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Gastroenterologia

1. Acalasia. Reflusso GE.


2. Dispepsia funzionale.
3. Gastrite . Ulcera.
4. Neoplasie dello stomaco.
5. Malassorbimento. Celiachia.
6. Colite ulcerosa e Crohn.
7. Stipsi e diarrea.
8. Ecosistema intestinale.
9. Neoplasie del piccolo intestino.
10. Neoplasie colo-rettale.
11. Malattia diverticolare.
12. Colon irritabile.
13. Malattie proctologiche
14. Studio funzionale del fegato.
15. Epatosteatosi ed epatiti croniche.
16. Cirrosi in compenso e scompensata (Ascite, Ipertensione portale, encefalopatia).
17. Epatocarcinoma.
18. Trapianto di fegato
19. Malattie genetiche del fegato
20. Itteri.
21. Calcolosi colecistica.
22. Pancreatite acuta e cronica.
23. Insufficienza pancreatica e maldigestione.
24. Emorragie digestive alte e basse.

Dolore Toracico (cap. 2)

Il dolore toracico è un sintomo legato a varie patologie. A noi interessa il DTNC, ossia il dolore
toracico non cardiaco, che ha una prevalenza del 25% e che è in effetti il tipo di dolore toracico
più comune.

Fisiopatologia

Patologia esofagea che causa dolore toracico: 60% MRGE (malattia da reflusso gastroesofageo),
15% malattie motorie dell'esofago, la restante parte è caratterizzata da disordini funzionali o da
aumentata percezione dolorifica da parte del paziente.

Malattia da reflusso: Non si sa bene come causi dolore, probabilmente i nervi afferenti esofagei
non sono in grado di differenziare stimoli originati dalla distensione del viscere o dal reflusso e
che quindi possono essere avvertiti sia come dolore toracico che come pirosi retrosternale. L’80%
risponde bene a PPI (inibitori di pompa protonica).

Disturbi motori:
– anomalie della contrazione circolare: il 30% dei DTNC ha un’anormalità motoria.
– Anomalie della contrazione longitudinale: si è visto che durante una fase di dolore si
presenta una contrazione longitudinale più lunga

Ipersensibilità viscerale
Fenomeno in cui la percezone conscia di unostimolo viscerale è aumentata indipendentemente
dall'intensità dello stimolo. Nei pazienti con DTNC la soglia di dolore è diminuita rispetto ai sani.
Aumentata percezione centrale
Il DTNC può essere risultato di una aumentata elaborazione cerebrale degli stimoli sensori
provenienti dalla periferia.

Teoria unificatrice dei reflussi


Riconduce ai reflussi tutti i DTNC. Alla base c'è un’alterazione degli spazi intercellulari
dell’epitelio che di dilatano e ciò comporta retrodiffusione degli idrogenioni che raggiungono
prima la sottomucosa e poi il muscolo liscio attivandolo. Si ha così un’attività motoria abnorme e
un’attivazione delle vie afferenti del dolore.

Clinica
– Molto simile al dolore cardiaco, che deve essere escluso per primo. L’esclusione della
patologia cardiaca può essere fatta ragionevolmente in paziente giovane senza fattori di
rischio (fumo, familiarità, lipidi, etc).
– Pirosi o peso retro sternale irradiato al dollo, al dorso, alle mandibole o agli arti superiori,
a volte della durata di alcuni minuti. Scatenato o meno da cibo, sonno, stress. La
presentazione non permette di distinguerlo dal dolore cardiaco il quale inoltre a volte
può rispondere positivamente agli antiacidi (!).

Diagnosi
Una volta stabilito che è DTNC si deve prima considerare la MRGE.
– Si può fare EGDS (se > 40 anni o se ci sono segni di allarme come disfagia, calo ponderale,
etc).
– altrimenti PPI test (se il paziente migliora dopo somministrazione di alte dosi di PPI la
diagnosi è confermata). Se positivo al PPI test è MRGE → Se negativo si fa phmetria 24h
→ Se phmetria positiva allora è MRGE → Se negativa si fa manometria esofagea
stazionaria e poi nelle 24h → Se negative si fa diagnosi di forme funzionali (diagnosi di
esclusione).
– Vi sono anche test di stimolazione del dolore (sconsigliati perché a bassa specificità).

Terapia
– MRGE: PPI ( omeprazolo 20mg 2v/d x 8 sett); Anti-H2.
– Anomalie motorie: calcio antagonisti e nitroderivati.
– Modulatori del dolore nelle patologie funzionali sono il trazodone, antidepressivo a basse
dosi, e inibitori del reuptake della serotonina (SSRI).

Dolore addominale (cap.3)

Il più frequente sintomo gastroenterico.

Fisiopatologia
L’SNE invia segnali all’SNC, raramente coscienti tranne per quanto riguarda il dolore. Rispondono
sia a stimoli chimici che meccanici.
Il dolore può essere:
– viscerale: profondo e superficiale riferito (o irradiato). Il dolore viscerale profondo è una
sensazione acuta che viene mal localizzata sulla linea mediana della regione epigastrica,
mesogastrica o ipogastrica; di solito è associato a sintomi neurovegetativi (nausea,
vomito, etc). Può provocare per via riflessa una contrazione muscolare di difesa della
muscolatura addominale, che cede sotto la pressione palpatoria della mano. Il dolore
superficiale riferito si avverte in aree topografiche di elezione per ciascun organo, ma
lontano da esso; è causato dalla convergenza su neuroni spinali di secondo ordine di
afferenze viscerali e somatiche provenienti da siti anatomici diversi ma originanti dallo
stesso metamero.
– somatoparietale: epicritico, localizzato. E' determinato dalla diretta stimolazione della
sierosa parietale sovrastante l'organo addominale colpito da processo patologico. E'
aggravato da movimenti bruschi, colpi di tosse etc. Può esserci contrattura peritonitica
riflessa che non cede alla palpazione.

Clinica
Gli organi che causano dolore addominale possono essere addominali o extraddominali.
Fondamentale l’anamnesi in cui si chiedono al paziente caratteristiche del dolore, quando
insoerge, se ha andamento continuo o bifasico se è diffuso, dove irradia, se è la prima volta che si
presenta, se aumenta con sforzo o situazioni particolari, sintomi associati.
Sintomi GI:
– perdita appetito
– nausea, vomito
– precoce sazietà
– distensione addominale
– dolore o pirosi retrosternale, allevato o esacerbato dal pasto, aggravato o alleviato dalla
defecazione
– ematemesi
– rettorragia
Vedi tabella III pagina 23.

1. Dolore addominale acuto


Dolore presente da meno di 24 ore che può originare da condizioni patologiche. Può essere
causato da varie condizioni (tabella IV pag 24). Per l'anamnesi si seguono le linee generali con
particolari attenzioni.
– Cronologia: l'insorgenza, il tipo di progressione e la durata solo proporzionali alla gravità
della situazione (un dolore a rapido esordio severo e ben localizzato può essere indicativo
di eventi addominali drammatici). Le condizioni in cui il dolore si risolve solo in seguito a
farmaci sono più gravi.
– Localizzazione: in base all'innervazione dolorifica degli organi
– Intensità: si chiede al paziente di basare la descrizione del dolore su una scala da 1 a 10.
Esame obiettivo
– analisi visiva del paziente: il paziente con dolore addominale è pallido e ansioso, suda, ha
le pupille dilatate e respiro superficiale, ha le ginocchia flesse per alleviare la tensione
della parete addominale, l'addome incavato e teso.Se c'è irritazione peritoneale il
paziente è immobile per evitare il contatto degli organi con la sierosa.
– Valutazione parametri vitali: pressione arteriosa, temperatura, etc
– ascoltazione: si devono ricercare modifiche del tono dei rumori addominali e presenza di
soffi vascolari, l'addome deve essere ascoltato per almeno un paio di minuti prima di dire
che i rumori sono assenti.
– Palpazione: inizia dalla zona più lontana dall'area indicata dal paziente come dolente;
deve essere prima leggera e poi approfondita, perverificare lo scatenamento di un
eventuale reazione addominale o resistenza muscolare (es. segno di Blumberg) e poi si
cercano eventuali masse addominali.
– Esplorazione rettale: da informazioni circa appendice infiammata posizionata in
profondità nella pelvi; se ci sono feci prodotte, se c'è melena o emorragie basse. (nelle
donne si può eseguire anche un'esplorazione vaginale).
Diagnosi
– Dopo anamnesi ed esame obiettivo si fanno esami di laboratorio (di routine, funzione
epatica e pancratica, esame urine o secrezioni vaginali, testi di gravidanza),
– radiografia dell’addome a vuoto: sia in posizione supina che eretta
– tomografia computerizzata: importante nelle condizioni che richiedono trattamento
urgente
– Ecografia: ha un ruolo per la diagnosi di colecistite acuta e dilatazione delle vie biliari o
urinarie alte; per dimostrare presenza di ascite o ascessi.

Terapia
– Risoluzione causa.
– Analgesici come FANS o oppiacei
– antibiotici per infiammazioni sospette.

2. Dolore addominale cronico

Le cause di dolore addominale cronico sono varie, ricordiamo tra queste:


– dolore cronico persistente: pancreatite cronica, malattie infiammatorie intestinali,
neoplasie intra-addominali, malattie pelviche infiammatorie, ascessi intra-addominali
– dolore cronico intermittente: ostruzione intestinale intermittente, calcolosi biliare o
disfunzione dello sfintere di oddi, ischemia intestinale cronica, endometriosi, pancreatite
acuta recidivante, febbre familiare mediterranea, compressione o intrappolamento di una
radice nervosa, intestino irritabile.

Anamnesi
Il dolore intermittente ha episodi di durata di uno o più giorni a cui si alternano periodi liberi da
dolore.
EO
Attenzione alle manifestazione extraddominali delle malattie (pioderma gangrenoso, eritema
nodoso), vescicole da herpes zoster, etc.
Esami di laboratorio
– routine
– PCR e calprotectina per sospetto di patologia infiammatoria intestinale
– citolisi epatica e pancreatica nei pazienti con dolore addominale alto
– sideremia e ferritinemia per valutare perdite ematiche croniche
Dati strumentali
– rx addome a vuoto
– TC, eco
– EGDS, colonscopia
– RMN

Nausea e Vomito (cap. 4)

– Nausea: sensazione spiacevole del bisogno imminente di vomintare.


– Vomito: espulsione forzata di contenuto gastrico e intestinale associata alla contrazione
dei muscoli toracici e addominali.
– Rigurgito: è la risalita di contenuto gastrico con sapore acido (stomaco) o amaro (bile).
– Ruminazione: è un rigurgito ripetuto.

Fisiopatologia
Il vomito è regolato dal centro del vomito, nel tronco, dove convergono numerose vie neuronali.
Input al centro del vomito:
– vie sensitive vagali (cuore e gastrointestinale),
– vie della corteccia: stimolano il centro con messaggi di sapori, odori, ricordi
– vie dal labirinto,
– vie dalla zona chemocettrice di attivazione (CTZ) sul pavimento del 4° ventricolo. CTZ è
sensibile a stimoli chimici, a farmaci, neurotrasmettitori.
L’atto del vomito parte dal centro e poi va con vie efferenti a faringe, tubo digerente e muscoli
toraco-addominali. I principali neurotrasmettitori coinvolti nel centro del vomito sono Ach,
istamina, 5-idrossitriptamina, dopamina.
Diagnosi
Il vomito è causato da molte patologie gastrointestinali (Crohn, peritonite, ulcera peptica,
amiloidosi, psudostruzione intestinale) e non solo oltre che da farmaci e tossici. La storia clinica
serve anche per escludere eventuali segni di allarme che possono richiedere l'immediata
ospedalizzazione.
– Si investigano le caratteristiche del vomito e si cerca la relazione con altri sintomi (febbre,
dolore toracico o addominale, etc).
– Bisogna controlare anche farmaci e tossici.
– Il contenuto è importante: presenza o meno di bile, acido o amaro, cibo indigerito o
parzialmente digerito, fecaloide, sangue (rosso o scuro), mattutino o associato al pasto
(psicotico) o un po’ dopo.
– Se è associato a emicrania si può pensare a sindrome del vomito ciclico. N.B. Sindrome del
vomito ciclico: disordine funzionale, forse su base genetica con disordini mitocondriali.
Episodi di vomito scatenati da fattori stressanti che possono portare il rilascio
ipotalamico di CRF (corticotropina). Crisi ricorrenti improvvise al mattino o di notte con
periodi intercorrenti di benessere. Spesso pediatrico, con familiarità di emicrania. Si usano
per la prevenzione degli attacchi dei farmaci pro cinetici, neurolettici ed antiemicranic
(beta-bloccanti e antiserotoninergici).
– Importante l’esame obiettivo dell'addome per evidenziare distensione o contrattura,
guazzamento (atonia gastrica).
– Esame neuropsichiatrico.
– Bisogna escludere alterazioni elettrolitiche, ipercalcemia, affezioni tiroidee,
iposurrenalismo, eventuali patologie bilio-pancratiche e tramite indagini strumentali le
patologie gastrointestinali.

Conseguenze
Il vomito ripetuto porta alcalosi e perdita di liquidi (disidratazione) con iperaldosteronismo
secondari; episodi di vomito possono anche dare lacerazioni della mucosa esofagea (sindrome di
Mallory Weiss) o addirittura lesioni trans murali esofago-gastriche (sindrome di Boerhaave),
dolori, emorragia digestiva, dimagrimento, carie.

Terapia
1. Mantenimento delle condizioni idro-elettriche
2. Risoluzione causa eziologica; se la causa è individuata si procede con la terapia specifica.
3. Se la causa non è individuata il protocollo diagnostico è il seguente
• EGDS, ecografia e rx digerente,
• se negativi i precedenti studi → terapia sintomatica con anticolinergici,
dopaminergici, istaminici, serotoninergici, NK
• se non c'è risposta al trattamento → studio svuotamento gastrico (se normale si
somministrano anti-emetici)
• Se lo svuotamento è ritardato → pro cinetici altrimenti anti-emetici.
• Se non c’è risposta al trattamento → manometria gastroduodenale e poi
trattamento mirato
Anticolinergici Bloccano recettori muscarinici Scopolamina
Andidopaminergici Bloccano D2 Domperidone, Fenotiazione
(clorpromaziona,
proclorperaziona,
prometaziona), levosulpride,
metoclopramide
Antistaminici Blocco H1 Difenidramina, dimenidrinato
Antiserotoninergici Bloccano recettori Dolasetron, ondasetron,
serotoninergici, usati come ganistron, palonosetron
prevenzione emsi post-chemio
Anti-NK1 Antagonismo di NK1 per Aprepitant, casopitant
sostanza P

Dispepsia (cap. 5)

Sintomi cronici o ricorrenti delle prime vie digestive, principalmente rappresentati da dolore o
fastidio all’epigastrio, altri possono essere ripienezza post-prandiale, sazietà precoce.
Classificazione su base eziologica
1. Organica: dovuta a presenza di alterazioni organiche
2. Funzionale: non correlata ad alterazioni o cause specifiche strutturali o biochimiche. Ha
due livelli secondo la classificazione di Roma III, uno più generico caratterizzato dalla
presenza di vari sintomi, indispensabile per la clinica, e uno più specifico utile per le
classificazioni fisiopatologiche.

La B1a e B1b possono coesistere.


Sono esclusi dalla Roma III pazienti
con pirosi perché la pirosi in genere è
dovuta ad un problema esofageo, la
dispepsia in genere è considerata un
problema gastrico, ma pazienti con
NERD (MRGE senza esofagite) hanno
sintomi di pirosi accompagnati da quadro clinico simile alla dispepsia e potrebbero quindi essere
aspetti di una stessa malattia.

La dispepsia può essere:


– non investigata: il paziente non è stato ancora sottoposto a valutazione idonea per
escludere la presenza di patologia organica (es. ulcera peptica o cancro).
– Investigata: il paziente è stato sottoposto a completo iter diagnostico. In questo tipo di
paziente possono essere investigate 4 condizioni cliniche: malattia ulcerosa peptica
(10%), MRGE con esofagite (20%) o senza (NERD ,sempre 20%), cancro delle prime vie
digestive (1%), dispepsia funzionale (50%, diagnosi di esclusione).

Epidemiologia
La dispepsia è una condizione presente nel 25%-40% della popolazione, nella maggioranza dei
pazienti non ci sono però alterazioni organiche. A volte la dispepsia può essere associata ad altri
disturbi intestinali, ma spesso i sintomi sono brevi o leggeri e solo la metà dei pazienti richiede
l’intervento del medico.

Fisiopatologia
Non chiara.

Ritardato svuotamento gastrico Ripienezza post-prandiale, nausea, vomito


Ipersensibilità alla distensione gastrica Dolore epigastrico, peso epigastrico, perdita di
peso
Alterata accomodazione gastrica Sazietà precoce, perdita di peso
Infezione da H. pylori Sintomi associati sconosciuti
Ipersensibilità duodenale ai grassi/all'acido Nausea
Mancata inibizione della contrattilità fisica Gonfiore
Ipersensibilità esofagea all'acido Pirosi
Contrazioni esofagee longitudinali Dolore toracico

Clinica
Prima di tutto dobbiamo escludere cause organiche (segni di allarme sono ad esempio: età
>50anni, dimagrimento non intenzionale. Disfagia, anemia, vomito persistente. Sanguinamenti
GI, masse palpabili, storie familiari per cancro, etc). Una volta escluse le cause organiche
seguiamo questo protocollo.
1. Se c’è dispepsia funzionale (senza evidente causa organica né indicazione per EGDS) si
attua modificazione nello stile di vita e di alimentazione. Se si ha comunque dolore
epigastrico e fastidi → Test and treat H.pylori → se non c'è risposta = PPI per 2 mesi → no
risposta = EGDS.
2. Se invece c’è pirosi → PPI per 2 mesi → no risposta = aumentare il dosaggio per 1-2 mesi →
no risposta = EGDS. Si usano comunque PPI a basso dosaggio per controllare i sintomi.

DD: MRGE

Terapia: PPI, pro cinetici, sedativi e antidepressivi a basse dosi.


Stipsi (cap.6)

Difficoltà o insoddisfazione o ridotta frequenza dell’atto evacuativo. Classificazione:


– Acuta: dura meno di 3 mesi
– Occasionale: periodi variabili, insorge spontaneamente o correlata a gravidanza, farmaci,
emorroidi, etc
– Cronica: si protrae oltre sei mesi.
Si definisce stipsi in pratica clinica quando si hanno meno di tre defecazioni a settimana o anche
per pz che presentano feci dure, evacuazioni difficili o incomplete.

Prevalenza e fattori di rischio


• Più comune in donne ed anziani.
• Fattori di rischio:
• dietetici: poche fibre e liquidi che comportano un minore volume fecale;
• ambientali: difficoltà servizi igienici, profilo psicologico.

Fisiopatologia
La stipsi rappresenta in genere un difetto di transito in colon e retto, la regione prossimale del
tratto GI è quasi sempre risparmiata.
Può essere:
– primitiva: idiopatica o funzionale (SF, SII-S, disordini funzionali della defecazione). Prevale
nel sesso femminile.
Secondo le Linee guida: la stipsi primitiva viene considerata come l'espressione di tre
diverse condizioni:
– stipsi funzionale (SF): stipsi con tempo di transito oro-anale normale / con tempo
di transito oro-anale rallentato nel tratto rettale soltanto o nel tratto colico o in
entrambi.
1. Stipsi con normale transito del colon e del retto: difetto di percezione
dell’atto defecatorio, spesso soffrono di disagio psicosociale. Tra le varie
forme ce ne è anche una associata a SII. Il pz lamenta scarsa frequenza
defecatoria e non rispomde a fibre o lassativi.
2. Inertia Coli o ritardato transito colico: definita come ritardato transito di
marcatori radiopachi lungo il colon. I pz hanno normale motilità cronica a
riposo ma incremento molto scarso della motilità dopo il pasto, forse per
difetti SNE (ridotta densità cellule di Cajal). Viene ulteriormente classificata
in Inertia coli vera (meno contrazioni propulsive, che si esprime come stasi
fecale nel colon destro) e forma con incremento attività motoria non
propulsiva del colon sinistro con aumento resistenza al transito di feci.
3. Stipsi con rallentamento rettale: difetto della fase espulsiva, può dipendere
da difett di ano, retto, pavimento pelvico come invagiazione, rettocele,
mancato rilasciamento di muscolo pubo-rettale, etc.
4. Rallentamento del transito in colon e retto.
– sindrome dell’intestino irritabile (SII) con stipsi (SII-S), La SII-S è diversa dalla SF
perché presenta dolore o fastidio addominale, migliora con l’evacuazione, in
quanto è associato a una variazione di frequenza dell'alvo con cambiamento di
forma e consistenza delle feci.
– disordini della defecazione (valutata con test di funziona ano-rettale perché ha
una presentazione uguale alla SF): defecazione dissinergica, propulsione
defecatoria inadeguata.

– secondaria: alterazioni SNE, disordini metabolici, malattie neurologiche e da farmaci


(CCB, anticolinergici, antidepressivi, FANS, lassativi), psichiatrica, malattie endocrine
(diabete, ipotiroidismo, etc)

Clinica
1. discriminare tra stipsi funzionale o secondaria.
2. Identificare sottogruppi che non rispondono a terapia convenzionale.
3. Nell'anamnesi si valutano abitudini alimentari, consistenza delle feci, uso di lassativi, etc.
4. Si fanno EO + test di screening di laboratorio come calcemia, fosfemia, tiroidei, glicemia,
emocromo, etc.; si può fare anche una colonscopia per verificare la valutazione
morfologica del colon
5. Se si ritrova una causa di stipsi, questa va trattata con terapie specifiche.
6. Se si esclude una causa secondaria si prescrive una dieta ricca di fibre e apporto idrico
(1500 ml/die).
7. Se non c’è risposta si fanno esami di secondo livello per analizzare la stipsi funzionale
come lo studio del tempo di transito oro-anale, utile per misurare il tempo di transito
totale e segmentale, cioè in quale segmento del colon o del retto gli indicatori sostano
più a lungo (limite massimo popolazione normale 96 h, il 50% dei pz con SF hanno indice
<96h, 40% legati a disordini del tratto colico, 40% retto-colico e 20% rettale). La
manometria anorettale permette la valutazione pressione canale anale a riposo o
durante la contrazione; i parametri analizzati sono le sensazioni rettali (prima sensazione
di stimolo, urgenza defecatoria e volume massimo tollerabile), elasticità tissutale del
retto, il RIRA (rilasciamento riflesso dello sfintere anale interno o riflesso inibitorio retto-
anale). Test di espulsione del palloncino (evacuazione di un palloncino d’acqua di 50 ml), è
un metodo di screening semplice. La defeco grafia (radiografia ampolla e canale anale) è
usata per la valutazione morfologica e funzionale del tratto ano rettale e del pavimento
pelvico. L'elettromiografia consente lo studio dei potenziali di azione motoria dei muscoli
implicati nella defecazione; si può valutare anche l'innervazione motoria del pavimento
pelvico con studio del tempo di latenza dei nervi pudeni e perineali.
8. In paziente con transito normale se i test di secondo livello sono normali → stipsi
funzionale; se i test sono alterati → disordini della defecazione. In paziente con transito
ritardato se i test di 2 livello sono normali → inertia coli; se alterati → inertia coli +
disordini della defecazione.

Terapia
Solo l’1% si rivolge dal medico. Dopo aver escluso cause metaboliche o organiche si consiglia di:
– ingerire molte fibre (15-35 gr/die),
– modifica stile di vita: pianificazione dell'orario di defecazione
– lassativi osmotici salini come i sali di magnesio.
Se non c’è alcuna risposta alla terapia (per esempio in caso di stenosi) si può operare con la
chirurgia (rimuovendo tratti del colon). Chirurgia minore in caso di invaginazione o rettocele. I
lassativi per cui c’è buona evidenza sono il polietilenglicole (PEG), il lubiprostone, il tegaserod
(non in commercio in Italia), lattulosio, psyllium.
Diarree (cap.7)

Definizione di diarrea:
– Aumento acqua fecale (> 200 ml)
– Aumento peso delle feci (> 200 g)
– Aumento del numero di evacuazioni
– Ridotta consistenza delle feci
– Aumento frequenza evacuazioni e/o ridotta consistenza rispetto alle normali abitudini

Normali abitudini 3 evac/die-3evac./settimana in relazione all’area geografica e alle abitudini


alimentari

Ogni giorno nell’intestino si riversano 10 litri di fluido, tra secreti e ingeriti. Di questi il 99% viene
riassorbito e dunque vengono escreti solo 200 cc.
La diarrea ha un’incidenza del 5% sulla popolazione occidentale, e rappresenta 1,5% di casi di
ospedalizzazione negli adulti.

Bisogna ricordare che:


– L’alimentazione può alterare il peso fecale
– Pazienti con varie evacuazioni di piccole quantità di feci non hanno una diarrea ma, una
pseudodiarrea
– L’incontinenza fecale può essere percepita come diarrea cronica
La diarrea è un sintomo e non una malattia, quindi, a meno che non ci sia bisogno di una
reidratazione urgente, non va trattata di prima intenzione.

Classificazione
Possiamo avere differenti classificazioni in base a:
– Durata:
– Acute: < 2 settimane, di solito infiammatorie, provocate da agenti infettivi
batterici
– Persistenti: > 2 < 4 settimane, età pediatrica, per lo più causate da infezioni virali
– Croniche: > 4 settimane
– Patologie di base:
– Funzionali
– Organiche
– Post-chirurgiche
– Sede Patologia
– Tenue
– Colon
– Pancreas
– Patofisiologia:
– Infiammatorie
– Secretorie
– Osmotiche
– Motilità
– Caratteristiche feci:
– Acquose
– Ematiche
– Grasse

Meccanismi fisiologici
Se ne distinguono tre cause principali tutte associate ad un aumento del contenuto fecale di
acqua, i meccanismi sono per lo più collegati tra loro:
1. Aumentata secrezione (diarree secretorie): sono in genere diarree acute infettive
provocate da virus o tossine batteriche ma anche altri agenti quali farmaci, ormoni,
tossici, neurotrasmettitori, prostaglandine e acidi biliari. Questi agenti si legano a
specifici recettori che attivano enzimi come l’adenilato o la guanilatociclasi e la PLC →
attivazione secondo messaggero (Ca, AMP, cAMP, GMP, cGMP) → attivazione specifiche
proteinchinasi → fosforilazione proteine di trasporto → aumento conduttanza
membrana apicale al Cloro e della mebrana basolaterale al potassio → il cloro viene
secreto contro gradiente (ipersecrezione elettrogenica) → cloro nel lume attiva
passiva secrezione paracellulare di Na+ e K+ e quindi di acqua, a ciò si accompagna
anche un' importante secrezione di bicarbonato con meccanismo poco noto. Si ha
un’abbondante perdita fecale di ioni (Cl, Na, HCO3, meno di K) e acqua, riduzione del gap
osmotico, aumento del pH delle feci. La feci sono pertanto voluminose (>1000ml) con
disidratazione, acidosi metabolica, test del digiuno negativo.
Clinicamente quindi rileviamo:
- No steatorrea
- No sangue
- Diarrea persiste durante il digiuno
- Possibile ipokaliemia e acidosi
– Osmolar gap < 50 mOsm
– Na concentration > 90 mM/L
– 24 h fasting stool volume > 200 g
– pH > 5.6; reducing substances (-)
Causes include viral infections (e.g., rotavirus, Norwalk virus), bacterial infections (e.g.,
cholera, enterotoxigenic Escherichia coli, Staphylococcus aureus), protozoa (e.g., Giardia,
Isospora, Cryptosporidium), AIDS-associated disorders (including mycobacterial and HIV-
induced), medications (e.g., theophylline, colchicine, prostaglandins, diuretics), Zollinger-
Ellison syndrome (excess gastrin production), vasoactive intestinal peptide (VIP) producing
tumors, carcinoid tumors (histamine and serotonin), medullary thyroid carcinoma
(prostaglandins and calcitonin), systemic mastocytosis, basophilic leukemia, distal colonic
villous adenomas (direct secretion of potassium rich fluid), collagenous and microscopic
colitis, and cholerrheic diarrhea (from ileal malabsorption of bile salts).

2. Ridotto assorbimento:
• Diarree infiammatorie: danno alla mucosa associato a infiammazione di varie origini
(idiopatica, autoimmune, da ipersensibilità, infezioni, farmaci, etc). In seguito al danno si
ha iperplasia compensatoria con riepitelizzazione della mucosa con cellule assorbitive
immature → riduzione dell’assorbimento di Cl e Na e quindi acqua. Queste cellule
immature hanno anche ridotta attività enzimatica (disaccaridasi, peptidi-idrolasi) che
contribuisce ad aggravare la diarrea. Il danno determina anche la comparsa di infiltrato
infiammatorio nella lamina propria sia acuto che cronico → rilascio di mediatori
dell’infiammazione che stimolano ulteriormente la secrezione. Le feci non sono molto
abbondanti (<500ml se la patologia interessa solo il colon, altrimenti <1000cc) ma
appaiono ematiche, possono dare disidratazione, anemia, tenesmo, alcalosi. Può esserci
dolore addominale severo; possono essere coinvolti occhi, cute e articolazioni.
• Diarree motorie:
- Rapido transito: con richiamo di fluidi dal plasma nel digiuno da parte di sostanze
osmoticamente attive. Il rapido transito impedisce il riassorbimento di fluidi nel
tenue e supera le capacità di riassorbimento del colon
- Rallentato transito provoca sovracrescita batterica, deconiugazione dei sali
biliari, insufficiente formazione di micelle e steatorrea.
Cause: diabete mellito o vagotomia (danni al SNE), amiloidosi, sindrome intestino
irritabile, tumori secernenti peptidi.
• Diarree da resezioni intestinali: In genere sono transitorie, dovute alla riduzione della
superficie mucosa deputata all'assorbimento. Dopo un po’ avviene un compenso e si
ristabilisce un adeguato assorbimento. Se la resezione è < 100 cm: ac. biliari stimolano le
secrezione del colon, aumentando la permeablità o l’AMP ciclico; se invece è > 100 cm: la
deplezione cronica di acidi biliari determina una scarsa formazione di micelle e
steatorrea.

3. Diarree da aumentato carico osmotico: oresenza di sostanze osmoticamente attive nel


lume intestinale che richiamano fluidi dal plasma secondo un gradiente osmotico; sono
spesso dovute a forme di malassorbimento o da assunzione di alcuni lassativi come PEG.
The human bowel can not keep osmotic gradients; Stool osmolarity is equal to plasma
osmolarity (280-310 mOsm) . If malabsorbed nutrients or non-absorbable solutes are
ingested, fluid will enter the intestine to reach iso-osmolarity. Normally, most of the stool
osmolarity comes from its electrolytes (Na, K, corresponding organic anions) .

Osmolar gap = 290 - 2[Na + K] ; Normal < 125 mOsm (usually < 50 mOsm)

Features of Osmotic Diarrhea:

-- Osmolar gap > 125 mOsm


– Stool Na < 60 mM/L
– Fasting (food & drugs) stool output < 200 g
– Carbohydrate related: pH<5.3 ; reducing substances (+) [does not detect lactulose,
sorbitol, mannitol, nor sucrose]
– Le feci hanno un’osmolarità normale o aumentata, sono positive al test del
digiuno, perché si produca diarrea occorre che l'osmolarità endoluminale superi di
100mOsm/kg quella plasmatica.
– Il volume delle feci non supera i 1000cc, sono comunque feci acquose.
– Spesso è aumentato il contenuto di acidi grassi a catena corta e acido lattivo.
Cause:
• Esogene: farmaci (lassativi osmotici, antiacidi con Mg), diete elementari
• Endogene: Mucosal damage (sprue, infections), disaccharidase deficiency,
bacterial overgrowth, pancreatic insufficiency, short bowel, IBD, lymphangiectasia,
etc.

Diagnosi
Bisogna analizzare se la diarrea è acuta o cronica, stabilirne la causa dalle caratteristiche. Bisogna
agire tempestivamente in casi gravi indipendentemente dalla patologia che ha provocato il
sintomo.
– Durata: La diarrea è acuta se dura meno di 4 settimane, nel 70% dei casi è infettiva.
Quella cronica è raramente infiammatoria, molto più spesso non infiammatoria e ha cause
diverse, dalla sindrome del colon irritabile a deficit enzimatici, malattie sistemiche, tumori
endocrini, pancreatite , interventi chirurgici, etc.
– caratteristiche delle feci: volume, osmlorità, steatorrea (patologia pancreatica), presenza
di sangue (patologia del colon-retto) o muco. Per definizione le feci nella diarrea sono non
formate, possono essere liquide o semiliquide-semiformate. Per distinguere feci
secretorie da osmotiche può essere fatto il test del digiuno che fa regredire le osmotiche
ma non le secretorie.
– caratterisitiche delle evacuazioni: la presenza di un fecaloma comporta una falsa diarrea,
con molte piccole evacuazioni. La presenza di tenesmo non indica di per sè diarrea. Il
dolore che scompare dopo l'evacuazione, localizzato prevalentemente ai quadranti bassi,
è tipico della diarrea di origine colica, mentre quello periombelicale che permare dopo
l'evacuazione è tipico di una diarrea ad origine dal tenue.

EO e Indagini diagnostiche
La diarrea può essere organica o funzionale. La diarrea organica ha spesso tre o più di questi
segni: acuta, continua, più spesso notturna, febbre, perdita di almeno 5 kg, leucocitosi, anemia,
disprotidemia, peso fecale maggiore di 400g. La presenza di muco invece non è indicativa di
diarrea organica, può essere più indicativa di diarrea funzionale.

All’esame obiettivo bisogna valutare la presenza di disidratazione tramite analisi della lingua
secca o la cute della mano o di ipotensione ortostatica; si devono poi ricercare masse addominali,
dolorabilità o resistenze, distensione addominale. L’esplorazione rettale serve sempre per
fecalomi o lesioni.

Le indagini diagnostiche sono:


• Esame delle feci:
• microscopico: ricerca leucociti ed emazie (presenti nelle lesioni); dosaggio
calprotectina e lattoferrina prodotte dai neutrofili rappresentano dei test
alternativi all'esame miscroscopico.
• Microbiologico: virus, batteri comuni, tossine batteriche, entamoeba e giardia.
• Biochimico: fornisce informazioni sul contenuto di grassi (steatorrea), proteine etc,
oltre che di enzimi pancreatici (chimotripsina ed elastasi)

• Esami ematochimici:
• generali valutano conseguenze della diarrea: anemia, problemi renali etc
• specifici valutano le cause: sierodiagnosi per virus ad esempio
• L’esame delle urine: misura alcuni mediatori endocrini (acido 5-idrossindolacetico,
metanfetamine, istamina) che risultano aumentati in alcune diarree secretorie indotte da
tumori secernenti peptidi e i livelli di macromolecole (lattulosio, cellobiosio, mannitolo) ,
utilizzate in alcuni test specifici come quelli di permeabilità intestinale che sono alterati
nelle enteropatie.

• Breath test: all'idrogeno e/o al metano, è utile nella diagnosi di malassorbimenti selettivi.

Indagini strumentali
– Colonscopia: per visualizzare colon retto e ileo distale
– Endoscopia o istologia completa servono per diagnosticare malattie di tipo
infiammatorio.
– Radiografia: per avere un'immagine indiretta di calibro e decorso dei visceri.
– Si possono usare anche clismi, ecografia delle anse, tomografia computerizzata, risonanza
magnetica.
– SICUS (small intestine contrast ultrasonography): può essere un'alternativa a l'esame
radiografico convenzionale.
– I test valutano anche la gravità della patologia già diagnosticata.

Terapia
La perdita di liquidi e sali non trattata può portare disidratazione, ipotensione, oliguria, acidosi e
alcalosi; se c'è perdita emorragica può esserci anemia, inoltre dimagrimento ed edemi periferici.
– Correzione idroelettrica e acido base: rappresenta la terapia primaria di alcune forme di
diarrea acuta; soluzioni reidratanti orali contenenti elettroliti e glucosio. Anche
somministrazione endovenosa di acqua e alte dosi di elettroliti nelle forme gravi.
– Correzione deficit nutrizionali: evitare il digiuno perché aumenta la sensibilità
dell'intestino ai secretagoghi; dieta con carboidrati e proteine, meno fibre e latte. Se c’è
steatorrea i lipidi vanno
somministrati solo come acidi grassi
a catena media direttamente
assorbibili. I deficit selettivi vanno
corretti per endovena.
– farmaci antidiarroici : devono essere
limitati perché bloccano la motilità
intestinale senza rimuovere la causa
della diarrea, sono sconsigliati in
anziani e bambini, possono essere
utili nelle diarree motorie.

Nelle diarree acute infettive si guarisce


senza terapia, si possono usare probiotici
(effetto benefico basato sul fatto che la
normale flora intestinale protegga
l'organismo dalle infezioni che che agisca
prevenendo o contrastando crescita e
adesione di patogeni); prevenzione si
ottiene tramite miglioramento condizioni
igieniche.
Per le diarree croniche: per le forme non infiammatorie si usano terapie sintomatiche per dolore,
diarrea e meteorismo; nelle forme infiammatorie si usano farmaci specidici.

Ascite (cap. 8)

Definizione: presenza di liquido libero in cavità peritoneale. L’ascite è una frequente


complicanza della cirrosi. La causa più frequente è appunto la cirrosi (80%), altre cause sono:
neoplasie, insufficienza cardiaca, peritonite tubercolare, epatiti, trombosi portale, peritoniti,
pericarditi, AIDS, altre.

Fisiopatologia: La quantità di liquido fisiologicamente presente nel cavo peritoneale serve a


minimizzare l’attrito tra i visceri addominali rivestiti dalla sierosa. Tale liquido è in equilibrio tra la
filtrazione dai capillari e i riassorbimento dei vasi linfatici. Un’alterazione di questo meccanismo
provoca ascite.
Meccanismi di formazione di ascite nel paziente cirrotico: Fondamentale causa è l’ipertensione
portale (soprattutto sinusoidale e post-epatica), associata alla ritenzione idrosodica a livello
renale. L’ipertensione portale comporta un aumento della pressione idrostatica a livello dei
sinusoidi epatici (non dotati di membrana basale e quindi molto permeabili all'albumina, per
questo non esiste un gradiente di pressione osmotica ma la filtrazione è gestita solo dalla
pressione idrostatica)→ aumento della filtrazione a livello portale che, se non compensato da un
maggiore riassorbimento da parte dei vasi linfatici, comporta una fuoriuscita di liquido dal fegato
alla cavità peritoneale. Per la ritenzione idrosodica la teoria più accreditata è che l'undefilling dei
vasi provoca una vasodilatazione periferica arteriolare, che riduce il volume arterioso efficace, e
fa attivare nel rene il sistema renina-angiotensina-aldosterone, il sistema nervoso simpatico, e la
secrezione di ADH che comportano una maggiore ritenzione idrosodica da parte del rene →
ascite. Contemporaneamente c’è aumento della pressione capillare splancnica con aumento
della formazione di linfa e quindi ascite. La ritenzione idrosodica in realtà nei pazienti cirrotici
serve a mantenere un’adeguata omeostasi circolatoria compensando l'ipovolemia, ma ad un
certo punto il meccanismo di compenso diviene inefficace. Probabilmente un evento essenziale
della vasodilatazione periferica è l'aumentata produzione di NO. Inoltre l’ipoalbuminemia può
essere un fattore predisponente o aggravante, ma non direttamente scatenante l'ascilte.

Nelle altre malattie (5%) i meccanismi sono diversi. Nelle neoplasie maligne l’ascite è dovuta
all’essudazione da parte delle cellule neoplastiche oppure è secondaria all’invasione dei vasi
linfatici (ascite chilosa). L’insufficienza cardiaca può raramente causare ascite tramite la
ritenzione idrosodica. L’insufficienza epatica può causare ascite con lo stesso meccanismo della
cirrosi.

Diagnosi: si fa con l’esame clinico.


– Anamnesi di epatopatia da HCV o alcolica molto spesso (cirrosi).
– Nell’esame obiettivo si noterà una distensione dell’addome. Altre cause sono
epatosplenomegalia, obesità, distensione gassosa, voluminose neoplasie. C’è però il
segno del fiotto, cicatrice ombelicale estroflessa, reticoli venosi superficiali. Alla
percussione, timpanismo sopra e ottusità nelle zone declivi, che variano con la posizione
del paziente.
– L’ecografia è l’indagine d’elezione e permette di vedere fino a 100 ml di liquido. Si può
fare anche TC.
– Una paracentesi esplorativa, magari eco guidata, è indicata in tutti i pazienti ricoverati per
ascite. Si fa sul quadrante inferiore sinistro con il paziente reclinato sul fianco sinistro. Il
liquido ascitico normalmente appare limpido, giallo paglierino, può essere tinto di bile. È
scuro se c’è ascite pancreatica o perforazione intestinale. L’aspetto torbido opaco è
indicativo di un’infezione. Ascite ematica o chilosa può orientare verso una neoplasia.
– Dosaggio albumina e delle proteine totale serve a ottenere il SAAG (gradiente siero
ascite dell'albumina) che si calcola sottraendo ai livelli sierici di albumina il valore nel
liquido ascitico. Questo perché se c’è elevata pressione portale deve esservi anche un
elevato gradiente oncotico. Il contenuto in proteine totali che divide essudati e trasudati
(> e < di 2.5g/dl) non è attendibile. Il SAAC >1.1 g/dl (alto gradiente) è indicativo di
ipertensione portale (97%). Nella peritonite batterica spontanea PBS il contenuto
proteico è basso. Carcinomatosi peritoneale, peritonite tubercolare, ascite biliare e
pancreatica sono associate a SAAC a basso gradiente ossia <1,1g/dl. Se il liquido è messo
in provetta con EDTA si possono contare i leucociti (variano tra 500-1200 per mm3) i
granulociti neutrofili devono essere <250mm3. Aumentano in ogni infezione. Gli eritrociti
sono in genere pochi. Indagini di secondo livello sono coltura, quantità di glucosio (meno
se c’è infezione batterica), LDH e amilasi (molto alta in ascite pancreatica). Il normale
rapporto LDH ascitico/LDH sierico è <0,5. Se maggiore di 1 è indicativo di neoplasia. La
PBS si differenzia dalla peritonite secondaria, polimicrobica, perché proteine<1g/dl; LDH
normale, glucosio >50 mg/dl. Talvolta possono essere utili esami opzionali come il
dosaggio di bilirubina se il colorito è brunastro (perforazione intestinale o vie biliari), la
ricerca di micobatteri e l’esame citologico.
Terapia: bisogna contrastare la ritenzione idrosodica limitando l’apporto di sodio o
somministrando diuretici. È consigliabile il riposo a letto. Si usano diuretici d’ansa (furosemide o
torasemide) e diuretici distali, antagonisti dell’aldosterone (canrenone, spironolattone). I primi
inibiscono il riassorbimento di sodio nel tratto ascendente dell’ansa di Henle, i secondi, con
minore attività natriuretica bloccano il legame dell’aldosterone ai recettori specifici. I farmaci di
prima scelta sono i secondi poiché la ritenzione idrosodica è associata ad un iperaldosteronismo
secondario. Se non basta si usa un diuretico d’ansa. Si possono avere crampi, alterazioni
elettrolitiche, insufficienza renale secondaria, encefalopatia epatica , iponatriemia. Quando
l’ascite è massiva o tesa, e la risposta è scarsa si procede a paracentesi evacuativa. Nel 10% dei
casi, in cui c’è resistenza ai diuretici si può fare anche TIPS, shunt porto-sistemico tran giugulare
intraepatico, un’anastomosi porto cavale non chirurgica.

Ittero e colestasi (cap. 9)

Definizione: l’ittero è la colorazione giallastra della cute e delle mucose. Il subittero è la


colorazione giallastra delle sole sclere. Insorge a seguito di un aumento della bilirubinemia. La
bilirubina ha una concentrazione normale di 0,3-1 mg% (17 micromol/L) di cui 0,8 è indiretta o
non coniugata.
– Nel subittero vi sono aumenti superiori a 1,5 mg/100ml.
– Nell’ittero franco superiori a 2,5 mg%.
La bilirubina è insolubile nell’acqua e non si trova
quindi nelle urine; ma in alcuni tipi di ittero
aumenta la bilirubina coniugata solubile per cui c’è
ipercromia delle urine. Negli itteri ostruttivi ci
possono essere feci chiare (acoliche) perché la
bilirubina non raggiunge l’intestino. Un altro
sintomo associato può essere il prurito.
N.B. Per colestasi si intende invece un’alterazione
nell’efflusso della bile nell’intestino. All’analisi di
laboratorio si riscontra un aumento della
gammaglutamiltranspeptidasi e della fosfatasi
alcalina, spesso un aumento della bilirubinemia. Vi
sono sintomi specifici come ittero e prurito e
aspecifici come astenia, dolore addominale,
malassorbimento, osteoporosi. Ittero e colestasi
possono coesistere.

Fisiopatologia dell’ittero: la bilirubina si forma a


seguito dell’emocateresi e del catabolismo di
emoproteine. Nel sistema reticolo endoteliale
l’eme dell’emoglobina (e non solo) viene
trasformato in biliverdina a seguito dell’azione
dell’eme ossigenasi. La biliverdina reduttasi forma
bilirubina che viene escreta nel sangue dove si
coniuga all’albumina. Nel fegato è captata, legata
nel citoplasma da proteina Y (ligandina) e Z e poi
tramite l’UDP glutamil-transferasi trasformata in
bilirubina diglicuronata (coniugata a due molecole
di acido glucuronico). Il trasportatore MRP2 ne
permette l’escrezione. Poi nell’intestino la bile è
trasformata in bilirubina de coniugata, poi
urobilinogeno, urobilina, stercobilinogeno, stercobilina, grazie alla flora batterica. Chiaramente
l’urobilinogeno aumenterà nelle urine nei casi di anemie emolitiche che aumentano
semplicemente la produzione di emoglobina e diminuirà nei casi di colestasi.

La classificazione fisiopatologica degli itteri li suddivide per causa.


– Itteri da iperoproduzione di bilirubina:
– aumentata emolisi
– Eritropoiesi inefficace (che comunque è produzione aumentata)
– Itteri da alterato metabolismo epatico della bilirubina:
– disordini isolati del metabolismo della bilirubina: difettosa coniugazione,
captazione, trasporto (sindrome di Gilbert, di Criglr-Najar, Dubin-Johnson, Rotor)
– Epatopatie
– Itteri da ostacolato deflusso biliare:
– Colestas intraepatica
– Colestasi Extraepatica

Itteri congenititi da alterato metabolismo epatico di bilirubina


Sono anche dette iperbilirubinemie familiari. Si ha il riscontro di elevati livelli di bilirubina senza
altre alterazioni nei test epatologici, senza sintomi per lo più. Sono condizioni quasi tutte
benigne.

Sindrome di Gilbert: subittero cronico a iperbilirubinemia indiretta senza evidenti segni di emolisi.
Livelli di bilirubina sierica tra 1,5-5mg%. Può intensificarsi con vari stress. La sintomatologia è
assente o aspecifica. All’obiettività solo ittero sclerale. A volte lieve diminuzione della vita
eritrocitaria media. La captazione è rallentata, la coniugazione è piuttosto ridotta. Diagnosi di
esclusione. Di solito si diagnostica se si trovano due o tre volte iperbilirubinemia a intervalli di
vari mesi senza altri segni o sintomi. Sindrome AD ma con penetranza incompleta ed espressività
variabile.

Sindrome di Crigler-Najjar: difetto dell’UDP glicuroniltransferasi. Due forme: Tipo I: raro, piuttosto
grave con bilirubinemia sopra i 20 mg%. Spesso si accumula nei tessuti e anche nel’SNC. Questi
pazienti hanno forte deficit di coniugazione e bile quasi incolore. Non superano i 25 anni, si può
fare trapianto di fegato. AR. Tipo II: bilirubinemia tra 5-20mg%. UDP-glicuroniltranferasi ha
attività ridotta ma non del tutto assente. Spesso nella bile bilirubina monoglicuronata. Prognosi
buona, nessun problema neurologico. AD.

Sindrome di Dubin-Johnson: deficit di MRP2 che comporta un difetto di escrezione. Cronica e


intermittente, iperbilirubinemia per lo più coniugata. Compare nell’adolescenza e come al solito
si manifesta in particolare condizioni come malattie intercorrenti, gravidanza etc. La bilirubina è
tra 2-5mg%, gli altri indici sono normali. Ci può essere più urobilinogeno nelle urine: il tessuto
epatico diviene black liver per accumulo intracellulare di pigmento. AR.

Sindrome di Rotor: molto simile alla Dubin, ma senza accumulo intraepatocitario. Ittero fisiologico
del neonato: benigno, nei primi dieci giorni di vita per mancata maturazione dei meccanismi di
metabolismo della bilirubina.

Ittero fisiologico del neonato e ittero da latte materno: il primo è dovuto a ritardo di
maturazione del metabolismo della bilirubina che comporta elevazioni di questa sostanza dal 3 al
10 giorno di vita. La seconda condizione è dovuta a sostanze nel latte materno che interferiscono
con il metabolismo dell’emoglobina. Con la sospensione dell’allattamento svanisce.

Iperbilirubinemie da farmaci: vari farmaci vengono metabolizzati tramite UDP-


glicuroniltransferasi, alcuni possono indurre l’enzima, altri possono interferire sul metabolismo
della bilirubina a vari livelli.

Fisiopatologia della Colestasi: alterazione nella secrezione o nel deflusso della bile. Sindrome
clinica con eziologia multipla con ritenzione di sostanze normalmente secrete nella bile casata da
un deficit di secrezione o da un’ostruzione nell’albero biliare intra o extra epatico. Le
manifestazioni cliniche sono secondarie alla ritenzione dei costituenti biliari nel sangue e dal
deficit di bile nell’intestino. Sintomi:
– La principale manifestazione è l’ittero associato ad un aumento dell’escrezione urinaria
ed una diminuzione di pigmenti biliari fecali.
– Feci ipocoliche e urine ipercromiche.
– prurito generalizzato.
– ritenzione di lipidi biliari comporta ipercolesterolemia con xantomi (depositi cutanei di
colesterolo).
– A causa del ridotto apporto di bile si possono avere sintomi di malassorbimento di grassi
e vitamine liposolubili. Si nota steatorrea.
– Deficit vitaminici: Per deficit di vitamina A si ha ridotta visione notturna, per la K
allungamento del PT, per la E neuropatia periferica, per la D osteoporosi, che è una
complicanza comune.
– Astenia, depressione e disturbi del sonno.

Laboratorio: aumento della fosfatasi alcalina, della gammaglutamiltranspeptidasi e tardivamente


della bilirubina.

Istologicamente si ha accumulo di pigmento nelle cellule epatiche, neoduttuli negli spazi portali e
infiammazione.

Classificazione:
Le colestasi si distinguono in
– Intraepatiche (cause genetiche, infettive, neoplastiche, calcoli, etc.)
– Extraepatiche (litiasi, stenosi o compressione delle vie biliari extraepatiche).
Nella gravidanza si può avere colestasi nel 3 trimestre con prurito, nausea e vomito. ALP e GGT
sono normali e aumentano le transaminasi. Benigna per la madre grave per il feto. Cause: parti
gemellari, sviluppo di colestasi per anticoncezionali, familiarità.

Diagnosi dell’itterico:
Bisogna prima di tutto verificare se ci sono sintomi di accompagnamento. Se un soggetto è
asintomatico e i test di laboratorio epatici sono normali ci si può orientare verso una
iperbilirubinemia congenita.
– Anamnesi per epatite, trasfusioni, alcol, epatotossine, alcuni farmaci. Dolore, tempo di
insorgenza (se brusca più litiasi, se lenta più neoplasia).
– All’esame obiettivo bisogna cercare febbre, dolore addominale (segno di Murphy), masse,
cicatrici chirurgiche, segni di cirrosi.
– esami di laboratorio: oltre alle transaminasi come segni di citolisi (poco utili da sole), si
usano bilirubina, GGT e ALP come segni di colestasi e PT, albuminemia e colinesterasi
come segni di funzionalità epatica. Se i test sono normali bisogna valutare se c’è anemia
(allora forse malattia emolitica) o no. In tal caso se la bilirubina alta è per lo più non
coniugata è sindrome di Gilbert (<5mg%) o Crigler-Najjar (>5mg%). Se è coniugata è di
Dubin-Johnson o di Rotor. Se il paziente è sintomatico o i test sono anormali sarà un
epatopatia o una colestasi. Se sono aumentate per lo più le transaminasi è Epatite acuta o
cronica (test specifici). Se sono alterati per lo più gli indici di funzionalità
(protidosintesi)cirrosi o insufficienza epatica (test specifici). Se è alterata per lo più la
fosfatasi alcalina è colestasi. In tal caso si fa ecografia delle vie biliari (se dilatate c’è
ostruzione) e la colestasi extraepatica è verificabile con CPRM (colangiopancreatografia a
risonanza magnetica). Se la litiasi è coledocica, o in caso si sospetti una neoplasia delle vie
biliari distali si esegue colangiopancreatografia retrograda per-endoscopica (CPRE). In
caso di neoplasia pancreatica si fa TC. Se le vie non sono dilatate in ecografia si pensa a
colestasi intraepatica verificabile con biopsia epatica.

Le emorragie digestive (Cap. 13)

Definizione
Si distinguono emorragie superiori ed inferiori, al di sopra e al di sotto del legamento di Treitz
(flessura duodeno digiunale); la divisione non è formale perché I due tipi di emorragia hanno
presentazioni e gravità differenti. In alcuni casi si ha emorragia digestiva di origine oscura, con
sede ignota. Le superiori sono più comuni e più gravi. Le oscure sono circa il 5% e spesso
originano dall’intestino tenue, difficilmente esplorabile.

Clinica
La modalità di presentazione è varia e dipende da sede ed entità della perdita di sangue.
– Emorragia digestiva acuta: recente e di entità riconoscibile.
– Emorragia digestiva acuta superiore: si presenta spesso con ematemesi, con sangue
rosso se fresco, caffeano se in parte è stato alterato da HCL nello stomaco. Si può
avere melena (sangue digerito nelle feci che appaiono scure per degradazione
dell’emoglobina in ematina). Per sanguinamento superiore massivo il sangue può
avere un effetto lassativo e il transito delle feci è così rapido che non premette la
degradazione in ematina e si ha melena rossa, simile ad ematochezia.
– Emorragia digestiva acuta inferiore: c'è emissione di sangue vivo dal retto da solo
(proctorragia), o misto a feci (ematochezia). In caso di rallentamento del transito
intestinale le emorragie inferiori possono invece dare melena. Le emorragie
inferiori sono in genere di minore entità ed autolimitanti, intermittenti.
L’ematochezia lieve è comune., le cause più frequenti sono lesioni benigne come
patologie anorettali, diverticoli, una quota di pazienti può presentarsi con polipi
adenomatosi e cancro del colon-retto.
A volte il sanguinamento può essere occulto, a volte può mancare del tutto e possono
essere presenti solo i segni clinici di sanguinamento.

Inquadramento del paziente con emorragia digestiva


Prima di tutto bisogna valutare l’urgenza della situazione. Lo stato emodinamico può essere
valutato misurando frequenza cardiaca e PA sistolica in clino- e ortostatismo.
Può essere anche valutato lo shock index: rapporto tra frequenza cardiaca in bpm/ PA sistolica in
mmHg, valori tra 0.5-0.7 sono normali; tra 0.7-1 implicano attento monitoraggio, >1 è indice di
instabilità emodinamica.
Sintomi e entità della perdita di sangue:
– perdita di meno del 10% del volume di sangue circolante: pz può non presentare sintomi
per compenso di circolo garantito da vasocostrizione periferica.
– Tra il 10 e il 25 %: riduzione PA > 20mmHg nel passaggio dal clino all’ortostatismo, in più
c’è tachicardia, sudorazione fredda, pallore, oliguria, tachipnea.
– > 25%: la circolazione è compromessa, si ha ridotta perfusione con acidosi metabolica

Si devono valutare tutti i segni vitali. Bisogna reperire una vena periferica, se il sanguinamento è
massivo meglio un accesso venoso centrale o comunque una seconda vena periferica. Servono
prelievi di sangue per valutare ematocrito piastrine e coagulazione oltre che il gruppo sanguigno
per eventuali trasfusioni. Il valore di ematocrito diviene indicativo dopo diverse ore (indice
migliore di perdite croniche) perché inizialmente in volume circolante di abbassa in toto, solo
alcune ore più tardi, con il richiamo di liquidi dal comparto extravascolare si ha un ripristino della
volemia con aumento percentuale della frazione liquida → ematocrito scende (il processo
impiega 24-72h). Nell'80% dei casi in pazienti con emorragia digestiva inferiore non ci sono
effetti emodinamici significativi, nel restante 20% è richiesta l'immediata ospedalizzazione. N.B.
Tutti I pazienti con emorragia digestiva SUPERIORE richiedono l'immediata ospedalizzazione.

Misure di rianimazione
Se l’emorragia acuta è grave bisogna portare il paziente in terapia intensiva per trasfusioni o di
emazie concentrate o di plasma e piastrine nei casi difficili. Eseguiamo la trasfusione dopo aver
valutato alcuni parametri: età, presenza di altre patologie, segni di sanguinamento persistente o
massimo, polso e pressione instabile.

Procedure Diagnostiche

Anamnesi e EO
– Anamnesi : si chiede al pz se ha avuto precedenti sanguinamenti, dolori addominali,
disturbi digestivi, conati, se è portatore di malattie che possono causare sanguinamento
(cirrosi, neoplasie, malattie infiammatorie croniche intestinali, etc), se ha subito
interventi, farmaci. L’età differenzia notevolmente le cause di emorragie. Per le
emorragie inferiori le cause più comuni nei ragazzi sono diverticolo di Meckel; per gli
adulti polipi, IBD, per gli anziani diverticoli, angiodisplasie, neoplasie.
– Esame obiettivo: ricerca di masse, segni clinici di cirrosi (epato-splenomegalia, ascite,
ittero, spiders vascolari), dolori addominali. Per identificare la sede del sanguinamento le
prime manovre sono: inserire sondino naso-gastrico ed esplorazione rettale. Se un pz ha
ematemesi l'emorragia è ovviamente di origine alta, il posizionamento del sondino però
può essere comunque utile a controllare la continuazione o la cessazione del
sanguinamento. Solo se l'aspirato nasogastrico contiene bile possiamo escludere
certamente un'emorragia alta, gli altri casi restano comunque dubbi. Si esegue anche
l’esplorazione rettale digitale o anche l’anoscopia per verificare sanguinamento da cause
rettali, presenza di emorroidi, masse, etc. RECAP: Pertanto nelle emorragie alte abbiamo
spesso ematemesi o melena, SNG ematico, rapporto azotemia/creatinina elevato, rumori
peristaltici iperattivi (effetto stimolante del sangue). Nelle basse abbiamo ematochezia, SNG
chiaro, rapporto azotemia/creatinina e rumori peristaltici normali.

Emorragia digestiva superiore acuta


Si esegue EGDS, appena il paziente è emodinamicamente stabile, in pazienti più gravi bisogna
disporre assistenza rianimatoria. Bisogna eseguire un esame completo fino alla II porzione del
duodeno e non fermarsi alla prima lesione che può non essere la causa effettiva di
sanguinamento. Se l’emorragia è modesta si può evitare EGDS in pazienti giovani e in salute, che
si tengono pertanto sotto osservazione. Non è necessario fare altre indagini per individuare la
sede di sanguinamento.
Nell'80% dei casi l'emorragia si arresta spontaneamente, nel restante 20% continua o recidiva in
poco tempo. Fattori prognostici negativi: causa dell'emorragia (varici esofagee, neoplasie),
gravità dell'emorragia, recidiva, età avanzata, shock o ipotensione alla presentazione,
sanguinamento attivo all'EGDS, etc.

Cause
– Common: Peptic ulcer (accounts for ~50%), gastropathy [alcohol, aspirin, nonsteroidal
antiinflammatory drugs (NSAIDs), stress], esophagitis, Mallory-Weiss tear (mucosal tear at
gastroesophageal junction due to retching), gastroesophageal varices.
– Less Common: Swallowed blood (nosebleed); esophageal, gastric, or intestinal neoplasm;
anticoagulant and fibrinolytic therapy; hypertrophic gastropathy (Ménétrier’s disease);
aortic aneurysm; aortoenteric fistula (from aortic graft); arteriovenous malformation;
telangiectases (Osler-Rendu-Weber syndrome); Dieulafoy lesion (ectatic submucosal
vessel); vasculitis; connective tissue disease (pseudoxanthoma elasticum, Ehlers-Danlos
syndrome); blood dyscrasias; neurofibroma; amyloidosis; hemobilia (biliary origin).

Emorragia digestiva inferiore acuta


Si esegue una colonscopia. Può essere preceduta da agenti purganti per la preparazione
intestinale. Il timing di esecuzione dovrebbe essere tra 12 e 72 h l'inizio del sanguinamento e la
preparazione intestinale si ottiene mediante soluzioni elettrolitiche al PEG. Se l’esame è
negativo o il sanguinamento è massivo si preferisce utilizzare altre tecniche come l’angiografia
della mesenterica superiore, inferiore o del tripode celiaco (soprattutto per emorragie massive);
questa tecnica consente di individuare sanguinamenti attivi di almeno 0.5-1ml/min sia del tenue
che del colon, precisa la sede del sanguinamento e permette l'inserimento localizzato di
adrenalina o altri vasocostrittori o materiale embolizzante (gelfoam, spirali metalliche). Se la
sede emorragica non è diagnosticata si richiede intervento chirurgico associato ad endoscopia
operatoria.
Fattori prognostici negativi sono: segni e sintomi di instabilità emodinamica, età avanzata,
comorbidità, terapia antiaggregante e anticoagulante. La mortalità è tra il 2 e il 4%.
Cause
Anal lesions (hemorrhoids, fissures), rectal trauma, proctitis, colitis (ulcerative colitis, Crohn’s
disease, infectious colitis, ischemic colitis, radiation), colonic polyps, colonic carcinoma,
angiodysplasia (vascular ectasia), diverticulosis, intussusception, solitary ulcer, blood dyscrasias,
vasculitis, connective tissue disease, neurofibroma, amyloidosis, anticoagulation.
Le cause più comuni possono variare un po' con l'età, sebbene la più frequente sia sempre la
patologia anale.

Emorragia digestiva di origine oscura


Sede ignota anche dopo pancolonscopia e EGDS, può essere:
– oscura-palese: sanguinamento evidente (in genere melena)
– oscura-occulta: gli unici segni di sanguinamento sono anemia sideropenica e presenza di
sangue occulto fecale.
Spesso l'origine del sanguinamento è nell’intestino tenue (diagnosticamente di difficile accesso).
La causa più frequente è rappresentata da angiodisplasie, altre cause sono il Crohn dell'intestino
tenue e lesioni da FANS, o più raramente tumori del tenue.
Per ricercarle bisogna esaminare il tenue, cosa non semplice per la quale esistono più tecniche:
– Radiografia seriata del tenue, poco sensibile a lesioni piccole così come il clisma del tenue.
– Entero TC e RM, forse buone ma ancora poco usate per costi e perché la resa diagnostica è
poco studiata.
– Scintigrafia con emazie marcate e angiografia, poco sensibili per perdite piccole a meno
che il sanguinamento non sia vivace e in corso.
– Enteroscopia push, permette di eseguire biopsie e terapia endoscopica, è limitata al
digiuno, tecnicamente complessa e poco tollerata.
– enteroscopia a doppio pallone, ancora poco usata, ma permette mediante entrata orale
l’ispezione di tutto l’intestino tenue.
– enteroscopia intraoperatoria ha chiari effetti collaterali, anche se permette di esplorare
tutto il tenue, richiede intervento chirurgico.
– Enteroscopia con video capsula è rapida, poco invasiva e permette di visionare tutto il
tenue. Ha il difetto di non poter essere utilizzata in caso di stenosi e di essere piuttosto
costosa.
L'orientamento è quello di eseguire l'enteroscopia con videocapsula come terza indagine, dopo
EGDS e pancolonscopia, I casi positivi dopo enteroscopia con videocapsula possono essere avviati
all'enteroscopia per l'esecuzione di biopsie o terapie endoscopiche.

Lesioni sanguinanti specifiche e loro trattamento

Ulcera peptica
Causa di 50% delle emorragie superiori. Può essere gastrica o duodenale. È associata a
helicobacter e FANS. La maggioranza cessa di sanguinare spontaneamente, una piccola parte ha
prognosi più grave.
Classificazione di Forrest
http://www.msgh.org.my/resources/forrest.htm (link classificazione illustrata)

IIc: Chiazza di ematina sul fondo 18-25% 5%

Spurting: a getto, Oozing: a nappo; Clot: coagulo.

– III: con fondo fibrinoso: mortalità bassa, si manda il paziente a casa con terapia per
l'ulcera.
– IIb e Iic: pz ricoverati in osservazione in reparti di degenza.
– Ia,Ib, IIa: si tiene il paziente in terapia intensiva per 24h e lo si tratta con emostasi
endoscopica.
Tutti tranne classe III vengono tenuti in ospedale almeno 3 giorni (finestra in cui può verificarsi il
risanguinamento).

Terapia
Inibitori di pompa protonica + terapia endoscopica (tecniche emostatiche come
diatermocoagulazione, iniezione vasocostrittori o sclerosanti, clip emostatiche; l'utilizzo di due
tecniche combinate sembra essere l'alternativa più efficace). Per la prevenzione delle recidive a
lungo termine si eradica H.pylori.

Erosioni gastriche
Gastropatia erosiva associata a tre cause:
– da FANS: raramente causa emorragie acute clinicamente evidenti, sono di solito
autolimitanti. Tx: sospensione FANS o profilassi con PPI o analoghi prostaglandine in
pazienti che devono continuare la terapia con FANS.
– Da alcol: autolimitanti. Tx: no alcol.
– Da stress: spesso associata a condizioni gravi preesistenti come traumi multipli, grandi
interventi chirurgici, ustioni estese, coagulopatie. La mortalità è alta (più le condizioni
gravi che per la gastropatia da stress). Tx: profilassi, antiacidi, H2-bloccanti o PPI.

Emorragia digestiva da ipertensione portale


In pz con ipertensione portale un'emorragia digestiva può essere causata da più tipi di lesioni,
comunemente sono varici esofagee (ma anche gastriche o intestinali), o da gastropatia
ipertensiva portale, condizione attribuita ad alterazioni del microcircolo della mucosa gastrica di
natura non definita. Le varici esofagee si sviluppano quasi in tutti i cirrotici, ma solo il 30% di
queste tende a sanguinare; in più spesso il sanguinamento recidiva nelle prime 6 settimane
dall'episodio emorragico acuto. Le varici gastriche sono meno frequenti ma più gravi.
Profilassi
Si pongono in terapia preventiva della prima emorragia solo pz con varici esofagee ad alto rischio
emorragico, valutato in base alle dimensioni delle varici e all’indice di Child-Pugh → profilassi con
beta-bloccanti non cardio-selettivi come propanololo (che abbassano la pressione portale
mediante la riduzione della portata cardiaca e di vasocostrizione splancnica) o legatura elastica
endoscopica delle varici.
Terapia
– farmacologica: vasocostrittori splancnici (terlipressina, somatostatina, ocreotide), si
ottiene arresto del sanguinamento nel 70% dei casi.
– endoscopica: legatura endoscopica (strozzatura delle varici con anellini di gomma) o
scleroterapia (iniezione di sostanze irritanti nelle varici e adiacenze che provocano
trombosi e infiammazione elle varici stesse); sono metodiche di successo
– approccio combinato: combinare terapia farmacologica prima con terapia endoscopica
dopo migliora i risultati ottenibili.
– Nei casi in cui c'è fallimento delle precedenti terapie, si esegue un TIPS, shunt
intraepatico porto-sistemico trans giugulare → decompressione del sistema portale e
quindi cessazione sanguinamento.
Prevenzione
I beta bloccanti non cardioselettivi e legatura endoscopica limitano le recidive.

Lesione di Mallory-Weiss: Lacerazione longitudinale di 5-15mm della mucosa nella giunzione


gastroesofagea, frequente negli etilisti. L'emorragia si arresta spontaneamente.

Esofagite, ulcera esofagea, ernia iatale, neoplasie esofagee e gastriche, fistola aorto-
enterica: Più spesso cause di sanguinamento cronico più che acuto (fa eccezione la fistola aorto-
enterica). La fistola aorto-enterica è una rara causa che si ha in gran parte dei casi in pazienti con
bypass aortofemorale, per rottura dell'anastomosi prossimale della protesi che crea un tramite
tra aorta e II o III porzione del duodeno; c'è di solito una prima emorragia autolimitante, un
intervallo e poi una seconda emorragia torrenziale. La diagnosi è endoscopica o con TC e la
terapia è chirurgica.

Angiodisplasie: Anomalie vascolari rosso ciliegia per lo più multiple in varie parti del tubo
digerente. Causa più frequente di emorragia oscura, e importante causa di emorragia negli
anziani. Eziologia sconosciuta, possono essere sia croniche che acuta. Richiedono terapia solo se
danno anemia resistente alla terapia con ferro o emorragia massiva. Tx: Diatermocoagulazione
endoscopica in corso di EGDS o chirurgia.

Lesioni di Dieulafoy: Si possono trovare in fondo gastrico, duodendo, intestino e colon. Sono
costituite da una soluzione di continuità della mucosa alla cui base vi è un'arteriola che può
ulcerare nel lume intestinale, che può dare forte emorragia.

Enteropatia da FANS: Si trova spesso con video capsula, si cura con diatermocoagulazione o
chirurgia.

Diverticoli del colon: Emorragia solo nel 3%, ma sono comuni nei pz >60 anni. Sanguinamento
improvviso e indolore, spesso a insorgenza dal colon destro, il 20% richiede trattamento con
soluzioni saline e trasfusioni. Si trovano con colonscopia o angiografia (nei casi di emorragia
massiva).

Patologia anale: Le emorroidi interne sono causa molto comune di ematochezia e colpiscono la
metà della popolazione adulta. Il sanguinamento tipico è intermittente, lieve, notato al termine
della defecazione, il sangue è rosso vivo. Le ragadi anali sono invece fissurazioni dell'epitelio
squamoso del canale anale e sono più comuni nei soggetti giovani.

Malattie infiammatorie croniche intestinali: Possono essere considerate dopo aver scartato
causa infettiva. L'ematochezia è più frequente in pazienti con rettocolite ulcerosa piuttosto che
in pz con Crohn.

Tumori del colon-retto: Più frequenti negli anziani, si diagnosticano con colonscopia.

Coliti infettive emorragiche: Vari agenti per lo più campilobacter, salmonella, shigella, e.Coli.
Diarrea acuta emorragica.

Colite ischemica: Diarrea ematica, dolori addominali, vomito, colonscopia mostra


interessamento segmentario del colon con mucosa edematosa, ulcerata e necrotica.

Vasculite: infiammazioni e necrosi dei vasi possono dare ischemia → sanguinamenti acuti gravi.

Varici del colon: associati a ipertensione portale, colonscopia mostra vasi venosi bluastri e
serpiginosi.

Colite attinica: complicanza acuta o cronica a seguito di radioterapia per cura di cancro a vescica,
utero, retto, prostata.

Insufficienza epatica acuta (cap. 15)

Definizione
Incapacità da parte del fegato di svolgere la sua funzione dovuta a diminuzione della massa
epatica e della perfusione che può portare insufficienza multi organo (MOD)e a morte del
paziente.

Bisogna distinguere:
– ALF (acute liver failure) insufficienza epatica acuta senza preesistente malattia epatica,
con ipertransaminasemia, ittero, deficit protidosintesi (prolungamento del tempo di
protrombina INR>1,5) associata entro 26 settimane ad encefalopatia.
– Insufficienza epatica in pazienti con precedenti patologie epatiche croniche (cirrosi, etc):
può presentarsi un insufficienza epatica acuta dovuta a un evento scatenante come sepsi,
emorragia GI, alcol, danno da farmaci, etc (ACLF, acute on chronic liver failure); in parte
può essere reversibile se diagnosticata tempestivamente. Se la malattia epatica cronica
progredisce ad insufficienza epatica (insufficienza epatica terminale) acuta si ha prognosi
più infausta.

Fisiopatologia
Il danno epatico è apoptotico causato dalla produzione di TNF alpha da parte di cellule di
kupffer, macrofagi e linfociti NK. Si ha conseguentemente ittero e coagulopatia per riduzione di
massa epatocitaria. Nei casi severi si ha risposta una sindrome da risposta infiammatoria
sistemica (SIRS) che si può complicare con sepsi o MOD (multiple organ dysfuncion). La SIRS
evolve con meccanismi simili allo shock settico, vasodilatazione periferica e inibizione del
sistema immunitario con citochine antinfiammatorie, ridotta attività del complemento, riduzione
numero di neutrofili. L’encefalopatia è associata a sistemi simili a quella da cirrosi, ma anche ad
un edema cerebrale dovuto ad una aumento dell’attività dei canali cationici a causa del TNFa e
all’iperammoniemia (il fegato sintetizza meno urea) che comporta produzione di glutamina da
parte degli astrociti con: meno ATP, aumento forza osmotica → meno controbilanciamento di
osmolarità intracellulare. Si ha anche aumento del flusso capillare dovuto a diminuzione delle
resistenze cerebrovascolari.

Clinica
La presentazione iniziale precede l’encefalopatia, ed è difficile fare diagnosi. L’ALF, infatti, può
essere l’evoluzione di un’epatite acuta severa che ha aumento di INR, ittero e
ipertransaminasemia senza encefalopatia. L'epatite acuta severa nella maggioranza di casi si
risolve bene e non evolve ad ALF, ma bisogna monitorare l’INR che non deve essere >1,5,
altrimenti il pz viene ricoverato per il trapianto di fegato e viene posta diagnosi di ALF. Se ci sono
anche segni di encefalopatia il paziente è da terapia intensiva e si deve ricercare eventuale SIRS
caratterizzata da almeno due di questi parametri clinici:
1. temperatura>38° o <36°,
2. FC>90bpm,
3. FR >20 atti respiratori al minuto,
4. globuli bianchi >12000/mm3 o <4000 oppure >10% forme immature
Si deve inoltre monitorare la pressione endocranica e tenere sotto controllo l’edema cerebrale
per evitare erniazione cerebrale.

Eziologia
Bisogna trattare le cause, valutare la prognosi e le controindicazioni al trapianto. Le cause più
comuni sono HBV e HAV, intossicazioni da farmaci e soprattutto da paracetamolo. La prognosi è
grave, ma varia con età, grado di encefalopatia, etc.

Terapia: trattamento della causa, profilassi e trattamento di SIRS e infezioni, profilassi e


trattamento dell’ipertensione endocranica e dell’edema cerebrale oltre che gestione della MOD.

Fisiopatologia esofagea (cap.16)

Sintomi di alterata funzione esofagea

Disfagia
Difficoltà di deglutizione e trasporto, avvertita come arresto o rallentamento del transito del
bolo nel suo percorso dalla bocca allo stomaco. È correlata con la deglutizione e va distinta dal
bolo esofageo. Può essere:
– Oro-faringea: è coinvolta la muscolatura striata.
– Esofagea: muscolatura liscia del corpo e/o dello SEI.

Un’alterata funzione motoria faringea è indicata da disfagia 1-3 secondi dopo l’ingestione seguita
anche da immediato rigurgito, tosse, soffocamento (il mancato avvio della deglutizione
comporterà il mantenimento dell'apertura degli aditi respiratori e pervietà del nasofaringe →
rigurgito nasale e aspirazione nelle vie aeree) ; se invece la disfagia si manifesta dopo alcuni
secondi dopo la deglutizione del bolo, seguita o meno da rigurgito, si tratta di un’alterazione
esofagea /o del SEI.

Causa: Può essere causata da due meccanismi: ostruzione meccanica o disfunzione motoria. La
prima è costante ingravescente più per i cibi solidi, la seconda è intermittente e indipendente dal
tipo di cibo. Mechanical causes of dysphagia can be luminal (e.g., large food bolus, foreign body), intrinsic
to the esophagus (e.g., inflammation, webs and rings, strictures, tumors), or extrinsic to the esophagus
(e.g., enlarged thyroid or mediastinal mass). The motor function abnormalities that cause dysphagia may
be related to defects in initiating the swallowing reflex (e.g., tongue paralysis, lack of saliva, lesions
affecting sensory components of cranial nerves X and XI), disor-
ders of the pharyngeal and esophageal striated muscle (e.g., muscle disorders such as polymyositis and
dermatomyositis,SLA), and disorders of the esophageal smooth muscle (e.g., achalasia, scleroderma,
myotonic dystrophy).

Clinica: L’anamnesi è molto importante per identificare sede e causa della disfagia. L’esame di
scelta è lo studio della deglutizione con video fluoroscopia con registrazione su videotape.
Possono essere praticati anche endoscopia e manometria esofagea, quest'ultimo esame di scelta
se la disfagia è associata ad alterazioni motorie del corpo o dello SEI (non sono apprezzabili
all'endoscopia); la manometria inoltre si può associare a impedenziometria che può evidenziare
meglio alterazioni del transito del bolo senza rx.

Odinofagia: dolore alla deglutizione, può variare da sordo dolore retro sternale a fino a intenso
dolore trafittivo alla schiena. E' associata a infiammazione della mucosa o della muscolatura
(rara) o più raramente a GERD o cancro esofageo.

Bolo faringeo: sensazione di corpo estraneo alla gola anche quando non si deglutisce (differenza
con disfagia). E' presente lontano dai pasti e deglutire può temporaneamente migliorare la
condizione. E' associato ad altri sintomi in pz con malattie esofagee.

Eruttazione: espulsione rumorosa dalla bocca di aria proveniente da stomaco o esofago. È


fisiologica. In quella esofagea l’aria è spesso inconsciamente aspirata per liberarsi dal senso di
ripienezza gastrica, si ritrova in persone emotive e ansiose.

Rigurgito: percezione di flusso dallo stomaco fino a esofago e orofaringe che si produce in
assenza di fenomeni muscolari estrinseci tipici del vomito. Spesso avviene in clinostatismo.
Frequente in MRGE e stenosi esofagee.

Pirosi: sensazione di bruciore retro sternale. Può accompagnarsi a dolore toracico, rigurgito ed
eruttazione, spesso associata ai pasti. MRGE è strettamente associata. A volte si presenta anche
senza reflusso.
Mericismo: rigurgito gastrico alla bocca volontario, non durante il sonno. È presente nei disturbi
del comportamento alimentare o comunque psicologici.

Ruminazione: trasporto retrogrado esofageo a causa di attività retro peristaltica esofagea


propria di alcune specie animali.

Disordini motori e diverticoli dell'esofago (cap.17)

I disordini motori esofagei possono dipendere da:


– disfunzione dello SES e della regione cervicale esofagea: tali disordini si associano ad
alterazioni orofaringee e dipendono da un danno a carico della muscolatura striatao
dell'innervazione estrinseca. Si ha disfagia orofaringea, incapacità cioè di far progredire il
bolo oltre l’orofaringe ed lo SES nel corpo dell'esofago. Le cause più comuni sono:
malattie del SNC: (Parkinson, SLA, Corea, etc), malattie dei nervi cranici (paralisi del nervo
laringeo ricorrente, difterite, avvelenamento da piombo) malattie muscolo-scheletriche
(miopatie infiammatorie, polimiosite, distrofia muscolare, miastenia grave, distrofia
miotonica).
– da disfunzione del corpo dell'esofago distale e dello SEI: tali disordini si divisono in
due categorie, da ipomotilità e ipermotilità. Hanno diverse caratteristiche cliniche in
quanto l’ipomotilità comporta riduzione della peristalsi, riduzione meccanismi di
clearance e MRGE; l’ipermotilità provoca alterazione della progressione del bolo o
contrazioni esagerate e incoordinate per mancato rilasciamento dello SEI e quindi
disfagia, dolore toracico, rigurgito alimentare. Fisiopatologicamente:
– Ipomotilità: muscolatura liscia esofagea anormale e incapace di rispondere allo
stimolo eccitatorio, che di per sè è ridotto (come nelle fasi precoci della
sclerodermia), inoltre può esserci iperattività dei neuroni inibitori noradrenergici
non colinergici (NANC).
– Ipermotilità: ipertrofia della muscolatura, iperresponsività all’eccitazione, aumento
stimoli eccitatori da parte del sistema colinergico o diminuzione della rete NANC.

Disordini da ipomotilità
Possono essere associati a malattie sistemiche (sclerosi sistemica progressiva, amiloidosi, LES,
diabete mellito, etc) o essere idiopatici. Nel 70% dei casi di sclerodermia si riscontrano tali
disturbi motori esofagei, con pirosi e disfagia; condizioni esofagee simili si ritrovano anche nella
sindrome CREST.

Disordini da ipermotilità
Acalasia
Patologia in cui lo SEI si rilascia in maniera incompleta in risposta alla deglutizione , associato ad
un corpo con scarsa attività peristaltica incapace di spingere il bolo in senso caudale. Si ha
disfagia, rigurgito, dolore toracico e a lungo andare perdita di peso. A parte nel caso in cui sia
dovuta a malattia di Chagas (Trypanosoma Cruzi) non si conosce la causa, forse autoimmune.
Fasi
Prima:
1. modica dilatazione esofagea
2. diminuzione cellule gangliari
3. presenza di onde sincrone segmentarie non propulsive (avvengono tutte assime e quindi
non c'è risultato peristaltico → per avere progressione devo avere contrazioni
consegutive)
4. mancato rilasciamento cardiale.

Intermedia:
1. dilatazione esofagea
2. diminuzione cellule gangliari
3. aumento onde sincrone segmentarie non propulsive
è un aggravamento della prima

Avanzata:
1. Megaesofago
2. marcata ipotrofia muscolare
3. aganglia completa
4. assenza di motilità
5. mancato rilasciamento cardiale

Fisiopatologia
Si riscontrano anomalie sia a livello muscolare che delle strutture nervose. Nel plesso
intramurale esofago si ritrovano meno inibitori NANC, in particolare sono ridotti I neuroni che
rilasciano NO e VIP. Le ramificazione esofagee del vago sono anche esse deficienti con
distruzione di membrane assonali e alterazione mielinica. Lo strato muscolare circolare
dell'esofago distale (probabilmente secondaria ad alterazione nervosa). Tutte queste alterazioni
comportano mancato rilasciamento dello SEI e assenza di peristalsi che comporta stenosi
funzionale.

Clinica
– disfagia per i solidi (in tutti i pz) e per i liquidi (in 2/3 dei pz), è frequentissima ed avvertita
come senso di arresto del bolo. Il sintomo ha intensità fluttuante e lentamente
ingravescente (a differenza del cancro che è velocemente ingravescente). Il pz a volte
riferisce che per facilitare la progressione del bolo solleva le braccia sopra la testa,
distende il dorso e assume posizione eretta.
– Rigurgito di cibo indigerito quindi non acido, postprandiale. A volte può essere causa di
complicanze come polmonite ab ingestis o bronchiectasie e ascessi.
– Dolore toracico
– Calo ponderale.

Diagnosi
– anamnesi con storia clinica compatibile
– Radiologia con bario che mostra una stenosi con esofago distale dilatato (a coda di topo),
la stenosi è regolare (differenza con cancro). Nelle fasi iniziali è difficile percepire la
dilatazione e gli unici segni sono il rallentato svuotamento e un SEI con rilasciamento
insufficiente.
– Endoscopia: si fa soprattutto per cercare altre cause di stenosi come il cancro.
– Manometria esofagea: dovrebbe essere sempre eseguita perché spesso I risultati
endoscopici e radiologici non sono diagnostici. Documenta onde simultanee nel corpo
esofageo e il rilasciamento incompleto o assente del SEI in risposta a deglutizione con
acqua.

Terapia
Ottenere il rilasciamento cardiale evitando un secondario reflusso gastro-esofageo →
sintomatica con prevenzione di complicanze.
– Farmaci: nifedipina 10-20mg, nitroderivati (5-10mg), solo per fasi iniziali della terapia e
per breve tempo perché non hanno effetto sullo svuotamento esofageo e il loro effetto
diminuisce con il tempo
– Iniezione di tossina botulinica: a livello del SEI, migliora modestamente lo svuotamento
esofageo, è per pz anziani non sottoponibili a manovre più invasive come dilatazione o
miotomia
– Dilatazione pneumatica: sotto controllo rx usando dilatatori a palloncino di 3-4cm che
realizzano uno sfiancamento del SEI, dopo 1-2 dilatazioni si ha effetto più duraturo.
– trattamento chirurgico con miotomia del cardias secondo Heller con plastica antireflusso
spesso risolve in maniera definitiva il problema

Disordini spastici dell’esofago (DSE)

Ampio spettro di alterazioni motorie, molto varie anche come intensità. Eziologia ignota nella
maggioranza dei casi, I sintomi sono quelli derivanti da un'ostruzione funzionale dell'esofago e la
dd tra I vari disturbi è fatta in funzione dell'esame manometrico. Si distingue:
– spasmo esofageo diffuso (SED): si differenzia dai disordini spastici diffusi per l'importante
interferenza con il transito del bolo alimentare lungo il corpo esofageo e per le risposte
non peristaltiche alla deglutizione che ne fanno una condizione patologica correlata
all'acalasi;
– disordini spastici aspecifici.
In generale comunque I due disturbi sono associabili per caratteristiche, infatti non c’è base
anatomopatologica ben caratterizzata, la terapia è simile e non c’è evoluzione clinica specifica.

Fisiopatologia
Potrebbe esserci una perdita di equilibrio tra stimoli eccitatori e inibitori dimostrata da una
particolare sensibilità dell'esofagodi pz con DSE alla stimolazione colinergica → esagerate
contazioni esofagee distali con onde a picchi multipli, scarso rilasciamento del SEI, amumento
della pressione a riposto del SEI. Si associano a tali alterazioni motorie un’ipersensibilità viscerale
importante per la percezione dei sintomi.
Clinica
– dolore toracico: sintomo principale, è retro sternale e si irradia al dorso
– disfagia: non è mai progressiva o tale da causare perdita di peso
– pirosi
I sintomi sono vaghi, senza particolari relazioni con cibi e bevande, con decorso imprevedibile.
Diagnosi
– Manometria: è il gold standard, rileva
– contrazioni simultanee non peristaltiche dopo la maggioranza delle deglutizioni
– aumentata ampiezza o durata delle contrazioni ed aumentata frequenza di onde a
picchi multipli
– ipertensione o rilasciamento non completo del SEI
Per porre diagnosi di SED bisogna che più del 10% delle deglutizioni siano accompagnate
da aumentata frequenza di once di contrazioni con ampiezza aumentata e durata
aumentata.
– Radiografia con bario: rileva un esofago a cavaturaccioli, o riccioli o a rosario.
– Endoscopia: esclude solo altre cause come esofagite e stenosi.

N.B. L’esofago a schiaccianoci è caratterizzato da contrazioni di ampiezza aumentata ma propagate


costantemente. Viene diagnosticato nel 50% dei pz con dolore toracico non cardiaco.

Terapia
Sintomatica.
– Se il sintomo principale è legato ad alterazione del transito → terapia = acalasia
– Inibitori di pompa per bloccare il reflusso
– anti-depressivi se c’è alterata percezione sensoriale e gli PPI non funzionano

Diverticoli di faringe ed esofago

Un diverticolo è un estroflessione della parete di un viscere cavo. Può essere congenito o


acquisito. Se coinvolge tutti gli strati è vero, se coinvolge solo mucosa e sottomucosa che erniano
nello strato muscolare è falso (di solito se è falso è acquisito e se è vero è congenito).

Diverticolo di Zenker: diverticolo falso dell'ipofaringe che si sviluppa per un’alterata attività del
SES durante la deglutizione orofaringea che causa aumento della pressione esercitata dal bolo→
protrusione della mucosa in un locus minoris resistentiae del muscolo cricofaringeo (triangolo di
Killian, localizzato nel punto in cui le fibre trasverse del cricofaringeo intersecano quelle oblique
del faringeo inferiore).
Clinica
È comune dopo i settant’anni di età più nei maschi. Sintomi più frequenti sono:
– disfagia
– soffocamento,
– rigurgito,
– aspirazione
– alitosi
– modifiche della voce
– perdita di peso
– complicanze: sanguinamento per ulcerazione e cancro squamocellulare (raramente)

Diagnosi:
– esofagogramma con bario: è il più accurato
– videofluorescopia con radiogrammi laterali: per piccoli diverticoli
– endoscopia: c’è il sospetto di DdZ quando una volta entrati in faringe non si localizza
facilmente il SES.
Terapia
I DdZ piccoli si controllano solo, i grandi necessitano terapia con
– chirurgia tradizionale: per diverticoli >5cm prevede resezione o inversione o sospensione
(diverticolopessi) del diverticolo associata a miotomia del SES per ridurre le recidive.
– Endoscopia: con diverticoli <5cm per pazienti con elevato rischio operatorio. Può dare
recidive e ma meno complicanze della ch tradizionale.

Diverticoli esofagei: per lo più nel terzo medio e inferiore, congeniti o acquisiti. Gli acquisiti
possono essere:
– da pulsione: associati a disordini della motilità come acalasia o SED
– da trazione: associati a infiammazioni del mediastino (TBC).
I congeniti (spesso associati a malformazioni polmonari) e I diverticoli da trazione sono in genere
asintomatici, se si forma una fistola esofago bronchiale, danno tosse e infezioni. Se sono presenti
sintomi di solito sono disfagia, rigurgito, reflusso, perdita di peso e dolore toracico. Possono dare
perforazione in corso di EGDS o aspirazione in corso di anestesia. Si diagnostica con
esofagogramma con bario. Terapia: quelli asintomatici non richiedono terapia, quelli sintomatici
richiedono terapia chirurgica preceduta da endoscopia e manometria per accertare la presenza
di un disordine motorio associato. La chirurgia consiste in resezione o inversione del diverticolo
accompagnata a miotomia esofagea, nel caso di piccoli diverticoli solo la miotomia può bastare.

Malattia da reflusso gastro-esofageo (GERD) (cap.18)

GERD: gastro esophageal reflux disease

E' una condizione che insorge quando il reflusso del contenuto dello stomaco nell'esofago causa
sintomi e/o complicazioni. (Consensus di Montreal).
La Classificazione di Montreal distingue:
– sindrome esofagea:
– sindrome sintomatica (sindrome tipica da reflusso e sindrome da reflusso con
dolore al petto),
– sindrome con danno all'esogafo (reflusso, pirosi, esofago di Barrett,
adenocarcinoma esofageo)
– sindrome extra-esofagea:
– associazione con GERD stabilita (tosse da reflusso, laringite da reflusso, asma da
reflusso, erosioni dentali da reflusso).
– Associazione con GERD ipotizzata (faringiti, otite media ricorrente, sinusite
idiopatica, fibrosi polmonare idiopatica)

Il danno mucosale è presente in un terzo dei casi, pertanto la manifestazione prevalente di MRGE
è la NERD (non erosive reflux disease), nelle forme invece con danno mucosale il quadro più
frequente è l'esofagite non complicata e solo una piccola parte di pz mostra ulteriori
complicanze come la stenosi, l'ulcera, l'esofago di barrett.
Prevalenza di GERD: Europa 12-13%, in USA 13.2 – 29%, Cina 2.5-4.8%. Molte forme di NERD
tendono con gli anni a divenire erosive. La GERD mostra scarsa tendenza alla remissione
spontanea.

Clinica
Sintomi tipici di reflusso gastroesofageo:
– pirosi: sensazione di bruciore retrosternale (può essere a volte epigastrica);
– rigurgito acido: liquido di sapore acido o amaro.
Questi sintomi si devono avere almeno 2 volte la settimana.
La probabilità di presentare almeno un sintomo extraesofageo è di un terzo, i più comuni sono
dolore toracico e asma (tosse e asma sono dovuti a inalazione del reflusso). Le manifestazioni
respiratorie e otorinolaringoiatriche (ORL, come laringite e tosse) sono comunque poco
controllabili con la normale terapia per MRGE come gli inibitori di pompa protonica (PPI).

Fisiopatologia
La patogenesi è multifattoriale, c'è uno squilibrio tra fattori difensivi (saliva, tight junctions
contigue, capacità tampone degli ioni idrogeno refluiti, turn-over cellulare, muco, peristalsi
esofagea, SEI competente e il suo “accoppiamento anatomico” allo sfintere esterno
diaframmatico, adeguato svuotamento gastrico) e aggressivi (acidità del reflusso e volume,
pepsina, presenza di bile ed enzimi pancreatici a causa di un reflusso duodenale nell'esofago).
Fattori esterni che possono contribuire sono dieta, farmaci e fumo, inoltre l'alcol riduce la
resistenza endoteliale e questo può causare GERD.

Il singolo maggiore fattore di rischio è TLESR cioè il rilasciamento transitorio e inappropriato del
SEI il cui stimolo è la distensione del fondo gastrico; tale meccanismo la cui funzione fisiologica è
quella di far defluire gas dallo stomaco (venting) per evitare la sovradistensione, è aumentato
nel pz con GERD ed è anche più associato a fenomeni di reflusso.
L’ernia iatale è importante perché causa un disaccoppiamento degli sfinteri interno ed esterno
(riducendo l'ampiezza del meccanismo di anti-reflusso) oltre ad essere una riserva di acido che
comporta un re-reflusso. Il reflusso durante la notte è più pericoloso per il clinostatismo e perché
manca la deglutizione cosciente. E' stata ipotizzata la presenza di un circolo vizioso tra
incompetenza del SEI ed esofagite perché:
TLESR porta reflusso acido → flogosi → riduce la peristalsi e tono sfinteriale →
accorciamento funzionale prima e poi anche dovuto a fibrosi (anatomico) dell’esofago →
facilita formazione di ernia iatale → peggiora ancora il reflusso.

Un ruolo non chiaro è attribuito all'acid pocket, una


piccola area gastrica vicina al cardias dove si
accumula acido ed è probabilmente responsabile di
reflusso post-prandiale.

N.B. I sintomi in caso di danno mucosale sono dovuti


all’acido che raggiunge direttamente le terminazioni
sensoriali. In assenza di danno anatomico
macroscopico (NERD) si riscontra allargamento
microscopico delle tight junctions in cui si infiltrano
gli ioni H+ e stimolano I chemocettori esofagei; o
spesso iperalgesia viscerale. Non c’è parallelismo tra gravità dei sintomi e del danno, esiste
invece una discreta correlazione tra entità della esposizione esofagee all'acido e la
frequenza/durata dei sintomi.

Barriera antireflusso: caratterizzato da un passaggio da mucosa rosa-bianca a una più rossa in endoscopia, è la
zona tra lo sfintere esofageo inferiore, diaframma crurale e angolo di His. In questa zona si possono creare varie
condizioni:
– bassa pressione dello sfintere, il sistema non chiude bene: più è severa l'esofagite più è bassa la
pressione.
– rilasciamenti transitori dello sfintere esofageo inferiore: ci sono alcuni casi in cui in assenza di
deglutizione (che è quella che fa aprire lo sfintere inferiore) ci può essere un rilasciamento. In
corrispondenza del rilasciamento c'è una riduzione del pH → quindi reflusso. Le cause sono: dilatazione
eccessiva dello stomaco → stimolazione di recettori → vago → SNC → vago → interneurone →
motoneurone inibitorio → rilasciamento dello sfintere.
– ernia iatale: lo sfintere va su rispetto al diaframma, non c'è più sinergia fra i due e si crea l'ernia, una
tasca nel quale si può accumulare acido che quando c'è rilasciamento può rifluire in alto.

Diagnosi

Sintomi: Bisogna dapprima riconoscere i sintomi tipici e assenza di segni d’allarme che richiedano
analisi strumentale come anoressia, anemizzazione, sintomi prolungati refrattari a terapia, calo
ponderale ingiustificato, età >50 anni. Difficile però che il paziente dica proprio “pirosi” o
“rigurgito”, si usano questionari standardizzati (Reflux disease questionnaire, Gerd impact scale)
per quantificare e interpretare meglio i sintom. Importante la correlazione dei sintomi con il
pasto, la posizione corporea e il sonno. Sintomi lunghi e frequenti possono indurre
all’endoscopia per la ricerca dell’esofago di Barrett.

Esame endoscopico (istologico): Si fa per identificare un esofago di Barrett, l'utilità dell'esame è


prognostica, come detto prima si effettua in pz >50anni, con sintomi di lunga durata e refrattari
ai farmaci. Il 50% dei pazienti con GERD non riporta sintomi tipici di esofagite → endoscopia non
è molto sensibile.
La classificazione di Los
Angeles richiede come
lesione minima (grado A)
una breve erosione ma
non considera iperemia e
fragilità mucosale perché
sono poco riproducibili.

Ph-metria delle 24 ore:


standard diagnostico per
verificare l’esposizione
esofagea all'acido di
natura patologica e la
correlazione con i
sintomi. E' molto
importante per distinguere tra pz con sintomi tipici e endoscopia negativa I soggetti con pirosi
funzional rispetto ai NERD con MRGE.
Indicazioni:
– pz con sintomi, preferibilmente atipici e EGDS è negativa,
– valutazione preoperatoria in pz con MRGE,
– valutazione del paziente refrattario a terapia antisecretiva
Tracciato patologico: esposizione esofagea all’acido (ph<4) che supera il 5% del tempo di
registrazione. Inoltre una corrispondenza tra sintomi ed episodi di reflusso >50% è patologica.
Esiste anche wireless con capsula applicata nell'esofago distale, ma è più costosa.

Ph-impedenziometria delle 24 ore: si preferisce perché rileva anche episodi non acidi di reflusso
caratterizzandoli (a differenza della phmetria); è una tecnica basata sulla misurazione
dell'impedenza (o resistenza) elettrica endoluminale. La metodica prende in considerazione la
relazione quantitativa esistente tra variazione dell'impedenza e movimento di materiale, liquido,
gassoso o solido. Ci sono più elettrodi così si può anche valutare l’estensione prossimale del
reflusso per valutare pazienti con sintomi extraesofagei, respiratori o ORL. Le indicazioni sono le
stesse della phmetria.

Bilimetria esofagea in 24 ore: valuta la presenza di bilirubina in esofago, si effettua con lo


spettrofotometro; è utile per valutare un reflusso duodeno-gastro-esofageo.

Test all’PPI: test farmacologico empirico, fatto con dosi doppie somministrate bis in die per 7x14
gg, di PPI; è positivo se c’è riduzione del 50% dei sintomi.

Rx esofago con bario (utile come esame preliminare alla valutazione endoscopica e nel sospetto
di stenosi) e altri test come manometria esofagea, scintigrafia, test di breinstein, non si
eseguono in casi tipici.

Terapia
Scopo della terapia:
– alleviare i sintomi dovuti al reflusso
– ottenere la guarigioni delle lesioni anatomiche se presenti
– prevenire la ricomparsa delle lesioni e delle complicanze
– modificare la storia naturale della malattia
I pz con sintomi lievi possono ricevere tx sintomatica + cambiamenti dieta, antiH2 o PPI per brevi
periodi. Per pz con sintomi evidenti si usano due approcci:
– step up: inizia con misure dietetiche (gli obesi hanno più pressione addominale →
erniazione gastrica e sfinteri con riduzione delle tenuta) e poi si interviene con farmaci a
dose crescente
– step down: si inizia con forte terapia farmacologica e poi di diminuisce la dose

Farmaci: inibitori della pompa protonica (PPI), per portare pH >4 per almeno 12h. I PPI sono più
efficaci degli anti-H2. Ci sono vari PPI, simili, ma l’esomeprazolo è il più potente. Se il reflusso è
notturno meglio una dose prima di cena o uso di anti- H2 prima di andare a letto.
La malattia recidiva anche a distanza di pochi mesi se si interrompe la terapia. Quando c'è un
ernia iatale si può rimediare con operazione chirurgica.

Non erosive reflux disease (NERD): Non ci sono segni macroscopici di esofagite in pz con
sintomi tipici. Spesso ci sono segni microscopici come l'allargamento degli spazi intracellulari a
volte niente affatto. A volte la pirosi è funzionale e altre volte è associata a reflusso non acido
(biliare). I PPI sono efficaci solo in parte (in pz in cui non sono efficaci la posologia dovrebbe
essere allungata per almeno 6-8settimane) e comunque MAI nelle forme di pirosi funzionale. Nei
casi di reflusso biliare si possono usare farmaci di barriera come sucralfato e alginato, o baclofen
(agonista dei GABAb). In alternativa si considera la chirurgia antireflusso non specifica. Per le
forme con sintomi extraesofagei I PPI sono usati con posologie doppie.
Spesso si fa una terapia di mantenimento a lunga durata soprattutto se c’è tendenza alla recidiva
entro 6 mesi.

Follow up pz con GERD


I PPI non portano effetti collaterali gravi, ma
– la cronica soppressione acida può accelerare una gastrite da H. Pylori → bisognerebbe
eradicarlo,
– terapie con PPI >10anni riducono l'assorbimento di vit B12 → controllo dei livelli
– alcuni PPI interagiscono con metabolismo di altri farmaci,

Nei pazienti con due riscontri consecutivi di metaplasia intestinale bisogna eseguire endoscopia
ogni tre anni per il monitoraggio. In pochi casi è necessaria una terapia chirurgica ossia la
fundoplicatio che avvolge il fondo dello stomaco alla parte terminale dell’esofago, eseguita
anche in laparoscopia e quindi mini-invasiva. Serve consulenza di un gastroenterologo e si fa in
caso di sintomi persistenti e resistenti ad una terapia media, in caso di complicanze polmonari
ricorrenti e in presenza di affezioni complicanti.

Annotazioni ulteriori da appunti


 La barriera anti-reflusso è costituita dall’angolo di His, dal diaframma crurale e dallo sfintere
esofageo inferiore. Alla peristalsi corrisponde apertura dello sfintere esofageo inferiore, che
però in alcuni casi può aprirsi indipendentemente dalla peristalsi; queste aperture
indipendenti corrispondono a determinate variazioni di pH dello stomaco. Se si mangia il
fondo gastrico si dilata, con esercitazione di pressione su meccanocettori fundici. Questo
segnale passa attraverso afferenze vagali e arriva al SNC (centri tronculari e sovra-
tronculari), che invia segnali ai centri motori con produzione di ossido nitrico, che rilascia la
muscolatura, con apertura dello sfintere esofageo inferiore. Quindi se si mangia un po’ di
più, si rilascia più frequentemente lo sfintere esofageo inferiore indipendentemente dalla
peristalsi. Questi rilasciamenti sono la causa principale di GERD.

Neoplasie dell'esofago (cap. 19)

Epidemiologia: il cancro dell'esofago è la terza più comune neoplasia gastroenterica nel mondo.
Comprende due forme principali e distinte che rappresentano Il 95% dei carcinomi (il restante
5% comprende forme molto rare di cancro a piccole cellule, linfoma, melanoma, sarcoma):
– Squamocellullare: origina dall'epitelio squamoso esofageo; colpisce più i maschi e la razza
nera.
– adenocarcinoma: origina dall'epitelio metaplastico di tipo colonnare, l'incidenza di questa
forma è molto aumentata negli ultimi anni. Colpisce individui tra 55-60 anni, più i maschi
bianchi.

Fattori di rischio:
– fumo: aumenta, in correlazione con la quantità, il rischio di cancro squamollulare e
dell’adenocarcinoma. E' nota l'azione mutagena di agenti chimici derivanti dal tabacco su
p53; le mutazioni sono più precoci per adenocarcinoma e più tardive per quello
squamocellullare.
– Alcol
– Obesità (BMI>30): aumenta il rischio sia indirettamente a causa del maggiore rischio di
ernia iatale e di reflusso gastroesofageo che favoriscono l’esofago di Barrett, che
direttamente tramite iperinsulinemia, leptina e ormoni sessuali che possono intervenire
in meccanismi di differenziazione cellulare, proliferazione e apoptosi.
– Fattori dietetici: più conosciuti per il carcinoma squamocellulare; le bevande calde sono
un fattore di rischio, mentre protettiva è una dieta con fibre, frutta e verdura, con molti
agenti antiossidanti.
– Farmaci: anticolinergici riducono la pressione basale dello SEI e questo è associato a
sviluppo di adenocarcinoma; protettivi invece sono i FANS.
– H.pylori: aumenta il rischio di cancro gastrico e diminuisce il rischio di quello esofageo
forse per diminuzione di acidità gastrica in seguito a gastrite atrofica.
– Reflusso gastroesofageo: è uno dei principali fattori di rischio per l'insorgenza di
adenocarcinoma esofageo e della giunzione esofagogastrica, ancora di più quando è
associato a ernia iatale. Anche il reflusso ho un effetto cancerogeno diretto, e indiretto
tramite l’esofago di Barrett. Un’esposizione acida intermittente sembra stimolare
processi proliferativi e antiapoptotici più un'esposizione continua. Gli acidi biliari che sono
l'altro principale componente del reflusso, possono incrementare l'espressione di c-myc,
ma sembrerebbero avere un potere lesivo solo se combinati con il reflusso acido.
– Esofago di Barrett: è una metaplasia con passaggio da epitelio squamoso ad epitelio
metaplastico colonnare, causato dall’insulto cronico del reflusso acido. È una condizione
di rischio per lo sviluppo di displasia e quindi poi di adenocarcinoma dell'esofago distale e
della giunzione esofago-gastrica. Si definisce Long-Barrett: estensione >3cm a partire dal
SEI, se è <3cm è definito Short-Barrett. L’estensione si valuta con i criteri C&M di Praga con
C che è l’estensione in cm a partire dalla giunzione esofago-gastrica; mentre M è
l'estensione massima sempre a partire dalla giunzione (tutto si analizza nel segmento di
esofago visualizzato in endoscopia). Coinvolge l’1% della popolazione. L’epitelio può
essere di tipo fundico, cardiale, o metaplasia intestinale specializzata (SIM) che è la vera
condizione di rischio, con cellule colonnari e caliciformi (globet cells), ha più cellule
proliferative rispetto all'epitelio esofageo e indice di proliferazione alterato.
L’esposizione intermittente all’acido porta all’esofago di Barrett, probabilmente il
meccanismo coinvolge anche p53 e MAPK, COX2 (fa aumentare PGE2 e quindi la
proliferazione cellulare). Su di esso può svilupparsi una displasia, lesione precancerosa, il
meccanismo è poco noto; può essere assente, di basso o alto grado, quest’ultima
aumenta il rischio 40% di sviluppare cancro. Il long-Barrett è maggiormente associato a
displasia. Il Barrett richiede sorveglianza con EGDS e biopsie multiple, se non c'è displasia
si esegue una EGDS con biopsia ogni 1-3 anni.
– Infezione da HPV, esofagite da caustici, e acalasia idiopatica sono altri fattori di rischio
soprattutto per l'istotipo squamocellulare di carcinoma.

Clinica: Poiché l’esofago manca del rivestimento sieroso e quindi può distendersi in rapporto all
crescita tumorale prima di dare sintomi, circa il 50% dei pazienti arrivano con una patologia già
avanzata o metastatica. I primi sintomi sono calo ponderale e disfagia (per averla occorre il
coinvolgimento di almeno il 75% della circonferenza esofagea); nel 20% dei pz c'è odinofagia e
nel 10% cachessia, atri sintomi possono essere dolore toracico e tosse, coinvolgimento
dell’albero respiratorio per invasione neoplastica della trachea (soprattutto nel cancro
squamocellulare del terzo medio). Poichè per dare sintomi deve coinvolgere il 75% il cancro
evolve presto ad ostruzione. Entrambi gli istotipi danno precoce metastasi linfonodale data la
ricca rete intramurale ; inoltre hanno pattern simili per quanto riguarda le metastasi ematogene
a distanza (fegato, polmoni, pleura, ossa e surreni).

Diagnosi e stadiazione: si sospetta cancro a seguito di disfagia e calo ponderale.


– L’esame diagnostico è EGDS che permette anche biopsia e brushing (campionamento
citologico).
– Rx torace
– Rx-esofago bariato: fornisce dati preliminari relativi a livello dell'eventuale lesione e al
grado di compromissione luminale
– TC torace e addome superiore, oltre che PET. TC e l’ecoendoscopia (EUS) servono nel
valutare la stadiazione, la TC ha elevata sensibilità nell'identificare il tumore primitivo ma
è limitata nella diagnosi del coinvolgimento dei linfonodi locoregionali, soprattutto se
<1cm di diametro; è molto utile per le metastasi a distanza. La EUS è più utile a valutare le
metastasi linfatiche.
– Broncoscopia: in pz candidati alla chirurgia per lesioni del 3 medio e superiore
dell'esofago; è fatta per valutare il coinvolgimento dell'albero respiratorio e per prelievo
di campioni bioptici se c'è lesione sospetta.
Lo staging è con TNM.

Terapia:
– il trattamento curativo è la resezione chirurgica → esofagectomia con linfadenectomia
loco-regionale. Dopo la chirurgia la sopravvivenza dipende dallo stadio (30% I-II, 5-10%
stadio III), anche se è comunque bassa e inoltre i pazienti nel 70% dei casi giungono alla
diagnosi in Stadio III in cui la sopravvivenza è intorno al 10%.
– radioterapia: per soggetti con contoindicazioni chirurgiche (stadio avanzato) o elevato
rischio chirurgico. Se l'estensione è tra 5 e 10mm la radioterapia può essere impiegata
come trattamento unico. Per le neoplasie in sede cervicale I risultati della radio sono
sovrapponibili alla chirurgia. La radio è potenziata in associazione con la chemio.
– trattamento palliativo: per pz in stadio II o IV l'obiettivo principale è garantire una
discreta qualità di vita consentendo il transito alimentare per os; ciò si può fare con
intubazione trans-tumorale con protesi applicata per via endoscopica (prima
dell'intubazione si esegue dilatazione del tratto stenotico). In alternativa si può usare la
laser terapia, l'elettrocoagulazione bipolare o l'iniezione intramurale di sostanze
citotossiche. Un'altra terapia palliativa è la gastrostomia percutanea (PEG) per via
endoscopica o chirurgica. La radioterapia e la chemioterapia possono essere, come
precedentemente detto, usate in pz in stadio avanzato come palliativi.

Terapie ablative dell'esofago di Barrett: In pz con metaplasia intestinale è raccomandata una


sorveglianza regolata. Altre opzioni sono la mucosectomia endoscopica (EMR, resezione di
segmenti di esofago di Berrett con displasia severa) o tecniche di secondo livello che usano
energia termica (laser al neodimio, coagulazione con argon plasma), fotochimica (terapia
fotodinamica). Tutte queste opzioni richiedono comunque ulteriori sudi e follow up più estesi.
Tumori benigni dell'esofago
Il più comune è il leiomioma, di solito localizzato nel 3° medio ed è asintomatico più
frequentemente. Il polipo fibrovascolare ha sede più frequente a livello dell'esofago cervicale e
si manifesta con disfagia intermittente; il mioblastoma a cellule granulose è una neoplasia
neurogena a crescita sottomucosa e di piccole dimensioni che si localizza nell'esofago distale e si
presenta con disfagia.

Fisiopatologia gastroduodenale (cap. 20)

Anatomia funzionale: lo stomaco è un organo cavo, mobile, situato sotto il diaframma in cui si
distinguono tre regioni (fondo, corpo e antro), due sfinteri (cardias e piloro) e due curvature
(grande e piccola). La mucosa gastrica è formata da un epitelio di rivestimento colonnare (che
secerne muco e bicarbonati) della superficie e delle foveole gastriche e dalle ghiandole gastriche
che si dividono in:
– cardiali: secernono muco, e si trovano al livello del cardias
– ossintiche: nel corpo e nel fondo, hanno popolazioni differenti di cellule:
– parietali che producono HCl e fattore intrinseco
– principali che producono pepsinogeno ,
– enterocromaffini ECL che producono istamina
– antrali: che contengono tra le altre le cellule G secernenti gastrina e le D secernenti
somatostatina (regola il rilascio di gastrina con meccanismo paracrino).

Funzioni: lo stomaco ha tre funzioni fondamentali:


1. Funzione secretiva:
• Secrezione acida: le cellule parietali producono l’HCl che abbassa il pH gastrico,
tramite pompe protoniche localizzate sulla membrana apicale delle cellule
parietali, che scambiano ioni H+ con K+ in un processo ATP dipendente. La
produzione di HCl è stimolata dall’acetilcolina rilasciata dalle fibre vagali
parasimpatiche postgangliari (recettore muscarinico M3), dalla gastrina (agiscono
entrambe aumentando Ca+ intracellulare) e dall’istamina che si lega al recettore
H2 e agisce tramite cAMP. L’istamina è prodotta dalle cellule ECL delle ghiandole
ossintiche e dalle mastcellule. La gastrina stimola anche il rilascio di istamina da
parte delle cellule ECL e viene rilasciata dalle cellule G antrali in seguito ad
aumento del pH gastrico, aminoacidi e peptidi, distensione gastrica e stimolazione
vagale. La somatostatina viene invece prodotta dalle cellule antrali quando il pH si
abbassa e inibisce la secrezione di gastrina così come fanno la secretina e altri
peptidi come colecistochinina, VIP e GIP, neuropeptide Y, enteroglucagone secreti
dalla porzione prossimale del tenue a seguito di presenza di acido nel lume
duodenale. Patologie: L’alterata secrezione gastrica può causare patologie come
l’ulcera duodenale. La presenza di H.pylori causa flogosi che determina danno alle
cellule D diminuendo la secrezione di somatostatina e favorendo così l’azione della
gastrina. Il 30% degli ulcerosi però non traggono vantaggio dall’eradicazione del
germe, vi sono infatti soggetti che hanno una ipersecrezione gastrica dovuta a
iperplasia delle cellule parietali. La sindrome di Zollinger-Ellison causa ipercloridria
a causa di un tumore endocrino producente gastrina (spesso inserita in una
sindrome MEN 1).
• Secrezione peptica: le cellule principali secernono pepsinogeno che viene
tramutato in pepsina dal pH <5 (pH ottimale è 1,8-3,5). Vi è un pepsinogeno I (PGA)
prodotto da fondo e corpo, e un pepsinogeno II prodotto da tutto lo stomaco e
duodeno (PGC). Questi così come la gastrina vengono riversati anche nel siero
ematico. Nei pazienti con gastrite atrofica cronica si valuta il rapporto PGA/PGC (si
controlla che non sia <1) ed i livelli di gastrina (quando si associano questi due test
si chiama Gastropanel) per valutare il rischio di evoluzione neoplastica (valuta
infatti il grado di atrofia della parte acido-secernente). VIP, secretina , CCK,
gastrina e acetilcolina stimolano la produzione di pepsinogeno, la somatostatina è
inibente.
• Secrezione di muco e bicarbonati: le cellule epiteliali di superficie secernono muco
(acqua 95% e glicoproteine 5%) che intrappola i bicarbonati e forma una barriera
di protezione a pH neutro. Anche i bicarbonati sono prodotti dalle cellule epiteliali
di superficie e come il muco sono stimolati dalle prostaglandine. La barriera
mucosa gastrica è pertanto costituita da questo strato di muco, cellule gastriche
in rinnovamento costante, giunzioni strette che si oppongono alla retrodiffusione
di H+, flusso ematico mucosale che assicura ossigeno e rimuove la piccola quantità
di H+ che può sfuggire al blocco delle giunzioni. Le prostaglandine hanno un ruolo
fondamentale nel mantenere ben funzionante la barriera e infatti i farmaci anti-
infiammatori hanno un effetto deleterio su di essa.
• Secrezione di leptina: le cellule principali secernono anche leptina (25% della
totale) che ha la funzione di stimolare il senso di sazietà a livello dell’ipotalamo
infatti è regolata dall’assunzione di cibo eda gastrina e peptidi enterici.
• Secrezione di grelina: il fondo dello stomaco produce anche grelina in seguito a
digiuno (tramite le cellule con granuli P/D1), la quale stimola la produzione di GH
ed ha proprietà oressizzanti oltre a controllar, sono cellule endocrine) e secrezione
acida e svuotamento gastrico.
Gli amminoacidi stimolano la secrezione acida per un’azione diretta sulle cellule
parietali e sulle cellule G. i grassi invece inibiscono la secrezione acida tramite il
rilascio intestinale della CCK che, a sua volta, inibisce la gastrina e stimola la
somatostatina.

2. Funzione motoria: la parte prossimale dello stomaco ha funzione di serbatoio, quella


distale è propulsiva. La muscolatura dello stomaco è costituita da uno strato interno
circolare con uno strato longitudinale intermedio e uno esterno obliquo. Ha
un’innervazione complessa estrinseca (plesso celiaco) e intrinseca grazie ai plessi
mioenterico di Auerbach e sottomucoso di Meissner. L’attività elettrica è comandata da
una zona pacemaker costituita da cellule di Cajal che formano giunzioni con cellule
muscolari lisce (tra terzo superiore e terzo medio della grande curvatura) che permette la
generazione indipendentemente dai pasti di onde gastriche lente (3 cicli al minuto). Non
sempre le onde lente raggiungono la soglia per poter causare una contrazione,
permettono però un’eccitazione tonica e onde che in fase postprandiale mescolano e
triturano il cibo. Durante il digiuno vi è un CMMI, complesso motorio migrante
interdigestivo, che ha durata tra 1 e 2 ore e presenta tre fasi:
• I: silenzio motorio;
• II: attività contrattile intermittente e irregolare;
• III: breve periodo di contrazioni propulsive che coincide con aumento
concentrazione plasmatica di motilina. Questo serve da housekeeper, spazzino dei
resti alimentari.
L’attività motoria postprandiale serve invece ad accogliere e immagazzinare il cibo,
mescolarlo con le secrezioni, triturarlo, promuoverne il graduale passaggio nel duodeno.
Al momento della deglutizione lo stomaco, inibito da afferenze vagali si distende
(rilasciamento ricettivo). Poi segue una fase di variazioni del tono (accomodamento
ricettivo). Ciò permette l’entrata di altro cibo e di spingere il resto nell’antro. Le onde
antrali peristaltiche lo spingono verso il piloro ora aperto che fa passare liquidi e parti
solide <2mm. Quando l’onda peristaltica si avvicina al piloro questo si chiude provocando
una zona di altissima pressione che dà retropulsione e costituisce l’effetto triturante. La
velocità di svuotamento gastrico è condizionata dalla natura del pasto, dal pH, dai
contenuti nutritivi (grassi lenti). La scintigrafia studia il tempo di svuotamento, con pasto
solido marcato con isotopi radioattivi; più recentemente si è affermato il test del respiro
con isotopo non radioattivo di carbonio in pasto solido che dopo l’assorbimento
dell’epitelio intestinale viene trasportato fegato e il carbonio liberato viene analizzato nel
respiro. Anche la manometria dà informazioni.
Patologie della motilità: Vi sono disturbi della motilità secondari e primari. La gastroparesi
idiopatica (primaria) è associata a pienezza, nausea variabile fino a vomito; è dovuta ad un
ritardo dello svuotamento associato ad una diminuzione dell’attività contrattile antrale.
La gastroparesi diabetica si manifesta con sintomi dispeptici e ha eziologia varia tra cui la
neuropatia autonomica del vago, iperglicemia e iperinsulinemia, microangiopatia, che
portano ritardo di svuotamento aumentando la compliance gastrica. Ricordiamo che nei
pz diabetici, soprattutto ai primi stadi, possiamo ritrovare accelerato svuotamento
gastrico. La dispepsia funzionale può dare sazietà precoce o ripienezza, è spesso associata
svuotamento alterato.
3. Funzione antibatterica: il pH inferiore a 4 ha proprietà battericide. Ciò non vale per
H.pylori che stimola la produzione di TNF alpha e interleuchina 1b che sono antisecretivi,
e produce ureasi → tutto ciò alza il pH e annulla la capacità battericida dell'HCl. I farmaci
antisecretivi possono pertanto favorire infezioni anche se c’è poca evidenza a riguardo.

Gastriti (cap.21)

Definizione: documentazione istologica di cellule infiammatorie nella mucosa gastrica; uno dei
principali agenti eziologici è H.pylori.
La sintomatologia in genere associata alla gastrite è detta sindrome dispeptica:
– fastidio peso o dolore epigastrico, eruttazione, gonfiore, nausea e disturbi digestivi non
specifici.
Sono sintomi aspecifici dovuti all’infiammazione gastrica, ma anche a patologie esofagee e/o
duodenali e a patologia extragastrica (calcolosi biliare). La gastrite cronica da H.pylori è associata
ad anemia nei casi in cui coinvolge la mucosa acido-secernente ossia corpo e fondo, in questi casi
i soggetti non lamentano dispepsia.

Nella diagnosi serve un consulto anatomo-patologico perché l’integrazione tra endoscopia e


microscopia serve a: caratterizzare l’eziologia, monitorare la terapia, definire la natura
(neoplastica o non neoplastica) di lesioni focali (polipi, ulcere, stenosi) e graduare il rischio
neoplastico. Il campione bioptico deve essere preso con attenzione, deve comprendere la
muscularis mucosae e deve essere rappresentativo di tutte le regioni anatomiche funzionali
della mucosa gastrica; lesioni focali meritano campionamento bioptico aggiuntivo.
Bisogna eseguire l’endoscopia con calma anche se è fastidiosa per il paziente e accompagnare il
set bioptico con: indicazione della sede di prelievo dei campioni, l’indicazione clinica dell’esame,
patologie sincrone gastroenteriche e terapie in atto, reperto endoscopico.

Anatomia patologica: alterazioni infiammatorie gastriche che comprendono (puzzle gastritico):


• Cellule infiammatorie: l’infiltrato infiammatorio è costituito da linfociti, plasmacellule,
monociti e granulociti disperse nella lamina propria (nello stroma interghiandolare). A
volte i linfociti si infiltrano tra gli epiteli ghiandolari, quando tale reperto è diffuso si ha
gastrite linfocitaria. La presenza di follicoli linfatici con centro germinativo è frequente e
associata a gastritit da H.pylori → il follicolo dilata lo spazio tra le ghiandole e in alcuni
casi è difficile definire l'atrofia mucosa. Se sono presenti neutrofili la gastrite è attiva.
• Fibrosi della stroma interghiandolare (lamina propria): consegue a infiammazione o
lesioni focali ulcero-necrotiche. Spesso associata ad atrofia mucosa.
• Alterazioni iperplastiche/rigenerative degli epiteli ghiandolari: nuclei più grandi e
ipercromici che possono mimare alterazioni neoplastiche.
• Iperplasia delle cellule endocrine: le cellule endocrine si riconoscono con
immunoistochimiche, possono essere iperplastiche (spesso per deficit dei prodotti di
secrezione) con iperplasia: diffusa (lineare), focale (micronodulare), nodulare
(agglomerati di cellule dispersi nel contesto della tonaca propria – microcarcinoidi).
• Atrofia mucosa: perdita di strutture ghiandolari appropriate. Due tipi: con sostituzione
delle ghiandole da parte di tessuto connettivo (fibrosi), con sostituzione con ghiandole
metaplasiche con funzioni perse (quindi dimuita produzione di acido o di pepsinogeni).
• Metaplasia intestinale: le ghiandole antrali o ossintiche assumono il fenotipo di
ghiandole intestinali (epiteli caliciformi mucipari simili a quelli intestinali). In base alle
attitudini mucosecretive delle ghiandole si distingue una metaplasia tipo piccolo intestino
(sialomucine a bassa acidità), e una metaplasia a tipo grosso intestino (sulfomucine ad
alto grado di acidità). Il rischio neoplastico cresce con il crescere dell’acidità. Più estesa è
l’intestinalizzazione e più c’è rischio.
• Neoplasia non invasiva (displasia): cellule atipiche all’interno della membrana basale
delle ghiandole che si oppone all’invasività; è defintà perciò neoplasia non invasiva (NiN).
Essa può essere di basso e alto grado; il basso grado può evolvere ad alto grado, ma non
richiede terapia chirurgica e si fa al massimo resezione mucosa endoscopica. Di alto grado
evolve praticamente sempre a early gastric cancer. Se NiN è presente c'è alto richio di
sviluppare adenocarcinoma.

Classificazione gastriti in acute e croniche

Gastrite acuta
 Gastrite acuta da FANS. È la causa maggiore di gastrite acuta. I FANS riducono la sintesi di
prostaglandine e la secrezione di muco e bicarbonati, aumentando inoltre la retrodiffusione
di ioni H+ a livello della lamina propria. Il danno si ha per l’inibizione della COX-1. Gli anti
COX2 sono anche usati nella chemio-prevenzione di alcuni tumori. Il rischio di gastrite acuta
da FANS varia in relazione al farmaco, all’età, alle comorbidità.
 Gastrite acuta da stress. È la gastrite dei pazienti ricoverati in UTI o rianimazione. Si hanno
erosioni e/o ulcere multiple del corpo gastrico e dell’antro. Il meccanismo patogenetico
prevede un’ischemia mucosa dovuta a stimolazione del sistema adrenergico con liberazione
di amine vasoattive e cortisolo e conseguente vasocostrizione e riduzione di muco e
bicarbonati. Si ha una emorragia nei primi 2-3 gg che talvolta passa inosservata, ma altre
volte può essere massiva da mettere in pericolo la vita del paziente.

Gastrite cronica

Gastrite cronica da H.Pylori (tipo B)


Processo infiammatorio cronico della mucosa innescato da H.Pylori nel 95% dei casi, che si
localizza nell’antro, ma che nel tempo può progredire ed interessare corpo e fondo (pan
gastrite). L’H.Pylori richiama localmente neutrofili e linfociti che rilasciano citochine che
influenzano il pattern secretivo gastrico. Il processo infiammatorio, se persiste, può indurre la
perdita delle strutture ghiandolari (gastrite cronica atrofica, che è da considerare come una vera
e propria lesione pre-cancerosa).
Fasi dell’infezione da H. Pylori.
1) fase acuta. Dura giorni-settimane. Si liberano mediatori quali IL-1beta e TNFalfa, con riduzione
della secrezione di HCl e aumento del pH. Questa è una condizione in cui si ha quasi un blocco
della funzione gastrica. Si ha tutto questo per facilitare all’infezione batterica di colonizzare
tutto lo stomaco.
2) fase intermedia. Dura mesi o anni. Il primum movens è l’inibizione della somatostatina da
parte dell’ H. Pylori, con conseguente aumento di gastrina e PG1 (pepsinogeno 1) che
comportano ad aumento della secrezione di HCl e riduzione del pH.
3) fase avanzata (gastrite atrofica). C’è sempre riduzione della secrezione di somatostatina, ma la
produzione di HCl diminuisce molto a causa dell’atrofia, con conseguente aumento del pH.

N.B. H. Pylori causa ulcera duodenale perché la produzione di HCl nella fase 2) causa danno anche al
duodeno, dove si verifica metaplasia gastrica. Il duodeno però non ha il sistema di protezione da
parte di muco/bicarbonati.
Con una terapia eradicante per H.Pylori tutto torna come prima (restituito ad integrum). In fasi
avanzate si può non avere più il recupero delle funzioni cellulari.

Gastrite cronica autoimmune (gastrite atrofica del corpo di tipo A).


Ereditaria, AD, prevale nel nord-europa, rapporto F/M = 3:1, rappresenta l’1-3% delle gastriti
croniche atrofiche. Il laboratorio mostra la presenza di Ab anti cellule parietali e Ab anti fattore
intrinseco di Castle. Si ha perdita delle cellule parietali con progressiva ipocloridria, e blocco del
F.I. di Castle, con malassorbimento di B12, anemia macrocitica/perniciosa e turbe neurologiche.
Sono presenti altri disordini immunitari come la tiroidite di hashimoto e la vitiligine. Il rischio di
cancro gastrico e 3-18 volte superiore rispetto alla popolazione generale (dopo 10-15 anni di
malattia). Macroscopicamente si vede una mucosa pallida, assottigliata con visibilità della rete
vasale sottomucosa. Microscopicamente si vedono cellule parietali diradate con assenza di
cellule infiammatorie. Anche H. Pylori può essere responsabile dello sviluppo di una gastrite
cronica autoimmune. In un primo momento può portare all’atttivazione di infiammazione,
perdita di immunotolleranza e produzione di specifiche cellule T che producono auto-anticorpi
che reagiscono con la H+/K+ ATPasi. Inoltre, gli anticorpi contro H.Pylori possono cross-reagire
contro la H+/K+ ATPasi delle cellule parietali (mimetismo molecolare). Nello screening di pazienti
con gastrite cronica autoimmune quindi è importante la ricerca del batterio. Ma può non trovarsi
a livello gastrico per l’atrofia, ma lo si evidenzia a livello sistemico.

Gastrite cronica linfocitica


Infiltrato di linfociti CD8+. Si trova associata soprattutto nei pazienti celiaci (1/3). Sia la celiachia
che H.Pylori possono associarsi a linfomi non-hodgkin extranodulari con sede preferenziale a
livello gastrico

Gastrite cronica eosinofila: Infiltrazione eosinofila a livello microscopico. Si può avere eosinofilia
anche a livello sistemico. Colpisce spesso soggetti giovani con diatesi allergica
Gastriti croniche ipertrofiche: Nello stomaco si trovano delle pliche molto grandi che non si
appiattiscono, cerebriformi. Non sono condizioni frequenti. Si ha muco in superficie che non si
riesce ad eliminare. Si può avere iperplasia delle cellule foveolari che producono muco (S.
Menetrier), iperplasia delle cellule parietali (S. di Zollinger-Ellison) o infine, una forma mista. La S.
di Menetrier ha una caratteristica: il colletto ghiandolare si espande notevolmente, fenomeno
non compensato da un processo di morte cellulare o esfoliazione. Si ha una protido-dispersione
(muco contiene proteine) e porta quindi ad edemi periferici. Ha un decorso ingravescente che
può associarsi alla sovrapposizione di un processo tumorale.

Gastrite cronica granulomatosa: Presenza di granulomi epiteliali, espressione di un’esagerata


risposta difensiva del sistema reticolo-endoteliale. Può essere primitiva o secondaria a patologie
infettive (TBC) e non infettive (sarcoidosi, M. di Crohn).

Classificazione gastriti per eziologia

Gastriti da agenti trasmissibili:

• Da virus: rare, più in immunodepressi, dovute a CMV e HIV. Lesioni ulcerative,


istologicamente necrotiche con inclusi (virali), la specificità istologica si verifica con
immunoistochimica.
• Da batteri:
◦ Helicobacter pylori: spiraliforme Gram negativo con flagelli e movimento a
cavaturaccioli, produce vari agenti invasivi tra cui l’ureasi. L’infezione è più
comune in età pediatrica o in situazioni igienico-sanitarie precarie; il batterio
sopravvive in ambiente acido. La virulenza dipende dalle proteine (CagA,
proinfiammatoria) e tossine che produce; nello stomaco predilige aree a pH più
elevato (antro) Può causare:
- Gastrite non-atrofica: localizzata prevalentemente nell'antro (gastrite non
atrofica antro predominante)
- Gastrite atrofica: la gastrite si sviluppa estendendosi a macchia dalla mucosa
antrale a quella ossintica (gastrite atrofica multifocale o pangastrite atrofica).
In entrambe le forme c’è infiltrato granulocitario (gastrite attiva) e linfocitario.
L’atrofia porta un maggiore rischio di cancro e ulcera gastrica ma minore di
ulcera duodenale. A parità di durata dell'infezione non tutti i soggetti
sviluppano atrofia; essa è associata a fattori batterio-dipendenti (presenza di
isola di patogenicità = parte di DNA contenente CagA, VacA) ma anche a
situazioni socio-economiche e etniche.
◦ Altri batteri: sono piogeni (gastriti suppurative/flemmonose), tubercolosi
gastrica (secondaria a tubercolosi polmonare), micobatterium avium complex
(rara), Actynomices (lesione parietale ascessualizzante).

• Da miceti: Candida (colonizza lesioni gastriche ulcerate), histoplasmosi (immunodepressi),


criptosporidio (immunosoppressi, associata a criptosporidosi intestinale).

Gastropatie da agenti non trasmissibili:


• Da agenti chimici: in genere senza atrofia, erosioni ulcere con infiammazione di basso
grado. Spesso sono FANS, alcol, e anche reflusso di bile.

Da ischemia cronica: alterazioni del circolo portano ischemia cronica dello spomaco,
l'ipossigenazione comporta erosioni mucose associate ad emorragia.
Granulomatosa di Crohn: associata a infiammazione intestinale. Istologicamente è una gastrite
granulomatosa con aspetto endoscopico nodulare e associata a ulcere e fissurazioni mucose.

Sarcoidosi gastrica: fa parte della sarcoidosi sistemica, lo stomaco costituisce il segmento GI più
colpito, la parete è ispessita ed erosioni e ulcere con granulomi non caseosi.

Gastrite eosinofila: parte della gastroenterite eosinofila, la cui eziologia è ignota, l'infiltrazione
della parete gastrica con eosinofili si associa a eosinofilia periferica; sintomi: diarrea, vomito,
cachessia, anemia.

Categorie diagnostiche (istologiche):


1. Gastriti non associate ad atrofia mucosa: infiammazione mucosa non associata ad
alterazioni quantitative o qualitative (metaplasia) delle ghiandole gastriche. L’infiltrato
infiammatorio può essere acuto o cronico e le cause sono varie ma spesso è causata
H.pylori (in questo caso è localizzata nell'antro), in altri casi da FANS con infiltrato
infiammatorio “minimo”. Alcune forme hanno storia breve – gastriti autolimitate – altre di
molti anni – gastriti non autolimitate. L'infiammazione può causare la nascita di soluzioni
di continuo (erosioni o ulcere) del rivestiento mucoso.
2. Gastriti associate ad atrofia mucosa: sono causate dagli stessi insulti che portano gastrite
non atrofica, forse per una maggiore durata dell'insulto e suscettibilità personale. Nella
gastrite atrofica antrale il pH è normale, la gastrina diminuisce e PgI normali; in quella del
corpo il pH aumenta, gastrina aumenta e PgI diminuisce; in pangastrite pH aumenta,
gastrina e PgI diminuiscono.
◦ Gastrite atrofica multifocale: costitutita da perdita di unità ghiandolari
appropriate (sostituite da fibrosi della lamina propria e/o da ghiandole
metaplastiche) e infiammazione variabile. La atrofia esordisce nell’incisura
angularis e nella mucosa antrale per poi confluire in aree sempre più ampie e
coinvolgere anche la mucosa ossintica. Infezioni da H.pylori semplice o arricchite
da componente patogenetica immunomediata.
◦ Gastrite atrofica autoimmune: reazione contro antigeni espressi dalle cellule
parietali di corpo e fondo. Inizialmente si ha metaplasia pseudo-pilorica delle
ghiandole ossintiche poi intestinale, ciò aumenta il rischio cancro.
◦ Pangastrite atrofica: è la forma più grave di gastrite atrofica; interessa sia la
mucosa ossintica che antrale. Può essere determinata da una sola causa aggravata
o insieme di più cause.

Segni e sintomi delle gastriti


La presentazione delle gastriti è variabile.
– gastriti autolimitate: hanno breve durata e esordio acuto come quelle da agenti chimici i
cui sintomi possono essere melena e pirosi gastrica.
– gastriti non autolimitate: croniche, sono asintomatiche o paucisintomatiche. Nel 20% c'è
dispepsia che può essere ulcer-like (dolore epigastrico a digiuno che migliora con
assunzione di cibo) o motility-like dispepsia (fastidio epigastrico con ripienezza post
prandiale, sazietà precoce, sensazione di distensione epigastrica e gonfiore
addomianale). La scomparsa di H.pylori risolve solo un quarto dei casi, e comunque questi
sintomi non sono specifici di gastrite.
– gastrite da H.pylori: può portare anemia macrocitica (da carenza di B12) o microcitica (da
carenza di ferro).

Diagnosi sierologica: nella gastrite cronica non atrofica da H.pylori i livelli di pepsinogeni sono
aumentati con un innalzamento del PGII maggiore del PGI (rapporto PGI/PGII basso). Nella
gastrite atrofica del corpo diminuisce il PGI dando sempre un PGI/PGII basso. Basso PGI si associa
ad elevata gastrinemia ed è comunque indice di danno esteso.
OLGA staging system: definisce lo stadio della gastrite in base all’estensione topografica delle
lesione atrofiche nei diversi settori della mucosa gastrica (antro e corpo). Lo stadio di atrofia di
ciascuna parte va da 0 a 3 e il Grado da 0 a IV. Valuta l’intensità di infiammazione, ma anche il
rischio neoplastico.
Malattia peptica (cap.22)

Presenza di erosioni o ulcere nello stomaco o nel duodeno. Le erosioni sono lesioni piccole e
superficiali che non superano la muscularis mucosae; l’ulcera è una soluzione di continuo che
supera la muscularis mucosae estendendosi alla sottomucosa a raggiungendo a volte anche la
muscolare propria, e ha diametro superiore a 3mm. L’ulcera peptica è una patologia cronica con
cicatrizzazioni e recidive, a volte gravi complicanze come la perforazione o l'emorragia. Colpisce il
4% della popolazione ed è presente nel 10% di pz con dispepsia.

Eziologia: multifattoriale, squilibrio tra fattori aggressivi (HCL e pepsina) e protettivi (muco e
bicarbonati). H.pylori è però la causa principale dell’80% delle ulcere gastriche e del 90% di
quelle duodenali. Altra causa frequente è l'assunzione di FANS; cause infrequenti sono
mastocitosi sistemica, iperplasia cellule G, ipercalcemia, Sindrome di Zollinger-Ellison, etc.

Helicobacter Pylori: L’infezione interessa il 50% della popolazione mondiale, nelle popolazioni
sviluppate solo il 10-20%; la trasmissione è per lo più fecale-orale o oro-orale. Dopo
l’eradicazione, la reinfezione è rara. È uno spirillo Gram negativo che ha tre fattori di
colonizzazione:
– l’ureasi: enzima che trasforma l’urea presente nel lume gastrico in ammoniaca e
bicarbonati che abbassano l’acidità gastrica.
– Flagelli: che lo rendono mobile,
– adesine: presenti sulla superficie del batterio per l’adesione all’epitelio gastrico.
Si localizza sull’epitelio senza invadere la lamina propria ed esercita il suo effetto patogeno con
due meccanismi:
– libera enzimi e tossine: alterno lo strato di muco e danneggiano l’epitelio rendendo la
mucosa più vulnerabile al danno acido-peptico; le tossine sono VacA che induce la
vacuolizzazione e CagA che induce la produzione di IL 8, una citochina infiammatoria con
azione chemiotattica e attivazione di neutrofili.
– Scatena una risposta infiammatoria locale: produce molte sostanze antigeniche come
ureasi e lipopolisaccaridi che attivano linfociti T e macrofagi; inoltre induce una
produzione anticorpale locale (IgA) e sistemica (IgM e IgG) il cui ruolo è sconosciuto.
L’infezione da H.pylori causa quasi sempre una gastrite cronica che decorre asintomatica e solo
nel 10% dei casi causa un’ulcera peptica. Vi sono però ceppi più virulenti (VacA CagA +) e
soggetti geneticamente predisposti per cui queste percentuali possono cambiare.

Eziopatogenesi della malattia peptica H.Pylori correlata


– ulcera duodenale: si sviluppa su di una gastrite antrale senza atrofia delle ghiandole
ossintiche, questo avviene perché H.pylori comporta la distruzione delle cellule D
secernenti somatostatina il che causa ipergastrinemia con conseguente ipercloridria. Si
formano aree di metaplasia gastrica nel duodeno, dove H.pylori prolifera causando
duodenite e ulcera duodenale.
– ulcera gastrica: si associa invece ad una gastrite cronica atrofica, diffusa o solo del corpo,
con distruzione delle ghiandole ossintiche. C’è una minore resistenza all’acido e pertanto
ulcera gastrica. Un’altra causa di ulcera peptica sono i FANS e l’aspirina, che agiscono con
un’azione topica ed una sistemica causando il 15% delle ulcere gastriche e il 5% di quelle
duodenali.
Eziopatogenesi della malattia peptica FANS correlata
L'assunzione cronica di FANS è un'altra frequente causa di malattia peptica. Fattori di rischio di
sviluppo di malattia peptica in soggetti che usano FANS sono: anamnesi di ulcera peptica o
sanguinamento, età >65anni, alte dosi di FANS, uso concomitante di aspirina, steroidi, infezione
da H.Pylori. I FANS danneggiano la mucosa con un meccanismo topico e uno sistemico. L’azione
lesiva topica è dovuta al legame del farmaco con i fosfolipidi del muco, che li rende più
permeabili favorendo la retrodiffusione degli H+. L’azione sistemica è dovuta all’inibizione della
COX che sintetizza le prostaglandine che conservano la barriera mucosa gastrica. Gli inibitori
selettivi della COX 2 non causano ulcera peptica, ma sono controindicati in pz con patologie
cardiovascolari perché pro-trombotici.

Clinica della malattia peptica: Nel 30% dei casi è asintomatica e si può manifestare con una
complicanza come l'emorragia, mentre nel 50% dà dolore epigastrico → se duodenale il dolore
epigastrico è urente, insorge a digiuno 2-3ore dopo il pasto e si attenua con cibo, se gastrica il
dolore è sordo, insorge subito dopo il pasto e può essere esacerbato dal pasto. Possono anche
esserci sintomi dispeptici come ripienezza, nausea, vomito, etc. La sintomatologia è episodica e
intermittente, con pause e recidive, spesso stagionale (prevalente in primavera e autunno). L’1-
2% di pz ogni anno sviluppa una complicanza:
– emorragia: la più frequente, può dare shock ipovolemico e morte;
– perforazione: dolore addominale violentissimo e improvviso;
– penetrazione: se nel pancreas dà dolore posteriore;
– ostruzione: comporta nausea e vomito post-prandiale ed è dovuta ad una stenosi spesso
fibrotica del piloro.
Diagnosi:
– esame radiologico con pasto baritato è sensibile all’80%,
– l’endoscopia è l'esame di prima scelta ed è sensibile al 95% e permette di valutare il
sanguinamento in atto o recente; fare biopsie per distinguere ulcera maligna e benigna
oltre che una peptica da una dovuta a malattie sistemiche.
– test per verificare la presenza di H.pylori sono vari, la loro sensibilità (tranne che per la
sierologia) può essere ridotta dall’uso di PPI e soprattutto di antibiotici.
Test invasivi:
– test rapido dell’ureasi: viraggio in rosso sul campione bioptico.
– Esame istologico: su biopsie multiple.
– Coltura: poco usata per la diagnosi, ma serve a fare l’antibiogramma.
Non invasivi: 13C-UBT, analisi di CO2 marcata nel respiro con spettrofotometro, dopo
somministrazione di urea marcata. Test fecali immunoenzimatici. Test sierologici con
ELISA su IgG contro H.pylori che però non distingue patologia da precedente esposizione.

Terapia: Prima si davano inibitori di


pompa protonica che però davano l’80%
di recidive. In seguito all'identificazione
di H.pylori si usa una terapia di
eradicazione. Se il ceppo è resistente si
fa la quadruplice terapia con tetraciclina
e bismuto (sempre con PPI). PPI e
misoprostolo servono in caso di ulcere
da FANS.

Da appunti: Il paziente dispeptico alla prima visita dal


medico di allarme, se ha < 45 e non ha sintomi di allarme
(dimagrimento, anemia, vomito alimentare)  test
fecale e breath test. Se positivo faccio terapia
eradicante, se negativo faccio una terapia sintomatica.
Se i sintomi persistono si manda dallo specialista per
EGD scopia. E il paziente ha > 45 anni o <45 ma ha
sintomi di allarme, il paziente deve fare EGD scopia dallo
specialista. Questa strategia si chiama test & treat.
Permette di evitare inutili traumi al paziente e consente
di risparmiare molto.
Neoplasie dello stomaco (cap.23)

Definizione: i tumori dello stomaco sono di origine ghiandolare o connettivale, benigni o maligni
(più frequentemente), il 90% dei casi è rappresentato dall'adenocarcinoma gastrico, tumore
epiteliale maligno. L'adenocarcinoma può essere differenziato in due tipi:
– intestinale o invasivo: incidenza cambia a seconda della popolazione
– diffuso o infiltrativo: incidenza più o meno uguale nelle varie popolazioni
Nelle aree ad alta incidenza si usa l’endoscopia come metodo di screening di massa con ricerca di
early gastric cancer, cioè di lesioni iniziali e questo può incidere molto sulla mortalità.
L'incidenza è globalmente 10-12 casi/100000, in Giappone anche 45-50 casi per 100000 abitanti
(dati 5 volte superiori). Il cancro gastrico nel 95% dei casi è sporadico, le forme ereditarie sono
rare.
Fattori di rischio
– Genetico/Ambientali
– Storia familiare (parenti 1° RR 2-3)
– Gruppo sanguigno A (incidenza 10-20%)
– Translocazione tpr dal cromosoma 1 al 7)
– Dieta: amine eterocicliche, amine policlichice, idrocarboni, nitrocoposti possono creare
ROS; una dieta piena di antiossidanti può diminuire il rischio di carcinoma gastrico.
– Sale, Nitriti, Zuccheri: aumentano il rischio
– Frutta e Verdura: diminuiscono il rischio
– Fumo/alcool: Età inizio, durata, entità
Probabilmente lo sviluppo dell'atrofia (vd. Dopo paragrafo su H.Pylori), dieta e H.Pylori
convergono ad aumentare la produzione di nitriti, quindi aumentano i ROS e quindi il danno.

H.pylori: aumenta di 3-5 volte il rischio di sviluppare cancro. L'osservazione di carcinomi gastrici si
osserva in quadri di metaplasia intestinale su gastrite atrofica multifocale, provocata appunto
dal batterio. La progressione a cancro non è scontata (<1%) e comunque ad eziologia
multifattoriale e evoluzione multifasica.

Infezione di H.pylori → gastrite cronica superficiale 100% → gastrite cronica atrofica 50%
(ipo/acloridia gastrica che concorrono a potenziare gli effetti dei fattori dietetici) → metaplasia
intestinale 40% → displasia 8% → adenocarcinoma <1%

La progressione è lenta (tra 10-20 anni) e dipende da fattori patogenetici del batterio e fattori
predisponenti del soggetto (polimorfismo gene IL-1 e TNFa).

Fattori genetici: più frequente in soggetti di gruppo A o con specifico aplotipo HLA; mutazioni
del gene E-caderina.

Patogenesi
Le modificazioni progressive della mucosa portano lentamente al cancro.

Condizioni precancerose: situazioni cliniche che frequentemente si associano a neoplasia


gastrica, sono
– Ulcera gastrica: rischio molto limitato, difficile però la diagnosi differenziale tra ulcera
benigna e maligna (carcinoma ulcerato), servono diverse biopsie, anche ripetute nel
tempo; inoltre bisogna fare attenzione all'associazione tra ulcera e gastrite atrofica
multifocale.
– Stomaco resecato: forse a causa dell'azione irritativa cronica del reflusso biliare che si
instaura post gastroresezione, 6-15% di associazione a cancro gastrico.
– Gastropatia ipertrofica di Menetrier: rara, è una gastropatia ipertrofica nel 10%
associata ad adenocarcinoma.
– Anemia perniciosa/gastrite autoimmune: l'anemia perniciosa, sequela di una gastrite
cronica atrofica autoimmune è rappresentata da distruzione delle cellule parietali dotate
di pompa H+/K+. Dubbio se ci sia rischio per adenocarcinoma, forse è associata a
carcinoide gastrico.

Lesioni precancerose: modificazioni istologiche su cui si sviluppa il cancro gastrico, sono:


– Gastrite cronica atrofica: ne esistono diversi tipi, la classificatione di Correa riconosce:
– tipo fundico: in genere autoimmune, associata spesso ad anemia perniciosa, con
ipo-anacidità gastrica
– tipo multifocale: in genere da H.pylori, interessa antro e corpo,
In essenza di altri dati, il riscontro di gastrite atrofica autoimmune non richiede follow-up
di routine.
– Metaplasia intestinale: Possiamo distinguere tre tipi di metaplasia:
– tipo I: completa, small intestine like
– tipo II: incompleta, globet cell like
– tipo III: incompleta, colon like; presenza di cellule caliciformi mucipare secernenti
solfomucine, è più associata a cancro gastrico di tipo intestinale e può costituire
un'indicazione a un follow-up con endoscopie periodiche
SPEM: spasmolitic polypeptide expressing metaplasia: glands with antral morphology
present in the corpus expressing Tree foil peptide. Questo tipo di metaplasia si associa
frequentemente al carcinoma gastrico.
– Displasia epiteliale: vera e propria preneoplasia, caratterizzata da dismorfie nucleari,
alterazioni del rapporto nucleo/citoplasma e anomalie della conformazione del tessuto
ghiandolare gastrico. Richiede attento monitoraggio con endoscopia e biopsia. Se di alto
grado deve essere rimossa.
– Polipi adenomatosi: preneoplastici se >2cm, sorveglianza endoscopica e resezione.

Anatomia patologica: due tipi di adenocarcinoma gastrico (classificazione di Lauren and Ming):
– intestinale o espansivo (prognosi migliore), ben differenziato con strutture ghiandolari
che mantengono polarità e aggregazione; più frequente negli anziani
– diffuso o infiltrativo (peggiore): scarsamente differenziato, caratterizzato da cellule non
coese e infiltranti; più frequente nei giovani e legato ad aspetti ereditari.
Stadiazione TNM
Early gastric cancer: è un tumore solo della mucosa o mucosa e sottomucosa con prognosi buona
(80-90% a 5 anni), indipendentemente dalla presenza di interessamento linfonodale. In giappone
è più spesso individuato che da noi (10-20%).

Biologia molecolare: In genere i tumori hanno instabilità dei microsatelliti (MSI) e mutazioni di
p53, APC, c-met, K-sam, erb2 o oncosoppressori simili. Anche E-caderina.

Clinica:
– Anoressia, dimagrimento e dolore addominale nel 95% di casi
– Anemia: (ematemesi o melena 2-3%)
– Vomito: tipo alimentare, 2-3 ore dopo il pasto
– Disfagia: sede cardiale, ingravescente per solidi e liquidi
– Dolore: segno tardivo, non risponde alla terapia PPI, interessamento fibre nervose
– Masse palpabili addominali: segno tardivo
– Epatomegalia: metastasi epatiche
– Segno di Trosier (o Virchow): linfonodo soprascapolare Sx ingrossato
– Ascite: metastasi peritoneali → ovaio Krukenberg
– Dispnea: metastasi polmonari o pleuriche
– Nodulo in zona periombelicale (nodulo di Mary-Joseph).
– nella donna metastasi all’ovaio danno luogo al tumore di Krukenberg, che si manifesta
con masse in sede ovarica
La neoplasia non trattata si estende sempre più nello stomaco, fino alla sierosa, poi fegato,
peritoeno, linfonodi loco-regionali. La sopravvivenza per pazienti non trattati è meno di un anno.

Diagnosi:
– Laboratorio: normali esami all’inizio, possiamo ritrovare anemizzazione per
sangiunamento occulto. Nelle forme avanzate è presente anemia microcitica ipocromica
con iposideremia, aumento VES a volte oLDH. Se ci sono metastasi epatiche abbiamo
incremento dei markers epatici. Markers di neoplasia sono il CEA, CA 19-9, TAG 72 ma non
sono impiegati di routine.
– Endoscopia che con biopsie multiple è diagnostica, si fa endoscopia se siriscontrano
sintomi da prime vie digerenti non transitori in pz >50 anni e/o precedenti condizioni o
lesioni precancerose. La sensibilità è superiore al 90% se si eseguono 8-10 biopsie.
– Radiologia

Stadiazione: per stabilire l'estensione della malattia.


– Ecografia visualizza metastasi epatiche o ai linfonodi,
– TC spirale: è la tecnica di riferimento nella fase preoperatoria, nella definizione della
presenza di interessamento linfonodale a livello delle catene gastriche, del tripode
celiaco e dell'ilo epatico.
– Ecoendoscopia: può controllare la profondità della lesione.
– PET e TAC per metastasi a distanza

Terapia:
– Chirurgia: gastrectomia totale o gastroresezione con ampia linfadenectomia, resezione di
grande e piccolo omento e di organi aderenti al tumore. Si pratica in soggetti avanzati, di
fatto è palliativa >60%. Per early dà sopravvivenza intorno al 90%, ma molto inferiore se
lo stadio è più avanzato, (40% senza coinvolgimento dei linfonodi, 20% se c’è
coivolgimento linfonodi). In casi selezionati accuratamente di early gastic si può fare
anche solo una mucosectomia.
– Palliativa: 50% si presentano come incurabili. Si applica quando non si può fare una
terapia radicale chirurgica; si fa un'anastomosi gastroddigiunale per garantire comunque
il transito. Più raramente si sceglie una stomia cutanea a valle della stenosi per garantire
svuotamento gastrico e nutrizione. La metastasi a distanza è indicativa per terapia non
radicale.
– Chemioterapia, radioterapia e combinazioni: come molti tumori GI risponde male alla
chemio, con la radio però si può fare terapia adiuvante (postoperatoria) o neoadiuvante
(preoperatoria) anche in combinazione con una chemio.

Prognosi: dipende da età (troppo giovane o anziano), tipo istologico, stadiazione TNM, tipo di
trattamento.

Follow-up: monitoraggio epatico con ecografie ogni 6 mesi, rx torace. Anche endoscopie del
moncone in caso di gastroresezione. Una sola se gastrectomia totale.

Prevenzione:
– Primaria: abolizione cibi conservati con nitriti, meno cibi affumicati o troppo salati. Diete
con vitamine, meno fumo e alcol. Eradicazione H.pylori.
– Secondaria: in caso di polipi, ulcera gastrica, gastroresezione, gastrite cronica atrofica,
servono endoscopie. Per displasia di basso grado ogni 6 mesi, alto grado già resezione
come EGC.

Altri tumori dello stomaco

Linfoma gastrico: 5%, detto MALToma. Più maschi età avanzata. Sintomi simili ad
adenocarcinoma, diagnosi endoscopica con biopsie multiple. L’aspetto della lesione è vario, va
da alterazioni minime a polipi, ulcere e infiltrazioni. La maggioranza sono linfomi della zona
marginale a cellule B (quindi linfomi non Hodgkin). La terapia è chirurgia o anche chemio e radio
mostrano una buona risposta; in quello a basso grado di malignità l’eliminazione di H-pylori
porta spesso a regressione.

Carcinoide gastrico: proliferazione cellule ECL dello stomaco. Spesso dovuto a gastrite
atrofica(tipo I). Anche associato a sindrome di Zollinger-Ellison (tipo II) o sporadici (tipo III). La
proliferazione rimane a lungo benigna, ma può assumere carattere di malignità con metastasi a
distanza (tipo III) e sindrome da carcinoide. Tx: Gastrectomia o se possibile rimozione
endoscopica.

Polipi: sono abbastanza rari e classificati in


– iperplastici: cellule mucipare differenziate, ghiandole piloriche, di solito non
progrediscono a neoplasia
– adenomatosi: più rari con potenziale trasformazione maligna
– amartomatosi: ancora più rari, non trasformano di solito in neoplasia. Sono cellule ben
differenziate con predominante componente stromale.
In genere riscontro casuale, se >2cm rischio cancro aumentato.

Tumori stromali: leiomiomo e lipomi sono I benigni più comuni. In genere asintomatici o
comunque con sintomi aspecifici. In genere distinzione tra benigni e maligni (leiomiosarcoma)
avviene direttamente sul tavolo operatorio o in fase molto avanzata (poca sopravvivenza). GIST
sono tumori stromali del GI, con sintomi occlusivi e sanguinamento. Tx: Chirurgia.

Note ulteriori da appunti Nardone


Le alterazioni genetiche → mutazioni del Dna, sono irreversibili
Alterazioni epigenetiche → modificazioni degli istoni, metilazione DNA, sono reversibili.
Il cancro è dato da alterazioni epigenetiche nella maggior parte dei casi. Ma ancora non abbiamo
identificato marcatori che possono servirci per la terapia, sappiamo però che la cellula cancerosa è
ipometilata rispetto alla normale.

Cosa c'è di nuovo adesso riguardo il tumore?


Teoria Hierachical → solo una cellula si trasforma, questa cellula si chiama cancer steam cell. Questo è utile
per la terapia, posso fare farmaci diretti contro quella cellula e basta. Per quanto riguarda il cancro allo
stomaco ci sono pochi dati perché è molto difficile riprodurre sperimentalmente l'ambiente gastrico.
Teoria del carcinoma gastrico: trasformazione avviene ad opera di cellule staminali presenti nel tessuto,
un'altra teoria invece afferma che sono le cellule staminali del midollo che si trasformano.
H. Pylori creando infezione e facendo produrre citochine, e le cellule staminali proliferano per riparare il
danno, quando il danno è cronico, le steam cells gastriche sono insufficienti e quindi c'è atrofia. Allora si
richiamano le steam cells del midollo, che vengono a proliferare ma causano metaplasia perché non hannp
più i segnali gastrici di differenziazione (a causa dell'atrofia).

Fisiopatologia pancreatica (cap.24)

Il pancreas è una ghiandola esocrina tubulo-acinosa che ha una componente endocrina (isole di
Langerhans, maggiormente concentrate nella coda del pancreas anche se distribuite in tutta la
ghiandola). Il sistema duttale del pancreas è costituito dal dotto di Wirsung che raccoglie coda,
corpo e parte centrale e inferiore della testa e sbocca nella papilla maior (di Vater) e da un dotto
più breve di Santorini che raccoglie la parte superiore della testa e sbocca nella papilla minor.
Nella vita embrionale il Santorini è più importante e resta dominante nel pancreas divisum (con
Wirsung non collegato e che resta embrionale), con maggiore rischio di pancreatite perché il
Santorini è più piccolo e lo scarico di secrezione pancreatica è più difficoltoso. Dietro la testa del
pancreas passa il coledoco che sbocca insieme o staccato dal Wirsung, nella papilla maior,
regolati insieme dallo sfintere di Oddi.

Fisiologia della secrezione pancreatica


La parte esocrina si avvale di una struttura ghiandolare tubulo acinosa con acini che si
organizzano in lobuli e scaricano prima nei dotti intralobulari e poi confluiscono nei dotti
principali. La secrezione ammonta a 1500 ml in 24h, costituita da enzimi (cellule acinose), acqua
bicarbonato (cellule duttali); ha pH alcalino (7-8.3) e un’alta concentrazione di bicarbonato che
servono ad attivare gli enzimi i quali sono secreti come zimogeni e pertanto proenzimi. Essi sono:
– Proteasi: tripsina, chemotripsina, elastasi, carbossipeptidasi, etc. L’attivazione avviene
solo nel duodeno (pro tripsina) ad opera dell’endopeptidasi, poi la tripsina attiva gli altri
enzimi. Serve a digerire le proteine e inibisce la secrezione di CCK e forse anche secretina.
– Lipasi: secreta come colipasi inattiva, agisce sui lipidi se sono in fase di micelle grazie alla
bile, è attiva a pH alcalino e si intattiva a pH=4. La fosfolipasi A è un'altra lipasi attivata
nel duodeno. Un deficit porta steatorrea (così come un deficit di proteasi porta
azotorrea). NB. La lipasi gastrica è resistente anche a pH = 4.
– Amilasi: digestione carboidrati.
l secreto pancreatico è composto:
- Per il 97 % da acqua ed elettroliti
- Per il 3 % da proteine (enzimi digestivi)
Il principale soluto è il bicarbonato. E’ secreto in concentrazione 4 – 5 volte maggiore rispetto al
sangue e neutralizza l’acido proveniente dallo stomaco (8 – 18 gr/24 h).
Il succo pancreatico viene secreto (meccanismo di scambio Cl/NaHCO3) con picchi postprandiali
con un meccanismo regolato a feed-back dagli entero-ormoni (Secretina e colecistochinina-
pancreozimina)
– La secretina, secreta quando il pH duodenale < a 4.5, stimola la secrezione di NaHCO3
– La CCK-PZ stimola la secrezione degli enzimi
N.B. Nel pancreas gli enzimi non vengono attivati:
– perché sono compartimentati in membrane fosfolipidiche,
– perché sono presenti inibitori specifici (es.  1 antitripsine),
– perchè la forte coesione tra le cellule dell’epitelio impedisce la retro-diffusione degli
enzimi,
– perchè il pH intracellulare è acido ed impedisce l’attivazione della tripsina
– perché lo sfintere di Oddi impedisce la retro-diffusione di enzimi attivati

Fisiopatologia pancreatica
Nelle malattie pancreatiche sono implicati tre meccanismi:
– Attivazione enzimatica intra-pancreatica
– Ridotta produzione di succo pancreatico
– Alterato/ridotto trasporto succo pancreatico nel duodeno

Attivazione enzimatica intrapancreatica: meccanismo della pancreatite acuta. La perdita di


compartimentalizzazione degli zimogeni porta all’attivazione prematura della tripsina che attiva
a cascata gli altri enzimi con distruzione parenchima e vasi. Si ha così un’infiammazione locale,
aumento citochine e ROS, liberazione in circolo di lipasi e amilasi. Si può avere edema o anche
necrosi, forte vasodilatazione ed aumento della permeabilità e quindi forte essudato-trasudato
che può portare shock ipovolemico. Le colate infiammatorie causano pseudo cisti. Si può avere
rottura del sistema duttale con fistolizzazione, rilascio enzimi nel peritoneo (ascite pancreatica),
possibilie coinvolgimento di altri organi (MOD). L’insufficienza renale, prima dovuta
all’ipovolemia poi all’infiammazione diffusa è il primo evento. Enzimi in circolo come fosfolipasi
possono portare danni al surfactante polmonare (distress respiratorio). Alterazioni della
coagulazione. (si attiva la cascata, fino alla CID). Sì può avere SIRS a causa dell’infiammazione,
favorito anche dall’aumentata permeabilità intestinale (traslocazione batterica). La quantità di
amilasi e lipasi in circolo non è predittiva di gravità.

Insufficienza pancreatica esocrina: sembra che normalmente ci siano anche 10 volte più enzimi
del bisogno (sembra bastino 30000-50000 unità di lipasi). Pertanto è insufficienza pancreatica
vera un danno tale da portare steatorrea o addirittura azotorrea, che può anche essere dovuta
ad un ph poco alcalino oltre che a pochi enzimi. C’è una leggera, ma insufficiente compensazione
della lipasi gastrica. Si ha malnutrizione e raramente deficit vitaminici (più D). In genere questi
sono comunque sintomi tardivi di una pancreatite cronica (dopo forte distruzione e fibrosi
acinare). A volte può essere dovuta a stenosi, ma solo se totali, molto rari i deficit ereditari.
Alterazione di alcune componenti enzimatiche e metaboliche: Il CFTR permette la secrezione di
bicarbonato ed un secreto fluido, che in caso di fibrosi cistica è gravemente compromesso,
viscoso. Alterazioni del tripsinogeno cationico attivato (PRSS1) sono associate a pancreatite
cronica familiare, danno pancreatico a causa di formazione precoce di tripsina. Lo stesso vale per
mutazioni del Pancreatic Secretory Trypsin Inhibitor (PSTI-SPINK1).

Alcol e fumo aumentano il rischio di pancreatite cronica e cancro. L’alcol ha azione citotossica
sulle cellule pancreatiche, che sono in grado di metabolizzarlo. Il fumo inibisce il bicarbonato e
blocca l’inibizione del tripsinogeno e l’alfa1-antitripsina (serpina). Inoltre aumentano i ROS.
Fattori pro-infiammatori comportano flogosi e fibrosi. Fenomeni ostruttivi innescano, con
precipitati proteici nei dotti, che possono anche calcificare, comportano un maggiore danno e
fibrosi.

Dolore pancreatico: è piuttosto costante, 100% pancreatite acuta e 50% cancro. È epigastrico
intenso e continuo e ritiene forti analgesici. Si irradia a fascia e anche posteriormente a cintura. Il
paziente si posiziona antiflesso con addome sul dorso e braccia avanti incrociate. Afferenze
nocicettive dai nervi splancnici che entrano nel plesso celiaco. Nella pancreatite acuta è dovuto
alla flogosi e citochine, nella cronica all’aumento di pressione intrapancreatica a causa di un
ostacolo. Anche fenomeni compressivi possono essere causa di dolore pancreatico. Spesso c’è
flogosi e fibrosi con rilascio di sostanze che stimolano un dolore neurogenico poco responsivo a
terapia. Si ha anche ipersensibilità dei neuroni di 2°ordine.

Pancreatiti acute (cap. 25)

Processo infiammatorio del pancreas che può essere localizzato o diffuso ai tessuti
peripancreatici, o addirittura provocare SIRS (Systemic Infimmatory Response Syndrome, c'è
compromissione a distanza di altri organi). La differenza con la pancreatite cronica presenta
qualche difficoltà, di solito si dice che nell'acuta si ha restituito ad integrum senza danni
irreversibili (con eccezioni), episodio isolato (con eccezioni), ma la reale differenza è clinica:
dolore addominale acuto, iperamilasemia e iperlipasemia, edema e necrosi radiologici (che
mancano nelle riacutizzazioni della cronica).

Anatomia patologica: Si riconoscono due entità patologiche distinte:


– Pancreatite interstiziale: edema interstiziale e flogosi acuta, piccoli focolai di
steatonecrosi del grasso peripancreatico e minima necrosi parenchimale, ma sempre
microscopica.
– Pancreatite necrotica: grave, con necrosi parenchiamale a volte diffusa a tutto l'organo, in
alcuni casi si localizzano aree emorragiche; si ritrovano granulociti e macrofagi nelle aree
di necrosi. Una necrosi diffusa può coinvolgere I vasi e determinare trombosi venosa
(l'arteriosa è poco diffusa).
L'edema interstiziale si risolve in pochi giorni, l'evoluzione della necrosi grassa dipende
dall'estensione della necrosi:
– 2-4cm: possono essere riassorbite lentamente
– >5cm: in 10 giorni si organizzano in tessuto di granulazione e in 20-30gg in pseudo-cisti

Etiopatogenesi:
– Cellule acinari del pancreas: l'evento fisiopatologico iniziale è l'attivazione intracellulare
degli enzimi pancreatici. In genere sono proenzimi, attivati da tripsina (a sua volta il taglio
di TAP da tripsinogeno lo attiva a tripsina → TAP si ritrova precocemente in urine di pz con
pancreatite acuta). Meccanismi di inibizione e controllo sono rappresentati da PRSS1 (o
SPNK1) che lega il tripsinogeno impedendone il taglio; o PAR-2 che è attivato da tripsina e
riduce il danno tissutale. Piccole quantità di trispina rilasciate si autocontrollano, quando
la concentazione è troppo elevata si ha pancreatite acuta. Inoltre il meccanismo di
autodistruzione della tripsina è calcio dipendente (il meccanismo di autodistruzione è
inattivato da alte concentazioni di Calcio) → per cui una causa possibile è l’ipercalcemia o i
sali biliari che aumentano la concentrazione intracellulare di calcio. Inoltre per evitare che
il molto calcio presente nei dotti pancreatici possa attivare la trispsina c’è una rapida
clearance (che è più lenta se c’è ostruzione, o fibrosi cistica).
– Rilascio di mediatori dell'infiammazione e sostanze vasoattive: la tripsina e altri enzimi
attivati da questa danneggiano l'endotelio dei vasi pancreatici, ne aumentano la
permeabilità, portano vasocostrizione, stasi capillare e ischemia → edema pancreatico o
pancreatite interstiziale. Il nesso tra attivazione di tripsina e alterazioni del microcircolo,
nonchè l'intreccio tra attivazione dell'infiammazione e risposta vascolare sono spiegati
dal fatto che la tripsina upregola ICAM-1 che trasporta I leucociti ai tessuti infiammati,
inoltre riduce la perfusione pancreatica forse per ostruzione del flusso ematico. Negli
stadi precoci della malattia si attiva il complemento che richiama neutorfili e macrofagi, il
rilascio di mediatori da parte delle cellule infiammatorie si pensa sia responsabile della
progressione della malattia aSIRS (10% pz con pancreatite acuta).

Epidemiologia ed eziologia
In Italia ci sono 5-6/100000 l’anno, più tra i 40-60. Dovuta soprattutto a malattie biliari (litiasi,
infezioni, anomalie congenite) (33%), alcolismo cronico (20%), mista (alcolica e biliare) (15%),
post-operatoria (10%), idiopatica (8%), CPRE, traumi, farmaci, iperparatiroidismo (7%),
ipertrigliceridemia (6%)
– Calcoli biliari: la causa più frequente (quasi 90%) dai calcoli biliari che portano reflusso di
bile (aumento calcio ed effetto detergente) e ostruzione a livello dell’Oddi (stagnazione
succo).
– Alcol: aumenta il contenuto proteico nel succo, ma agisce anche sul tono dell’Oddi
favorendo forse il reflusso biliare.
– Cause meno frequenti: ipercalcemia, farmaci (azatioprina, tiazidici, furosemide,
estrogeni), ipertrigliceridemia, chirurgia e CPRE (endoscopia biliopancreatica), infezioni.
Rare forme sono la pancreatite ereditaria e la fibrosi cistica.
N.B. Bisogna prima escludere la micro litiasi per dire che è pancreatite idiopatica (20% in Italia),
magari analizzando la bile (cristalli) o con colangio RM.

Clinica:
Da Harrison Manual: Can vary from mild abdominal pain to shock. Common symptoms: (1) steady,
boring midepigastric pain radiating to the back that is frequently increased in the supine
position; (2) nausea, vomiting. Physical exam: (1) low-grade fever, tachycardia, hypotension; (2)
erythematous skin nodules due to subcutaneous fat necrosis; (3) basilar rales, pleural effusion
(often on the left); (4) abdominal tenderness and rigidity, diminished bowel sounds, palpable
upper abdominal mass; (5) Cullen’s sign: blue discoloration in the periumbilical area due to
hemoperitoneum; (6) Turner’s sign: blue-red-purple or green-brown discoloration of the flanks
due to tissue catabolism of hemoglobin.
 Sintomi precoci:
 dolore addominale localizzato in epigastrio o irradiato agli ipocondri e posteriormente
(95%): a barra (irradiato anche ipocondri), a cintura (anche fianchi e dorso), a volte
diffuso, il dolore è trafittivo con picchi di intensit à maggiore, per attenuare il dolore il pz
assume una posizione con tronco flesso e ginocchia rialzate.
 vomito (60%), ileo paralitico (50%), difesa addominale (40%), febbre (60%), ittero o sub-
ittero (10-15%), massa epigastrica palpabile (10%), shock ed ipotensione (30%),
versamento pleurico(20%), (insufficienza cardiaca e renale sono complicanze intorno al
10%).
 Sintomi tardivi (48-72 ore): Ascite, versamento pleurico (>sx).
 Complicanze sistemiche: cuore, polmone, rene, stomaco, CID etc.
 Complicanze locali: sono cisti (necrosi colliquativie), pseudo cisti (raccolte per pancreatiche
con pseudo parete infiammatoria), ascite peripancreatica per fistole duttale nel peritoneo o
rottura pseudocisti, ittero ostruttivo (compressione flogistica coledoco).

Diagnosi:
– EO: dolore a epigastrio e ipocondrio destro con distensione meteorica epigastrica può
esserci grave dolore diffuso a tutto l’addome con contrattura muscolare. A volte masse
epigastriche dolenti (pseudo cisti). Si può avere ittero franco o sclerale, febbre,
tachicardia e polipnea. Può essere presente versamento pleurico più frequentemente
all'emitorace sx.
– Indici di gravità della malattia: complicanze possono essere ipotensione e shock
(insufficienza cardiaca e ipovolemia), insufficienza respiratoria, oliguria e insufficienza
renale (meno perfusione renale e necrosi), iperglicemia, respiro di Kussmaul (acidosi),
tetania (ipocalcemia), CID con insufficienza renale, epatica e respiratoria, ematemesi e
melena (gastrite), necrosi lipidica. Per valutare la gravità si usa il sistema a punti Glasgow
che valuta glicemia, azotemia, leucocitosi, PO2, calcemia, albuminemia, AST e LDH, e il
sistema APACHE II che valuta più lo stato del paziente. La PCR è un buon indice come le IL
(6,8) e il TAP (peptide di attivazione del tripsinogeno). La TC valuta le lesioni parenchimali,
ed è il sistema più preciso.
– Laboratorio: si valuta l’isoamilasi pancreatica o la lipasi, il test è sensibile ma poco
specifico, si eleva anche per insufficiente clearence renale, ulcera perforata, coliche
biliari, infarto intestinale, patologia delle ghiandole salivari; I valori di AMS per essere
diagnostici di pancreatite acuta devono essere aumentati tre volte i normali. Per
riconoscere l’eziologia è utile valutare transaminasi, bilirubina, ALP, LDH, calcemia (di
solito è ridotta), albuminemia, ematocrito. Può esserci leucocitosi, glicemia aumentata,
trigliceridi aumentati (30%). Se la leucoticosi, l’iperamilasemia e l’aumento della PCR
persistono si deve pensare alla formazione di una pseudo-cisti, cioè una zona di necrosi
che si è capsulata e ha formato una cisti. Possibile una concentrazione elevatissima di
AMS in caso di micro-amilasi. In questi casi va fatta sia amilasemia che amilasuria; se è
scarsa la presenza di AMS nelle urine ma elevata nel sangue, siamo davanti ad una
condizione di macro-amilasemia, non di pancreatite.
– Strumentale: servono più per la pancreatite cronica, salvo quando è necessario capire la
causa (eventuale ostacolo al reflusso) e se si sono formate delle pseudo-cisti. Primo livello
è rx addome (per vedere l’ileo adinamico con dilatazione di anse nel quadrante superiore
sx detta “ansa sentinella”, dilatazione colon trasverso e perdita di margini dello psoas) e
torace (versamento o complicanze polmonari) ecografia dell’addome superiore (US, per
trovare calcoli biliari, necrosi, raccolte peripancreatiche, pseudo cisti). Di secondo livello è
la TC con mezzo di contrasto che localizza le lesioni ed è fondamentale per definire la
severità e l'evoluzione della malattia e decidere o meno per la chirurgia. Altre sono la
CPRE con sfinterotomia (nelle forme biliari, con rischio però di 3-5% di pancreatite post-
procedurale, pertanto sconsigliata) e MRCP (colangio pancreato grafia a risonanza
magnetica).

Terapia medica
1. Assistenza e risoluzione complicanze:
– Sedare il dolore: analgesici maggiori come meperidina, FANS, ma non morfino-simili
(aumento tono sfintere di Oddi), antispastici possono essere utili ma aggravare l’ileo
adinamico, l’aspirazione naso gastrica ha azione de compressiva e riduce il rischio di
vomito.
– Adeguato supporto nutrizionale e mantenimento equilibrio idroelettrolitico: sospensione
alimentazione orale (non sforzare il pancreas) e quindi parenterale fino a ripresa
dell’attività peristaltica.
– Correzione ipotensione arteriosa: frequente, si mantiene la volemia per evitare
l’insufficienza renale.
– Monitoraggio della funzione respiratoria: in genere basta l’ossigenazione, per mantenere
pO2>60.
– Correzione eventuale anemia.
2. Limitare gravità della flogosi pancreatica:
– ridurre/azzerare la secrezione pancreatica attraverso: digiuno con alimentazione
parenterale, blocco della secrezione gastrica con anti-H2 o IPP (inibitori di pompa
protonica, preferibili), SNG (sondino naso-gastrico) se necessario, somministrazione di
somatostatina, somministrazione di inibitori delle proteasi (gabesato mesilato).

3. Prevenzione complicanze: infettive, formazioni di psudocisti, iperglicemia, insufficienza renale,


ventilazione, CID. Uso di antibiotici ad ampio spettro per tutte quelle acute biliari, in quelle non
biliari solo nei casi gravi. Lavaggio peritoneale utile per prevenire complicanze cardiovascolari e
respiratorie. Trattamento complicanze locali: le raccolte fluide visibili alla TC si infettano al 50%,
si curano con drenaggi; rottura del dotto pancreatico principale porta a fistole o raccolte fluide si
cura con protesi o drenaggio; pseudo cisti nel 90% si risolvono spontaneamente, altrimenti
drenaggio.

4. Prevenzione delle recidive: cercare e rimuovere le cause. Nella biliare si pratica colecistectomia
perché recidiva nel 40-65%.

Pancreatite cronica (cap. 26)

Processo infiammatorio cronico del pancreas a patogenesi multifattoriale che si caratterizza per
presenza di fibrosi e infiammazione del tessuto che coinvolge inizialmente il sistema duttale
pancreatico e successivamente il settore acinoso ed endocrino della ghiandola. Le caratteristiche
sono: un’evoluzione lenta ma inesorabile, l’irreversibilità delle lesioni, il decorso clinico lungo e
multiforme. Clinicamente è caratterizzata da dolore addominale, insufficienza pancreatica
esocrina ed endocrina e aumento degli enzimi sierici pancreatici. È una malattia rara,
prevalentemente maschile (2:1) e tra i soggetti di età compresa tra 40 e 50 anni, 10-15/100000
casi all’anno. Fattori di rischio sono alcol e fumo sono fattori di rischio → soglia di abuso di alcol:
80 mg/die. Il rischio di pancreatite aumenta con l’aumentare del consumo ma solo il 5% degli
alcolisti sviluppa PC. Diversa suscettibilità individuale e di razza. L’alcol da solo determina fibrosi
pancreatica e produzione di secreto denso; questo però non basta per l’insorgenza di PC, devono
esserci fattori addizionali che causino anche una minima ostruzione.

Patogenesi
La vecchia interpretazione faceva riferimento solo alla precipitazione di aggregati proteici
(plugs) nelle diramazione periferiche del sistema duttale causati da riduzione della litostatina
(che stabilizza il calcio) → ostruzione dotti → atrofia tessuto a monte → fibrosi. L'ipotesi odierna
considera solo l'ostruzione che è dovuta a molteplici cause associate a processi flogistici,
neoplastici, cicatriziali dopo necrosi e soprattutto a litiasi biliare.
* La pancreatite associata a distrofia cistica della parete duodenale se accompagnata da abuso di
alcol e fumo comporta la formazione sia di tessuto infiammatorio che di cisti da ritenzione nella
parete duodenale che possono portar ostruzione del lume duodenale, con comparsa di sindrome
ostruttiva alta (vomito e nausea post-prandiali) e/o del coledoco (ittero) o dotto pancreatico
principale (PC del pancreas proprio).

Clinica:
– dolore: il principale sintomo, continuo o intervallato da benessere, epigastrico ma diffuso
anche a ipocondri (a barra) e posteriormente (a cintura), esacerbato da alcol e cibo. È
dovuto a flogosi, aumento pressione intrapancreatica e compressione terminazioni
nervose (da cisti).
– Sintomi endocrini e di malassorbimento: con il tempo il dolore diminuisce e compaiono
più altri sintomi, la mal digestione si caratterizza per perdita di peso, crampi, flatulenza e
gonfiore, alvo alterato con possibile steatorrea (e a volte anche deficit di vitamine
liposolubili). L’insufficienza endocrina coinvolge l’insulina, ma anche il glucagone.
– Complicanze:
– Lesioni cavitarie: pseudo cisti dopo necrosi e cisti da ritenzione (a seguito di
ostruzione).
– Ostruzione duodenale: nei casi di distrofia cistica della parete per estensione della
flogosi.
– Ittero: compressione del tratto intrapancreatico del coledoco da pseudocisti o
edema/flogosi della zona perivateriana (spesso forte nell’autoimmune). A volte la
flogosi coinvolge anche proprio il coledoco (spesso nella distrofia cistica).
– Trombosi vena splenica con ipertensione portale (ipersplenismo e varici esofagee
con possibile emorragia).
– Calo ponderale (dolore → meno cibo), scompenso diabetico, malassorbimento
dovuta a insufficienza esocrina del pancreas
– Ascite pancreatica: secondaria a rottura del sistema duttale pancreatico per
pancreatite acuta.
– Adenocarcinoma pancreatico: secondario a infiammazione cronica.

Diagnosi:
– Laboratorio:
– amilasemia e lipasemia caratterizzano (se aumentate di 3-5 volte, per non
confonderle con altre patologie) le riacutizzazioni.
– Maldigestione: valutazione grassi fecali nelle 24h (non superiori di 7g/24h o
semplicemente peso fecale (<200g/24h); elastasi 1 fecale, un enzima pancreatico
secreto nel duodeno e non degradato dalla flora batterica intestinale (tra 100 e
200microg/g feci è lieve insufficienza pancreatica, <100 è grave insufficienza)
questo dosaggio può essere anche usato nel tempo per valutare l'evoluzione della
malattia o l'efficacia di trattamenti terapeutici perché è un indice di insufficienza
esocrina.
– Insufficienza endocrina: valutazione glicemia, insulinemia e c-peptide; il diabete
che insorge nella PC può essere legato a riduzione della produzione di insulina che
a insulino-resistenz ed è detto pancreatogenico o apancreatico (classiicato come di
tipo IIIc).
– Diagnosi strumentale:
Sono vari I test, tra cui CPRE, TC, RM, EUS usati per valutare il danno, identificare le varie forme
di PC, la riserva funzionale del parenchima;
– Radiografia: indicazioni solo per identificare calcificazioni.
– Ecografia: (eventualmente dopo stimolo con secretina per meglio vedere il
Wirsung) è per la sua semplicità un esame di primo livello. Si valutano cisti, masse
(anche eco guida ago aspirato), dimensioni dotti, rapporti con coledoco e duodeno.
– CPRE: visualizzazione diretta del dotto di Wirsung mediante incannulamento
diretto, ma invasiva, difficile e a volte complicazioni.
– EUS, endoscopia con sonda ecografica permette di vedere parenchima e dotti ad
alta risoluzione.
– TC, permette di visionare lesioni, tramite mezzo di contrasto anche di definirne la
malignità, e visionare le complicanze. Serve nella DD del dolore addominale, è
limitata dal fatto che fa uso di radiazioni ionizzanti, ma, soprattutto la TC spirale,
permette immagini ad altissima risoluzione con visione completa di parenchima,
dotti e vasi. Serve anche ala valutazione preoperatoria.
– CPRM, che si preferisce nei bimbi (no radiazioni) ed è sensibile come l’EUS e TC,
non invasiva come la TC, precisa morfologicamente come la CPRE. Inoltre se
associata a somministrazione di secretina permette di vedere meglio il dotto
principale, con stenosi e disfunzioni papilla e di valutare la riserva esocrina di
parenchima pancreatico.

Terapia medica
– Trattamento del dolore: “riposo pancreatico” nella fase acuta (come nella PA) anche con
gabesato mesilato nei casi gravi. Il dolore da PC è nocicettivo, neuropatico e psicogenico,
da ipertensione duttale con riduzione del flusso ematico capillare e diminuzione del pH
interstiziale, stenosi biliare e flogosi. Astensione da alcol e fum, uso di FANS e oppioidi
minori (tramadolo) sono altre opzioni della terapia di primo di livello e secondo del
dolore; in terzo livello usiamo oppioidi maggiori (morfina, buprenorfina). Possono essere
usati anche enzimi pancreatici (si ha così meno CCK che ha effetto algogeno) e
antiossidanti che diminuiscono I ROS.
– Terapia dell'eziologia: non esiste, solo per la pancreatite autoimmune si somministrano
steroidi.
– Maldigestione: estratti pancreatici (almeno 30000U di lipasi per pasto)
– dieta: pochi lipidi ma ipercalorica (la presenza di steatorrea comporta la necessità di un
apporto adeguato di calorie) e con polivitaminici (per integrare il malassorbimento
soprattutto delle vitamine liposolubili).
– Diabete: di tipo III è instabile (con spesso ipoglicemia per mancata contro regolazione da
glucagone) e si preferisce trattarlo con insulina più che antidiabetici orali.

Terapia endoscopica: ha come obiettivo quello di ristabilire un corretto svuotamento di secreto


pancreatico in duodeno e si avvale di molte tecniche:
– CPRE con sfinterotomia per risolvere ostruzione Oddi o Wirsung. Se c’è calcolosi difficile
si consiglia prima litotrissia extracorporea con onde d'urto (ESWL). Con CPRE si possono
anche posizionare protesi plastiche (stent) attraverso la papilla del dotto di Wirsung che
rappresenta un bypass tra sistema duttale e duodeno, in questo modo si può ottenere la
risoluzione dell'ostruzione dovuta a fibrosi periduttale e il ripristino della continuità del
dotto pancreatico principale e duodeno.
– Gastrocistomia: drenaggio cisti pancreatiche sintomatiche per via endoscopica.
– Neurolisi del plesso celiaco con guida EUS per terapia estrema a dolore resistente

Terapia chirurgica: ha come obiettivo principale la palliazione del dolore ricorrente o


intrattabile, non resiponsivo alle terapie conservative e/o il sospetto di una neoplasia. Gli
interventi possono essere derivativi (anastomosi tra Wirsung e un’ansa digiunale), demolitivi
(asportazione parte di parenchima con più flogosi), misti. Derivativo è meglio perché risparmia il
pancreas, ma talvolta soprattutto in caso di autoimmune o da distrofia cistica è meglio il
demolitivo (ci può essere sospetto di cancro).
Neoplasie del pancreas (cap.27)

Carcinoma del pancreas esocrino


Quarta causa di morte per tumore e incidenza 8,8/100000, sopravvivenza di meno del 4% a 5
anni e solo nel 20% dei casi è candidato a resezione chirurgica e la sopravvivenza comunque nei
pazienti operati è 25% a 5 anni.

Etiopatogenesi: l’adenocarcinoma duttale è il 95% delle neoplasie pancreatiche maligne, in


genere in età avanzata e più i maschi. Pancreatite cronica e patologie neoplastiche familiari sono
fattori di rischio, in particolare la pancreatite ereditarie (a 70 anni 40% di probabilità di
sviluppare adenocarcinoma), atassia talangectasia, mutazioni di BRCA, FAP, cancro colico
ereditario, sono condizioni abbastanza rare e rappresentano il 5% dei casi. Il fumo aumenta il
rischio di 2-3 volte, aumento anche con diete ricche di grassi.

Anatomia patologica:
Classificatione:
– benigni:
– cistoadenoma sieroso
– cistoadenoma mucinoso
– adenoma intraduttale papillare mucinoso
– teratoma cistico maturo
– Borderline (potenziale maligno incerto)
– tumore cistico mucinoso con displasia moderatamente
– tumore intraduttale mucinoso con displasia moderata
– tumore solido pseudopapillare
– Maligni
– adenocarcinoma duttale
– tumore a cellule giganti osteoclastic like
– cistoadenocarcinoma sieroso
– cistoadenocarcinoma mucinoso
– carcinoma intraduttale papillare mucinoso
– carcinoma a cellule acinari
– pancreatoblastoma
– carcinoma solido pseudopapillare
Il 95% dei tumori pancreatici è rappresentato da ll'adenocarcinoma duttale, che nel 60-70% si
manifesta alla testa, 10% coda, 5% corpo. Al momento della diagnosi è di 2-5cm alla testa e 5-7 a
corpo e coda (alla testa dà manifestazioni perché ostruiscono il coledoco per questo la disparità
dimesionale). Macroscopicamente: i tumori cefalici portano ostruzione dotto biliare e pancreatico
-> dilatazione della via biliare principale e dotto pancreatico principale -> atrofia e fibrosi
parenchima pancreatico. L'estensione extrapancreatica, quasi sempre presente alla
presentazione interessa la vena porta o i vasi mesentarici superiori o le strutture nervose. I
tumori distali (coda) non danno ostruzione biliare o pancreatica e invadono più la milza, stomaco
e surrene sx. Il tumore può essere ben, moderatamente o scarsamente differenziato; presenta
forte reazione desmoplastica (pertanto è duro e stellato).

Presentazione clinica
– Sintomi iniziali sono generici come dispepsia, astenia e anoressia, presenti anche per mesi
che non permettono di fare diagnosi.
– Nel 60% dei casi di pz con tumore della testa del pancreas si ha ittero senza dolore
causato da infiltrazione della neoplasia nel tratto intrapancreatico della via biliare, ciò
permette una diagnosi più rapida e inoltre la presenza di ittero indica una malattia in
stadio meno avanzato con maggiori possibilità di azione chirurgica. L'ittero in 1/3 dei casiè
associato a distensione della colecisti (segno di Curvoiser-Terrier).
– Nel 90% dei pz c’è calo ponderale dovuto all’anoressia.
– Si ha dolore epigastrico e a fascia dovuto all’infiltrazione perineurale, è ingravescente
elegato all'invasione da parte della neoplasia di strutture nervose.
– Ci può essere all'esordio nel 10% dei pz una tromboflebite migrante legata alla
produzione da parte della neoplasia di sostanze tromboplastiche.
– In fase avanzata la sintomatologia è dominata dal dolore e segni d metastasi e
intfiltrazione locale come ittero, ascite, vomito da occlusione meccanica del duodeno.

Diagnosi:
– ecografia: esame di primo livello, che non visiona bene il pancreas (retro peritoneale),
però può vedere segni come dilatazione delle vie biliari e della colecisti e quindi dare una
visione indiretta e ricercare metastasi epatiche e ascite. Con ecodoppler può essere
documentata la trombosi dell'asse mesenterico portale o alterazioni del flusso per
infiltrazione vasale.
– TC a strato sottile ad alta qualità: gold standard per la diagnosi che però è meno sensibile
per lesioni <2cm; la metodica è molto accurata per studiare rapporti della neoplasia con i
vasi.
– CPRM: che permette di evitare la CPRE che è più invasiva.
– EUS: metodica di scelta nell'ottenimento della conferma istologica di malignità mediante
prelievi istologici con ago sotto guida ecografica.
– PET: che sfrutta il maggiore consumo di glucosio da parte delle neoplasie e permette di
definire la natura di una lesione.
– CA 19-9 è usato nel follow-up.

Stadiazione:
3 parametri usati: dimensioni del tumore, localizzazione linfonodale e presenza di metastasi a
distanza.

IV è diviso in IVa (assenza di metastasi a distanza) e IVB (presenza di metastasi a distanza).


Chirurgicamente sono divisi in resecabili, localmente avanzati (no metastasi a distanza, si fa
prima chemio poi si rivaluta la candidabilità alla chirurgia), metastatici (inoperabili o solo
interventi palliativi.

Terapia: la terapia chirurgica è la prima scelta in pz con tumore resecabile per quanto ci sia un 2-
5% di mortalità. Metastasi e carcinosi peritoneale sono contraindicazioni assolute. In genere per
il tumore è alla testa (a corpo e coda si presentano spesso inoperabili), si fa
duodenocefalopancreasectomia (DCP). Per i non operabili la cura palliativa tenta di risolvere
dolore, ostruzione duodenale, ittero (per ittero: posizionamento di drenaggi endoscopici della
via biliare sino al lume duodenale per via endoscopica, radioguidata, chirurgica). Con l’endoscopia
si possono anche posizionare protesi per la stenosi duodenale. Il dolore è trattato con FANS e
oppiacei, a volte alcolizzazione del plesso celiaco.

Tumori cistici pancreatici


Solo l’1% dei tumori pancreatici.

Diagnosi differenziale: bisogna prima distinguere le cisti dalle pseudo cisti (cavità senza
rivestimento epiteliale che risulta dalla raccolta di succo pancreatico dopo rottura di un dotto in
seguito a infiammazione, in pz spesso con storia di pancreatite). La distinzione si può fare con TC
e RMN, ma anche tecniche endoscopiche che permettono anche l’analisi del contenuto. Bisogna
poi distinguere tra loro le lesioni cistiche in maligne e benigne, da resecare o no.
I tre tipi principali di tumori cistici sono:
1. neoplasie cistiche mucinose
2. cistoadenoma sieroso
3. tumori intraduttali mucosecernenti

1. Neoplasie cistiche mucinose: 50%, 80% donne. Il tumore è di grandi dimensioni e da


dolore e massa addominale palpabile (più spesso si trova per caso). Multicistiche, da 2 a
26 cm, della coda o del corpo, parete fibrotica e liquido vischioso con più CEA delle lesioni
sierose. Alto rischio di degenerazione maligna, la terapia è chirurgica.

2. Cistoadenoma sieroso: seconda neoplasia cistica più frequente, 80% donne, come le
mucose sono più spesso a corpo e coda. Lesione ben delimitata con setti fibrosi che
dividono più spazi cistici, poco CEA e poca degenerazione maligna, si tengono solo in
osservazione.

3. Tumori intraduttali mucosecernenti: le meno frequenti. Clinicamente si presentano con


pancreatite acuta ma possono anche essere asintomatici, più negli uomini, sono neoplasie
a livello dell’epitelio dei dotti con ipersecrezione di mucine che li dilata e li ostruisce.
Visibili con metodiche anche solo radiologiche. I dotti sono dilatati ed è
endoscopicamente patognomica una papilla di Vater beante con muco all’interno. Da
resecare perché maligne.

Tumori endocrini del pancreas


Originano da cellule del sistema neuroendocrino diffuso (APUD). 1-2% patologie pancreatiche.
La sintomatologia deriva dalla capacità di queste neoplasia di secernere sostanze attiva, ma I
tumori non funzionanti sono due volte più frequenti. La frequenza di questi tumori può essere
così riassunta:
non funzionanti > insulinoma > gastrinoma > glucagonoma > vipoma > somatostatinoma > altri
Anche in sindromi come MEN 1, VHL, NF1, hanno aumentanta incidenza di tumori endocrini.

Gastrinoma
Secerne gastrina causando ipercloridria e sindrome di Zollinger Ellison; il pz si presenta con
ulcere multiple complicate con più o meno GERD, più raramente in sintomi sono diarrea,
malassorbimento o sintomi in un quadro di MEN 1. Si localizza al pancreas, duodeno o altre
localizzazioni e si rileva per ipergastrinemia (il livello è aumentato anche in gastrite atrofica e se
si assumono IPP), a volte test con secretina (che dovrebbe inibire la gastrina).

Insulinoma
Localizzato solo al pancreas, causa ipoglicemia (amnesia, confusione, alterazioni vista,
convulsioni), inoltre debolezza, sudorazione, iperfagia e tremori da stimolazione del simpatico.
Test diagnosi Gold standard: digiuno 72 ore (in genere i sintomi compaiono in 12 ore in 1/3 dei
pz, l'80% entro 24h e 100% entro 72h). Si associa a questo test anche la glicemia (bassa), insulina
(alta) e C peptide (alto).

Glucagonoma
Sintomi sono intolleranza ai glucidi, perdita di peso, rash cutaneo (eritema necrolitico migratorio:
caratterizzato da macule eritematose che evolvono a papule, necrosi e poi cicatrici pigmentate).
Diagnosi: dosaggio glucagone.

VIPoma
Diarrea con perdita elettroliti e disidratazione (sindrome di Verner-Morrison), iperglicemia,
ipercalcemia e flushing. Diagnosi: dosaggio VIP.
Somatostatinoma
Localizzato in duodeno o pancreas (più frequentemente). Sindrome con diabete, calo ponderale,
diarrea, anemia, colelitiasi. Diagnosi: lesione pancreatica con aumento sierico somatostatina.

GHRFoma: acromegalia.

Non funzionanti
La sintomatologia dei non funzionanti è legata all’effetto massa. La diagnosi può essere
suggerita da aumento di cromogranina A o PP con presenza di massa pancreatica all'imaging.

Diagnosi
Tecniche di imaging hanno un ruolo fondamentale, sono necessarie per la localizzazione, la
stadiazione e il follow up. Un problema diagnostico è la piccola dimensione di questi tumori. Si
usano metodiche convenzionali come eco, TC, RMN (non molto sensibili <1cm), per metastasi si
preferiscono TC e RMN. EUS può essere usata per ottenere materiale citologico e per lesioni
<1cm; PET e octreoscan che usano analoghi radiomarcati della somatostatina (poco adatto per
gli insulinomi che hanno pochi recettori somatostina).

Terapia: chirurgica. Nel 95% dei casi il tumore è localizzato dai chirurghi introperatoriamente, se
ci sono metastasi si può fare comunque ma non sarà una pratica curativa. Non si usa fare
interventi molto invasivi, solo l’insulinoma si esporta e si cura perché benigno; inoltre la chirurgia
è indicata solo per masse di grandi dimensioni. Terapia sintomaticha delle varie sindromi
collegate all'ipersecrezione di ormoni fa parte del corredo terapeutico: IPP per ipersecrezione di
gastrina, analoghi somatostatina per curare VIPomi e glucagonomi; diazossido + diuretico per
insulinoma.
Tumori a rapido accrescimento o poco differenziati possono essere trattati con chemioterapia.

Fisiopatologia epatica (cap. 28)

Non è in programma, ma spiegata a lezione. Inserisco solo gli appunti.

Anatomia
Il fegato è la più grande ghiandola del corpo; le vene sovra-epatiche suddividono il parenchima
epatico in otto segmenti in senso orario, è importante saperlo a fini terapeutici.

Il fegato è divisibile in 8 segmenti, ognuno indipendente per quello che


riguarda sia l'apporto arterioso e venoso, sia per il deflusso venoso.
– il segmento 1 è denominato anche lobo caudato ed è posteriore
nel fegato, nello spazio compreso tra il peduncolo epatico
anteriormente, la vena sovraepatica mediana superiormente e
la vena cava inferiore posteriormente;
– l'emifegato sinistro è formato dai segmenti 2°, 3° e 4°
– l'emifegato destro è formato dai segmenti 5°, 6°, 7° ed 8°.
Le vene sovraepatiche delimitano i segmenti all'interno del fegato:
– la destra separa il 6° e il 7° segmento dal 5° e dall'8°
– la mediana separa il 5° e l'8° segmento dal 4°

Il fegato è riccamente irrorato (breve descrizione irrorazione epatica).


L’unità anatomica del fegato è costituita dal lobulo epatico: microscopicamente è a forma di
esagono costituito da filiere di epatociti che convergono a raggiera verso la vena centrolobulare.
Alla periferia del lobulo ci sono gli spazi portali che comprendono arteriola epatica, ramo portale
e dotti biliari. L’unità funzionale del fegato è costituita dall’acino del Rappaport, area di
parenchima delimitata da due vene centrolobulari e due spazi portali.

Popolazioni cellulari epatiche


60% epatociti, 20% cellule endoteliali, 15% cellule di kupffer, restante 5% cellule stellate.
Cellule di Kupffer: fagociti, quando si attivano si rigonfiano e sintetizzano citochine (TNFa); si
occupano anche del metabolismo del ferro (ferritina).
Cellule stellate: 5% lipociti o cellule di Ito, si trovano nello spazio di Disse, sede di accumulo della
vit. A, in corso di danno epatico vengono attivate e danno luogo alla fibrogenesi (produzione
matrice), sintesi di citochine, endoteline ed ossido di nitrito.

Funzioni del fegato


– metabolismo lipidi: sintesi colesterolo (2/3 di origine epatica, 1/3 proviene dalla dieta) ,
trigliceridi e apoproteine;

Via di sintesi del colesterolo: Acetil-coA → Acido mevalonico → Squalene →


Lonosterolo → Colesterolo.
– metabolismo proteine: sintesi di albumina (funzione oncotica), transferrina e lipoproteine
(funzione di carrier), sfera genitale (funzione ormonale), fibrinogeno protrombina
(funzione coagulativa); inoltre il catabolismo delle proteine porta alla produzione di
ammoniaca (tossica) che, attraverso il ciclo dell'urea, viene trasformata in un prodotto
idrosolubile, l'urea, eliminabile con le urine.
– metabolismo carboidrati (glicogenosintesi, glicogenolisi, neoglucogenesi);
– metabolismo bilirubina: bilirubina diretta eliminata con la bile = 4 mg/kg/giorno; capacità
di riserva = 55 mg/kg/giorno. Il 70% deriva dalla distruzione eritrociti, il 15% da
eritropoiesi inefficace, il 15% da pigmenti eminici. La bilirubina coniugata viene eliminata
con la bile per la maggior parte, in piccola parte è eliminata con le urine (2-5%), altra
ritorna al fegato (20%).
– Metabolismo dei sali biliari: i sali biliari si formano per la degradazione del colesterolo ad
opera della 7h idrossilasi (vedi immagine). Una volta secreti vengono riassorbiti e arrivano
al fegato coniugati con glicina e taurina; le funzioni sono di digestione e assorbimento dei
lipidi, escrezione sostanze tossiche (bilirubina), omeostasi del colesterolo → tengono in
soluzione il colesterolo per la loro natura polare.

60mol sali biliari + 3 mol PL tengono i soluzione 1mol di colesterolo; quando si


altera questo rapporto si ha calcolosi.


metabolismo farmaci e detossificazione: comprende attivazione e neutralizzazione di molti
farmaci, sistemi coinvolti sono citocromo p450, glicuro-coniugazione, coniugazione con il
glutatione.
– Produzione di fattori della coagulazione
Danno epatico
Le principali alterazioni sono la steatosi e la necrosi.
– Necrosi: danno irreversibile della architettura epatocitaria, questi si gonfiano, il nucleo
diventa picnotico e ci sono delle digitazioni della membrana plasmatica, la rottura delle
digitazioni porta alla citolisi. Le cause sono danno ipossico o anossico (il fegato è molto
irrorato quindi non è frequente questo danno, solo in caso di trapianto, eventi traumatici,
o insufficienza cardiaca destra per congestione passiva), citopatico diretto (HAV, farmaci,
Cl4C non si coinvolge il sistema immune), immuno-mediato (HBV-HCV, attivazione dei
linfociti T e chemotassi), ossidativo (emocromatosi, m. wilson accumulo di metalli),
metabolico (danno tossico per danno a enzimi p450 e glicuconiugazione),
lipoperossidazione delle membrane.
– Steatosi: accumulo di grasso nel fegato.
Patogenesi: diminutito export di grassi, aumentata mobilizzazione di grassi di deposito,
alterata ossidazione e aumentata sintesi di acidi grassi. Può essere macrovescicolare,
microvescicolare e mista:
MACROVESCICOLARE (a grosse bolle):
- Alcol
- Obesità
- Diabete
MICROVESCICOLARE (a piccole bolle)
- Sindrome di Reye
- Epatite da HCV
- Steatosi acuta della gravidanza
MISTA (a grosse e piccole bolle):
- NAFLD (nonalcoholic fatty liver disease)
- Tossici (M. Wilson, alcol e sterodi)
- Alterazione dell'ossidazione mitocondriale

Diagnositca
– biopsia E VEDI MEGLIO

Anamnesi
Familiarità, interventi chirurgici, trasfusioni, abitudini alimentari (alcol), uso cronico di farmaci,
tossici ambientali, droghe.

Sintomi
Non vi sono sintomi specifici di malattie epatiche, la maggior parte sono asintomatici, cattiva
digestione, bocca amara, stanchezza, astenia, alvo alterato, anoressia, ma sono sintomi che si
trovano in molte patologie quindi non specifici. Il fegato è dolorabile se si distende e quindi si
distende la capsula di Glisson (dolore sordo gravativo nell'ipocondrio destro), la colica è
espressione di problemi biliari (dolore violento).

Esame obiettivo:
– segni sistemici: orientamento temporo spaziale, alitosi
– volto: subittero, cute filigranata, paroditopatia (parotidi ingrossate)
– cute: ittero, eritema palmare, lesioni da grattamento (prurito per stasi dei sali biliari)
– torace: ginecomastia
– pube: ipogonadismo
– addome: può essere disteso in casi gravi (ascite), si palpa per verificare margine
consistenza e dolorabilità. Si palpa anche la milza (es. per verificare ipertensione portale);
si può avere un esame obiettivo negativo.

Test diagnostici di laboratorio (non invasivi)


• Possono essere specifici (ricerca di virus, autoanticopri, markers metabolici e markers
tumorali) e aspecifici (indici di citolisi, di colestasi, riserva funzionale e fibrosi).
• I virus epatitici maggiori sono gli A, B, C, D, E (non cronicizzano A e E, gli altri si dando
luogo a cirrosi), i minori, che non danno mai cronicizzazione, sono Citomegalovirus, EBV,
Coxsackie, Herpes, parotite e rosolia. Per i virus minori valuto le Ig: IgM infezione in atto,
IgG infezione pregressa; per i virus maggiori valuto gli indici di replica virale (HBV: Dna
polimerasi, HCV: Rna qualitativi e quantitativi, HDV: Dna polimerasi, IgM-hdv.
• Anticorpi per le forme autoimmuni: ANA,a DNA, AMA, ASMA, LKM. SU QUESTA PARTE
VEDI SLIDE.
• Indici di citolisi sono le transaminasi.
• Indici di colestasi sono la Gamma glutamil tranferasi, AP, bilirubina.
• Indici di riserva funzionale sono albumina protrombina pseudocolinesterasi, breath test.
• Indici di fibrosi sono il fibrotest e il fibroscan.
• Transaminasi: ALT: alanina amino tranferasi . Alanina + chetoglutarato = piruvato+
glutammato, è specifica del fegato, sono nel citoplasma degli epatociti;AST (aspartato
amino transferasi) è nel fegato, nel cuore, nel pancreas e nel muscolo scheletrico,
aumenta nel danno ossidativo o nella lipoperossidazione membrane → aumenta anche in
infarto, pancreatite etc. Nell'epatite virale: ast/ALT 0.3-0.5 in quella alcolica AST/alt>2 (si
inverte il rapporto). Il monitoraggio delle transaminasi consente di valutare entità ed
evoluzione del danno (acuzia, guarigione, cronicizzazione, riacutizzazione). Quando sono
molto elevate (2000-3000) indica un esaurimento epatico, il fegato è così danneggiato
che non riesce nemmeno a secernere transaminasi.
• INDICI COLESTASI: AP (fosfatasi alcalina), vari isoenzimi: epatica 40% termostabile, ossea
15% termolabile, intestinale (placentare). Gamma glutaril transpeptidasi yGT enzima
ubiquitario: facilita il trasporto di aa attraverso la membrana. Quota epatica stimolata da
induttori enzimatici microsomiali.
• RISERVA FUNZIONALE: valuta la capacità di sintesi epatica di alcune proteine come
albumina (3.5-4.5 gr/dl, sintesi 15gr/giorno emivita 20 gg); se voglio avere una valutazione
quanto più aderente alla funzione epatica vado a vedere la RBP (retinol bin pr) perchè ha
un'emivita di 24 ore! Le alfa 1 globuline(90% alfa1 antitripsina) aumentano in febbre; alfa
2 e beta (lipoproteine), aumentano in colestasi; gamma: Ig. Test emocoagulativi, 11 fattori
coagulazione su 13 sono sintetizzati nel fegato → valuto il tempo di quick o protrombina:
velocità di trasformazione protrombina in trombina (verificare valori).

Test diagnostici strumentali invasivi:


• EGDS per avere informazioni dirette su ipertensione portale (se ci sono varici
esofagee e gastropatia congestione), presenza di lesioni peptiche (erosioni-ulcere).
gastroscopia

Test diagnostici strumentali non invasivi: breath test, ecografia, fibroscan.


• Breath test (trova), a seconda del
• la sostanza usata ho informazioni diverse (aminopirina per funzione microsomiale,
galattosio per funzione citosolica, etc).
• Ecografia, non ha effetti collaterali; da informazioni su dimensioni, struttura,
bordi/margini, flusso portale e vene sovraepatiche, milza, presenza di LOS > 5-7mm,
presenza di falde liquide, patologia colecistica, biopsie mirate, trattamento LOS.
• Biopsia epatica: si esegue sotto guida ecografica, prima valutare tempo stillicidio (<7'),
quick (>50-60%), plt (piastrine) (>60-70000 mm3), presenza di angiomi; le complicanze
sono <1:1000. La faccio per valutare il grado in infiammazione e il grado di fibrosi, si
valuta l'indice di CHIIIIII TROVA e trova anche descrizione.
• Fibroscan: apparecchio che manda delle onde, a seconda del ritorno delle ond, può capire
il grado di fibrosi.
• Fibrotest: si fa un calcolo informatico fra i vari indici epatici per capire il grado di fibrosi.

Epatiti virali acute (cap.29)


Non è in programma, ho dato solo uno sguardo e fatto un piccolo riassunto.

I virus epatitici maggiori sono HAV e HEV (via enterale) e HBV, HDV, HCV (parenterale).HAV e
HEV danno epatite acuta autolimitata, senza possibilità di evolvere in cronica. Anche EBV, CMV,
herpes virus e rosolia sono epatotropi, ma minori. Altri sono l’HGV e TTV (transfusion
trasmitted). In genere provocano tutti un danno per lo più da immunità cellulo-mediata più che
citotossico diretto. Sintomi: periodo prodromico di malessere generale, inappetenza, nausea,
vomito, rash, atralgie. Nella fase in atto ci può essere ittero, dolore nell’ipocondrio destro, in
genere aumento delle transaminasi. Epatite fulminante: 1 per mille dei casi, grave insufficienza
epatica che poi diventa MOD. Si ha edema cerebrale e ipertensione endocranica oltre che
insufficienze di reni, polmoni, midollo, circolatorio. Si ha per perdita delle funzioni epatocellulari
soprattutto minore sintesi di glucosio e dei fattori di coagulazione. Virus A: a RNA, via oro-fecale,
ma anche parenterale. Più in basse condizioni igieniche. Si diagnostica con IgM anti-HAV (in
corso), IgG (pregressa). Con incubazione di circa un mese, 25% fulminante se dopo i 50 anni, si
presenta con ittero, aumento transaminasi, nausea e vomito, astenia e dolore quadranti
superiori. C’è un vaccino. Virus E: simile all’A, diagnosi con IgM e IgG. Virus B: virus a DNA, la
particella di Dane è quella infettiva con HBsAg e HBcAg (anche HBeAg, forma secretoria),
cancerogeno indipendentemente dalla cirrosi. 400 milioni di portatori cronici nel mondo. L’Italia
è a bassa endemia (1% HBsAg) Diagnosi: Infezione in corso: HBsAg, HBV-Dna, HBeAG (viremia e
replicazione attiva), anche IgM anti-HBc. Pregressa: IgG anti-HBc, anti-HBe (guarigione), anti-HBs.
Esiste un vaccino. Virus D: virus difettivo a RNA che richiede HBV. In corso: HDV-RNA e IgM anti-
HD. Pregressa: IgG anti-HD. Co-infezione spesso epatite acuta grave, superinfezione anche
fulminante. Virus C: piccolo a RNA, parenterale. In Italia circa i 3% negli adulti. HCV-RNA sicuro in
corso, Anti-HCV anche se è solo pregressa. Clinica: l’acuta è paucisintomatica o asintomatica
spesso. Diviene cronica nel 70% dei casi circa. Non c’è vaccino. Terapia: non ve n’è di specifica.
Nella B acuta si può provare la lamivudina della cronica. Nella C acuta la somministrazione di IFN-
alpha fa eliminare il virus e blocca la cronicizzazione nell’80% dei casi (meglio IFN peghilato una
volta la settimana).

Epatiti croniche virali (cap. 30)

Presenza di un processo necroinfiammatorio del tessuto epatico conseguente ad un’infezione


virale presente da oltre 6 mesi che non si risolve in una guarigione spontanea. Può essere da
HBV, HDV, HCV. L'espessione clinica va da un danno istologico lieve non progressivo o lento a
progredire fino a una necroinfiammazione aggressiva che può portare una rapida cirrosi.
Le cause eziologiche di epatite cronica in generale sono:
• Virus b, c, d che persistono a lungo nell'organismo; i virus che non persistono a lungo nel
nostro organismo possono dare epatite acuta ma non cronica.
• Epatite autoimmune: ANA, SMA, anti-anticorpo anti-frazione microsomiale epatica e
renale (LKM) diretti contro il fegato
• farmaci: assunzione di sostanze epatotossiche
• alcol
• malattie da accumulo: emocromatosi, malattia di wilson (accumulo di rame), deficit di a-1-
antitripsina
• steatoepatite non alcolica: accumulo di grassi.

Virus dell'epatite B: virus a DNA di 42 nm, dà un danno immunologicamente mediato, si


distruggono le cellule perché c'è un antigene non conosciuto. Marcatori sono HBsAg (s sta per
surface: superficie; il vaccino per l'epatite è fatto con HbsAg); HBcAg (c sta per core); HBeAg,
HBV-DNA (indica la presenza del virus). La prima risposta al virus è la produzione di IgM anti-HBc,
poi resta per tutta la vita una risposta di tipo IgG anti-HBs.

Virus dell'epatite D (delta): è un virus a DNA, difettivo, ha bisogno del virus B per replicare, in
particolare ha bisogno dell'HBsAg. Provoca un danno immuno-mediato.
HBsAg Antigene delta

Virus C (HCV): a trasmissione parenterale apparente o inapparente, appartiene alla famiglia di


flavivirus, è a RNA. Il problema per cui non c'è il vaccino è che c'è un'eterogeneità genomica in
conseguenza delle mutazioni accumulate durante la replicazione virale. La guarigione spontanea
da HCV non è frequente come quella da HBV (20% HCV, 95%HBV).

Clinica e laboratorio
– Presentazione: In genere asintomatici, riscontro causale di transaminasi elevate o
anticorpi virali. Più raramente possono esserci sintomi aspecifici come astenia e
malessere. Se l'infezione cronica da HCV si associa a crioglobulinemia si hanno sintomi più
gravi come febbre, artralgie, porpora, danno renale (anche lichen planus, ulcera corneale
di Mooren, porfiria). A volte la presentazione può essere associata a cirrosi o a
epatocarcinoma.
– EO: segni di epatopatia come epatomegalia, spider naevi (è un angioma stellato), lesioni
cutanee purpuriche (segno di una vasculite crioglobulinemica).
– Alterazioni di laboratorio: aumento transaminasi, leggera ipergammaglobulinemia
policlonale e a volte aumento gamma-G e ALP. Se ci sono piastrinopenia e
ipergammaglobulinemia spiccate probabilmente c'è cirrosi.
– Anatomia patologica: tre quadri di diversa gravità in rapporto a sede e a estensione del
danno epatico:
– Forma lieve (precedentemente detta epatite cronica persistente): lobulo quasi
intatto con modesta fibrosi e presenza di infiltrato negli spazi portali che non
oltrepassa la lamina limitante. Progredisce lentamente a cirrosi
– Epatite cronica lobulare (detta anche epatite acuta a lenta risoluzione): infiltrato
portale + infiammazione e necrosi lobulare; può esserci minima fibrosi periportale.
– Epatite cronica attiva: è un’epatite da interfaccia con necrosi della lamina
limitante, infiltrato di linfociti e plasmacellule nello spazio portale con morte
cellulo-mediata degli epatociti, necrosi periportale, progressiva fibrosi degli spazi
portali con aspetto indentato nel lobulo e anche una necrosi a ponte con fibrosi
porto-portale e porto-centrale.
Attualmente si preferisce considerare il tutto come un’unica patologia e darne una
valutazione quantitativa attraverso grading e staging. Il grading si basa su un punteggio
dato alla necrosi della lamina limitante, infiltrato portale, alterazione lobulare. Lo staging
indica il grado di fibrosi sino alla cirrosi. Alcune patologie (epatite cronica autoimmune,
cirrosi biliare primitiva, colangite sclerosante) con coinvolgimento più portale e altre
(deficit di alpha1 antitripsina, morbo di Wilson) con coinvolgimento più lobulare, hanno
quadri simili all'epatite cronica virale per cui deve essere posta diagnosi differenziale.
RECAP: oggi quindi l'epatite virale cronica è considerata un processo necroinfiammatorio del
fegato a diversa eziologia che si protrae per oltre 6 msi e si caratterizza per infiltrato
flogistico portale e per sofferenza epatocellulare, con aree di necrosi e erosione della lamina
limitante.

Epatite cronica da HBV:


Parte come acuta, evolve in cronica nel 90% se perinatale, 30% prima infanzia, 5% in età adulta.
L’infezione cronica ha tre fasi potenzialmente successive:
1. Immunotolleranza: più spesso si osserva dopo trasmissione verticale (perinatale) con alta
viremia e replicazione (HBeAg e HBV-DNA) e poco danno epatico (transaminasi normali o
poco elevate), è una condizione molto frequente in popolazioni in cui HBV è endemico,
può durare molti anni ed evolve verso una forma a bassa replicazione virale attraverso la
sieroconversione ad anti-HBe di solito dopo un brusco aumento delle transaminasi. E'
importante clinicaente perché il pz è un serbatoio virale che può infettare altri soggetti.
L'assenza di necroinfiammazione epatica con alta carica virale è dovuta al fatto che manca
la risposta cellulo-mediata negli individui esposti fin dalla nascita all'antigene (i bimbi
esposti sin dalla nascita ad esempio non la sviluppano).
2. Immunoattività: dopo trasmissione orizzontale, i valori delle transaminasi sono più alti,
quelli di HBV-DNA più bassi (tra 10alla4 e 10alla6 copie/ml). Inoltre si definiscono due
forme cliniche distinte:
- HBeAg positiva (HBV non mutante o wild-type): si determina spontaneamente o
in seguito a terapia, una sieroconvesione d anti-HBe → la replicazione del virus può
continuare a persistere ma è molto bassa → portatore inattivo
- HBeAg negativa (HBV minus, mutante): c'è negatività ad HbeAg ma positività ad
anti-Hbe perché l'infiammazione è sostenuta da ceppi mutanti incapaci di
sintetizzare HbeAg (frequente in questo virus, soprattutto in Italia); c'è
replicazione virale continua anche se a livelli bassi, associata a ipertransaminemia e
andamento fluttuante del danno epatico.
3. Fase a bassa replicazione o non replicativa

Diagnosi: i soggetti con infezione cronica presentanoHBsAg, quelli vaccinati o guariti hanno anti-
HBs; gli anti-HBc compaiono precocemente dopo l'infezione e permangono in caso di guarigione
(anche solo questi dopo molto tempo). Bisogna poi distinguere:
• portatore cronico inattivo: ha HBsAg, ma va solo monitorato con transaminasi e HBV-DNA
ogni sei mesi;
• cronica HBeAg positiva: aspettare sei mesi prima della terapia perché può esserci
spontanea siero conversione con anti-HBe, trattamento se HBV-DNA>10 alla5/ml e
transaminasi sempre alterate nel corso dei 6 mesi di follow up;
• cronica HBeAg negativa: trattati se c’è HBV-DNA>10 alla5/ml che è indice di attiva
replicazione virale.

Terapia:
• Immunomodulatori: IFN-alpha2a, alpha2b, peghilato alpha2a
• Analoghi nucleosidici: lamivudine, entecavir, telbivudin.
• Analoghi nuclotidici: adefovir, tenofovir.

Epatite cronica HbeAg positiva: IFNalpha o peghilato per almeno 6 mesi. Se c’è conversione da
HBeAg a anti-HBe altri 6 mesi. Seconda linea: IFN non va (o è controindicato o poco tollerato,
analoghi nucleo(s)tidici per almeno 1 anno e altri 6 mesi se c'è sieroconversione.
Epatite cronica HbeAg negativa: IFNalpha o PEG, 12-24 mesi. Seconda linea: analoghi
nucleo(s)tidici fino a negativizzazione di HbsAg e sieroconversione ad anti-Hbs.

Epatite cronica da HDV: dopo infezione acuta da coinfezione oppure da superinfezione con
HDV si un carrier cronico di HBsAg. È in genere un quadro di maggiore danno epatico. Diagnosi:
IgG o IgM anti-HDV e HDV-RNA nel siero. Possiamo trovare anti-LKM3 nel 20% dei pz contro un
epitopo del CYP450-IID6. Terapia: IFN alpha per almeno un anno. (in genere -non solo qui- IFN si
dà a giorni alterni).

Epatite cronica da HCV


70% delle epatiti croniche, spesso fase acuta asintomatica con AST/ALT normali. Asintomatica nel
70%, cronicizza nel 50-85%, in circa il 50% dei casi le transaminasi sono elevate o fluttuanti. Può
evolvere verso cirrosi o epatocarcinoma. A determinare il decorso della malattia sono alcuni
cofattori come età, carica virale, alterazioni immunitarie e soprattutto altre cause epatolesive
come farmaci, alcol, dismetabolismo (è in grado di promuovere steatosi e quindi peggioramento
della necroinfiammazione attraverso meccanismi complessi). L'infezione da HCV è in grado di
indurre o favorire malattie extraepatiche come:
– crioglobulinemia mista, causata da immunocomplessi circolanti prodotti per
iperstimolazione del linfociti B da parte dei costituenti virali che causano porpora,
artralgie e anche danno renale e neuropatia.
– linfoma non-Hodgkin a cellule B.
E' bene ricordare che a volte è possibile trovare positività per anti-HCV insieme ad autoanticopri
di diverso tipo (ANA, antitireoglobulina, ant-LKM) nel 20% dei soggetti che di solito riflettono
una reazione autoimmunitaria secondaria a infezione da HCV, ma non è rilevamente clinicamente
nè nella scelta terapeutica.

Sintomi
Astenia, turbe digestive, iporessia, modificazioni ponderali, prurito (se c'è colestasi), febbre,
epistassi. Segni che possono associarsi ad epatite cronica virale: epatomegalia, angiomi
aracniformi, eritema palmare, subittero o ittero, ecchimosi (se la cirrosi è avanzata e ci sono
problemi nella secrezioni di fattori della coagulazione).

Diagnosi:
– marcatori indiretti di infezione: test anticorpi anti-HCV con EIA III (immunoenzimatico),
molto sensibile.
– Marcatori diretti: determinazione viremia con ricerca HCV-RNA con PCR o TMA. Si
richiede solo c'è c'è positività per anti-HCV. In pazienti immunocompromessi o per
sospetti di infezione recente può essere fatta indipendentemente. Non è un esame
prognostico, ma è utile per il monitoraggio della terapia.
– Determinazione del genotipo virale: per orientare trattamento o schema terapeutico
– Determinare valore di ALT: pazienti con ALT che rientra spesso nella normalità (è una
situazione comune) hanno tempo di progressione della fibrosi doppio rispetto ai pz con
franco aumento di ALT; ma comunque se trattati con antivirali mostrano riduzione dei
livelli di ALT. N.B. ALT è indice di necrosi ma non di fibrosi. Le ALT non sono direttamente
correlate alla prognosi, pertanto anche se normali si può fare la biopsia che invece può
essere evitata se il genotipo virale è 2 o 3 e quindi facile da trattare.
– Biosia epatica: valutare fibrosi e cirrosi nei pazienti che non la mostrano, valutare
l’ipertensione portale in presenza di cirrosi, valutare la presenza di cofattori di danno
epatico. Si fa la biopsia epatica che permette di valutare grading e staging dell’epatite
cronica e la concomitante presenza di altre patologie che vengono quantificate su scale
apposite (Ishak, Scheuer, Metavir). La biopsia è un esame invasivo per cui sono stati
sviluppati altri approcci strumentali tra cui l’elastografia epatica (fibroscan) → più il
fegato è duro (fibrotico) più l’onda elastica si propaga rapidamente, ance se il sistema non
è particolarmente preciso perché influenzato da condizioni come l’obesità, versamento
addominale, alta infiammazione.
– ecografia tradizionale: può dare informazioni sul grado di fibrosi psservando nodularità
superficie epatica, ipertrofia lobo caudato, caratteristiche flussimetriche delle vene
sovraepatiche
– marcatori sierologici ed ematologici: fibrotest, indici APRI e Forns, analizzano il grado di
fibrosi

Terapia: l’obiettivo è l’eradicazione del virus per evitare la cirrosi e le sue complicanze
(scompenso epatico, epatocarcinoma). L'infezione è eradicata se c'è mancanza di HCV-RNA dopo
trattamento e dopo 6 mesi di follow-up. In assenza di segni di cirrosi o malattia scompensata si
dividono in pz in due tipi:
1. pz con alterazioni fluttuanti o persistenti di aminotransferasi: conta molto l’esame
istologico per la valutazione dell'indicazione alla terapia. Le indicazioni che si ottengono
dalla biopsia sono
- Pz con fibrosi epatica lieve o assente: trattamento rinviato, biopsia epatica dopo
4-5 anni per vedere segni di progressione. Si trattano soprattutto i genotipi 2-3 e i
casi con bassa carica virale.
- Pz con fibrosi epatica moderata: ALT elevate, alta attività periportale, genotipo
favorevole e bassa viremia sono più responsivi.
- pz con fibrosi epatica grave: indipendentemente si deve trattare.
- pz con cirrosi compensata: risultati meno positivi, si preferisce PEG-IFN e
ribavirina. La terapia è sconsigliata se la cirrosi è scompensata.
2. pz con aminotransferasi nei limiti di riferimento: non sono considerati “portatori sani”
d HCV perché possono presentare alterazioni istologiche croniche alla biopsia, ma hanno
danno di bassa entità e la malattia è stabile nel tempo fintanto che le ALT restano
normali. Specie se giovani e con genotipo favorevole possono essere trattati con PEG-
IFN2alpha più ribavirina (24-48 settimane).

Lo schema terapeutico attuale prevede PEG IFN + Ribavirina con dosaggi e tempi diversi a
seconda del genotipo virale e del peso del paziente.
– genotipo 2-3: PEG IFN a2a 180 mcg/sett o a2b 1,5mcg/sett + Ribavirina 800mg/die in due
somminsitrazione per os per 24 settimane; questi pz vengono trattati sempre perché c’è
buona eradicazione.
– Genotipo 1-4: prima di iniziare il trattamento, devono subire valutazione intermedia
devono subire valutazione dela risposta virologica precoce dopo 12 settimane di terapia
(con HCV RNA, se è negativo o positivo con riduzione >2 log si continua per 24 sett per
invece è positivo con riduzione <2log si interrompe) → se la viremia non è molto ridotta si
interrompe il trattamento perché l'eradicazione è improbabile. Il trattamento è PEG IFN
a2a 180 mcg/sett o a2b 1,5 mcg/Kg/sett + ribavirina 1000mg/die in due somministrazioni
per os (1200 mg se >75kg) per 48 settimane.

Epatopatie da farmaci (cap. 31)

Ampio spettro di sindormi cliniche in cui il danno è dovuto a assunzione di farmaci e può andare
da modeste variazioni di transaminasi a nescrosi epatica massiva, ma anche cirrosi, sindrome di
Budd-Chiari, etc. Può essere un effetto dose dipendente o anche idiosincratico dipendente dalla
suscettibilità individuale. La diagnosi si basa sulla correlazione temporale e la conferma può
essere il miglioramento dopo sospensione del farmaco. Bisogna prima escludere altre
epatopatie, cosa difficile in pazienti già affetti da malattie epatiche. La sospensione dopo lesione
epatica è però sempre presa in considerazione e bisogna segnalare al SSN le reazioni avverse. 3-
10% delle reazioni avverse a farmaci coinvolge il fegato e i farmaci sono il 2% delle cause di
ittero. Le epatopatie rappresentano la causa del 60% delle insufficienze epatiche acute (45%
paracetamolo).

Etiopatogenesi: soprattutto per i farmaci orali il fegato rappresenta il metabolismo di primo


passaggio. Il fegato trasforma i farmaci in genere detossificandoli e favorendone l’eliminazione.
Di solito, più le reazioni di tipo 1 che per quelle di tipo 2 (effetto prevalentemente protettivo),
possono indurre la trasformazione in metaboliti tossici. Molti farmaci subiscono
biotrasformazioni di un solo un tipo (1 o 2), ma quando è saturata una via (come succede con il
paracetamolo in genere solfo o glucuro coniugato) può esserne utilizzata un’altra (per esempio il
P450E1 del paracetamolo che comporta formazione di N-acetil-benzochinone che causa
deplezione di glutatione) – avviene per esempio nei sovradosaggi però a volte c’è formazione di
metaboliti reattivi per alterazioni del metabolismo epatico (induzione di CYP450 da parte di farmaci
o alcol ad esempio) e quindi può avvenire anche a dosi normali.

Meccanismi di danno:
– reazione tossica diretta: legata alla tossicità intrinseca del farmaco e compare solo a
breve distanza dall'assunzione, è dovuta alla sovrapproduzione di metaboliti tossici che
alterano la funzionalità epatica
– reazione immunoallergica: indipendente dalla dose e non così immediata (periodo di
latenza) coin segni di ipersensibilità, causata da formazione di neoantigeni
intraepatocitari (i metaboliti si legano alle proteine epatiche e formano apteni).

Quadri clinico patologici


Criteri CIOMS (Council for internationa organizations of medical sciences): il danno epatico si
definisce come aumento di due volte il valore normale di ALT o della bilirubina diretta o aumento
combinato di AST, ALP (o FA) e bilirubina totale con una di queste aumentata almeno due volte il
normale. Pertanto il danno può essere a impronta epatocellulare, colestatica, mista. Il danno da
farmaci può assumere molti quadri:
– Danno epatocellulare acuto: ALT>2 volte oppure ALT/FA>5 volte; quadro clinico simile ai
virus epatotropi. Si ha necrosi epatocellulare con infiltrato linfomonocitario, a volte
quadro di epatite fulminante. Se non si sviluppa grave insufficienza si ha remissione in
breve tempo dopo sospensione del farmaco.
– Danno colestatico acuto: FA>2 volte oppure ALT/FA<2, due tipi:
1) Epatite acuta colestatica: aumento ALP (FA) e gamma-GT. Ostruzione acuta vie
biliari, necrosi epatocellulare e colestasi intraepatica. Dopo sospensione
remissione in tre mesi.
2)Colestasi pura: aumento ALP, gamma-GT e spesso di bilirubina diretta. In genere
c'è ittero, e associate urine scure, feci ipocoliche, prurito. Quadro istologico di
colestasi, rapida risoluzione dopo sospensione.
– Forme miste: ALT/FA tra 2 e 5; presentano sia aspetti clinici di danno epatocellulare che
colestasi
– Epatite cronica: prosecuzione somministrazione può indurre cronicizzazione del danno,
quadri di necrosi con variabile colestasi. Asintomatici o con segni di ipersensibilità.
Remissione dopo sospensione.
– Fibrosi epatica: evoluzione da epatite cronica iatrogena in cui il farmaco non sia staso
sospeso
– Steatosi e steatoepatite: accumulo di lipidi negli epatociti associato o meno a necrosi e
infiammazione (es. Assunzione di valproato).

Diagnosi: facilitata se i farmaci usati hanno epatotossicità dose-dipendente, l'effetto può essere
dovuto ad una sola somministrazione (paracetamolo) o a un effetto cumulativo (amiodarone,
oleandromicina). Il danno in questo caso è noto e prevedibile perché segnalato nel foglio
illustrativo. Se l’effetto è idiosincratico in genere aiutano:
– Cronologia: tempo trascorso tra assunzione e inizio del danno, tra sospensione e inizio
del danno, decorso clinico dopo la sospensione
– fattori di rischio: età, sesso, gravidanza, alcol
– terapie concomitanti
– altre cause di epatopatia:
– Dati bibliografici suggestivi.
– Ricomparsa del danno dopo risomministrazione
– Segni di ipersensibilità (febbre, rash cutaneo).
A volte dovuto a farmaci di medicina alternativa, in questi casi i preparati sono misti, poco
controllati da contaminazione, senza dati bibliografici precisi. Alcuni sono l’olio di Menta
pulegium (pennyroyal), Larrea tridentata (caparra), kava, jin bu huan o anche supplementi
nutrizionali Herbalife®.

Terapia: sospensione farmaco. Nel caso del paracetamolo anche lavaggio gastrico e
somministrazione carbone attivo o infusione di N-acetil cisteina. Se c’è insufficienza epatica
severa, trapianto epatico.

Patologia epatica da abuso di etanolo (Cap. 32)

Danno acuto o cronico del fegato indotto dalle bevande alcoliche. In Italia l’alcol, da solo o
associato ad altri cofattori (ad es. virus) causa il 25% circa delle epatopatie croniche. Non vi è una
dose sicura di consumo alcolico, bensì una quantità a basso rischio, il rischio aumenta in
proporzione diretta al consumo: 2-3 unità alcoliche/die (uomini) e 1-2 per le donne. L’unità
alcolica permette di evitare il calcolo con il peso specifico dell’alcol, ed è uguale a 12-13g= 1
bicchiere di vino (125ml a 12°), 330 ml di birra, 1 bicchierino di superalcolici (30-40ml).

Metabolismo dell'etanolo e meccanismi di danno epatico


L’etanolo è assorbito per l’80% a livello del duodeno e del digiuno superiore. Sono assorbite più
velocemente le sostanza ad alto contenuto alcolico. Negli uomini, data la maggiore massa e la
maggiore quantità di acqua totale in cui l’etanolo si diluisce), la tolleranza è maggiore rispetto
alle donne. La quantità di etanolo che arriva al fegato (soprattutto zona centrolobulare) è
influenzato dall’alcol deidrogenasi (meno attiva nelle donne, ma anche nei bevitori cronici),
responsabile del metabolismo di primo passaggio. Il metabolismo dell’etanolo nell'epatocita
dipende dalla concentrazione di etanolo, porta alla formazione di acetaldeide, altera il rapporto
NAD/NADH con deplezione di NAD (ridotto) con produzione di H+.

Sistema NADH: Se il consumo è occasionale (e poco) la gran parte dell’etanolo è metabolizzato


dall’alcol deidrogenasi che forma acetaldeide NADH e H+ → aumento della produzione di ROS
con danni ossidativi (per ossidazione lipidi, danni proteine e membrane) → interferenza con la
produzione di acido piruvico e glucosio → aumento dell’acido lattico (chetosi, acidosi) →
riduzione gluconeogenesi con associata ipoglicemia.

Sistema MEOS: Il sistema MEOS (microsomal-ethanol-oxidizing-system) è responsabile della


tolleranza all'etanolo, quindi una volta indotto funziona a velocità crescente. E' indotto da alte
concentrazioni di alcol o da un consumo continuativo, con accelerato metabolismo, aumento ROS
e corpi chetonici, riduzione dell’esterificazione e ossidazione degli acidi grassi liberi (FFA).

Sistema catalasi: l'ossidazione dell'etanolo via catalasi si verifica quando aumenta la produzione
di H2O2.

Effetti dell'acetaldeide: l'acetaldeide che viene prodotta comporta comunque un danno diretto
all’epatocita per stress ossidativo, rigonfiamento degli epatociti (si lega alle proteine dei
microtubili dei microsomi formando addotti proteici che portano al rigonfiamento e risposta
immunitaria), alterazione del metabolismo degli acidi grassi che non vengono più degradati anzi
c’è un aumento della sintesi), danno mitocondriale (ad alte concentrazioni I mitocondri perdono
la capacità di metabolizzarla → rilascio di caspasi).
RECAP: il metabolismo completo dell'etanolo porta a:
– aumentata produzione di ROS, perossidazione delle membrane, deplezione di antiossidanti e
ATP → stress ossidativo che perpetua la produzione radicalica, perossidazione etc; al danno
radicalico sembra anche partecipare iNOS
– alterato metabolismo intermedio di FFA

Quadri dell'epatopatia alcolica


Abuso alcolico comporta nel 90% dei casi steatosi e 40% steatoepatite, progressiva fibrosi e
quindi cirrosi (25-30%); può inoltre dare un'epatite acuta che può risolversi, dare fibrosi o
evolvere in insufficienza epatica.

Steatosi alcolica: accumulo di trigliceridi all’interno degli epatociti, che comporta un


rigonfiamento ed indica una sofferenza cellulare. Compare epatomegalia non dolente con fegato
iperriflettente all'ecografia; ipertransaminasemia, colestasi a volte; se a questo quadro si
accompagna iperlipidemia, anemia emolitica e ittero si configura la sindrome di Zieve. L’etanolo
fa aumentare la sintesi dei trigliceridi per:
– aumentata sintesi: alterazione dei potenziali redox cellulari e alterato rapporto
NAD/NADH → aumentata produzione H+ che è substrato per la sintesi di acidi grassi a cui
concorre anche l'aumento di chetoni prodotti nel mitocondrio
– ridotta ossidazione: danno ossidativo mitocondriale
– ridotta escrezione: rigonfiamento cellulare e alterazione del citoscheletro da parte
dell'acetaldeide

Evoluzione del danno:


Lo stress ossidativo può portare morte degli epatociti e relativa infiammazione neutrofila anche
per innesco da parte dei prodotti della perossidazione lipidica di citochine infiammatorie (corpi di
Mallory che si ritrovano durante le biopsie contengono 4-idrossinonenale che è un prodotto della
perossidazione) → steatoepatite. Ne consegue una fibrosi instaurata soprattutto da cellule di Ito
attivate dai prodotti della perossidazione e dalle citochine, e anche per stimolo diretto
dell'acetaldeide. Inoltre l'acetaldeide attiva ulteriore TGFb e blocca l'azione delle
metalloproteasi che quindi non degradano più il collagene prodotto.
Sul processo di fibrogenesi intervengono infine VEGF secondario all'ipossia da etanolo,
attivazione linf.T da parte di acetaldeide e produzione di VCAM e altee molecole di adesione in
seguito a stress ossidativo. Questo quadro che se si perpetua evolve fino alla cirrosi micro o
macronodulare, e a volte (soprattutto favorita da virus B o C) a epatocarcinoma.

L’epatite acuta alcolica, invece, è un evento acuto secondario a un eccessivo introito di etanolo
che spesso si sovrappone a cirrosi o steatosi; ha un quadro clinico sfumato con dispepsia,
ipertransaminasemia (entro le 10 volte), a volte ittero. Possono venir complicazioni: ascite, ittero,
encefalopatia, emorragia da varici, febbre, dolore. E' la forma più grave della steatosi con
mortalità fino a 50% nei casi severi.

Cofattori di danno
Poiché solo il 25% dei bevitori sviluppano epatopatia severa vi sono anche cofattori che variano
l’entità della malattia:
1)Durata ed entità del consumo: >2-3 unità/die o 1-2 per le donne per 10 anni puù indurre cirrosi
2)Predisposizione genetica: poligenica; eteogeneità dell'alcol deidrogenasi
3)Sesso femminile ed età avanzata
4)Alterato metabolismo di ferro
5)Dieta: deficit nutrienti, ma anche obesità
6)Virus epatitici: in pazienti affetti da epatite cronica B e C e contemporaneamente forti bevitori
si osserva cirrosi e anche epatocarcinoma in età meno avanzata
7)Xenobiotici: farmaci e tossici possono usare gli stessi enzimi che metabolizzano l’alcol,
potenziandone l’effetto.

Clinica: la presentazione varia da epatomegalia leggera espressione di steatosi a insufficienza


epatica e/o ipertensione portale. Segni di cirrosi etilica (presenti anche in altri casi di cirrosi però)
sono spider naevi, eritema palmare, segno di Dupuytren (retrazione aponeurosi palmare), atrofia
testicolare, ginecomastia.
Testi di laboratorio utili sono:
– aumento gamma-GT (soprattutto se è svincolato dall’ALP),
– aumento AST con rapporto AST/ALT>1,
– aumento MCV (deficit B12),
– aumento trasferrina desialata,
– aumento trigliceridi, uricemia e acido lattico, oltre che IgA (risposta dopo danno alla
mucosa).

I danni epatici sono causa del: 63% cirrosi, 26% stroke emorragico, 41% cancro alla bocca e
orofaringe, 46% cancro all’esofago, 41% omicidio e 45% incidenti stradali. L’uso incongruo di
alcol comporta in generale danni cardiovascolari (ipertensione e cardiomiopatia), neuromuscolari
(neuropatia, degenerazione, astinenza, miopatie, etc.), emopoietici (anemia, neutropenia,
emolisi, deficit ferro e B12, trombocitopenia), endocrino-metabolici (ipogonadismo,
iperestrogenismo, ipoglicemia, iperuricemia), epato-pancreatici (steatosi, epatite, cirrosi,
epatocarcinoma, pancreatiti, cancro del pancreas), canale alimentare (cancro bocca ed esofago,
esofagiti, gastriti, malassorbimento).

All’anamnesi è opportuna una certa compliance. Evitando atteggiamenti critici bisogna dare
questionari standard come il CAGE, MALT; AUDIT, utili a valutare l'entità dell'assunzione di
alcolic. Si potrebbe ripetere in fasi diverse, bisogna indagare inizio e quantità, sintomi particolari,
etc. Può essere presente abuso occasionale, abuso cronico (senza dipendenza fisica), dipendenza
(alcolismo, in questo caso consultare psichiatra o psicologo).

Esame obiettivo: evidenziare patologie correlate e valutare i segni dell’epatopatia. L’alitosi


alcolemica può essere caratteristica. Alcuni segni e sintomi sono ginecomastia, atrofia
testicolare, spider naevi, peridita peli cutanei, astenia, dispepsia. Alla biopsia epatica si rileva
steatosi, rigonfiamento (degenerazone balloniforme) degli epatociti, corpi di Mallory e
degenerazione eosinofila, necrosi lobulare, fibrosi perivenulare, infiltrato infiammatorio
neutrofilo.

Terapia:
– disassuefazione dall’alcol, fondamentale l’astinenza di almeno sei mesi per il trapianto,
serve approccio multidisciplinare con gruppi di auto-aiuto.
– monitoraggio della stato nutrizionale
– Sono stati proposti anche farmaci come anti-TNFalpha, e lactobacilli per epatite acuta;
vitamina E, fosfatidilcolina per la steatosi; colchicina e S-adenosil metionina per la cirrosi,
trapianto in caso di cirrosi scompensata.
Epatite autoimmune (cap. 33)

EA, patologia infiammatoria cronica del fegato con alterati parametri immunologici che se non
trattata può evolvere fino alla cirrosi. Quadro clinico da asintomatico a fulminante, si associa
spesso ad altre patologie autoimmuni. 50-200/1 miliore, più donne. Eziologia ignota.
Probabilmente la causa è un agente infettivo che scatena una reazione immune contro il fegato
con il meccanismo del mimetismo molecolare (omologia con frazioni epatocitarie). Altri possibili
agenti eziologici sono alcuni farmaci come la minociclina, atorvastatina, trazodone.
Importante è la suscettibilità genetica individuale, riscontrate mutazioni di HLA (upregolation di
MHCII negli epatociti in cui normalmente non è espresso), polimorfismi di TNFa → presentazione
dell'antigene ad APC e T helper → differenziazione in Th1 e Th2 → attivazione dell'immunitò
cellulo mediata e umorale. Una variante genetica di EA è comprese nella sindrome
polighiandolare autoimmune (APS-I) che porta, spesso in età infantile, candidosi,
ipoparatiroidismo, insufficienza surrenalica, vitiligo, altre forme di distrofia ectodermica, epatite
cronica (difetti di AIRE).

Clinica: due tipi


– EA1: presenza di anticorpi anti-nucleo (ANA) e anti-muscolatura liscia (SMA). Soprattutto
negli adulti. Nel 70% cronicizza partendo asintomatica o paucisintomatica (malessere,
febbricola, rash, oligomenorrea), nel 30% come un’epatite acuta con ittero, alte
transaminasi e alpha-fetoproteina, attività autoanticorpali che compaiono dopo alcune
settimane dop. Spesso alla presentazione è già evoluta in cirrosi. Le transaminasi di solito
sono 3 volte più alte della norma. Risponde bene alla terapia specie la variante con HLA
DR4+.
– EA2: anticorpi anti-liver and kidney microsomes (LKM). Soprattutto in età giovanile o
pediatrica. Prevalenza meno del 20%, esordio acuto nel 30%, nei restanti casi ha
presentazione come tipo1. Rapida verso la cirrosi e recidiva più spesso dopo terapia.
– EA3: secondo alcuni autori sarebbe una forma distinta, forse è solo una variante dei tipi 1
e 2; è presente l'antigene solubile epatico/epato-pancreatico (SLA/LP).

Laboratorio:
– aumento transaminasi anche 5-10 volte,
– aumento della gammaglobulinemia policlonale con aumento IgG
– eplezione C4,
– autoanticorpi:
– ANA: nel 67% di EA1, 13% da soli e 54% insieme a SMA. Si trovano con
immunofluorescenza, possono esserci a basso titolo anche in cirrosi, epatopatia
alcolica o da farmaci, etc.
– SMA: 87% EA1, 33% da soli e 57% con SMA; sono diretti contro componenti
actinici e non del citoscheletro (Tubulina, vimentina, desmina e altri).
– LKM: In EA2. Non si accompagnano a ANA e SMA; si evidenziano con IF indiretta. In
genere nella EA2 si ritrova LKM1 diretto contro CYP 450 D6.
– SLA/LP: si rilevano nel 10-30% dei casi di EA, contro una proteina del complesso
del t-RNA coinvolta nell'incorporazione di polipeptidi di seleno-cistenia o
idrossimetiltransferasi; ruolo controverso, non si sa se possono permettere di
classificare una EA3 o rientrano nel corteo anticorpale della EA1.
– Altri anticorpi in corso di EA sono: p-ANCA (60% con EA1), LC1 (anti citosol epatico,
50% EA2), ASGPR (antirecettori delle asiologlicoprotine, 90% di EA; se scompaiono
si valuta una buona risposta al trattamento), anti-SO (anti solfito ossidasi, presenti
nel 9% delle EA, soprattutto nelle forme colestatiche).

Anatomia patologica: flogosi portale e periportale, epatite da interfaccia, rosette di epatociti,


proliferazione di duttuli biliari, infiltrato linfoplasmacellulare a volte a formare similfollicoli.
Diagnosi: semplice quando concordano le caratteristiche epidemiologiche (sesso femminile),
cliniche (epatite importante) laboratoristiche (autoanticorpi), ma può essere difficile se questi
dati sono sfumati, per cui si usa un sistema di score diagnostico (>15 punti EA certa).

Esistono nuovi score


semplificati utili per avere
immediata diagnosi In casi
più complessi.
Storia naturale: la sopravvivenza a 10 anni nei soggetti non trattati è del 10%, dell’80-90% nei
trattati. La presenza di cirrosi alla diagnosi (30%) influenza la mortalità.

Terapia:
– immunosoppressiva con prednisone + azatioprina, bisogna mantenere bassi i livelli di ALT.
Indicazione assoluta alla terapia le transaminasi aumentate di 5-10 volte. La terapia
combinata riduce la tossicità del solo steroide perché questo viene somministrato a dosi
minori. Se c’è cirrosi lo steroide dà più complicanze perché gira libero data
l’ipoalbuminemia. Risposta ottimale alla terapia se si normalizzano le transaminasi e le
immunoglobuline entro un anno e per 6 mesi di terapia di mantenimento. I soggetti in
terapia sono sottoposti a controlli oftalmologici periodici per il rischio di cataratta e
glaucoma e una densitometria ossea annuale (effetti collaterali di steroidi); per gli effetti
collaterali dell'aziatioptina come epatopatia colestatica, pancreatite, nausea, vomito,
soppressione midollare, rash cutanea, sono utili controlli periodici emoctomocitometrici,
anche se sono complicanze più rare rispetto a quelle steroidee.
– Solo steroide: se c'è citopenia, gravidanza, neoplasie maligne in atto, deficit di tiopurina
metiltranferasi

Risposta ottimale alla terapia: solo se transaminasi, bilirubina e Ig si normalizzano entro 1 anno e
per almeno 6 mesi.
Recidiva: se c’è un nuovo aumento di transaminasi e biopsia che mostra segni di malattia
malattia.

La dose di mantenimento dei farmaci non è ridotta fino a remissione istologica documentata;
questo richiede di solito 18-24 mesi.

Altri farmaci che possono essere usati sono: la ciclosporina A o il tacrolimus


(immunosoppressore dei T) o il micofenolato miofetile (immunosoppressore linfociti). Se c’è
scompenso è indicato il trapianto ortotopico di fegato (OLT) con sopravvivenza di 75-90%, anche
se c’è una recidiva fino al 60% a 5 anni.

Varianti: A volte sorge de novo in soggetti trapiantati per epatopatia di altra origine, spesso
favorita dall'assunzione di ciclosorina o tacrolimus.

La gravidanza non è controindicata nell’EA, il cui decorso essa può peggiorare o lasciare
inalterato; si evita l’azatioprina per la sua dubbia teratogenicità. Nel bambino l’EA ha nel 50-60%
una presentazione acuta, spesso necessita trapianto.

A volte epatopatie a impronta autoimmune sono di difficile classificazione presentando


caratteristiche intermedie tra EA e altre epatopatie, a volte più epatitiche, a volte più
colestatiche. Si curano in genere con immunosoppressori e acido urodesossicolico
(immunomodulatore che ha più effetto sulle forme col estatiche). Soggetti con HCV sono spesso
positivi agli autoanticorpi.

Steatosi e steatoepatite non alcolica (cap.34)

Sono le NAFLD (non alcoholic fatty liver disease) e NASH (non alcoholic steatohepatitis).
– NAFLD: ampio spettro di patologie epatiche che vanno dalla semplice steatosi alla alla
cirrosi, assomigliano alla epatopatia alcolica ma i sviluppano in individui in cui l'introito
etilico è assente o trascurabile
– NASH: steatosi macrovescicolare associata a infiltrato infiammatorio polimorfo e
mononucleato.
Ci sono molte altre condizioni cliniche che si associano alla steatosi epatica: obesità, diabete II,
iperlipidemia, malnutrizione, farmaci, by-pass digiuno-ileale.

Eziopatogenesi: Le cause sono varie, tra cui:


– disordini nutrizionali
– tossicità da farmaci
– disordini metabolici
– altre cause

Processo a due fasi (two-hit hypotesis): Day et al. hanno proposto un modello patogenetico,
cosiddetto “two-hit”, per spiegare la progressione della NAFLD. Il primo “colpo” (first hit)
determina la deposizione di trigliceridi nel citoplasma degli epatociti, ma la malattia non
progredisce ulteriormente fino a che non si verifica un evento cellulare addizionale (il “second
hit”) che promuove infiammazione, morte cellulare e fibrosi, che sono poi le caratteristiche
istopatologiche della steatoepatite non alcolica (NASH). Nel primo stadio sia ha l'insulino
resistenza più o meno geneticamente determinata → iperinsulinemia. Si ha in secondo luogo a
causa dell'iperinsulinemia un diminuito rilascio epatico di lipidi, e una maggiore sintesi di
lipoproteine, l'insulino resistenza sembra infatti bloccare la b-ossidazione dei grassi
mitocondriale → steatosi; in alcuni soggetti con steatosi per stress ossidativo si determina anche
infiammazione → steatoepatite. Anche un deficit del recettore della leptina può concorrere alla
steatosi.
Il passaggio a steatoepatite, che non sempre avviene è probabilmente dovuto al fatto che gli
epatociti steatosici sono più suscettibili ad altre noxae patogene (come alterazioni della flora
intestinale). Lo stesso accumulo di trigliceridi può favorire lo stress ossidativo che comporta
produzione di Ros, perossidazione lipidica e attivazione di citochine, necrosi e infiammazione.
Per quanto l’esatto evento (seconda tappa) che comporta NASH non sia stato ancora identificato
pare che le alterazioni della flora intestinale siano importanti. Interventi di chirurgia,
un’alterazione della mobilità intestinale, nutrizione parenterale totale, alterano la flora batterica
e sono tutti fattori di rischio per NASH. Inoltre una terapia antibiotica migliora la malattia
metabolica epatica. Probabilmente la flora sopprime Angptl/4 (like) che in genere incrementa
l’attività lipolitica e facilita l’accumulo di trigliceridi, inoltre forse sono proprio i prodotti batterici
come LPS che inducono la produzione di TNF alpha e dunque l’infiammazione. Sembrano
facilitare entrambi gli step della malattia (che ordine non si sa).

Da appunti di Nardone: E' uguale a quello che c'è scritto prima, l'ho inserita per consultarla se
magari rileggendo non capisco qualcosa. La flogosi (TNFalfa) attiva le caspasi, con attivazione
dell’apoptosi e formazione di NF-kB, che a sua volta permette la formazione di bcl-2 (apoptosi) e induce
iNOS (infiammazione). Si discute che potrebbe essere lo stress ossidativo il primo step, che in seguito
causa la insulino-resistenza (topi KO per TNFalfa non sviluppano insulino-resistenza).
Qual è il ruolo intestinale? Alterazioni intestinali come riduzione dell’intestino corto, favoriscono
l’insorgenza della malattia metabolica epatica, suggerendo un collegamento. Sostanze nutritive del fegato
potrebbero non essere prodotte, sostanze ingerite benefiche potrebbero essere perse dall’intestino e,
infine, sostanze tossiche assorbite dall’intestino potrebbero essere causa di danno epatico. Le cellule di
Kupffer inoltre sembrerebbero coinvolte nella motilità intestinale che, se diminuita, porta a crescita
batterica ed aumentata permeabilità; sostanze tossiche eccessivamente assorbite, e la traslocazione
batterica, potrebbero comportare il danno epatico. Se l’equilibrio della flora intestinale (garantita anche
dalla produzione di sostanze benefiche da parte del fegato) è alterato, si possono creare delle fessurazioni
intestinali che favoriscono la traslocazione batterica e il passaggio di sostanze tossiche con possibile
effetto sistemico, con colonizzazione dei linfonodi mesenterici e del fegato. Pazienti con nutrizione
parenterale totale hanno un aumentato rischio di NASH per alterazione della flora batterica; la chirurgia
determina situazioni che favoriscono la sovra-crescita batterica intestinale. Utilizzando antibiotici che
agiscono sulla flora batterica intestinale viene migliorata la condizione della malattia metabolica epatica.
La flora intestinale batterica ha lo scopo di sopprimere la Angptl/4 (angiopoietin-like protein 4), la cui
ridotta presenza determina un incremento dell’attività lipolitica, facilitando l’accumulo di grasso epatico e
la dismissione dei trigliceridi, sempre a livello epatico. Probabilmente sono i prodotti batterici (>LPS) che
favoriscono la produzione di TNFalfa, che causa il processo infiammatorio nel fegato. Quando vi sia una
condizione di aumento delle tossine in circolo, con aumento del TNFalfa, è possibile determinare la
condizione di NASH (dimostrato in ratti geneticamente obesi); inoltre facendo una terapia con anti-
TNFalfa, si migliora la sintomatologia epatica. Anche l’uso di probiotici migliora la condizione metabolica
epatica. Un ultimo studio dimostra che nell’uomo con la condizione metabolica epatica, si ha un aumentata
permeabilità intestinale ed una sovra-crescita, confermando il coinvolgimento dell’asse intestino-fegato
nella patogenesi. Quindi non rimane ancora completamente definito quale sia il primo step (insulino-
resistenza o flogosi) della patogenesi.

Clinica: la patologia è per lo più asintomatica, da cercare in presenza di fattori di rischio o di


epatomegalia o ipertransaminasemia (in genere x2) aspecifica.

Diagnosi: è istologica.
– laboratorio: oltre a epatomegalia e ipertransaminemia, vi è un possibile un aumento della
gamma-GT e anche ALP e ferritinemia. Non esiste però un test di laboratorio risolutivo.
Spesso è inquadrata nella sindrome metabolica; la presenza di segni laboratoristici di
sindrome metabolica impongono la ricerca accutara di segni di eventuale danno epatico e
viceversa il riscontro di NAFLD induce la ricerca delle manifestazioni della sindrome
(ipertrigliceridemia, obesità, ipertensione, basso HDL, iperglicemia).
– Ecografia: visibile un fegato iperecogeno, brillante, indice di steatosi, ma non di fibrosi.
– Fibrotest: importante per valutre il grado di fibrosi, anche se non è in grado di sostituire
la biopsia, soprattutto nei casi di fibrosi lievi e non gravi. Si può valutare con fibroscan la
durezza (stiffness) epatica, ma fattori come obesità e la scarsa sensibilità nei gradi
inferiori di fibrosi lo rendono poco affidabile per ora.
– Biopsia: è l’unico test che permette la diagnosi di certezza. All’istologia abbiamo un
quadro indistinguibile da quello di epatite alcolica cronica. Si valuta il quadro istologico
tramite uno score che indica la steatosi (0-3), la flogosi (0-3), la fibrosi (0-4) → risultato <3
non è NASH, tra 3 e 5 è borderline, oltre 5 è NASH. La stadiazione invece è: 1) steatosi
(stadio I) 2) NASH (stadio II), 3) NASH con fibrosi (stadio III) 4) cirrosi (stadio IV)

Fattori predittivi di condizione severa sono: tutti i segni di sindrome metabolica, sesso femminile,
età >50 anni, alte transaminasi e GGT, elevate IgA e ovviamente quadro istologico severo. I
fattori di rischio di progressione in fibrosi sono:
– età >45,
– obesità >30,
– AST/ALT >1,
– Type 2 Diabetes mellitus.
Non esiste un preciso percorso diagnostico probabilmente conviene: eseguire prima un esame
obiettivo in cui si valutano epatomegalia, BMI, circonferenza addominale e pressione (in soggetti
che prentano transaminasi elevate, non abusano di alcol e sono HCV e HBsAg negativi). Poi
valutare glicemia, profilo lipidico, ANA e SMA, gamma GT e ALP, emocromo, sideremia, fare
l’ecografia. Poi valutare la resistenza insulinica e alla fine la biopsia se gli esami sono alterati
anche dopo dieta ipolipidica di 4 mesi.

Pur essendo probabilmente la più comune patologia epatica, la storia naturale della malattia non
è nota. Nella maggioranza dei casi la steatosi ha un decorso benigno e non si complica, ma a volte
può progredire verso necrosi, infiammazione e flogosi (i cui segni alla biopsia sono prognostici
negativi) e quindi cirrosi. Quest’ultima si verifica infatti nel 20% circa dei casi di NASH, che
costituiscono la prima causa di cirrosi cripto genica. Gli studi sono ancora pochi e limitati, e la
biopsia epatica non sempre è possibile.
Terapia: Non esiste una terapia sostenuta da adeguate evidenze di efficacia. Per lo più modifica
stile di vita sedentario (esercizio fisico), riduzione peso e introduzione di grassi saturi e zuccheri
semplici. Approccio dietetico soprattutto negli obesi (già una perdita del 10% del peso va bene),
tenere sotto controllo le altre componenti della sindrome metabolica. Come farmaci sono usati
gli ipoglicemizzanti orali; antiossidanti e vitamine non hanno un’efficacia comprovata.

Malattie epatiche congenite (cap.35)

Emocromatosi
Disordine ereditario del metabolismo del ferro che causa un accumulo del metallo, in ferritina e
emosiderina, all’interno delle cellule soprattutto epatiche, cardiache e pancreatiche.
L’alterazione equivalente, acquisita, è l’emosiderosi (in genere legata a trasfusioni ripetute e
anemie emolitiche). Nell’emocromatosi si ha un difetto del sistema regolatore dell’epcidina;
questa molecola, prodotta anche nella risposta sistemica all’infiammazione, è strettamente
regolata dai livelli ematici di ferro tramite i sensori epatici HFE, TfR2 (recettore della
transferrina), e HJV (emojuvelina); in caso di aumento di ferro in circolo, l'epcidina interagisce
con la ferroportina sulla superficie delle cellule favorendo l’internalizzazione e la degradazione
di quest’ultima (che è una proteina che consente l’efflusso di ferro), pertanto si accumula ferro
all'interno della cellula sottoforma di ferritina. Un danno ai sensori epatici oppure al sistema
epcidina-ferroportina può causare emocromatosi. Ne esistono diverse forme: 1,2,3 (deficit di
sintesi di epcidina), 4B (mutazione di ferroportina che la rende resistente all'azione di epcidina).

Clinica:
• Emocromatosi tipo 1: mutazioni del gene HFE (interazione con il recettore della
transferrina; uptake del ferro legato alla transferrina, regolatore della sintesi di epcidina),
la più frequente, AR. Nei caucasici 5/1000, ma c’è ampia variabilità fenotipica. Cofattori di
rischio di danno epatico sono alcol, virus, NASH. L’esordio è in genere dopo un forte
accumulo, ossia dopo i 40 anni. Il danno epatico varia da lieve aumento transaminasi e
epatomegalia ad una cirrosi (con rischio aumentato di epatocarcinoma). Si ha anche
diabete (ed altre disfunzioni endocrine come ipogonadismo, amenorrea, ipotiroidismo),
iperpigmentazione cutanea, artriti e artralgie, insufficienza cardiaca, aritmie.
• Emocromatosi tipo 2: gene HJV (regolazione trascrizione epcidina) (2A) o HAMP (gene
epcidina) (2B). Maggiore accumulo, esordio tra i venti e i trent’anni. Perdita marcata di
funzione dell'epcidina, possono comparire disturbi endocini e cardiopatia.
• Emocromatosi 3: gene TfR2, condizione molto rara, clinica come la 1.
• Emocromatosi 4: malattia da ferroportina (rilascio del ferro dai macrofagi e enterociti).Si
ha accumulo soprattutto in macrofagi e cellule di Kupffer, con anemia e epatopatia
cronica. È l’unica AD.

Diagnosi:
L'emocromatosi è spesso diagnosticata tardi nel corso della malattia dopo un significativo insulto
tissutale, poiché i sintomi clinici sono insidiosi e l'entità del coinvolgimento dell'organo è varia;
quindi, l'intero quadro clinico evolve lentamente. Altri meccanismi non genetici di accumulo di
Fe, come gli stati emolitici congeniti (p. es., l'anemia falciforme, la talassemia), devono essere
esclusi in modo appropriato.
Nell'emocromatosi genetica il Fe sierico è elevato (> 300 mg/dl). La saturazione sierica della
transferrina è un parametro sensibile di aumento di Fe e merita una valutazione quando è > 50%.
La ferritina sierica è aumentata e la ferritina dei GR è aumentata a valori > 200 atg/GR.
L'escrezione urinaria del Fe è notevolmente aumentata (> 2 mg/24 ore) dal chelante
desferoxamina (500-1000 mg IM sulla base della massa corporea del paziente) e questa
procedura è stata utilizzata come test diagnostico in alcune circostanze, quando la diagnosi è
incerta. Inoltre, quando il contenuto di Fe nel fegato è significativamente aumentato, una RMN
può riflettere questa modificazione. La biopsia epatica è stata il "gold standard" della diagnosi;
oggi essa serve solo per fornire evidenza di fibrosi (cirrosi). L'esame genetico rappresenta il test
diagnostico di scelta. La dimostrazione di siderosi epatica, e un aumento quantitativo nel
contenuto epatico (indice medio del Fe epatico, > 2; la concentrazione media epatica di Fe,
> 250 mmol/g), conferma la diagnosi.
La diagnosi clinica genotipica e l'appropriato screening dei parenti di primo grado sono stati
semplificati dal test per C282Y, la mutazione più frequente è per H63D, mutazione più rara che
rende ragione di > 95% dei casi di emocromatosi.

Terapia: Salassi settimanali da 500 ml per tenere la ferritina sotto i 50 ng, soddisfacenti nel
mantenere i sintomi. Prognosi peggiore se c’è cirrosi.

Malattia di Wilson: patologia ereditaria monogenica AR causata da un’alterazione dell’ATPasi7B


che serve al trasporto d rame fuori dall’epatocita, con conseguente accumulo di rame in fegato,
cervello e cornea. Più di 200 diverse mutazioni, con presentazione molto variabile ed esordio a
varie età, spesso insorge prima dei vent’anni. L’incidenza mondiale è di 1-2/100000, ma ad es. in
Sardegna è 1/6000 per l’effetto fondatore.

Clinica: grande eterogenicità clinica per cui la diagnosi è spesso tardiva. L’età d’esordio è spesso
intorno ai 12 anni con manifestazioni soprattutto epatiche (steatosi, epatite cronica, cirrosi,
epatite fulminante) e neurologiche (tremori, disartria, discinesie, atassia, rigidità); anche
psichiche, oculari (anello di Kayser-Fleischer, cataratta a girasole), GI (colelitiasi, pancreatite);
altre manifestazioni sono ematologiche con anemia emolitica e trombocitopenia dovute a danno
ossidativo, a volte accumulo renale con proteinuria ed ematuria, colelitiasi e pancreatite, anche
ipogonadismo, infertilità ed amenorrea oltre che maggiore rischio di complicanze in gravidanza.
L’epatopatia può iniziare con epatomegalia e dolore addominale con transaminasi rialzate,
raramente epatite fulminante o episodio di epatite acuta e poi cirrosi. Le prime manifestazioni
possono anche essere soltanto neurologiche. Quelli con manifestazioni epatiche hanno mortalità
maggiore (100% in assenza di trapianto di fegato).

Diagnosi:
criteri di Sternlieb:
Devono essere presenti almeno due manifestazioni tra
– anello di Kayser-Fleischer visibile con lampada a fessura,
– sintomi neurologici tipici
– cerulopasmina sierica <20mg/dl; può però essere bassa in molte condizioni che
diminuiscono le proteine circolanti e più alta in condizioni che aumentano gli estrogeni
come la gravidanza e nell’infiammazione, quindi I livelli bassi di ceruloplasmina sono
diagnostici in Wilson solo se accompagnati dalle altre manifestazioni, non di per sè; se il
valore è <5mg/dl allora è fortemente diagnostica per Wilson.
Se ceruloplasmina è normale e non è presente nemmeno l'anello oculare si possono valutare
altri indici di laboratorio legati al metabolismo del rame:
– Rame urinario: nel Wilson >100 ug/24h, alto anche in altre epatopatie e in malattia di
Wilson eterozigote
– Rame sierico: nel Wilson <60ug/dl
– Rame epatico (biopsia): nel Wilson >250microg/g (normalmente è sotto i 50).
La diagnostica genetica è evitata a causa delle molte mutazioni. Si può anche fare RMN cerebrale
(atrofia n. della base; si può monitorare la terapia, in quanto le alterazioni sono reversibili in
seguito a trattamento), e anche SPECT (tomografia computerizzata a emissione di fotoni singoli,
usata con successo nella diagnosi precoce di coinvolgimento neurologico in pz asintomatici, con
solo interessamento epatico o quadri neurologici silenti).

Terapia:
– farmacologica a lungo termine con:
– agenti chelanti: Penicillamina che mobilizza il rame dai tessuti e ne aumenta
l’escrezione urinaria, ha numerosi effetti collaterali neurologici e nel 20-30% dei
casi viene sospeso; associata a volte a piridossina per contrastare l'effetto
antipiridossinico. La penicillamina può causare all’inizio del trattamento un
peggioramento dei sintomi neurologici. Alternativa è la trientina (non è inserita
nel prontuario italiano).
– sali di zinco: interferiscono con l’uptake del rame nel GI e inducono le
metallotionine di enterociti e fegato (legano il rame e ne inibiscono l'ingresso
nella circolazione portale) → rame escreto con le feci. Usato come terapia di
mantenimento, è però prima scelta in pazienti asintomatici o presintomatici. Pochi
effetti collaterali. Il più tollerato è l’acetato di zinco.
– Controllo dieta con acqua con contenuto di rame controllato (no fegato e crostacei e no
integratori vitaminici).
– Se c’è epatopatia scompensata farmaco-resistente si fa trapianto di fegato con 80% di
sopravvivenza.

Deficit di alpha1-antitripsina: gene mutato è alpha1AT. AR sul cr.14, 1:3500. Variazioni


fenotipiche dell’antitripsina distinte con elettroforesi, la normale è la PiMM, la mutata più
comune è PiZZ con riduzione del 90% della concentrazione di a1AT. L’alpha1AT è una serpina,
inibisce proteasi ed elastasi. Nel deficit rimane negli epatociti e non raggiunge il polmone dove si
sviluppa più spesso enfisema a causa di proteasi attiva, mentre il danno agli epatociti è dovuto
all’eccessivo accumulo che comporta necrosi, flogosi e fibrosi.
Clinica:
– infanzia: Ittero neonatale, primi mesi, bambini a crescita lenta, letargici, tutti
epatomegalia, 50% splenomegalia, però solo il 10-15% avrà sintomi clinici da adulto.
– Adolescenza: transaminasi fluttuanti ed epatosplenomegalia.
– Età adulta: si ha enfisema nel 50% dei casi con epatite cronica o cirrosi, rischio
epatocarcinoma.

Diagnosi: livelli sierici di alpha1AT (che aumenta nell’infiammazione), elettroforesi sierica.


Istologia epatica con steatosi e necrosi più periportale, granuli PAS+ (aggregati di Schiff),
infiammazione e fibrosi a volte fino a cirrosi.

Terapia: No fumo. Alpha1AT ricombinante o purificata ev o aerosol. Cura sintomi polmonari con
broncodilatatori, corticosteroidi, ossigeno; trapianto epatico se c’è cirrosi grave.

Glicogenosi: malattie da accumulo di glicogeno (in genere contenuto per lo più in fegato e
muscolo).

Tipo I, comprende 4 sottotipi, di cui il più comune è la Malattia di Von Gierke (IA). Quest'ultima è
un accumulo di lipidi e glicogeno soprattutto in fegato e reni. Periodo neonatale con ipoglicemia
e acidosi lattica o a 3-4 mesi con epatomegalia e convulsioni da ipoglicemia. Bimbi spesso con
viso a bambola per eccesso di lipidi nelle guance, addome protuberante per l’epatomegalia,
estremità più magre, xantomi cutanei, bassa statura. Acidosi lattica e ipoglicemia dopo breve
digiuno, a volte iperuricemia, iperlipidemia, spesso deficit di aggregazione piastrinica che causa
ematomi ed epistassi. Mancato aumento glicemico dopo glucagone e il glicogeno
intraeritrocitario sono diagnostici. Le complicanze sono gotta, insufficienza renale, adenomi ed
epatocarcinoma.

Tipo II, Malattia di Pompe: carenza di a-glicosidasi lisosomiale, con struttura del glicogeno
intatta; nel sottotipo Iia (infantile) c'è eccesso ubiquitario di glicogeno anche dovuto ad
aumentata sintesi; presenta ipotonia muscolare, cardiomegalia, epatosplenomegalia,
macroglossia. Prognosi infausta. Nel IIb rispetto al IIa non c’è nuova sintesi, vi è progressiva
distrofia muscolare ipotonica, prognosi migliore.

Tipo III, Malattia di Cori: deficit dell'enzima deramificante; IIIa fegato e muscolo, IIIb solo fegato.
Nell’infanzia epatomegalia, iperlipidemia, ritardo di crescita, ipoglicemia, transaminasi alte. Nella
IIIa soprattutto nell'adulto c'è debolezza muscolare, ipotrofia, cardiomegalia. Il glucagone
provoca aumento glicemia, ma solo due ore dopo il pasto. Prognosi discreta.

Tipo IV, Malattia di Andersen: deficit dell'enzima deramificante che comporta accumulo di
glicogeno con lunghe catene esterne non ramificate, determinante il dannocelulare. Si
manifesta nel primo anno di vita con splenomegalia e deficit di crescita, rara l’ipoglicemia, prima
dei 5 anni cirrosi e ipertensione portale. Terapia solo con trapianto di fegato.

Tipo VI, Malattia di Hers: assenza di fosforilasi epatica, epatosplenomegalia e ritardo crescita.
Lieve ipoglicemia, risponde al glucagone.

Porfirie: deficit degli enzimi di sintesi dell’eme. La sintesi dell’eme avviene per l’85% negli
eritrociti per formare l’emoglobina e il resto nel fegato per formare i citocromi. Si dividono in
epatiche ed eritropoietiche. 5-10/100000.
Porfiria acuta intermittente: deficit parziale dell'uroporfirinogeno I sintetasi epatica; si manifesta
clinicamente con attacchi acuti dovuti alla liberazione di precursori neurotossici, scatenati da
barbiturici, estrogeni, alcol, digiuno e infezioni. Si ha dolore addominale, vomito e stipsi,
ipoestesie, parestesie, ipostenia di polsi e piedi. 10% sviluppa epatocarcinoma senza cirrosi.
Dosare le urine durante l’attacco che sono scure e con più porfobilinogeno e aminolevulinato
(ALA). Terapia con glucosio ev per le crisi e ematina per due giorni successivi (bloccano l’ALA
sintetasi). Prevenire, evitare i fattori scatenanti.

Porfiria cutanea tarda: forma più comune, deficit dell'uroporfirinogeno decarbossilasi, si


manifesta dopo i 40 anni, sintomi cutanei ed epatopatia cronica. Le lesioni cutanee sono
vescicolari e ulcerative dopo esposizione alla luce (le troppe porfirine aumentano il danno), volto
iperpigmentato, ipertricosi avambracci. Coinvogimento epatico vario, da lieve
ipertransaminasemia a cirrosi, in genere siderosi. Più uroporfirine nelle urine. Alcol, estrogeni,
emocromatosi HIV o HCV sono fattori di rischio che ne aggravano l’espressione. Bisogna
astenere dall’alcol, proteggere cute dal sole, salassi per la siderosi, anche clor china per
rimuovere le porfirine dal fegato.

Cirrosi epatica (cap.36)

Alterazione strutturale del fegato data da rigenerazione nodulare e fibros. È secondaria ad una
necrosi e infiammazione, con sostituzione di tessuto epatico con tessuto fibroso,
capillarizzazione dei sinusoidi, formazione di shunt porto-centrali e quindi formazione di noduli
con sconvolgimento della struttura epatica. È micronodulare (come in genere l’alcolica) o
macronodulare (spesso la virale) se i noduli sono <o> di 3 mm. Le immediate conseguenze della
cirrosi sono l’insufficienza epatica e l’ipertensione portale.

Etiologia: è l’esito finale di molte epatopatie croniche. Virali e alcoliche sono quasi il 90% (virus
B, C e D), a volte miste. Altre forme: metaboliche (emocromatosi, Wilson), iatrogene
(amiodarone, a metildopa), autoimmuni, colestatiche, da cause vascolari sono più rare. Si può
definire cirrosi criptogenica se non chiara l'eziologia. Mortalità di 20/100000, più maschi, al nord
più alcolica al sud più virale. Incidenza nuovi casi 30-60/100000 all’anno (26000). Può dare forti
complicanze, anche epatocarcinoma.

Patogenesi
– necrosi epatocitaria
– fibrogenesi: si ha sovvertimento della normalestruttura per deposizione di tessuto
connettivo in eccesso (collageno di tipo I e III e firbonectine e proteoglicani) da parte
delle cellule stellate. Le cellule stellate (Ito) in condizioni normali fanno vit.A, dopo
stimoli infiammatori vengono attivate da diverse citochine (TMF, TGFb), aumentano in
numero e assumono caratteristiche simili ai fibroblasti. che possono produrre collagene
→ si ha prima deposito nello spazio di Disse e capillarizzazione dei sinusoidi, poi
formazione di shunt vascolari dentro il tessuto fibroso residuato dopo necrosi porto-
portale e porto-centrale, con architettura sovvertita, epatociti che si ritrovano all’interno
di noduli di rigenerazione e che proliferano.
– Alterazioni del microcircolo epatico (Ipertensione portale): Il sistema portale è un
sistema venoso a bassa resistenza e alta portata. Il flusso è 1000-1200ml/min; 40 ml
O2/min; Pporta: 7mmHg; Pvenesovraep: 3-5mmHg, gradiente pressorio Porta/vene sovra-
epatiche: 2-4 mm Hg→ ipertensione portale è clinicamente evidente quando il Gradiente
arriva 10-12 mm Hg. Conseguenze dell'ipertensione portale (che si ha nella cirrosi per
disorganizzazione del parenchima e aumento delle resistenze):
– circoli collaterali (shunt porta-sistemici, cioè vene che cercano di superare il circolo
portale per arrivare al sistemico – caput medusae);
– splenomegalia: se la vena splenica trova un ostacolo la milza si ingrossa;
– varici esofagee e gastropatia congestizia;
– ascite;
– encefalopatia porto-sistemica: il fegato è la centrale di detossicazione, quindi se il
circolo salta la porta, arriva sangue con sostanze tossiche all'encefalo.
Cause dell'ipertensione portale:
– pre-epatiche: trombosi portale;
– epatiche presinusoidali: schistomiasi, fibrosi idiopatica, sarcoidosi, tossici;
– epatiche sinusoidali: cirrosi, epatite alcolica;
– epatiche post-sinusoidali: VOD (veno occlusive disease) spesso determinata da
ingestione di preparati con erbe.
– Post-epatiche: sindrome di Budd-Chiari
La causa più comune è la cirrosi. Lo stravolgimento della struttura di parenchima e vasi
intraepatici aumenta di molto le resistenze. L’ipertensione portale con aumento delle
resistenze comporta shear stress (attrito da flusso ematico) e stretching endoteliale e ciò
causa liberazione di NO e VEGF con conseguente vasodilatazione periferica, prima di
tutto splancnica. La vasodilatazione e l’aumentato sequestro di sangue causano
attivazione dei barocettori e volocettori con attivazione del sistema renina-angiotensina-
aldosterone e aumnto di ritenzione di sodio e acqua, che causa aumento dell’effettivo
volume ematico del ritorno venoso al cuore oltre che ulteriore afflusso portale che
aggrava l’ipertensione.

Istologia del fegato cirrotico: sono visibili tralci di fibrosi e noduli di rigenerazione. La
funzionalità del fegato è in rapporto al numero di epatociti che funzionano, quando si riducono
oltre un certo numero, si ha insufficienza epatica; per cui non tutte le cirrosi portano a una
insufficienza epatica.

Clinica
Se compensata la cirrosi non dà sintomi evidenti oltre quelli eventualmente dovuti all’eziologia
di base (prurito forme colestatiche, febbricola forme autoimmuni, etc). Quando la patoogia è
nella fase di compenso I reperti possono essere sovrapponibili a quelli di una epatite cronica con
epatomegalia e modesta ipertransaminasemia (indici di necrosi). In questo caso per compiere
diagnosi può servire una biopsia epatica. Con l’avanzare della malattia ci sono già deficit della
funzione epatica come coagulopatia, ipoalbuminemia, riduzione colinesterasi; può
sopraggiungere subittero (precocemnte nelle forme colestatiche; nelle forme non colestatiche I
valori di bilirubinemia >3mg/dl sono indice di epatopatia avanzata) e ipertensione portale (che
causa le principali complicanze). Si può avere ipersplenismo e piastrinopenia da sequestro che
aggrava il deficit di coagulazione.

Complicanze
Varie sono le complicanze:
– emorragia digestiva (da varici esofagee nel 60% dei casi, da varici gastriche, da
gastropatia congestizia): le varici esofagee si evidenziano con EGDS, se ne valuta il grado
e dimensioni (I, II, III).
– ascite (che risponde alla terapia diuretica, recidivante, refrattaria): l'ascite è una
frequente complicanza della cirrosi epatica, che a sua volta è la principale causa di ascite.
Solo il 15% di tutte le asciti riconosce una causa diversa (infiammazioni o neoplasie,
cardiopatie, sindrome di Budd-Chiari, insufficienza renale con perdita di proteine). L'ascite
del cirrotico è determinata dall'ipertensione portale → dall'aumento della pressione
idrostatica nel letto sinusoidale epatico, ed è pertanto un trasudato. Le alterazioni
emodinamiche che si hanno nella cirrosi portano ad un abbassamento della volemia,
quindi aumenta ADH e altri meccanismi si attivano → ritenzione di Na. Se è di notevoli
condizioni troviamo ottusità alla percussione, cicatrice ombelicale sopraelevata. Oltre a
valutare la funzionalità epatica, si valuta anche quella renale: creatininemia, Natremia,
Kalemia perché possiamo avere nel paziente con ascite ipernatriemia, ipokalemia,
insufficienza renale. Se il versamento è modesto, l'esame di primo livello è l'indagine
ecografica, che riesce a rilevare anche minime quantità di liquido (100ml). Nel cirrotico
con ascite va fatto un bilancio sodico, per la sodio ritenzione → per modificare la
ritenzione si riduce l'apporto di sodio (dieta) o se ne aumenta l'escrezione (diuretici). Per
ogni ascite va fatta paracentesi.
– Ascite refrattaria: non risponde a trattamento, si trattano con paracentesi o
creando uno shunt porto-sistemico per eliminare l'ipertensione portale (c'è rischio
di encefalopatia).
– PBS: peritonite batterica sponentea, è una complicanze dell'ascite; infezione
spontanea del liquido ascitico e avvine per traslocazione di microrganismi enterici
come E.coli; si presenta con sintomi variabili, tra cui febbre, dolori addominali;
deve essere sospettata se le condizioni cliniche del cirrotico peggiorano, si
presenta encefalopatia epatica, insufficienza renale. La diagnosi è con Paracentesi
esplorativa: conta dei leucociti e esame colturale → granulociti >250 /mm3 è
indicativa di ascite → antibiotici. Pz con PBS recidivano più spesso.
– sindrome epatorenale: grave insufficienza renale caratterizzata da oliguria con
emissione di urine iposodiche (Na<10mEq/L ; creatininemia >4mg%) che insorge in un
cirrotico in genere ascitico in assenza di altre cause identificabili di danno renale (shock,
infezioni, ecc). Vengono distinte SER1 (insufficienza renale rapidamente progressiva
<2settimane) e SER2 (funzione renale si deteriora da alcune settimane a pochi mesi). La
teoria più accreditata è che in risposta alla vasodilatazione sistemica (prevalentemente
splancnica) e in conseguenza dell'ipovolemia relativa, si instauri vasocostrizione
compensatoria a livello dei nefroni della corticale con conseguente alterazione funzionale
dell'emodinamica renale. Rispetto a tutto questo il comportamento è quello di segnalare
al rene che la volemia è normale, per cui aumento per es. l'albumina o farmaci, e elimino
diuretici. Vedi bene volemia efficace.
– encefalopatia porto-sistemica: alterazioni neuropsichiche conseguenti all'insufficienza
epatica acuta e cronica, allo shunt porto-sistemico o ad entrambi. In un cirrotico per
presenza di shunt o perché la massa epatica non è elevata, l'encefalopatia può verificarsi
e dopo un po' scomparire. Il primo segno è l'alterazione del tono dell'umore, poi c'è
incoordinazione motoria, ialterazione del ritmo sonno/veglia, perdita di memoria. Non è
un'encefalopatia aggressiva, viene gestita facilmente. Se non c’è manifestazione evidente
si usano test psicometrici come il number connection test per diagnosticarla. Di vario
grado: da leggero disorientamento, rallentamento, flapping tremor (I), a sintomi più netti
(II), profonda alterazione coscienza e confusione (III), a coma (IV). Può essere episodica,
cronica o ricorrente. A volte avviene a seguito di fattori precipitanti quali stipsi,
emorragie, infezioni, diete iperproteiche, eccesso diuretici. È un danno neurologico
dovuto alla maggiore quantità di sostanze tossiche (di natura azotata e che vengono
dall’intestino) che passano in maggior numero perché il fegato non le detossifica per
riduzione della massa epatica e perché si aprono shunt porto-sistemici. La prima
individuata è l’ammoniaca, che il fegato non trasforma più in urea. Questa è tossica
soprattutto per gli astrociti chi si rigonfiano (swelling).
– trombosi portale: si osserva a volte in cirrosi, spesso in epatocarcinoma. Comporta un
brusco aumento della pressione portale.
– epatocarcinoma

Valutazione del paziente cirrotico


– definire la eziologia della malattia: principali cause sono virus epatitici (B,C,D); alcol,
autoimmunità (Ep autoimmune, Cirrosi biliare primitiva, Cirrosi sclerosante primitiva) ,
disordini metabolici (accumulo di ferro, wilson, deficit a-1-antitripsina), farmaci (come
amiodarone) e cause iatrogene, cause vascolari (scompenso cardiaco dx, pericardite
costrittiva, Budd-Chiari (occlusione vene sovra-epatiche), steatoepatite, cirrosi
criptogenetica (non si sa l'eziologia). In Italia HCV causa il 50% delle cirrosi, l'alcol il 12%.
– accettare la presenza delle complicanze
– effettuare la stadiazione della sua gravità: si effettua l'esame obiettivo, esami di
laboratorio; classificazione Child-Pugh.
Punteggio 1 2 3
EE (encefalopatia) assente lieve severa
Ascite assente trattabile refrattaria
Bilirubina mg/dl <2 2-3 >3
Albumina g/dl >3,5 2,8-3,5 <2,8
Tempo protrombina >70 40-70 <40
(%)
GRADO A: punti 5-6 (vive più a lungo), B: 7-9, C:10-15

Il punteggio MELD (Mayo End stage Liver Disease) è un sistema di valutazione del livello
di gravità di un paziente con epatopatia cronica, che viene generalmente utilizzato per
stabilire la priorità in lista d'attesa per i pazienti candidati a trapianto di fegato.
Il calcolo del punteggio MELD è basato sui valori ematici di bilirubina totale, creatinina e
tempo di protrombina (INR) .
La formula completa per il calcolo del MELD è:
MELD = 0.957 x Ln (creatinina mg/dL) + 0.378 x Ln (bilirubina mg/dL) + 1.120 x Ln
(%INR) + 0.643 dove Ln indica logaritmo naturale.
Il numero ottenuto deve essere moltiplicato per 10 ed arrotondato ad intero.
Occorre evidenziare come per il calcolo del MELD:
– Valori di Bilirubinemia, Creatininemia e INR inferiori a 1 vengono equiparati a 1
– Pazienti che hanno eseguito dialisi nelle due settimane prima dell'esecuzione degli
esami di laboratorio il valore di creatininemia viene aggiustato a 4
Uno studio del 2008 descrive che l'integrazione del valore di sodiemia (Na) consente una
maggiore accuratezza prognostica del valore MELD.

La sopravvivenza dopo diagnosi in stadio preclinico supera anche i 10 anni. A 5 anni: grado A
75%, B 40%, C 20%. Inoltre 2-3 epatocarcinoma/100 cirrotici all’anno. Morte per insufficienza
epatica ed encefalopatia, emorragie, sindrome epato-renale, peritonite batterica spontanea ed
epatocarcinoma.

Diagnosi:
– Anamnesi: sono indicativi abuso di alcol e pregresse infezioni epatiche, farmaci
epatotossici, dimagrimento, astenia, anoressia, prurito.
– Esame obiettivo: subittero o ittero, eritema palmare, spider naevi, petecchie, ecchimosi,
porpora, ginecomastia e atrofia testicolare, prurito e lesioni da grattamento, segni di
malnutrizione, ascite e edemi, reticoli venosi, epatomegalia con superficie irregolare,
stato di coscienza alterato,splenomegalia, flapping tremor.
– Laboratorio:
– indici di necrosi: aumento transaminasi.
– Indici di sintesi: ipoalbuminemia, meno col esterasi, TP allungato, proteine totali.
– Indici di colestasi: ALP, gamma-GT, bilirubina.
– A volte anche: anemia, leucopenia e piastrinopenia, ipergammaglobulinemia policlonale,
iperammonienmia, markers virali, anticorpi, sideremia, ferritina, cerulo plasmina,
alpha1AT.
Spettro clinico della Cirrosi:
– cirrosi istologica: nessuna differenza clinica rispetto all'epatite cronica;
– cirrosi clinica: segni di ipertensione portale (piastrinopenia, gastropatia
congestizia)
– cirrosi senza scompenso con complicanze: EDA, crioglobulinemia sintomatica,
ecc.
– cirrosi scompensata: ittero, ascite, EPS (encefalopatia) → sono sempre i segni
dello scompenso epatico.

Terapia: la fibrosi è irreversibile. Rimuovere la causa. Dieta varia, senza eccessi e senza alcol.
Prevenire complicanze. Corregere la stipsi. Evitare farmaci a rischio epatotossico.
Nell’encefalopatia rimuovere la causa scatenante (stipsi, infezione, etc.), o trattamento specifico
con disaccaridi non assorbibili per os per indurre defecazione; controllare l’assunzione di
proteine. Infine trapianto.

Da appunti Caporaso: Spesso il cirrotico usa come fonte energetica gli amminoacidi a catena
ramificata, si ha una diminuzione di questi nell'SNC, diminuisce la produzione di neuropeptidi, si
ha sonnolenza. (?) L'iponutrizione del cirrotico non fa che peggiorare la situazione, perché usa
sempre più amminoacidi a catena ramificata. Cosa avra voluto dire?

Neoplasie del fegato (Cap. 37)

Carcinoma epatocellulare (CE)


 Tumore maligno del fegato che origina dagli epatociti
 costituisce circa il 6% di tutte le neoplasie
 500000 nuovi casi per anno
 In Europa ed in America insorge su un fegato cirrotico mentre in Africa il 50% dei casi non
deriva da cirrosi.
L’elevata incidenza è dovuta al grande sviluppo medico che si è avuto negli anni ’60-’70 in carenza
di condizioni igieniche e di controlli adeguati, per cui le trasfusioni o le iniezioni con siringhe non
sterili hanno fatto da veicolo per la diffusione del virus dell’epatite, frequente causa di cirrosi. Ad
oggi l’incidenza dell’epatite è molto ridotta mentre la prevalenza risulta ancora molto elevata.
In Italia si muore meno per cirrosi perché le terapie sono molto migliorate e si gestiscono meglio
le complicanze quali emorragie, ascite, malnutrizione. Nei soggetti con cirrosi compensata la
causa più frequente di decesso è l’epatocarcinoma.

Fattori di rischio
- costituzionali : età > 40 aa in aree a rischio
>60 aa in aree non a rischio
- ambientali: cirrosi;
infezione da HBV, HCV, HDV
alcol
aflatossine
cancerogeni chimici

Diagnosi:
Ecografia, TC spirale e RMN più istologia. Nei pazienti con cirrosi è normale eseguire un’ecografia
ogni 6 mesi → al riscontro di un nodulo si ha diagnosi di CE:
– Nodo>2 cm: che mostra con una tecnica contrastografica ipervascolarizzazione e rapido
wash-up del mezzo.
– Nodo tra 1-2cm: richiedono concordanza tra due tecniche di immagine (molti FN). Se c'è
vascolarizzazione tipica allora è CE, i casi con vascolarizzazione atipica e incertezza
radiografica si risolvono con biopsia epatica con ago sottile (0,5% complicanze
emorragiche) eco guidata.
– Nodo<1cm: non risolvibile nè con imaging nè biopticamente, si segue con ecografia ogni 3
mesi fino ad evoluzione o a stabilizzazione per 18 mesi.
In tutti i casi in cui non si riesca a fare diagnosi si ripete ecografia ogni 6 mesi.

Clinica
Nei pazienti con cirrosi epatica la diagnosi di HCC sfugge alla valutazione clinica poiuchè si
presenta come progressione della malattia di base con peggioramento:
 comparsa di ittero
 ascite
 emorragie (dovute a tensione portale da trombosi )
 emoperitoneo
la diagnosi di laboratorio è poco utile; può essere dosata l’ alfa1fetoproteina
 indice di indifferenziazione cellulare
 specifica, ma poco sensibile
 è patognomonica a valori molto elevati laddove vi è obiettività dovuta alla rilevazione di
altri segni e sintomi.
Per il monitoraggio è prevalente l’utilizzo dell’ecografia o della diagnostica per immagini; esse
sono molto accurate per cui spesso la biopsia è inutile se non dannosa perché può portare alla
diffusione del tumore.

Storia naturale
Non è prognostico il volume, ma l’invasione vascolare, il tempo di raddoppio del volume (1-20
mesi) e degrado della funzione epatica.

Stadiazione
TNM: può essere usata ma non predice la sopravvivenza del paziente perché non prende in
considerazione il ruolo della cirrosi. Nella stadiazione di Barcellona (BCLC) è inclusa oltre al
tumore, una valutazione sullo stato del fegato (CHild-Pugh) e del paziente (performance status).

bili=total bilirubin; CP=Child-Pugh class;


PS: performance status test PH=portal hypertension; RFA=radiofrequency ablation; TACE=transarterial chemoembolization.

La sorveglianza ecografica ogni 6 mesi di cirrotici ed epatopatici cronici è cruciale.


Terapia
Dipende dallo stato del fegato (cirrosi o no) e del tumore.
– Fegato normale: resezione epatica (sopravvivenza a 50% a 5 anni).
– Cirrotici e tumore precoce: In pz con tumore <5cm o più tumori ciascuno <3cm, trapianto
con sopravvivenza 74% a 5 anni e recidiva <10%. Nei tumori maggiori è più facile
l’invasione vascolare e l'aspettativa di vita è più bassa così come in pz in liste di attesa
trapianto da più di 6 mesi. Si usano anche terapie ablative loco regionali per migliorare la
riuscita del trapianto e diminuire l’invasione come RFA (radiofrequenza) e embolizzazione
arteriosa applicata; PEI (iniezione di alcol) e RFA offrono invece un’alternativa in tumori
non operabili.
– Cirrotici con tumore a stadio intermedio: TACE (chemio embolizzazione arteriosa trans
catetere) è palliativa, a volte con RFA aumentano la sopravvivenza a quasi due anni.
– Cirrotici e tumore avanzato: chemio non serve per il fegato perché I farmaci vengono
inattivati da enzimi epatici, si dà sorafenib che blocca invasione, quasi un anno di
sopravvivenza.

Screening
 ecografia
 dosaggio α1-fetoproteina
Effettuato nel soggetto cirrotico ogni sei mesi o in rapporto alla gravità del quadro clinico.

Prevenzione
 vaccinazione HBV
 terapia antivirale
 eliminazione abuso alcol
 eliminazione inquinanti ambientali cancerogeni
 diagnosi e terapia di condizioni metaboliche alterate

Tumori epatici benigni


Sono classificati in:
– tumori epatocellulari: lesioni rigenerative, lesioni neoplastiche
– tumori biliari: adenoma del dotto biliare, amartoma
– tumori vascolari: angioma, emangiotelioma infantile, telangectasia emorragica ereditaria
– tumori mesenchimali: leiomioma, lipoma, teratoma benigno

Angioma: secondi per frequenza dopo le metastasi. >4cm sono definiti cavernosi. In genere
asintomatici; si ritrova casualmente durante esami di imaging. Test epatici normali, si fa
agoaspirato solo nei casi dubbi in presenza di tessuto epatico normale. Nel 70% sono
iperecogeni e uniformi, 30% atipici ipoecogeni. Per la diagnosi US che mostra
ipervascolarizzazione, in genere riscontro casuale e distinto da CE perché i pazienti in genere non
hanno cirrosi né epatopatia cronica; RMN per conferma diagnostica. Meno del 5% ha dolore
addominale, solo il 10% presenza modifiche di volume nel tempo. La rottura è rara in seguito a
trauma. Terapia: resezione solo se dubbia malignità o molto voluminoso.

Iperplasia nodulare focale: INF, rara lesione focale benigna caratterizzata da iperplasia del
parenchima attorno ad una cicatrice che contiene un’arteria anomala. Più donne. Lesione singola
o multipla (20% dei casi, di solito 2-5 noduli), in media 3 cm (da 1 mm a 19 cm). E' un riscontro
casuale perché asintomatica; raramente c'è epatomegalia, o sintomi da masse addominali. Gli
esami epatici sono nella norma, può essere elvata gamma-GT; marcatori tumorali negativi. Si
trova per caso con US; conferma diagnostica con TAC, RMN e biopsia nei casi dubbi. Può
accrescersi, ma quasi mai dà emorragia. Terapia: resezione se aumenta di volume e c’è rischio
emorragia.

Adenoma epatocellulare: più nelle donne (favorito da estroprogestinici), solitamente è singolo e


capsulato, ma a volte è multifocale con >10 tumori nel fegato (adenomatosi epatica, 30% dei
casi). Sono trovati per caso nel 50% dei casi, gli altri vengono identificati per comparsa di dolore
o massa. Diagnosi: assenza di cirrosi, di marcatori di epatite B e C, valori normali di
alfafetoproteina escludono CE. Biopsia poco utile e rischiosa in frammenti molto vascolarizzati.
La diagnosi di adenomatosi epatica si fa con laparoscopia o laparotomia. All’ecografia ha aspetto
vario, a volte c’è emorragia o necrosi; I reperti RMN non sono specifici → presenta di emorragia
intralesionale è l'unico elemento diagnostico. Il sanguinamento si ha in ¼ dei pazienti,
l’evoluzione a CE è incerta; l'adenoma può regredire dopo interruzione di estroprogestinici.
Terapia: sospendere estro progestinici se <4cm, se >5cm non regrediscono dopo interruzione
degli estroprogestinici si fa resezione chirurgica.

Iperplasia nodulare rigenerativa: NRH, noduli proliferanti con architettura epatica conservata e
senza fibrosi. Localizzazione nell'ilo epatico o intorno a grandi spazi portali → può dare
ipertensione o colestasi (2,5%). Colpisce più spesso pazienti con ipertensione portale e oltre i 60
anni. Forse può aumentare il rischio di CE perché è frequentemente associata a displasia
cellulare. Clinica: Spesso epatomegalia e splenomegalia, sintomi emorragici per rottura di varici
esofagee e per ipertensione portale; il quadro varia comunque da asintomatico a insufficienza
epatica. In genere i test epatici sono normali, a volte la fosfatasi alcalina supera 1,5 volte la
norma. La biopsia è diagnostica; all'US I noduli sono isoecogeni o iperecogeni, ma se si verifica
emorragia possono modificare il loro aspetto. È associata a patologie linfoproliferative,
reumatiche e vascolari ed è anche connessa all'uso di steroidi anabolizzanti e chemioterapici.
Decorso lento. L’emorragia è la complicanza più frequente. Terapia: se ci sono sintomi da
ipertensione portale, trattamento endoscopico varici, shunt porto-cavale o trapianto.

Trapianto di fegato (cap. 37)

Terapia di scelta di molte epatopatie croniche e acute fulminanti; in Italia vi sono 23 centri,
sopravvivenza a 5 anni dall'intervento è tra 75-85%.

Indicazioni
La cirrosi epatica è la principale, quando è scompensata e mette in pericolo la sopravvivenza,
indipendentemente dalla causa. Anche neoplasie, e epatiti acute gravi, in particolari condizioni
cliniche come sindrome epatorenale o epatopolmonare, prurito incoercibile, scompenso ascitico,
encefalopatia, sanguinamenti da ipertensione, PBS, osteoporosi, epatocarcinoma.

Controindicazioni:
Assolute:
– insufficienza cardiaca o polmonare (intervento rischioso)
– neoplasie maligne extraepatiche
– alcolismo o altre droghe
– sepsi in atto,
– AIDS
– alterazioni anatomiche che precludono il trapianto
– trombosi della vena porta associata a trombosi della vena splenica e della vena
mesenterica superiore
Relative:
– età >65,
– insufficienza renale (trapianto anche di rene),
– grave malnutrizione,
– infezioni in atto
– colangiocarcinoma
– sieropositività HIV
– trombosi isolata della vena porta

La valutazione dei candidati è fatta da un comitato di vari esperti per inserire il paziente in lista.
Devono essere valutate le indicazioni e controindicazioni, la possibilità di successo e di
sopravvivenza post-trapianto. I pazienti dovrebbero essere valutati come potenziali candidati,
quando la malattia epatica è ancora compensata, ma sono prevedibili peggioramenti nel tempo
con morte a 1-2 anni.
Bisogna valutare la severità della malattia (valutare le complicanze e lo stato generale) → indici
oltre al Child-Pugh sono l’UNOS (sempre severità dell’ epatopatia) e il MELD che valuta la
blirubina, la creatinina e il tempo di protrombina che fungono da indice predittivo di morte a tre
mesi se il trapianto non viene eseguito così da poter mettere in lista i pazienti o troppo sani o
troppo gravi (insuccesso del trapianto). La scala MELD riduce la mortalità in lista di attesa senza
aumentare la mortalità post-trapianto; evita inoltre inserimenti precoci. Se si ha Child-Pugh >B7
e MELD>15 (<90% di sopravvivenza a un anno) si può procedere al trapianto.

Nelle cirrosi in genere si fa trapianto quando insorge una complicanza, ma nell’epatocarcinoma e


nelle malattie metaboliche che coinvolgono pure altri organi non si può aspettare tanto, così
come nell’epatite fulminante.
La mortalità nei primi sei mesi post-trapianto è associata a mancata funzionalità, complicanze
chirurgiche o infettive gravi. Successiva al primo anno da neoplasie de novo o recidiva di epatite.

Chirurgia
Il trapianto in genere è ortotopico. Si trapianta da deceduto, ma anche da vivente, organo intero
o fegato diviso (split-liver). 3 fasi:
– prima epatectomia totale (rimozione fegato malato),
– fase anepatica: in cui il sangue non ha ancora ripreso a circolare nel nuovo fegato; in
questa fase si eseguono suture di vena porta e vena cava,
– impianto del nuovo fegato con sangue che comincia a circolare, si compie anastomosi
arteriosa e ripristino vie biliari.
Lo split-liver permette anche di dare lo stesso fegato a due riceventi (parte grande per adulto e
parte piccolo per bambini).

Terapia immunosoppressiva e rigetto acuto e cronico dell'organo


Dopo il trapianto si fa terapia immunosoppressiva per tutta la vita per controllare il rigetto
dell'organo con farmaci che inibiscono la calcineurina (proteina di segnale) come il tacrolimus e la
ciclosporina. A volte si può associare un terzo farmaco immunosoppressore (azatioprina,
micofenolato, steroidi) per ridurre il dosaggio del farmaco primario. Il rigetto che può essere:
iperacuto (imprevedibile e raro), acuto (entro 2 settimane, ma reversibile con antinfiammatori e
steroidi), un circa 5% rigetto cronico che conduce all’insufficienza epatica, rarissimi i casi di
sviluppo di una tolleranza.

Complicanze:
– infezioni (facilitate anche dall’immunosoppressione);
– insufficienza renale: (tacrolimus e ciclosporina ne sono cause) circa 40-50% dei
trapiantati. Per ridurre la tossicità renale si usa un terzo immunosoppressore per ridurre I
dosaggi primari (micofenolato, azatioprina, rapamicina, steroidi);
– complicanze metaboliche: a volte diabete, dislipidemia, obesità, cardiovascolari (rare),
ipertensione arteriosa iatrogena;
– neurologiche: (50%) sempre a causa degli immunosoppressori; da lievi tremori a disartria;
– osteoporosi: già prima del trapianto che può poi comportare aggravamento fino alla
frattura, si dà calcio e vitamina D.

Complicanze chirurgiche post-trapianto: possono svilupparsi a tempi diversi. Interessano spesso


le anastomosi venose (porta-epatiche), arteriose, biliari (coledoco-coledoco o digiuno. Sono di
solito trombosi dell’arteria epatica la cui gravità dipende dal livello in cui avviene per la
conseguente ischemia completa o parziale. Se c'è stenosi della vena cava può esserci trombosi
venosa come sindrome di Budd-Chiari (ascite e sindrome cavale inferiore). La stenosi della vena
porta è rara, meno rara la trombosi della vena porta. Complicanze biliari possono essere dovute a
stenosi anastomotiche e diffuse.

Indicazioni e risultati nel lungo termine in relazione all'eziologia: spesso le complicanze,


soprattutto da recidive, possono diminuire la qualità della vita.
– Cirrosi epatica da HBV: 15-20% trapianti, rischio di reinfezione perché infetta sedi
extraepatiche, reinfezione avviene nel 90-100% se il paziente è HBV-DNA positivo al
momento del trapianto (meno reinfezione se fulminante o associata a HDV). La
reinfezione di manifesta con HBV-DNA aumentato e transaminasi elevate; può essere
anche asintomatica. Raramente una forma di ricorrenza è rappresentata da epatite
fibrosante colestatica con ittero colestasi e insufficienza epatica. Oggi si negativizza
l’HBV-DNA prima del trapianto con antivirali e si danno antivirali e Ig anti-B per tutta la
vita.
– Cirrosi epatica da HCV: 30-40%, alto rischio di recidiva, soprattutto se il paziente è HCV-
RNA positivo al trapianto. La malattia può evolvere lentamente, ma nel 20% dei pz si ha
cirrosi entro due anni dal trapianto. Genotipo 1b più a rischio. Oggi si tiene sotto
controllo con ribavirina e INF peghilato.
– Epatopatia alcol-correlata: 20%. Prima del trapianto astensione completa per 6 mesi e
conferma di psicologi e psichiatri di idoneità. Escludere altre patologie da alcol. Il 30%
riprende a bere dopo.
– Epatocarcinoma: trapianto solo in casi selezionati. Per i criteri di Milano è operabile un
paziente con un nodulo (in genere in fegato cirrotico) <5cm o tre ma minori di 3cm.
Escludere invasione vascolare e metastasi. Pazienti con cirrosi anche di grado lieve se c’è
concomitante epatocarcinoma sono canditati al trapianto.
– Malattie epatiche colestatiche: CBP e CSP. Le indicazioni al trapianto per CBP
caratterizzate più che dalla diminuzione di funzionalità epatica, dalla comprarsa di sintomi
come osteoporosi, ittero, prurito intrattabile. Evoluzione da stabile a grave molto rapida.
Per valutare il momento più idoneo al trapianto vengono valutati vari indici, tra cui
bilirubina è l’indice più importante, seguono età, epatomegalia, fibrosi, cirrosi,
sanguinamento da varici esofagee, etc. La recidiva è modesta. CSP si associa nel 60-80% a
malattie infiammatorie come la colite ulcerosa. Indagare la presenza di
colangiocarcinoma che dà spesso recidiva ed è quindi una controindicazione assoluta al
trapianto.
– Epatite autoimmune: trapianto se i farmaci non evitano una grave epatopatia. Alta
percentuale di rigetto.
– Epatite immune “de novo”: 2,5% dopo trapianto, imprevedibile. Senza farmaci evolve in
cirrosi.
– Metaboliche e vascolari: molto rara la ricorrenza, in genere il trapianto è risolutivo.
Principalmente si usa il trapianto nel morbo di Wilson, emocromatosi, deficit di alpha1AT,
sindrome di Budd-Chiari se comporta insufficienza.

Problemi: in Italia ci sono pochi donatori e si ritrova il 10-15% di decessi in lista di attesa.
Un’alternativa è la tecnica split-liver con riceventi un adulto e un bambino (raro due adulti) o
asportazione di parte da un donatore sano (il fegato si rigenera per intero in 60 giorni). Nel
trapianto da donatore vivente quest’ultimo deve essere sano, senza indici di danno epatico, in
genere un consanguineo. Anche trapianto di fegato ausiliario ortotopico in cui accanto al fegato
ricevuto il paziente mantiene il proprio (malattie da metabolismo senza coinvolgimento epatico).
Ricerca si sta effettuando su trapianto di epatociti e cellule staminali.

Fisiopatologia delle vie biliari (cap 39)

Le vie biliari originano da epatociti e colangiociti che formano la rete intraepatica e dalla
differenziazione delle cellule endodermiche duodenali che formano la rete extraepatica.
Originano dalle membrane canalicolari degli epatociti (con microvilli) che formano i canalicoli
biliari (in grado di contrarsi tramite filamenti di actina e sospingere la bile). Poi tramite i canali di
Hering si formano i duttuli biliari (rivestiti già di colangiociti), poi dotti interlobari che decorrono
negli spazi portali, poi dotti intersettali poi dotti epatici destro e sinistro che formano il dotto
epatico comune che, dopo la confluenza con il dotto cistico, forma il coledoco che raggiunge la
parete posteriore della seconda porzione del duodeno e termina nell’ampolla di Vater assieme al
dotto di Wirsung, circondato dallo sfintere di Oddi. I dotti epatici sono irrorati dall’arteria epatica
destra.
La colecisti invece ha capacità di 50 ml, comunica tramite il dotto cistico con il coledoco, ha una
mucosa con cripte e seni, è irrorata dall’arteria cistica. Serve a concentrare la bile assorbendo
acqua e contrarsi in risposta a stimoli (specie CCK, che rilascia anche l’Oddi e stimola il pancreas)
riversando la bile quando serve.

Composizione della bile


La bile è una soluzione acquosa con varie componenti.
– Lipidica:
– Sali biliari: la maggior parte dei componenti, sono steroli anfifilici (formati nel
fegato dal colesterolo) primari (colico e chenodesossicolico) o secondari
(trasformati dai batteri nell’intestino, sono desossicolico e litocolico). I sali biliari
raggiungono il duodeno poi l’ileo e vengono riassorbiti e trasportati al fegato per
via portale (inibiscono la sintesi di nuovi sali dal colesterolo e la colesterolo genesi)
(circolo entero-epatico, CEE). Pochi vanno in circolo sistemico e tornano agli
epatociti, alcuni tornano direttamente tramite i colangiociti dell’albero biliare.
Possono essere glico o tauro coniguati. I glico passano per diffusione passiva, i
tauro attiva tramite iBAT, riassorbimento comunque ileale. Il 10% raggiunge il
colon e i batteri li trasformano in secondari che sono riassorbiti anche se si
perdono 500mg di sali biliari al giorno (specie LCA, litocolico, che è epatotossico). Il
pool di sali è 2-4g, ricircola 3-4 volte a pasto. Sono detergenti biologici che
raggiunta una concentrazione micellare critica (CMC) si aggregano tra loro e con
altri lipidi con formazione di micelle che rendono “solubili” i lipidi insolubili
permettendo (tramite micelle miste di lipidi e sali) l’assorbimento di lipidi e
vitamine liposolubili.
– fosfolipidi biliari sono rappresentati solo da lecitina che serve a solubilizzare il
colesterolo. Contribuisce a formare le micelle miste che impediscono la
cristallizzazione del colesterolo insolubile.
– Colesterolo: in grandi quantità nella bile, viene eliminato dall'organismo
attraverso questa. E' insolubile in acqua e tende a precipitare formando cristalli.
– Bilirubina: è un pigmento della bile derivante dall’eme. Dopo emocateresi
splenica l’eme ossigenasi forma biliverdina trasformata dalla reduttasi in blirubina,
poi trasportata al fegato dove viene coniugata dall’UUDPglucuroniltransferasi.
Viene in parte riassorbita con i sali, in parte trasformata dai batteri in
urobilinogeno e stercobilina. Esistono calcoli biliari sia pigmentari (da bilirubina)
che di colesterolo.

Formazione della bile:


La bile si forma grazie all’azione di molti trasportatori:
– trasportatori epatocitari: i sali biliari (che sono anioni) sono molto più concentrati nella
bile e sono pertanto trasportati contro gradiente. Per fare questo sul lato sinusoidale ci
sono trasportatori sodio-dipendenti ossia il Na/taurocolato, il Na/HCO3, Na/H e anche la
OATP che è sodio indipendente e trasporta sali biliari e altri anioni. Per fare questo vi
sono anche molte pompe Na/K che permettono il mantenimento del gradiente del sodio.
Sul versante canalicolare il trasporto è unidirezionale, il fattore limitante però non è
l’escrezione bensì il trasporto attraverso i canalicoli che per alcuni sali parecchio
idrofobici (DCA, desossicolico) è molto lento (colestatizzanti). Le pompe sono:
glicoproteina MDR-1 per cationi lipofilici, MDR-3 per la lecitina, BSEP fondamentale per i
sali biliari, e il trasportatore di molte sostanze anioniche (cMOAT). Grazie ai sali biliari così
concentrati si generano i passaggi osmotici che regolano il volume biliare, trans cellulari e
paracellulari.
– Trasportatori colangiocitari: l’epitelio biliare non fa secrezione continua come gli epatociti
bensì dipendente da stimoli ormonali e neuro peptidi. Per il 60% è sali biliari-dipendente
e per il 40% è sali biliari indipendente (450ml nelle 24 ore). Dopo stimolo con secretina si
ha aumento cAMP, apertura canali del Cl e poi contro trasporto cloro bicarbonato con
secrezione di bicarbonato e acqua. Sui colangiociti sono presenti anche acquaporine. C’è
anche un trasportatore che permette di assorbire i sali biliari e generare uno shunt cole-
epatico simile a quello ileale.

La malattia litiasica (cap. 40)

La litiasi della colecisti nell’80% è asintomatica, quella del coledoco è quasi sempre sintomatica
con colica come sintomo più comune, ma anche colangite, ittero, febbre, dolore all'ipocondrio
destro.

Patogenesi
I calcoli della colecisti possono essere di colesterolo o pigmentati (a elevato contenuto di calcio
quindi).

Litiasi da colesterolo: dipende dal fatto che la capacità critica di sali biliari e soprattutto lecitina
di tenere in soluzione liquida il colesterolo è superata, la bile si sovrasatura di colesterolo e si
formano cristalli in grado di aggregarsi in calcoli. Un’aumentata sintesi di colesterolo è la prima
causa, ma anche una diminuzione di sali biliari e lecitina. C’è predisposizione genetica forse
enzimatica (geni coinvolti nella regolazione dell' HMG-Coa reduttasi enzima per la sintesi del
colesterolo; altri geni codificanti gli acidi biliari). Nei pazienti con calcoli biliari di colesterolo
inoltre è diminuito il pool totale di sali biliari, ma in percentuale c’è più DCA (secondario) che
comporta un rallentato transito intestinale (che forse è in parte anche causa oltre che effetto).
Altri fattori sono la presenza di composti (pronucleanti) nella bile che velocizzano la formazione
di calcoli, e un’alterazione motoria della colecisti con stasi biliare.

Litiasi pigmentaria: 25% dei calcoli, sono neri o marroni e si associano a emolisi cronica ed
epatopatie croniche. I neri sono formati da bilirubina e carbonato e fosfato di calcio e sono tipici
di emolisi cronica quale quella associata a sferocitosi ereditaria, anemia drepanocitica e aumento
di emocateresi in genere (più nella colecisti). I marroni sono composti principalmente da
bilirubinato di calcio, palmitato di calcio e colesterolo e possono essere ritrovati ovunque nelle
vie biliari.

Epidemiologia:
– Litiasi biliare colesterolica: >25% di colesterolo; frequente in paesi occidentali per dieta e
genetica. In Italia 18% donne e 9% uomini, aumenta con l’età. Fattori di rischio sono sesso
femminile, invecchiamento, BMI>28, ipertrigliceridie e basso colesterolo, familiarità.
Diabete, cirrosi, ulcera e infarto sono malattie associate. Anche malattie dell’ileo e
interventi associati, farmaci ipolipemizzanti, nutrizione parenterale sono stati identificati
come fattori di rischio. Fattori protettivi: poco alcol, dieta con molti vegetali, attività
fisica. Il 16-30% di pz asintomatici anche dopo dieci vent’anni possono sviluppare sintomi,
mentre il 50% dei sintomatici non sviluppa più sintomi. 0,5-1% complicanze, in genere
precedute da colica biliare. La familiarità conta anche per lo sviluppo dei sintomi.
– Litiasi pigmentaria: maggiori in pazienti con resezione dell’ileo ed epatopatie croniche,
oltre all’emolisi. Più nei maschi anziani; nei paesi orientali si associano a infezioni
parassitarie da Clonorchis sinensis o da Ascaris Lumbricoides.

Clinica della litiasi biliare colecistica


– Litiasi silente: calcoli che possono restare asintomatici per tutta la vita. Circa 20%
sintomatici e solo 2,5% necessita intervento a causa di complicanze (colecistite,
pancreatite, etc). La colecistectomia profilattica per il cancro della colecisti è indicata
sempre in colecisti a porcellana, anomala giunzione coledoco-pancreatica, e forse polipi e
calcoli molto grandi.
– Litiasi sintomatica: la colica è il principale sintomo (le complicanze sono più rare), che è
detta colica anche se il dolore è continuo e non pulsante. In genere al mattino o la notte,
a fianco destro ed epigastrio, continuo anche se variabile per 1-4 ore, non recede
spontaneamente e si può irradiare alla spalla destra. Può esserci nausea e vomito. In
genere si registra un aumento della bilirubina non oltre 85mol/l. Anche sintomi dispeptici
come peso al fianco destro e intolleranza ai grassi. Il dolore può essere dovuto
all’incuneazione del calcolo nel dotto cistico e anche eventuale infiammazione.
– Complicanze: i calcoli possono causare flogosi con colecistiti subacute e colecistite
cronica. Nel 96% dei casi c’è un calcolo nel dotto cistico. Si può accumulare muco nella
colecisti (idrope), con dolenzia all’ipocondrio destro e colecisti palpabile. Ci può anche
essere edema, infiammazione, infezione batterica (colecistite acuta). L’empiema della
colecisti si ha se il contenuto diviene purulento e c’è sepsi e febbre alta, brividi scuotenti,
dolore all’ipocondrio, leucocitosi neutrofila, prostrazione. C’è rischio di perforazione. Nel
60-70% dopo colecistite acuta la sintomatologia regredisce. Il paziente è sofferente,
respira superficialmente, rannicchiato, applica una fonte di calore sul dolore, addome
poco trattabile. Anche vomito e nausea, a volte febbricola, raramente ittero, colecisti
palpabile e segno di Murphy, leucocitosi neutrofila. La colecistite enfisematosa è una
forma acuta associata a infezione di batteri gas-produttori e si associa a ischemia o
gangrena della colecisti, possibile perforazione (30% mortalità, a volte iniziale sollievo). A
volte fistole con duodeno con calcoli che passano e possono provocare stenosi
intestinale. Una complicanza è la pancreatite acuta biliare se c’è ostruzione papilla di
Vater.

Clinica della litiasi coledocica


Litiasi coledocica: molto rara la primitiva, in genere è secondaria a migrazione del calcolo dalla
colecisti. Aumenta con l’età, più spesso è sintomatica con relativa probabilità di indurre
complicanze. All’inizio per ostruzione graduale della via biliare principale si può avere ittero e
prurito (ittero senza ostruzione della colecisti per la legge di Couvoisier-Terrier è da litiasi
coledocica), anche se la mancanza del dolore è tipica delle forme neoplastiche. La colangite acuta
invece è tipica della litiasi coledocica e si manifesta con dolore, febbre e brividi, ittero (triade di
Charcot). Si ritrova inoltre leucocitosi neutrofila, aumento enzimi di colestasi e bilirubina. Le
forme non suppurative rispondono bene agli antibiotici, nelle suppurative con batteriemia fino
allo shock settico c’è bisogno della bonifica biliare prima che si formino ascessi epatici.

Diagnosi:
– esami bioumorali: possono esserci aumenti transaminasi, gamma-GT, ALP, bilirubina
(anche senza sintomi). Se c’è infiammazione acuta c’è leucocitosi neutrofila, se invece c'è
coinvolgimento pancreatico ritroviamo aumento di lipasi e amilasi.
– Ecografia: si vedono calcoli anche di pochi millimetri, meno sensibile per la litiasi
coledocica (comunque formazioni iperecogene).
– TC: solo per valutare la quantità di calcio e quindi una possibile terapia di dissoluzione.
– RMN: per vedere calcoli alle vie biliari (poco sensibile sotto i 5mm).
– Ecoendoscopia: vede tutta la via biliare anche quella retro duodenale.
– CPRE: colangiografia pancreatica retrograda endoscopica, è il gold standard e permette
interventi come la papillosfinterotomia e bonifica via biliare con estrazione di calcoli con
palloncino.

Terapia medica
– Dissoluzione con acido ursodesossicolico (UDCA): solo per chi ha calcoli <1cm, con sintomi
e che hanno controindicazioni per la colecistectomia. Il meccanismo di azione con cui il
colesterolo viene solubilizzato è attraverso la formazione di cristalli liquidi; la
dissoluzione avviene nel 70% dei pz dopo un anno di terapia. 60% di recidiva a 10 anni,
soprattutto se multipli. Calcoli di pigmento sono indissolubili con UDCA.
– Litotrissia: frammentazione con onde d’urto, abbandonata ormai tranne in rari casi di
calcoli voluminosi dell'albero biliare, non eliminabili con CPRE e papillosfinterotomia.

Terapia chirugica: La colecistectomia laparotomica è stata sostituita da quella laparoscopica, CL,


che presenta meno complicanze, riduzione del dolore, tempi di recupero molto ridotti (anche
rispetto alla minilaparotomica, che pure dà poche complicanze). È il gold standard per trattare la
litiasi biliare e colecistite acuta, usata in oltre il 75% dei casi (meno del 10% richiedono poi
intervento laparotomico). Un chirurgo esperto può anche eliminare nello stesso modo i calcoli
del coledoco (ma si preferisce farlo prima dell’intervento, con CPRE). <1% di complicanze
maggiori, 6-7% minori. Le lesioni a carico della via biliare (più comuni con CL) portano 3% di
mortalità operatoria e mortalità post-operatoria triplicata. Ci può anche essere disseminazione
intraperitoneale dei calcoli che può dare ascessi, complicanze settiche (più comuni in calcoli
pigmentati)

Altre patologie della colecisti

Colecisti a porcellana: deposito di calcio nella parete a seguito di colecistite cronica. A volte
colecistectomia perché c’è aumentato rischio di cancro.
Colesterolosi della colecisti: deposito ci colesterolo nella sottomucosa diffuso (colecisti a
fragola) o localizzato (polipi), si associa a litiasi colesterolica.
Adenomiomatosi: proliferazione epitielio, rischio cancro, conviene colecistectomia.
Colecistopatia alitiasica: dolore biliare, aumento volume, sintomi dopo infusione di CCK.
Disfunzioni motorie, forse serve ablazione chirurgica.
Colecistite acuta alitiasica: 5-10% delle colecistiti acute sono senza calcoli. Uguale a quella
litiasica. Fattori precipitanti sono la vasculite, il diabete, torsione della colecisti, adenocarcinoma
ostruente il cistico, etc.

Malattie delle vie biliari (cap 41)

Sono dette colangiopatie: sindromi da vanificazione dei dotti biliari; il nome deriva dal fatto che
sono caratterizzate da scomparsa dei dotti intraepatici che porta alla duttupenia (assenza dei
dotti interlobulari in più del 50% degli spazi portali). Si ha anche colestasi e fibrosi oltre a
proliferazione dei dotti biliari residui.

Congenite e acquisite (immunitarie, neoplastiche, farmaci, vascolari, idiopatiche)

Congenite:
– Sindrome e malattia di Alagille: AD, multi sistemica. Riduzione marcata dei dotti biliari e
anomalie a vari organi (sindrome), la malattia è solo epatica invece. Mancata
embriogenesi, 50 mutazioni possibili (Jagged 1 e Notch2 proteine chiave nella
formazione dei dotti). Sindrome:
1)Colestasi e mancanza dotti (rapporto dotti interlobulari / spazi portali = <0.4)
2)Anomalie cardiache (50% asintomatiche): stenosi a. polmonare, tetralogia di
Fallot, perveità del dotto arterioso
3) Facies con fronte prominente e piccolo mento appuntito
4) Anomalie scheletriche (vertebre a farfalla)
5)Embryotoxon posteriore.
Tre caratteristiche bastano per la diagnosi. Anche ritardi di crescita e mentali, anomalie
renali. Danno epatico più grave nella malattia. Indici di colestasi si ritrovano nelle indagini
di laboratorio. Sopravvivenza a 20 anni 75%. Colestasi e cardiopatie fanno peggiorare la
prognosi. Complicanze sono emorragie e cancro. Diagnosi: clinica. Terapia: trapianto di
fegato in pz con epatopatia terminale.
– Atresia delle vie biliari: AVB, 1:10000 circa, colestasi severa causata da completa
occulusione di tratti estesi delle vie biliari per necroinfiammazione. 1/3 si presenta in
forma fetale-embrionale con altre malformazioni, 2/3 perinatali senza altre
malformazioni e con residui dei dotti biliari. Distinguiamo 3 tipi in base all'estensione:
– I: interessamento coledoco (forma correggibile)
– II: dotto epatico comune
– III: dotti epatici destro e sinistro con atresia delle rimanenti vie (non correggibile).
Multifattoriale, forse agente infettivo (reoviridae). Clinica: sindrome colestatica con
epatomegalia, feci acoliche e ittero oltre il 10° giorno di vita, gamma-GT elevata. Diagnosi:
conferma ecografica per rilievo di triangular cord (iperecogenicità triangolare>3mm
sopra la biforcazione della porta) a volte associato a colecisti assente o contratta anche
dopo digiuno. La biopsia epatica mostra proliferazione duttulare, fibrosi e trombi biliari.
Morte entro 2 anni se non operata per insufficienza epatica ed emorragie. Terapia:
intervento di Kasai (epato-porto-enterostomia) entro i primi 45 giorni (rimozione vie
biliari atresiche e anastomosi di un’ansa intestinale), se no ha successo → trapianto. 90%
sopravvivenza se si segue l’iter intervento-trapianto.
– Malattia o sindrome di Caroli: AR, più femmine; dilatazioni sacciformi dei dotti intraepatici,
a volte associata a malattia policistica del rene e cisti del coledoco. La malattia è una
semplice ectasia duttale dovuta ad anomala differenziazione; la sindrome è il risultato
dell'anomala differenziazione di tutti i dotti biliari, anche i più piccoli. Clinica: colangiti
ricorrenti già in età pediatrica, fibrosi e ipertensione portale. Diagnosi: ecografia e TC
possono mostrare vasi portali circondati da dotti dilatati iperecogeni. Colangio-RMN è più
accurata. Prognosi: dipende dall’estensione anatomica, se un solo lobo si fa resezione.
95% sviluppano colelitiasi (si cura con UDCA) e 7% colangiocarcinoma. Nei casi terminali
di colangite, non responsivi si fa trapianto.
– Fibrosi epatica congenita: gruppo di malattie con progressiva distruzione dei dotti e
fibrosi. Si associa anche a malattie renali cistiche oltre ad aneurismi cerebrali e a volte
cisti spleniche o pancreatiche, diverticolosi colica. Forse causata da difetti di
glicoproteine; se c’è associazione a malattia policistica del rene, allora il difetto è della
policistina. Clinica: silente o sintomatica in età adulta; sintomi sono colangiti ricorrenti,
fibrosi, ipertensione portale, se c’è malattia cistica renale anche danno renale che va in
senso opposto all’epatico (grave l’uno lento l’altro). Diagnosi: ecografia con segni di
ipertensione portale (splenomegalia, flusso retrogrado), a volte con ipoplasia dei rami
portali intraepatici. Alla biopsia si evidenzia fibrosi periportale. Terapia: bisogna trattare
con antibiotici colangiti e trattare l'ipertensione portale.
– Malattia policistica: ADPKD (AD), 1:1000, cisti renali ed epatiche, aneurismi cerebrali,
diverticolosi colon, cisti pancreatiche. Geni PDK policistine. Riscontro ecografico di cisti in
pazienti con criteri diagnostici per ADPKD (<30 anni: almeno 2 cisti renali; 30-59: 2 cisti
per rene; >60: 4 per rene). Spesso asintomatica dà sintomi da infezione o ingrandimento
delle cisti → effetto massa del fegato cistico (ipertensione, asciti, compressione cava,
ittero, Budd-Chiari). 50-60% insufficienza renale. Gravidanze ed estrogeni le aggravano.
La cura è con aspirazione liquido cistico e resezione epatica, può essere considerato
anche il trapianto. Forma recessiva: più rara; è una malattia renale ed epatica con
disgenesia biliare; pediatrica ad alta mortalità.
– Colestasi associata a fibrosi cistica: FC, la più frequente malattia genetica nei caucasici,
1:2000. Associata a difetto CFTR, con secrezioni mucose più vischiose. Interessa pancreas,
polmone, intestino, fegato, gh sudoripare e genitali. Si ha ostruzione dei dotti biliari da un
secreto vischioso con fibrosi e infine cirrosi biliare. Clinica: la malattia epatica c’è nel 25%
di FC. Progressione verso la cirrosi però focale per cui l’insufficienza epatica è rara,
l’ipertensione portale è invece più comune. La malattia epatica è la seconda causa di
morte dopo broncopneumopatia da FC. Diagnosi: esami clinici e bioumorali periodici.
Ecografia soprattutto se c’è epatomegalia, la biopsia non è molto usata perché la cirrosi è
focale. Terapia: epatopatia da FC è trattata con UDCA, che forse però non migliora il
decorso. Trapianto in fase terminale.

Acquisite: Immuno-mediate:
– Cirrosi biliare primitiva: CBP, più donne di mezza età, 0,5-2% delle cirrosi. Patogenesi
autoimmune. Su una predisposizione genetica (familiarità, alcuni alleli HLA) si inserirebbe
un fattore ambientale, forse un batterio (Coli, M. Tubercolosis, Klebsiella, altri) con
meccanismo di mimetismo molecolare. C’è una risposta di tipo cellulo-mediato (infiltrato
CD4+ CD8+) che causa la distruzione progressiva dei dotti biliari interlobulari con
successiva sostituzione fibrotica del dotto stesso. Anatomia-patologica: progressione da
10 a 30 anni attraverso vari stadi:
– Stadio I: lesioni floride (granulomi) negli spazi portali con infiammazione.
– Stadio II (stadio periportale): infiltrato infiammatorio si estende dalla triade al
parenchima periportale, i dotti biliari scompaiono e si vedono dotti biliari senza
lume (proliferazione atipica) che oltrepassano la triade (epatite da interfaccia).
– Stadio III: fibrosi
– Stadio IV: cirrosi.
Clinica: 50-60% asintomatico, manifestazioni tra 35-60 anni. Spesso inizia con astenia e
prurito (peggiore di notte, pelle secca) la cui causa è sconosciuta; forse indipendente
dagli acidi biliari. Splenomegalia, 10% dolore all’ipocondrio destro. Ittero e xantomi sono
tardivi, come le manifestazioni della cirrosi (spider nevi, atrofia muscolare, etc). Nei pz con
malattia di lunga durata abbiamo malassorbimento e steatorrea; è associato a volte al
morbo celiaco o ad altre malattie autoimmuni come sindrome sicca (ghiandole salivari e
lacrimali), tiroiditi, glomerulonefriti, Sjogren, CREST. E' presentr osteoporosi la cui gravità
è correlata alla durata e l'intensità dell’ittero. Laboratorio: aumento ALP, ma anche
gamma-GT, transaminasi al massimo un po’ aumentate, la bilirubina solo in fasi avanzate.
Ipergammaglobulinemia, aumento colesterolo, positività agli AMA (95% che sono contro
la E2 piruvato deidrogenasi mitocondriale, presente in tutte le cellule, ma colpisce solo i
colangiociti). Diagnosi: AMA+ (titolo >1:40), ALP raddoppiata e istologia epatica tipica.
Diagnosi certa solo con tutti e tre i criteri, probabile con due. 30% daei pz sono positivi a
ANA e SMA. Algoritmo diagnostico: Si vedono indici di colestasi, prurito e ittero, se
all’ecografia non c’è ectasia delle vie biliari si cercano anticorpi e si fa biopsia. Si dice
colangite autoimmune quando ci sono ANA e SMA, senza AMA, con decorso però simile
alla CBP. Terapia: UDCA migliora la ALP e il quadro istologico, a volte associata con
budesonide. Si deve risolvere il prurito (colestiramina, sertralina, in alternativa
rifampicina o naloxone-antagonista oppioidi). Plasmaferesi se non rispondono. Il
trapianto è risolutivo, con 90% sopravvivenza, e recidiva del 30% a 10 anni. Prognosi:
evoluzione lenta con cirrosi dopo 20-25 anni dagli stadi I e II. Gli asintomatici sopravvivono
oltre 15 anni, i sintomatici in media 7.
– Colangite sclerosante primitiva, CSP: Nel 50-70% è associata a malattie infiammatorie
croniche intestinali, in particolare a rettocolite ulcerosa (3-8% avrà CSP). Prevalenza 1-
6/100000, è un'infiammazione fibroobliterativa dei dotti biliari. Autoimmune
multifattoriale; predisposizione genetica per associazione ad alcuni aplotipi HLA e
riscontro di autoanticorpi come i p-ANCA (contro il citoplasma dei neutrofili) e altri.
Immunità umorale e cellulo-mediata, conseguente danno, fibrosi dei dotti fino ad
ostruzioni e scomparsa dotti biliari. Istologia in stadi come CBP:
– I: infiammazione ed infiltrato; si formano lesioni a buccia di cipolla, caratterizzate
da strati concentrici di essuto connettivo che circondano i dotti biliari (diagnostici)
– II: epatite da interfaccia, duttopenia più importante rispetto allo stadio 1, fibrosi
concentrica periduttale meno frequente
– III: fibrosi, duttopenia severa
– IV: cirrosi.
Clinica: decorso variabile. 30-45% asintomatici, anche se pure questi possono avere danno
istologico. In genere elevazione ALP e gamma-GT. 20% con sintomi di colangite (febbre,
ittero, dolore addominale), con episodi ricorrenti risolti a volte con antibiotici o
dilatazione endoscopica, dopo ci può essere un periodo asintomatico ampio. La fase
avanzata è con alta bilirubina e ittero, bassa albumina, prurito e stanchezza. Il sospetto si
ha con indici di colestasi e colangiti senza ostruzione o associazione con malattia
infiammatoria intestinale. La malattia progredisce a cirrosi e insufficienza epatica.
Laboratorio: colestasi con alta ALP, lieve aumento transaminasi, l’albumina diminuisce in
fase avanzata, così come aumenta la bilirubina. 50% ha ipergammaglobulinemia, 26-85%
ha pANCA e altri anticorpi. Diagnosi: le colangiti ricorrenti possono farla sospettare,
associate a colestasi, ALP e gamma-GT, prurito, ittero, colite ulcerosa. Ecografia può
escludere calcoli (vie biliari non dilatate). Alla colangio-RMN, che si preferisce a CPRE, si
vede aspetto “a rosario” con dilatazioni e restringimenti multifocali di vie intra ed
extraepatiche (raramente solo le une o le altre). Bisogna inoltre escludere la colangite
sclerosante secondaria (interventi chirurgici, infezioni, danno ischemico, anomalie
congenite, immunodeficienza, coledoco litiasi). Terapia: L’UDCA migliora i parametri
bioumorali, ma non il ricorso al trapianto che è l’unica terapia efficace (forse un po’ aiuta
UDCA + dilatazione endoscopica con CPRE delle stenosi dominanti). Dopo trapianto c’è
eccellente sopravvivenza; per alcuni pz è attuato anche senza cirrosi gravissima. Prognosi:
lenta progressione, prognosi a 12 anni dopo diagnosi. Bisogna fare follow-up soprattutto
per la diagnosi precoce di colangiocarcinoma. Si utilizza la determinazione sia di CA 19-9
(a distanza dalle colangiti che lo aumentano) che ecografie ogni anno (pare che così si
trovino presto i 2/3 dei colangiocarcinomi). Non esiste un metodo codificato di follow-up
pertanto per la scarsa precisione delle tecniche di immagine.
– Duttupenia da rigetto cronico: progressiva distruzione dei dotti biliari e arteriopatia
obliterativa a cellule “schiumose”, entro il primo anno dal trapianto si manifesta con
aumento degli indici di colestasi preceduta da episodi di rigetto acuto. Diagnosi solo con
biopsia epatica (<50% dei dotti negli spazi portali). Ciclosporina e tacrolimus sono la cura,
ma fattori predittivi di irreversibilità sono bilirubina >10mg/dl, duttupenia >90% spazi
portali, grave fibrosi centrale e aggregati di cellule schiumose → in questo caso c'è
bisogno di retrapianto.
– Graft versus host disease: complicanza maggiore del trapianto di midollo. Si manifesta in
forma acuta o cronica. Forma acuta con distruzione dotti, ma dati clinici con danni multi
organo (tipo LES, AR, etc.). Forma cronica dopo 3 mesi dal trapiando con con indici di
colestasi, infiltrato, fibrosi e piecemal necrosis. ECP: photochemioterapia extracorporea è
la terapia per chi resiste a quella convenzionale con ciclosporina, corticosteroidi,
azatioprina. Casi terminali: trapianto epatico.
– Colestasi duttulare da farmaci: danno da difetto metabolizzazione epatica, anche
meccanismo immuno-mediato. Colestasi che si risolve in 2-3 mesi dopo sospensione del
farmaco. A volte evolve fino a cirrosi, nonostante la sospensione del farmaco; che
comunque è il principale trattamento. Altri trattamenti sono corticosteroidi e per le
forme da clorpromazina UDCA.
– Colangiti infettive: dolore ipocondrio dx, febbre con brivido, ittero (triade di Charcot), VES,
leucocitosi,indici di colestasi e indici di necrosi. Batteriche: per lo più è una complicanza di
ostruzione vie biliari da calcoli, congenita, stenosi infiammatoria o neoplastica. In genere
aerobi, si usano antibiotici, magari dopo esame colturale della bile. Virali: i dotti biliari
sono coinvolti nel 30% di HCV e 25% HBV, ma in genere senza duttupenia. CMV.
Parassitarie: danno colangite cronica fibrosante, i criptosporidi spesso colpsicono i pz con
AIDS, e danno un aspetto colangiografico molto simile a CSP. La diagnosi si basa su CPRE
e colangio-RMN, ma il parassita è rinvenibile in bile e feci. Nessun farmaco controcripto
sporidio. Si trattano malattia di base (AIDS) con antivirali e le stenosi con CPRE.

Tumori delle vie biliari (cap.42)


Colangiocarcinoma (CCA)
Deriva dai colagiociti, è intra o extraepatico, è il secondo tumore epatico più frequente, è molto
aggressivo; la diagnosi è tardiva, l'intervento difficile.

Epidemiologia: circa 1:100000, in genere intorno ai 65 anni, leggermente più i maschi. Fattori di
rischio sono CSP, infezioni vie biliari, litiasi biliare, colangiopatie congenite, HCV, cirrosi, anche
parassiti.

Anatomia patologica: 95% è adenocarcinoma che può essere


– nodulare (in genere intraepatico): molto stroma fibroso, denominato stroma tumorale
reattivo, dove sono abbondantemente rappresentati una sottopopolazione di fibroblasti
associati al tumore (CAF), forse sono importanti per la capacità invasiva.
– sclerosante (ilare): vale lo stesso discorso del nodulare
– papillare: tipicamente extraepatico e meno invasivo.
L’invasione è in genere ai dotti contigui, agli organi vicini e linfonodi; può esserci anche invasione
perineurale, ematica (più tardiva). Più invasivi dell’epatocarcinoma.
Altri istotipi sono lo quamoso, mucinoso, colangiocellulare (probabilmente deriva da canali di
Hering), sarcomatoide, a cellule chiare, a cellule ad anello con castone. I CCA sclerosanti nella
convergenza ilare dei dotti (60%) sono detti tumori di Klatskin.
Patogenesi
Insorge in condizione che includono un'infiammazione cronica dell'albero biliare con alterazione
del micro-ambiente fisiologico; tra le varie molecole coinvolte c'è iNOS, RNOS, p53, WAF-1, IL-6.

Clinica: silente a lungo, sintomatico solo in fase avanzata. Nell’intraepatico si hanno


manifestazioni tardive con ittero, prurito, dolore ipocondri, febbre, calo ponderale, nausea e
vomito (rara una tumefazione palpabile). Nell’extraepatico l’ittero è più precoce, senza dolore
con colecisti dilatata se l’ostruzione è a valle del dotto cistico (segno di Courvoisier-Terrier).

Laboratorio: iperbilirubinemia e altri indici di colestasi, l’ittero può mancare se c’è ostruzione
parziale, solo nelle fasi tardive indici di deficit funzionale epatico. Il CA 19-9 aumenta ma non è
specifico, ma con cut-off elevati (>130 U/ml) la specificità è circa 95%. Se nella bile c’è IGF-1 è
segno di natura maligna delle stenosi biliari.

Strumentale:
– Ecografia: è la più importante; dilatazione del sistema biliare intraepatico senza calcoli.
– TC: identifica l’ostruzione, ma poco precisa per valutarne l’estensione; utile comunque
per lo staging e per pianificare l'intervento;
– colangio-RMN: metodica di scelta, soprattutto per il CCA extraepatico. La qualità
dell'imaging può essere migliorata dopo enhancement con ferumoxide.
– CPRE: utile per identificare piccole lesioni, ma molte complicanze, soprattutto infettive
– Eco endoscopia.
RECAP: In un paziente con ittero, colestasi si fa ecografia che rileva dilatazione delle vie biliari
senza calcoli e colangio-RMN e TC trovano tumore per vedere se resecabile o meno.
Terapia: l’unica è l’intervento chirurgico resettivo, ma solo il 30% sono candidabili, a causa di
eccessiva invasione di vasi e dotti alla presentazione. Sopravvivenza media di 2 anni, meno di 1
anno senza intervento. Terapia palliativa con CPRE o PTC (colangiografia percutanea, più
invasiva, ma consente un approccio facilitato alle vie biliari) tramite stent biliari che curano la
colangite. Radio e chemio (5-fluorouracile e gemcitabina) non migliorano prognosi ma il dolore e
la colestasi. Il trapianto è poco effettuato, sopravvivenza peggiore rispetto alle altre indicazioni.

Cancro della colecisti


GC, (Gallbladder cancer), 80-90% tumori delle vie biliari. Intorno ai 65, più donne. Prevalenza
1/10000 circa. Fattori di rischio sono la litiasi biliare; la colecistite cronica (soprattutto per
colecisti a porcellana con calcificazioni settoriali della mucosa; i polipi della colecisti > 1cm o in
numero >3. Anche infezione da S.tiphy, anomalie e cisti congenite, obesità, estrogeni,
cancerogeni industriali, sindrome di Mirizzi, familiarità sono considerati fattori di rischio.

Anatomia patologica: Può essere


– polipoide: massa esofitica che occupa il lume (a cavolfiore), bassa incidenza di metastasi
linfonodali
– infiltrante: diffuso, con prognosi peggiore, detto anche scirroso; si presenta come
ispessimento focale della parete che spesso è ulcerata. La variante anaplastica in
particolare infiltra rapidamente la parete attraverso vasi linfatici e venosi; può esserci
invasione del fegato, ma anche duodeno, stomaco, colon e pancreas. L’invasione
perineurale è prognostica sfavorevole.
La maggioranza sono adenocarcinomi ben differenziati, più raramente anaplastici, squamosi,
adenosquamosi. La sede più colpita è il fondo e collo.
Clinica: sintomi vaghi, e spesso quando
il tumore già non è più resecabile. Simili
a colelitiasi; dolore dopo invasione degli
organi circostanti, ittero (prognosi
sfavorevole, indica progressione ilare) e
perdita di peso.

Laboratorio: indici di colestasi solo se


coinvolge la via biliare principale.
Marker: CA 19-9, CEA, CA 125,
aspecifici.

Strumentali: DD tra lesione maligna e


benigna è difficile. Si usa ecografia, TC e
RMN. Solo la forma esofitica può essere
individuata precocemente, simile ad un
polipo (sospetto se >1cm, solitario). Può
anche presentarsi come un’irregolarità
di parete asimmetrica. Un segno di GC
sono calcoli intrappolati in una lesione
solida. In fase avanzata invasione fegato
con perdita di interfaccia fegato-
colecisti. TC e RM valutano estensione e
disseminazione. A volte laparoscopia
che verifica le forme non resecabili.

Terapia: resezione chirurgica solo per il


20% in fase resecabile. Si può risolvere
con intervento palliativo con stent biliare l’ittero o la colestasi. Anche chemio con 5-FU e radio
però con risposte scarse. Prognosi a 5 anni <10%, media è 6 mesi. I polipi >1cm o dopo i 50 sono
resecati come lesioni precancerose. Anche se > 3 polipi, altrimenti follow-up ogni 6 mesi per 2
anni (se non si osservano cambiamenti ci si ferma).

Fisiopatologia dell’intestino tenue (Cap. 43)

Fisiopatologia dell’assorbimento:
Nel digiuno e nell’ileo vengono assorbiti:
– Carboidrati: prima idrolizzati all’amilasi salivare e pancratiche poi disaccaridasi (e poli), poi
assorbiti attivamente in vario modo.
– Proteine: digeriti da pepsina, tripsina, chimo tripsina, endo ed esopeptidasi ad
oligopeptidi ed aminoacidi, poi scissi da oligopeptidasi degli enterociti e assorbiti
attivamente.
– Grassi: lipasi, colipasi e sali biliari che formano le micelle miste con anche la lecitina,
vengono veicolati verso l’epitelio e poi linfatici.
– Vitamine liposolubili (ADEK + F)e colesterolo: idrolisi da esterasi pancreatica e colesterolo
esterasi sull’enterocita, poi entrano liberamente nelle cellule e secreti nei linfatici.
– Calcio: trasporto attivo vitamina D dipendente nel digiuno, nell’ileo diffusione passiva.
Solo digiuno:
– Ferro: dopo essere stato ridotto viene trasportato da proteine di trasporto
sull’enterocita.
Digiuno, ileo e colon:
– Acqua e sodio: assorbiti o per via trans cellulare con pompa Na/K o tramite le tight
junctions per via paracellulare.
Ileo prossimale:
– Vitamine idrosolubili (B e C): trasporto attivo tramite carrier specifici (B12 ad es.) o
diffusione passiva (tiamina, riboflavina, acido folico dopo essere scisso dai
poliglutammati)
Ileo distale:
– B12 e Sali biliari: i Sali entrano con trasporto attivo negli epatociti. La B12 richiede
complesso R salivare, fattore intrinseco gastrico e recettore specifico (megalina, cubilina,
etc.).

Malassorbimento e malattia celiaca (cap. 44)

Malassorbimento: difettoso assorbimento di prodotti della digestione.


Maldigestione: deficit meccanismi digestivi, origina da malattie a carico del pancreas.
Sindrome da malassorbimento: corteo di sintomi associati al malassorbimento.
Enteropatia: processo patologico che causa malassorbimento.

Clinica: la sindrome da malassorbimento si sviluppa una volta che vengono superate le capacità
di compenso dell'intestino tenue non affetto, la gravità dipende dall’estensione e dalla sede del
tratto colpito. Può essere:
– selettiva (per esempio duodeno anemia sideropenica; primo digiunofolati e calcio;
ileoB12).
– Parziale: celiachia, deficit carenziali
– Globale: porta a sintomi da mancanza di nutrienti e da persistenza di nutrienti non
assorbiti nel lume. Sintomi da mancanza di nutrienti sono astenia e calo ponderale, edemi
da ipoproteinemia, deficit vitamina K (coagulopatia), vitamina D (osteomalacia), A (ulcere
aftose, glossiti, distrofia cutanea, alterazione vista, emeralopia cioè cecità notturna). I
sintomi da persistenza di nutrienti sono meteorismo, dolore addominale, steatorrea. Non
devono esserci però tutti questi sintomi per fare diagnosi di malassorbimento, anche solo
uno può indurre il sospetto.

Cause sono:
– Fase luminale: contaminazione batterica del tenue,
– Fase mucosale:
– enteropatie diffuse o focali: celiachia, Whipple,Crohn, neoplasie del tenue
– parassitosi intestinali,
– sindrome dell’intestino corto,
– Fase distributiva: linfangectasia.

Diagnosi: la sindrome da malassorbimento è frequentemente modesta e ingannevole. Bisogna


valutarne la presenza con con dosaggio grassi fecali e test allo xilosio e se sono positivi cercare la
causa, anche se oggi nel sospetto si cerca direttamente la causa. In senso generale biopsia per
linfangectasia e enteropatie diffuse, clisma tenue e pillcam per enteropatie focali, coltura delle
feci per parassitosi, e in generale attenta anamnesi (contaminazione batterica, intestino corto,
etc.).

Malattia celiaca (MC)


E’ una condizione morbosa su base autoimmune, scatenata dall’ingestione di glutine in soggetti
geneticamente predisposti (Consensus Conference Celiac Disease 2004).
Enteropatia con atrofia dei villi intestinali, ipertrofia delle cripte, infiltrato infiammatorio nella
mucosa, causata dall’ingestione di glutine (farine di frumento, orzo e segale) che regredisce con
l’eliminazione di quest’ultimo dalla dieta.
Generalmente l’età di comparsa si distribuisce secondo una curva gaussiana con apice in
corrispondenza della quarta decade. Colpisce entrambi i sessi, con una prevalenza nel sesso
femminile (2-3/1) ma tende all’eguaglianza nelle fasce estreme. La prevalenza della celiachia
nella popolazione generale è di circa l’1% ma varia a seconda delle diverse aree geografiche;
incidenza 1/100.

Etiopatogenesi:
– Fattori genetici: (familiarità),
– Aplotipi HLA DQ2 codificati dagli alleli DQA1*0501-DQB1*0201
– Aplotipi HLA DQ8 codificati dagli alleli DQA1*0301-DQB1*0302
Nella celiachia il 90% dei pazienti presenta aplotipo DQ2; nella popolazione generale il
25% DQ2 e il 32% DQ8; la negatività di aplotipo DQ2 e DQ8 esclude la malattia, la
positività non la conferma.
– Fattori ambientali: gliadina, componente del glutine (nel grano), scissa in vari peptidi con
varia tossicità; anche ordeina (orzo) e segalina (segale) sono analoghe.
La gliadina in genere degradata, raggiunge la lamina propria (penetra nella mucosa, forse
tramite difetti delle tight-junctions) e la transglutaminasi le toglie un gruppo aminico (è
poliaminata) rendendola ancora più immunogena, le cellule APC la presentano (se hanno DQ2 o
DQ8) ai T (che sono nei celiaci, gliadina- specifici DQ2 ristretti, cioè riconoscono la gliadina solo
quando è presentata da cellule HLA DQ2 positive) che causano una reazione infiammatoria
(producono citochine del pattern Th1 come IFNy, IL-2 IL-6, TNF) che porta lesioni nella mucosa. Si
sviluppano anche anticorpi anti-gliadina (AGA), anti-endomisio (EMA), anti-transglutaminasi (anti-
tg) e anche anti-gliadina deaminata.

Clinica: ampia variabilità di presentazioni.


– Forma maggiore, tipica: malassorbimento globale con steatorrea, calo ponderale, diarrea,
calo ponderale.
– Forma minore, atipica: sintomi extraintestinali come anemia, ipostaturismo (età
pediatrica), dolori ossei e fratture, dispepsia, amenorrea e infertilità, sintomi neurologici,
cute secca e alopecia, ipoplasia smalto dentario, ipertransminasemia.
– Silente: sierologia positiva e atrofia villi senza sintomi.
– Latente: sierologia positiva, no danno istologico.
– Sprue refrattario: resiste alla dieta.
Patologie associate:
– glutine dipendenti: da deficit assoribitivi; autoimmuni; esempi sono dermatite
erpetiforme, diabete mellito I, CBP, CSP, tiroiditi autoimmuni, calcificazioni endocraniche
– glutine indipendenti: Down, deficit selettivo IgA, cardiopatie congenite

Frequenza di segni e sintomi:


Anemia sideropenica 24 %
Sideropenia senza anemia 22 %
Dolore addominale ricorrente 20 %
Disturbi dell’umore 14 %
Stomatite aftosa ricorrente 9%
Inappetenza 8%
Diarrea cronica ricorrente 7%
Deficit stauro-ponderale 6%
Stipsi 2%
 Alb.  Trans. 2%
Deficit selettivo IgA 2%
Diagnosi:
Istologia su biopsia duodenale (consigliabile in
soggetti a rischio e familiari): Il danno istologico
segue la classificazione di Marsh:
– Tipo 1 (infiltrativo): villi normali, aumento
dei linfociti intraepiteliali >3/10 cellule
– Tipo 2 (iperplastico): atrofia moderata dei
villi, aumento linfociti intraepiteliali,
iperplasia cripte ghiandolari
– Tipo 3 (distruttivo): atrofia
totale/subtotale, aumento linfociti
intraepiteliali, iperplasia cripe ghiandolari
I criteri di Marsh sono stati modificati da
Oberhuber per cui:
– aumento linfociti intraepiteliali: grado 1
– iperplasia delle cripte: grado 2
– atrofia lieve dei villi: 3A
– atrofia subtotale: 3B
– atrofia totale: 3C
I criteri sono stati modificati nell'estate del 2012 da
Corazza-Villanacci.

Sierologia con anticorpi: gli anticorpi più specifici


sono anti-Tg e EMA, gli AGA solo per bambini sotto i 2 anni, la gliadina deaminata è in fase di
sviluppo. IgA e IgG. Alto valore predittivo negativo ha la ricerca di DQ2 e DQ8 (soggetti a rischio).

Endoscopia: mucosa micronodulare/buccia di arancia, scallopping (appiattimento dei villi).

Criteri di diagnosi
– Maggiori: sierologia, biopsia intestinale
– Minori: risposta clinica e istologica alla dieta priva di glutine, recidiva dopo challenge

Terapia: dieta aglutinata (difficile compliance), terapia di supporto solo per grave
malassorbimento. Gli effetti della dieta sono visibili:
– clinicamente: diminuzione di sintomi molto rapida
– istologicamente: normalizzazione in 1-2 anni
– laboratorio: normalizzazione in 4-6 mesi
Deve essere mantenuta tutta la vita anche nelle forme asintomatiche e silenti, non si sa se è utile
nelle latenti. È una dieta impegnativa abbastanza costosa, ma serve perché le complicanze
possono manifestarsi anche senza malassorbimento.
Non responders alla dieta: azatioprina, steroidi, ciclosporina.

Complicanze: è raddoppiata la mortalità dei celiaci adulti, comunque circa 2,5% se seguono dieta
e 6% se non la seguono. Se c’è diagnosi tardiva e dieta non costante insorgono le complicanze
che sono il linfoma intestinale a cellule T, digiuno-ileite ulcerativa, cancro del tenue, sprue
refrattaria. In genere diagnosi precoce e dieta e rigorosa proteggono dalle complicanze.

Altre enteropatie e le neoplasie del tenue (cap. 45)

Ecosistema intestinale (Sul libro non c'è: da appunti Nardone)


Alla nascita l’intestino è sterile, ma dopo alcune ore comincia la colonizzazione ad opera dei
batteri. L’entità della colonizzazione dipende da: tipo di parto, flora batterica della madre,
ambiente dove avviene il parto, la dieta a cui è esposto il neonato. Se la dieta è costituita da latte
materno la colonizzazione avviene prevalentemente da Bifidus. Se la lattazione è artificiale la
colonizzazione è mista, comprende Bifidus, Bacteroides e E.coli. La colonizzazione da parte di
aerobi e aerobi facoltativi avviene intorno alle 4 settimane. Tra i 4 e i 6 mesi comincia la
colonizzazione da parte di enterobatteri, enterococchi e streptococchi. A 12 mesi la
colonizzazione è completa e rimane immutata nel tempo.

Possiamo distinguere i batteri colonizzanti in Proteobacteria, Firmicutes, Bacteroidetes e


Actinobacteria. I batteri competono per la superficie di colonizzazione e per i nutrienti introdotti
dall’organismo. Si crea quindi un equilibrio dinamico. Alcune condizioni regolano la flora
batterica intestinale e sono: la secrezione acido-gastrica, la motilità gastro-intestinale, presenza
di IgA sulla superficie intestinale, la competenza della valvola ileo-cecale.

Nel grosso intestino i batteri raggiungono concentrazioni nell’ordine dei miliardi. La


concentrazione aumenta dallo stomaco al grande intestino e aumento i germi anaerobi gram
negativi. Il rapporto anaerobi/aerobi è di circa 1000:1. Gli anaerobi sono i bifido batteri, i
clostridi, i Bacteroides e Eubacterium. Gli aerobi sono E.coli, Enterococcus, Streptococcus e
Klebsiella. La nostra flora batterica viene a costituire una specie di impronta digitale.

L’importanza della flora batterica intestinale si evidenza in un esperimento che consiste di far
crescere un topo in una situazione di totale sterilità, quindi senza che avvenga la colonizzazione.
Il topo muore prima, invecchia prima, il suo turnover cellulare è alterato, l’epitelio intestinale è
sottile, ci sono alterazioni di vascolarizzazione, innervazione e motilità intestinale, i villi sono
accorciati ecc.. colonizzando l’intestino del topo con un determinato batterio (Bacteroides
Thetaiotaomicron) le alterazioni del topino cominciano a regredire. Tra uomo e batteri c’è una
cooperazione. L’uomo fornisce i nutrienti e i batteri consentono il normale benessere
dell’organismo.

Funzioni della flora intestinale: In linea di massima si tratta di funzioni metaboliche, trofiche-
protettive, di regolazione della risposta immunitaria, di regolazione della motilità gastro-
intestinale.
– Per quanto riguarda la funzione metabolica, attraverso la fermentazione di quelli che
sono soprattutto i carboidrati non assorbiti a livello del piccolo intestino, i batteri
possono produrre una certa quantità di energia, che rappresenta circa il 10-15% di quella
che è l’energia richiesta dall’organismo. Il topino non colonizzato deve mangiare molto di
più. A livello del colon destro avviene un importante fermentazione dei carboidrati non
assorbiti; nel colon sinistro, avviene un processo di putrefazione ad opera delle proteine. I
processi di fermentazione portano alla formazione di acidi grassi a corta catena e dei
polifenoli, sostanze che svolgono importanti funzioni come differenziazione e
proliferazione cellular,e apoptosi, antiossidanti. La putrefazione (a carico soprattutto di
anaerobi) permette la formazione di sostanze tossiche come ammonio, tioli e indoli. Gli
acidi grassi a corta catena vengono usati come farmaco anti-neoplastico perché sono in
grado di diminure l’angiogenesi, l’infiammazione e la proliferazione.
– Per quanto riguarda l’aspetto trofico-protettivo, la flora controlla la funzione della
costituzione dell’epitelio intestinale ed entra a far parte della barriera mucosa-
intestinale.
– Controllo della risposta immune. I batteri entrano a far parte sia della risposta innata, sia
per quanto riguarda l’immunità acquisita, stimolando la risposta immune locale. Questa
funzione avviene prevalentemente a livello del piccolo intestino. Importante il ruolo dei
TLRs, responsabili dell’attivazione della risposta immune. Ogni TLR rappresenta un
recettore specifico per batteri, virus, gram negativi, positivi ecc.. Oltre alle risposte Th1 e
Th2 esistono anche una risposta Th17 attivata da patogeni extracellulari e una risposta
Treg attivata in condizioni di immunosoppressione. Tutte queste risposte sono regolate
dalla flora intestinale. Tra i batteri colonizzatori possiamo distinguere batteri utili e
batteri potenzialmente pericolosi, che si trovano in equilibrio tra loro.
– Modulazione della motilità gastro-intestinale. Il topino che vive in condizioni germ-free ha
una motilità scarsa o assente ed un cieco dilatati. Colonizzando il topo, riprende la
motilità intestinale e il cieco si contrae. La motilità gastrica varia a seconda se
consideriamo i germ-free, una colonizzazione intestinale mediata da due sole specie (L.
acidophilus + B. Bifidum), e una colonizzazione convenzionale, che è quella che dona la
migliore motilità gastro intestinale. È verosimile che i prodotti della reazione con l’ospite
come citochine, interleuchine, influenzino l’entroglia che manda dei messaggi per far
contrarre/rilassare la muscolatura gastrica.
Attualmente si pensa che siano anche altre le funzioni della flora batterica intestinale. Si pensa
possa avere un ruolo nelle malattie metaboliche come il diabete, l’obesità, le dislipidemie. Un
topino germ-free deve mangiare molto di più per mantenere il suo peso corporeo. Dopo la
colonizzazione, lo stesso introito di cibo determina un aumento di peso ed un aumento della
massa adiposa grassa. Topi geneticamente obesi (ob/ob) con deficit della leptina, hanno un 50%
in meno di Bacteroides ed un aumento dei Firmicutes. Il sogetto umano adulto obeso, si nota
un’alterazione della flora batterica intestinale molto simile. Seguendo bambini con intervalli di 5-
6 mesi per circa 7 anni, si nota che una modifica della flora batterica intestinale precede
l’insorgenza dell’obesità. Quindi il contenuto calorico della dieta può causare una modifica della
flora batterica intestinale, che a sua volta aumenta la quantità di calorie che riesco ad ottenere
dal cibo ingerito. L’alterazione della flora batterica quindi favorisce l’insorgere di numerose
patologie metaboliche come obesità e diabete. La flora batterica intestinale sopprime la
Angioproteina-like 4, che causa un incremento delll’attività della lipoproteina lipasi, con aumento
del’accumulo di grassi. Inoltre l’LPS determina l’infiammazione a livello del tessuto adiposo,
partecipando in maniera significativa all’accumulo di grassi a livello epatico, passando da una
semplice condizioni di steatosi ad una di steatoepatite.

Sindrome da proliferazione batterica del tenue, SIBO: sovra crescita batterica soprattutto nel
tenue che diventa quasi come un colon, che porta a diarrea, steatorrea e anemia macrocitica. I
batteri che iperproliferano sono più frequentemente E.Coli e Bacteroides (aumentano fino a
valori di 10alla5/L. Cause:
– stasi dei secreti nel lume causata da:
– difetti motori: neuropatia diabetica, farmaci SNC, sclerodermia
– anatomici: diverticoli, stenosi, atrofia, incompetenza valvola cecale.
– immunodeficit, età, malnutrizione, PPI a lungo
– Diretta comunicazione tra intestino tenue e colon

Clinica:
Sindrome da malassorbimento quasi globale per blocco del metabolismo degli acidi grassi e
formazione di micelle; blocco enzimi pancreatici e dell’orletto a spazzola. L'anemia macrocitica è
associata alla deficienza di cianocobalamina e non acido folico perché I batteri competono per il
proprio accrescimento con l'organismo ospite utilizzandone le vitamine → riducendone
l'assorbimento. Quindi è ridotta la concentrazione plasmatica di vit.B12, e si ha un aumento di
acido folico (molto prodotto dai batteri). Possono causare steatoepatie. Danno steatorrea,
diarrea (anche dovuta a rilascio di sostanze che aumentano mobilità e secrezione intestinale),
meteorismo e flatulenza (produzione di idrogeno e metano), distensione addominale, ma anche
parestesia, tetano, osteomalacie, fratture, coagulopatia (tutti sintomi di malassorbimenti
specifici). Si può avere perdita della funzione protettiva, diminuzione permeabilità, traslocazione
batterica.

Diagnosi: H2 breath test con produzione idrogeno dopo glucosio (specifico) o lattulosio
(sensibile). Con la biologia molecolare si può anche determinare la natura del microbiota. Test
con prelievo secreto digiunale è poco usato.

Terapia: Il trattamento della sindrome da contaminazione batterica necessità di 3 punti di


interesse: 1) riconoscere la presenza della patologia sottostante; 2) ricorso ad antibiotici; 3)
ricorso a probiotici e prebiotici. Eliminare se possibile difetti anatomici e in generale la patologia
sottostante. Usare antibiotici ad ampio spettro e possibilmente non assorbiti come rifaximina. I
prebiotici li fanno crescere, i probiotici sono microorganismi vivi che favoriscono benessere e
nutrizione. 3 settimane o remissione.

Intolleranza al lattosio: riduzione dell’attività della lattico-idrolasi (lattasi, enzima sui microvilli
intestinali che scinde il lattosio in glucosio e galattosio) genetica o dovuta a patologie
sottostanti. In genere l’attività dell’enzima è massima tra 2 e11 anni e si riduce già con
l’adolescenza. L'enzima è più espresso nel digiuno medio e in modo decrescente fino all'ileo
distale. Se il lattosio non è scisso. Passa velocemente nel colon dove la flora batterica lo usa per
formare acidi grassi a catena corta e gas (H2,CO2,CH4) con un parziale recupero di energia. I
sintomi da mancato assorbimento di lattosio sono detti intolleranza. La riduzione primitiva di
lattasi si ha nei nati pretermine (visto che appare dopo la 24° e per un po’ è bassa), trasmissione
rarissima AR, e per diminuzione dell'attività dell’ enzima con l'età (più frequente in Asia). La
forma secondaria è dovuta a danni della mucosa infettiva, celiachia, parassiti, Crohn, altre
enteriti. Si ha meteorismo, dolore addominale, crampi (paraombelicale e quadranti inferiori).
Borborigmi, diarrea. Diagnosi: con H2 breath test al lattosio. Falsi positivi per SIBO. Negativi se
non c’è stato digiuno oppure se c'è somministrazione di antibiotici. Terapia: dieta, gocce lattasi
prima dei pasti.

Malattia di Whipple: malattia cronica multi sistemica con artralgie, diarrea e dolore addominale,
sintomi neurologici e cardiaci (soprattutto GI, ma anche polmone, reni , endocrino, fegato, milza).
Rara, più maschi bianchi di mezza età. Eziologia è il Tropheryma whipplei, gram negativo poco
virulento, ma molto infettivo, colonizza molti tessuti. L’ingresso non è noto. Dipende molto dalla
suscettibilità dell’ospite. Clinica insidiosa con sintomi intestinali. Frequente la poliartrite
migrante, poi sintomi oftalmici e neurologici, febbre. Demenza è tardiva, segno prognostico
sfavorevole. Diagnosi con sintomi polisistemici associati a malattia intestinale e biopsie
intestinali che rilevano molti macrofagi con granuli PAS positivi (bacilli). Con la PCR si fa DD con
mycobacterium avium in AIDS e con istiocitosi idiopatica del colon. Terapia antibiotica, con
antibiotici che passino la barriera ematoencefalica (coinvolgimento SNC).

Le malattie infiammatorie croniche intestinali (cap. 47)

Malattia di Crohn e rettocolite ulcerosa, entrambe a eziologia ignota, probabilmente


multifattoriale. Hanno molte caratteristiche comuni e c’è sovrapposizione delle diagnosi (colite
indeterminata) nel 10% dei casi. Sono più comuni nei paesi sviluppati, forse per un'influenza di
fattori ambientali (dieta, flora batterica, fumo). L’incidenza è in aumento (nel Crohn x4 negli
ultimi 25 anni). Chron: Nei 2/3 diagnosi prima dei 36 anni (2° picco prima dei 60). Rettocolite
ulcerosa: 60-70/100000. No aumento negli ultimi 25 anni. Entrambe alla pari tra uomini e donne.
In genere si presentano prima dei 40 anni, 2° picco prima dei 60. Fattori di rischio: Familiarità: 4%
ha un consanguineo, un figlio di un Crohn ha rischio x10. Fumo: aumenta il Crohn (e lo aggrava) e
diminuisce la retto colite (più frequente soprattutto negli ex fumatori). Appendicectomia: Crohn
è più frequente (spesso sintomi iniziali come appendicite), meno frequente la rettocolite. Anche
fattori dietetici, uso di contraccettivi e FANS pssono essere considerati altri fattori di rischio.

Modello patogenetico delle malattie infiammatorie croniche intestinali


La mucosa gastrointestinale in condizioni normai è già in uno stato di “infiammazione
controllata”. Quando è danneggiata la flora batterica o la mucosa o il sistema immune è deficitario
può aversi un danno significativo all'organo. Sistema mucoso immune:
– funzione protezione da patogeni
– funzione di tolleranza per alimenti e batteri non patogeni
Nei pazienti normali in seguito a uno stimolo immune, si attiva il sistema immunitario risolvendo
l'infezione, in pazienti malati questo non avviene, la reazione immune si amplifica (le chemochine
attivano granulociti che liberano sostanze ossidanti, proteasi) e agisce contro l'enterocita.

Malattia di Crohn:
Può colpire qualsiasi sezione del tubo digerente dalla bocca all'ano, ma più frequentemente
interessa ileo distale e colon.
– ileite (25%)
– ileocolite (50%)
– colite (20%)
– tratto digestivo superiore( 5%)
– perianale (piccola percentuale)

Le lesioni possono essere infiammatorie, fistolizzanti e fibrostenosantistenosanti.


La flogosi tende ad essere discontinua:
– a segmenti: zone infiammate alternate a non infiammate
– lesioni a salto: zone infiammate in aree normali
La flogosi tende ad approfondirsi a tutta la parete.
I sintomi sono legati alla localizzazione:
– tenue: malassorbimento, diarrea, dolore, sub-occlusione
– colon: diarrea, rettorragia, dolore
– stomaco: dispepsia, dolore
Le lesioni tendono a recidivare dopo la rimozione chirurgica; l'esordio è nei pazienti tra 15 e 25
anni con diarrea cronica intermittente, dolori addominali e calo ponderale.

Epidemiologia:
– la mortalità è leggermente più alta rispetto alla popolazione normale ed è incrementata
nei 2 anni successivi alla diagnosi e nella rara localizzazione GI alta
– Almeno il 50% dei pazienti richiede il trattamento chirurgico nei primi 10 anni di malattia;
70-80% dei pazienti richiede intervento chirurgico nel corso della vita
– la chirurgia non è curativa, serve a minimizzare l'impatto della patologia.
– maggiore disabilità rispetto alla colite ulcerosa, solo il 75% dei pazienti possiede piena
capacità lavorativa nell'anno successivo alla malattia. Il 15% ha difficoltà lavorative a 5-10
anni.

Anatomia patologica:
– macroscopicamente: estensione delle lesioni da pochi cm a 1 metro; distribuzione
segmentaria, interessano tutta la parete. C'è ispessimento della parete con congestione
della sierosa, secondario all'edema, fibrosi e infiltrato infiammatorio. La superficie interna
mostra a volte fessurazioni e ulcere serpiginose. Ci può essere sierosite, grasso
rampicante, fistole. Le lesioni possono essere varie, ma identifichiamo tre tipo principali:
fibrostenosanti, perforanti (fistolizzanti), infiammatorie che possono anche coesistere o
evolvere l'una nell'altra nello stesso paziente. Per la fibrosi si può avere stenosi più
frequente nell’ileo distale con aspetto a cannello di pipa per dilatazione delle anse a
monte. Poiché c’è coinvolgimento di tutta la parete ci possono essere fistole con
comunicazione tra le anse o tra anse e cute, anse e vescica, anse e uretere, anse e vagina;
a volte ci sono ascessi se le anse si mettono in comunicazione con il retroperitoneo.
Possono anche esserci lesioni ulcerative tra aree indenni in assenza di stenosi e fistole;
queste lesioni si associano spersso a fissurazioni intercomunicanti tra aree di mucosa
edematosa, ciò è detto aspetto a selciato.
– Microscopicamente: si formano granulomi non caseosi (35%), costituiti da cellule
epiteliodi, cellule giganti, senza necrosi; si trovano nel 60% dei pazienti. Sono specifici per
Crohn ma la loro assenza non consente l'esclusione della diagnosi. Le ulcere si
approfondando nella parete intestinale e sono dette fissurazioni (fino alla sierosa), la loro
evoluzione è rappresentata dalle fistole. L'infiltrato è di cellule T e macrofagi, prevalente
nella sottomucosa. In alcuni pz non si osserva sviluppo di stenosi o fistole ma solo di
ulcere interposte. Le ulcere cominciano come aftose, ma sono di tipi vari (a binario, a
selciato, etc). Le lesioni di tratti superiori regrediscono con restituito ad integrum dopo
terapia. In colon e ileo c’è però la tendenza a formare ascessi, fistole e stenosi.

Etiopatogenesi: ignota. Pare che nei soggetti geneticamente predisposti, una risposta
immunitaria contro antigeni del lume con aumento permeabilità e coinvolgimento della flora
batterica, causa infiammazione e lesioni mucosa. Forse è implicato mycobacterium
paratuberculosis (granulomi). Azione anche del contenuto luminale, della flora batterica (terapie
che la modulano aiutano), la risposta immunitaria T (senza queste e flora non ci sono lesioni),
predisposizione genetica (familiarità, mutazioni di NOD2/CARD15).

Presentazione clinica
– Esordio e fattori condizionanti: si presenta solo nel 10% in modo improvviso, simulando
un'appendicite acuta. Nel resto dei casi c’è un periodo prodromico con sintomi come
dolore addominale ricorrente, diarrea con o senza sangue, calo ponderale. A volte fistole
perianale o manifestazioni extraintestinali precedono anche di anni i sintomi intestinali.
Possono passare anni prima della diagnosi (0-4 anni in media). Con il tempo si ha diarrea
cronica intermittente e dolore addominale, calo ponderale, astenia, febbricola e sintomi
extraintestinali (nessun sintomo da solo è specifico). Variabilità della sede e
dell’estensione delle lesioni (anche anali o superiori, in genere con regressione
entrambe), sintomatologia altalenante, complicanze differenti (fistole, stenosi, ascessi,
solo infiammatorie).
– Sintomi: vari, legati a ospite e lesioni. Diarrea cronica e dolore sono caratteristici. Oltre
alle lesioni anche le resezioni precedenti possono dare diarrea. Frequenti le lesioni anali,
ma non sono d’esordio come nella retto colite. Il dolore è ricorrente per lo più
mesogastrio e fossa iliaca destra. Dolore crampiforme nella stenosi, continuo nella
flogosi. Febbre <38° ricorrente, la febbre elevata è più data da presenza di ascessi.
L’ispessimento della parete può dare massa addominale dolente in fossa iliaca destra.
Calo ponderale da malassorbimento o ridotto apporto. Un sintomo prodromico pediatrico
è il ritardo di crescita. Sintomi extraintestinali sono cutanei: (eritema nodoso, pioderma
gangrenoso), oculari (uveite, iridociclite), articolari (artrite, spondilite, sacro ileite); queste
manifestazioni sono più frequenti nei soggetti giovani con localizzazione colica di
malattia. Raramente ippocratismo digitale, complicanze epatobiliari (CSP), calcolosi
biliare o renale per alterazione assorbimento Sali biliari (ileo). Raramente amiloidosi
renale.

Storia naturale:
Il decorso è cronico ricorrente, con riacutizzazioni e remissioni. Sintomi simili nello stesso
paziente nel corso della storia della malattia. La remissione dopo la fase attiva avviene nel 90%
dei pz, la riacutizzazione nel 60% ad 1 anno. La recidiva endoscopica può non associarsi alla
ripresa dei sintomi (recidiva asintomatica).
Possono svilupparsi complicazioni come fistole, stenosi, ascessi con possibile richiesta di
resezione chirurgica.

Complicanze locali: aumentano con la durata e sono fistole interne ed esterne, ascessi, stenosi,
emorragia, ostruzione, perforazione. Le fistole e gli ascessi sono più frequenti nelle forme
coliche fistolizzanti, le stenosi più in quelle ileali fibrosanti, le lesioni anali nelle forme coliche.
L'adenocarcinoma è raro.

Diagnosi: combinazione di elementi, nessuna indagine specifica, spesso ritardata.


– Clinica: sospettata in base al quadro clinico o manifestazioni extraintestinali. Il coesistere
dei sintomi e il carattere recidivante è suggestivo. Esame obiettivo con ricerca dolore e
massa fossa iliaca destra, la fistole cutanea è molto specifica. Si può utilizzare il CDAI
(Chron's disease Activty Index), indice con somma di 8 variabili: feci liquide, dolore
addominale, sensazione soggettiva, farmaci antidiarroici, masse addominali, ematocrito e
perso corporeo; queste variabili vengono riportate per 7 giorni e ciascuna è moltiplicata
per un coefficiente; CDAI <150 = remissione: >150 = fase attiva.
– Ematochimica: si può avere anemia sideropenica (perdita o ridotto apporto) o
megaloblastica (ridotto assorbimento di B12), in fase attiva si ha leucocitosi e VES, PCR
aumentate. Alterazioni da malassorbimento (ipoalbuminemia, ipocolesterolemia,
alterazioni idro-elettriche). Criterio di esclusione: infezione da yersinia enterocolitica.
– Endoscopia: con biopsia è molto utile. La colonscopia con ileoscopia retrograda, consente
di individuare lesioni a salto; ulcere a binario, stenosi. Il rilevamento di granulomi è un
evento raro ma molto specifico. EGDS se ci sono sintomi GI alti come nausea, vomito, etc.
– Radiologia: per indagie di estensione e sede lesioni. Il clisma dell'intestino tenue è una
metodica più invasiva; quello con doppio contrasto del colon è un esame più idoneo allo
studio, ma è preferibile la colonscopia in assenza di stenosi. Utile anche l’ecografia con
somministrazione di PEG orale, che rileva ispessimento vie ileali. Anche TAC (per studio di
ascessi), entero-TC e RMN con mezzi di contrasto.

DD
– rettocolite ulcerosa,
– coliti infettive,
– colon irritabile,
– tbc, linfoma, Y.enterocolitica (ileite),
– coliti amebiche, ischemia da radiazioni, cancro colon, colite pseudomembranosa
– digiuno ileite ulcerativa cronica non granulomatosa, appendicite, patologie ovariche,
endometriosi.

Terapia medica: non eziologica, gli obiettivi sono:


– induzione della remissione
– mantenimento della remissione
– prevenzione della recidiva post-chirurgica.
In fase attiva si può fare ricovero ospedaliero; nelle forme lievi o lievi-moderata basta un
controllo ogni 3-6 mesi. Le variabili da considerare per il trattamento dipenono da lesioni (sede,
estensione, etc), dal paziente (sesso, età, familiarità, etc), dai farmaci efficaci e la responsività e
refrattarietà alle terapie specifiche.

Induzione della remissione:


– corticosteroidi. Metilprednisone ev o prednisone os inducono remissione in genere in un
mese.
– Antibiotici: metronidazolo o ciprofloxacina possono aiutare così come nutrizione
parenterale. Il budesonide è uno steroide con meno effetti collaterali (per pazienti
steroido-dipendenti).
– Immunosoppressori: anche azatioprina o 6-mercaptopurina, meno efficaci degli steroidi,
ma ne permettono il “risparmio”; anche methotrexate.
– Terapie biologiche: la refrattarietà alle convenzionali può far usare anti-TNFalpha come
l’infliximab ev o adalimumab sottocutaneo.

Mantenimento remissione: sulfapiridina e mesalazina, azatioprina, 6-mercaptopurina e


methotrexate.

Prevenzione recidiva post-chirurgica: azatioprina e metronidazolo forse la ritardano.

Terapia chirurgica: recidiva nel 60-80% a 10 anni, si usa solo per pazienti refrattari a terapia o
steroido-dipendenti. Anche stenosi, perforazione, ascessi, fistole con altri organi (vescica).
Resezione del tratto interessato. Ileostomia definitiva se le lesioni interessano retto e colon.

Rettocolite ulcerosa
Lesioni solo della mucosa, continue, con caratteristica tendenza emorragica. Partono dal retto
(proctite) e si possono estendere al retto-sigma (proctosigmoiditi), fino alla flessura sinistra
(colite sinistra) e al cieco (pancolite). 3 gruppi:
– distale: interessa retto o retto-sigma
– sinistra: dal retto alla flessura splenica
– totale: pancolite
Il sintomo tipico è il sanguinamento rettale associato a tenesmo. A questi sintomi possono
associarsi dolori addominali, febbre, calo ponderale, ipoalbuminemia, manifestazioni
extraintestinali (cutanee, ossee, articolari) fino a complicanze quali il megacolon tossico. La
severità del decorso dipende dalle lesioni. E' associata a un aumentato rischio di adenocarcinoma
del colon.

Anatomia patologica:
– macroscopicamente: il retto è sempre leso e le lesioni possono estendersi in modo
continuo fino al cieco. Le lesioni interessano solo il retto nel 10-15%, retto sigma 30-40%,
colon discendente 20%, colon trasverso 15%, colon totale 15%. L'estensione
deprossimale delle lesioni e la continuità delle lesioni che si interrompono bruscamente
sono una caratteristica della malattia. La parete è non è inspessita, ma infiammata ed
edematosa, intrisa di sangue. La tendenza è emorragica, nelle forme severe si osserva
sangue libero nel lume. Possono esserci ulcerazioni estese però limitate alla superficie
(non colpisce tutta la parete). Possono svilupparsi dei polipi infiammatori. RECAP:
differenze con il Chron → non c’è ispessimento parete, fibrosi, sierosite né granulomi.
– Microscopicamente: Le alterazioni patologiche iniziano con la degenerazione delle fibre
reticolari al di sotto dell'epitelio mucoso, con l'occlusione dei capillari sottoepiteliali e la
progressiva infiltrazione della lamina propria con plasmacellule, eosinofili, linfociti,
mastcellule e leucociti polimorfonucleati. Alla fine si sviluppano gli ascessi nelle cripte, la
necrosi dell'epitelio e l'ulcerazione della mucosa. Non si sviluppano granulomi, né
ispessimento parietale o stenosi, ma c'è deplezione mucinica e distorsione delle
ghiandole. Isole protundenti di mucosa rigenerante vanno a sporgere nel lume formando
gli pseudopolipi e gli apici di questi possono fondersi a formare ponti. C'è flogosi solo
mucosa e parte superficiale della sottomucosa. Dopo regressione l’epitelio non mostra
segni di infiammazione, ma architettura distorta. Conviene fare sempre biopsia multiple
dal retto sia lese che non. Dopo lunga durata (>10 anni) si può sviluppare displasia di
basso o alto grado e adenomi, con aumentato rischio di adenocarcinoma. La sorveglianza
endoscopica serve perché una displasia di alto grado è un’indicazione alla
proctocolectomia.

Etiopatogenesi: eziologia ignota, probabilmente legata a un'inappropriata risposta


infiammatoria ad antigeni luminali. Questo è ipotizzato perché la rettocolite ulcerosa si associa a
malattie autoimmuni; perché si ritrovano spesso autoanticorpi come p-ANCA, per la specificità
d’organo della malattia, per l’aumento di numero e attività di cellule infiammatorie nelle lesioni
intestinali e per la risposta positiva a immunomodulanti. Ha anche relazione inversa (al contrario
del Crohn) con appendicectomia (nell’appendice ci sono molti follicoli linfatici). Nel Crohn è stato
identificato il gene NOD2/CARD 15 della risposta infiammatoria, qui no ma c’è comunque
familiarità. La patogenesi dipende anche dai batteri perché non esiste rettocolite ulcerosa negli
animali germ-free.
Clinica:
– Esordio e fattori condizionanti: il sintomo d’esordio è quasi sempre il sanguinamento
rettale, associato o meno a feci. Ci può essere diarrea (spesso notturna) con sangue
visibile, mucorrea, tenesmo, dolore addominale (in vari quadranti, non si allevia con la
defecazione). La severità dipende dall’estensione e dalla severità delle lesioni. Non c’è un
periodo prodromico con sintomi aspecifici come nel Crohn per cui la diagnosi è fatta
entro 1 settimana dalla comparsa dei sintomi. Può esordire in modo acuto, simile ad una
infettiva (autolimitante), la DD è difficile anche perché patogeni possono favorire
l’esordio di retto colite ulcerosa così come FANS o antibiotici.
– Sintomi: diarrea e sanguinamento sono in ogni riacutizzazione, seguite però da fasi di
remissione. La severità dipende dalle lesioni. In genere può esserci anche diarrea con
muco, sangue e pus . Diarrea e sanguinamento si manifestano anche nelle ore notturne,
così come il dolore addominale. La diarrea non è sempre presente e può anche esserci
stipsi. Il tenesmo (dipendente da flogosi che riduce la capacità rettale) è frequente
soprattutto quando il retto è molto infiammato. Il dolore addominale è crampiforme,
diffuso, non è molto rilevante come sintomo, non recede con le evacuazioni. 40% calo
ponderale. In riaccensioni severe si può rilevare distensione addominale, dolorabilità.
Marcata distensione addominale nel megacolon tossico.
– Ematochimica: Le perdite ematiche causano anemia sideropenica da perdite ematiche,
ipoalbuminemia (come il calo ponderale, deriva sia dal ridotto apporto che dalla perdita
nelle fasi acute). Aumento di VES e PCR. Anche leucocitosi, aumento piastrine e
fibrinogeno, ipokaliemia e alcalosi metabolica.
– Le manifestazioni extraintestinali sono le stesse del Crohn, più frequenti nella pancolite.
Sono indipendenti dall’attività dei sintomi intestinali. Le più frequenti sono articolari,
artrite periferica asimmetrica con dolore e limitazione funzionale.
– Quadri anatomoclinici: Nella forma distale c’è sanguinamento, ma meno diarrea, 1/3 dei
casi c'è stipsi. Nella forma totale la diarrea è costante e ci sono più manifestazioni
sistemiche. Se le lesioni sono estese le manifestazioni cliniche sono più severe. La forma
severa (in genere se non trattata) presenta sangue nelle feci, molte scariche, febbricola,
anemia, VES alta, aumento frequenza cardiaca. Alcalosi metabolica ipocloremica e
ipopotassemica.

Storia naturale
In genere decorso intermittente con fasi di riacutizzazione e fasi di remissione, nel 20% dei casi è
cronico continuo. L’estensione delle lesioni aumenta la severità, ma non la frequenza delle
riacutizzazioni. Le fasi asintomatiche si associano a regressione delle lesioni, ma ad ogni
riacutizzazione può esserci estensione prossimale. Se compaiono complicanze o più spesso
refrattarietà, si procede all'intervento; in generale però la malattia non compromette molto la
qualità della vita. La rimozione chirurgica non si associa a recidive, ma può essere seguita da
un'infiammazione aspecifica ad eziologia ignote (pouchite) che può manifestarsi con sintomi
sovrapponibili a quelli della rettocolite.

Complicanze sistemiche uguali al Crohn. Complicanze locali: la più frequente è il megacolon


tossico che varia tra 2-15%. È associata a ingrossamento del colon intero o del solo trasverso
oltre i 7 cm di diametro e tossicità sistemica con febbre, tachicardia e disidratazione con squilibri
elettrochimici; è una complicanza quasi esclusiva della pancolite con lesioni severe. È in genere
un’emergenza perché può dare perforazione e insufficienza multi organo (MOF). Altra
complicanza è l’emorragia massiva. L’adenocarcinoma è un rischio aumentato soprattutto in
malattia estesa e di lunga durata (rischio x20). Importante evidenziare la displasia. Bisogna fare
colonscopie ogni 2 anni e dopo i 10 anche ogni anno, con 4 biopsie nei 4 quadranti e colectomia
profilattica se c’è riscontro displasia.
Diagnosi: soprattutto un’accurata anamnesi associata ad esame colturale e parassitologico delle
feci per 3 giorni consecutivi negativo; anche la colonscopia e il quadro istologico bioptico sono
indicativi; si può inoltre richiedere radiografia del tenue se c’è dubbio che sia Crohn. Anamnesi
anche del fumo, familiarità, appendicectomia. In genere comunque sangue rosso nelle feci con
diarrea e tenesmo possono farla sospettare. L’esame obiettivo raramente è utile, l’esplorazione
rettale può rilevare sangue e lesioni (fistole perianali sono però da Crohn). Nel megacolon
tossico c’è distensione addominale, dolore. Manifestazioni extraintestinali possono avvalorare il
sospetto. Bisogna escludere altre eziologie tra cui quella infettiva con ricerca con coltura nell
feci di Salmonella, Shigella, Campylobacter e Enatamoeba, tossina di C.difficile.
In laboratorio si ricercano anemia e segni di infiammazione.

N.B. Non si può fare diagnosi senza colonscopia con biopsie nelle aree lese e non lese; I reperti
correlati allo stadio della malattia sono caratterizzati in fase acuta da fragilità della mucosa,
edema, iperemia, scomparsa del reticolo vascolare sottomucoso, aspetto granulare, erosioni e
essudato mucopurolento; nelle fasi più severe c'è sangue libero nel colon.

Radiologia con clisma opaco limitata a chi non può fare colonscopia. Se la malattia è severa la
colonscopia è controindicata perché può dare perforazione. Può essere effettuata anche solo
rettoscopia per valutare severità delle lesioni e ricerca di CMV che può complicare la malattia. Il
15% delle coliti non hanno nè criteri classificabili nel Chron nè nella rettocolite per cui vengono
dette “coliti indeterminate.

Valutazione clinica
La valutazione clinica dovrebbe essere integrata a valutazioni morfologiche e da esami di
laboratorio che valutano la gravità della flogosi e modificazioni dell'equilibrio elettrolitico e
metabolico. L’endoscopia con biopsie dice molto sulla severità della malattia a differenza del
Crohn, perché l'estesione e la severità delle lesioni sono correlate con la fase di attività clinica,
rappresentando anche fattori predittivi di decorso.
Criteri di Truelove e Witts la distinguono in lieve, moderata e severa in base al numero scariche,
quantità di sangue, febbre, frequenza cardiaca, emoglobina e VES. Esistono anche altri indici che
valutano contemporaneamente parametri clinici ed endoscopici (DAI, Mayo, CAI, altri).

Terapia: non eziologica, ha come obiettivo quello di contenere la flogosi e i sintomi. Le forme
lievi possono essere gestite con controlli ogni 3-4 mesi, le severe necessitano ricovero.

Induzione della remissione: Per le forme lievi si usano


– salicilati: Sulfasalazina (SAP, costituita da sulfapiridina e 5-ASA), mesalazina (5-ASA). SAP
induce remissione nell’80%. Più tollerabile è la mesalazina, sottoforma di clisma efficace
nelle forme distali.
– Corticosteroidi: soprattutto per forme moderate in cui salicilati non sono efficaci
– immunosoppressivi convenzionali (azatioprina,6-mercapropurina, methotrexate).
– Terapia locale mediante clismi di 5-ASA o corticosteroidi: efficace come detto nelle forme
distali, ma in generale in tutte le fasi di attività con qualsiasi estensione. Nella proctite è
trattamento di scelta.
Le forme severe si trattano in ricovero con steroidi ev per 5 giorni, sospensione alimentazione
per os; se non c'è risposta si usano ciclosporina ev o infliximab (anticorpo monoclonale anti-
TNFalpha). Se non rispondono a niente ed è severa si fa trattamento chirurgico, così come nel
megacolon tossico. Il 20% diventano steroido-dipendenti, allora si usano le alternative
immunosoppressive come azatioprina e 6-mercaptonuria, o infliximab.

Mantenimento della remissione: mesalazina e sulfasalazina, anche azatioprina. La pouchite


risponde a metronidazolo e ciprofloxacina.
Prevenzione complicanze: follow-up endoscopico per adenocarcinoma; colonscopia totale ogni 2
anni dopo 8-10 anni di malattia e ogni anno dopo 20 anni dimalattia; se c'è displasia bisogna
praticare almeno 4 biopsie ogni 10-12 cm.

Principali indicazioni di proctocolectomia totale:


– rettocolite ulcerosa severa non responsiva a steroidi
– megacolon tossico da 24 ore,
– displasia severa e cancro
– rettocolite ulcerosa cronica attiva resistente a terapia immunosoppressiva.

Sindrome dell'intestino irritabile (cap. 48)

La sindrome dell'intestino irritabile (SII), è un disordine funzionale gastrointestinale (DFGI), che si


manifesta con sintomi gastrointestinali cronici o ricorrenti non spegabili, e alterazioni strutturali
e biochimiche. È un disordine funzionale in cui il dolore addominale è in relazione con la
defecazione, con cambiamenti alvo e con distensione addominale. Il doppio nelle donne, 15%
popolazione ha sintomi compatibili. Solo il 20% va dal medico. Riduce la qualità della vita. Grava
molto anche come spesa perché è comune, non definita, e stimola molte indagini e trattamenti
inappropriati.

Etiopatogenesi: ignota, c’è predisposizione genetica, alterata funzione motoria, secretiva o


anche sensitiva del tenue e colon-retto. Concorrono anche alterazioni neuroendocrine, stato
immunitario della parete intestinale e regolazione della sensibilità viscerale. Le osservazioni
epidemiologiche e I dati clinici sebrano indicare che SII sia dovuta anche al'attività del SNC e SNA
variamente associate tra loro. Il profilo psicologico è importante, con pazienti che sopportano
poco lo stress e una componente psico-emotiva che influenza molto l’andamento della malattia.
Può esordire più frequentemente dopo enterite infettiva in pazienti con alterazioni psicologiche.

Ipersensibilità viscerale: sicuramente si ha spesso un’aumentata sensibilità viscerale con pazienti


che avvertono il dolore anche per leggere distensioni; ciò è dovuto ad aumento di attività delle
fibre nervose terminali della parete intestinali e attivazione delle fibre C (normalmente silenti)
da parte di agenti endoluminali, ma anche dei neuroni sensitivi dell’SNC, associate sicuramente
ad un maggiore stato di ansia e vigilanza.
SII post-infettiva: in un sottogruppo di pz può comparire dopo infezioni intestinali acute.
L’attivazione del sistema immunitario altera la sensibilità, secrezione e motilità, anche per
predisposizione genetica a produrre meno agenti anti-infiammatori e molte citochine. Fattori
predittivi sono gravità infezione, agente (più shigella), sesso femminile, e disturbi psicologici.

Flora batterica: poiché comunica con il sistema immunitario, sue alterazioni quantitative o
qualitative possono influenzare l’esordio. In alcuni pz con SII è stata rilevata assenza di
Lactobacillus e riduzione di Collinsella; in altri è stato documentato un incremento della flora
batterica.

Controllo neuroimmunoendocrino: il sistema motorio emozionale, attivato da stress psicosociale


stimolerebbe il sistema neuroendocrino e l’SNA einteragirebbe con in centri nervosi deputati al
controllo della sensibilità viscerale per la modulazione del dolore (corteccia prefrontale, regiore
anteriore del cingolo, sistema talamo-spinale) → rilascio di fattori come adrenalina e
noradrenalina che possono far degranulare i mastociti e far attivare in appropriatamente il
sistema immunitario → può aumentare la permeabilità della parete → meno resistenza agli
antigeni endoluminali.

Profilo psicologico: Alterazioni psicologiche sono più frequenti nei pazienti con SII (soprattutto
quelli che richiedono il medico).

Chirurgia addominale: Nei pazienti con SII c’è maggiore frequenza di chirurgia addominale, non si
sa se questa sia però la causa oppure effetto di errate valutazioni.
Presentazione clinica: storia di lunga durata di sintomi ricorrenti, con remissioni e recidive,
spesso associate a stress. Si ha dolore addominale, variazioni frequenza alvo, feci non formate. A
volte è più un fastidio che dolore; altre volte è un dolore fortissimo. Il pasto è l’evento
scatenante spesso, l’evacuazione lo allevia. Sensazione di gonfiore e distenzione, borborigmi e
flatulenza, tendenza a slacciare i vestiti.

Sottogruppi di SII:
– SII stipsi prevalente: feci dure o caprine > 25% evacuazioni, feci non formate <25% delle
evacuazioni
– SII diarrea prevalente: feci dure o caprine 25% evacuazioni, feci non formate >25% delle
evacuazioni
– SII misto: feci dure o caprine > 25% evacuazioni, feci non formate >25% delle evacuazioni
– SII inclassificata: criteri insufficienti per la classificazione

Di solito la diarrea compare spesso dopo i pasti quasi mai di notte, non porta a malassorbimento
e non presenta né sangue e pus. La stipsi invece si presenta con feci caprine e dure, ridotta
frequenza e difficoltà ad evacuare. Gonfiore in entrambi I casi, ma uno è reale (stipsi) e un altro
solo da ipersensibilità (diarrea).

Diagnosi: si può porre se da almeno tre mesi, ci sono I sintomi riportati nei criteri di Roma III.
All'esame obiettivo non ci sono reperti discrimanti, a volta corda coli (colon contratto) o
meteorismo. Per la diagnosi certa servirebbero molti esami, troppo costosi e anche dannosi. Per
pazienti minori di 50 anni senza sintomi di allarme né familiarità per cancro o malattie
infiammatorie croniche si fanno esami di routine più test per la celiachia. Se risultano negativi si
può già iniziare la terapia. Esami invasivi si fanno se c’è rischio di malattia organica o mancata
risposta alla terapia. Si può intraprendere un iter guidato dal sintomo dominante, stipsi o diarrea
(soprattutto celiachia e deficit lattasi).

DD
– stipsi prevalente: ostacolo meccanico, disordini metabolici, stipsi con rallentato transito,
dissinergia o alterazioni pavimento pelvico
– diarrea prevalente o alvo alterno: deficit lattasi, celiachia, parassitosi intestinali,
iperproliferazioni batterica, diarrea secretoria, neoplasie, intolleranze alimentari.

Terapia: poiché è tanta la componente psichica è importante l’approccio medico-paziente,


compliance, coinvolgimento paziente, spiegazioni. Ansiolitici e antidepressivi possono servire.
Bisogna più che altro poi curare il sintomo principale.
– Dolore e distensione addominale: antispastici, antidepressivi triciclici.
– Meteorismo: probiotici o antibiotici scarsamente assorbiti.
– Stipsi: fibre, lassativi (nuovo: lubiprostone che ha azione topica a livello del tenue,
migliora stitichezza e sintomi addominali associati, agisce selettivamente sui canali del
cloro).
– Diarrea: riduzione di fibre nella dieta, evitare alimenti che hanno effetto osmotico
secretorio (gomme, mannitolo, fruttosio); antibiotici non assorbibili per effetti su flora
intestinale; loperamide.
– Nuovi farmaci agiscono su 5-HT, CCK (antagonisti come dexloxiglumide accellerano il
transito dnel colon), neurochinine; tegaserod non solo è efficace per la stipsi ma anche
per la riduzione del dolore (agonista 5-HT4); agonisti 5-HT3 come alosteron e cilansteron
hanno dimostrato effetti favorevoli inibendo la peristalsi e il dolore.

Malattia diverticolare del colon (cap 49)

Un diverticolo del colon è un'estroflessioni sacciforme della mucosa e sottomucosa (o di tutta la


parete più raramente), laddove le arterie perforanti attraversano lo strato muscolare circolare, in
genere tra la tenia mesenterica e le tenie laterali.

Sono in genere falsi senza quindi protrusione di tutta la parete, e si localizzano per lo più a livello
sidgmoidale. Quelli veri sono formati da tutti gli strati della parete, sono congeniti e quindi rari e
possono localizzati ovunque nel tratto colico. Con il termine diverticolosi si intendono gli aspetti
anatomici (presenza di diverticoli), con malattia diverticolare si intende presenza di diverticoli +
sintomi.

Epidemiologia e eziopatogenesi
I diverticoli sono rari all’infanzia e <10% sotto i 40 anni, ma fino a 2/3 nei >80 anni. 90% dei casi
localizzati nel colon discendente e sigma. In genere si localizzano laddove le arterie perforanti
(vasa recta) attraversano lo strato muscolare, nei setti di connettivo che costituiscono un punto
di minore resistenza, che può quindi erniare. Con l’età inoltre aumenta l’elastina e diminuisce il
collagene nel tessuto delle tenie rendendole meno resistenti. Oltre a questa intrinseca
debolezza, c'è comunque un fattore che favorisce l'erniazione che un prolungato aumento
pressorio endoluminale.
Il colon prossimale è adatto a funzioni di capacitanza, il colon distale e sigma sono sede di attività
motoria segmentaria → maggior spessore muscolare con lume ridotto; a riposto questo tratto ha
elevata pressione endoluminale e costituisce un gradiente pressorio sfavorevole alla
progressione. In seguito a ingestione di alimenti, l'alta pressione cade (effetto gastrocolico) → il
contenuto è trasferito all'ampolla rettale. Per la formula di Laplace (P = T /R) più è ampio il
raggio R minore è la pressione P → poco contenuto intestinale = più pressione e viceversa.
Per mantenere la pressione e non farla gravare sulla parete può servire un contenuto fecale
consistente che trattenga acqua (molte fibre e residui) piuttosto che cibi “raffinati” con grassi,
proteine e zuccheri semplici (i diverticoli sono oggi più frequenti e soprattutto in aree urbane).
Anche predisposizione genetica, soprattutto nel definire la sede (in Asiatici più colon destro).

Clinica: spesso in età avanzata.


80% sono asintomatici. In genere trovati per caso, i sintomi sono quelli dell’SII (20%). Esami di
laboratorio normali, dolorabilità nella fossa iliaca sinistra (sigma). Meno del 5% sviluppa
complicanze: diverticolite, perforazioni, ostruzione ed emorragia anche severa.
– La complicanza più comune è la diverticolite, dovuta alla formazione di coproliti nella
sacca diverticolare che conducono ad infiammazione e in seguito ulcerazione della
mucosa. Se l'infiammazione si estende a tessuti adiacenti è detta peridiverticolite. In
questo caso il dolore è associato anche ad aumento VES e PCR, febbre, tachicardia,
muscoli contratti nella zona del dolore, chiusura temporanea a feci e gas.
– Le complicanze sono dovute all’accumulo di feci o all’aumento pressorio. Infiammazione
può riguardare i tessuti circostanti (peridiverticolare), può esserci aderenza a organi
vicini, fistole, perforazioni e ascessi. Anche fistole con vescica e fecaluria o pneumaturia
(gas). Possono esserci anche fibrosi e stenosi. L’emorragia può avvenire per semplice
rottura di arterie anche senza infiammazione, nell’80% dei casi si risolve da sola, ma tende
a ripresentarsi. Può essere continua o intermittente.

Diagnosi: la malattia non complicata può essere diagnosticata con clisma doppio contrasto e
endoscopia; se c’è infiammazione peridiverticolare con tecniche di immagine (RMN, US, TC) si
può definire il grado secondo indice di Hinchey (dal meno al più grave):
1. flemmone peridiverticolare con microascessi e fistole intramurali
2. macroascessi pericolici o pelvici che penetrano nella sierosa ma in forma localizzata
3. peritonite purulenta generalizzata
4. peritonite fecaloide generalizzata per perforazione libera in peritoneo

I diverticoli possono essere classificati in in intra o extramurali (situati al di fuori della parete
esterna dell'intestino come estrofelssioni tondeggianti di aspetto diverso a seconda del
contenuto; se pieni ad es. si presentano opachi).
Nell’endoscopia bisogna procedere con cautela per evitare perforazioni ed emorragie, nella fase
severa di diverticolite è controindicata; può indicare la presenza di flogosi e anche della
cosiddetta colite diverticolare (SCAD), con caratteristiche istologiche molto simili ad un Crohn
(addirittura granulomi oltrea ad edema ed erosioni) localizzata al sigma. L’evento perforativo è
documentabile con TC con cui si apprezza anche l'ispessimento della partete colica,
disomogeneità del tessuto adiposo periviscerale o raccolta gassosa nel contesto del meso sigma.
L’ecografia è spesso usato come esame di primo livello per la diagnosi di diverticolite acuta.

Terapia:
– forma asintomatica: si può consigliare una dieta ad alto residuo, cioè ricca di fibre,
soprattutto se c’è stipsi.
– Forma sintomatica: terapia a domicilio come SII
– forma complicata: richiedono spesso il ricovero e terapia medica (antibiotici, nutrizione
parenterale, ripristino volemia, vasopressina per emorragia, drenaggio ascessi). Malattia
complicata con recidive può richiedere approccio chirurgico, più probabile se la diagnosi è
in giovane età. Altre indicazioni alla chirurgia sono sospetto cancro, fallimento terapia (in
questo caso anche in fase acuta si può praticare chirurgia), peritonite, fistole, stenosi.
L’intervento è una resezione e anastomosi, in genere segmentaria o emicolectomia
sinistra. Se è di emergenza si esegue in due tempi secondo la tecnica di Hartmann →
prima fase con resezione e colostomia protettiva, poi si ripristina la continuità.
– Profilassi delle complicanze: antibiotici intestinali, efficacia controversa
– Diverticolite: clismi di mesalazina o sterodi.

Neoplasie del colon e del retto (cap. 50)

Benigne (adenomi) e maligne (principalmente cancro colorettale, CCR). Il CCR è la terza neoplasia
più frequente, e seconda causa di morte. 5-6% nella popolazione generale, e aumenta con
familiarità; spesso è scoperta in fase avanzata, spesso origina da adenomi preesistenti, la
sequenza adenoma-carcinoma avviene in 10-12 anni e l’eliminazione degli adenomi riduce del
90% la mortalità per CCR.

Polipi e poliposi intestinali


Il polipo è una protrusione sulla superficie della mucosa, di dimensioni variabili, sessile o
peduncolato. Le condizioni in cui sono presenti numerosi polipi sono dette poliposi. Sono
infiammatori, congeniti, benigni o maligni. I polipi colici sono
– neoplastici: benigni (adenoma serrato, tubulare, tubulo-villoso, villoso) e maligni
(adenocarcinoma)
– non neoplastici:
– infiammatori: nel Chron o rettocolite
– iperplastici: negli anziani, sono piccoli, istologicamente simili ai serrati, e stanno
spesso vicino ad adenomi o CCR; quelli più grandi sono peduncolati e devono
essere differenziati dagli adenomi
– amartomatosi giovanili e di Peutz-Jeghers: sono amartomi a volte singoli o multipli
come nella poliposi di Peutz-Jeghers o la Cronkhite-Canada.
Possono comunque associarsi a maggiore rischio di CCR.
– lesioni sottomucose: pneumatosi cistica intestinale, noduli linfoidi, lipoma, carcinoide,
fibroma, neurofibroma, leiomioma, endometriosi. s

Polipi adenomatosi: 2/3 dei polipi asportati in colonscopia, ce li ha oltre il 40% della popolazione
oltre i 60 anni. Sono neoplasie benigne, con architettura e citologia da displasia (basso o alto
grado che comprende il carcinoma in situ che nel colon è sia quello intraepiteliale che quello
intramucoso). Gli adenomi sono serrati, villosi, tubulari o tubulo-villosi. Il tubulare è il 75%, e si
può riscontrare ovunque nel colon. I tubulo-villosi si trovano più nel colon distale e retto e i
villosi più nel retto (grandi e non peduncolati).
La malignità dipende dal grado displasia. L’intera sequenza adenoma-carcinoma dalla comparsa
del primo dura 10-12 anni. La cancerizzazione avviene con rischio diverso a seconda delle
caratteristiche dei polipi.
N.B. Esistono anche neoplasie non polipoidi, più rare, che comprendono le forme piatte,
depresse, piatte-depresse; il rischio di sviluppare carcinoma in queste è più elevato.

Oltre ai polipi adenomatosi ci sono gli adenomi serrati simili ai polipi iperplastici ma più grandi, in
genere >1cm, possono evolvere a carcinomi.

Clinica: Gli adenomi sono per lo più asintomatici, ma possono dare anemia, perdita di sangue
occulta o manifesta, variazioni alvo (solo se molto voluminosi), dolori adominali e addirittura
occlusione; soprattutto se >1cm si riscontrano sintomi. I villosi possono dare anche sindrome
ipersecretiva con ipokaliemia e marcata secrezione di muco.

Diagnosi:
– Nello screening si cerca sangue occulto nelle feci (SOF).
– La colonscopia e il clisma a doppio contrasto sono più sensibili, la colonscopia permette
anche una biopsia con esame istologico ed è il test di secondo livello con SOF+. Spesso i
polipi sono associati ad altri (adenoma sincrono) o a cancro (polipo sentinella) pertanto la
colonscopia deve essere totale, è più difficile individuare le neoplasie non polipoidi in
endoscopia.
Terapia: I polipi incontrati in colonscopia dovrebbero essere rimossi e analizzati, se non è
possibile polipectomia si fa intervento chirurgico. Si considera curativa la polipectomia se la
neoplasia non ha invaso la sottomucosa, o l’ha invasa, ma c’è un margine di 3 mm, il polipo è
peduncolato e vi è stata rimozione completa e il cancro è differenziato. Se questi criteri non sono
soddisfatti si ricorre alla chirurgia.
Pazienti a basso rischio (1 o 2 piccoli polipi <1cm con displasia di basso grado) devono essere
controllati ogni 5 anni con endoscopia; se ad alto rischio (più polipi, >1cm, displasia alto grado),
ogni 3 anni. Dopo rimozione di un grosso adenoma in frammenti si fa colonscopia di controllo
dopo 2-6 mesi per verificare se c'è tessuto residuo a livello del sito della polipectomia.

Poliposi familiari: possono essere poliposi non ereditarie o ereditarie, rare, in cui c'è rischio
aumentato, talvolta molto elevato di sviluppare neoplasie maligne.
– Poliposi adenomatosa familiare, FAP, AD, 1:10000 con centinaia o migliaia di polipi
adenomatosi che compaiono precocemente, non solo nel colon, ma anche in stomaco e
duodeno. Rare sindromi extraintestinali. La mutazione è del gene APC, l’adenocarcinoma
si sviluppa sempre; in seguito a diagnosi è prescritta rettosigmoidoscopia ogni due anni a
partire dalla seconda decade, intervento chirurgico con proctocolectomia totale e
anastomosi ano-ileale e reservoir ileale.
– Varianti della poliposi adenomatosa familiare:
– Sindrome di Gardner: FAP con osteomi e tumori benigni tessuti molli.
– Turcot: FAP + medulloblastoma.
– Forma attenuata di FAP: meno di 100 adenomi, cancro intorno ai 50 anni.
– Nella Peutz-Jeghers e nella poliposi giovanile i polipi sono amartomatosi e si trovano in
tutto il GI. Nella P-J anche macchie cutanee sul viso. Aumentato rischio di cancro. Spesso
indicazione a intervento chirurgico di resezione.

La sindrome di Cronkhite-Canada fa parte delle poliposi familiari non ereditarie ed è associata ad


alopecia, distrofia cutanea e unghie. Altre poliposi non ereditare sono la poliposi iperplastica, e
l'iperplasia nodulare linfoide.

Cancro del colon e del retto

CCR, 95% maligni del colon. Fattori di rischio sono sindromi familiari e familiarità, malattie
infiammatorie croniche (soprattutto lunga durata, si sviluppa displasia su mucosa associata a
massa o lesione della mucosa piatta, DALM), cancerogeni ambientali, dieta ipercalorica e
iperlipidica povera di fibre, sovrappeso e vita sedentaria, alcol e fumo. In genere si sviluppa oltre
i 50 anni. 5% associato a HNPCC e 1% a FAP.

Patogenesi

Istogenesi
Le lesioni neolpastiche vivono varie fasi di evoluzione, cronologicamente:
– epitelio normale
– iperproliferazione epiteliale
– espansione del compartimento proliferativo
– ridotta apoptosi epiteliale
– cripte aberranti iperplastiche/displastiche
– adenoma (displasia di alto e basso grado)
– adenocarcinoma
Le lesioni iperplastiche e neoplastiche sono dovute a enorme accumulo di cellule epiteliali con
conseguente alterazione delle cripte.

Sequenza adenoma/carcinoma
Due fasi:
– Iniziazione: passaggio da epitelio normale a adenoma.
– Promozione: passaggio da adenoma a carcinoma con progressivo accumulo di mutazioni
genetiche.
In queste due fasi interverrebbero alterazioni genetiche a favorire la progressione.
Le alterazioni in HNPCC e FAP sono in gran parte le stesse dei carcinomi sporadici e mantengono
la stessa sequenza.

Vie genetiche
I tumori possono seguire tre vie genetiche:
– instabilità cromosomica (CIN) tramite mutazione APC (poi K-RAS nei grandi adenomi, poi
SMAD sulla via del TGFbeta, poi p53, più colon sinistro);
– instabilità dei micro satelliti tramite mutazione MLH1 e MSH2 (poi B-RAF, TGFBR, BAX,
più colon destro);
– instabilità del CIMP (CpG island methylator phenotype); si sviluppa nell'adenoma serrato
ipermetilazione (adenoma serrato tradizionale prevale nel colon distale, quello sessile nel
colon prossimale).

HNPCC: o sindrome di Lync: 5% di CCR, AD e alta penetranza. Genetica: Mutazioni MSH2 e MLH1
con accumulo di mutazioni per instabilità dei micro satelliti, in genere con altissimo rischio di
cancro che si sviluppa nel colon destro. Insorge prima dei 44 anni. La sindrome è associata anche
a presenza di neoplasie extracoliche a pelvi, uretere, ovaio e endometrio.
Criteri di diagnosi di Bethesda:
– CCR prima dei 50 anni,
– tumori colo-rettali sincroni o metacroni o altri tumori HNPCC correlati
– CCR di tipo MSI-H (instabilità dei microsatelliti) prima dei 60 anni,
– CCR diagnosticato in uno o più parenti di primo grado con tumore HNPCC-relato con uno
dei cancri diagnosticato prima del 50 anni
– CCR diagnosticato in due o più parenti indipendentemente dall'età

Cancro colon rettale sporadico: 75% dei casi. 85% segue la CIN, 15% segue la MSI (perdita di
funzione di hMLH1), più raramente segue la via genetica della CIMP in cui il carcinoma sporadico
evolve da un adenoma serrato. Molte delle mutazioni associate a sviluppo di CCR sporadico
svolgono un ruolo anche nel CCR che si sviluppa in malattie infiammatorie intestinali; la
tempistica delle mutazioni appare però differente. .

Clinica: nel cancro del cieco e nel colon destro i sintomi sono più tardivi; il primo segno è una
lieve anemia da perdita ematica cronica, astenia, calo ponderale. Nei tumori più distali ci può
essere sanguinamento acuto, tenesmo rettale, fastidio addominale. Massa palpabile e sintomi
ostruttivi sono invece tardivi. I principali segni e sintomi in ordine di frequenza sono:
– sanguinamento occulto
– sanguinamento rettae
– anemia,
– dolore addominale
– calo ponderale
– stipsi e anoressia,
– diarrea,
– nausea e vomito,
– tenesmo.

Complicanze: sanguinamento intestinale acuto e cronico, occlusione, perforazione, invasione e


compressione di strutture adiacenti, metastasi locali e a distanza (fegato, polmoni, cervello,
ossa).
Diagnosi
La prima cosa da fare in caso di recente emorragia è l’esplorazione rettale. La conferma
diagnostica si ottiene con clisma a doppio contrasto o colonscopia, con polipo in genere di
almeno 1-2 cm irregolare spesso ulcerato oppure lesione anulare sclerosante. Associata alla
colonscopia si pratica biopsia delle lesioni. Gli esami di laboratorio compreso il dosaggio di CEA,
sono poco utili, più che altro la loro ricomparsa post-operatoria è indice prognostico negativo.

Stadiazione: Sistema TNM, si valuta con


TC.

Terapia: resezione del tratto interessato


e asportazione dei linfonodi. Mortalità
<2% e curativa in >90% se lo stadio è 1.
Negli stadi avanzati minore
sopravvivenza (5% a 5 anni nel 4) e
chirurgia associata a chemioterapia con
5-fluorouracile (anche palliativa nel
4°grado). Radioterapia, soprattutto per
tumore del retto. Poiché CCR insorge
quasi sempre da un adenoma, categorie
a rischio devono fare screening (malattie
infiammatorie croniche, familiare di I
grado con CCR o più di II grado con CCR,
adenomi >1cm, popolazione generale
>50 anni). Primo livello per lo screening
è SOF, se positivo si prosegue con
colonscopia.

Carcinoma squamocellulare dell’ano:


raro, anulare, invade muscoli e retto. Una
causa è HPV. Si manifesta con dolore,
gonfiore e sanguinamento, confuso con
ragadi o emorroidi. Diagnosi con biopsia.
Lesioni superficiali possono essere
escisse, pz devono fare chemio e radio,
se non rispondono si fa resezione
perineale. sopravvivenza a 5 anni 50-70%.

Malattie proctologiche (cap. 51)

Sintomi e segni:
Ematochezia: sangue rosso vivo dall’ano. Varie patologie trombotiche , infiammatorie e ascessi si
associano a dolore. Secrezioni di muco e pus sono dovute a varie patologie organiche. Il prurito è
da semplice irritazione cutanea a infestazione da enterobius vermicularis o malattie sistemiche.

Malattia emorroidaria: le emorroidi sono plessi vascolare nel canale anale superiore al di sopra
della linea dentata. Derivano dalle arterie emorroidarie media e inferiore senza interposizione di
cuscinetto capillare. Sono vene attorniate da connettivo e muscolo liscio. Servono a favorire
continenza ed evacuazione. La malattia emorroidaria è la dilatazione patologica di questi plessi.

Eziopatogenesi
Possono sorgere per ostacolato deflusso venoso e per degenerazione del tessuto di sostengo
verosimilmente dovuta a ipertrofia delle emorroidi stesse. L'ostacolato deflusso può essere
dovuto a aumento della pressione addominale (gravidanza, obesità) o occlusione della vena
emorroidaria media. Stipsi e feci dure, posizione eretta prolungata, sono condizioni favorenti.

Classificazione
Le emorroidi si distinguono in interne ed esterne, la malattia riguarda le interne e si classifica
come segue:
– I grado: congestione vascolare con eventuale emorragia durante l’evacuazione.
– II grado: prolasso con aumento di pressione (durante l’evacuazione) con riduzione
spontanea
– III grado: prolasso senza riduzione spontanea, possibile però con manovre manuali, si
possono avvertire come corpo estraneo (II e III causano prurito e secrezioni).
– IV grado: prolasso irriducibile con infiammazione e dolori continui (III e IV sono prolasso
mucoso anale).

Skin tag o marisca: pelle ridondante fibrotica da emorroidi esterne pregresse.


Emorroidi esterne: venule dilatate sotto la linea dentata.

Complicanze:
– trombosi interna: intenso dolore, necrosi cutanea e/o mucosa da emorroidi interne
collassate o meno.
– Trombosi esterna causa dolore intensissimo per 2-3 giorni poi ematoma ed edema.

Terapia: esclusione spezie, alcol, fumo e vita sedentaria. Dieta ricca in fibre per ridurre lo sforzo.
Feci troppo liquide portano più evacuazioni e basso ph quindi sono dannose. Igiene locale.
Pomate topiche di mesalazina o anestetici locali. Terapia sclerosante per I e II grado con iniezione
fenolo in olio di arachidi. Per i casi più gravi legatura elastica, emorroidectomia chirurgica o
anche STARR che con una suturatrice asporta mucosa rettale ed emorroidaria posteriore.

Altre patologie:
– Ulcera solitaria del retto: sintomi da sanguinamento, tenesmo. Diagnosi endoscopica.
– Prolasso rettale: protrusione del retto oltre il margine anale, completo o no. Asintomatica
o fastidi, incontinenza.
– Ragade anale: ulcera longitudinale acuta o cronica, dolore iperacuto, bruciore costante,
piccole emorragie.
– Incontinenza fecale: da lesioni anali, neuropatia, insensibilità, post-intervento.
– Fistole perianali: tramite tra canale anale e cute perianale, passa il materiale all’esterno,
dolore e a volte febbre.

Neolplasie del tenue (sul programma ci sono, su uninamed no)

Tumori benigni
Le neoplasie del digiuno e dell'ileo comprendono l'1-5% di tutti i tumori del tratto GI. Sono prevalentemente benigne e
comprendono i leiomiomi, i lipomi, i neurofibromi e i fibromi; tutti possono causare una sintomatologia che rende
necessario l'intervento chirurgico. I polipi sono più frequenti nel colon rispetto al piccolo intestino. I tumori vascolari del
piccolo intestino sono multicentrici nel 55% dei casi. La teleangectasia emorragica ereditaria (sindrome di Rendu-Osler-
Weber) è una tendenza congenita e progressiva a formare spazi endoteliali dilatati. Gli emangiomi possono sanguinare o
dar luogo a invaginazioni. Le angiodisplasie o le malformazioni arterovenose, conseguenze dell'invecchiamento, tendono
a verificarsi nella parte distale del piccolo intestino o nel ceco.
Diagnosi e terapia
L'endoscopia del piccolo intestino con un enteroscopio pediatrico può essere impiegata per visualizzare e sottoporre a
biopsia il tumore e coagulare le lesioni sanguinanti del duodeno e del tratto prossimale del digiuno. L'arteriografia o la
scintigrafia con tecnezio possono aiutare a localizzare le sedi del sanguinamento; gli esami rx possono identificare le
lesioni occupanti spazio nell'intestino tenue. Se un chirurgo è costretto a operare senza conoscere la sede
dell'emorragia, la transilluminazione dell'intestino o l'esame endoscopico intraoperatorio può aiutare a localizzare la
lesione nel piccolo intestino. Le alternative alla resezione possono essere rappresentate dall'elettrocoagulazione,
dall'obliterazione termica o dalla fototerapia con il laser al momento dell'endoscopia o della chirurgia.

TUMORI MALIGNI
L'adenocarcinoma è raro. Solitamente è localizzato nel digiuno prossimale e causa una sintomatologia minima. In
presenza del morbo di Crohn, i tumori tendono a localizzarsi distalmente e nelle anse intestinali infiammate o escluse;
l'adenocarcinoma si verifica più frequentemente nei pazienti con morbo di Crohn del piccolo intestino che in quelli con
Crohn del colon. Un linfoma maligno primitivo, che si sviluppa nell'ileo, può dare vita a un lungo segmento intestinale
rigido. Spesso, i linfomi del piccolo intestino si sviluppano nei pazienti con sprue celiaca. Il piccolo intestino,
particolarmente l'ileo, rappresenta la seconda sede per frequenza dei tumori carcinoidi (dopo l'appendice). Tumori
multipli sono presenti nel 50% dei casi. Tra quelli con diametro > 2 cm, l'80% si è già diffuso localmente o al fegato al
momento dell'intervento. Circa il 30% dei carcinoidi del piccolo intestino causa occlusione, dolore, emorragia o la
sindrome da carcinoide.n Il trattamento consiste nella resezione chirurgica, ma possono essere necessari più interventi.
Il sarcoma di Kaposi, descritto inizialmente come una malattia degli uomini anziani ebrei e italiani, si verifica in forma
molto aggressiva negli africani, nei trapiantati e nei pazienti con AIDS che presentano un interessamento del segmento
GI nel 40-60% dei casi. Le lesioni si possono localizzare ovunque nel tratto GI, ma, di solito, sono osservate nello
stomaco, nel piccolo intestino o nel colon distale. Le lesioni GI, di solito, sono asintomatiche, ma possono causare
emorragie, diarrea, enteropatia con perdita di proteine e invaginazioni. Un secondo tumore maligno intestinale, primitivo,
si verifica in  20% dei pazienti; più spesso si tratta di una leucemia linfocitica, di linfomi non Hodgkin, di linfomi di
Hodgkin o di un adenocarcinoma del tratto GI.