PATOLOGIA GENERALE

Prof. Carlo Laudanna

Dipartimento di Patologia,

Sezione di Patologia Generale,

Laboratory of Signal Transduction and Cell Trafficking

Tel.: 045-8027689

Email: carlo.laudanna@univr.it

Web: http://dp.univr.it/~laudanna/

Libri consigliati

Argomenti trattati (30 ore)

(1) Generalit: patologia, eziologia, patogenesi, malattia

(2) La patologia cellulare

(3) Il cancro

(4) Il sistema immunitario: nozioni di base

(5) La flogosi: acuta e cronica; riparazione delle ferite

(6) Lipersensibilit

I tre postulati di Koch

1) Il microorganismo responsabile deve essere sempre trovato in

tutti i casi di malattia e la sua distribuzione nellorganismo deve
essere compatibile con le lesioni osservate

2) Il microorganismo isolato dal paziente dovrebbe essere coltivato
per parecchie generazioni in terreni artificiali

3) Il microorganismo isolato dovrebbe riprodurre la malattia in
altri animali suscettibili

PATOGENESI

Cascata di eventi causali che conducono alla malattia

Le cause interagiscono fra di loro e con i sistemi omeostatici
dellorganismo per generare la malattia

Es:

Agente infettivo

(batterio, virus, parassita)

Risposta del sistema immunitario

Infiammazione acuta

Risposta inadeguata

Risposta adeguata

Infiammazione cronica

Risoluzione

Morte

(1) ALTERAZIONI DEGENERATIVE: IL DANNO CELLULARE

INSULTO

ALTERAZIONE MOLECOLARE
(Patologia Molecolare)

ALTERAZIONE DELLOMEOSTASI CELLULARE

Effetto

quantitativo

ADATTAMENTO

ALTERAZIONE DI FUNZIONE
(Patologia Cellulare)

Correzzione dellalterazione

FENOMENI REATTIVI
(Rigenerazione e Riparazione)

PATOLOGIA DORGANO

ALTERAZIONI DORGANISMO
(Alterazioni dell OMEOSTASI DORGANISMO)

DEGENERAZIONE

NECROSI

Danno reversibile e irreversibile

The relationships between normal, adapted, reversibly injured, and dead myocardial cells.

Cause di danno cellulare

1. Ipossia

2. Agenti fisici: traumi meccanici, alte e basse temperature,

shock elettrico, cambiamenti pressione, radiazioni

3. Agenti chimici: insetticidi, asbesto, veleni (arsenico, sali e


cianuri di mercurio), alcool, farmaci

4. Agenti infettivi

5. Reazioni immunologiche

6. Alterazioni genetiche

7. Squilibri nutrizionali

Conseguenze funzionali degli agenti dannosi

Conseguenze funzionali e morfologiche dovute alla diminuzione di ATP

Effetti dellaumento del Ca++ intracellulare

The major antioxidant enzymes are superoxide dismutase (SOD), catalase, and glutathione peroxidase.
GSH, reduced glutathione; GSSG, oxidized glutathione; NADPH, reduced form of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate.

Sistemi implicati nella rimozione dei radicali dellossigeno

- Catalase, present in peroxisomes, which decomposes H2O2
2H2O2 O2 + 2 H2O
- Superoxide dismutases are found in many cell types and
convert superoxide to H2O2
2 O2- + 2 H H2O2 + O2

This group includes both manganese-superoxide dismutase, which is localized

in mitochondria, and copper-zinc-superoxide dismutase, which is found in the
cytosol.

- Glutathione peroxidase also protects against injury by

catalyzing free radical breakdown
H2O2 + 2 GSH GSSG [glutathione homodimer] + 2 H2O
2 OH- + 2 GSH GSSG + 2 H2O

Radiazioni ionizzanti

Le radiazioni ionizzanti sono
quelle radiazioni, particellate
o elettromagnetiche, dotate di
sufficiente energia da poter
ionizzare gli atomi (o le
molecole) con i quali
vengono in contatto

LUCE

RADIAZIONI

ENZIMI
(o reazioni biochimiche
Non enzimatiche)

PIGMENTO

H2O

H2O
O2

2O2- + 2H+
O2- + H2O2
O2- + NO

.
e
O2H2O2 + O2
OH . + OH- + O2
ONOO -

Sequence of events
leading to fatty
change and cell
necrosis in carbon
tetrachloride (CCl4)
toxicity. RER, rough
endoplasmic
reticulum; SER,
smooth endoplasmic
reticulum.

Meccanismi di accumulo intracellulare

1. Metabolismo anomalo

2. Difetti di trasporto o folding

delle proteine

3. Carenza enzimatica

4. Accumulo di materiale esogeno

indigeribile

Modificazione grassa del fegato

Cellule schiumose

ACCUMULO DI PROTEINE

Riassorbimento di goccie proteiche da parte dellepitelio del

tubulo renale

FEGATO

Granuli di

Emosiderina

MUSCOLO
CARDIACO

Granuli di
Lipofucsina

INSULTO

ALTERAZIONE MOLECOLARE
(Patologia Molecolare)

ALTERAZIONE DELLOMEOSTASI CELLULARE

Effetto

quantitativo

ADATTAMENTO

ALTERAZIONE DI FUNZIONE
(Patologia Cellulare)

Correzzione dellalterazione

FENOMENI REATTIVI
(Rigenerazione e Riparazione)

PATOLOGIA DORGANO

ALTERAZIONI DORGANISMO
(Alterazioni dell OMEOSTASI DORGANISMO)

DEGENERAZIONE

NECROSI

Necrosi

coagulativa

Necrosi

colliquativa

Apoptosi di cellule epidermiche

Necrosi versus Apoptosi

Necrosi

Apoptosi

Stimolo

Ipossia, tossine

Fisologico

Patologico

Istologia

Rigonfiamento cellulare

Necrosi coagulativa

Disgregazione degli organuli
cellualri

Evento cellulare singolo

Addensamento
cromatinico

Corpi apoptotici

Casuali, diffusi

Deplezione di ATP

Danno di membrana

Danno da radicali liberi

Internucleosomale

Attivazione genica

Endonucleasi dipendente

Infiammatoria

Non infiammatoria

Fogocitosi dei corpi
apoptotici

Meccanismi degradativi
del DNA

Reazione tissutale

(2)
MODIFICAZIONI DELLO STATO STAZIONARIO
CELLULARE
IPOTROFIA / ATROFIA:
IPOTROFIA: DIMINUITO VOLUME DELLE CELLULE IN
UN ORGANO O TESSUTO PER CAUSA ACQUISITA. Se
GRAVE diventa ATROFIA
- ATROFIA FISIOLOGICA (involuzione)
PERIODO FETALE: Es. DOTTO TIREOGLOSSO
INFANZIA:
VASI OMBELICALI
ADOLESCENZA:
TESSUTO LINFOIDE
ADULTO:
UTERO DOPO IL PARTO

-ATROFIA PATOLOGICA
(mancanza di stimolo o nutrizione cellulare)
1) GENERALIZZATA:
-MALNUTRIZIONE
-SENILE
-ENDOCRINA (ipopituitarismo anteriore)
2) LOCALIZZATA:
- ISCHEMICA (IPOSSIA)
- DA COMPRESSIONE
- NEUROPATICA
- IDIOPATICA

IPERTROFIA
AUMENTO DI DIMENSIONI DI UN ORGANO O TESSUTO A
CAUSA DELL'AUMENTO DELLE DIMENSIONI DELLE SUE
CELLULE SPECIALIZZATE
SPESSO ACCOMPAGNATA DA IPERPLASIA (lipertrofia pura
solo nel muscolo): dovuta, quasi sempre, a stimoli meccanici.
ESEMPI:
MUSCOLO LISCIO: OSTACOLI A SVUOTAMENTO DEI VISCERI
IPERTR. PROSTATA
STENOSI O CR. ESOFAGO
STENOSI PILORICA
STENOSI INTESTINALE
CR., STIPSI
IPERTENSIONE

IPERTROFIA
IPERTROFIA
IPERTROFIA
IPERTROFIA
IPERTROFIA
IPERTROFIA

VESCICA
ESOFAGO
STOMACO
INTESTINO
COLON
ARTERIE

Ipertrofia fisiologica dellutero durante la gravidanza

IPERPLASIA
AUMENTO DI DIMENSIONI DI UN ORGANO O TESSUTO
PER AUMENTO DEL NUMERO DELLE SUE CELLULE
SPECIALIZZATE
VA SEMPRE DISTINTA DA: EDEMA, FLOGOSI, AMILOIDOSI, CANCRO
CAUSE: STIMOLO PERSISTENTE DI NATURA CHIMICA
CONSEGUENZE: AUMENTO DELLA FUNZIONALITA' DEGLI ORGANI
E SEMPRE REVERSIBILE

Esempi:
- GH. ENDOCRINE: TIROIDE IPERTIROIDISMO
- ORGANI BERSAGLIO di GHIANDOLE ENDOCRINE:
MAMMELLE PUBERTA', GRAVIDANZA, MASTOPATIA FIBROCISTICA
GINECOMASTIA
ENDOMETRIO CICLI MESTRUALI, SOMMINISTRAZIONE ESTROGENI

DISPLASIA

COMPRENDE TUTTE LE ANOMALIE CITOLOGICHE ED
ISTOLOGICHE RIGUARDANTI LA DIFFERENZIAZIONE,
LA PROLIFERAZIONE E L'ORGANOGENESI.

ANAPLASIA

IMMATURITA' ASSOCIATA AD ANOMALIE DELLA
DIFFERENZIAZIONE TALI DA NON RICONOSCERE PIU',
MORFOLOGICAMENTE, LA CELLULA O IL TESSUTO DI
ORIGINE.

(3) Il CANCRO: nemico pubblico #1 - Dati OMS

The number of global cancer deaths is projected to increase 45% from 2007 to
2030 (from 7.9 million to 11.5 million deaths), influenced in part by an
increasing and aging global population.
In most developed countries, cancer is the second largest cause of death after
cardiovascular disease, and epidemiological evidence points to this trend
emerging in the less developed world. This is particularly true in countries in
"transition" or middle-income countries, such as in South America and Asia.
Already more than half of all cancer cases occur in developing countries.
Lung cancer kills more people than any other cancer - a trend that is expected
to continue until 2030, unless efforts for global tobacco control are greatly
intensified. Some cancers are more common in developed countries: prostate,
breast and colon. Liver, stomach and cervical cancer are more common in
developing countries.
A number of common risk factors have been linked to the development of
cancer:
an unhealthy lifestyle (including tobacco and alcohol use, inadequate diet,
physical inactivity), and exposure to occupational (e.g. asbestos) or
environmental carcinogens, (e.g. indoor air pollution), radiation (e.g.
ultraviolet and ionizing radiation), and some infections (such as hepatitis B or
human papilloma virus infection).

The main types of cancer leading to

overall cancer mortality each year are:
- lung (1.3 million deaths/year)
- stomach (803 000 deaths)
- colorectal (639 000 deaths)
- liver (610 000 deaths)
- breast (519 000 deaths)
The most frequent types of cancer worldwide are:
Among men - lung, stomach, liver, colorectal, oesophagus
and prostate;
Among women - breast, lung, stomach, colorectal and
cervical.

Dati OMS

Key risk factors for cancer that can be avoided are:
- tobacco use - responsible for 1.8 million cancer deaths per
year (60% of these deaths occur in low- and middle-income
countries);
- being overweight, obese or physically inactive - together
responsible for 274 000 cancer deaths per year;
- harmful alcohol use - responsible for 351 000 cancer
deaths per year;
- sexually transmitted human papilloma virus (HPV)
infection - responsible for 235 000 cancer deaths per year; and
- occupational carcinogens - responsible for at least 152
000 cancer deaths per year.
- Cancer prevention is an essential component of all cancer
control plans because about 30% of all cancer deaths can be
prevented.

CAUSE DI CANCRO
NON NOTI
5%
INQUINAMENTO
2%

ATTIVITA'
INDUSTRIALI

4%
RADIAZIONI
1%

VIRUS E INFEZIONI

10%
EREDITARIETA'
2%

TABACCO
29%

ADDITIVI
1%
FATTORI SESSUALI
7%

ALCOOL
4%
LUCE SOLARE
1%

ALIMENTAZIONE
34%

LA NEOPLASIA (CANCRO)
- MASSA DI CELLULE
- ORIGINA DA UNA SINGOLA CELLULA
- ALTERAZIONE GENETICA (stocastica o indotta)
TRASMISSIBILE DA CELLULA A CELLULA
ISTO/CITOLOGICAMENTE: CELLULE DA MOLTO
SIMILI A MOLTO DIVERSE DA QUELLE NORMALI
FUNZIONALMENTE: DA STESSA FUNZIONE A
PERDITA DELLA FUNZIONE
CRESCITA: - VARIABILE NEI DIVERSI TUMORI
- PROGRESSIVA
- AUTONOMA
- ATIPICA (varie anomalie)
- AFINALISTICA

Definizione di cancerogeno 

(J & E Miller)

Dicesi cancerogeno un agente che, somministrato a un animale
previamente non trattato, induce, per azione genotossica diretta,
un incremento statisticamente significativo dellincidenza di una
data neoplasia rispetto agli animali di controllo (non esposti
allazione dellagente in questione); ci indipendentemente dal
fatto se, nella popolazione animale di riferimento, lincidenza
spontanea della neoplasia in oggetto sia alta o bassa.

CANCEROGENESI CHIMICA:
Tappe storiche salienti
1775: Sir Percival Pott associa cr. Scroto a
fuliggine negli spazzacamini inglesi
1915: Yamagiwa e Ichikawa pennellano catrame
grezzo sulla cute di conigli e causano neoplasie
1925: Kennaway dimostra che i componenti attivi
del catrame grezzo sono idrocarburi policiclici
1930: Sintesi chimica del primo cancerogeno
(dibenzantracene)
1935: Cancerogenesi indiretta (coloranti azoici
causano cancerogenesi epatica)

CANCEROGENI CHIMICI
I cancerogeni chimici hanno una comune modalit di azione:
allo stato nativo o in seguito a trasformazioni metaboliche
espongono gruppi elettrofili altamente reattivi che
stabiliscono legami covalenti con siti nucleofili (ricchi di
elettroni) di proteine e acidi nucleici formando composti di
addizione (ADDOTTI)
I cancerogeni chimici pi importanti per la salute umana sono:
- Gli idrocarburi aromatici policiclici ed eterociclici
- Le amine aromatiche e coloranti azoici
- Le N-nitrosamine
- Le aflatossine

CANCEROGENI CHIMICI
Sostanze organiche:
NATURALI

aflatossina
cicasina
alcaloidi senecio
etc.

ARTIFICIALI

catrame
amine aromatiche
etc.

Sostanze inorganiche:
REATTIVE

arsenico nichel
asbesto zinco
berillio piombo
cromo

INERTI

plastica
oro
platino
vetro
etc.

Causa-effetto tra sostanze chimiche e tumori umani

Sostanze e tipo di esposizione
Industriale
Carbone fossile
Minerali di ferro
Asbesto
Asbesto + fumo di sigaretta
Ni, Cd, Cr
As
Benzene
Beta-naftilamina
Cloruro di vinile

Medica
Clornafazina
Dietilstilbestrolo
Estrogeni
Idantoinici
Farmaci immunosoppressivi
Alchilanti, nitrosuree
Sociale
Fumo di tabacco
Alcolici
Foglie di betel
Dieta

Sedi di neoplasia
Pelle, scroto, polmone
Polmone
Pleura, peritoneo
Pleura, peritoneo, polmone
Polmone
Pelle, fegato
Sistema linfatico
Vescica
Fegato
Vescica
Vagina
Mammella, fegato, utero
Tessuto linfatico
Sistema linfatico, midollo osseo
Midollo osseo, sistema linfatico
Polmoni, laringe, cavit orale,
vescica, forse pancreas
Esofago, fegato, cavit orale, laringe
Cavit orale
Colon, stomaco, mammella, prostata

Fattori favorenti linsorgenza di neoplasie umane

- stimolano la proliferazione cellulare Ormoni
estrogeni endometrio
estro-progestinicimammella
testosterone.prostata
Farmaci
contraccettivi orali.fegato
Steroidi anabolizzanti.fegato
Agenti infettivi
H. pilori.stomaco
Virus epatite B.fegato
Virus Epstein-Barrtessuto linfatico
Schistosomi..vescica e colon
Sostanze chimiche
Saccarina..vescica
Semi di arecacavo orale

Agenti fisici o meccanici

Asbestomesotelio, polmone
Calcolosi biliare.cistifellea
Altre irritazioni croniche
Ulcerecute
Colite ulcerosa..colon
Pancreatite cronica..pancreas

BERSAGLI MOLECOLARI

Legame a DNA, RNA o proteine in modo covalente con formazione

di composti di addizione (addotti). Destabilizzazione strutturale

Il legame al DNA provoca alterazione trasmissibile alle cellule figlie

del codice genetico (mutazioni) che possono attivare:

proto-oncogeni (oncogeni silenti) o alterare geni regolatori.

I gruppi pi reattivi sono quelli purinici.

Il legame a RNA o Proteine causa danni EPIGENETICI

(es: istoni, sistemi di controllo dellespressione genica, etc.)

I bersagli sono comunque SEMPRE geni o proteine regolatori della
differenziazione e proliferazione cellulare

GENI SOPPRESSORI DEL CANCRO

Azione del p53 normale e mutato

Meccanismi di oncogenesi implicati nella crescita tumorale

Aumentata produzione del fattore di crescita

Aumento del recettore per i fattori di crescita

Mutazione del transduttore; es.: H-Ras, Src

Fattori di trascrizione mutati; Es.: P53, Jun, Fos

SVILUPPO DELLA NEOPLASIA

BIOLOGIA DELLA CRESCITA TUMORALE

CARATTERISTICHE DELLA CELLULA TUMORALE

PERDITA DELLA INIBIZIONE DA CONTATTO
MINORE ADESIVITA' ed AGGREGABILITA'
PROLIFERAZIONE E SOPRAVVIVENZA IN ASSENZA DI
ADESIONE
NON NECESSITA DI FATTORI DI CRESCITA
NON VA INCONTRO A SENESCENZA
DIVERSE ANOMALIE GENETICHE, STRUTTURALI E
METABOLICHE
ATTRAVERSA LE MEMBRANE BASALI
INDUCE NEOANGIOGENESI
RESISTENTE ALLA REAZIONE IMMUNITARIA TRAMITE:
ANTIGENI TUMORALI SCARSAMENTE
IMMUNOGENI e VARIABILI;
DEPRESSIONE PROGRESSIVA DELLA RISPOSTA
IMMUNITARIA

La cascata

metastatica

Sequenza di invasione della

membrana basale da parte

delle cellule tumorali

Striscio cervicovaginale. Cellule tumorali

con nuclei pleomorfi ed ipercromici

Metastasi epatica di un

adenocarcinoma pancreatico

RADIAZIONI IONIZZANTI
H2O
RADIOLISI

OH

CELLULE PROLIFERANTI

CELLULE NON PROLIFERANTI

DANNO

DANNO AL DNA

SUBLETALE

NON RIPARABILE

MUTAZIONI

APOPTOSI

PEROSSIDAZIONE LIPIDI DI
MEMBRANA

PERDITA DI INTEGRITA'

DELLA
GENETICHE

MEMBRANA

Riparazione inefficace
CANCRO

MORTE CELLULARE

INVECCHIAMENTO E TUMORI

I tessuti convertono il 2-3% di O2 consumato in derivati tossici

(O2-, H2O2,OH) che interagiscono con DNA producendo circa
104 lesioni ossidative/cellula/die.
Frequenza di mutazioni nei linfociti di individui >60 anni 9
volte maggiore di quella riscontrata nei bambini.
La frequenza di t(14;18) (q32;q21), che coinvolge BCL-2, in
sangue periferico e milza aumenta con let, in parallelo con
laumento di incidenza di NHL-B.

VIRUS TUMORALI UMANI

Particelle virali nel linfoma di Burkitt:

1964

Particelle virali nel siero di pazienti positivi per

Ag Australia (HSBs ag):

1970

HTLV-1 da linee cellulari di pz. con linfoma a

cellule T leucemizzato:

1980-82

HIV da pazienti con AIDS:

1983-84

HCV da pazienti con epatite da trasfusione:

1989

HHV-8(KSHV) da lesione cutanea di KS:

1994

ASSOCIAZIONE VIRUS-CANCRO

I virus sono necessari ma non sufficienti allo sviluppo di una neoplasia

(concetto di co-cancerogeno).

Agiscono da fattori inizianti o promoventi.

Infatti:

> 90% della popolazione EBV+

neoplasia solo in ospite


immunocompromesso

Solo 2-6% degli individui infetti con HTLV-1 sviluppano neoplasia

Linfoma di

Burkitt

Leucemia/linfoma a cellule T da HTLV-1

Raffaello Sanzio: La scuola di Atene