Haemophilus influenzae e altri gram -. Nel bambino l'otite pi difficile da curare perch i canali sono piccoli e il drenaggio difficile; Amoxicillina + acido clavulanico. Spettro d'azione: gram + e - (produttori di -lattamasi e anaerobi). Resistenze: stafilococchi, Streptococcus Pneumoniae, Pseudomonas; Isoxazolil penicillina. Spettro d'azione: gram + (stafilococchi produttori di -lattamasi). Resistenze: streptococchi meticillino-resistenti; Ureido penicilline (piperacillina). Spettro d'azione: gram (Pseudomonas). Resistenze: enterococcus (Streptococcus faecium); piperacillina + tazobactam. Spettro d'azione: gram + e -, anaerobi. Resistenze: enterococcus (Streptococcus faecium).

Carbapenemi. Il carbapenem non tossico per il sistema nervoso centrale. - Imipenem + cilastatina, meropenem. Spettro d'azione: gram + e - (P. aeruginosa), anaerobi. Resistenze: stafilococchi meticillino-resistenti, enterococcus, Pseudomonas. Monobattamici. - Aztreonam. Spettro d'azione: gram - (P. aeruginosa); resistenze: gram + e anaerobi. Per le infezioni odontoiatriche da anaerobi e gram - si pu usare lamoxicillina + acido clavulanico. Cefalosporine. - Prima generazione: cefazolina. Spettro d'azione pi ampio e maggiore attivit sugli stafilococchi. Spettro d'azione: Streptococcus, S. aureus, E. Coli, P. mirabilis, K. Pneumoniae. Resistenze: stafilococcus, enterococcus, pseudomonas, M. catharralis (spesso i gram + sono resistenti perch possiedono le cefalosporinasi); - Seconda generazione: cefaclor, cefamandolo, cefoxitina, cefotetan. Spettro d'azione: Escherichia coli, P. mirabilis, K. Pneumoniae. - Terza generazione: cefotaxime, ceftriaxone, ceftazidime. Il ceftriaxone non pu essere usato contro lo Pseudomonas, ma ha una lunga durata d'azione; - Quarta generazione: cefepime, estende l'azione anche ai gram +. Glicopeptidi. Vancomicina e teicoplanina. Spettro dazione: gram + (Staf. meticillino-resistente; Clostridium difficile). Resistenze: Stafilococcus, Enterococcus.

Lipopeptidi. Daptomicina. Spettro d'azione: gram + (stafilococco meticillino-resistente, Enterococchi). Resistenze: per il momento, nessuna. Agisce modificando la membrana, alterandone il potenziale interruzione sintesi proteine, DNA e RNA.

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Antibatterici che inibiscono le sintesi proteiche. Devono entrare nel microrganismo. Gli aminoglicosidi hanno bisogno di ossigeno e sono quindi inadatti a trattare le infezioni da anaerobi. Principali antibiotici aminoglicosidici. La streptomicina viene usata solo per la tubercolosi a causa della sua tossicit. La kanamicina ormai scomparsa, ma una volta si usava in polvere sopra delle ferite o durante interventi chirurgici (l'uso topico sensibilizza alla sostanza). La neomicina una volta veniva usata sotto forma di colliri e gocce auricolari. Da ricordare: gentamicina, amicacina, tobramicicina, netilmicina (per le infezioni sistemiche). Alterazione della struttura 30s: aminoglicosidi. Le translocasi sono inibite a causa dell'errata lettura del mRNA. Gentamicina. Spettro d'azione: gram + e -. Resistenze: Streptococcus, enterococcus, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis. Si usa in associazione con altri antibiotici.

Inibizione dell'attacco del tRNA e del complesso mRNA-ribosoma. Le tetracicline agiscono sullaminoaciltransferasi RNA. La doxiciclina pi tollerata a livello intestinale. - Minociclina e doxiciclina. Spettro d'azione: gram + e gram -, intracellulari. Resistenze: gram + (Pneumococcus, enterococcus), vari gram - (Enterobatteriacee, Pseudomonas). Le tetracicline hanno affinit per i sali di calcio (possono causare danni a ossa e denti). Il tiamfenicolo simile al cloramfenicolo (che pu causare gravi neutropenie). Lincosamidi. Clindamicina e lincomicina. I lincosamidi erano pi usati una volta, ma l'incremento di enterocolite da clostridium troppo pericoloso. Streptogramine. Usate in infezioni da stafilococchi meticillino-resistenti. La spiromicina per uso odontoiatrico. Ostacolo all'elongazione proteica. Azione sulle translocasi. Macrolidi e ketolidi. - Claritromicina e azitromicina. Spettro d'azione: gram +, gram -, micoplasmi, Chlamidia, m. atipici (molto resistenti). Resistenze: Streptococcus Pneumoniae, vari gram (Enterobatteriacee, Haemophilus, Pseudomonas). La telitromicina comprende anche i ceppi resistenti ai macrolidi e presenta minori resistenze. Ilosone eritromicina (gastrosensibile). La tigeciclina un derivato delle tetracicline con un buono spettro d'azione e maggiore resistenza. Inibitori dellelongazione proteica (SOS). Cloramfenicolo.

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Amfenicoli. Streptogramine e oxazolidinoni. Il quinupristin-dalfopristin unassociazione di due streptogramine (contro stafilococchi ed enterococchi resistenti alla vancomicina). Loxazolidinone indicato per lo streptococco meticillino-resistente. Il linezolid una oxalidinone ad azione batteriostatica. Meccanismo d'azione dei sulfamidici e del cotrimossazolo. Il sulfamidico presenta una somiglianza con l'acido paraminobenzoico (PABA), fondamentale per la sintesi di acido folico. I sulfamidici sono efficaci contro i microrganismi che producono acido folico. Il trimetoprim inibisce le folico reduttasi, entra nei batteri ma non nei tessuti (al contrario del metotrexato). Cotrimossazolo (sulfametossazolo + trimetoprim). Sulfamidici. - Cotrimossazolo. Spettro d'azione: gram +, gram -, P. carinii, C. trachomatis, toxoplasma, nocardia. Resistenze: Neisseria meningitidis, Enterobatteriacee. Farmaci che agiscono sugli acidi nucleici. Inibiscono la RNA polimerasi DNA-dipendente. Rifamicine: rifampicina e rifabutina. La rifampicina si usa contro la tubercolosi e la lebbra. La rifabutina sia usa in pazienti con HIV e tubercolosi. - Rifampicina. Spettro d'azione: gram +, gram - (Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae), micobatteri. Resistenze: gram -, micobatteri. Inibizione della replicazione del DNA. Nitroimidazoli e fluorochinoloni. I nitroimidazoli sono importanti contro gli anaerobi; il metronidazolo viene usato contro gli anaerobi, le amebiasi (una volta si usava l'emetina), la giardia e il trichomonas vaginalis. Fluorochinoloni. Ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina. - Ciprofloxacina. Spettro d'azione: gram +, gram - (Pseudomonas). Resistenze: vari gram -. Nitroimidazoli. - Metronidazolo. Spettro d'azione: anaerobi, Helicobacter pylori, protozoi. Resistenze: aerobi. Principali antimicobatterici presenti in Italia. Da ricordare: streptomicina, rifampicina, rifabutina, etambutolo, isoniazide, pirazinamide. Per i micobatteri atipici: amikacina, azitromicina, claritromicina, doxiciclina, ciprofloxacina, levofloxacina. Per la lebbra: dapsone, rifampicina, clofazimina. Efficacia della terapia antibiotica.

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Aspetti farmacodinamici condizionanti la scelta del regime posologico. Effetto post-antibiotico: l'azione del farmaco continua anche se scomparso dal mezzo, perch si trova dove deve agire; ci accade soprattutto con antibiotici ad attivit concentrazione-dipendente, come gli aminoglicosidici e i fluorochinoloni. Norme generali. Maggior efficacia nelle infezioni acute, tempestivit nell'utilizzo, dosaggi pieni (adeguata dose), dopo la guarigione clinica necessario continuare per alcuni giorni (eradicazione), funzionalit renale ed epatica. Criteri di scelta dei farmaci. Campioni (l'espettorato un campione utile quando si riscontrano microrganismi che non dovrebbero essere presenti in esso). Associazioni antibiotiche. Il penicillato di tetraciclina un errore, perch non bisognerebbe mai associare un battericida ad un batteriostatico. L'associazione di due battericidi comporta un potenziamento quando hanno un diverso meccanismo d'azione (ad esempio penicillina + streptomicina, aminoglicosidici + -lattamine o cefalosporine, fluorochinoloni + -lattamine, sulfamidici + trimethoprim). Sinergismo di somma (ampicillina + amoxicillina). Disinfettanti urinari. Urotropina, nitrofurantoina, acido nalidixico.

Antimicotici.
Antifungini. Le infezioni da miceti sono aumentate a causa di terapie intensive, terapie radianti e terapie immunosoppressive. Le infezioni pi frequenti sono quelle causate da aspergillo, candida, criptococco. Lamfotericina B un antimicotico polienico che viene somministrato per via parenterale, ma tossico per il rene. Laspergillosi localizzata e pu dare necrosi. 25

Classi di antifungini. I polieni (nistatina per uso topico) e gli azoli impediscono la sintesi di ergosterolo, che non presente nelle cellule umane. Le echinocandine agiscono sulla sintesi del glucano, inibendo la glucano-sintasi. Polieni. Lamfotericina ha uno spettro d'azione molto ampio; la nistatina molto pi tossica (si usa, ad esempio, in caso di mughetto ). Meccanismo d'azione dellamfotericina. L'ergosterolo necessario per la stabilit e il supporto della membrana; se esso viene a mancare, il micete muore a causa dell'alterazione della permeabilit della sua membrana. Spettro d'azione: aspergillo e candida sono i pi sensibili. Come migliorare la tossicit. Si pu diminuire la tossicit di questi farmaci usando preparazioni colloidali e incapsulando il farmaco in liposomi (usati anche in campo antineoplastico). La griseofulvina viene usata per le infezioni superficiali da dermatofiti; impedisce la funzionalit degli steroli; somministrata per bocca, si fissa negli strati profondi delle cellule epiteliali che, maturando, trascinano con s il farmaco; il micete, nutrendosi dello strato cheratinico contenente il farmaco, muore. Azoli. Imidazoli: clotrimazolo, ketoconazolo, miconazolo. Il ketoconazolo ha l'inconveniente di inibire la biotrasformazione di molti farmaci, ad esempio la ciclosporina (ne aumenta il livello ematico). Meccanismo d'azione degli azoli. Gli azoli inibiscono le demetilasi, rendendo il micete suscettibile all'ambiente a causa di alterazioni del rivestimento. Spettro d'azione dei triazoli. Triazoli: fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo. Soprattutto aspergillo e candida. Il fluconazolo agisce sulla candida ma non sullaspergillo. Il voriconazolo un vecchio farmaco usato per infezioni superficiali.

Echinocondine. Capsofungina, micofungina, anidulafungina. Meccanismo d'azione: inibizione della sintesi del glucano, che provoca instabilit osmotica. Spettro d'azione della capsofungina: simile all'amfotericina, ma ha il vantaggio di essere meno tossica. Vari. La terbinafina viene usata topicamente per infezioni superficiali (significato cosmetico, macchie bianche che si vedono d'estate al mare). 26

Antielmintici.
Elmintiasi nei paesi europei e elmintiasi viscerali: le prime sono raramente mortali, solitamente provocano solo qualche fastidio e un po' di anemia (lEchinococcus granulosus pu andare nel cervello, la sua fragile membrana pu provocare shock rompendosi). Principali antielmintici. I nematelminti sono rotondi, i platelminti (tenia solium e saginata ) sono piatti. L'elminta va incontro a paralisi spastica o flaccida: si somministrano una o due dosi di farmaco lelminta, paralizzato, viene eliminato con le feci o viene digerito. Il mebendazolo e il tiabendazolo inibiscono la liberazione di acetilcolina. Lalbendazolo provoca regressione/morte delle cisti di Echinococcus (altrimenti vanno eliminate chirurgicamente). La dietilcarbamazina molto tossica. Il praziquantel aumenta la permeabilit della membrana e la conduttanza del calcio, provocando paralisi.

Antiprotozoari.
Farmaci efficaci contro i protozoi. Profilassi: clorochina, meflochina, proguanile, pirimetamina, doxiciclina. La clorochina non serve per il falciparum (zone di resistenza); provoca lisi del parassita per l'accumulo di sostanze tossiche. La meflochina utile contro il falciparum clorochino-resistente. Il proguanile associato alla clorochina viene usato per la profilassi. La chinina un isomero della chinidina e ha anche azione antipiretica. Schizonticidi ematici: chinina, meflochina, clorochina. Schizonticidi tissutali: primachina. Altri antiprotozoari. Il metronidazolo viene usato contro le infezioni da anaerobi, quelle da trichomonas vaginalis e da giardia. Per la toxoplasmosi si usano il cotrimossazolo (inibisce le folico reduttasi), la pentamidina o lazitromicina; il toxoplasma non importante negli adulti di sesso maschile, provoca sintomi simili a influenza. La pentamidina (stibogluconato sodico) deriva dall'antimonio (tossico) e si usa per il Kala Azar. La leishmaniosi cutanea si trova anche in Europa (bottone di Aleppo), tende a guarire da sola. Per lamebiasi si usa: diloxanide, paromomicina, metronidazolo. Per la tripanosomiasi si usa: pentamidina, suramina, melarsoprolo.

Antivirali.
Inibitori della funzione impediscono l'ancoraggio e la fusione dell'involucro del virus con la cellula. 27

Gli inibitori delle transcrittasi inverse hanno allungato la sopravvivenza dei malati di AIDS. Gli inibitori delle proteasi agiscono sulle proteine prodotte dal virus. Gli inibitori delle neuraminidasi rilasciano il farmaco all'esterno, bloccano la diffusione del virus, sono utili contro l'influenza. Antivirali anti-HIV. La lamivudina viene usata anche contro l'epatite. Gli inibitori nucleosidici devono essere attivati tramite fosforilazione. Gli inibitori non nucleosidici non hanno bisogno di essere attivati. Propriet inibitrice di citocromi. Inibitori della fusione. Il maraviroc inibisce la fusione. Antivirali vari. Antierpetici: aciclovir, valaciclovir, iododesossiuridina, ganciclovir, valganciclovir, cidofovir. Infezioni da herpes: aciclovir (in crema o per via orale; pu essere utile nelle fasi iniziali della varicella). La iododesossiuridina viene usata per l'herpes dell'occhio; inibisce le DNA polimerasi. La ribavirina ha uno spettro d'azione ampio, inibisce lmRNA, viene usata insieme allinterferone per l'epatite C. Per la cura dellepatite C cronica si usa l'interferone e la ribavirina. L'interferone glicosilato aumenta la permanenza in circolo del farmaco. Oseltamivir e zanamivir (antinfluenzale).

Antineoplastici.
Vi sono due classi: tradizionali (citotossici) e biotecnologici. Classificazione dei farmaci antineoplastici. Gli antineoplastici citotossici colpiscono le cellule negli acidi nucleici (possono colpire tutte le cellule, anche quelle sane). I farmaci "a bersaglio molecolare"/di seconda generazione hanno un bersaglio limitato e dunque una tossicit inferiore, ma non vengono mai usati da soli. 28

Ciclo cellulare e attivit antineoplastica. I tumori solidi presentano cellule una minor velocit di riproduzione, a volte si pu portare via il tumore chirurgicamente e agire poi sulle cellule sopravvissute, che si riproducono, con farmaci a bersaglio molecolare. Farmaci per neoplasie. Alchilanti: derivano dai gas vescicanti, usati nella prima guerra mondiale. La ciclofosfamide fu il primo farmaco efficace; sono composti che, in soluzione acquosa, producono spontaneamente radicali liberi che interagiscono con il DNA. Ciclofosfamide, busulfano (trapianto di midollo), ifosfamide. Ifosfamide e ciclofosfamide. Differenza: la catena laterale Cl dellifosfamide si trova sia sull'azoto laterale sia su quello del nucleo aromatico, mentre la ciclofosfamide solo sullazoto della catena laterale. La ciclofosfamide produce un solo radicale e agisce su una sola base azotata, mentre lifosfamide, che ne produce due, agisce su entrambi i filamenti. Alchilante trasferisce un radicale alchilico. Gli alchilanti sono sostanze molto potenti, tanto da poter indurre a loro volta un cancro (diazonutano). Le cellule possono andare incontro a morte o a fenomeni di riparazione che possono portare a mutagenesi. Le cellule neoplastiche possono sviluppare una resistenza (aumento del glutatione, una sostanza di difesa generica che pu legare molte molecole; aldeide deidrogenasi, che ripara il danno; le glicoproteine P possono prendere il farmaco e cacciarlo fuori). Mitomicina. un antibiotico che funziona anche come alchilante. Altri antibiotici con azione antineoplastica: daunomicina e doxorubicina. Antimetaboliti. Il metotrexato non un antibatterico, inibisce le DHFC (diidrofolato reduttasi). Il 5-fluouracile viene usato nelle neoplasie dello stomaco. Lazatioprina simile alla mercaptopurina, inibisce la sintesi delle purine. Oxaliplatino. Il platino un alchilante; i suoi composti organici sono meno tossici, anche se presentano tossicit per il rene e procurano un vomito intenso.

Altri farmaci antineoplastici. Gli alcaloidi della vinca agiscono sui microtubuli (taxolo). Il teniposide un derivato della podofillo tossina, come l'etoposide. Interferoni. L'interferone viene usato contro il melanoma. L'idrossiurea viene usata contro la leucemia mieloide cronica. Ormoni. 29

Il tamoxifene (SERMS) blocca i recettori degli estrogeni; a volte non funziona a causa della capacit delle donne di trasformare il testosterone (il letrozolo blocca le aromatasi). Nelle neoplasie legate al testosterone si usano il ciproterone o il flutamide. La buserelina inibisce la secrezione di sostanze che favoriscono il testosterone (FSH). I farmaci che inibiscono la trasformazione del testosterone (finasteride, dutasteride) si usano per bloccare l'ipertrofia prostatica. Inibitori delle tirosinchinasi. L'imatinib si usa per le leucemie Philadelphia positive. Gli anticorpi monoclonali si usano contro fattori di crescita e citochine, ma possono dare tossicit e causare leucodistrofia (grave degenerazione del sistema nervoso centrale, una sua possibile causa pu essere limmunodepressione, che causa la virulentazione di virus che a loro volta causano degenerazione). I farmaci bersaglio possono provocare anche la perforazione di organi (inibitori dell'angiogenesi e dei fattori di crescita). Contrastare la tossicit. - I donatori di gruppi SH, come i MESNA, inattivano le sostanze eliminate con le urine e impediscono l'instaurarsi della cistite emorragica da alchilanti; non sono capaci di entrare nelle cellule, agiscono solo sui metaboliti tossici eliminati con le urine. - il dexrazoxano previene alcuni effetti tossici combinandosi con le sostanze; quando si iniettano antineoplastici, essendo molto irritanti, possono provocare necrosi nel sito di stravaso. - alcuni antineoplastici provocano vomito a causa della liberazione di alcune sostanze (serotonina, ecc.) dalle cellule morte; i farmaci antiserotoninergici sono antiemetici. - l'acido folico serve a salvare il paziente sottoposto a megadosi di metotrexato (leucemie). - GF. Gli antineoplastici bloccano le cellule anche a livello midollare, provocando neutropenia; necessario quindi stimolare la produzione di globuli rossi. - profarmaci: diventano attivi per trasformazione all'interno dell'organismo. - farmaci veicolati con liposomi (daunorubicina, doxorubicina); vengono somministrati per via parenterale, ma non hanno effetto tossico perch le sostanze entrano sono nella neoplasia, avendo un particolare tropismo per le cellule neoplastiche; nelle neoplasie dello stomaco, mediante gastroscopia, si iniettano intorno alla neoplasia; la loro concentrazione elevata a livello della neoplasia e dei linfonodi, prevenendo cos le metastasi. - terapia locoregionale. Ad esempio, in caso di melanoma, si pu isolare un arto e iniettare il farmaco in arteria impedendo il reflusso e facendolo uscire da una vena isolata per farlo poi ricircolare; si pu utilizzare questa tecnica anche in caso di neoplasie agli organi addominali con metastasi al peritoneo: si asporta la neoplasia e tutto il peritoneo, poi si introduce mitomicina con una pompa di infusione con liquido a 40 nella cavit addominale e la si riprende con un altro tubo per farla circolare; questa tecnica si pu usare anche nelle neoplasie cerebrali.

Farmacocinetica.
Principi di Farmacocinetica. I farmaci in soluzione si comportano come elettroliti deboli (acidi o basi). Se il farmaco viene somministrato per via endovenosa, la curva delle concentrazioni nel tempo non presenta una salita iniziale ma parte subito con il picco; se la curva presenta una salita, un picco e poi una discesa pu rappresentare la somministrazione di un farmaco per qualunque altra via (orale, intramuscolare, rettale). 30

Assorbimento dei farmaci per via orale. Per biodisponibilit si intende la quantit di farmaco presente in circolo, espresso in percentuale, dopo somministrazione per una qualsiasi via paragonata alla percentuale dello stesso somministrato per via endovenosa; per il confronto, si utilizza l'area sotto la curva; anche se le aree sotto la curva sono uguali, la forma della curva pu essere diversa. Una buona biodisponibilit si aggira attorno all'80%. Non sufficiente che due farmaci abbiano la stessa biodisponibilit, ma necessario vedere anche la velocit con cui vengono assorbiti (forma della curva ). Un farmaco ha una buona biodisponibilit se la sua velocit massima di ingresso (Tmax) inferiore alle quattro ore. Ad esempio, ampicillina e amoxicillina sono molto simili, ma lamoxicillina ha una maggior biodisponibilit ed quella pi efficace per via orale. Possono esserci farmaci con biodisponibilit variabile a seconda della via di somministrazione; alcuni, infatti, contraggono legami dove vengono iniettati; ad esempio, la digossina non viene fatta intramuscolo; le benzodiazepine vengono somministrate per via orale o endovenosa perch se iniettate intramuscolo l'assorbimento lento e variabile (il diazepam ha un'elevatissima percentuale di legame con proteine). importante anche in grado di solubilit in acqua o nei lipidi. Effetto di primo passaggio. Ad esempio, la levoDOPA somministrata per bocca viene decarbossilata dalle aminoacido-decarbossilasi; per aumentare la biodisponibilit si associano inibitori delle decarbossilasi. Le biotrasformazioni possono avvenire a vari livelli (intestino, fegato). Ad esempio, se si somministrata per bocca la lidocaina nel sangue si troveranno solo suoi metaboliti; il verapamile, un calcio-antagonista, ha una biodisponibilit orale ridotta. Curva concentrazione plasmatica-tempo. AUC: area sotto la curva. Cmin: concentrazione minima precedente a una successiva somministrazione. Assorbimento per via extravascolare. Il meccanismo pi importante la diffusione semplice. Diffusione semplice. Differenza di concentrazione. Dove la concentrazione maggiore, sar maggiore anche lenergia potenziale. Trasporto facilitato o attivo. La levoDOPA utilizza un trasporto attivo; il suo effetto, se assunto durante un pasto a base di proteine, quasi nullo perch se la concentrazione di aminoacidi simili alla levoDOPA alta entrano in competizione a livello di barriera ematoencefalica. Filtrazione, dove ci sono spazi/pori. Transcitosi. Fagocitosi, endocitosi (colloide dei follicoli tiroidei), esocitosi (liberazione di neurotrasmettitori).

Vie di somministrazione. Le sostanze che si sciolgono bene nell'acqua sono dissociate in essa. Il fenobarbital (acido feniletilbarbiturico), messo in una provetta, non si scioglie in acqua, ma la rende torbida se si agita, per tornare poi a sedimentarsi sul fondo; se si mette una sostanza idrofila, agitando la provetta il farmaco scompare; il metabarbitale in gran parte indissociato in acqua, ma solubile in fase lipidica (cloroformio). Per renderlo solubile in acqua bisogna trasformarlo in un sale: il fenobarbital sodico. Il fenobarbital una sostanza acida che viene filtrata dai glomeruli ( legato per il 50% a proteine plasmatiche); essendo le urine acide, in esse indissociato e pu dunque tornare in circolo; alcalinizzando le urine si pu renderlo dissociato e quindi eliminabile con esse. Se ,ad 31

esempio, venisse somministrato del fenobarbital ad un neonato con le convulsioni, si potrebbe ottenere la scomparsa di queste ultime ma indurre un coma, per entrata del farmaco nel cervello a causa di uno stato di acidosi (retrocessione ionica diventa indissociato e pu superare la barriera ematoencefalica). Nell'organismo, la dissociazione dipende dal pH. Ad esempio, l'aspirina nello stomaco indissociata (pH acido) e pu dunque passare attraverso le membrane cellulari (reperti autoptici con cristalli nelle mucose) e giungere poi nel circolo; nel sangue, essendoci un pH leggermente basico, l'aspirina si dissocia e non pu dunque tornare indietro, viene sequestrata nel circolo; avendo il latte un pH leggermente acido, l'aspirina passa poco in esso. Le amfetamine in soluzione si comportano come basi e dunque si dovrebbero trovare nelle urine, ma alcalinizzando le urine esse vengono riassorbite. Modificando il pH intestinale si pu modificare la biodisponibilit di alcuni farmaci. La gentamicina, un antibiotico aminoglicosidico, pu essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare, ma non per via orale perch a pH fisiologico si dissocia e non passa attraverso le membrane; somministrato per via intramuscolare, va negli spazi interstiziali e poi entra in circolo (a livello intestinale deve superare diverse cellule, mentre gli spazi interstiziali sono a diretto contatto con i capillari). inutile somministrare per via endovenosa gentamicina in un paziente con meningite, perch solo i farmaci liposolubili superano la barriera ematoencefalica. In passato, nel neonato si usava la gentamicina nelle ventricoliti infettive, iniettandola attraverso la fontanella. Se la barriera ematoencefalica alterata (traumi, infiammazioni, anossia, tumori, vasculopatie) alcuni farmaci possono superarla; ad esempio, la penicillina G un convulsivante che, somministrato a dosi elevate, pu essere pericoloso in soggetti epilettici o con barriera ematoencefalica alterata e nel neonato. Alcuni farmaci non passano in nessun caso la barriera ematoencefalica (amicacina). Trasporto facilitato. La gabapentina utilizza un trasporto che tende a saturarsi. Nella retinite degenerativa si usano farmaci introdotti direttamente attraverso l'occhio. Vantaggi e svantaggi delle varie vie di somministrazione. La via endovenosa rapida purch il circolo funzioni (in caso di arresto cardiaco pu essere necessaria un'iniezione intracardiaca ). Una volta si faceva inalare il nitrito dammile (vasodilatatore) nei pazienti con angina pectoris. Per somministrare un farmaco intramuscolo bisogna conoscere i suoi meccanismi d'assorbimento; la vancomicina, iniettata intramuscolo, pu provocare necrosi tissutale. Tossicit. I farmaci somministrati per via endovenosa arrivano anche al cuore in dosi elevate. Ad esempio, lN-butilscopolamina (Buscopan) non andrete somministrata per via endovenosa perch un anticolinergico (rischio di aritmie); se necessario, bisognerebbe quantomeno iniettarlo aspirando prima un po' di sangue o usando una siringa piccola. I cortisonici, somministrati per via polmonare, possono favorire le micosi.

Fattori che condizionano l'assorbimento per via extravascolare. Prima di somministrare un farmaco bisogna conoscere il suo coefficiente di ripartizione (rapporto olio/acqua), che molto alto quando si ha una buona biodisponibilit orale. L'assorbimento dipende anche dalla formulazione. Ad esempio, il rovigon viene somministrato tramite pasticche simili al cioccolato, che vanno masticate, altrimenti vengono espulse con le feci. Per via orale si possono somministrare anche preparati liquidi o sospensioni (l'alcol migliora la biodisponibilit perch provoca vasodilatazione; la velocit di assorbimento dipende anche dalla velocit con la quale la concentrazione nel sangue sia abbassa).

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La rapidit con la quale le molecole entrano in contatto con la mucosa dipende dalla formulazione. I confetti sono pi lenti. Esistono anche formulazioni gastroprotette, che rilasciano il farmaco a livello duodenale (enzimi pancreatici). Esistono poi farmaci a rilascio controllato; ad esempio la levoDOPA, che ha unemivita molto breve, viene somministrata in preparazioni a rilascio controllato, dilazionando le assunzioni nel tempo; stesso discorso per l'insulina, che pu essere pronta (zinco cristallina) o lenta (somministrata per via sottocutanea forma dei cristalli amorfi che la rilasciano lentamente). I pazienti psicotici devono essere trattati per tutta la vita, ma vanno spesso incontro a ricadute e tendono a non collaborare; pu essere comunque utile somministrare loro un farmaco tramite iniezione ogni tre settimane. Esistono tavolette per le terapie ormonali sostitutive. La teofillina ha unemivita circa 3-13 ore e viene quindi somministrata in preparati a rilascio controllato (altri esempi sono la carbamazepina e il valproato). Cerotti per somministrazione topica (estrogeni, trinitrina). Se una particella ha una scarsa tendenza a disgregarsi, importante micronizzarla (i preparati micronizzati di griseofulvina hanno una miglior biodisponibilit). Le tetracicline formano sali, soprattutto le meno liposolubili, quando entrano in contatto con il latte. I farmaci che modificano la velocit di transito possono modificare anche l'assorbimento dei farmaci perch modificano il tempo di contatto con la mucosa intestinale. Lo scompenso cardiaco e la cirrosi possono influire sulla biodisponibilit. Per somministrazione intravascolare si intende una somministrazione intrarteriosa, come quella della papaverina in caso di embolie o di sostanze sclerosanti (nella radiologia interventistica) in caso di angiomi. Esempio: paziente con edemi, dispnea, fibrillazione atriale viene curato con la digitale; inizialmente sembra migliorare, ma poi ha un nuovo peggioramento; il paziente afferma di avere una ragade anale. Cosa pu essere successo? Dato che ha una ragade, c' necessit di farlo andare di corpo senza troppo sforzo e gli si somministra quindi olio di vaselina aromatizzato (un idrocarburo che non viene assorbito n digerito); ma vi un peggioramento della sua salute perch i digitalici sono liposolubili e vengono eliminati insieme all'olio di vaselina.

Principi di farmacocinetica. Distribuzione ed eliminazione di un farmaco avvengono contemporaneamente all'azione di assorbimento. Le molecole in entrata vanno ad occupare vari spazi, ovunque gli sia consentito andare dalle loro caratteristiche fisiche. Pu esserci un legame con le proteine del plasma. La quota maggiore del farmaco si lega ad albumine e globuline; le albumine legano i farmaci che si comportano come acidi, mentre le globuline legano quelli che si comportano come basi.

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Il legame farmaco-proteina solitamente reversibile; la quota legata non svolge alcuna azione tranne quella di riserva, mentre la quota libera pu superare gli endoteli (quota attiva); man mano che la quota libera esce dal circolo, si libera una parte di quella legata. Il legame con le proteine pu anche impartire caratteristiche alle proteine stesse facendole riconoscere come non-self, provocando reazioni allergiche (le -lattamine si legano alle proteine del plasma rendendole non-self e inducendo cos la produzione di anticorpi contro di esse); il farmaco pu legarsi anche agli eritrociti, provocando emolisi; se il farmaco si lega alle cellule dei tessuti pu provocare alterazioni di vario genere, fino ad arrivare ad innescare una reazione autoimmune (l?idrolarina? in alcuni pazienti provocava manifestazioni simili al LES, ma reversibili). Clordemetil, clorazepan, digitossina, fenitoina e ha valproato sono legati per pi del 90%. Esempio. Farmaco legato al 99%, concentrazione terapeutica 10 g/ml, quota attiva 0,1 g, quota legata (Pb) 9,9 g. La quota libera in equilibrio con quella nel cervello; a questo paziente si somministra un FANS (farmaco acido) che spiazza almeno il 10% del farmaco (0,99). 0,99 + 0,1 = 1,09 il paziente si intossica. Gli anticoagulanti orali si legano molto alle proteine del plasma; se si somministra un analgesico, si pu provocare un'emorragia (stesso discorso per sulfaniluree e antidiabetici orali ); gli antiinfiammatori spiazzano lanticoagulante e hanno azione antiaggregante. Linterazione ha significato solo con farmaci che si legano oltre il 90%; ad esempio il fenobarbital si lega per il 50%: se la concentrazione terapeutica 40 g, somministrando un altro farmaco che lo spiazza si modifica solo del 10% e quindi non succede niente. La quota legata non supera neanche barriere dove ci sono grossi pori (il rene filtra solo la quota libera). L'aspirina tamponata o presa con bicarbonato un controsenso perch lalcalinizzazione delle urine ne favorir l'eliminazione. Nella fleboclisi non si possono mescolare farmaci acidi e basici. Anche alcune sostanze endogene possono interferire con il farmaco: ad esempio, i FFA possono spiazzare alcuni farmaci, modificandone l'azione in base ad livello di assunzione di grassi; il valproato (antipiretico) ha unaltissima quota legata a proteine, mentre la quota libera varia secondo la concentrazione di FFA, pi elevati dopo un pasto o in condizioni di stress (catecolamine circolanti), come il parto (effetto teratogeno; durante il travaglio la sua quota aumenta ed entra nel feto). Alcuni farmaci possono contrarre legami con la bilirubina; se essa elevata e si somministra alla madre dei sulfamidici che spiazzano la bilirubina, questa pu entrare nel sistema nervoso centrale del feto, depositandosi nei nuclei della base (ittero nucleare).

Distribuzione. La distribuzione di un farmaco influenzata da: peso molecolare, caratteristiche chimico-fisiche, legame con le proteine, perfusione tissutale, composizione tissutale, barriere, condizioni del paziente. Alcuni farmaci, formati da molecole molto grosse, rimangono nel circolo; ad esempio, in caso di emorragia, si possono usare succedanei del plasma (destrano); il mannitolo viene filtrato e richiama acqua (diuretico osmotico). I farmaci arrivano meglio dove migliore lirrorazione (cuore, rene, fegato, polmoni); i meno irrorati sono l'osso e il tessuto adiposo. Il farmaco abbandona lentamente i tessuti in cui arrivato lentamente. Composizione dei tessuti. Alla nascita vi molta acqua, poi aumenta di grasso. Esistono differenze tra persone e tra uomini e donne. Un farmaco idrofilo si distribuisce meglio dove c' pi acqua, mentre i 34

farmaci lipofili entrano anche nei tessuti. Nel soggetto patologico possono esserci variazioni nella sua stessa composizione: peso e diuresi devono essere monitorati per osservare eventuali modificazioni dei liquidi corporei; nelle malattie che favoriscono la formazione di liquido (ascite, anasarca) bisogna tener conto di questo fattore quando si somministrano farmaci idrosolubili (penicilline, aminoglicosidici). La gentamicina (3-5 g/kg) non si lega alle proteine del plasma; la prima dose la stessa sia nel neonato sia nell'adulto, poi si modificano le successive dosi. Esempio: bisogna somministrare amitriptilina a due soggetti depressi, un anziano di 70 chili e un giovane di 70 kg; se ne somministra di pi all'anziano perch pi grasso. Volume di distribuzione: volume nel quale il farmaco si trova disciolto. Si normalizza usando l/kg; un farmaco con Vd 1 l/kg si distribuisce a tutto l'organismo. Per far rimanere pi a lungo la penicillina non serve aumentare la dose, il tempo di permanenza in circolo lo stesso. Se c' insufficienza renale il tempo di eliminazione aumenta. Esempio: farmaco con 5 l/kg di Vd si spiega prendendo in considerazione non un volume reale, ma un volume apparente di distribuzione. Tanto pi grande il valore di Vd, tanto pi spazio il farmaco occupa; necessario conoscerlo per sapere la capacit di raggiungere i distretti. Meno barriere, pi volume. I farmaci con un maggior volume di distribuzione sono gli psicofarmaci e gli anestetici (molto liposolubili). Per calcolare il volume di distribuzione si focalizzare l'attenzione su cosa accade nel sangue. Il volume di distribuzione lo spazio teorico che il farmaco andrebbe a occupare qualora raggiungesse nei tessuti la stessa concentrazione che ha nel sangue. Esempio. Farmaci somministrati per via orale. A e B hanno un diverso volume di distribuzione, non si legano con le proteine. Monocompartimentale. C0a C0b sono le concentrazioni se il farmaco si distribuisse istantaneamente. Dose somministrata/concentrazione a t0 = volume di distribuzione (l/kg). Quanto pi rapidamente cala, tanto pi alto il Vd. Spazio x concentrazione nel sangue = dose somministrata. Pi piccola la concentrazione nel sangue, pi alto deve essere il volume di distribuzione. Alcuni farmaci hanno caratteristiche particolari: la rifampicina ha fino a sei-sette scompartimenti.

Analisi della curva. Quando il sistema si satura, siamo in presenza di una cinetica di ordine zero (esempio: un tot di persone per unit di tempo attraversa le porte dellaula). Nei sistemi nei quali l'evento pu essere frenato/saturato vi una cinetica di ordine zero. La quantit costante. Se non possibile bloccare il sistema e ha un andamento lineare siamo in presenza di una cinetica di primo ordine; nella cinetica di primo ordine, l'evento avviene secondo una costante nel tempo. Si elimina senza problemi una frazione costante nel tempo.

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Esempio. Un paziente arriva in pronto soccorso in uno stato di male epilettico (crisi ripetute, coma); si somministra fenobarbital intramuscolo o benzodiazepine endovena; con 10 g di diazepam le crisi dovrebbero scomparire; se le crisi scompaiono ma poi ricompaiono perch per avere un'azione prolungata nel tempo bisogna riempire tutto lo spazio; con 20-40 g il paziente dovrebbe rispondere alla terapia. La dose giusta deve essere tale da riempire tutto il recipiente. Se si ha un paziente di 60 kg e si vogliono ottenere 30 g/ml, che dose bisogna somministrare? Il volume di distribuzione dei fenobarbital 0,5 l/kg 30l x 30 mg/l = 900 mg. Una compressa di fenobarbital contiene 100 g. Il paziente deve essere intubato prima di somministrargli 900 mg di farmaco. La teicoplanina, usata contro le infezioni da stafilococco, ha unemivita pi lunga e un volume di distribuzione pi ampio della vancomicina; se si d la dose di mantenimento, per ottenere una concentrazione stabile ci vogliono due-tre settimane. La digitale ha un volume di distribuzione enorme perch tende a legarsi allATPasi presente nei sarcotubuli. Distribuzione. Ridistribuzione. Le sostanze possono anche depositarsi. L'arsenico si accumula in particolare nei capelli (idem per morfina e stupefacenti); nel fegato e nel rene si accumulano soprattutto i metalli pesanti; nel tessuto adiposo si accumulano i farmaci liposolubili. Fattori condizionanti l'attraversamento di barriere. Lipofilia, peso molecolare, legame con le proteine plasmatiche. I curari, che agiscono sui recettori nicotinici, non possono passare le barriere perch sono molto idrosolubili e di grosse dimensioni (non passano neanche attraverso i pori dei vasi placentari). Barriere. Barriera ematoencefalica. Gli aminoglicosidici non passano la barriera ematoencefalica. Gli psicofarmaci e gli anestetici generali passano facilmente per diffusione. Esistono molecole non liposolubili che possono passare per diffusione facilitata o trasporto attivo. Gli aminoacidi ramificati competono con la levoDOPA; quest'ultima viene in parte decarbossilata dalle amminoacido-decarbossilasi e in parte trasformata in metildopa, che non ha azione antiparkinsoniana ma compete con la levoDOPA. Barriera placentare; sostanze molto dissociate, idrosolubili e grosse passano difficilmente attraverso questa barriera; la placenta, distendendosi col passare dei mesi, tende ad assottigliarsi. Barriera emato-oculare; i farmaci fanno molta difficolt ad entrare nell'occhio, devono essere molto liposolubili; se necessario curare una patologia dell'occhio bisogna introdurre un ago vicino ai vasi o iniettando direttamente dentro il vitreo (per problemi della retina); si pu iniettare un dispositivo che resta dentro locchio e libera cortisonici, evitando cos che vadano a livello sistemico e permettendo un'alta concentrazione l dove servono. Eliminazione. L'organismo si libera delle sostanze tramite organi emuntori, respiro (anestetici generali, sostanze rese volatili quali ad esempio l'alcol) o attraverso il latte. 36

Rene. Pu eliminare sostanze solubili nell'acqua; filtra la quota libera del farmaco, che se idrosolubile entra nelle urine e ci resta, venendo cos eliminato. Il pH delle purine pu favorire il riassorbimento o l'eliminazione del farmaco, che retrocede o viene eliminato. I farmaci liposolubili possono essere rimossi solo dopo biotrasformazione. Gli antidepressivi triciclici sono molto legati alle proteine plasmatiche; attraverso il glomerulo viene filtrata la quota libera, ma il farmaco dalla preurina torna nel circolo per riassorbimento (in caso di intossicazione bisogna fare una terapia sintomatica, ma impossibile aumentare l'eliminazione del farmaco, che pu causare morte per aritmia). Per dissociare lamitriptilina bisognerebbe acidificare molto il pH, ma non sarebbe compatibile con la vita. I farmaci molto legati alle proteine del plasma non possono essere eliminati neanche con lemodialisi, perch rimuove solo la quota libera. Escrezione renale. Secrezione tubulare. Se il farmaco viene eliminato solo per filtrazione, la sua clearance uguale a quella della creatinina (100-120 ml/min). La penicillina G ha una clearance pi alta perch viene anche secreta dai tubuli; i suoi trasportatori possono essere occupati anche da altre sostanze; per far rimanere pi a lungo in circolo le lattamine, si pu usare la caronamide. Pu esserci competizione fra sostanze acide e basiche. Gli uricosurici sono inibitori dell'acido urico, usati nella cura della gotta; l'eccesso di eliminazione di acido urico con le urine pu provocare calcoli. La cefaloridina una vecchia cefalosporina nefrotossica. Anche a livello renale presente la glicoproteina P. Riassorbimento tubulare. Il litio (azione antimaniacale, usato cronicamente previene i cicli maniaco-depressi), a livello dei tessuti e renale, si scambia con il sodio; se si sottopone il paziente in trattamento con litio ad una dieta iposodica, questa pu provocare una ritenzione di litio rischiando cos lintossicazione e la morte; qualsiasi farmaco riduca il passaggio del sodio pu provocare ritenzione del litio; anche i FANS, riducendo le prostaglandine, possono modificare il circolo a livello renale e modificare quindi la regolazione degli elettroliti. Se c' poco sodio, aumenta il riassorbimento di litio.

Clearance plasmatica di un farmaco. Streptomicina, amicacina e gentamicina vengono escreti ma passano anche nelle cellule del tubulo renale, provocando lesioni. La clearance della creatinina server per sapere se il rene capace di esercitare la sua funzione depuratrice. Esempio. Abbiamo tre farmaci con i seguenti valori di clearance: A. 5 ml/min per metro quadrato di superficie corporea B. 120 ml/min per metro quadrato di superficie corporea C. 200 ml/min per metro quadrato di superficie corporea. Se A liposolubile, la sua clearance corretta; idem se C un -lattamico. La fenitoina ha una clearance di 0,5 ml/min; la quota immodificata liberata con le urine modesta, anche in caso di insufficienza renale non vi sono problemi. Per i farmaci idrosolubili necessario conoscere la clearance della creatinina; invece per i farmaci biotrasformati la funzione renale non fondamentale per la depurazione del plasma. 37

Man mano che si riduce la clearance di un farmaco, aumenta la sua emivita (tende dunque a rimanere pi a lungo nel circolo). Se un farmaco idrosolubile arriva ad una clearance di 30 ml/min necessario cambiare la modalit terapeutica perch la sua emivita diviene troppo lunga ed esso si accumula in circolo. La cosa migliore da fare non ridurre la dose somministrandola agli stessi tempi; meglio intervallare dosi pari allemivita del farmaco. Per stabilire l'emivita di un farmaco si usa la gascromatografia, che una tecnica molto sensibile. Monocompartimentale; il rapporto tra Ke e clearance della creatinina di proporzionalit diretta retta. Formula per valutare la clearance renale: (U x V)/P. Non tutti i pazienti sono uguali, per essere accurati e precisi necessario andare a misurare le concentrazioni di valle e di picco, tenendo conto dell'et e del peso; necessario calcolare anche la dose da dare per rimanere all'interno di una determinata concentrazione, soprattutto per i farmaci eliminati con le urine. La tossicit si valuta tramite la variazione dell'area sotto la curva, che rappresenta la quantit di farmaco a cui il paziente esposto. Metodi per modificare l'escrezione renale un farmaco. La diuresi forzata, acida o alcalina a seconda del farmaco la cui clearance si vuole favorire, si pu ottenere con l'uso di diuretici. Escrezione polmonare. Farmaci volatili: anestetici generali volatili, alcooli, aldeidi, idrocarburi (possono essere inalati, l'avvelenamento causa danni respiratori e conseguenti infezioni). Escrezione intestinale. Per via biliare o quota non assorbita a livello intestinale. Grafico curva endovena e orale; gli intervalli logaritmici non sono uguali, quindi larea sotto la curva endovenosa molto pi elevata; per via endovenosa passa tutto, mentre per via orale passa solo una frazione (ad esempio, la ciclosporina per via endovenosa ha un assorbimento del 100%, per via orale solo del 40%). F (biodisponibilit) = (AUCos/AUCev) x 100. Il farmaco non assorbito viene eliminato con le feci. La bassa biodisponibilit indica non solo poco assorbimento, ma anche che il farmaco subisce un effetto di primo passaggio (quando la levoDOPA viene somministrata per via orale, una parte in circolo come tale, il resto in forma di dopamina). La biodisponibilit la percentuale di farmaco immodificato che si ritrova nel circolo dopo somministrazione per qualsiasi via, confrontato con la concentrazione che si ha somministrandolo per via endovenosa. La gentamicina per via orale viene completamente eliminata (gli aminoglicosidici si usavano nella tubercolosi intestinale). Leliminazione per via fecale pu dipendere anche dall'eliminazione biliare. Anche a livello biliare esistono glicoproteine P. Ricircolo entero-epatico. Un farmaco eliminato attraverso la bile giunge nell'intestino e viene riassorbito. Coordinato dallo svuotamento della colecisti. Le resine a scambio ionico impediscono il riassorbimento delle -glucosidasi; se si usa un antibiotico che uccidere i batteri, si ha una riduzione del ricircolo e quindi una perdita di farmaco. Escrezione per altre vie.

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La saliva non molto utile per saggiare i farmaci, perch vi una forte variabilit individuale e una certa difficolt nel raccoglierla; la saliva ultrafiltrato del plasma, in cui si potrebbe trovare la quota libera del farmaco. Latte, i farmaci acidi passano con difficolt ma tornano indietro bene, mentre quelli basici passano bene e rimangono intrappolati. Le benzodiazepine (basi) passano facilmente dal sangue al latte, ci rimangono e arrivano cos fino al sistema nervoso centrale del bambino, sedandolo e provocandogli ipotonia muscolare (smette di alimentarsi). Anche il fenobarbital e il litio passano facilmente nel latte. Latte bovino. A volte gli allevatori utilizzano antibiotici per migliorare l'assorbimento intestinale degli animali; gli antibiotici passano nel latte e possono quindi rendere allergico alle -lattamine chi lo beve; l'allergia solo verso alcune strutture dell'antibiotico, che possono comparire anche per modificazioni dovute alla degradazione del farmaco; i bovini possono anche andare incontro ad avvelenamento da cromo se leccano le vernici.

Meccanismi di salvaguardia degli organismi viventi nei confronti delle micromolecole (biotrasformazione) o delle macromolecole/cellule/microrganismi (sistema immunitario). Il fegato rende solubili in acqua i farmaci liposolubili, tramite biotrasformazione; quest'ultima a volte corrisponde all'inattivazione o all'attivazione del farmaco (molti profarmaci hanno bisogno di essere biotrasformati per attivarsi). Un farmaco diventa inattivo (reso solubile in acqua) se non pi in grado di raggiungere le cellule, se eliminato pi rapidamente e se non attivo come tale. Metabolismo degli xenobiotici. Il reticolo endoplasmatico liscio si trova soprattutto a livello di fegato. Le biotrasformazioni possono sottostare a processi di induzione (accelerazione) o inibizione enzimatica; in caso di induzione, le concentrazioni di farmaco si riducono; al contrario, in caso di inibizione, la concentrazione di farmaco aumenta e possono esserci effetti tossici. Esempio: paziente sotto carbamazepina e primidone. Il fenobarbital il farmaco meno indicato per le crisi parziali complesse, mentre risulta utile la fenitoina.

Metabolismo (conseguenze). Alcuni farmaci non tossici hanno metaboliti tossici. Metabolismo (reazioni di fase 1, non sintetiche). OH-fenitoina, viene aggiunto un ossidrile nel nucleo aromatico. Epossidazione: C-C C-O-C; l'epossido della carbamazepina ha un'emivita pi breve. Cloropromazina sulfossido. La codeina viene dealchilata a morfina (i pazienti con deficit di dealchilazione non traggono sollievo da essa). Se si toglie uno zolfo dal tiopentale si ottiene il pentobarbital. Deidrogenando il paracetamolo si ottiene la N-acilbenzochinoneina, che viene detossificata dal glutatione (donatore di gruppi sulfidrilici), ma pu provocare danni al fegato; nellavvelenamento da tachipirina pu esserci atrofia gialla acuta del fegato). Ossidazione; sono importanti le alcol deidrogenasi, che ossidano anche il retinolo. 39

Riduzione; normalmente, una volta che il glutatione stato ossidato, interviene la glutatione reduttasi che lo riattiva. Idrolisi; vengono scissi gli esteri; le peptidasi scindono i peptidi (insulina). Metabolismo (reazioni di fase 2, sintetiche). Le pi importanti sono quelle dell'acido glucuronico dal ciclo pentoso fosfato per opera di transferasi che creano un legame con un gruppo OH. La glicina si coniuga con l'acido salicilico con una cinetica di ordine zero; dopo la coniugazione, il sistema si satura; l'acido salicilico si scinde in salicilico pi aceto; la glicina con l'acido salicilico pu dare reazioni in alcuni pazienti. Le metiltransferasi trasferiscono un gruppo metile; una tipica metilasi presente nel neonato quella che trasforma la teofillina in caffeina. Citocromo P450. Esistono 150 isoforme; struttura emoproteica; codificazione poligenica; sovrapposizione di specificit di substrato (anche in carenza di un gene, pu codificarlo; il caso di sovrapposizione modesta e di un deficit pu esserci intossicazione). Nomenclatura, substrati, inibitori e induttori dei principali citocromi umani. Da ricordare: 1A2 (maggior responsabilit nella biotrasformazione di sostanze tossiche, quali gli idrocarburi), 2C9 e 2C19, 2D6, 3A4. Sono rappresentati soprattutto nel fegato (l1A2 presente anche nel polmone e della placenta; il benzopirene, attivato, forma un radicale libero pericoloso). Il marcatore una sostanza che serve per saggiare la funzionalit dei citocromi, rivela l'atteggiamento del paziente nei confronti dei farmaci cosegregati, indica quali sono i farmaci che subiscono lo stesso processo (si pu osservare quali farmaci possono provocare intossicazione o, al contrario, vengono eliminati troppo velocemente). Se due farmaci usano lo stesso citocromo pu esserci competizione. 2C9: FANS, ipoglicemizzanti orali, bloccanti dell'angiotensina, amitriptilina, fenitoina, fenobarbital, fluoxetina, tamoxifene. Induttori: antiepilettici; inibitori: valproato, lansoprazolo, omeprazolo (inibitore della pompa protonica). In caso di infarto del miocardio, bisogna intervenire entro sei ore per impedire la necrosi; gli inibitori della pompa protonica possono essere usati per impedire sanguinamenti; si interviene poi con angioplastica (PCI) o trombolitici (massimo 12 ore, meglio se entro l'ora e mezza) che disoccludono il vaso; per farlo rimanere disoccluso si somministrano aspirina e clopidarem ( un profarmaco, viene trasformato dal citocromo 2C19, pu essere inibito dall'omeprazolo). 2C19. Da ricordare: SSRI antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina. Inibitori: omeprazolo. Si pu studiare prelevando un pezzo di fegato e cimentando il farmaco con microsomi per vedere se il farmaco viene biotrasformato. 3A4 il pi importante; si sovrappone a molti altri citocromi. L'erba di San Giovanni (iperico) un antidepressivo, induttore enzimatico di questo citocromo. Inibitori: succo di pompelmo, macrolidi, chinolonici e antimicotici azolici. Biotrasformazione di farmaci. Esempi di metaboliti tossici. Il benzopirene viene ossidato dal citocromo 1A e diviene un epossido stabile, resistente alle idrolasi, che pu formare addotti con il DNA e alterarlo. Laflatossina, che ha un'emivita brevissima e forma radicali, mutagena e teratogena e pu provocare cancro del fegato; pu essere presente negli alimenti. 40

Il paracetamolo forma un addotto con il glutatione. Il tetracloruro di carbonio (CCl4) inibisce lossidazione e il suo metabolita pu essere tossico per il fegato. La doxorubicina d luogo ad un prodotto molto reattivo, un radicale semichinonico; viene detossificata dalla superossido dismutasi, che poco rappresentata nel cuore; viene utilizzata nella cura di tumori solidi (daunorubicina, doxorubicina). L'alotano pu dar luogo a radicali. Liproniazide, in seguito a ossidazione, pu dare un prodotto molto tossico. Fattori che influenzano il metabolismo dei farmaci. Fattori genetici (polimorfismo) e ambientali (esposizione a idrocarburi, solventi organici, fumo, alcol, carne ai ferri), interazioni (potenziamento o antagonismo). Induzione enzimatica. Il fumo ha tempi lunghi. La durata dipende dalla velocit con la quale stata raggiunta; se stata raggiunta lentamente, sar di lunga durata. Induzione: eventi macro/microscopici. Nel paziente indotto vi epatomegalia, aumento della sintesi proteica, aumento della produzione di bile e dell'afflusso di sangue. Induzione: meccanismi molecolari. Sono simili a quelli dei farmaci che agiscono sui recettori intracellulari. Tipi di induzione. Esempi di induttori enzimatici. Antibiotici: rifampicina, griseofulvina (polienico). Anticonvulsivanti: pentobarbital, primidone, fenitoina e carbamazepina. Steroidi, iperico (erba di S. Giovanni).

Inibizione enzimatica. Competitivo metabolita derivato dallo stesso citocromo. Non competitivo azione diretta, blocco irreversibile. A volte linibizione enzimatica pu corrispondere al meccanismo d'azione del farmaco, che agisce a livello del citocromo. Il vigabatrin ha un meccanismo di inibizione suicida; la carbidopa inibisce le dopadecarbossilasi. Esempi di inibitori enzimatici. Inibitori delle proteasi: antitumorali, antibiotici, omeprazolo e lansoprazolo. Effetto di primo passaggio. Sono sostanze che subiscono unimportante degradazione gi a livello dell'intestino o del primo passaggio nel fegato. FANS (paracetamolo). Anestetici locali (lidocaina). 41

Farmaci contro la tubercolosi, neurolettici, antidepressivi triciclici. -bloccanti e -bloccanti (Propranololo), catecolamine, steroidi (testosterone), narcotici e i loro antagonisti (naloxone, naltrexone). Fattori condizionanti il metabolismo dei farmaci. I neonati hanno una bassa capacit di trasformazione, soprattutto la coniugazione. Le donne biotrasformano pi lentamente degli uomini (gli estrogeni hanno azione inibitoria); all'arrivo della menopausa le curve diventano simili. Aumento della sensibilit all'azione tossica dei farmaci a causa gli stati parafisiologici (nella gravidanza cambia la farmacocinetica). Interazioni. Epatopatie. Pneumopatie (l'ossigeno serve per i processi di ossidazione; la teofillina viene biotrasformata nelle polmoniti). Insufficienza cardiaca (diminuzione della vascolarizzazione). Insufficienza renale (antidepressivi triciclici; aumento della sensibilit alla morfina). Aspetti condizionanti la scelta del regime posologico. Nell'anziano il fenobarbital pu arrivare fino a 120 ore di emivita. Nei bambini c' molta variabilit del volume di distribuzione e la clearance ha un veloce aumento; per i farmaci liposolubili, verso l'anno di et il bambino ha una funzionalit simile a quella dell'adulto tranne che per la secrezione tubulare (12-13 anni). Per i farmaci liposolubili importante calcolare la massa grassa, quella magra per i farmaci idrosolubili. Clearance epatica di alcuni farmaci. Flusso-dipendenti: lidocaina (viene usata per controllare l'attecchimento dei trapianti di fegato), narcotici, antidepressivi triciclici, verapamile. Capacit-dipendenti (funzionalit dellepatocita): benzodiazepine, digitossina, fenitoina, morfina, psicofarmaci, farmaci cardiovascolari; sono legati a proteine plasmatiche. Il paracetamolo e la teofillina sono poco legate alle proteine del plasma. La clearance epatica flusso-dipendente in relazione con la quantit di sangue che arriva al fegato; nella clearance capacit-dipendente importante la funzionalit dell'epatocita. La lidocaina un farmaco con clearance epatica flusso-dipendente; si iniettano 15 mg di lidocaina lentamente; poi o si va a vedere direttamente le concentrazioni nel plasma o si controlla la formazione di MEGS (se il fegato ha un adeguata perfusione capace di produrre questi metaboliti); se dopo il trapianto il fegato non attecchito, avr una scarsa capacit di produrre MEGS. necessario eseguire questo test anche nel donatore Il fegato biotrasforma i farmaci liposolubili, che vengono poi eliminati per via renale. Il neonato a termine nasce con una capacit epatica di biotrasformazione limitata per quanto riguarda lossidazione (fase 1) e immatura per la glucuronazione (esempio meningite; il cloramfenicolo sconsigliato perch per essere rimosso deve essere glucuronato sindrome grigia del neonato); verso i 5-6 anni la capacit di biotrasformazione cos elevata che necessario somministrare dosi pro kg dei farmaci liposolubili maggiori rispetto alladulto. Per i farmaci molto liposolubili la somministrazione orale uguale a quella endovenosa. Modelli compartimentali. Ka costante di assorbimento; Ke costante di eliminazione. Ke ha segno negativo; tanto maggiore la pendenza, tanto pi veloce l'eliminazione. Usando un'altra via si pu avere la stessa Ke, ma con area sotto la curva diversa; se la cinetica di primo ordine, la velocit non dipende dalla dose e si avr la stessa pendenza (per lo stesso farmaco). 42

Modelli bicompartimentali. Si hanno due costanti di ingresso e uscita da altri compartimenti verso quello centrale, che in relazione con gli organi emuntori. La fase di massima discesa del farmaco si chiama fase a; quella pi lenta la fase b, in cui prevalgono i processi di eliminazione (costante ). Il tempo di dimezzamento di il t1/2. Dato che impossibile fare infiniti prelievi, si ottengono solo dei punti. Nel calcolo dellemivita bisogna tener presente se un sistema monocompartimentale o bicompartimentale. Punto in cui si incerti se prevale la distribuzione o l'eliminazione; si prolunga la fase di eliminazione b tenendo in considerazione gli ultimi punti (se di primo ordine la concentrazione costante e quindi la pendenza sempre la stessa) e si traccia la retta all'infinito. Clearance plasmatica di un farmaco. Clearance renale e totale. Nella clearance di tutto il corpo il fegato ha la responsabilit maggiore. Se la biotrasformazione avviene per opera del fegato la clearance alta, mentre quella del rene bassa. Volume di distribuzione. Se il farmaco confinato nel sangue, quanto sar il volume di distribuzione? Il volume di farmaco confinato nel circolo sar 5 l/peso della persona (se pesa 70 chili il volume di distribuzione sar 0,07). Esempio: due benzodiazepine; una scende rapidamente (roipnol/flunitrazepam), con fase di distribuzione rapida (curva verde); l'altra (curva gialla) pi lenta. In teoria, se il sistema monocompartimentale, dovremmo raggiungere subito la C0. Le aree sotto la curva devono essere le stesse. Il rapporto dose/C0 diverso nei due farmaci (V>G). I bifosfonati tendono ad accumularsi nell'osso, mentre le loro concentrazioni ematiche sono bassissime; la biodisponibilit orale bassa. L'aspirina ha un volume di distribuzione minore del piroxican, di cui va somministrata una dose doppia. necessario prendere una dose doppia di tetracicline nella prima giornata di trattamento. Calcolo della dose da carico. necessario conoscere la Css, cio la concentrazione che si ottiene quando si somministra il farmaco a intervalli pari alla 43

sua emivita, giungendo allo stato stazionario alla quarta-quinta somministrazione; lo stato stazionario pu corrispondere all'efficacia, inefficacia o tossicit del farmaco. Stato stazionario. Dopo la quarta-quinta somministrazione le oscillazioni rimangono costanti; i picchi si abbassano e le valli si alzano. Lo stato stazionario quello necessario per riempire tutto lo spazio. Grafico. possibile modificare il farmaco per ridurre il numero delle somministrazioni. Dose da carico. Con la dose da carico si pu ottenere lo stato stazionario gi nel primo giorno.

Bioequivalenza. Farmaceuticamente bioequivalente e stessa biodisponibilit. Per farmaceuticamente equivalente si intende che il farmaco ha lo stesso principio attivo e la stessa quantit di esso; pu essere modificato il veicolo. Equivalenza farmaceutica. Stessa quantit di principio attivo, stessa forma farmaceutica, stessi comparabili standard di qualit, stessa via di somministrazione. Ci sono stati casi di intossicazione da fenitoina perch alcuni veicoli rendono migliore della sua biodisponibilit. Equivalenza terapeutica. Stessi effetti dopo la somministrazione, stessa dose molare.

Tossicit.
Effetti tossici. Pericolosi o indesiderati (tali da limitare l'utilit terapeutica). Errori. Tipo di farmaco, tossicologia, condizioni fisiopatologiche, farmacocinetica. ADRS. Gli anziani hanno pi patologie e a volte sbagliano a prendere i farmaci. Classificazione degli effetti tossici. I tipo: prevedibili in base al meccanismo d'azione. II tipo: non sono legati al meccanismo d'azione, sono pi pericolosi.

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Metabolita reattivo. Forma un legame covalente, provocando tossicit diretta o una reazione allergica. Relazione causa-effetto in tossicologia. Coincidenza non vuol dire causalit. Sicuro: meccanismo d'azione, reazione temporale, reversibilit anche parziale, ricomparsa. Probabile: idem + non sembra riconducibile alle condizioni del paziente. Possibile: idem + pu essere ricondotto alle condizioni limite del paziente. Dubbia: solo relazione temporale. Curve dose-effetto. L'indice terapeutico il rapporto tra la dose tossica e la dose con effetto terapeutico. Se la curva rapida, basta un piccolo errore per avere la tossicit. meglio calcolare il rapporto tra la massima dose terapeutica e quella che d il primo effetto tossico. Nell'animale si pu calcolare anche la dose letale o quella che d il 50% di effetto tossico. La potenza diversa dall'efficacia: diversi farmaci possono essere efficaci, ma il pi potente quello che raggiunge l'effetto con la dose minore. La potenza non sempre positiva: positiva se il farmaco meno tossico, pi facile da somministrare, ecc. L'indice terapeutico il raffronto tra la dose tossica e la dose efficace (TD50/ED50). Il margine di sicurezza la distanza fra il massimo dell'efficacia e l'effetto tossico nel primo caso (TD1/ED99). I farmaci antineoplastici hanno un margine di sicurezza molto ristretto, comportano sempre una neutropenia, a volte gli effetti tossici compaiono prima dell'effetto positivo; stesso discorso per gli anticonvulsivanti. Misure principali da attuare in caso di intossicazione. I bambini sono molto esposti alle intossicazioni verso i due-tre anni (quelle pi frequenti sono le intossicazioni da benzodiazepine). Ingestione: necessario far eliminare il farmaco anche per altra via o intervenire dopo il suo assorbimento; diluizione, emesi, gastrolusi (lavanda gastrica; non si pu fare se il paziente in coma o se ha assunto sostanze causticanti o necrotizzanti che potrebbero avere leso lo stomaco), catarsi salina (si somministra un purgante preceduto da carbone attivato; il Tmax della maggior parte dei farmaci di quattro ore; la lavanda gastrica utile dopo quattro ore solo per i farmaci che tornano indietro, tipo gli alcaloidi), lavaggio del tubo digerente (lavare l'intestino fino a quando non esce solo acqua); il latte favorisce l'assorbimento dei farmaci liposolubili; il solfato di rame e lapomorfina provocano vomito. Inalazione: allontanamento dall'ambiente; possibile intervenire solo per poche sostanze; eventualmente si pu ricorrere alla rianimazione e/o somministrare antidoti specifici; per lo pi si pu fare solo una terapia sintomatica. Contatto con la cute: lavaggio (acqua e sapone, ecc.); mentre gli occhi sotto il rubinetto. Antidoti. Emorragia da eparina (breve durata, pu passare anche da sola) solfato di protamina (base). Emorragia da anticoagulanti orali vitamina K, se non acuta (per agire ha bisogno di giorni). Intossicazione da oppiacei naloxone. Intossicazione da ferro desferriossamina, rosaxone. Paracetamolo metilammine, acetilcisteina. Arsenico BAL (British-Anti-Lewisite). Piombo EDTA; il sodio si lega con il piombo, che esce dalle ossa. Intossicazione da alcol emodialisi, vitamina B6 contro le convulsioni, terapia sintomatica. 45

Principali sostanze d'abuso. Oppiacei, barbiturici, alcol, benzodiazepine. Tolleranza, dipendenza psichica e fisica, sindrome da astinenza. La tolleranza simile per tutte queste sostanze, mentre gli altri parametri sono variabili. Amfetamine, psicodislettici, canapa, xantine, nicotina.

Farmaci generici. Farmaci generici e biosimilari. Generico derivato da un farmaco tradizionale con brevetto scaduto. Biosimilari derivato da un farmaco biotecnologico con brevetto scaduto. Brevetto (10 anni) e certificato di protezione (8 anni). I costi dei farmaci generici sono inferiori perch non c' pi necessit di sperimentare in farmaco se garantita l'equivalenza terapeutica. consentito usare un veicolo diverso, ma la biodisponibilit deve essere simile a quella del farmaco originatore. Aulin e omeprazolo sono scaduti. Con i farmaci generici la spesa pubblica diminuisce e si possono trasferire le risorse. Bioequivalenza e parametri farmacocinetici?. Si prendono 20 soggetti sani e si danno a random e con doppia cecit il farmaco originatore o quello generico; l'area sotto la curva non deve differire per pi del 20%, idem per Cmax e Tmax (il 20% di differenza quello che succede in natura anche per lo stesso farmaco). necessario lasciar passare un periodo sufficiente perch il farmaco usato per primo non sia pi presente nell'organismo.

Sperimentazione clinica di farmaci. Etica e ricerca.

Per le sperimentazioni sull'uomo necessario rivolgersi al comitato etico. Sviluppo di un nuovo farmaco. Motivazioni: ricerca di mercato e considerazioni finanziarie, necessit mediche, ipotesi scientifiche. Per le malattie comuni esistono molti farmaci, per quelle rare ce ne sono pochi o solo uno o nessuno. Il mondo universitario fa ricerche e ipotesi ma non realizza farmaci perch c' bisogno di fondi. Risultati: farmaci innovativi, copie, farmaci orfani (non hanno indicazione, ma potrebbero averla in futuro), farmaci con scarsa attivit. Bioetica. Letica lo studio di problemi morali e normativi in ambito biologico e medico allo scopo di mettere la medicina al servizio dell'uomo e dell'umanit. 46

 l'uomo che utilizza la scienza e la tecnica per il progresso e il benessere dell'umanit e non la scienza e la tecnica che si mettono al servizio di interessi particolari. Filosofi, moralisti, teologi, giuristi. Modelli bioetici. Sociobiologico (evoluzione e adattamento): tutto in continuo cambiamento, le ipotesi non sono scienza, in futuro possono esserci cambiamenti. Soggettivista (unico limite la libert altrui). Pragmatico-utilitaristico (costo/benefici; qualit della vita; ecc...). Contrattualistico (capacit di decidere). Personalistico (oggettivit di valori e norme). Sviluppo di un nuovo farmaco. Fase preclinica sugli animali (durata 2-3 anni; 1/3 dei costi). Farmacologia clinica sull'uomo (durata 5-7 anni; 2/3 dei costi). Studi preclinici di tossicit. Si eseguono nell'animale. Somministrazione singola test di tossicit acuta. Somministrazione ripetuta test di tossicit subacuta, subcronica, cronica. Test di genotossicit (potrebbe indurre mutazioni), cancerogenesi, tossicit riproduttiva (aborto, riassorbimento del feto, effetti a lungo termine nel nascituro), sensibilit della cute. necessario sperimentare su pi specie animali (almeno tre); ad esempio, latropina innocua per il coniglio. Con il test di tossicit acuta si pu misurare la dose letale, che uno degli indici di rischio. necessario esaminare tutto l'animale. Esistono modelli sperimentali per tutte le patologie.

Studi clinici. Sperimentazioni di tipo interventistico o osservazionale; le prime intervengono sul paziente, le seconde possono basarsi anche solo sulla visione di cartelle cliniche. Studi Osservazionali. Per effettuare uno studio prospettico necessario chiedere l'autorizzazione al comitato etico, che deve assicurarsi che il farmaco venga prescritto solo se necessario. Questo tipo di studio serve anche a vedere gli effetti collaterali. Per effettuare uno studio storico pazienti trattati da tempo, basta comunicarlo al comitato etico che si limita a prenderne atto (problema dati sensibili, privacy). Problemi: induzione a prescrivere farmaci, costituzione di indagini di mercato. Sperimentazione di farmacologia clinica. L'esperimento viene pianificato su persone sane o ammalate e i risultati devono poter essere estesi all'intera popolazione fruitrice di tale trattamento. 47

Deve essere: randomizzato, prospettico (d'attualit), controllato (termini di confronto), statisticamente valutato. Non sempre possibile somministrare un placebo (ad esempio nel bambino necessario usare un farmaco attivo con una qualche efficacia). Il 20-30% delle depressioni, anche gravi, risponde al placebo. Problema del placebo. Non pu essere somministrato a minori e a pazienti che verrebbero privati di una terapia efficace gi disponibile. Si pu somministrare se per il gruppo di controllo non disponibile una terapia di provata efficacia o se viene usato come complemento ad una terapia di provata efficacia (doppio cieco). legittimo usarlo nelle sperimentazioni di psicofarmaci, negli studi add-on (di aggiunta), nelle fasi di wash out (mentre si aspetta che scompaia l'effetto di un farmaco) e per bilanciare problemi posologici. La lamotrigina viene aggiunta alla terapia standard.

Valutazione della tollerabilit. Fasi: farmacologia clinica, prime sperimentazioni cliniche, sperimentazioni cliniche allargate, commercializzazione. Gli eventi reali, quali morte e gravi effetti collaterali, vengono fuori quando si sperimenta il farmaco su molti soggetti; esso potrebbe, infatti, essere ritirato dal commercio anche dopo molti anni.

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Fase 1

Numero di soggetti 20-80 volontari sani pazienti selezionati; 2a: 100-200; 2b: diverse centinaia pazienti; migliaia

Obiettivi sicurezza, farmacocinetica, dati preliminari farmacodinamici effetti terapeutici auspicati, tollerabilit, ambito posologico efficacia, tollerabilit, indicazioni e controindicazioni, interazioni conferma di efficacia e di sicurezza, sorveglianza del farmaco, farmacoeconomia

Disegno sp aperto, dosi incrementali, dosi multiple aperto (2a), controllato (2b)

randomizzato, controllato, doppia cecit classi osservazionali

pazienti; diverse migliaia

Nella fase 1 necessario porre i volontari in un ambiente simile alla rianimazione, tenendosi pronti per qualunque evenienza; oggetto dellIstituto superiore di sanit, che deve richiedere un'autorizzazione preventiva al Ministro; non necessario l'intervento del comitato etico. Dopo che le informazioni sono state mandate all'agenzia italiana per i farmaci si pu passare alla fase 2. La fase 2 pu essere uno studio pilota o su 200-300 persone (doppio cieco); necessario stabilire la dose tollerata e i primi effetti di efficacia; per la fase 2 e la fase 3 non necessaria l'approvazione del ministero, ma quella del comitato etico. 49

La fase 3 consiste nello studio dell'efficacia e della tollerabilit (dati per il foglietto illustrativo). Con alcuni farmaci, ad esempio gli anticolinergici, difficile effettuare uno studio in doppio cieco, perch il medico se ne accorge; per ovviare a ci si pu far fare la valutazione ad una persona diversa da quella che somministra il farmaco (vede solo i numeri). Se tutto a posto, dopo la consegna del dossier finale bisogna decidere se farmaco pu essere registrato, quale sar il costo e se sar mutuabile (i farmaci di classe C devono essere pagati dal paziente). Quando il farmaco entra in commercio potr essere prescrivibile o acquistabile liberamente. La fase 4 obbligatoria; chiunque (medici, infermieri, farmacisti) tenuto a segnalare eventuali effetti collaterali di cui venga a conoscenza. Studi per approfondire l'efficacia. A volte l'associazione italiana per i farmaci chiede studi di fase 4 per farmaci pericolosi di cui si voglia valutare i rischi tossicologici; sono studi molto costosi. Ricerca genomica e farmaco. La farmacogenetica pu estrinsecarsi sul versante farmacocinetico o farmacodinamico. Ricerca genomica farmacocinetica i geni rispondono di atteggiamenti ?. Ricerca genomica farmacodinamica risposta abnorme o mancata risposta. Ricerca genomica comprensione delle malattie nuovi targets (farmacogenomica). Ricerca genomica comprensione della risposta al farmaco trattamento personalizzato (farmacogenetica). Il comitato etico richiede che i dati siano anonimi, il consenso informato valga per un tempo limitato e che la ricerca sia limitata a quanto dichiarato. Sperimentazione clinica, normativa. Sperimentazione clinica multicentrica, obblighi del richiedente, sperimentazione in medicina generale. Medici generici e pediatri possono sperimentare solo farmaci di impiego esclusivo nel territorio, per i quali sarebbe assurdo fare una sperimentazione in ospedale o in Universit. Principi di GCP. Conformit con i principi della dichiarazione di Helsinki. I benefici devono giustificare i rischi. La sicurezza e il benessere devono prevalere sugli interessi della scienza e della societ. Comitato etico. Il comitato etico si fa carico della documentazione necessaria alla sperimentazione; ottiene i documenti dallo sponsor. Tutela i diritti e la sicurezza dei soggetti. Riesamina una volta all'anno ogni studio in corso. Richiede l'aggiornamento e/o le modifiche del consenso informato, che deve riportare la data esatta. Il comitato etico deve essere un organo indipendente, istituito dall'autorit dellazienda dove si fa la sperimentazione. Nessuno pu condizionare la sua opera, tranne la magistratura in caso di reati. Good clinical practice. Esistono protocolli spontanei e protocolli delle industrie farmaceutiche, che dispongono di teams molto esperti. Programmazione protocollo razionale (introduzione, presupposto su cui si basa la tesi) e obiettivo, disegno sperimentale, calcolo della dimensione del campione, arruolamento, modalit di trattamento, rilevazione degli effetti, valutazione delle statistiche, consenso informato, assicurazione. 50

Se la differenza piccola necessario un campione numeroso. Reazione avversa: qualsiasi cosa non voluta. Il biostatista stabilisce quali tests dovranno essere usati. Programmazione: protocollo e emendamenti. L'esecuzione: sperimentatore. Controllo: CEI, monitoraggio (stato di avanzamento). Il razionale un'introduzione in cui si illustrano i fatti di conoscenza, cosa si dovrebbe conoscere, gli obiettivi da raggiungere e le ipotesi. La conoscenza di indicazioni e controindicazioni necessaria per la registrazione del farmaco. Per riportare le evidenze cliniche bisogna valutare i lavori con una metodologia corretta; le metanalisi riportano i risultati di lavori fatti una certa metodologia. Evidenza clinica: sintesi che dice se la terapia valida, se i farmaci sono efficaci, metanalisi. L'arruolamento deve svolgersi per un periodo limitato; se il tempo non stato sufficiente a completarlo, bisogna chiedere l'autorizzazione a prolungare il periodo al comitato etico (emendamento). Modalit di trattamento. Rilevazione degli effetti: necessario stabilire il momento della rilevazione e i metodi (strumenti di misura, scale); pu essere effettuato durante il trattamento o a distanza (follow-up). Consenso informato: il paziente deve conoscere tutto, anche la propria patologia. Assicurazione per gli sperimentatori e per il paziente. Il comitato etico verifica se gli sperimentatori seguono le regole; anche lo sponsor pu mandare qualcuno a verificare. Documentazione da allegare al protocollo. Curriculum vitae dello sperimentatore. Investigators brochure; comprende tutti i dati noti (fasi precedenti); il primo a leggerlo dovrebbe essere lo sperimentatore, perch a volte viene preparato dallo sponsor. Parere emesso dal centro coordinatore; il centro coordinatore emette pareri sul protocollo, a cui i centri satelliti dovranno attenersi; se esso esprime un parere negativo, quello dei centri satelliti, anche se positivo, non conta. Foglio informativo per il paziente; il paziente deve sapere tutto (effetti collaterali anche di farmaci gi registrati, no possibilit di giovamento, ecc.). Modulo del consenso informato per il paziente; deve avere un linguaggio semplice e una lunghezza adeguata. Lettera per il medico curante (facoltativa); importante nelle sperimentazioni in cui il paziente non ricoverato. Certificato di assicurazione; il premio deve riguardare quel protocollo; se non in grado di risarcire, interviene l'azienda sponsor; riguarda gli eventi mortali legati al farmaco e leventuale accorciamento della vita del paziente; se l'assicurazione non copre, ci sono ripercussioni sul comitato etico. Eventuali elenchi dei centri partecipanti allo studio. Bozza di convenzione economica; il comitato etico deve verificare che il servizio sanitario non vada incontro a spese, che devono essere coperte dallo sperimentatore (sperimentazione libera) o dall'azienda sponsor. Aspetti etici delle sperimentazioni cliniche. Dichiarazione di Helsinki descrizione degli scopi, elenco dei principi etici basilari, promozione e salvaguardia della salute della persona, agire nell'interesse del paziente.

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Il benessere della persona ha la precedenza sugli interessi della scienza e della societ. Lo scopo dell'utilizzo della ricerca medica quello di migliorare le procedure diagnostiche, le terapie e di comprendere cause e patogenesi delle malattie. La ricerca deve uniformarsi alle regole etiche volte a promuovere il rispetto della persona. Proteggere la vita, la riservatezza e la dignit del paziente. Informazioni metodo scientifico (conoscenza, letteratura medica, metodologia di laboratorio e sperimentazione animale). Adozione di protocolli chiari da sottomettere al comitato etico. Nel protocollo bisogna riportare l'affermazione che "la ricerca condotta in accordo con quanto affermato nella dichiarazione di Helsinki". Nel bambino le malattie sono diverse perch i suoi organi sono in evoluzione (epilessia, psicosi, depressione, artrite). Per la privacy necessario far firmare la disponibilit del paziente all'utilizzo di quanto scritto nella cartella clinica. Per introdurre in uno studio una persona che non in grado di dare il consenso necessario ricorrere allo stato di necessit (se non vi urgenza si pu chiedere al tutore). Il comitato etico indipendente. Composizione obbligatoria: farmacista direttore sanitario clinici (2) farmacologo biostatistico esperto in materia giuridica. Composizione facoltativa: bioetico medico legale medico generico infermiere volontariato (tutela dei pazienti). I componenti vengono nominati dall'organo di amministrazione della struttura sanitaria o di ricerca che intende eseguire la sperimentazione (azienda ospedaliera, istituto di ricerca e di cura, policlinico universitario). Il comitato deve essere indipendente economicamente. Deve avere un proprio presidente e un proprio ufficio di segreteria. Deve essere risarcito dei costi ed necessario stabilire quanto l'azienda farmaceutica deve pagare. La sperimentazione deve avere una fattibilit concreta (personale medico collaboratore, personale infermieristico, letti o ambulatori a disposizione, numero di protocolli in visione). Problemi degli studi di non inferiorit. Gli studi di non inferiorit si eseguono per ottenere una specie di patente di equivalenza. Giustificazioni: mancanza di risposta al trattamento standard in taluni pazienti, minori ADRS, formulazioni pi comode e vantaggi di PK (maggiore compliance). Obiezioni: mancanza di potenza statistica, il risultato clinico dovrebbe essere migliore (studio di superiorit). Conseguenze: assicurano un posto sul mercato (me too), riduzione dei costi di sperimentazione, il profilo del farmaco introdotto resta indeterminato, manca di eticit e pu aumentare i rischi di ADRS, il farmaco simile a quello standard e in futuro potrebbe a sua volta entrare a far parte di studi di non inferiorit. 52

Vantaggi e svantaggi. Supporto/condizionamento, conoscenze/incertezze, attivit formativa/disinformazione, miglioramento delle cure/pregiudizio per le cure. Il comitato etico deve verificare che lo sponsor fornisca tutto il necessario per la sperimentazione. Le assicurazioni non devono essere a ombrello, ma per singolo protocollo. L'emendamento una qualsiasi modifica al protocollo, che pu essere applicato dallo sperimentatore solo dopo l'accettazione da parte del comitato etico; in caso contrario, lo sperimentatore viene tagliato fuori dalla sperimentazione. Lo studio pilota serve a creare ipotesi; pu essere condotto nella fase 2a con pochi pazienti molto ben classificati ma non pu essere valutato statisticamente, d solo dei suggerimenti. Varie ed eventuali: Effetto extrapiramidalizzante: il farmaco, bloccando i recettori dopaminergici, interferisce con il sistema extrapiramidale, soprattutto a livello nigrostriatale (movimenti automatici, tono muscolare), provocando rigidit, bradicinesia, tremori (movimento del braccio a scatti, difficolt ad alzarsi, baricentro spostato in avanti con conseguente aumento della velocit del passo). Azione tossicomanogena. Gli oppioidi sono analgesici usati contro dolori insopportabili, ma un loro uso reiterato pu avere effetto tossicomanogeno, pu cio provocare dipendenza fisica e psichica (il paziente non in grado di farne a meno, ne va alla ricerca) e crisi di astinenza (si instaura lentamente e di solito non mortale; provoca tremori, nervosismo, tachicardia; pu essere attenuata con sedativi quali la clonidina). La meperidina ha azione anticolinergica e modifica la pupilla come certe sostanze. Tolleranza riduzione dell'effetto, per avere lo stesso effetto bisogna aumentare la dose (benzodiazepine); pu essere causata da una riduzione del numero dei recettori, per diminuita sintesi o immersione nei fosfolipidi, o aumento della biotrasformazione del farmaco (si riduce la concentrazione del farmaco). Farmaci sedativi hanno come crisi di astinenza stati di eccitazione; al contrario, farmaci stimolanti danno crisi depressive. I FANS hanno un'azione periferica, agiscono sulle prostaglandine; gli oppiacei hanno azione centrale a livello dell'encefalo e del midollo spinale, ma hanno recettori anche perifericamente. Limipramina impedisce la ricaptazione della noradrenalina nelle terminazioni nervose. necessario un certo tempo per superare la modificata sensibilit dei recettori. La zimelidina, il primo antidepressivo selettivo per la serotonina, stata ritirata perch epatotossica. Cocaina e amfetamine agiscono su sistema dopaminergico. Interazione fra diuretici e digitalici. I diuretici dell'ansa agiscono bloccando le ATPasi che riassorbono sodio, cloro, potassio; i tiazidi (idroclorotiazide e clortalidone) agiscono sul tubulo contorto distale inibendo il cotrasporto sodio/potassio. Entrambi riducono il potassio; ci aggravato dal fatto che la preurina a livello del dotto collettore ha una concentrazione di potassio maggiore di quella dell'urina preformata segnale per le ATPasi regolate dall'aldosterone per recuperare il potassio, che non viene ricaptato come tale ma scambiato con H+; la perdita di potassio aumenta la sensibilit alla digitale.

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Se diminuisce di potassio, si ha una modifica delle ATPasi; ma, dato che la digitale ha azione inibitoria, se si aggiunge potassio si riduce l'attivit delle ATPasi. Se diminuisce il potassio aumenta la sensibilit alla digitale intossicazione (aritmie). Se aumenta il potassio antagonizza l'azione della digitale. Nello scompenso cardiaco congestizio si d digitale e diuretici per ridurre il volume circolante. Gli antidepressivi triciclici sono molto liposolubili, ma subiscono un elevato effetto di primo passaggio (la loro biodisponibilit aumentata nelle epatopatie e nell'anziano); lamitriptilina ha una biodisponibilit ridotta; essa aumenta nell'anziano, ma a causa del volume di distribuzione pi ampio bisogna comunque aumentare la dose. La dose da carico serve a riempire gli scompartimenti, aiuta a raggiungere prima lo stato stazionario. Se aumentiamo la dose di un farmaco e lo somministriamo sempre a intervalli pari alla sua emivita, si raggiunge lo stato stazionario nello stesso tempo ma ad un livello superiore (diversa concentrazione). La metoclopramide non indicata per i malati di Parkinson perch, soprattutto nelle giovani donne, blocca i recettori della dopamina causando crisi neurodislettiche (ipertono muscolare del volto e della lingua); meglio usare un farmaco che non superi la barriera ematoencefalica, ad esempio il domperidone.

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