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Introduzione allo studio

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delle malattie infettive
Mauro Moroni†, Spinello Antinori

Le malattie infettive di cui oggi soffre l’umanità sono quali la tossicodipendenza da eroina o la promiscuità
“giovani”, in quanto risalgono a non più di 10-11.000 sessuale non protetta, divenuti fenomeni di massa e
anni fa. In quell’epoca la specie umana realizzò il pertanto fenomeni sociali.
primo grande cambiamento sociale, passando da una Le malattie infettive rappresentano quindi un capi-
sussistenza fondata su nomadismo, caccia e pesca ai tolo “dinamico” della patologia umana, perché nel
primi insediamenti stabili attorno ai campi coltivati e corso del tempo l’uomo evolve come singolo indivi-
agli allevamenti di animali. Così per la prima volta si duo e nelle sue abitudini sociali ed evolvono in conti-
verificano i fenomeni dell’affollamento e della promi- nuazione anche i microrganismi. Tutto ciò sta alla base
scuità con numerose specie animali addomesticate, di della cosiddetta patomorfosi della patologia infettiva e
conseguenza divenne più facile il contagio dall’uomo permette di prevedere che l’uomo dovrà sempre con-
all’uomo e, con un “salto di specie” (indicato come frontarsi con le infezioni, nonostante le migliorate con-
spillover), anche quello dall’animale all’uomo. dizioni di vita, i farmaci antimicrobici e i vaccini.
Da allora ebbe inizio la stretta correlazione tra
eventi infettivi, non raramente epidemici, e muta- Malattie infettive e pestilenze
menti sociali o comportamentali, tanto più ravvicinati
ed estesi quanto più rapida è divenuta l’evoluzione
sociale della vita dell’uomo. Gli esempi sono nume- Oggi è un concetto universalmente accettato quello
rosi. La peste è una malattia infettiva provocata da secondo il quale i microrganismi e, di conseguenza, le
un batterio gram-negativo, Yersinia pestis, veicolato malattie infettive abbiano accompagnato l’uomo dalla
dalla pulce del ratto. Le più grandi ondate epidemi- sua comparsa sulla terra e continueranno ad accom-
che hanno coinciso con l’incremento della velocità pagnarlo, con esiti diversi, fino alla sua scomparsa. Si
delle navi da trasporto sulle rotte orientali: la conse- dovrà attendere però il XIX secolo perché la teoria
guente riduzione dei tempi di percorrenza permise lo dei germi si sviluppi compiutamente e dia origine alle
sbarco di ratti infetti nei porti occidentali. Le epide- moderne batteriologia e microbiologia. Alcuni ter-
mie di colera sono ancora oggi causate da eventi che mini ancora oggi usati per indicare determinate malat-
espongono al contatto con materiale fecale umano in tie infettive o aspetti epidemiologici risalgono all’alba
occasioni di affollamento eccessivo in assenza di un della civiltà. Epidemos erano, secondo i Greci, coloro
efficace smaltimento dei rifiuti. Ciò può verificarsi in che non abitavano nella città ma vi sostavano per un
conseguenza di disastri ambientali o di concentrazioni certo periodo di tempo per poi ripartire, mentre coloro
abnormi di persone, come avviene per esempio nei che vi soggiornavano stabilmente erano indicati come
pellegrinaggi o negli spostamenti dei migranti. La lue endemos. Ippocrate, il medico di Kos, riconosciuto
sembra essere stata importata nel mondo occidentale come il “padre della medicina” riprese i termini per
da marinai e militari reduci dal Nuovo Mondo, e la indicare quelle malattie caratterizzate dalla comparsa
tubercolosi rimane ancora oggi un problema, ma limi- improvvisa, dalla diffusione su larga scala e dalla suc-
tato a condizioni abitative inadeguate, malnutrizione, cessiva scomparsa (epidemon) da quelle invece costan-
affollamento. L’AIDS (Acquired Immune Deficiency temente presenti nella popolazione. Anche il termine
Syndrome) o SIDA (sindrome da immunodeficienza “peste”, che nella nosografia moderna indica la malat-
acquisita) è l’ultimo tra gli esempi più clamorosi. Si tia causata da Yersinia pestis trasmessa all’uomo dalla
tratta di una pandemia diffusa in tutto il mondo, soste- pulce del ratto (Xenopsilla cheopis), deriva forse dal
nuta esclusivamente da “comportamenti” individuali, termine peius – peggio (la peggiore malattia) – oppure
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da pistare – calpestare, pestare –, e così tutte le malat- della quarantena derivava dagli insegnamenti ippocra-
tie gravi ed epidemiche venivano indicate come peste: tici che avevano stabilito come il quarantesimo fosse
pestilenziale era quindi qualsiasi fenomeno capace di l’ultimo giorno in cui poteva manifestarsi una malattia
causare danno agli abitanti. La peste è poi la quinta acuta. Vista con gli occhi odierni, si trattava di un’in-
piaga che incombe sugli Egizi ma risparmia il popolo dicazione sbagliata ma illuminante rispetto alla cono-
ebraico. Ancora oggi il termine viene ampiamente uti- scenza del periodo di incubazione delle malattie infet-
lizzato a indicare malattie accompagnate da esordio tive scoperto molti secoli dopo. La seconda pandemia
improvviso e in qualche modo misterioso: si pensi di peste (la “peste nera”) iniziò con la diffusione del
all’AIDS, denominata, nel momento del suo ricono- bacillo nel 1347 nei porti di Messina, Genova e Vene-
scimento (1981), la “peste del ventesimo secolo”. Se zia, con successiva rapida propagazione da Marsiglia
vi sono molti dubbi che la “peste di Atene” (430 a.C.) a tutta la Francia, ai Paesi Bassi, alla Gran Bretagna e
descritta da Tucidide possa essere stata la malattia poi all’estremo nord (Svezia, Norvegia, Islanda, Gro-
infettiva che oggi conosciamo e che avrebbe imper- enlandia). Essa segnò un’importante trasformazione
versato per molti secoli successivi, la cosiddetta “peste strutturale, con la transizione dai lebbrosari ai laz-
di Giustiniano” (543 d.C.) trova nella descrizione di zaretti. Entrambi erano spazi chiusi di isolamento e
Procopio identificazione con i quadri della forma bub- interdizione delle persone malate ma con una profonda
bonica, polmonare e setticemica della malattia. differenza sia in termini temporali sia architettonici: il
Prima della seconda ondata pandemica (la “peste primo era uno spazio extraurbano, recintato ma valica-
nera”) che sarebbe comparsa circa ottocento anni bile, creato per un tempo indefinito con un’organizza-
dopo, il territorio europeo venne attraversato da un’al- zione della vita simile a quella urbana, il secondo, sem-
tra malattia infettiva che avrebbe originato, per gli indi- pre al di fuori della città, sbarrato e invalicabile, creato
vidui che ne erano affetti, tre secoli di persecuzioni: la per un tempo provvisorio. Accanto a queste misure
lebbra. Benché presente in Europa occidentale già a coercitive, soprattutto in Italia, nasceva una serie di
partire dal VI secolo d.C., la malattia probabilmente regolamenti (certificati e registri dei morti, sepoltura
raggiunse la massima espansione (e di conseguenza il in fosse comuni, fumigazioni delle abitazioni, controllo
riconoscimento) alla fine dell’XI secolo in coincidenza delle merci), di figure (il Magistrato di Sanità) e di uffici
con l’incremento degli scambi commerciali con l’O- (Uffici di Sanità) preposti al contenimento della diffu-
riente legati alle Crociate. Le malattie della pelle sono sione della peste. Nonostante ciò la peste provocò la
indicate nel XIII capitolo del Levitico come “impu- morte di circa un terzo (20 milioni) dell’intera popola-
rità dell’anima che affiorano”, e coloro che ne sono zione europea di quel tempo.
colpiti, in quanto persone “impure, immorali, pecca- In questo breve e incompleto excursus storico delle
trici”, dopo essere stati sottoposti a un giudizio di con- pestilenze vale la pena ricordare nell’era moderna, per
ferma vengono espulsi dalla comunità. È lo “stigma” le implicazioni attuali, la grande pandemia da virus
che colpisce chi presenta i segni evidenti di una malat- dell’influenza (la “spagnola”) del 1918, che in tutto
tia infettiva associata al peccato (in epoca moderna il il mondo causò la morte di circa 20-40 milioni di per-
sarcoma di Kaposi, prevalente negli omosessuali con sone. Infine, nel tempo più vicino a noi, la pandemia
AIDS). Una serie di regole ecclesiastiche e civili det- (tuttora in corso) causata dal virus dell’immunodefi-
tava le “norme per i lebbrosi”: i malati confermati cienza umana che, a partire dal 1981, anno del suo
venivano segregati e allontanati dalle comunità, fino riconoscimento, ha causato circa 36 milioni di morti.
all’istituzione dei lebbrosari, che nel XIII secolo rag-
giungeranno in Europa il numero di 19.000. Ospedali Dai miasmi alla teoria
dedicati ai lebbrosi fuori dalle mura cittadine veni-
vano costruiti soprattutto da parte dell’Ordine di San dei germi: la scoperta
Lazzaro di Gerusalemme. Nel 1182 su un’isola della dei microrganismi
laguna fu costruito l’ospedale di San Leone, destinato
a ospitare i lebbrosi dalla Repubblica di Venezia. Poi- L’origine e le modalità di trasmissione delle malattie
ché Lazzaro è indicato come il protettore dei lebbrosi, infettive trovano la compiuta soluzione del problema
l’isola e l’ospedale vengono intitolati a San Lazzaro: solo nella seconda metà del XIX secolo grazie a Louis
è la nascita di quelli che saranno identificati, con la Pasteur e Robert Koch, come si dirà di seguito. Fino
ricomparsa della peste nel Trecento, come i luoghi di ad allora un oscurantismo squarciato solo dai lampi
isolamento o di quarantena, i lazzaretti. di alcune geniali quanto inascoltate voci (Girolamo
L’isolamento precauzionale o quarantena fu ufficial- Fracastoro, Giovanni Maria Lancisi e più tardi Ignaz
mente inaugurato nel 1374 a Reggio Emilia da Bernabò Semmelweis, Agostino Bassi, John Snow) aveva indi-
Visconti per arginare l’epidemia di peste; il concetto cato come la teoria più accreditata quella dei “mia-
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smi” (detta anche anticontagionismo). Secondo tale ticolare con una serie di prove sperimentali dimostra
teoria l’origine delle malattie derivava dalla decom- l’eziologia micotica del cosiddetto “mal del segno o
posizione delle materie animali che generavano a loro calcinaccio”, una malattia che distruggeva le colture
volta miasmi che, in base alle variabili atmosferiche, del baco da seta molto diffuse nella pianura padana
si liberavano nell’aria venendo inalati dagli individui provocando ingenti danni economici. Le sue ricerche
e, penetrati nel sangue, ne corrompevano l’equilibrio pubblicate nel 1835-36 (Del mal del segno, calcinaccio
fisiologico dando origine alla malattia. Girolamo Fraca- o moscardino, malattia che affligge i bachi da seta, e sul
storo, medico veronese, ma lettore a Padova, nel 1546 modo di liberarne le bigattaje, anche le più infestate)
pubblicò il libro De contagione et contagiosis morbis, in indicano come i miceti siano patogeni non solo per le
cui ai seminaria (atomi di materia biologica) era attri- piante superiori ma anche per organismi appartenenti
buita la trasmissione di germi specifici per differenti al regno animale.
malattie attraverso il contatto diretto tra uomini o con A questo punto non può non essere menzionato un
oggetti inanimati. Venticinque anni prima lo stesso Fra- altro gigante nella storia delle malattie infettive: Ignaz
castoro aveva pubblicato un poema in versi, intitolato Semmelweis (1818-1865), ostetrico ungherese che,
Syphilis sive carmen de morbo gallico, che darà il nome con lucida applicazione dei principi del ragionamento
alla malattia – sifilide – in precedenza e, a seconda delle induttivo e della dimostrazione sperimentale, scoprì la
convenienze, denominata “mal franzoso”, “mal napo- natura della febbre puerperale e le modalità per preve-
letano” o “mal spagnolo”. nirla (Die aetiologie, der Begriff und die prophylaxis des
Dal punto di vista tecnologico, diremmo oggi, un kindbettfiebers, 1860), aprendo la strada all’antisepsi
avanzamento straordinario è legato ad Antonj van e all’asepsi di cui Joseph Lister, chirurgo inglese, sarà
Leeuwenhoek, che il 9 ottobre 1676 annunciava alla il principale propugnatore. Avversato dall’establish-
Royal Society di Londra di aver scoperto in diverse ment accademico viennese, Semmelweis morirà pochi
acque piccoli animali – animalcula – invisibili a occhio anni dopo la sua fondamentale scoperta per un tragico
nudo e osservabili solo con l’ausilio del microscopio da destino in manicomio.
lui stesso messo a punto. Egli viene oggi considerato il I tempi sono maturi e la strada è finalmente aperta
padre della protozoologia per la descrizione nella sua perché si affermi la teoria dei germi o del contagio vivo.
trentaquattresima lettera alla Royal Society del proto- Il colera “asiatico”, malattia che provoca una diarrea
zoo oggi denominato Giardia intestinalis (o G. lam- profusa e può portare a morte nel volgere di poche ore
blia). Sulla stessa lunghezza d’onda saranno i lavori a causa della grave disidratazione, avrà un ruolo fonda-
e gli esperimenti condotti da Francesco Redi (1626- mentale. Dal suo focolaio naturale (il delta del Gange),
1697), che porteranno a confutare la dottrina della il morbo ha raggiunto nel corso della seconda e terza
generazione spontanea degli animali inferiori (Espe- pandemia (1852-59) anche l’Europa. Nel 1854 un
rienze intorno alla generazione degl’insetti, 1668) e apri- inglese, John Snow (1813-1858), e un italiano, Filippo
ranno la strada alla scoperta nel 1687 dell’eziologia aca- Pacini (1812-1883), riusciranno a risolvere l’enigma
rica (Sarcoptes scabiei) della scabbia da parte di Giovan della malattia. Il primo, considerato il padre della
Cosimo Bonomo, “medico di galera” nella flotta del moderna epidemiologia, con una rigorosa indagine
granduca Cosimo III, che verrà comunicata nell’opu- nota anche come la “pompa di Broad Street”, riesce a
scolo Osservazioni intorno a’ pellicelli del corpo umano. dimostrare la contaminazione dell’acqua proveniente
E che dire di Giovanni Maria Lancisi (1654-1720), che da quella pompa-pozzo con liquami infetti; illustra con
nel suo De noxiis paludium effluviis eorumque remediis mappe il concentrarsi dei casi e dei morti nelle aree for-
(1707) per primo indicava nelle zanzare le responsa- nite dalla pompa e ipotizza una trasmissione fecale-o-
bili dell’“infusione di liquor velenoso nel sangue”, che rale (e non aerea o miasmatica) della malattia (On the
poteva essere ricercato all’osservazione microscopica mode of communication of cholera, 1855). Contempo-
dei pazienti con febbre. È la possibile soluzione dell’e- raneamente a Firenze l’anatomista Filippo Pacini iden-
ziologia e della modalità di trasmissione della mala- tifica nell’intestino e nelle feci di soggetti deceduti per
ria, ma saranno necessari quasi duecento anni perché colera i “vibrioni”. La sua scoperta sarà ignorata dalla
ciò avvenga realmente (1880, Charles Alphonse Lave- comunità scientifica e il vibrione colerico sarà scoperto
ran per primo identifica i plasmodi malarici; 1884-85, per la seconda volta nel 1884 da parte di Robert Koch
Ronald Ross e Giovanni Battista Grassi descrivono il (1843-1910) durante un’indagine condotta in Egitto
ciclo di trasmissione che vede nella zanzara Anopheles e a Calcutta dove imperversava la malattia. Due anni
il vettore). prima (1882) Koch aveva identificato il bacillo della
La teoria del “contagio vivo” troverà ulteriori con- tubercolosi (Mycobacterium tuberculosis) per il quale
ferme negli studi di Lazzaro Spallanzani (1729-1799) è universalmente noto. I suoi contributi alla nascita e
e di Agostino Bassi (1773-1856); quest’ultimo in par- all’affermarsi della microbiologia sono immensi (intro-
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duzione dei terreni di coltura solidi, metodologie di mentali (rapporti sessuali “liberi”, tossicodipendenza,
disinfezione e sterilizzazione, osservazione microsco- contatti stretti con animali, consumo di carni di ani-
pica, postulati per definire l’eziologia di una malattia mali selvatici) e le modificazioni degli habitat natu-
infettiva – si veda oltre, postulati di Koch), così come rali (deforestazione, urbanizzazione massiva) sono
quelli di Louis Pasteur (1822-1895). Quest’ultimo, un alla base dell’emergenza di nuove malattie infettive o
chimico francese noto soprattutto per lo sviluppo del della riemergenza delle “vecchie malattie infettive”.
primo vaccino antirabbico (1885), nel 1857 dimostrò Si indicano come “malattie emergenti” quelle in cui
che i microrganismi erano gli agenti attivi nel processo un nuovo microrganismo (cioè non precedentemente
di fermentazione che stava rovinando i prodotti dei conosciuto) viene identificato e correlato a una nuova
vinai e dei birrai della città di Lille (teoria dei germi). malattia. Negli ultimi 20-30 anni l’elenco è cresciuto
Nel 1877 egli si dedicherà allo studio delle malattie in maniera esponenziale e ha interessato soprattutto i
umane e animali, apportando numerosi contributi. virus a RNA (virus Ebola e Marburg, influenza aviaria
Koch e Pasteur sono giustamente considerati i H5N1 e H7N9, SARS-CoV, MERS-CoV, virus Nipah,
“padri nobili” della microbiologia, ma come si è visto per citarne solo alcuni), con HIV (Human Immunode-
furono preceduti da molti inascoltati pionieri e seguiti ficiency Virus) e AIDS come esempio paradigmatico
da numerosi scienziati che hanno contribuito alle (Figura 1.1). Malattie riemergenti sono invece quelle
nostre attuali conoscenze, talora anche a costo della conosciute o note da tempo ma che sono divenute nuo-
propria vita. L’elenco delle scoperte sarebbe lunghis- vamente una minaccia per la salute pubblica, oppure
simo ma, a solo scopo esemplificativo, si riportano in che sono comparse in aree geografiche dove erano in
Tabella 1.1 alcune delle principali e più importanti precedenza assenti (per esempio il virus Zika identi-
conquiste nel campo della microbiologia e delle malat- ficato in Africa nel 1947 responsabile di una pande-
tie infettive. mia a partire dal 2014). Nel primo caso tra i fattori
favorenti vanno annoverati, per esempio, i peggiora-
XXI secolo: malattie infettive menti delle condizioni di vita (nuove povertà, immi-
grazione, guerre) che hanno portato al riemergere della
emergenti e riemergenti tubercolosi nei Paesi occidentali, oltre a comporta-
menti terapeutici scorretti (impiego inappropriato
Le malattie infettive sono responsabili di circa il 20% degli antibiotici, impiego di antibiotici in agricoltura e
della mortalità globale, ma con valori sproporzionati nell’allevamento degli animali) che hanno selezionato
per quanto concerne i cosiddetti Paesi “a risorse limi- ceppi di batteri multiresistenti (Staphylococcus aureus
tate”. Come è stato precedentemente ricordato, l’aper- meticillino-resistente, enterococchi ampicillina e van-
tura di nuove vie di comunicazione e di commercio comicina-resistenti, Enterobacterales resistenti ai car-
(Oriente e Nuovo Mondo) e gli spostamenti di popo- bapenemi), che costituiscono oggi la principale pro-
lazioni (crociate, colonizzazioni, guerre) sono stati blematica in ambito ospedaliero. Nel secondo caso è
alla base della comparsa e diffusione delle pandemie possibile citare la riemergenza della febbre del Nilo
storiche (peste, colera, lebbra). Tuttavia ciò che con- occidentale, causata da un virus confinato all’Africa
nota le malattie infettive nella nostra epoca, detta della che a partire dal 1999 si diffuse negli Stati Uniti (dove
“globalizzazione”, non è tanto la possibilità (antica) era assente) divenendo nel volgere di pochi anni una
dei microrganismi di viaggiare (con gli uomini, gli ani- malattia “endemica” in tutto il Paese, comparsa anche
mali o le merci), quanto il fatto di poterlo fare con in Italia a partire dal 2008. Un altro esempio è quello
una velocità mai prima sperimentata. In termini pratici della tripanosomiasi americana (malattia di Chagas),
ciò significa la scomparsa di “confini epidemiologici” patologia conosciuta e presente solo in America Latina
ristretti per molte malattie: la cosiddetta “patologia e che oggi viene osservata con un numero significa-
tropicale”, con il conseguente possibile trasferimento tivo di casi anche in Europa (soprattutto in Spagna
rapido di un microrganismo e di una malattia da un e Italia) e negli Stati Uniti (dove è assente il vettore)
continente a un altro nel volgere di poche ore. tra gli immigrati sudamericani (con possibilità di tra-
Se da una parte una serie di avanzamenti tecnolo- smissione verticale e trasfusionale). Recentemente sono
gici e non (sequenziamento genomico, reti di scien- stati segnalati casi autoctoni di febbre dengue in Fran-
ziati, messa a punto di modalità diagnostiche inno- cia, Croazia e nell’isola di Madeira come conseguenza
vative) permette di identificare rapidamente nuovi dell’introduzione e dell’adattamento in queste aree di
microrganismi (poche settimane per il virus della SARS un vettore efficiente come Aedes albopictus (la cosid-
nel 2003 contro i circa tre anni per il virus dell’im- detta “zanzara tigre”). Lo stesso vettore che, presente
munodeficienza umana nel 1981), è altrettanto vero pressoché in tutto il territorio italiano, permise il diffon-
che i cambiamenti climatici, le abitudini comporta- dersi nell’estate 2007 dell’epidemia di febbre Chikun-
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Tabella 1.1  Cronologia delle principali scoperte di microrganismi responsabili di malattie infettive e delle modalità
di trasmissione e introduzione delle vaccinazioni

Anno Microrganismo/Malattia Scopritore/i

1681 Giardia intestinalis/Giardiasi Antonj van Leeuwenhoek (1632-1723)*


1854 Vibrio cholerae/Colera Filippo Pacini (1812-1883)
1863 Bacillus anthracis/Carbonchio (antrace) Casimir Davaine (1812-1882)
1874 Mycobacterium leprae/Lebbra (malattia di Hansen) Gerard Armauer Hansen (1841-1912)
1880 Oscillaria malariae/Malaria Charles Alphonse Laveran (1845-1922)
1882 Mycobacterium tuberculosis/Tubercolosi Robert Koch (1843-1910)
1883 Corynebacterium diphtheriae/Difterite Theodor Edwin Klebs (1834-1913)
1887 Brucella spp./Brucellosi (febbre maltese) David Bruce (1855-1931)
1894 Yersinia pestis/Peste Alexander Yersin (1822-1895)
1900 Virus della febbre gialla/Febbre gialla Walter Reed (1851-1902), James Carroll (1804-1907), Jesse Lazear
(1866-1900), Aristides Agramonte (1868-1931)
1900-1903 Leishmania donovani/Leishmaniosi viscerale William Leishman (1865-1926), Charles Donovan (1863-1951)
1902 Trypanosoma gambiense/Tripanosomiasi africana Joseph Everett Dutton (1876-1905)
Aldo Castellani (1878-1971)
1905 Histoplasma capsulatum/Istoplasmosi Samuel Taylor Darling (1872-1925)
1909 Trypanosoma cruzi/Tripanosomiasi americana Carlos Justiniano Chagas (1879-1934)
(malattia di Chagas)
1911 Virus del morbillo/Morbillo John F. Anderson (1873-1958), Joseph Goldberger (1874-1929)
1918-19 Virus dell’influenza/Influenza Charles Nicolle (1866-1916), Charles Lebailly, René Dujarric de la
Rivière (1885-1969)
1919 Virus herpes simplex 1/Malattia erpetica Arnold Lowenstein (1882-1915)
1956 Citomegalovirus umano/Malattia da CMV Margaret Gladys Smith (1896-1970), Thomas Huckler Weller
(1915-2008), Wallace P. Rowe (1926-1983)
1968 Virus dell’epatite B (HBV)/Epatite B Baruch Blumberg (1925-2011)
1973 Virus dell’epatite A (HAV)/Epatite A Stephen Feinstone, Robert Purcell, Albert Kapikian (1930-2014)
1976 Virus Ebola/Malattia di Ebola Karl M. Johnson, Patricia Webb (1925-2005), Frederick Murphy,
Guido van Der Groen
1977 Virus dell’epatite D (HDV)/Epatite D Mario Rizzetto
1982 Borrelia burgdorferi/Malattia di Lyme Willy Burgdorfer (1925-2014)
1983 Virus dell’immunodeficienza umana (HIV)/AIDS Luc Montagnier, Francoise Barré-Sinoussi, Jean-Claude Chermann,
Robert Gallo, Jay Levy§
1983 Virus dell’epatite E/Epatite E Mikhail Balayan

Anno Modalità di trasmissione/Malattia Scopritore/i

1497/1521 Trasmissione sessuale/Sifilide Johannes Widmann (1440-1524)


Girolamo Fracastoro (1478-1553)
1843 Trasmissione per contatto/Febbre puerperale Ignaz Philippe Semmelweis (1818-1865)
1854-55 Fecale-orale/Colera John Snow (1813-1858)
1873 Fecale-orale/Febbre tifoide William Budd (1811-1880)
1877 Vettoriale (zanzare)/Filariosi linfatica Patrick Manson (1844-1922)
1881 Vettoriale (zanzare)/Febbre gialla Carlos Finlay (1833-1915)
1898 Vettoriale (zanzare)/Malaria Ronald Ross (1857-1932)
1914 Vettoriale (pulce del ratto)/Peste Arthur William Bacot (1866-1922), Charles James Martin
(1866-1955)

Anno Vaccino Scopritore/i

1796 Prima vaccinazione contro il vaiolo Edward Jenner (1749-1823)


1885 Vaccinazione contro la rabbia Louis Pasteur (1822-1895)
1890 Vaccino contro tetano e difterite Emil von Behring (1854-1917), Shibasaru Kitasato (1851-1931)
1954 Vaccino antipoliovirus inattivato Jonas Salk (1914-1995), Julius Youngner
1959 Vaccino antipoliovirus orale Albert Bruce Sabin (1906-1993)
*Vengono indicate le date di nascita e di morte.
§A Luc Montagnier e Francoise Barré-Sinoussi è stato assegnato il premio Nobel per questa scoperta. Si è deciso di riportare anche i nomi di altri ricercatori
che hanno contribuito alla scoperta del virus HIV.
6 Capitolo 1  •  Introduzione allo studio delle malattie infettive

vCJD
1996

Marburg virus
1967

T. cruzi
Legionella 2004
pneumophila Chikungunya virus
1976 2007 Dengue virus
HIV West Nile 2012 Influenza
1981 virus 1999 H7N9 2013
S. haematobium
2013 SARS-Cov 2003
B. burgdorferi
Monkeypox virus 1977 P. vivax 2013 Influenza
2003 Rift Valley fever H5N1 1997
Ebola virus
2000
2014 Nipah virus
MERS-CoV 2001 Nipah virus
Vibrio 2012 1997
cholerae Lassa virus
2010 1969
Monkeypox virus Chikungunya virus
2005 Ebola virus 2005
Chikungunya virus
2013 1976
Marburg virus P. knowlesi
2004-2005 2004 Hendra
Vibrio cholerae Enterovirus 71
virus
1991 1997
Ebola virus 1994
Guanarito virus 1994-1996
Marburg virus
1989 Ebola virus 1998-2000
Sabia virus 1995 HIV
1993 1959 Yersinia pestis
(peste) 2014

Nuove infezioni o infezioni emergenti

Infezioni riemergenti

Figura 1.1  Principali malattie infettive emergenti e riemergenti osservate a livello mondiale a partire dalla fine degli anni Sessanta.

gunya nella provincia di Ravenna, dopo aver causato per riprodursi e la cute o le mucose dei macrorganismi
a partire dal 2005 un enorme focolaio epidemico nelle sono quello ideale. La convivenza senza danno è van-
isole dell’Oceano Indiano (La Reunion, Mauritius, taggiosa sia per i microrganismi sia per l’uomo, men-
Mayotte, Seychelles, Comore, Madagascar) e nel sub- tre la morte dell’ospite comporta anche l’estinzione
continente indiano. A distanza di 10 anni (nel 2017) dell’habitat per il microrganismo.
il nostro Paese è stato interessato da una nuova epi- Le specie microbiche che colonizzano l’uomo senza
demia autoctona da virus Chikungunya con oltre 400 indurre uno stato di malattia sono definite commen-
casi distribuiti in Lazio (Roma e Anzio) e in Calabria. sali. Talora i commensali svolgono funzioni utili per
Un altro virus trasmesso da artropodi, Usutu virus, il macrorganismo e sono definiti simbionti. È questo
identificato in Africa nel secolo scorso, recentemente il caso dei corinebatteri della cute, che metabolizzano
è stato responsabile di casi di malattia neuroinvasiva in il sebo, o di molte specie intestinali che producono
pazienti immunocompromessi in Italia. sostanze utili. Commensali e simbionti costituiscono
la cosiddetta flora endogena, cioè un’eterogenea popo-
L’uomo e i microrganismi lazione microbica, relativamente stabile in funzione
dell’età, delle abitudini alimentari e delle condizioni
(microbiota umano) di vita, che colonizza la cute, la mucosa orofaringea, le
prime vie respiratorie, larga parte del tratto digerente,
Come tutti gli animali, l’uomo vive immerso nel mondo i genitali esterni e le ultime vie urinarie.
microbico sin dai primi minuti successivi alla nascita. La flora endogena è un patrimonio che svolge
In qualunque latitudine respira aria contaminata, inge- importanti funzioni a favore di chi la ospita, come per
risce alimenti contaminati, è esposto ad ambienti con- esempio l’occupazione di spazi biologicamente favo-
taminati. La grande maggioranza delle specie micro- revoli, impedendo o quantomeno ostacolando l’im-
biche colonizza l’uomo senza provocare alcun danno pianto di specie microbiche patogene. La flora endo-
e questo grazie a millenari adattamenti tra macro- e gena è quindi un efficace dispositivo di difesa contro le
microrganismi. Le specie microbiche necessitano di infezioni. Inoltre, sin dai primi anni di vita, modula lo
un habitat che garantisca loro le condizioni necessarie sviluppo armonico del sistema immunitario orientan-
Capitolo 1  •  Introduzione allo studio delle malattie infettive 7

Capelli
Narici

Cavità orale

Cute

Esofago

Vagina

Actinobacteria Stomaco Stomaco


Firmicutes H. pylori (–) H. pylori (+)
Proteobacteria
Bacteroidetes Colon
Cyanobacteria
Fusobacteria

Figura 1.2  Differenze nella composizione del microbioma umano a seconda dei differenti siti anatomici.

dolo a favore di risposte Th1, favorevoli per l’uomo. I immunocompetente. Il rapporto contagio/malattia
notevoli sviluppi ottenuti negli ultimi anni nel campo non è né automatico né costante. Numerosi microrga-
della biologia computazionale associati al sequenzia- nismi patogeni colonizzano temporaneamente la cute o
mento del DNA permettono una descrizione della le mucose dell’uomo in assenza di danno. In questi casi
composizione e del ruolo della comunità microbica si configura lo stato di portatore asintomatico occasio-
associata al corpo umano (denominata microbiota). nale e transitorio. La flora endogena e i dispositivi di
Il microbiota umano è costituito da oltre 90 trilioni difesa superficiali limitano le possibilità di replicazione
di batteri, Archaea, microeucarioti, virus. Il genoma del patogeno e successivamente ne provocano l’elimi-
che deriva dai primi viene denominato microbioma. nazione. Ne sono esempio le salmonelle “minori” di
Appare evidente dai dati acquisiti attraverso l’Human frequente riscontro nel tratto intestinale di soggetti
Microbiome Project (HMP) che il microbioma umano asintomatici, il meningococco, lo pneumococco, Strep-
costituisce un ecosistema complesso con distinte nic- tococcus pyogenes, isolabile dal cavo orale in oltre il
chie biologiche che variano a seconda delle sedi anato- 10% della popolazione, e Staphylococcus aureus, di fre-
miche. Va segnalato che le variazioni interpersonali del quente riscontro sulla cute.
microbioma sono sostanziali e maggiori delle variazioni L’impianto e la moltiplicazione di un microrgani-
temporali osservabili nei diversi siti nello stesso indivi- smo patogeno sono condizionati dalla modalità di con-
duo. Degli oltre 50 phyla conosciuti, la maggior parte tagio, dalla carica microbica e dalla virulenza del sin-
del microbioma umano è costituito da non più di sei golo ceppo. La patogenicità è una variabile che attiene
di questi (Actinobacteria, Bacteroidetes, Cyanobacte- alla specie microbica, mentre la virulenza caratterizza
ria, Firmicutes, Fusobacteria, Proteobacteria) (Figura i ceppi all’interno della specie. La maggiore virulenza
1.2). Il “sovraorganismo” risultante è composto dai di un ceppo può essere provocata da mutazioni gene-
microrganismi simbionti in misura 10 volte superiore tiche che danno origine a cloni produttori di specifiche
al numero delle cellule umane. tossine o di enzimi favorenti l’impianto o da variazioni
Sono definite patogene, invece, le specie microbiche antigeniche che rendono inefficace il patrimonio anti-
(espressione o meno del microbiota endogeno) che, corpale accumulato in precedenza. La carica infettante
successivamente al contagio, provocano danno ai tes- è una variabile importante. Per alcune specie microbi-
suti e pertanto uno stato di malattia in un individuo che sono sufficienti poche centinaia di microrganismi
8 Capitolo 1  •  Introduzione allo studio delle malattie infettive

per ottenere l’impianto e la moltiplicazione, ma per eventi che da una parte rallentano l’infezione e dall’al-
altre ne occorrono milioni: per esempio, è sufficiente tra vanno a reclutare la risposta immunitaria prodotta
ingerire 200 shigelle per ammalarsi di shigellosi, men- dal braccio più evoluto, ovvero il sistema immunitario
tre occorrono milioni di particelle virali per infettarsi adattativo. Quest’ultimo, presente solo nei vertebrati,
con HIV. è costituito dai linfociti T e B e si basa sulla produzione
La distinzione tra microrganismi commensali e di recettori antigenici sulla superficie di queste cellule
patogeni è convenzionale e si riferisce a macrorgani- attraverso il riarrangiamento genico.
smi immunologicamente indenni. La distinzione tende Le patologie opportuniste sono un capitolo emer-
invece a esaurirsi quando una specie microbica colo- gente della patologia infettiva caratterizzato da quadri
nizza l’ospite “compromesso”. Con molta approssima- clinici particolarmente gravi, diagnosi e trattamento
zione è quindi possibile operare una distinzione tra la difficili e dal crescente numero di soggetti a mag-
patologia infettiva classica, provocata dal contatto tra giore rischio di infezione. Sono tali i soggetti anziani, i
le specie microbiche patogene e l’uomo immunologi- pazienti trattati con chemioterapici, immunosoppres-
camente indenne, e la patologia infettiva dell’ospite sori o antinfiammatori e quelli sottoposti a pratiche
compromesso, provocata dai microrganismi cosiddetti invasive o affetti da gravi patologie d’organo o sistemi-
“opportunisti”. che. Più in generale, sono i pazienti cui oggi è possibile
Le infezioni opportunistiche sono pertanto cau- garantire una maggiore sopravvivenza ma al prezzo di
sate dai microrganismi della flora endogena o ambien- un’elevata suscettibilità alle infezioni da specie micro-
tali la cui patogenicità è condizionata dalle molte- biche opportuniste.
plici opportunità offerte dagli ospiti “compromessi”
(Tabella 1.2). Il concetto di immunocompromissione si Possibili interazioni
è andato ampliando e coinvolge sia la risposta immuni-
taria innata sia quella adattativa; un’immunodeficienza
può essere caratterizzata da difetti a carico dell’immu- Agli albori della microbiologia moderna, Robert Koch
nità umorale e di quella cellulomediata, sia singolar- si pose il problema di stabilire alcuni criteri per attri-
mente sia variamente associate. L’immunocompromis- buire a un singolo microrganismo un definito quadro
sione può essere congenita, acquisita o iatrogena, di clinico. La possibilità di coltivare i batteri, di isolarli in
durata limitata o irreversibile. Il sistema immunitario terreni solidi e di identificarli poneva per la prima volta
dell’uomo è evoluto nel corso di milioni di anni svi- l’esigenza di redigere delle “linee guida”. Secondo i
luppando sofisticati meccanismi difensivi in grado di cosiddetti postulati di Koch, una malattia infettiva è
proteggerci dai microrganismi e dai fattori di virulenza attribuibile a un microrganismo quando questo:
prodotti da questi ultimi. Tre proprietà caratterizzano • è isolabile in tutti i casi di malattia;
il sistema immunitario normale: • è propagabile in una coltura pura;
1. un repertorio di recettori antigenici altamente • riproduce il quadro clinico quando viene inoculato
diversificato, che permette il riconoscimento di un nell’animale da esperimento;
numero pressoché infinito di patogeni; • viene nuovamente isolato dopo l’inoculazione
2. la memoria immunologica, che permette di montare nell’animale da esperimento e viene identificato
una rapida risposta immunitaria in seguito a uno come identico a quello iniziale.
stimolo antigenico “conosciuto”;
3. la tolleranza immunologica, che garantisce la pro- I postulati di Koch rivestono ancora un fondamen-
tezione nei confronti del possibile danno ai tessuti tale significato storico ma appaiono oggi del tutto
normali indotto dalla risposta immunitaria. inapplicabili. I rapporti tra microrganismi patogeni e
il macrorganismo ospite si sono rivelati assai più com-
Il sistema immunitario innato, ereditato dagli inver- plessi di quanto ritenuto un tempo, configurando situa-
tebrati, è costituito da una serie di cellule (Tabella 1.3) zioni articolate nelle quali lo stato di malattia non rap-
che riconoscono pattern molecolari associati ai pato- presenta un evento costante né il più comune.
geni (Pathogen Associated Molecular Patterns, PAMP) Alla base di ogni malattia infettiva vi è un danno
che sono altamente conservati tra i diversi microrgani- direttamente riconducibile a un microrganismo. La
smi e utilizzano diversi set di riconoscimento dei recet- presenza di un microrganismo patogeno, tuttavia,
tori molecolari (Pattern Recognition Receptor Molecu- non correla necessariamente con la produzione di
les, PRR). Una volta venuti a contatto con i patogeni, un danno. Alla fine degli anni Ottanta, in concomi-
i macrofagi e le cellule natural killer (NK) possono tanza con l’inizio della rivoluzione legata all’applica-
uccidere direttamente i patogeni o, in concerto con zione della biologia molecolare nelle malattie infettive,
le cellule dendritiche, possono attivare una serie di furono proposti alcuni postulati di Koch molecolari
Capitolo 1  •  Introduzione allo studio delle malattie infettive 9

Tabella 1.2  Principali immunodeficienze e microrganismi responsabili di infezione

Tipo di immunodeficienza Principali agenti di patologie opportunistiche

Immunodeficienze primitive
Difetto a carico dei linfociti T Polmonite da Pneumocystis jirovecii, aspergillosi, candidosi, infezioni virali
(Sindrome di Di George; candidosi cronica persistenti o ricorrenti (HCMV, HSV, VRS, EBV, ecc.), Candida spp.
mucocutanea)
Difetto a carico dei linfociti B Infezioni batteriche ricorrenti (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus
(Ipo-agammaglobulinemia X-correlata; aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa), sinusiti
immunodeficienza comune variabile; deficit selettivo e otiti ricorrenti, infezioni gastroenteriche croniche (Giardia lamblia,
di IgA o IgG; sindrome da iper-IgM; Cryptosporidium parvum, rotavirus)
ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia)

Difetti a carico di linfociti B e T Polmonite da Pneumocystis jirovecii, aspergillosi, candidosi, infezioni virali
(Immunodeficienza severa combinata, sindrome persistenti o ricorrenti (HCMV, HSV, VRS, EBV, ecc.), Infezioni batteriche
di Wiskott-Aldrich, malattia di Griscelli) ricorrenti (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus
influenzae, Pseudomonas aeruginosa), sinusiti e otiti ricorrenti, infezioni
gastroenteriche croniche (Giardia lamblia, Cryptosporidium parvum,
rotavirus)
Deficit a carico del complemento Infezioni gravi o ricorrenti da batteri capsulati (Streptococcus pneumoniae,
Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae)
Difetti a carico delle cellule fagocitarie Infezioni da germi piogeni (Staphylococcus aureus), nocardiosi, aspergillosi,
(Agranulocitosi infantile letale, CGD, iper-IgE candidosi
con difetto della chemiotassi)

Immunodeficienze secondarie
Difetto a carico dei linfociti T e B (Infezione da HIV) Polmonite da Pneumocystis jirovecii, aspergillosi, candidosi, criptococcosi,
infezioni virali persistenti o ricorrenti (HCMV, HSV, VZV, EBV, JCV, ecc.),
micobatteriosi, toxoplasmosi, infezioni batteriche ricorrenti (Streptococcus
pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae,
Pseudomonas aeruginosa), infezioni gastroenteriche croniche (Giardia
lamblia, Cryptosporidium parvum, Cystoisospora belli)
Difetto a carico dei linfociti T, B e dei granulociti Aspergillosi, mucormicosi, infezioni virali persistenti o ricorrenti (HCMV, HSV,
(Trapianto di midollo osseo, leucemie acute e sindromi EBV, JCV, VZV), infezioni batteriche (Streptococcus pneumoniae, Listeria
mielodisplastiche) monocytogenes, Pseudomonas aeruginosa), infezioni gastroenteriche
croniche (Cryptosporidium parvum, Microsporidium spp.)
Difetto a carico dei linfociti T e dei granulociti Aspergillosi, infezioni virali persistenti o ricorrenti (HCMV, HSV, EBV,
(Trapianto di organo solido) JCV, VZV), infezioni batteriche (Streptococcus pneumoniae, Listeria
monocytogenes, Pseudomonas aeruginosa)
Difetto dei meccanismi di opsonizzazione batterica Infezioni batteriche fulminanti (Streptococcus pneumoniae, Neisseria
(Asplenia anatomica o funzionale) meningitidis, Haemophilus influenzae), infezioni protozoarie gravi
o persistenti (malaria, babesiosi)

Popolazioni speciali
Anziani Infezioni batteriche, tubercolosi
Insufficienza renale cronica; emodialisi Infezioni batteriche, infezione associate a CVC, tubercolosi
Cirrosi epatica Peritonite batterica spontanea
Diabete mellito Infezioni batteriche ricorrenti, infezioni micotiche
Etilismo cronico Infezioni batteriche (Streptococcus pneumoniae)
Tossicodipendenza Endocardite, infezioni della cute e dei tessuti molli, epatiti virali, infezione
da HIV, botulismo da ferita
CGD (Chronic Granulomatous Disease): malattia granulomatosa cronica; CVC: catetere venoso centrale; EBV: virus di Epstein-Barr; HCMV: citomegalovirus
umano; HSV: virus herpes simplex; JCV: virus JC; VRS: virus respiratorio sinciziale; VZV: virus della varicella-zoster.

(Tabella 1.4), ma a distanza di circa trent’anni dalla Malattie da infezione


loro enunciazione anche questi appaiono non del tutto
soddisfacenti per la complessità delle interazioni ospi- Per un microrganismo non è facile invadere un orga-
te-patogeno. La Tabella 1.5 riassume le varie opportu- nismo superiore e provocare lo stato di malattia. Ciò è
nità che possono far seguito al contatto con un micror- frutto di efficienti e complessi dispositivi di difesa che,
ganismo e le possibili conseguenze per l’uomo. nel corso dell’evoluzione delle specie, si sono consoli-
10 Capitolo 1  •  Introduzione allo studio delle malattie infettive

Tabella 1.3  Cellule del sistema immunitario innato e loro ruolo nella risposta innata e adattativa

Tipo di cellula Ruolo nell’immunità innata Ruolo nell’immunità adattativa

Macrofagi Fagocitosi e killing dei batteri; produzione Produce IL-12 che interviene nel reclutamento
di peptidi e citochine infiammatorie, legame della risposta Th1; produce IL-1 e TNF-a
con LPS che sovraregolano le molecole di adesione linfocitaria

Cellule dendritiche linfoidi Produzione di IFN-a (attività antitumorale e L’IFN-a è un potente attivatore della fagocitosi
antivirale) di microrganismi da parte dei macrofagi
e delle cellule dendritiche

Cellule dendritiche mieloidi Produzione di IL-10 e IL-12; circolano nel sangue Sono potenti attivatori dei macrofagi e presentano
(interstiziali e di derivazione e sono presenti negli interstizi di polmone, rene gli antigeni ai linfociti T e B
dalle cellule di Langerhans) e cuore

Cellule natural killer (NK) Uccidono cellule estranee e dell’ospite (con bassi Producono TNF-a e IFN-g che reclutano la risposta
livelli di espressione di peptidi MHC+) Th1

Cellule T-NK Linfociti che presentano marcatori di superficie Producono IL-4 che recluta la risposta Th2;
comuni a cellule T e NK produzione di IgG1 e IgE

Granulociti neutrofili Fagocitosi e killing dei batteri, produzione Producono ossido nitrico che inibisce l’apopotosi
di peptidi dei linfociti e può prolungare la risposta immune
adattativa

Granulociti eosinofili Killing dei parassiti Producono IL-5 che recluta la risposta anticorpale
IgG-specifica

Mast-cellule e basofili Rilasciano TNF-a, IFN-g e IL-6 in risposta Producono IL-4 che recluta la risposta Th2
a numerosi stimoli batterici

Cellule epiteliali Producono peptidi antimicrobici Producono TGF-b che innesca le risposte
IgA-specifiche
IFN: interferone; Ig: immunoglobulina; IL: interleuchina; LPS: lipopolisaccaride; MHC (Major Histocompatibility Complex): complesso maggiore
di istocompatibilità; Th: linfociti T helper; TGF (Transforming Growth Factor): fattore di crescita trasformante; TNF (Tumor Necrosis Factor):
fattore di necrosi tumorale.

dati. I dispositivi di difesa sono distinti in aspecifici e accompagnata dalla linfoadenite satellite configura il
specifici. I primi non sono specificamente specializzati quadro delle infezioni superficiali o focali.
contro un singolo microrganismo mentre i secondi si Talora le cellule del sistema reticoloendoteliale
identificano di fatto con l’immunità acquisita. Come e macrofagico delle stazioni linfatiche non sono in
avviene di norma in biologia, la distinzione è in parte grado di eliminare il patogeno e ne permettono la
arbitraria in quanto la difesa contro le infezioni è un replicazione. Attraverso il circolo linfatico e il dotto
tutt’uno interdipendente. toracico, i microrganismi possono raggiungere il tor-
I dispositivi di difesa aspecifici comprendono la rente circolatorio e dare luogo a una fase batteriemica
cosiddetta barriera cutaneo-mucosa, i fattori anti- o viremica. Abitualmente la carica è esigua e i micror-
microbici umorali e i meccanismi cellulari. Cute e ganismi possono ancora essere eliminati dai polimor-
mucose costituiscono un ostacolo anatomico e funzio-
nale all’ingresso dei microrganismi presenti nell’am-
biente esterno. Poche specie microbiche sono in Tabella 1.4  Postulati di Koch molecolari
grado di superarla in assenza di soluzioni di continuo.
1. Identificare il gene (o un suo prodotto) responsabile
Quando ciò avviene, la presenza del microrganismo della virulenza
attiva i processi infiammatori. L’infiammazione è un 2. Dimostrare la presenza del gene nei ceppi di batteri
validissimo dispositivo di difesa contro il progredire che causano la malattia
di un’infezione. 3. Assenza del gene nei ceppi avirulenti
Non raramente, i microrganismi o i loro prodotti 4. La disgregazione del gene ne riduce la virulenza
raggiungono i linfonodi satelliti drenati dai capillari 5. L’introduzione del gene clonato in ceppi avirulenti
linfatici. Ne consegue una linfoadenite reattiva e, nel ne conferma la virulenza
contempo, il contatto tra antigeni microbici e cellule 6. Il gene è espresso in vivo
immunocompetenti che avviano la risposta immunita- 7. La risposta immunitaria specifica nei confronti del gene
è protettiva
ria specifica. L’infiammazione nella porta di ingresso
Capitolo 1  •  Introduzione allo studio delle malattie infettive 11

Tabella 1.5  Terminologia impiegata per indicare (Figura 1.3). L’infezione diviene clinicamente sintoma-
i rapporti ospite-microrganismo* tica con segni sistemici quali febbre e segni riconduci-
Colonizzazione: insediamento (transitorio o permanente)
bili a patologie d’organo.
di una popolazione microbica; tale processo può essere privo Non tutte le malattie infettive aderiscono allo
di effetti sull’ospite o, al contrario, essere responsabile schema descritto. Le infezioni a trasmissione paren-
della comparsa di malattia terale prevedono il superamento della barriera cuta-
Commensalismo: la persistenza del microrganismo è stabile neo-mucosa per raggiungere direttamente il torrente
e priva di danni nel tempo
Eradicazione: eliminazione del microrganismo
circolatorio, come per esempio i virus dell’epatite B
Infezione: evento che porta all’acquisizione e C. Altri microrganismi inducono lo stato di malattia
di un microrganismo senza invadere l’organismo ma producendo tossine da
Malattia infettiva: comparsa di manifestazioni cliniche indotte sedi esterne; ne sono esempi il vibrione del colera, Clo-
dal microrganismo che ha causato l’infezione stridium tetani o i bacilli della difterite.
Microbioma: totalità delle informazioni genetiche appartenenti
ai microrganismi che costituiscono il microbiota. Il microbioma
consiste nell’ambiente o nelle nicchie biologiche che Contagio
contengono comunità complesse di microrganismi
Microbiota: popolazione di microrganismi che costituiscono
il microbioma (in precedenza indicata come flora normale Il contatto con il microrganismo è la premessa per
o commensale)
Simbiosi o mutualismo: l’ospite e il microrganismo traggono
l’insorgenza di una malattia infettiva. L’epidemiolo-
reciproco vantaggio dal rapporto gia, scienza che studia gli stati di salute o di malat-
tia di una popolazione, assume in patologia infettiva
*La definizione dei differenti quadri è necessariamente imprecisa e non
copre l’interezza dei possibili rapporti. Va quindi considerata come
una particolare rilevanza. Ogni infezione si caratterizza
strumento orientativo. infatti per una sua specifica epidemiologia la cui cono-
scenza permette la messa in opera di provvedimenti di
prevenzione individuali o collettivi. L’anamnesi epide-
fonucleati circolanti, dalle sostanze antimicrobiche miologica rappresenta inoltre un utilissimo strumento
presenti nel plasma e dal sistema reticoloendoteliale preliminare di orientamento diagnostico quando si è
e macrofagico, abbondantemente rappresentato nella di fronte a un paziente presumibilmente affetto da una
milza, nel fegato e nel midollo osseo. È questa l’ultima malattia infettiva.
opportunità prevista per eradicare l’infezione. Quando Ogni microrganismo ha selezionato un proprio
ciò non avviene, il microrganismo può andare incontro “serbatoio” nel quale sussistono le migliori condizioni
a ripetuti cicli replicativi, riversarsi ad alto titolo nel per la sua riproduzione e la perpetuazione della specie.
torrente circolatorio e guadagnare l’organo bersaglio Il serbatoio può essere l’animale (zoonosi) o l’uomo.

Contagio Impianto del microrganismo = infezione

Rapida eliminazione Persistenza

Colonizzazione

Danno clinicamente
Danno zero: Danno limitato: evidente:
commensalismo o simbiosi asintomatico o subclinico malattia infettiva

Guarigione clinica Persistenza del patogeno Morte


e microbiologica (Cronicità, latenza con danno
(Risposta immunitaria stabile o lentamente evolutivo)
e terapie antimicrobiche)

Figura 1.3  Possibile evoluzione del rapporto microrganismo-macrorganismo.


12 Capitolo 1  •  Introduzione allo studio delle malattie infettive

Trasmissione aerea (airborne, droplet)

Trasmissione parenterale

ale
le-or
eca
ef
on
issi
Trasm
Trasmissione per contatto

Trasmissione sessuale

Trasmissione con vettori


(zanzare, flebotomi,
zecche, pulci, pidocchi, cimici)

Figura 1.4  Principali modalità di trasmissione degli agenti infettivi.

Quando un microrganismo ad habitat preferenziale da microrganismi della flora che abitualmente colo-
animale è trasmissibile all’uomo, l’infezione è definita nizza la cute o le mucose. Queste infezioni sono defi-
antropozoonosi. L’ambiente non rappresenta un serba- nite endogene e sono peculiari dell’ospite immuno-
toio in quanto non garantisce la replicazione ma solo logicamente compromesso o di situazioni comunque
un’area di temporanea persistenza. Alcuni microrga- favorenti le infezioni.
nismi sono in grado di persistere a lungo o dopo tra-
sformazione in forme di resistenza come cisti o spore. Approccio al paziente con
Spore di Clostridium tetani sono ancora oggi isolabili
da mummie egizie; le brucelle resistono nella polvere sospetta malattia infettiva
di stalla per settimane, Coxiella burnetii resiste anche
per mesi. Nell’ambito della patologia umana le infezioni godono
La trasmissione è diretta, quando il passaggio del di un privilegio unico in quanto sono riconducibili a
microrganismo avviene per contatto o in condizioni di un’eziologia ben definita: il microrganismo. Ciò per-
estrema vicinanza, o indiretta, quando ha luogo tramite mette, quando si raggiunge la diagnosi eziologica e
veicoli inanimati (acqua, aria, alimenti, ecc.) o vettori si dispone dell’antimicrobico efficace, di eradicare
animati (zanzare, zecche, pulci, cimici, ecc.). Alcuni in molti casi il patogeno e guarire il paziente. Que-
microrganismi si moltiplicano attivamente nel vettore, sto ha consentito anche l’estinzione dal nostro pianeta
come il plasmodio della malaria o gli arbovirus. Altri, di patogeni responsabili di ripetute epidemie, quali il
in particolare gli elminti, presentano un ciclo vitale vaiolo, e la drastica riduzione dei casi di poliomielite,
complesso che prevede più stadi maturativi in diffe- difterite e tetano tramite pratiche di vaccinazione di
renti ospiti. massa. Il compito del medico di fronte a una sospetta
A seconda della porta di ingresso, si distinguono infezione è quindi complesso e occorre procedere con
infezioni a trasmissione aerea (per droplet o airborne), un percorso articolato.
fecale-orale, parenterale, sessuale o per contatto Inizialmente va accertata l’origine infettiva del
(Figura 1.4). Alcune infezioni possono essere indotte quadro patologico. Successivamente occorre inserire
Capitolo 1  •  Introduzione allo studio delle malattie infettive 13

Tabella 1.6  Contributo del laboratorio e delle indagini specialistiche nella diagnosi delle malattie infettive

Esami di I livello Indicazioni generali

VES, PCR Indici infiammatori aspecifici, aumentano in tutti i processi patologici (infettivi,
infiammatori, neoplastici, autoimmuni); la PCR si modifica più rapidamente della VES
PCT Indice infiammatorio impiegato in particolare nella sepsi (soprattutto da batteri gram-
negativi) e nella polmonite; più precoce della PCR come biomarcatore di infiammazione;
utilizzato anche per la sospensione precoce della terapia antibiotica
Emocromo con formula leucocitaria Può dare indicazioni sulla possibile natura dell’infezione; nelle infezioni batteriche si osserva
leucocitosi neutrofila, e in quelle di natura virale leucopenia con linfocitosi relativa (esistono
diverse eccezioni a queste regole generali).* Eosinofilia può accompagnarsi a infestazioni
da elminti. L’anemia può essere osservata in corso di numerose malattie infettive (per
esempio malaria, leishmaniosi viscerale, infezione da HIV, infezione da parvovirus B19)
Transaminasi Indici di funzionalità epatica; l’osservazione di un incremento dei valori ≥10-15 volte la
norma si accompagna in genere a quadri di epatite acuta virale
Fosfatasi alcalina, g-GT In genere impiegati come indici di colestasi
Bilirubina Un incremento dei valori può associarsi a patologie infettive che inducono emolisi (malaria)
oppure a danno epatocellulare (epatite virale acuta, leptospirosi) o ad alterazioni a carico
delle vie biliari (colangiti)
Azotemia, creatinina Indici di funzionalità renale; si alterano come conseguenza di disidratazione o danno renale

Indagini sierologiche e microbiologiche

Dimostrazione di anticorpi circolanti Rappresentano un metodo di diagnosi indiretta comunemente impiegato nella diagnosi
specifici di classe IgM e/o incremento di molte infezioni virali (epatite, malattie esantematiche, mononucleosi infettiva,
significativo del titolo anticorpale citomegalovirosi)
Esame microscopico diretto su diversi Si impiegano diverse colorazioni (Gram, Ziehl-Nielsen, Giemsa, inchiostro di china).
materiali biologici (sangue, liquido Per alcune infezioni (per esempio la malaria) l’esame microscopico diretto costituisce
cefalorachidiano, espettorato, urina, feci) tuttora il gold standard
Esami colturali mirati: sangue (emocoltura) Consentono di porre una diagnosi diretta di malattia infettiva (endocardite batterica, sepsi,
o aspirato midollare (mielocoltura), liquido meningite batterica e micotica, infezioni intestinali, cistite, pielonefrite)
cefalorachidiano (liquorcoltura), feci
(coprocoltura), urina (urinocoltura)
e/o altri materiali biologici
Antibiogramma, antimicogramma, Danno indicazioni sulla suscettibilità ai diversi chemioterapici (antibiotici, antimicotici)
antivirogramma da parte dei microrganismi isolati; il virogramma è per ora disponibile solo per l’infezione
da HIV e consente l’identificazione di mutazioni associate a minore suscettibilità
o resistenza al virus
Metodiche di biologia molecolare La reazione polimerasica a catena viene oggi impiegata con frequenza crescente
per la diagnosi rapida soprattutto ma non esclusivamente di patologie virali
(in particolare meningiti ed encefaliti)

Indagini specialistiche

Diagnostica per immagini


Radiografia standard del torace Indagine di primo livello; permette di identificare una patologia a carico del parenchima
polmonare
Ecografia (cuore, addome, pelvi, Indagine di facile esecuzione, rapida, non espone a radiazioni; impiegata soprattutto
tessuti molli) nell’endocardite e per la dimostrazione di lesioni ascessuali
TAC (encefalo, polmone, Indagine di II livello; impiegata soprattutto nelle patologie a carico del SNC, dell’apparato
tessuti molli e ossa) respiratorio, delle ossa e dei tessuti molli
RMN (encefalo, tessuti molli e ossa) Indagine di II/III livello; impiegata soprattutto nelle patologie del SNC e delle ossa/tessuti
molli
PET Indagine impiegata soprattutto in oncologia medica per la identificazione di tumori
e la ricerca di metastasi. Utile ausilio nelle febbri di natura da determinare
Scintigrafia con leucociti marcati Indagine utile per identificare focolai di infezione nei vari distretti corporei; utilizzata
soprattutto in ortopedia (infezioni di protesi, osteomieliti)

Biopsie Indagini invasive ma estremamente utili soprattutto quando mirate

*Per esempio, in corso di febbre tifoide o di brucellosi è frequente la leucopenia con neutropenia; in corso di pertosse (malattia batterica) si osserva
leucocitosi con linfocitosi. Un quadro ematologico di leucocitosi con linfomonocitosi è tipico della mononucleosi infettiva (malattia a eziologia virale).
HIV: virus dell’immunodeficienza umana; IgM: immunoglobulina-M; PCR: proteina C reattiva; PCT: procalcitonina; PET (Positron Emission Tomography):
tomografia a emissione di positroni; RMN: risonanza magnetica nucleare; SNC: sistema nervoso centrale; TAC: tomografia assiale computerizzata; VES:
velocità di eritrosedimentazione.
14 Capitolo 1  •  Introduzione allo studio delle malattie infettive

la malattia nell’ambito di quadri o sindromi infettive esami ematologici quali l’emocromo, i cosiddetti indici
specifiche e infine tendere al raggiungimento di una infiammatori e la funzionalità dei principali parenchimi.
diagnosi eziologica o di un sospetto eziologico fondato. Successivamente si ricorrerà alle indagini microbiolo-
Dal corretto iter diagnostico deriva una condotta tera- giche o sierologiche mirate sulla scorta dei segni clinici
peutica altrettanto corretta. e alle indagini più approfondite. L’obiettivo ottimale
La febbre è il segno clinico che più caratterizza consiste non solo nella formulazione di una diagnosi
la patologia infettiva. Occorre tuttavia ricordare che clinica (per esempio, sindrome meningea, tossinfezione
alcune infezioni decorrono in assenza di febbre e che intestinale, polmonite o infezione delle vie urinarie), ma
la febbre può essere presente in numerose patologie di anche, e soprattutto, nell’identificare il microrganismo
eziologia non infettiva (neoplastiche, autoimmuni). Ne responsabile della sindrome. È questa la premessa indi-
vanno indagate le caratteristiche perché da queste pos- spensabile per procedere a una prescrizione terapeutica
sono scaturire fondamentali indicazioni. È importante tempestiva, corretta e, quindi, efficace.
rilevare: la presenza di brividi nell’insorgenza e sudo-
razioni nella defervescenza, l’andamento continuo,
Letture consigliate
remittente o intermittente, la ritmicità nella remittenza
e la tollerabilità generale del rialzo termico.
Al-Tawfiq JA et al. Coronaviruses: severe acute respiratory
Le infezioni possono colpire qualsiasi organo o syndrome coronavirus and Middle East respiratory
apparato, va quindi compiuta un’attenta ricerca dei syndrome coronavirus in travelers. Curr Opin Infect Dis
segni o sintomi di accompagnamento che indirizzino 2014; 27: 411-417.
su specifici distretti. Ciò è possibile eseguendo un’ac- Belloni L. Per la storia della medicina. Arnaldo Forni Editore,
curata anamnesi e un accurato esame obiettivo. La pre- Sala Bolognese 1980.
senza accanto alla febbre di linfoadenopatia o manife- Celine LF. Il dottor Semmelweis. Adelphi Edizioni, Milano
stazioni esantematiche o diarrea e dolori addominali, 1979.
tosse ed espettorazione, cefalea e vomito orienteranno Cho I et al. The human microbiome: at the interface of
agevolmente su aspetti specifici della patologia infet- health and disease. Nat Rev Genetics 2012; 13: 260-270.
Chowdhary A et al. Candida auris: a rapidly emerging cause
tiva. In molti casi la febbre rappresenta l’unico segno
of hospital-acquired multidrug-resistant fungal infections
clinico e queste circostanze sono quelle di più difficile
globally. Plos Pathogens 2017;13:e1006290.
inquadramento, e si pongono in diagnosi differenziale Cipolla CM. Miasmi e umori. Il Mulino-Intersezioni, Bologna
con patologie non infettive. 2007.
L’anamnesi epidemiologica assume grande rilevanza Cosmacini G. L’arte lunga. Storia della medicina
e può permettere il rafforzamento o l’esclusione di dall’antichità a oggi. Editori Laterza, Bari 2001.
sospetti diagnostici (si veda il Capitolo 3). Vanno inda- Cosmacini G. Le spade di Damocle. Paure e malattie nella
gate le abitudini di vita, le attività lavorative o ricreative, storia. Editori Laterza, Bari 2006.
le attitudini sessuali, i recenti viaggi in Paesi esotici, Deville P. Peste & colera. Edizioni e/o, Roma 2013.
l’assunzione di cibi particolari, l’esposizione a punture Falkow S. Molecular Koch’s postulates applied to bacterial
di insetti, le terapie antibiotiche e i ricoveri ospedalieri pathogenicity- a personal recollection 15 years later. Nat
Rev Microbiol 2004; 2: 67-72.
recenti, i possibili contatti con soggetti con patologie
Fitzharris L. L’arte del macello. Come Joseph Lister cambiò il
infettive in atto. Inoltre, va tenuta presente la circola-
mondo raccapricciante della medicina vittoriana.Giunti
zione in forma epidemica di agenti patogeni, come per Editore.Saggi Bompiani, Firenze 2017.
esempio il virus influenzale o i rotavirus in popolazioni Kolata G. Epidemia. Storia della grande influenza del 1918
pediatriche. Infine, bisogna considerare l’eventualità e della ricerca di un virus mortale. Mondadori, Milano
di trovarsi di fronte a un soggetto compromesso, non 2000.
raramente ignaro del proprio stato. Ciò è importante Jefferson T (a cura di). Cattive acque. John Snow e la vera
in quanto, in questi pazienti, lo spettro dei possibili storia del colera a Londra. Il Pensiero Scientifico Editore,
microrganismi patogeni si amplia enormemente. Roma 2007.
Un’anamnesi epidemiologica e clinica condotta con Marston HD et al. Emerging viral diseases: confronting
metodo e un accurato esame obiettivo portano a un threats with new technologies. Sci Transl Med 2014; 6:
253 ps10.
adeguato orientamento diagnostico nella maggioranza
Quammen D. Spillover. Adelphi Edizioni, Milano 2014.
dei casi. Quando ciò non è possibile, bisogna ricorrere
Rezza G. Epidemie-Origini ed evoluzione. Carocci Editore,
alle indagini di laboratorio (Tabella 1.6) e, progressiva- Roma 2010.
mente, alla diagnostica per immagini o anche a pratiche Snowden FM. La conquista della malaria. Una
invasive. La prescrizione delle indagini deve procedere modernizzazione italiana 1900-1962. Einaudi, Torino
con gradualità sulla scorta dei sospetti diagnostici che 2008.
sono maturati. Inizialmente ci si può limitare a semplici Ujvari SC. Storia delle epidemie. Odoya, Bologna 2011.