Effetti avversi: ogni effetto nocivo non intenzionale di un farmaco
che insorga a dosi abitualmente usate nell'uomo per profilassi,
diagnosi, o trattamento di malattia.
Tipo A (aumentati) o dipendenti da meccanismo: spiegabili in base
a meccanismo d'azione del farmaco, per estensione dell'azione farma- cologica primaria del farmaco (anticoagulanti>emorragia), azione su organo diverso dal bersaglio (mielosoppressione da antitumorali citotossici) o di propriet� farmacodinamica secondaria (azione anticolinergica dei triciclici)
Tipo B (bizzarri) o idiosincrasici: non prevedibili in base a propriet� note,
non dose dipendenti, con marcata variabilit� interindividuale
A compaiono generalmente in concomitanza con effetto terapeutico, B
possono non avere stretta relazione temporale (ex tumori da antiblasti alchilanti dopo 10-30y). effetti da sospensione (come angina instabile da bbloccanti).
Se l'effetto avverso persiste o inizia dopo la sospensione si tratta
di MALATTIA iatrogena: ex sdr Cushing da glicocorticoidi, discinesia tardiva da antipsicotici, allergie, neoplasie, malformazioni fetali
Reazioni idiosincrasiche da difetti congeniti:
Anemia emolitica da carenza di G6PD indotta da farmaci che provocano stress
ossidativo urato ossidasi, antimalarici (Favismo)
Porfiria provocata da farmaci che inducono ALA sintasi (barbiturici, estrogeni e
progestativi, griseofulvina)
Ipertermia maligna da anestetici volatili o gassosi (Ryr1)
con rigidit� muscolare, iperpiressia, rabdomiolisi Sdr maligna da neurolettici: rara ma alta mortalit�, da antipsicotici, forse per mutazione gene D2 rec porta a ipertermia, rigidit� muscolare, parkinsonismo
Da generazione di metaboliti reattivi: allergie, carcinogenesi, teratogenesi
Allergie/Ipersensibilit�: Macromolecole come proteine e polisaccaridi possono
essere allergeni Sostanze <1000D possono scatenare reazione immunitaria legandosi covalentemente a macromolecola dopo trasformazione in metaboliti reattivi comportandosi da aptene (aptenizzazione>neoantigene)
Frequenza di reazione allergica: 10% di tutti gli indesiderati.
Tempo di insorgenza: necessita di sensibilizzazione precedente, in assenza periodo di lantenza immunitaria da settimane a mesi. NON � dose-dipendente Pu� avere predisposizione genetica: HLA-B57:01 allergia ad abacavir (5-6% pop) B15:02 allergia a carbamazepina degli Han (porta a sdr Stevens Johnson e necrolisi epidermica tossica) B58:01 allergia ad allopurinolo degli Han Fattori favorenti: malatie coesistenti, che stimolano le APC, cotrimossazolo in HIV+, penicilline in EBV+ insufficienza renale, iperuricemia e leucemia linfoide per penicilline precedente storia di reazioni allergiche et� (rare in bambini) numero e durata trattamenti via somministrazione (parentelare>orale) Reazioni di tipo I: localizzate (orticaria, vomito e diarrea da allergie ai cibi, broncospasmo) generalizzate (shock anafilattico) da penicilline ed altri blattamici, mezzi di contrasto iodati, proteine terapeutiche II: anemia emolitica da penicillina, granulocitopenia da sulfamidici e fenotiazine, porpora trombocitopenica da chinidina, epatiti da alotano e FANS III: vasculite multisistemica/malattia da siero da penicilline e sulfamidici IV: dermatiti da contatto da farmaci vari applicati localmente, prodotti chimici industriali, sostanze naturali
Carcinogenesi: sostanze genotossiche (interagiscono direttamente con DNA causanto
mutazioni) come antitumorali e immunosoppressori alchilanti sostanze non genotossiche/epigenetiche che aumentano possibilit� che mutazione possa provocare cancro (estrogeni ed androgeni)
Teratogenesi: generazione di malformazioni congenite in sviluppo embrionale o
fetale. 1-3% di nati vivi ha malformazioni congenite, di cui 5% per fattori ambientali (1% xenobiotici) In sperimentazione necessario test in vitro su cellule isolate e in vivo su 2 specie animali (roditore+altro), per valutare effetti su fertilit� e riproduzione, quindi morfologia, poi crescita e sopravvivenza post-natale
Meccanismo: di solito per legame covalente di metaboliti reattivi a DNA
e conseguente mutagenesi. Durante fetogenesi anche mediata da recettori Farmaci teratogeni: talidomide (amelia o focomelia) in embriogenesi retinoidi: idrocefalo, malformazioni facciali, cardiache e scheletriche dietilstilbestrolo: adenoca vag figlie, criptorchidismo, ipogonadismo ipospadia maschi misoprostolo (abortivo): sdr Moebius, anomalie arti e SNC farmaci citotossici: aborto, idrocefalo, palatoschisi, ritardo crescita antiepilettici litio: aumentato rischio anomala di Ebstein della tricuspide Anticoagulanti cumarinici: sdr fetale da warfarina (ipoplasia nasale e dita, condrodisplasia punctata) Etanolo: sdr fetale da alcol Teratogeni in embriogenesi: tetracicline: ipoplasia smalto dentario e colorazione scura androgeni: mascolinizzazione femmina (clitoromegalia) estrogeni: atrofia testicolare maschio ACEinibitori e antagonisti AngII: Anuria, oligoidramnio, ritardo crescita, morte fetale e neonatale FANS: anuria, oligoidramnio, chiusura anticipata dotto Botallo, emorragie, prolungamento gestazione