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Principi di Farmacologia Generale

La Farmacologia il ramo della biologia che studia le interazioni tra le molecole xenobiotiche (cio estranee alla vita, in quanto la maggior parte dei farmaci sono molecole non presenti naturalmente nellorganismo a cui sono somministrati) dotate di azione biologica e gli organismi viventi. Farmaci I farmaci sono sostanze in grado di determinare variazioni funzionali in un organismo vivente. Secondo la definizione dellOMS un farmaco dunque qualunque sostanza usata per modificare od esplorare sistemi fisiologici o patologici con beneficio di chi lo riceve. I farmaci possono dunque essere medicamentosi (con beneficio curativo o anche profilattico) o diagnostici. Va ricordato che letimo della parola farmaco rimanda al greco veleno. Schematicamente (ma non del tutto correttamente da un punto di vista biologico) si riconosce ad ogni farmaco uno o pi effetti fondamentali, desiderati e benefici per il paziente, e spesso alcuni effetti collaterali, indesiderati e in genere dannosi per il paziente; ovviamente in genere gli effetti collaterali sono di minore entit, durata e/o frequenza degli effetti voluti, e laccettabilit o meno degli effetti collaterali dipende dal rischio corso non trattando il paziente con quel dato farmaco. Gli effetti collaterali possono dipendere dallo stesso meccanismo dazione delleffetto fondamentale o una sua conseguenza, o essere dovuto ad un meccanismo del tutto diverso (o ignoto). Talvolta gli effetti collaterali possono comunque essere usati clinicamente (per esempio la sonnolenza indotta da alcuni antistaminici pu essere utilizzata come ipnoinducente). Le interazioni tra farmaco ed organismo sono distinguibili in farmacodinamiche (cio le azioni provocate dal farmaco sullorganismo) e farmacocinetiche (azioni dellorganismo sul farmaco). Farmacodinamica E quel ramo della Farmacologia Generale che studia gli effetti (biochimici e/o fisiologici) dei farmaci sullorganismo, ed il loro meccanismo dazione. E un argomento decisamente complesso, a cui accenneremo solo nelle sue linee principali. La maggior parte dei farmaci (non tutti) agisce tramite dei recettori, componenti cellulari (in genere proteine, spesso ma non solo proteine regolatrici) che interagiscono con il farmaco; i farmaci agiscono cio da ligandi artificiali dei recettori bersaglio. Il farmaco infatti viene riconosciuto e legato, pi o meno selettivamente, dal recettore; questo legame provoca una variazione della struttura del complesso ligando-recettore, che provoca una risposta da parte della cellula. In base allazione sul recettore, i farmaci sono classificati in due grandi tipi, i farmaci agonisti (che attivano il recettore bersaglio) ed i farmaci antagonisti (che bloccano lazione del recettore bersaglio). I farmaci possono legarsi ai recettori nel loro normale sito di legame (attivando i recettori gli agonisti, bloccandoli gli antagonisti), oppure in diverse parti della molecola (agendo da effettore allosterico). Un farmaco definito un antagonista competitivo se si lega in modo reversibile al suo recettore (ovviamente senza attivarlo): la loro azione dovuta al fatto che prevengono il legame tra il recettore ed i suoi agonisti (fisiologici o farmacologico). Gli agonisti competitivi possono essere spiazzati dal recettore da un ligando agonista naturale o farmacologico (pi affine al recettore o presente in eccesso). Un antagonista definito non competitivo (o irreversibile) se si lega al recettore in maniera talmente stabile da non essere possibile in pratica rimuoverlo (alcuni si legano addirittura al recettore in modo covalente); il legame del farmaco con il recettore blocca lazione di questultimo, che non pu pi attivarsi. Questa irreversibilit fa s che i suoi effetti non possono essere completamente annullati neanche con grandi concentrazioni di agonisti del recettore (perch alcuni sono ormai irreversibilmente bloccati dal farmaco, ed indisponibili per lagonista), e quindi la piena azione dellagonista non pu essere ottenuta. Dal punto di vista terapeutico questo significa che lazione degli antagonisti non competitivi non dipende dalla presenza di farmaco libero, una volta che una parte del farmaco si sia legata ai recettori, quindi la sua durata dazione largamente indipendente dalla velocit di eliminazione del farmaco (dipende semmai dal turn-over dei recettori), e non sono sensibili alla presenza di agonisti. Al contrario, dal momento che tendono a legarsi e liberarsi dai recettori in un equilibrio dinamico, gli antagonisti competitivi dipendono dalla loro concentrazione in forma libera, e quindi leliminazione ne riduce progressivamente lefficacia, e sono sensibili alla presenza di agonisti. Daltra parte, il sovradosaggio di un farmaco antagonista non competitivo molto pericoloso, perch non possibile superare (direttamente) lazione del farmaco con un agonista che agisca da antidoto.

Farmacocinetica E il ramo della Farmacologia generale che studia le azioni dellorganismo sul farmaco, dunque il suo destino allinterno dellorganismo, dallingresso nellorganismo alla sua fuoriuscita. Questi processi comprendono quattro fasi: assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione. Queste fasi non sono sempre esattamente sequenziali, ma possono essere temporalmente sovrapposte (in particolare il metabolismo pu precedere o essere contemporaneo alla distribuzione), ma concettualmente sono distinte. Assorbimento Un qualunque farmaco deve, per espletare la sua azione, trovarsi (nella concentrazione necessaria) nel sito specifico dazione. Lassorbimento proprio il processo con cui il farmaco, dal sito di somministrazione, raggiunge il sito bersaglio della sua azione, penetrando nellorganismo (e in genere raggiungendo il torrente ematico). Per fare questo il farmaco deve superare una grande quantit di barriere, come membrane cellulari, endotelio, membrane basali, barriera ematoencefalica, ecc. , ognuna con le sue specificit. Per esempio, una membrana plasmatica (modello a mosaico fluido antipatico) pu essere superata in diversi modi: diffusione passiva (che riguarda solo molecole sufficientemente lipofile), diffusione facilitata attraverso canali (permeasi), trasporto attivo (meccanismo che prevede lintervento di canali o trasportatori che consumano energia nel processo) o endocitosi (in fase fluida o mediata da recettori). E evidente quindi che molti fattori influenzano lassorbimento del farmaco: caratteristiche del farmaco: massa molecolare, carica elettrica, solubilit (idrofilia e lipofilia), stato fisico del farmaco (solido, liquido o gassoso), stabilit della molecola, propriet dellorganismo: forma ed estensione della superficie assorbente e sua perfusione, stato di salute e di nutrizione, et, specie e/o gruppo etnico del soggetto, caratteristiche dellesposizione: via di somministrazione, durata del contatto tra farmaco e superficie assorbente, caratteristiche locali della superficie assorbente (pH, flusso ematico, presenza di altre sostanze nello stomaco in caso di somministrazione orale, ) fattori esogeni: interazione con altre sostanze prima o durante lassorbimento, formulazione farmacologica, Tutti questi fattori influiscono sulla biodisponibilit del farmaco, cio la quota di farmaco somministrato davvero disponibile per il paziente. Vie di somministrazione dei farmaci La via di somministrazione dei farmaci il principale fattore che influenza lassorbimento (oltre che alcuni processi successivi). Si possono dividere in tre famiglie: Vie enterali: il farmaco somministrato lungo il tubo digerente. Sono la somministrazione orale o per os, sublinguale e rettale. La via orale mette a disposizione una vasta area di assorbimento (stomaco e intestino tenue), e un grande possibilit di diffusione passiva e tramite carriers; una via pratica, sicura ed economica, ma necessita della collaborazione del paziente, provoca un assorbimento spesso irregolare (a causa delle diversit di assorbimento, di possibilit di degradazione del farmaco nel lume dei visceri e di condizioni del tratto gastroenterico); la biodisponibilit spesso molto inferiore al 100%, a causa delleffetto di primo passaggio (vedi in seguito), e sovente irregolare (talvolta con oscillazioni amplissime, come per esempio nel caso della ciclosporina, un farmaco antirigetto). La via sublinguale permette un accesso rapido e quasi diretto al circolo ematico (le vene della regione sono molto vicine alla mucosa) e la biodisponibilit elevata (perch manca leffetto di primo passaggio), ma la superficie disponibile ridotta e lassorbimento efficiente solo per alcuni farmaci (per esempio la nitroglicerina). La via rettale intermedia tra le due, perch sottoposta solo ad un parziale effetto di primo passaggio; non necessita di collaborazione del paziente (utile nei bambini, nel coma o durante il vomito), ma lassorbimento irregolare. Vie parenterali: il farmaco introdotto tramite una soluzione di continuit provocata nellorganismo, comunque non attraverso il tubo digerente. Le pi comuni sono la via endovenosa, intramuscolare e intradermica (o sottocutanea). La via endovenosa ha per definizione una biodisponibilit del 100% e ha un rapido inizio dellazione (utile in regime demergenza), permette di somministrare grossi volumi o sostanze irritanti e si pu regolare la dose in base alla risposta (per esempio nella somministrazione di morfina); per pu provocare effetti collaterali gravi (shock anafilattico, emolisi, embolia), linfusione deve essere lenta e necessita di supervisione medica e pu provocare flebiti. La somministrazione intramuscolare ha un assorbimento pi lento ed una ridotta biodisponibilit, ma pu essere usata per somministrare preparazioni-ritardo e sostanze oleose; ha raramente effetti collaterali, ma non pu essere usata in coagulopatici o in corso di terapia anticoagulante. La via intradermica (e la simile via ipodermica) permette la somministrazio-

ne di piccoli volumi, anche di sostanze oleose o preparazioni-ritardo; lassorbimento lento e la biodisponibilit inferiore della via endovenosa, ma permette una facile autosomministrazione. Vie meno usate sono la via endoarteriosa (per somministrazioni mirate a un organo, per complessa e dolorosa), transnasale (lassorbimento irregolare e la superficie a disposizione scarsa, non ha effetto di primo circolo, usata per ormoni peptidici e sostanze voluttuarie), inalatoria (utilizza i capillari polmonari, perci la superficie ampia e lassorbimento rapido, ma difficile dosare con precisione il farmaco, pu dare irritazione bronchiale e necessita di farmaci gassosi o in aerosol, usata per anestetici volatili e sostanze dabuso), intramidollare o transossea (attraverso il midollo di ossa piatte o la tibia nel bambino, utilizzata se difficile laccesso venoso, di cui un equivalente, usata per esempio per somministrare adrenalina nel bambino), intratecale o cefalorachidiana (per superare la Velocit di assorbimento dei farmaci in base alla via di sombarriera ematoencefalica, usata per aneministrazione: pi lento lassorbimento, e pi basso (e tardivo) il picco plasmatico. Per questa (e altre) ragione la via di stetici, chemioterapici o antibiotici) e transomministrazione di un preparato farmacologico non va mai scutanea o transdermica (tramite cerotti a cambiata rilascio ritardato o medicazioni occlusive, ha una discreta biodisponibilit e un rilascio continuo nel tempo), transperitoneale, transarticolare, ... Vie locali o somministrazione topica: il farmaco somministrato direttamente nella sede desiderata. Sono esempi le somministrazioni topiche cutanee, mucose (auricolare, uretrale, endovescicale, vaginale) e congiuntivali (colliri). Hanno azione solo locale, ma talvolta possono presentare un certo assorbimento sistemico. Possono essere considerate somministrazioni locali anche la via inalatoria (per farmaci che agiscano sui bronchi, come i broncodilatatori) o per farmaci assunti per bocca ma non assorbibili (che agiscono solo nellintestino, come lantibiotico neomicina). Distribuzione Col termine distribuzione si definiscono i fenomeni che trasferiscono i farmaci dal sangue (che hanno raggiunto con lassorbimento) ai vari distretti corporei. Nel sangue la maggior parte dei farmaci non viaggia libera, ma legata a proteine plasmatiche (soprattutto lalbumina), che agiscono come deposito circolante del farmaco; solo la piccola frazione libera del farmaco quella attiva, perch pu distribuirsi ai vari tessuti bersaglio, essere metabolizzata ed eliminata. Ovviamente il legame con le proteine plasmatiche non irreversibile, cosicch finch disponibile del farmaco legato alle proteine plasmatiche la frazione libera si riforma a partire dalla fase proteica. Presto o tardi la distribuzione porta allequilibrio la concentrazione del farmaco tra sangue e tessuti periferici; in questi ultimi i farmaci idrosolubili tendono a concentrarsi nel liquido extracellulare, mentre quelli liposolubili possono penetrare nelle cellule (la solubilit non per lunico fattore che determina la distribuzione del farmaco). Alcuni tessuti (SNC, osso, camera interna dellocchio, ) sono per loro natura poco raggiungibili dalla maggior parte dei farmaci, e possono non essere coinvolti nella distribuzione: in questi tessuti la concentrazione di un certo farmaco pu essere bassissima o addirittura nulla. Metabolismo Il processo di metabolismo dei farmaci, detto anche biotrasformazione (perch le molecole di farmaco sono trasformate enzimaticamente), consiste in tutte le trasformazioni chimiche subite dal farmaco nellorganismo. Lo scopo del metabolismo trasformare i farmaci in modo da renderli eliminabili. Siccome molti farmaci sono liposolubili e la principale via di eliminazione la via renale (che elimina facilmente molecole polari), questi sono trasformati in molecole pi idrofile; in alcuni casi, pi rari, i farmaci sono resi pi lipofili, per facilitarne leliminazione per via biliare e in definitiva fecale. Bench la biotrasformazione a seconda del farmaco possa avvenire in molti organi, la sede principale (responsabile del 95% delle reazioni metaboliche sui farmaci) il fegato, particolarmente ricco degli enzimi necessari, come i citocromi; altre sedi rilevanti sono i polmoni, i reni e lintestino.

I metaboliti dei farmaci sono in genere poco o per nulla attivi, ma talvolta sono ancora dotati di attivit farmacologica (un esempio classico sono le benzodiazepine, come il diazepam, i cui metaboliti hanno ancora unazione sovrapponibile al farmaco di partenza e spesso agiscono per tempi pi lunghi), e talvolta sono tossici, pi del farmaco di partenza (per esempio il paracetamolo viene metabolizzato a parabenzochinone, una sostanza tossica per il fegato, che in caso di grave sovradosaggio pu portare a morte). In alcuni casi la molecola somministrata (profarmaco) inattiva, e viene convertita nella forma attiva dal metabolismo (per esempio lo spironolattone, un diuretico risparmiatore di potassio). Il metabolismo dei farmaci pu essere alterato in alcune fasi della vita (prematuri e neonati, il cui metabolismo epatico ancora in parte insufficiente, o anziani, il cui metabolismo epatico ridotto), o in caso dinsufficienza epatica. Quando il farmaco viene distribuito allorganismo, raggiunge anche il fegato, che metabolizza la parte che riceve e che quindi gradualmente lo metabolizza tutto. Tuttavia per alcune vie di somministrazione il metabolismo epatico dopo distribuzione sistemica preceduto dalleffetto di primo passaggio. Effetto di primo passaggio Riguarda farmaci somministrati per via orale (e in parte per via rettale, in quanto il sangue drenato dal plesso emorroidario superiore trasportato al fegato attraverso la vena mesenterica inferiore): i farmaci assorbiti dal tubo digerente vengono raccolti dalla vena porta, che raccoglie il sangue refluo dallo stomaco, dalla milza e da gran parte dellintestino (eccetto quello drenato dai plessi emorroidari medio e inferiore) e che vascolarizza il fegato. In questo modo, prima della distribuzione sistemica i farmaci transitano attraverso il filtro epatico, dove subiscono unintensa metabolizzazione, e riducendo quindi di molto la dose ricevuta effettivamente dallorganismo (biodisponibilit). I farmaci che utilizzano altre vie di somministrazione (per esempio endovenosa o transdermica) non subiscono effetto di primo passaggio: per questo in molti farmaci la dose per os superiore alla dose necessaria per via parenterale. Induzione e inibizione degli enzimi epatici Il metabolismo epatico dei farmaci pu essere esaltato o inibito da sostanze (cibi, altri farmaci, tossici e sostanze dabuso) che modifichino il metabolismo epatico. Questo dovuto al fatto che la maggior parte degli enzimi epatici agisce su pi substrati, e un substrato assunto per un certo periodo di tempo (per esempio lalcool o i barbiturici, o una dieta ricca di cibi arrostiti o caffeina) in genere induce gli enzimi che la metabolizzano: linduzione degli enzimi epatici eliminer pi rapidamente il farmaco che condivida la stessa batteria enzimatica nella biotrasformazione, fino a renderlo inefficace. Al contrario alcune sostanze provocano linibizione di alcuni enzimi epatici, e un farmaco metabolizzato dagli stessi enzimi viene quindi eliminato pi lentamente e si accumula, con potenziali effetti tossici. Eliminazione Lescrezione dei farmaci (immodificati o pi spesso sotto forma di metaboliti) avviene per lo pi per via renale, attraverso vari passaggi: filtrazione glomerulare (o semplice), trasporto tubulare attivo e riassorbimento. Il farmaco viene filtrato nel glomerulo renale insieme alla fase acquosa del plasma (perci solo il farmaco libero, e non quello veicolato da proteine pu essere filtrato) a formare la preurina. Questa passa nel tubulo, dove viene concentrata tramite il riassorbimento di acqua ed elettroliti; in questa fase una parte del farmaco pu essere riassorbito e rientrare in circolo (questo prolunga lemivita plasmatica del farmaco, cosa che a volte utile ed a volte dannosa). Nel tubulo avviene anche un trasporto attivo (tramite pompe che consumano ATP), che trasportano varie sostanze dal plasma allurina attraverso le cellule tubulari. Parecchi farmaci sono eliminati, in tutto o in parte, per trasporto attivo. Alcuni farmaci (come il probenecid, un uricosurico) bloccano il trasporto attivo tubulare di altri farmaci, la cui emivita plasmatica cos prolungata, con tutti gli effetti benefici e dannosi collegati (il probenecid spesso usato per ingannare i test antidoping delle urine, perch alcune sostanze dopanti sono eliminate solo per trasporto tubulare attivo, ed il probenecid ne impedisce cos la comparsa nelle urine). Parecchi farmaci, soprattutto quelli lipofili, sono invece eliminati per via biliare, e sono escreti con le feci; possono andare incontro a riassorbimento intestinale e successiva rieliminazione biliare (circolo enteroepatico). Alcuni farmaci gassosi (anestetici) sono eliminati per via polmonare. Emivita dei farmaci Si definisce emivita di un farmaco, o tempo di dimezzamento, il tempo necessario perch la concentrazione plasmatica del farmaco stesso si riduca alla met. Dopo un tempo pari a 10 emivite il

farmaco si pu considerare completamente eliFinestra terapeutica minato ( stato eliminato oltre il 99,9% del farSi definisce finestra terapeutica o indice maco somministrato). Il valore di emivita (inditerapeutico il rapporto tra la dose tossica pendente dalla concentrazione del farmaco e dale la dose (minima) efficace di un farmaco. la dose somministrata) dipende dallefficacia dei Farmaci con unampia finestra terapeutica meccanismi di eliminazione. Ogni farmaco casono relativamente sicuri, in quanto il ratterizzato da una sua emivita (variabile tra posovradosaggio non in genere pericoloso, chi minuti e parecchie settimane): farmaci con mentre quelli con un indice terapeutico breve emivita sono eliminati rapidamente, e farristretto sono poco maneggevoli. maci con lunga emivita sono eliminati lentamenI veleni hanno per definizione indice terate. peutico pari a 1. Alterazioni patologiche degli organi di metabolismo ed eliminazione portano ad un aumento dellemivita, e dunque prolungano lazione dei farmaci, e la loro concentrazione scende pi lentamente; in questo caso necessario perci aggiustare la posologia, soprattutto dei farmaci con finestra terapeutica ristretta.