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Effetti avversi: ogni effetto nocivo non intenzionale di un farmaco

che insorga a dosi abitualmente usate nell'uomo per profilassi,


diagnosi, o trattamento di malattia.

Tipo A (aumentati) o dipendenti da meccanismo: spiegabili in base


a meccanismo d'azione del farmaco, per estensione dell'azione farma-
cologica primaria del farmaco (anticoagulanti>emorragia), azione su
organo diverso dal bersaglio (mielosoppressione da antitumorali citotossici)
o di propriet� farmacodinamica secondaria (azione anticolinergica dei
triciclici)

Tipo B (bizzarri) o idiosincrasici: non prevedibili in base a propriet� note,


non dose dipendenti, con marcata variabilit� interindividuale

A compaiono generalmente in concomitanza con effetto terapeutico, B


possono non avere stretta relazione temporale (ex tumori da antiblasti
alchilanti dopo 10-30y). effetti da sospensione (come angina instabile
da bbloccanti).

Se l'effetto avverso persiste o inizia dopo la sospensione si tratta


di MALATTIA iatrogena: ex sdr Cushing da glicocorticoidi,
discinesia tardiva da antipsicotici, allergie, neoplasie, malformazioni fetali

Reazioni idiosincrasiche da difetti congeniti:

Anemia emolitica da carenza di G6PD indotta da farmaci che provocano stress


ossidativo
urato ossidasi, antimalarici (Favismo)

Porfiria provocata da farmaci che inducono ALA sintasi (barbiturici, estrogeni e


progestativi, griseofulvina)

Ipertermia maligna da anestetici volatili o gassosi (Ryr1)


con rigidit� muscolare, iperpiressia, rabdomiolisi
Sdr maligna da neurolettici: rara ma alta mortalit�, da antipsicotici,
forse per mutazione gene D2 rec
porta a ipertermia, rigidit� muscolare, parkinsonismo

Da generazione di metaboliti reattivi: allergie, carcinogenesi, teratogenesi

Allergie/Ipersensibilit�: Macromolecole come proteine e polisaccaridi possono


essere allergeni
Sostanze <1000D possono scatenare reazione immunitaria
legandosi
covalentemente a macromolecola dopo trasformazione in
metaboliti reattivi
comportandosi da aptene (aptenizzazione>neoantigene)

Frequenza di reazione allergica: 10% di tutti gli indesiderati.


Tempo di insorgenza: necessita di sensibilizzazione precedente,
in assenza periodo di lantenza immunitaria da settimane a mesi.
NON � dose-dipendente
Pu� avere predisposizione genetica: HLA-B57:01 allergia ad abacavir (5-6% pop)
B15:02 allergia a carbamazepina degli Han
(porta a sdr Stevens Johnson e necrolisi epidermica tossica)
B58:01 allergia ad allopurinolo degli Han
Fattori favorenti: malatie coesistenti, che stimolano le APC, cotrimossazolo in
HIV+, penicilline in EBV+
insufficienza renale, iperuricemia e leucemia linfoide per
penicilline
precedente storia di reazioni allergiche
et� (rare in bambini)
numero e durata trattamenti
via somministrazione (parentelare>orale)
Reazioni di tipo I: localizzate (orticaria, vomito e diarrea da allergie ai cibi,
broncospasmo)
generalizzate (shock anafilattico)
da penicilline ed altri blattamici, mezzi di contrasto iodati,
proteine terapeutiche
II: anemia emolitica da penicillina, granulocitopenia da
sulfamidici e fenotiazine,
porpora trombocitopenica da chinidina, epatiti da alotano e
FANS
III: vasculite multisistemica/malattia da siero da penicilline e
sulfamidici
IV: dermatiti da contatto da farmaci vari applicati localmente,
prodotti chimici industriali, sostanze naturali

Carcinogenesi: sostanze genotossiche (interagiscono direttamente con DNA causanto


mutazioni)
come antitumorali e immunosoppressori alchilanti
sostanze non genotossiche/epigenetiche che aumentano possibilit� che
mutazione
possa provocare cancro (estrogeni ed androgeni)

Teratogenesi: generazione di malformazioni congenite in sviluppo embrionale o


fetale.
1-3% di nati vivi ha malformazioni congenite, di cui 5% per fattori ambientali
(1% xenobiotici)
In sperimentazione necessario test in vitro su cellule isolate e in vivo
su 2 specie animali (roditore+altro), per valutare effetti su fertilit�
e riproduzione, quindi morfologia, poi crescita e sopravvivenza post-natale

Meccanismo: di solito per legame covalente di metaboliti reattivi a DNA


e conseguente mutagenesi. Durante fetogenesi anche mediata da recettori
Farmaci teratogeni: talidomide (amelia o focomelia)
in embriogenesi retinoidi: idrocefalo, malformazioni facciali, cardiache e
scheletriche
dietilstilbestrolo: adenoca vag figlie, criptorchidismo,
ipogonadismo ipospadia maschi
misoprostolo (abortivo): sdr Moebius, anomalie arti e SNC
farmaci citotossici: aborto, idrocefalo, palatoschisi, ritardo
crescita
antiepilettici
litio: aumentato rischio anomala di Ebstein della tricuspide
Anticoagulanti cumarinici: sdr fetale da warfarina (ipoplasia
nasale e dita, condrodisplasia punctata)
Etanolo: sdr fetale da alcol
Teratogeni in embriogenesi: tetracicline: ipoplasia smalto dentario e colorazione
scura
androgeni: mascolinizzazione femmina (clitoromegalia)
estrogeni: atrofia testicolare maschio
ACEinibitori e antagonisti AngII: Anuria,
oligoidramnio, ritardo crescita, morte fetale e neonatale
FANS: anuria, oligoidramnio, chiusura anticipata dotto
Botallo, emorragie, prolungamento gestazione